Ensayo clínico fase III, unicéntrico, aleatorizado, doble ciego en dos grupos paralelos para comparar la eficacia y seguridad del plasma rico en factores de crecimiento (prgf) frente al adhesivo de fibrina (tissucolr) para el sellado de las fístulas anales de origen criptoglandular tras un periodo de 48 semanas
Abstract
La enfermedad fistulosa perianal criptoglandular es una de las enfermedades anorrectales mas frecuentes y aunque existen pocos datos a cerca de su prevalencia, se estima que hasta un 10 al 30% de las intervenciones coloproctologicas son por fistula perianal. Aunque un porcentaje importante de fistulas son fistulas simples y pueden ser resueltas de forma sencilla mediante fistulotomia o fistulectomia, un menor porcentaje de las mismas son fistulas complejas, cuyo tratamiento supone hoy dia un importante reto para el cirujano ya que debe lograr la curacion de la misma sin producir un dano en el aparato esfinteriano que pueda repercutir en altercaciones de la continencia. En los ultimos 25 anos se han propuesto numerosos tratamientos con el fin de mejorar los resultados en cuanto a curacion disminuyendo al maximo los cambios en la continencia postoperatoria. Sin embargo, a dia de hoy, ninguna de las tecnicas empleadas ha demostrado altas tasas de curacion sin alterar la continencia. En un intento de buscar una alternativa terapeutica factible, reproducible, segura y eficaz, se han publicado varios estudios que situan a los factores de crecimiento como una alternativa util para el tratamiento de la fistula perianal de origen criptoglandular. En base a todo lo expuesto anteriormente, se proponen las siguientes hipotesis: H0: El uso del PRGF como agente sellante para el tratamiento de la fistula anal de origen criptoglandular NO mejora los resultados obtenidos en terminos de eficacia frente al uso de fibrina. H1: El uso de PRGF como agente sellante para el tratamiento de la fistula anal de origen criptogladular mejora los resultados obtenidos en terminos de eficacia frente al uso de fibrina. Evaluar la eficacia del PRGF como agente sellante para el tratamiento de la fistula anal compleja de origen criptoglandular comparado con el sellante de fibrina, mediante la proporcion de pacientes respondedores al cabo de los 12 meses de finalizado el tratamiento. Un respondedor (curación completa), se define como aquel que al cabo de un ano posterior al sellado, no presenta supuracion ni manchado por el OFE y este se encuentra totalmente reepitelizado. Un respondedor parcial (curación parcial), se define como aquel que al cabo de un ano posterior al sellado, no presenta supuracion ni manchado por el OFE, pero este no se encuentra totalmente reepitelizado. Definimos como curación global, la suma de la curacion completa y la curacion parcial
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! 1! !!!!! ! ! ! Facultad!de!Medicina! Departamento!de!Cirugía! ! ! ! ! ! ! ! Ensayo!clínico!fase!III,!unicéntrico,!aleatorizado,!doble!ciego!en! dos!grupos!paralelos!para!comparar!la!eficacia!y!seguridad!del! plasma!rico!en!factores!de!crecimiento!(PRGF)!frente!al!adhesivo! de!fibrina!(Tissucol®)!para!el!sellado!de!las!fístulas!anales!de! origen!criptoglandular!tras!un!periodo!de!48!semanas! ! TESIS!DOCTORAL! ! ! AUTOR:! Virginia!María!Durán!Muñoz-Cruzado! ! DIRECTORES:! Fernando!de!la!Portilla!de!Juan! María!Victoria!Maestre!Sánchez! ! ! ! Sevilla,!2016-17! !
! 2! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! !
! 3! Agradecimientos! ! ! A"mi"familia,"sin"duda"la"base"que"fundamenta"toda"mi"vida."A"mi"madre"Chari," la"persona"más"importante"de"mi"vida"junto"a"mi"padre,"la"que"me"enseña"que"nunca"es" tarde"para"seguir"creciendo,"la"que"es"capaz"de"ilisuonarse"con"cada"cosa"nueva"que"ve" o"que"hace,"la"que"me"reconforta"con"su"sonrisa,"la"que"me"cose"las"alas"para"que"yo" también"sea"“una"gaviota”."A"mi"padre"Jaime,"que"ha"demostrado"su"entrega" incondicional"a"sus"hijos"durante"todos"estos"años"acudiendo"cada"vez"que"se"le"ha" llamado,"gracias"por"tu"eterna"generosidad."A"mi"hermano"Jaime"que"me"enseñó"que"el" éxito"no"es"para"la"gente"que"se"enfada,"sino"para"que"la"gente"que"sonríe"y"se"adapta" ante"los"problemas"(ya"no"soy"una"“enfadona”)."A"mi"hermano"Israel,"el"que"siempre" está"cuando"es"necesario,"el"que"me"enseñó"a"esforzarme"y"luchar"sin"esperar" recompensa."A"mis"dos"cuñadas,"Beatriz"y"Susana,"que"me"vieron"crecer" acompañándome"al"cine"y"jugando"con"muñecas,"gracias"por"regalarme"a"mis"sobrinos," con"los"que"he"aprendido"lo"que"realmente"significa"amar."A"mi"sobrino"Alejandro," quien"con"un"abrazo"es"capaz"de"hacerme"sentir"la"mujer"más"afortunada"del"mundo."A" mi"dulce"Elena,"quien"con"sus"juegos"me"hace"recordar"lo"simple"que"es"la"felicidad."Y" por"último"a"mis"tias"y"tios,"primas"y"primos,"los"que"están"y"los"que"seguirán"en"mi" recuerdo,"gracias"por"quererme,"apoyarme"y"por"formar"parte"de"mi." A"vosotros"dos,"que"me"hacéis"sonreir"cada"vez"que"llego"a"casa,"que"habéis" esperado"pacientemente"a"mi"lado"mientras"escribía"y"que"habéis"hecho"mucho"más" agradables"tantas"horas"de"estudio." A"mis"amigos,"los"que"me"recuerdan"quien"soy"realmente"y"qué"es"lo"importante" para"mi"en"la"vida."Gracias"Bea"y"May,"por"hacerme"crecer"en"espiritualidad."Gracias" Cristina,"porque"me"ayudaste"a"crecer"como"persona,"a"olvidar"los"rencores"y"a"abrazar" lo"bueno."Gracias"Eduardo,"mi"hermano,"por"enseñarme"un"mundo"nuevo"de"ilusión"y" fantasía."Gracias"Alba,"Alvaro"y"Arregui"porque"habéis"llenado"mi"vida"de"momentos" inolvidables."Gracias"Adri,"por"hacerme"vivir"una"hermosa"adolescencia"y" acompañarme"hasta"la"madurez."Gracias"Rosa,"por"hacerme"disfrutar"de"aquellas" gamberradas"y"por"seguir"siempre"ahí"para"recordarlas."En"definitiva,"gracias"a"todos"
! 4! esos"seres"especiales"que"ya"estaban:"Amelia,"Antoñito,"Pedro"y"Jonathan…"y"a"todos" los"que"acabáis"de"llegar." Gracias"a"ti"Alonso,"porque"me"diste"las"claves"para"empezar"este"proceso," porque"me"enseñaste"con"tu"ejemplo"de"horas"y"horas"de"trabajo,"porque"juntos" apendimos"muchas"cosas,"porque"con"tu"dulzura"y"serenidad"supiste"acompañarme"y" dejarme"ir." A""todos"mis"profesores,"gracias"por"poner"cada"uno"un"granito"de"arena"en"mi" crecimiento"personal"y"profesional."En"especial"a"ti,"Jose"María,"que"sigues"ahí"cada"año" para"recordarme"mis"orígenes."A"mis"profesores"de"la"Universidad"Evaristo"Fernández," Leonardo"Casais,"Lorenzo"Peñuela,"Cristina"Verastegui,"Juan"José"Vallo,"Juan"Gilbert,…"y" a"otros"muchos"que"me"hicisteis"amar"la"medicina."" A"mis"padrinos,"Aquilino,"Solla"y"Devesa,"gracias"por"vuestro"apoyo,""por" contagiarme"vuestra"ilusión"por"la"cooperación"y"por"enseñarme"el"camino"de"una" cooperación"respetuosa,"en"la"que"“dar"la"caña"y"enseñar"a"pescar”"es"lo"más" importante,"por"encima"de"cualquier"ego"personal." A"todos"los"cirujanos"de"la"UGC"de"Cirugía"General"del"Virgen"del"Rocío,"porque" entre"todos"me"habéis"hecho"nacer"y"crecer"como"cirujana,"y"para"mi"fortuna"lo"segúis" haciendo."En"particular"a"los"cirujanos"de"la"unidad"de"Coloproctología,"que"habéis" colaborado"siempre"conmigo,"participando"activamente"en"este"estudio"de"forma" desinteresada."A"Juan"Manuel"Martos,"por"ser"fiel"e"incondicional,"porque"siempre" estás."Y"a"Felipe,"el"que"me"hizo"enamorarme"de"la"cirugía,"el"que"me"hace"recordar" todos"los"días"que"lo"importante"es"el"paciente,"el"que"sabe"que"para"ser"buen"cirujano" hay"que"ser"buena"persona." A"todos"los"residentes"que"me"han"acompañado"en"este"largo"camino."Gracias" por"vuestras"sonrisas,"por"hacer"los"momentos"desagradables"más"llevaderos,"por"todo" lo"que"me"habéis"enseñado,"por"todo"lo"que"me"hacéis"aprender"para"sentirme"a" vuestra"altura,"por"vuestra"compañía,"por"elegir"este"bonito"camino." A"todos"los"enfermeros,"auxiliares,"celadores,…"a"todo"el"personal"del"hospital" que"me"hacéis"el"trabajo"más"agradable"y"me"ayudais"en"mi"día"a"día."" A"Manoli,"nuestro"ángel,"la"que"tanto"nos"cuida"y"nos"protege"sin"esperar"nada" a"cambio."
