El tejido adiposo en la salud y la enfermedad

UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE FARMACIA EL TEJIDO ADIPOSO EN LA SALUD Y LA ENFERMEDAD María Hernández Moreno Universidad de Sevilla Facultad de Farmacia GRADO EN FARMACIA TRABAJO FIN DE GRADO Trabajo de revisión bibliográfica El tejido adiposo en la salud y la enfermedad María Hernández Moreno Tutora: María Luisa Calonge Castrillo Departamento de Fisiología Publicación: Junio de 2021 RESUMEN El tejido adiposo ha sido considerado un tejido inerte de almacenamiento energético, sin embargo, actualmente se ha demostrado su implicación en la regulación del metabolismo. Así, los adipocitos segregan factores y sustancias con acciones paracrinas y endocrinas, que influyen en el control de la ingesta y del metabolismo. Un exceso del aporte energético, que supere la capacidad de almacenamiento del tejido adiposo puede desencadenar la aparición de obesidad, considerada la principal causa del desarrollo de resistencia a la insulina y de diabetes mellitus tipo 2. Las personas obesas normalmente tienen problemas de salud asociados como hipertensión, hiperlipidemia y diabetes, que desencadenan el síndrome metabólico, aumentando el riesgo de sufrir una enfermedad cardiovascular. Desde hace unos años se sabe que los componentes del tejido adiposo poseen propiedades útiles para su uso terapéutico. En este trabajo se describen una serie de aplicaciones de las células madre derivadas del tejido adiposo (ASC, “adipose stem cells”) que son relativamente fáciles de conseguir y presentan una alta plasticidad para diferenciarse en distintos tipos celulares. Además, se ha descrito su importancia inmunosupresora e inmunomoduladora. El uso de las ASC en terapias regenerativas representa un nuevo camino para detener la progresión degenerativa de las enfermedades gracias a la diferenciación de estas células en diferentes tipos celulares. Dada su importancia inmunomoduladora se ha investigado su posible utilidad en pacientes con la COVID-19 con síndrome de dificultad respiratoria aguda. Aunque el uso de estas células parece ser un hecho esperanzador existen limitaciones que hacen que sea necesario seguir con la investigación para mejorar su utilidad en la terapéutica. Palabras claves: tejido adiposo, adipocitos, obesidad, diabetes, ASC, COVID-19. ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN……………………………………........................................ 1 1.1El tejido adiposo…………………………………………………………… 1 1.2Tipos de tejido adiposo y funciones……………………………………….. 2 1.3.- Heterogeneidad celular……………………………………………………. 5 1.4.- Distribución del tejido adiposo en el organismo………………………….. 8 1.5El tejido adiposo en la enfermedad………………………………………. 10 1.6El tejido adiposo en la salud……………………………………………… 11 2. OBJETIVOS…………………………………………………………………... 13 3. METODOLOGÍA ………..…………………………………………………… 13 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN………………………………………………. 14 4.1.- Influencia de la obesidad en la aparición de resistencia a la insulina……. 14 4.2.- Relación entre la distribución del tejido adiposo en humanos y la enfermedad…………………………………………………………………….. 18 4.3.- Consecuencias metabólicas tras una liposucción………………………... 19 4.4.- Uso de células madre derivadas del tejido adiposo en el tratamiento de enfermedades………………………………………………………………….. 20 4.5.- Ventajas e inconvenientes del uso de ASC………………………………. 25 5. CONCLUSIONES……………………………………………………………… 26 6. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS………………………………………...... 28 1 1. INTRODUCCIÓN 1.1.- El tejido adiposo El tejido adiposo es un tejido conectivo especializado atípico ya que contiene muy poca matriz extracelular. Sin embargo, tiene su origen en células mesenquimales derivadas del mesodermo durante el desarrollo embrionario, las mismas células que dan lugar a los otros tejidos conectivos (Megías et al., 2019). Hasta los años ochenta, fue un tejido poco estudiado ya que se pensaba que era un almacén inerte de energía. La alta prevalencia de la obesidad ha centrado la atención en la función de los adipocitos y, se ha sugerido que la disfunción del tejido adiposo es el mecanismo central para el desarrollo de la obesidad y de las enfermedades metabólicas asociadas (Longo et al., 2019). Se ha demostrado que las células del tejido