! 5! A"Juan"Manuel"Praena"por"su"dedicación"y"su"trabajo,"por"las"horas"dedicadas"a" entendernos"y"a"intentar"plasmar"nuestro"entendimiento"en"este"trabajo." Gracias"a"mi"tutor"del"Programa"de"doctorado,"el"Dr."Padillo,"por"impulsarnos"a" crecer"en"cualquier"dirección,"sin"techos"ni"límites." Gracias"a"mis"directores"de"tesis,"el"Dr."de"la"Portilla"y"María"Victoria"Maestre." Porque"tú"Mavi,"me"has"hecho"este"duro"camino"más"alegre"y"más"sencillo,"has"hecho" que"me"sintiera"acompañada"en"todo"momento,"has"vivido"conmigo"los"momentos" difíciles"y"juntas"hemos"superado"los"ostáculos,"gracias"Mavi"por"tu"grandeza."Gracias" Fernando"por"inculcarme"esa"inquietud"por"la"investigación,"por"la"buena"investigación," gracias"por"obligarme"a"hacer"las"cosas"bien"hechas."Gracias"por"el"cariño"y"la" dedicación"con"el"que"has"sabido"enseñarme." ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! !
! 6! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! !
! 7! ! ! ! ! ! ! ! We!are!what!we!repeatedly!do.! Excellence!then,!is!not!an!act,!but!a! habit.! (Aristotle)!
! 8! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! !
! 9! Índice!de!abreviaturas! ! ! Centímetros:!cm.! Esfínter!anal!interno:!EAI.! Esfínter!anal!externo:!EAE.! Kilogramo!partido!de!metros!cuadrados:!kg/m2.! Interleucina!1β:!IL-1β.! Interleucina!8:!IL-8.!! Interleucina!12p40:!IL-12p40.!! Factor!de!necrosis!tumoral!α:!TNF-α.! Orificio!fistuloso!externo:!OFE.! Orificio!fistuloso!interno:!OFI.! Fístula!anal!interesfinteriana:!FAIE.! Fístula!anal!transesfinteriana:!FATE.! Fístula!anal!extraesfinteriana:!FAEE.! Fístula!anal!supraelevadora:!FASE.! Resonancia!magnética!nuclear:!RMN.! Ecografía!endoanal:!EEA.! Tomografía!computerizada:!TC.! Ligadura!interesfinteriana!del!trayecto!fistuloso:!LIFT.! American!Society!of!Colon!and!Rectal!Surgeron:!ASCRS.! Association!of!Coloproctology!of!Great!Britain!and!Ireland:!ACPGBI.! Plasma!rico!en!factores!de!crecimiento!(del!inglés!Plasma!Rich!in!Growth! Factor):!PRGF.! Plasma!rico!en!plaquetas!(del!inglés!Plasma!Rick!Platelets):!PRP.! Factor!de!crecimiento!transformador!alfa:!TGFα.! Factor!de!crecimiento!epitelial:!EGF.!
! 16! ! ! ! !
! 17! ! ! ! !
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! 22! Anexo!2:!Autorización!comité!ético! ! !
! 23! Índice! ! Abreviaturas……………………………………………………………………………………………………..9! Anexos………………………………………………………………..…………………………..……………..13! 1. Introducción……………………………………………………………………..……………………………27! 1.1 Fístula!perianal!criptoglandular………………….…………………………………………….27! 1.1.1 Historia……………….…………………………………………………………………..…….27! 1.1.2 Recuerdo!anatómico!del!canal!anal…………………………..………….……….28! 1.1.3 Epidemiología!de!las!fístulas!anales!de!origen! criptoglandular.................................................................................31! 1.1.4 Etiología!y!patogenia!de!la!fístula!criptoglandular………………..……....32! 1.1.5 Caracterización!de!las!fístulas!perianales! criptoglandulares………………………………………………….……………………....34! 1.1.6 Clasificación!de!las!fístulas!perianales!criptoglandulares……………….35! 1.1.7 Diagnóstico………….……………………………………………………………………..…39! 1.1.7.1 Historia!clínica……………………….……………..………………..……….…39! 1.1.7.2 Exploración!física………………………………………..……………………..40! 1.1.7.3 Exploraciones!complementarias…………………………..…………….41! 1.1.8 Tratamiento……………………………………………………….………………………….45! 1.1.8.1 Generalidades……………………………………………………………….……45! 1.1.8.2 Tipos!de!cirugía…………………………………………………………………..47! 1.1.8.3 Opciones!disponibles!para!la!cirugía!definitiva……………………48! 1.1.8.3.1 Fistulotomía……………………….……………………..………………….48! 1.1.8.3.2 Fistulectomía……………………………………………………..…………50! 1.1.8.3.3 Fistulotomía!o!fistulectomía!asociada!a!esfinteroplastia! primaria………………………………………………….…….………………50! 1.1.8.3.4 Sedal!cortante………………………………..…………………….……...51! 1.1.8.3.5 Colgajo!de!avance………………………………………………………...52! 1.1.8.3.6 Ligadura!interesfinteriana!del!trayecto!fistuloso! (LIFT)……………………………………………………….……………….....54! 1.1.8.3.7 Colocación!de!plug!en!el!trayecto!fistuloso……………..…..55! 1.1.8.3.8 Uso!de!sellantes!biológicos……..………………………..…………57! 1.1.8.3.9 Células!madre………………….………………………………..…………58! 1.1.8.3.10 Otras!nuevas!opciones!terapéuticas!que!pretenden! sumarse!al!arsenal!terapéutico……………………………………61! 1.1.8.3.11 Consideraciones!finales!en!cuanto!al!tratamiento!de!la! fístula…………………………………………………………………….…….63! 1.2 Tratamiento!de!la!fístula!perianal!compleja!con!sellante!de! fibrina…………………………………………………………………………………………….…………64! 1.3 Plasma!rico!en!factores!de!crecimiento………………………….…………………………69! 1.3.1 Concepto…………………………………………...………………………………………….69! 1.3.2 Contexto!histórico……………..……………………………………………………..…..69! 1.3.3 Mecanismos!de!reparación!y!regeneración!tisular…………………..…….71! 1.3.4 Papel!de!los!factores!de!crecimiento!derivados!de!plaquetas!en!la! reparación!tisular…………………………………………………………………………..73! 1.3.5 Obtención!del!plasma!rico!en!factores!de!crecimiento…………………..77!
! 24! 1.3.6 Componentes!del!plasma!rico!en!factores!de! crecimiento........................................................................................80! 1.3.7 Modulación!genética!de!los!factores!de!crecimiento……………………..81! 1.3.8 Usos!clínicos!del!plasma!rico!en!factores!de! crecimiento…………………………………………………………………..……………….81! 1.3.8.1 Área!dental!e!implantología!oral………………….…….………..…….82! 1.3.8.2 Medicina!deportiva!ortopédica…………………………….…………….83! 1.3.8.3 Úlceras!crónicas…………………………………………………….……………85! 1.3.8.4 Regeneración!facial……………………………………………….……………86! 1.3.8.5 Cicatrización!úlcera!gástrica…………………………………...………….86! 1.3.8.6 Síndrome!de!ojo!seco…………………………………………………………86! 1.3.8.7 Cirugía!cardíaca…………………………………………………….………..….87! 1.3.8.8 Reparación!nerviosa!periférica…………………….………………..…..87! 1.3.8.9 Alopecia…………………………………………………………………….……….88! 1.3.8.10 Evidencia!sobre!los!usos!clínicos!de!los!PRGF…………….…….…88! 1.3.9 Uso!del!PRGF!en!el!tratamiento!de!le!enfermedad!fistulosa! criptoglandular…………………………………………………………………..…………92! 2. Hipótesis!y!objetivos!del!estudio…………………………………………..……………………….98! 2.1 Hipótesis……………………………………………………….………………………………….……..98! 2.2 Objetivos……………………………………………………………………………………….…………99! 2.2.1 Objetivo!primario…………………………….……………….….………………….……99! 2.2.2 Objetivo!secundario……………………….….………………………………..………100! 3. Material!y!métodos…………………………………………………………………………..……….…101! 3.1 Diseño!del!estudio………………………………………………………………….……….…..…101! 3.2 Población!en!estudio…………………………………………….……………………………..…101! 3.3 Selección!de!pacientes!y!reclutamiento……………………………….…………………102! 3.3.1 Criterios!de!inclusión………………………………..………………………..……….102! 3.3.2 Criterios!de!exclusión……………………………………………………………….….102! 3.3.3 Reclutamiento…………………………………………………………………..…………103! 3.3.4 Diagrama!de!flujo…………………………………………………………..……………105! 3.4 Duración!y!seguimiento…………………………………………….………………………..….107! 3.5 Fases!del!desarrollo!del!estudio……………….………………………………………….…107! 3.6 Interrupción!o!abandono!del!tratamiento…………………………….………………..108! 3.7 Procedimiento!de!aleatorización!y!enmascaramiento………………….…………109! 3.8 Descripción!del!tratamiento……………………………………….………………………….110! 3.8.1 Producto!de!investigación……………………………………………………………110! 3.8.2 Producto!control……………..………………………………………………………….110! 3.8.3 Acondicionamiento,!etiquetaje!y!conservación……………………………111! 3.8.3.1 Acondicionamiento,!etiquetaje!y!conservación!del! PRGF……………………………………………………………………………..…111! 3.8.3.2 Acondicionamiento,!etiquetaje!y!conservación!de!la! fibrina……………………………………….…………………….…………….…111! 3.8.4 Procedimiento!de!tratamiento……………..………………………..……….….111! 3.8.4.1 Grupo!experimental…………………………….………………..…………111! 3.8.4.1.1 Preparación!preoperatoria……..……….………………………...111! 3.8.4.1.2 Extracción!del!PRGF…………………………………………………….112!
! 25! 3.8.4.1.3 Aplicación!intraoperatoria.!Procedimiento! quirúrgico………………………………………..………………..……….117! 3.8.4.1.4 Protocolo!postoperatorio…………………..…………………..….119! 3.8.4.2 Grupo!control……………………………………………………..…………..120! 3.8.4.2.1 Preparación!preoperatoria………………..……………………….120! 3.8.4.2.2 Extracción!de!sangre.……………………………………………..….120! 3.8.4.2.3 Preparación!de!Tissucol®!y!aplicación! intraoperatoria…………………………………………..………………121! 3.8.4.2.4 Protocolo!postoperatorio………………………..…………………122! 3.8.5 Aplicación!del!tratamiento.!Guía!orientativa!para!aplicar!el! PRGF…………………………………………………………………………..……….………123! 3.8.6 Cumplimiento!del!tratamiento…………………………….………..…………….124! 3.8.7 Terapia!concomitante…………………………..……………………….…………….125! 3.8.8 Garantías!de!seguridad,!eficacia!y!farmacovigilancia……….………..…125! 3.9 !!!!Seguimiento!y!calendario!de!visitas……..………………………….……….…………126! 3.10 Acontecimientos!adversos…………………………..………………………….………..129! 3.10.1 Aspectos!generales…………………….……………………….…………….………..129! 3.10.2 !Instrucciones!de!notificación……………….…………………………….……….130! 3.10.3 !Reacciones!adversas………………………………………………………..…………131! 3.10.4 !Registro!de!embarazo……………………………………..……………………….…134! 3.11 Gestión!de!datos…………………………………………………………………………….…135! 3.12 Aspectos!éticos…………………………………………………………………………………136! 3.12.1.1 Normas!generales!y!particulares!para!los! investigadores……………………...………………………………………….136! 3.12.1.2 Cumplimiento!del!protocolo!y!sus! modificaciones…………………………………………………………………136! 3.12.1.3 Consentimiento!informado………………………………………………137! 3.12.1.4 Dispositivos!de!seguridad!y!confidencialidad……………………137! 3.13 Análisis!de!datos……………………………………………………………………………….138! 3.13.1 Variables!del!estudio…………………………………………………………..………138! 3.13.1.1 Variables!independientes…………………………………………….....138! 3.13.1.2 Variables!dependientes……………………………………………………139! 3.13.2 !Grupos!de!datos!analizados…………………………………………..……………141! 3.13.3 Tratamiento!de!datos!y!análisis!estadísticos………………………..………142! 4. Resultados………………………………………………………………………………………………..….145! 4.1 Datos!basales………………………………………….……………………………………………..148! 4.1.1 Dato!demográficos……………………………….……………………..……………..148! 4.1.2 Datos!de!la!fístula!y!sintomatología…………………………..…….………….150! 4.1.2.1 Datos!de!la!fístula!y!sintomatología!en!la!población! IT…………………..…………………………………………………………….……150! 4.1.2.2 Datos!de!la!fístula!y!sintomatología!en!las!poblaciones!de! análisis!ITm!y!PP……………………………………………………………….155! 4.1.3 Escala!analógica!del!dolor,!test!de!Wexner!y!test!de!calidad!de! vida……………………………………………………………………….…………………...157! 4.2 Datos!sobre!la!intervención…………………………………………….………………….….161! 4.3 Cumplimiento!en!el!seguimiento…………………………………………………….….….163!
! 32! estilo! de! vida! sedentario,! el! consumo! de! alimentos! picantes! o! grasos,! escasa!actividad!deportiva!y!la!dificultad!para!la!defecación.! En! otro! estudio! randomizado,! doble! ciego! y! multicéntrico20!se! planteó! el! papel! de! los!antibióticos! post-drenaje! como! profilaxis! de! la! fístula!perianal,!concluyendo!que!el!uso!de!antibióticos!no! disminuye!el! riesgo!de!desarrollar!una!fístula!perianal.! ! ! 1.1.4 Etiología!y!patogenia!de!la!fístula!criptogladular! ! La!teoría!más!aceptada!en!cuanto!a!la!patogenia!del!absceso!y!la! fístula!perianal!es!la!teoría!criptoglandular!de!Parks.!!Parks!fue!un!cirujano! londinés!con!particular!interés!en!la!enfermedad!fistulosa!perianal.!Ya!en! 1962,! su! ferviente! interés! por! averiguar! la! teoría! de! la! formación! de! fístulas!perianales!le!llevó!a!escribir!que!“la!infección!penetra!en!la!pared! del!canal!anal!a!través!de!una!fisura!u!otra!herida,!y!el!trayecto!infectado! una! vez! establecido,! es! mantenido! por! el! contenido! fecal! que! entra! en! contacto! con! la! abertura! interna”21.! Esta! primera! teoría! parecía! no! ser! apoyada!por!las!observaciones!posteriores!en!pacientes!intervenidos!de! hemorroides,! ya! que! éstos,! a! pesar! de! presentar! una! disrupción!en! la! mucosa!del!canal!anal,!no!presentaban!fístula!perianal.!! Basado! en! las! teorías! de! los! anatomistas! franceses! Hermann! y! Desfosses22!(primeros! en! describir! las! glándulas! anales)! y! de! los! investigadores! Kratzer! y! Dockery23,! Parks! realiza! un! examen! histopatológico!de!44!especímenes!de!recto!y!observa!que!“las!glándulas! anales!(o!conductos)!aparecen!en!la!zona!de!transición!(células!escamosas! que! se! extienden! hasta! la! mitad! del! canal! anal! cambiando! a! epitelio!