adiposo se ven implicadas en multitud de procesos fisiológicos que intervienen en el control del metabolismo, mediante procesos de señalización celular y secreción de factores paracrinos y endocrinos, como por ejemplo la adipsina, una adipoquina que influye en el mantenimiento de la función de las células beta del páncreas (Lo, 2014), la proteína estimulante de la acilación implicada en el almacenamiento de lípidos (Richard et al., 2020), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), las interleuquinas y la resistina implicadas en procesos inflamatorios, la adiponectina que regula el metabolismo energético y la leptina, que actúa como un “adipostato” informando al sistema nervioso central de la cantidad de grasa y ayuda a controlar el peso corporal (Rolla, 2003). Además, los adipocitos son muy sensibles a la insulina y están implicados en la regulación de los niveles de glucosa en sangre. La insulina estimula la captación de glucosa por los adipocitos y regula el metabolismo lipídico, aumentando la lipogénesis y disminuyendo la lipolisis (Longo et al., 2019). Entre los descubrimientos más significativos en las dos últimas décadas de investigación sobre los adipocitos podemos destacar que además de liberar hormonas endocrinas, el tejido adiposo segrega una variedad de moléculas de naturaleza diversa, incluyendo exosomas probablemente implicados en la secreción de lípidos cuando sobrepasan los niveles de almacenamiento del adipocito; miRNA, que regulan la adipogénesis; lípidos y citocinas proinflamatorias, como las interleucinas IL-1 e IL-6 que actúan de forma 2 paracrina y endocrina para modular las respuestas inmunes locales y sistémicas (Richard et al., 2020). Debido a la heterogeneidad celular que presenta este tejido y a la amplia distribución del mismo en nuestro organismo se descubrió que la función desempeñada variaba según la localización y el tipo de célula presente (Richard et al., 2020). Por todo ello es importante diferenciar los distintos tipos de tejido adiposo. 1.2.- Tipos de tejido adiposo y funciones En una primera clasificación se puede diferenciar el tejido adiposo blanco o unilocular (TAB) con adipocitos que contienen una gran gota de grasa y, el tejido adiposo pardo, marrón o multilocular (TAM) con adipocitos conteniendo muchas gotas pequeñas de lípidos. En la Tabla 1 se resumen las principales diferencias entre ambos tipos de tejidos (Megías et al.,2019). Tabla 1. Diferencias entre tejido adiposo o grasa blanca y tejido adiposo o grasa parda (Megías et al.,2019). El tejido adiposo blanco o unilocular es el más abundante de los tejidos grasos en los mamíferos. Forma parte del tejido subcutáneo o hipodermis, donde forma una capa denominada panículo adiposo cuya distribución por el organismo varía dependiendo de diversos factores como el sexo o la edad (Junqueira y Carneiro, 2015). Es el depósito más abundante de energía del cuerpo y, además, sirve de protección y de aislante mecánico. 9 En los humanos también existe un depósito intraabdominal relacionado con la grasa visceral; que rodea a los órganos, dando lugar a los depósitos: gonadal, omental, mesentérico, retroperitoneal, abdominal y gluteal. En comparación con el de otros mamíferos como los ratones en los que resulta complicado detectarlo, el depósito omental en el ser humano está perfectamente definido (Esteve Ràfols, 2014). La distribución de la grasa corporal se ve influenciada por el género, haciendo así que exista dimorfismo sexual. Los hombres suelen tener una mayor acumulación del tejido en la parte superior del cuerpo, distribución conocida como androide o tipo manzana. En cambio, en el caso de las mujeres la acumulación es mayor en la parte inferior del cuerpo, siendo una distribución ginoide o tipo pera. Sin embargo, hay ocasiones en las que se dan situaciones inversas, existiendo mujeres con una distribución androide y hombres con una distribución ginoide (Esteve Ràfols, 2014). Fig. 5. Distribución corporal del TAB y del TAM en humanos (Adaptado de Gesta, et al., 2007). La distribución del tejido adiposo marrón en el ser humano varía a lo largo de la vida (Fig. 5). De esta forma en el feto y en niños recién nacidos podemos encontrar TAM a nivel axilar, cervical, perirrenal y periadrenal. En los adultos el depósito de este tipo de TA disminuye notablemente de forma general, localizándose en las regiones paracervical, supraclavicular y paravertebral, aumentando el depósito de este tipo de tejido adiposo en personas con feocromocitoma (tumor de las células de las glándulas suprarrenales) o que se encuentren muy expuestos al frío (Esteve Ràfols, 2014). 