! 33! columnar)!abriéndose!a!la!base!de!las!criptas!anales”.!La!histología!de!las! glándulas!anales!es!de!considerable!interés.!El!epitelio!que!las!recubre!es! similar! al! epitelio! de! transición,! un! epitelio! columnar! estratificado! dispuesto!en!forma!de!empalizada.!Estas!glándulas!pueden!penetrar!en!la! zona!de!los!esfínteres.!La!teoría!de!Parks!dice!que!los!microorganismos!del! tubo!digestivo!se!introducen!en!las!criptas!anales!iniciando!un!proceso!de! inflamación! aguda.! Si! la! inflamación! se! extiende! por! las! fibras! longitudinales!se!formará!un!absceso!perianal!y!si!la!inflamación!atraviesa! los!esfínteres,!formará!absceso!isquiorectales.!Del!mismo!modo,!explica!la! formación!de!fístulas!con!la!siguiente!teoría: "Una!vez!que!se!ha!formado! un!absceso!crónico!en!este!sitio,!el!material!infectado!continuará!filtrando! a!través!de!cada!trayecto!al!exterior.!De!hecho,!una!fístula!en!el!ano!es! virtualmente!un!seno!secundario!a!una!glándula!anal!enferma,!aunque!la! apertura! de! un! minúsculo! conducto! en! una! cripta! anal! hace! que! técnicamente!sea!una!fístula!".! La! teoría! de! Parks,! nos! da! una! visión! lógica! a! cerca! de! la! etiopatogenia! de! la! fístula! anal! primaria.! Hemos! de! mencionar! que! del! mismo! modo,! existen! fístulas! anales! secundarias! que! son! las! que! se! asocian! a! otras! etiologías! tales! como! la! tuberculosis,! actinomicosis,! linfogranuloma! venéreo,! la! enfermedad! inflamatoria! intestinal,! el! carcinoma,!la!enfermedad!hematológica!maligna!y!los!cuerpos!extraños.! Del! mismo! modo! pueden! a! parecer! fístulas! secundarias! a! iatrogenia! en! intervenciones!de!próstata!o!en!episiotomías.!! En!los!últimos!años,!el!interés!por!obtener!más!datos!a!cerca!de!la! fisiopatología!de!la!fístula!anal,!ha!conducido!al!estudio!de!los!mediadores! inflamatorios! locales! que! participan! en! la! enfermedad! fistulosa.! En! un! estudio!publicado!en!201624!por!un!grupo!neozelandés,!se!analiza!el!tejido!
! 34! fistuloso!extraído!durante!la!intervención!quirúrgica!de!27!pacientes!con! fístula!perianal!y!realizan!un!análisis!inmunohistoquímico!para!determinar! el!tipo!de!citoquinas!que!participan!del!tejido!fistuloso.!Encuentran!que! hasta!el!93%!de!las!fístulas!expresan!de!forma!abundante!la!citoquina!IL1β!(interleucina!1β).!Además,!otras!citoquinas!están!presentes!en!el!tejido! fistuloso:! IL-8! (interleucina! 8)! en! el! 70%! de! las! fístulas,! IL-12p40! (interleucina!12p40)!en!el!33%!y!el!TNF-α!(Factor!de!necrosis!tumoral!α)! en!el!30%!del!tejido!fistuloso!analizado.! Por!tanto,!hoy!día,!casi!2400!años!después!de!que!Hipócrates!hiciera! su!primera!referencia!a!la!fístula!perianal,!siguen!existiendo!dudas!a!cerca! de!la!etiopatogenia!de!esta! enfermedad! y! se!siguen!planteando!nuevos! estudios! para! intentar! comprender! mejor! esta! patología! y! así! poder! tratarla.! ! ! 1.1.5 Caracterización!de!las!fístulas!perianales! ! Llegado! este! momento,! resulta! interesante! especificar! qué! elementos!componen!una!fístula!perianal:! -!Orificio!fistuloso!interno!(OFI):!Es!el!origen!de!la!fístula,!según!la! teoría! de! Parks!anteriormente! comentada.! Coincide! con! la! zona! donde! está!situada!la!glándula!infectada.!Se!encuentra!habitualmente!a!nivel!de! la!línea!pectínea,!aunque!en!ocasiones!puede!asentarse!en!el!recto.!En!el! caso! de! las! fístulas! secundarias! a! otros! procesos,! el! OFI! vendrá! determinado! según! la! patología! que! lo! ocasiones! y! no! tiene! por! que! coincidir!en!una!glándula!anal.!
! 35! -!Orificio!fistuloso!externo!(OFE):!Es!un!orificio!a!nivel!cutáneo!por! donde!la!fístula!drena!al!exterior.!Se!forma!en!el!lugar!dónde!se!produjo!el! drenaje! espontáneo! del! absceso! o!dónde! el! cirujano! realizó! la! incisión.! Una!fístula! perianal!puede! tener!más!de! un! orificio!fistuloso!externo.!A! través! del! OFE! puede! emitirse! material! seroso,! serohemático,! puede! existir!supuración!o!bien!encontrarse!un!OFE!por!el!que!no!se!evidencia! salida!de!ningún!material.! -!Trayecto!fistuloso:!Es!el!trayecto!que!comunica!el!OFI!con!el!OFE.! Pueden! existir!múltiples!trayectos.!Es! importante!diferenciar! el! trayecto! principal!de!los!trayectos!secundarios.!El!trayecto!principal!es!aquel!que! comunica! el! OFI! con! el! OFE! atravesando!la! musculatura! esfinteriana! externa.!Los!trayectos!secundarios!serán!aquellos!que!tienen!relación!con! el! principal! pero! no! atraviesan!la! musculatura! y! pueden! tener! o! no! orificios!fistulosos!externos.!El!trayecto!principal!es!el!que!define!el!tipo!de! fístula.! ! ! ! 1.1.6 Clasificación!de!las!fístulas!perianales!criptoglandulares! ! La!clasificación!más!conocida!es!la!clasificación!que!establece!Parks9,! basada!en!la!relación!del!trayecto!fistuloso!con!los!esfínteres!y!espacios! perianales.! De! este! modo,! podemos! describir! los! siguientes! tipos! de! fístulas:! • Fístulas! anales! interesfinterianas! (FAIE):! Son! las! más! comunes!de!todas!representando!más!del!60%!de!los!casos.! En! ellas,! el! trayecto! fistuloso! desciende! entre! ambos! esfínteres!hacia!la!piel!perianal!(Ilustración!1).!!
! 36! • Fístulas!anales!transesfinterianas!(FATE):!El!trayecto!fistuloso! pasa!a!través!del!EAI!y!el!EAE.!Constituyen!alrededor!del!25%! de!las!fistulas!de!margen!de!ano!(Ilustración!2).! • Fístulas!anales!extraesfinterianas!(FAEE):!Representan!menos! del!5%!y!su!trayecto!se!dirige!por!el!espacio!interesfinteriano! hacia! la! región! supraelevadora! atravesando! el! músculo! supraelevador!y!dirigiéndose!a!través!de!la!fosa!isquiorrectal! hacia!la!piel!(Ilustración!3).! • Fístulas!anales! supraelevadoras!(FASE):!!Estas!fístulas!no!se! originan!en!una!cripta,!sino!que!el!orificio!interno!tiene!una! ubicación!más!alta.!Son!consecuencia!de!un!traumatismo,!una! enfermedad! inflamatoria! intestinal! u! otras! causas! de! sepsis! pelviana.! Constituyen! menos! del! 5%! de! todas! las! fistulas! (Ilustración!4).!! ! Otras! clasificaciones! recogen! las! fístulas! subcutáneas!como! otro! tipo!de!fístulas.!Sin!embargo,!!en!este!tipo!de!fístulas,!el!absceso!originario! se! encuentra! inicialmente! en! el! espacio! interesfinteriano,! por! lo! que! el! trayecto!fistuloso!siempre!involucra!de!algún!modo!al!esfínter!interno.! !
! 37! !!!!!!!!!! ! !!!!!!Ilustración!1!Fístula!interesfinteriana.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Ilustración!2!Fístula!supraesfinteriana.! !!!!!!!!!Tomado!y!modificado!de!Corman.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Tomado!y!modificado!de!Corman.! ! !!!!!!! ! !!!!Ilustración!3!Fístula!transesfinteriana.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Ilustración!4!Fístula!extraesfinteriana.!! !!!!!!!!!Tomado!y!modificado!de!Corman.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Tomado!y!modificado!de!Corman.! ! ! Otra! forma! de! clasificación25,26!de! las! fístulas! es! en! simples! o! complejas.!En!realidad!el!concepto!de!fístula!compleja!es!algo!subjetivo!y! depende! de! la! experiencia! de! cirujano,! los! datos! exploratorios! y! la! disposición!de!pruebas!complementarias.!El!100%!de!las!fístulas!podrían!
! 38! curarse!si!no!tuviéramos!en!cuenta!el!daño!esfinteriano!que!puede!llevar! al!paciente!a!la!incontinencia.!! Las! fístulas! simples!son! aquellas! que! presentan! un! solo! trayecto! rectilíneo!y!bajo.!Su!solución!quirúrgica!es!sencilla!e!implica!una!puesta!a! plano! completa! con! escaso! riesgo! de! incontinencia!anal.! Generalmente! están!representadas!por!las!FAIE!y!las!FATE!bajas.!! Las!fistulas!complejas!son!aquellas!que!no!pueden!englobarse!en!el! concepto!anterior!e!incluyen:!! • FATE!que!incluyen!más!del!30%!del!EAE.! • FAEE.! • FASE.! • Fístulas!en!herradura.! • Fístulas!en!la!región!anterior!en!la!mujer.! • Fístulas!con!trayectos!secundarios!y!cavidades!intermedias.! • Fístulas!recidivadas.! • !Fístulas!sin!OFI.! • Fístulas!con!varios!OFIs!u!OFI!situado!por!encima!de!la!línea! pectínea.! • Fístulas!rectovaginales.! • Fístulas!postradiación.! • Fístulas!relacionadas!con!patología!perianal!maligna.! • Fístulas!en!pacientes!con!enfermedad!inflamatoria!intestinal,! especialmente!enfermedad!de!Crohn.! • Preexistencia!de!incontinencia!fecal!o!diarrea!crónica.! ! !
! 39! 1.1.7 Diagnóstico! ! 1.1.7.1 Historia+clínica+ ! Según! las! últimas! guías! de! manejo! de! fístulas! y! abscesos! perianales27,! la! base! del! diagnóstico! de! la! fístula! perianal! consiste! en! la! realización! de! una! buena! historia! clínica! dirigiéndose! hacia! posibles! síntomas!y!factores!de!riesgo,!así!como!una!exhaustiva!exploración!física! (Grado!de!recomendación!1!nivel!de!evidencia!C).! El! paciente! con! una! fístula! perianal! suele! haber! presentado! previamente! un! absceso! perianal! y! refiere! salida! de! pus! o! de! liquido! seroso!o!serohemático!a!través!del!OFE.!El!pacientes!suele!utilizar!gasas!o! compresas! para! evitar! el! ensuciamiento! de! la! ropa! interior.! También! es! motivo!de!consulta!el!absceso!perianal!de!repetición!y!la!alternancia!entre! ambas!situaciones.!Ante!una!supuración!importante!a!través!del!orificio! fistuloso!el!cirujano!debe!de!pensar!en!la!coexistencia!de!un!absceso!o!una! cavidad!anal8.! Del! mismo! modo,! es! importante! recoger! en! la! anamnesis! los! factores! de! riesgo! que! pueda! presentar! el! paciente,! los! datos! que! nos! hagan! pensar! en! una! fístula! anal! secundaria! a! alguna! enfermedad,! el! tiempo!de!evolución!de!la!clínica,!si!ha!precisado!o!no!cirugía!anal!previa,! el! grado! de! continencia! (preferentemente! con! una! valoración! objetiva! mediante!escalas),!la!existencia!de!diarrea!y!aspectos!relacionados!con!la! calidad!de!vida.! ! ! ! ! !
! 40! 1.1.7.2 Exploración+física+ La! inspección! anal! es! fundamental! para! la! caracterización! de! la! fístula.! El! OFE! debe! explorarse! en! primer! lugar,! analizando! también! orificios! adicionales! y! los! estigmas! de! intervenciones! anteriores.! Seguidamente! se! debe! palpar! la! induración! del!tejido! subcutáneo! que! desde! el! orificio! externo! se! avanza! hacia! el! ano.! Esta! maniobra! es!de! utilidad!no!sólo!para!evaluar!la!dirección!del!trayecto,!sino!para!localizar! trayectos! o!induraciones! adicionales.!Además! la! inspección! anal! puede! revelar!un!eritema!superficial!con!fluctuación!a!la!palpación!en!caso!de!un! absceso! asociado.! Aunque! en! abscesos! interesfinterianos! o! abscesos! profundos!la!inspección!anal!puede!no!darnos!información28.!! El!tacto!rectal!es!el!siguiente!paso!a!realizar!en!el!diagnóstico!con!el! objetivo! de! localizar! el! OFI! o! identificar! alguna! región! abombada! o! fluctuante!en!el!canal!anal!indicativo!de!un!posible!absceso.!El!OFI!suele! caracterizarse!como!un!pequeño!saliente!o!depresión!situado!a!nivel!de!la! línea!pectínea!siguiendo!la!regla!de!Goodsall!(Ilustración!5).!David!Henry! Goodsall29,! describe! en! el! año! 1900! el! típico! trayecto! de! las! fístulas! perineales.! Establece! que! cuando! el! OFE! se! encuentra! en! el! hemiano! anterior,! el! OFI! debe! ubicarse! en! forma!radial!a!éste,!mientras!que!sí! se! encuentra! en! el! hemiano! posterior,! el! OFI! se! ubica! en! la! línea! media! posterior.! Sin! embargo,!esta!regla!se!cumple!en! casi! la! totalidad! de! fístulas! criptoglandulares! posteriores! pero! Ilustración!5!Regla!de!Goodsall.!Tomado!y! modificado!de!Corman. !
! 41! en! las! anteriores! hasta! un! 50%! de! ellas,! no! responde! a! esta! regla.!En! cualquier!caso,!la!regla!de!Goodsall!debe!de!tenerse!en!cuenta!de!forma! orientativa!a!la!hora!de!realizar!la!exploración.! Tanto!la!anuscopia!como!rectoscopia!pueden!ser!de!utilidad!en!la! confirmación! del! OFI25.! Por! medio! de! ellas,! podemos! identificar! el! OFI,! podemos!identificar!la!salida!de!material!purulento!e!incluso!canalizar!la! fístula!con!un!estilete.!Sin!embargo,!esta!exploración!es!muy!dolorosa!por! lo!que!por!general,!deberemos!recurrir!a!una!anestesia!general!o!sedación! para!realizar!una!exploración!adecuada.! La! exploración! bajo! anestesia! es! habitualmente! necesaria! para! realizar! el! diagnóstico! diferencial! con! otras! enfermedades! anorrectales! como! son! la! fisura,! la! trombosis! hemorroidal,! el! sinus! pilonidal,! la! hidrosadenitis,!el!cáncer!anal!y!condiciones!precancerosas,!la!enfermedad! de!Crohn!e!infecciones!de!trasmisión!sexual30.! ! ! 1.1.7.3 Exploraciones+complementarias+ ! Por! lo! general,! las! fístulas! simples! no! van! a! precisar! de! exploraciones!complementarias.!Sin!embargo,!en!las!fístulas!complejas,!las! exploraciones! complementarias! son! fundamentales! para! realizar! un! diagnóstico!correcto!y!poder!orientar!al!paciente!hacia!el!tratamiento!más! adecuado.!Pero,!¿qué!técnica!es!la!más!adecuada?! La!resonancia!magnética!nuclear!(RMN)!es!una!prueba!que!puede! aportarnos! información! muy! exacta! acerca! de! la! fístula! perianal31,32,! especialmente!cuando!se!realiza!con!bobina!endoanal33.!En!un!estudio!de! 54!pacientes!con!enfermedad!de!Crohn!perianal!donde!se!comparaban!los! hallazgos!de!la!RMN!con!los!hallazgos!intraoperatorios,!se!comprobó!que!