10 1.5.- El tejido adiposo en la enfermedad El correcto funcionamiento del tejido adiposo permite que nuestro cuerpo sea capaz de ejecutar los procesos necesarios para mantener la salud, por el contrario, un mal funcionamiento de este tejido puede dar lugar al desarrollo o empeoramiento de diversas patologías (Longo et al., 2019). Fig. 6. Diferencia de acumulación de grasa en personas obesas y personas sanas (https://www.vitonica.com/grasas/diferencias-entre-una-mujer-obesa-y-con-normopeso) Existen enfermedades asociadas a un exceso de tejido adiposo en nuestro cuerpo, como la obesidad. En esta patología se produce una acumulación de grasa en tejidos ectópicos y en depósitos viscerales (Fig. 6), debido a la superación de la capacidad de almacenamiento de lípidos que posee el TAB. Todo esto conlleva al desarrollo del proceso conocido como lipotoxicidad, produciéndose como consecuencia una inflamación local y una disfunción mitocondrial en un lugar específico, que puede desencadenar una serie de complicaciones asociadas a esta enfermedad, como la resistencia a la insulina, aumentando la posibilidad de la aparición de diabetes mellitus tipo 2, o empeorando la patología si ya estaba presente. Todo esto está relacionado con la aparición o empeoramiento del síndrome metabólico (Fig. 7) (Longo et al., 2019). 11 Fig. 7. Factores implicados en la aparición del síndrome metabólico (https://www.clinicasdoctorlife.com/portfolio-item/sindrome-metabolico/). El síndrome metabólico se define como un conjunto de factores de riesgo para el desarrollo de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y para las enfermedades cardiovasculares, que se caracteriza por la presencia de resistencia a la insulina e hiperinsulinismo compensador, asociados con trastornos del metabolismo de los carbohidratos y lípidos, cifras elevadas de presión arterial y obesidad (Pineda, 2008). Además de influir en el desarrollo de estas enfermedades, en las patologías cardiovasculares como la aterosclerosis y la hipertensión, es normal la presencia de tejido adiposo perivascular disfuncional con un volumen excesivo y una composición celular alterada. Esto conlleva a una situación en la que se produce un proceso inflamatorio en el que se genera estrés oxidativo, acompañado de un aumento de los factores paracrinos proinflamatorios y una disminución de los factores protectores (Nosalski et al., 2017). 1.6.- El tejido adiposo en la salud Desde hace unos años se sabe que los componentes del tejido adiposo pueden ser útiles para su uso terapéutico, por lo que se ha comenzado a estudiar su aplicación en diversos procesos terapéuticos que llevan a una mejora de la salud. Uno de los temas más estudiado es el uso de células madre mesenquimales derivadas del tejido adiposo (“adipose stem cells” ASC) con el fin de que se diferencien en otras células y poder usarlas para el tratamiento de heridas crónicas, fístulas de Crohn, etc. Tras 12 estos estudios se ha deducido que estas células tienen diversas aplicaciones potenciales en el área de la cirugía (Locke y Guzik, 2009). Las células madre derivadas del tejido adiposo (ASC) son células más proliferativas que las derivadas de la médula ósea o del cordón umbilical y, tienen propiedades inmunosupresoras capaces de inactivar células T (Mazini et al., 2020) e inmunomoduladoras (Al-Ghadban y Bunnell, 2020). Originalmente se creía que las células madre sólo podían diferenciarse en células que tuvieran un linaje celular igual al del tejido de origen; sin embargo, se descubrió que eran capaces de diferenciarse a lo largo de linajes mesodérmicos distintos a los del tejido de origen (Fig. 4). Las células madre derivadas del tejido adiposo son células progenitoras multipotentes, que se pueden diferenciar fácilmente en multitud de células distintas, haciendo que sean candidatas perfectas para el tratamiento de enfermedades (Pachón-Peña et al., 2011). También se ha investigado la influencia de este tipo de células en el envejecimiento (Mazini et al., 2020), en la regeneración de cartílago (Rodriguez-Fontan et al., 2016), en terapias regenerativas (Si et al., 2019) y para el tratamiento de enfermedad isquémica (Zhao et al., 2017). Tal es la utilidad de este tipo de células que hasta se han realizado investigaciones sobre el uso de ASC en pacientes de la COVID-19 (Rogers et al., 2020). La posible aplicabilidad terapéutica de este tipo de células presenta ventajas, pero también algunos inconvenientes que se describirán en el presente trabajo (Mazini et al., 2020). 13 2. OBJETIVOS Dada la importancia de las células del tejido adiposo en la enfermedad y la salud, nos hemos propuesto realizar una revisión bibliográfica actualizada sobre la implicación del tejido adiposo en el desarrollo de determinadas enfermedades, así como de su posible utilidad terapéutica, de acuerdo con los siguientes objetivos: 1. Analizar la implicación del tejido adiposo en el desarrollo de complicaciones en enfermedades como la obesidad o la diabetes. 2. Estudiar la relación entre la distribución del tejido adiposo en humanos y la enfermedad. 3. Describir las consecuencias metabólicas que se producen en el organismo tras una liposucción. 4. Estudiar el uso de células derivadas del tejido adiposo en terapéutica. 3. METODOLOGÍA Para la realización de este trabajo bibliográfico se han consultado diversas fuentes: libros de texto, artículos y páginas webs. En primer lugar, se realizó una lectura de artículos en español y de un libro de texto de Histología básica para tener una visión general sobre el tema. A continuación, se procedió a una búsqueda de artículos y revisiones más especializadas con ayuda de: ● FAMA: Catálogo de la Biblioteca de la Universidad de Sevilla que hace posible el acceso a artículos completos (https://fama.us.es). ● The National Center for Biotechnology Information (NCBI) apartado de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos que incluye la base de datos Pubmed (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/). ● Science Direct (https://www.sciencedirect.com/). Para facilitar la búsqueda en estas fuentes se han usado palabras claves en Inglés como “Stem cells”, “Adipocyte”, “Adipose tissue”, “Obesity”, “liposuction”, “adypocite stem cells” y “Covid-19”, solas y combinadas. 14 A través de las bases de datos se han encontrado numerosos artículos y revisiones de las que se ha obtenido información relevante sobre el tema en estudio. Se han usado tanto artículos originales de revistas de alto reconocimiento como revisiones bibliográficas más actuales. Se eligieron aquellos artículos cuyos resúmenes se adecuaban a los objetivos de la revisión y que hayan sido publicados en los últimos 10 años, exceptuando aquellos más antiguos necesarios para entender el origen de diversas investigaciones del ámbito. Por último, también se ha recurrido a la información de páginas web como la Sociedad Asturiana de Reumatología (SARE) que aportaron información de utilidad para los detalles del trabajo. 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN 4.1.- Influencia del exceso de tejido adiposo en la aparición de la resistencia a la insulina Como hemos descrito en la Introducción, se ha demostrado que en los obesos cuando la capacidad de almacenamiento de grasa del tejido adiposo subcutáneo es excedida, una sobrecarga calórica conduce a la acumulación de grasa en tejidos ectópicos, como el hígado, el músculo esquelético y el corazón, así como en depósitos viscerales. La excesiva acumulación de lípidos ectópicos conlleva un proceso de inflamación local que puede ser crónico y desarrollar la aparición de resistencia a la insulina, principal causa de la aparición de la diabetes mellitus tipo 2 (Fig. 8), normalmente acompañada de una secreción aumentada de insulina por las células beta disfuncionales, debido a la acumulación de grasa ectópica en el páncreas, para intentar superar la resistencia. Por lo tanto, la obesidad es un factor de riesgo crítico para el desarrollo de diabetes tipo 2, o si ya existía, para el empeoramiento de la enfermedad (Longo et al., 2019). 