! 48! seleccionados!con!fístulas!simples!y!con!personal!entrenado,!estaría! recomendado!el!tratamiento!de!la!fístula!en!el!mismo!tiempo!en!el! que!se!drena!el!absceso.! 2. Cirugía! intermedia:! Se! utiliza! para! preparar! el! terreno! para!la! intervención!quirúrgica! definitiva.! Está! indicada! para! eliminar! la! infección!latente!ante! la! presencia! de! colecciones! o! abscesos! concomitantes!a!la!fístula.!Consiste!en!desbridamientos,!puestas!a! plano!y!por!lo!general,!colocación!de!un!sedal!de!drenaje!que!marca! el!orificio!interno!y!el!trayecto!principal.!Tras!un!período!razonable,! entre!2!y!3!meses,!se!valora!la!realización!de!la!cirugía!definitiva!con! una! nueva! exploración! física! y! una! EEA.! Si! existen! nuevas! colecciones! interpuestas! o! las! mismas! colecciones! se! mantienen,! habrá!que!plantear!incluso!una!nueva!cirugía!intermedia25.! 3. Cirugía! definitiva:! Una! vez! se! ha! comprobado! la! erradicación! de! infección!activa,!se!efectúa!la!cirugía!definitiva.!Esta!cirugía!variará! en! función! de! si! nos! encontramos! ante! una! fístula! simple! o! compleja!y!dependerá!fundamentalmente!de!la!cantidad!de!esfínter! afecto.!En!el!próximo!apartado!se!discuten!las!técnicas!actualmente! disponibles!para!el!tratamiento!de!la!fístula.! + + 1.1.8.3 Opciones+disponibles+para+la+cirugía+definitiva+ ! 1.1.8.3.1 !Fistulotomía! ! La! fistulotomía!consiste! en! la! puesta! a! plano! de! todo! el! trayecto! fistuloso!con!sección!de!la!musculatura!esfinteriana!externa!e!interna!que!
! 49! se!encuentre!por!debajo!del!mismo!desde!el!OFE!hasta!el!OFI.!! Las!evidencias!existentes!en!la!actualidad,!hacen!recomendable!el! uso! de! fistulotomía! en! aquellos! pacientes! con! fístula! anal! simple! y! una! función!esfinteriana!normal!(Grado!de!recomendación!fuerte!con!nivel!de! evidencia!1B)27.! La!fistulotomía!es!una!buena!alternativa!en!estos!pacientes!ya!que! presenta! unos! resultados! de! curación! de! hasta! un! 90%60,78,79.! Los! fallos! descritos! para! esta! técnica! suelen! estar! asociados! a! fístulas! complejas,! fallo! en! la! identificación! del! OFI! o! las! asociadas! a! enfermedad! de! Crohn79,80.! Un! reciente! estudio! prospectivo! multicéntrico,! revela! que! cuando!la!fistulotomía!es!utilizada!en!pacientes!seleccionados,!el!riesgo!de! incontinencia!es!mínimo!o!nulo78,79.!Sin!embargo,!existen!otros!estudios! clásicos! que! sitúan! las! tasas! de!incontinencia! tras! fistulotomía! entre! un! 18%!y!un!50%!cuando!se!incluye!el!ensuciamiento60,68,81–83!.!Los!estudios! funcionales84!de! estos! pacientes! antes! y! después! de! la! fistulotomía! han! demostrado! que! cualquier! sección! del! esfínter! anal!conlleva! una! disminución!del!tono!basal!y!del!tono!máximo!de!contracción,!que!puede! asociarse!a!cambios!en!la!continencia!hasta!en!un!50%!de!los!pacientes.!En! un!estudio!multicéntrico!retrospectivo!de!201485!en!el!que!se!incluyen!537! pacientes! con! “fístulas! perianales! bajas”! (que! involucran! menos! de! un! tercio! del! complejo! esfinteriano)! sometidos! a! fistulotomía,! informan! de! hasta!un!28%!de!pacientes!con!incontinencia!anal!postoperatoria.!En!otro! estudio! publicado! recientemente86,! se! señala! a! la! fistulotomía! como! el! factor! de! riesgo! más! fuerte! de! incontinencia! fecal,! señalando! la! complejidad!de!la!fístula!en!relación!con!la!severidad!de!la!incontinencia!y! con!una!influencia!importante!en!la!calidad!de!vida!del!paciente.!! Parece! que! estas! variaciones! en! los! resultados! puedan! deberse! a!
! 50! diferencias!en!la!selección!de!los!pacientes,!la!definición!de!incontinencia! y!variabilidad!en!el!seguimiento.!!Por!tanto,!ante!un!paciente!con!fístula! anal! y! riesgo! de! incontinencia!(mencionados! anteriormente),! nos! encontraremos!ante!una!fístula!anal!compleja!en!la!que!no!se!recomienda! el!tratamiento!mediante!fistulotomía.! ! ! 1.1.8.3.2 !Fistulectomía! ! La! fistulectomía!es! la! resección! de! todo! el!trayecto! fistuloso! con! sección!de!la!musculatura!esfinteriana!externa!e!interna!que!se!encuentre! por!debajo!del!mismo!desde!el!OFE!hasta!el!OFI.!! La!fistulectomía!se!asocia!con!tiempos!de!cicatrización!más!largos,! defectos!más!grandes!y!un!mayor!riesgo!de!incontinencia.!Sin!embargo,! no!logra!reducir!la!tasa!de!recidiva!en!comparación!con!la!fistulotomía!por! lo!que!no!se!recomienda!su!uso87–89.! ! ! 1.1.8.3.3 !Fistulotomía!o!fistulectomía!asociada!a!esfinteroplastia!primaria! ! Se! trata! de! realizar! una! de! las! dos! técnicas! anteriormente! nombradas!asociadas!a!una!reparación!primaria!de!los!esfínteres.!Existen! pocos!estudios!de!calidad!acerca!de!esta!técnica.!En!!2015,!Ratto90!realiza! una!revisión!sistemática!de!la!literatura!en!la!que!incluye!14!estudios!con! un!total!de!666!pacientes.!Tras!un!seguimiento!medio!de!28’9!meses!la! tasa!de!éxito!global!fue!del!93’2%!con!una!tasa!de!empeoramiento!de!la! continencia! postoperatoria! del! 12’4%.! Sin! embargo,! describe! que! la! calidad!de!los!estudios!fue!baja!y!con!variaciones!en!la!técnica!quirúrgica.!
! 51! Por!tanto,!serán!necesarios!nuevos!estudios!con!un!diseño!apropiado!para! establecer!conclusiones!acerca!de!esta!técnica.! ! ! 1.1.8.3.4 !Sedal!cortante! ! Para!el!!empleo!de!un!sedal!como!tratamiento!definitivo!de!la!fístula! y!no!como!cirugía!intermedia,!es!necesario!definir!el!concepto!de!sedal! cortante.! Se! trata! de! la! colocación! del! sedal! produciendo! una! tensión! entre!el!mismo!y!el!tejido!que!engloba!y!modificando!esta!tensión!cada! cierto! tiempo! para! conseguir! una! sección! progresiva! de! las! fibras! del! esfínter!con!una!fibrosis!progresiva!que!en!teoría!limite!el!daño!al!aparato! esfinteriano! y! por! ende! la! continencia.! El! sedal! cortante! tampoco! ha! conseguido!mejora!en!los!resultados,!ya!que!la!tasa!de!incontinencia!con el! mismo! es! proporcional! a! la! velocidad! a! la! que! se! seccionan! los! esfínteres! y! sus! tasas! de! recurrencias! y! tasas! de! incontinencia! postoperatoria!son! similares!a! la! de!la!fistulotomía76,91,92,!en!torno!a!un! 18%93.! Hammond94!et! al.,! describe! el! concepto! de! “snug! seton”.! En! este! caso! la! sección! se! hace! progresiva! pero! lenta!con! un! setón! de! silicona! ajustado!y!retraible.!Describe!que!hasta!en!el!52%!de!los!casos!el!sedal!se! cae!espontáneamente!en!6!meses,!completándose!en!el!resto!de!los!caso! con! una! fistulotomía.! Con! esto,! refiere! menores! tasa! de! incontinencia! postoperatoria.!! En!cuanto!al!sedal!laxo,!varios!estudios!han!demostrado!que!tiene! una! baja! tasa! de! curación! por! lo! que! no! está! recomendado! su!uso95.! También!se!han!realizado!estudios!acerca!de,!si!seccionar!o!no,!el!EAI!al!