15 Fig. 8. Influencia de la obesidad en la aparición de diabetes. Un factor importante para que se produzca resistencia a la insulina y alteraciones metabólicas es la composición de los macronutrientes que aparecen en la dieta, ya que una dieta compuesta por una excesiva cantidad de grasas saturadas determina la acumulación ectópica de los lípidos, teniendo como consecuencia la aparición de enfermedades hepáticas y cardiovasculares o el empeoramiento de las mismas, si ya estaban presentes (Longo et al., 2019). Al producirse una sobrecarga de la capacidad de almacenamiento en los adipocitos se desarrolla una hipertrofia que hace que la secreción de factores paracrinos, entre los que destacan las citocinas, se desregule. Esta secreción alterada de citocinas conlleva inflamación local y adipogénesis alterada en células precursoras produciéndose una remodelación del tejido adiposo (Longo et al., 2019). Según Spalding et al., 2008, el número de adipocitos se determina en la infancia por lo que se cree que el aumento del tamaño de estas células (hipertrofia) es el principal mecanismo en respuesta a un desequilibrio energético. En una situación crónica de este balance positivo de energía el tamaño de los adipocitos llega a un punto crítico y se produce un aumento en el reclutamiento de células precursoras para producir más adipocitos (hiperplasia) (Fig. 9) (Longo et al., 2019). 16 Fig. 9. Crecimiento del tejido adiposo por hipertrofia o por hiperplasia. Los datos obtenidos in vivo con ratones obesos obtenidos mediante la dieta, conocidos como “AdipoChaser”, confirman que tras cuatro semanas existe una hipertrofia del tejido adiposo visceral, mientras que es necesario un periodo de dos meses para observar hiperplasia del tejido. En cuanto al tejido adiposo subcutáneo, solo se observó hipertrofia de las células tras dos meses de administración de una dieta alta en grasas (Wang et al., 2013). Estas observaciones fueron confirmadas por Kim et al. (2014), mediante la medición de la adipogénesis en tejido adiposo blanco de ratón. Demostraron que la hipertrofia de los adipocitos es el mecanismo dominante en la expansión del tejido adiposo en adultos. Además, encontraron una relación positiva entre el recambio de adipocitos y la resistencia a la insulina. Según este estudio el recambio de adipocitos se produce cuando las células que componen el tejido adiposo ven excedida su capacidad de almacenamiento de grasas ante un aporte excesivo de energía de forma continuada, mediante la fabricación de nuevas células a partir de células madre (Kim et al., 2014). El conjunto de células progenitoras que dan lugar a los adipocitos es limitado, es decir, cuanta más cantidad de adipocitos nuevos se hayan formado menos cantidad de células madre progenitoras dejará disponible, produciéndose así el envejecimiento del tejido adiposo seguido, a su vez, por una pérdida de funcionalidad que se asocia a la obesidad (Kim et al., 2014). 17 McLaughlin et al. (2014), demostraron que los sujetos que presentaban resistencia a la insulina tenían adipocitos de un tamaño mayor en el tejido adiposo abdominal, en comparación con el de las células de los individuos que presentaban sensibilidad a la insulina. La hipertrofia de los adipocitos se acompaña de un reclutamiento de macrófagos y un aumento de la apoptosis de los adipocitos induciendo la inflamación del tejido. Estas células hipertrofiadas tienen una secreción alterada de sustancias quimioatrayentes que promueven la infiltración de macrófagos en el tejido (Longo et al., 2019). Además, la hipertrofia de estas células se traduce en un déficit de vascularización que produce hipoxia local en el tejido. Varias evidencias indican que esta hipoxia se desarrolla ya que la expansión del tejido adiposo blanco conlleva una reducción de la perfusión de los adipocitos hipertrofiados y un aumento en el consumo de oxígeno. La exposición del tejido a una situación de falta de oxígeno induce la regulación positiva de factores inflamatorios como el HIF-1alfa (factor inducible por hipoxia). Se ha demostrado que la delección de este factor previene la inflamación y la resistencia a la insulina (Longo et al., 2019). Otro suceso que se suma a esta situación es el aumento de la lipólisis basal que presentan estas células hipertróficas, produciendo un aumento en la liberación de ácidos grasos y factores que desencadenan una cascada de señalización inflamatoria. Por otro lado, se ha descrito que hay algunas personas obesas que siguen siendo sensibles a la insulina y tienen un metabolismo “saludable”, por lo que se denominan “obesos metabólicamente sanos”. Normalmente estas personas presentan un aumento del tejido adiposo subcutáneo. Estos pacientes obesos sensibles a la insulina, tras una dieta rica en grasas sufren un aumento en el número de adipocitos que se hipertrofian produciéndose un deterioro de la captación de glucosa dependiente de la insulina (Longo et al., 2019). Otro acontecimiento que aparece en la obesidad e influye en la aparición de la resistencia a la insulina es la alteración de la adipogénesis, debido a la alteración en la secreción y actuación de los factores de transcripción implicados en el proceso de diferenciación desde una célula madre mesenquimal hasta un preadipocito (Longo et al., 2019). Todos estos factores se ven reflejados en la figura 10. 18 Un estudio in vitro ha demostrado que la inflamación crónica, además de afectar la acción de la insulina, altera la diferenciación de los preadipocitos al exponerlos a citocinas inflamatorias (Gustafson y Smith, 2006). Fig. 10. Factores implicados en la resistencia a la insulina y el síndrome metabólico asociados a la obesidad (Adaptado de Goossens y Blaak, 2015) 4.2.- Relación entre la distribución del tejido adiposo en humanos y la enfermedad Según varios estudios la distribución de la grasa en el organismo está asociada a un mayor o menor riesgo de que se desarrolle resistencia a la insulina, que asociada a otros factores de riesgo puede desencadenar el síndrome metabólico. Así, la acumulación de tejido adiposo blanco en la región central del cuerpo, como cintura y abdomen, es un factor de riesgo determinante en la aparición de enfermedades metabólicas (Longo et al., 2019). En general, la grasa visceral que se acumula en la parte superior del cuerpo se relaciona con un mayor riesgo de mal funcionamiento metabólico y resistencia a la insulina, mientras que la que se deposita a nivel subcutáneo en la región del glúteo y femoral se relaciona más con una función protectora ante la posible aparición del síndrome metabólico. Hay estudios en los que se ha demostrado que existe un menor riesgo cardiovascular en personas con obesidad subcutánea, sin tener en cuenta la presencia adicional de grasa visceral (Kahn et al., 2019). 25 a niveles más bajos de IL-6, y produciéndose con ello una inhibición de la formación de células dendríticas; siendo más eficaz la inmunosupresión por parte de estas células que la que se produce con células derivadas de la médula ósea (Rogers et al., 2020). Los resultados de estos estudios in vivo indican una mejora en el estado de salud de los pacientes con síndrome de dificultad respiratoria aguda tras la infusión intravenosa de las ASC (tras no observar mejoría con los diferentes tratamientos que existen en la actualidad) y sin observarse hasta el momento ningún efecto secundario. Por todo ello se considera un campo interesante para seguir estudiando (Rogers et al., 2020). 4.5.- Ventajas e inconvenientes del uso de ASC Debido a la capacidad de diferenciarse en cualquier tipo de célula que poseen las células madre derivadas del tejido adiposo, existen varias opciones para el uso terapéutico de las mismas. Las ASC residen en un microambiente formado por células de soporte presentes en la matriz extracelular del tejido adiposo. Este ambiente condiciona la actuación de las células en la reparación de tejidos cutáneos y en el envejecimiento; ya que modulan su proliferación, diferenciación y migración para restaurar el deterioro celular y contribuir a la cicatrización de heridas (Mazini et al., 2020). Su aplicación en este campo se basa en el uso de biomateriales como sustitutos de la piel que promuevan la diferenciación de las células en células epiteliales. En los sitios donde hay lesiones se produce el reclutamiento de ASC, seguido de un aumento en la expresión de células implicadas en el proceso inflamatorio, como los macrófagos y las células dendríticas promoviendo la proliferación de las células y la cicatrización del tejido dañado. Según los datos obtenidos es posible optimizar el beneficio terapéutico de las células madre derivadas del tejido adiposo al