! 52! colocar! el! sedal.! Un! metaanálisis96!reciente! ha! mostrado! que! la! preservación!del!mismo!reduce!la!tasa!de!incontinencia!postoperatoria.! ! ! 1.1.8.3.5 !Colgajo!de!avance!endoanal! ! El!colgajo!de!avance!endoanal!fue!la!primera!técnica!conservadora! de! esfínter.! Fue! descrita! por! Noble97!a! principios! del! siglo! XX,! con! posteriores!modificaciones98,99.!Se!fundamenta!en!el!desbridamiento!del! trayecto! fistulosos! o! incluso! fistulotomía! del! mismo,! movilización! de! un! colgajo!bien!vascularizado!de!mucosa,!submucosa!e!incluso!de!parte!del! EAI!para!cubrir!el!OFI!asociando!o!no!cierre!del!trayecto!fistuloso!antes!de! cubrirlo.!Su!uso!está!recomendado!para!el!tratamiento!de!las!fístulas!con! un!alto!grado!de!recomendación!y!un!nivel!de!evidencia!1B27.! Es!una!buena!técnica!para!tratar!FASEs!y!FATEs!altas!o!incluso!bajas! en! pacientes! con! riesgo! de! incontinencia,! pero! puede! ser! técnicamente! exigente! en!las! fístulas!recurrentes,! con! importante!tejido! cicatricial.! En! caso! de! dificultad! técnica,! puede! efectuarse! un! colgajo! anocutáneo! desplazando!proximalmente!la!piel!perianal!hacia!el!conducto!anal,!lo!que! ha!obtenido!discretamente!peores!resultados100,101.!Las!series!publicadas! en! cuanto! a! esta! técnica! no! son! homogéneas,! muchas! retrospectivas,! algunas!con!sesgos!de!selección!y!aportaciones!personales!que!limitan!la! interpretación!de!los!resultados.!!Reportan!una!tasa!de!curación!en!torno! al! 66-87%102–107.! La! tasa! de! recidivas! puede! mejorar! si! se! repite! el! procedimiento!hasta! un! 90%108.! Los! fallos! asociados! a! un! fracaso! del! tratamiento!son!el!tabaquismo109,! la!radiación!previa,!la!enfermedad!de! Crohn,!la!proctitis,!la!fístula!rectovaginal,!la!fístula!asociada!a!un!proceso! maligno,! la! obesidad,! el! número! de! cirugías! previas! sobre! la!
! 53! fístula60,101,105,110–114,! el! número! de! drenajes! de! abscesos! previos! y! las! FASEs107.!El!uso!asociado!de!un!estoma!de!derivación!no!ha!demostrado! mejoría! en! los! resultados! pero! puede! ser! considerado! en! casos! individualizados105,110.!! Sin!embargo,!el!colgajo!de!avance!puede!incluir!fibras!del!EAI!en!el! flap!y!por!tanto,!puede!condicionar!cierto!grado!de!incontinencia.!Se!han! informado! de! hasta! un! 35%! de! incontinencia! asociada! a! este! procedimiento!con!el!consiguiente!descenso!en!las!presiones!de!reposo!en! la! manometría! postoperatoria106,115,116.! Esta! incontinencia! puede! achacarse! a! la! técnica! en! si,! o! bien,! a! la! dilatación! anal! necesaria! para! realizar!el!procedimiento!que!muchas!veces!no!es!técnicamente!fácil117.!! No!está!resuelta!la!controversia!sobre!qué!tipo!de!colgajo!es!mejor,! el! de! espesor! completo! o! el! parcial106,118.! Se! ha! especulado! con! que! el! colgajo! de! espesor! total! lesionaría! más! la! continencia119!y! una! serie! mostró!un!51%!de!incontinencia!anal!tras!la!cirugía!con!colgajo!de!espesor! toral! frente! a! un! 33%! después! de! realizar! el! colgajo! con! sólo! mucosa! y! submucosa!(espesor!parcial).!Además,!cierto!grado!de!ectropión!mucoso! puede!facilitar!el!manchado106.!En!un!metaanálisis!publicado!en!2017120,! se!concluye!los!colgajos!de!espesor!total!ofrecen!mejores!resultados!que! los!de!espesor!parcial!y!que!todos!los!colgajos!van!a!causar!un!cierto!grado! de!incontinencia.! La! observación! de! que! todos! los! casos! fallidos! del! colgajo! de! avance,! habían! fracasado! únicamente! a! nivel! del! OFI,! llevó! a! pensar! en! asociar! algunas! técnicas! ya! conocidas! a! este! procedimiento.! El! uso! del! sedal!laxo!previo!a!la!cirugía,!que!teóricamente!reduciría!la!supuración!y! las!cavidades,!no!aportó!mejores!resultados!sino!que!aporta!una!tasa!de! curación!del!63%!frente!al!67%!cuando!no!se!usa121.!
! 54! Otros!autores!han!sugerido!la!combinación!del!colgajo! de! avance! con! fibrina.! !En! un! estudio! de! series! consecutivas122,! se! comparan! los! resultados! entre! el! colgajo! de! avance! y! su! combinación! con! la! fibrina,! encontrándose!una!tasa!de!recidivas!del!13%!y!el!56%!respectivamente. En! otro! estudio! de! Alabama123!donde! se! aleatorizan! en! dos! grupos! a! 58! pacientes,! en! el! grupo! en! el! que! se! realiza! solo! colgajo! de! avance! se! obtiene!una!recidiva!del!20%!mientras!que!en!el!grupo!al!que!se!añade! fibrina! la! recidiva!es! del! 46’5%.! Por! tanto,! podemos! concluir! que! la! obliteración! del! trayecto! con! fibrina! en! el! colgajo! de! avance! no! aporta! resultados!sino!que!los!empeora.! ! ! 1.1.8.3.6 !Ligadura!interesfinteriana!del!trayecto!fistuloso!(LIFT)! ! Una!idea!sugerida!por!Matos,!Lunniss!y!Philips124!para!conservar!el! EAI! que! recientemente! ha! sido! modificada125.! Consiste! en! realizar! un! abordaje!del!trayecto!fistuloso!a!través!del!espacio!interesfinteriano,!una! vez!identificado!se!realiza!la!ligadura!del!mismo!cercana!al!OFI!y!exéresis! de!la!porción!interesfintérica!del!trayecto126.!La!publicación!inicial!reporta! solo! una! recidiva,! si! bien,! no! se! han! mantenido! estas! tasas! por! otros! autores!reportándose!una!tasa!de!curación!entre!el!68-82’2%127,128.!Puede! utilizarse!un!sedal!previo!a!la!intervención!para!promover!la!fibrosis!del! trayecto!y!facilitar!el!procedimiento!pero!esto!no!ha!demostrado!mejores! resultados129.!Sin!embargo!en!estos!primeros!estudios,!no!se!han!descrito! incontinencias! en! el! postoperatorio! asociadas! a! este! tratamiento125,127,128,130–132.! Un!metaanálisis129!publicado!en!2014!que!analiza!los!resultados!del! LIFT! clásico,! concluye! que! la! tasa! de! curación! de! este! procedimiento!
! 55! abarca!de!un!61%!a!un!94%!en!un!seguimiento!medio!de!4!a!8!semanas!y! con! muy! escasas! alteraciones! de! la! continencia129,133–136.! En! un! estudio! prospectivo! multicéntrico! publicado! recientemente! por! Hall! et! al.78,! el! procedimiento! del! LIFT! tiene! una! tasa! de! curación! del! 79%.! De! 17! pacientes! con! fístula! simple,! a! los! 3! meses! de! seguimiento! el! 82%! presentaban!curación.! Se!han!descrito!modificaciones!de!la!técnica!a!la!que!se!le!asocia!la! colocación!de!una!prótesis!biológica!para!separar!los!cabos!seccionados! del!trayecto132.!Pese!a!que!los!resultados!iniciales!han!sido!buenos,!hay! que! valorar! el! coste! del! material! y! tener! en! cuenta! que! su! colocación! requiere!una!mayor!disección!que!puede!dañar!los!esfínteres.! Los!factores!de!riesgo!asociados!a!recidiva!con!esta!técnica!son:!la! longitud! del! trayecto! mayor! a! 3! cm,! procedimientos! previos! sobre! la! fístula!y!la!obesidad133,137.! ! ! ! ! 1.1.8.3.7 !Colocación!de!Plug!en!el!trayecto!fistuloso! ! La!bioprótesis! anal! en! forma! de! plug! es! una! matriz! acelular! de! colágeno!utilizada!para!cerrar!el!OFI!y!proveer!al!trayecto!primario!de!un! andamio! para! la! regeneración! tisular! y! el! crecimiento,! y! de! este! modo,! obliterar!el!trayecto!fistuloso.!Descrito!por!Johnson!et!al.!en!2006138,!los! datos!iniciales!demuestran!una!tasa!de!éxito!del!70-100%!en!fístulas!de! trayecto! bajo139,140.! Estudios! más! recientes! realizado! sobre! fístulas! complejas!arrojan!resultados!menos!prometedores!con!una!tasa!de!éxito! del!plug!de!menos!del!50%141–146.!De!este!modo,!en!una!misma!serie,!la! curación! disminuyó! desde! un! 80%! a! corto! plazo! hasta! el! 55%! a! los! 6! meses147.!Garg!et!al.148!en!una!revisión!sistemática!sobre!el!tratamiento!de!