combinarlas con citocinas y microARN. Se demostró que tanto las ASC como otras células, como los fibroblastos dérmicos, son capaces de modular el microambiente en el que se encuentran, secretando factores de crecimiento que ayuden al proceso de curación de heridas (Mazini et al., 2020). Por otro lado, las ASC tienen un uso potencial en la medicina regenerativa que se debe a la capacidad de diferenciarse en múltiples linajes celulares y al posible trasplante seguro tanto en entornos autólogos como alogénicos. Otras investigaciones han usado este tipo 26 de células en el tratamiento de la enfermedad de Crohn, la isquemia de extremidades, úlceras en pacientes diabéticos y las quemaduras. Otra potencial aplicación es el uso de las ASC para la reducción de arrugas. Sin embargo, al administrarlas vía intradérmica en piel envejecida, aunque se encontró mejoría, no se obtuvo el mismo efecto que en jóvenes. Esto se debe a que existe una mayor proliferación en el caso de los donantes más jóvenes en comparación de las que provienen de personas mayores (Mazini et al., 2020). Varios estudios demuestran que las enzimas que producen melanina están moduladas por la composición de las células de la piel, por lo que una modificación de esta composición, al introducir en el tejido células madre derivadas del tejido adiposo, puede reflejarse en un desequilibrio de los factores que intervienen en la secreción de la melanina, que a su vez están implicados en el envejecimiento, dando lugar a un fallo general del proceso de creación de nuevas células más jóvenes (Mazini et al., 2020). A pesar de todas las posibles aplicaciones de estas células, hay que tener en cuenta que existe una estrecha integración de las ASC con la matriz extracelular del tejido adiposo y que, además, se caracterizan por estar interconectadas con otras células epiteliales, por lo que la separación del entorno puede limitar sus posibles usos. Otro factor que puede reducir la viabilidad de las células es el uso de anestésicos locales, haciendo que la efectividad del método se vea comprometida. Por último, según varios estudios las ASC pueden sufrir apoptosis a los pocos días del trasplante según los factores genéticos de cada paciente (Mazini et al., 2020). Por último, podemos decir que el mito que existe de la poca utilidad que posee el tejido adiposo no es más que eso. Gracias a todas las investigaciones sobre este tejido y las células y hormonas que lo componen se ha descubierto un tejido con múltiples aplicaciones en la clínica, consiguiendo así una fuente prometedora de células para el tratamiento y la curación de diferentes enfermedades mejorando las técnicas tradicionales. A pesar de ello, siguen existiendo limitaciones en el conocimiento de este tejido y las técnicas usadas, esto hace que los usos terapéuticos estudiados no se lleven a cabo de forma firme. Por lo que, aunque sea un trabajo esperanzador es necesario la realización de más estudios que concluyan todos los descubrimientos y que hagan posible que se dé luz verde para este tipo de terapias. 27 5. CONCLUSIONES 1. El exceso de grasas está implicado en el desarrollo de la obesidad y de la resistencia a la insulina, contribuyendo al síndrome metabólico. 2. La acumulación de grasa visceral en la parte superior del cuerpo está relacionada con una mayor incidencia de síndrome metabólico, mientras que la acumulación de grasa subcutánea en la región inferior del mismo se relaciona con un papel protector del tejido. 3. Tras la liposucción hay una variación transitoria de lípidos y de lipoproteínas en el organismo que producen la modificación de rutas metabólicas en las que participan. 4. El uso de células madre del tejido adiposo puede ser de gran utilidad en el tratamiento de diversas enfermedades. 28 6. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS Al-Ghadban S, Bunnell B. Tissue-Derived Stem Cells: Inmunomodulatory Effects and Therapeutic Potential. Physiology. 2020; 35(2): 125-133. Au-Yong ITH, Thorn N, Ganatra R, Perkins AC, Symonds ME. Brown adipose tissue and seasonal variation in humans. Diabetes. 2009;58(11):2583–7. Cinti S. El órgano adiposo: Las consecuencias para la prevención y el tratamiento de la obesidad. ECOG [en línea]. 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