! 56! fístulas! complejas! con! plug!hallaron! un! 35-87%! de! curaciones,! y!en! recurrentes!el!13-71%.! Las! causas! de! fracaso! temprano! de! la! técnica!suelen! ser! la! sepsis! perianal,!o!bien!la!migración!del!plug.!También!es!frecuente!el!fracaso!de! la!técnica!en!!trayectos!cortos,!en!la!enfermedad!de!Cronh,!en!las!fístulas! rectovaginales,!en!las!fístulas!recurrentes!o!en!los!pacientes!fumadores149.!! Sólo! el! 19%! de! casos! fallidos! debutan! con! caída! del! tapón! o! se! relacionan!con!un!error!técnico!por!escasa!fijación!o!excesiva!tensión.!Han! presentado!una!alta!tasa!de!reacciones!adversas!postoperatorias!con!un! 4-29%!de!pacientes!que!presentan!abscesos146,150.!No!se!han!registrados! alteraciones!en!la!continencia!postoperatorias.! Se!han!planteado!algunos!estudios!comparativos!entre!el!plug!y!el! colgajo! de! avance142,151,! aunque! existen! solo! dos! prospectivos! aleatorizados! que! los! comparan.! Ortiz! et! al.152!observaron! un! 80%! de! recurrencias! en! pacientes! con! plug! frente! al! 12’5%! tratados! mediante! colgajo!de!avance!y!suspenden!prematuramente!el!estudio.!Sin!embargo! van! Koperen! et! al.153,! no! encuentra! diferencias! ni! en! recurrencias! ni! en! continencia!postoperatoria!ni!en!calidad!de!vida.! Otras! matrices! biosintéticas! han! sido! utilizadas! con! resultados! iniciales! prometedores90!134,! pero! posteriores! metaanálisis! y! estudios! multicéntricos!han!demostrado!una!tasa!de!éxito!menor!del!50%!al!año!de! seguimiento132,154,155.! Las! guías! actuales! de! recomendación! para! el! tratamiento! de! la! fístula!anal!consideran!que!el!plug!es!un!método!relativamente!inefectivo! para! el! tratamiento! de! la! fístula! anal! (leve! grado! de! recomendación! basado!en!un!moderado!grado!de!evidencia!2B)27.!Puede!ser!considerada! como!una!opción,!fundamentalmente!en!pacientes!con!fístulas!complejas!
! 57! de!largo!trayecto.!Es!esencial!prestar!atención!a!su!fijación!correcta!y!a!la! prevención!de!infecciones!(con!el!uso!de!un!sedal!previo)!para!mejorar!los! resultados!y!debe!realizarse!por!cirujanos!experimentados148,149,156.! ! ! 1.1.8.3.8 !Uso!de!sellantes!biológicos! ! El!sellante!biológico!actúa!ocluyendo!el!trayecto!fistuloso!y!estimula! la! migración,! proliferación! y! activación!de! los! fibroblastos! y! las! células! pluripotenciales! endoteliales,! sirviendo!de! matriz! para! el! crecimiento! celular!e!integración!tisular157.! Se!han!empleado!varios!tipos!de!sellantes!como:! -! Pegamento! de! fibrina!(Tissucol®),! mezcla! de! fibrinógeno! con! trombina158–169.! -!Fibrina!autóloga170,171.! -!Albúmina!bovina!con!glutaraldehido!(BioGlue®)172.! -!Cianocrilatos!(Glubran®)173.! Como!el!resto!de!técnicas!nombradas,!los!sellantes!arrojaban!unos! resultados! prometedores! inicialmente! que! empeoraron! con! su! seguimiento!a!largo!plazo!alcanzando!una!tasa!de!recidiva!en!torno!al!70100%158–164,170,172–176.!Sin!embargo,!su!perfil!de!seguridad,!les!convierte!en! una! opción! muy! razonable! como! tratamiento! de! primera! línea! en! determinados!casos.!!El!tratamiento!no!altera!la!continencia!y!es!muy!bien! tolerado.!Su!empleo!se!ha!relacionado!en!ocasiones!con!sepsis!perianal177,! por!lo!que!parece!importante!eliminar!el!tejido!de!granulación,!cerrar!el! OFI!si!es!grande,!y!evitar!la!fragmentación!del!pegamento!para!evitar!el! atrapamiento!bacteriano!y!de!detritus176.!
! 64! 1.2 Tratamiento! de! fístula! perianales! complejas! con! sellante!de!fibrina! ! ! El! pegamento! de! fibrina! es! un! sellador! de! tejidos! que! utiliza! la! activación! de! la! trombina! para! formar! un! coágulo! de! fibrina! que! sella! físicamente! el! trayecto! fistuloso.!El! coágulo! se! va! degradando! gradualmente!por!fibrinólisis!mientras!se!inicia!el!proceso!de!cicatrización! del!tejido!para!sellar!permanentemente!el!trayecto.! El!sellante!de!fibrina!más!utilizado!es!el!Tissucol®.!Su!mecanismo!de! acción! corresponde! a! la! última! fase! de! la! coagulación! sanguínea.! La! molécula!de!fibrinógeno!humana!es!una!glicoproteína!compuesta!de!tres! pares! de! cadenas! polipeptídicas! (A∝,! Bβ,! γ)2!que! forman! una! molécula! con!dos!mitades!simétricas.!El!fibrinógeno!bajo!la!acción!de!la!trombina!se! transforma! en! fibrina! (∝, β,! γ)2!con! liberación!de! dos! moléculas! de! fibrinopéptido!A!y!B.!Los!monómeros!de!fibrina!formados,!polimerizan!en! dímeros!y!posteriormente!se!unen!entre!sí!mediante!enlaces!covalentes! por! acción! del! factor! XIII,! previamente! activado! por! la! trombina,! y! en! presencia!de!iones!calcio. La! fibrina! producida,! se! adhiere! a! los! tejidos! que! resultan! expuestos! tras! la! lesión! tisular,!con!especial!afinidad!hacia!las!fibras!de! colágeno.!La!malla!de!fibrina!formada,!sirve!de! soporte! para! la! proliferación! de! fibroblastos! y! capilares! que! se! producen! en! el! proceso! de! cicatrización.! El! proceso! depende! de! muchos! factores! y! entre! ellos,! la! trombina,! fibrina! y! Ilustración!6!LockhartMumery.!Tomado!y! modificado!de!Wolrd!J! Gastroenterol.295 !
! 65! factor!XIII!estimulan!la!proliferación!de!fibroblastos.!La!etapa!siguiente!del! proceso! de! curación! de! heridas! es! la! degradación! por! proteólisis!y! fagocitosis! de! la! malla! de! fibrina.! La! fibrinólisis,! entre! otros! factores,! depende! de! la! presencia! de! los! activadores! tisulares! del! plasminógeno,! cuya!concentración!puede!variar!de!un!tejido!a!otro.!Así!la!etapa!final!es!la! sustitución! de! la! malla! de! fibrina! por! tejido! conectivo! y! después! a! formación!de!un!tejido!de!cicatrización.! La!técnica!del!uso!de!los!sellantes!de!fibrina!en!fístulas!perianales! fue!descrita!a!principios!de!los!80,!en!fístulas!postoperatorias200.!A!partir! de! los! 90! se! comienzan! a! publicar! los! primeros! estudios! en! fístulas! perianales201,202.! Los! resultados! iniciales! parecían! prometedores,! pero! posteriormente! otros! trabajos! rebajaron! las! expectativas! ante! este! producto.! Las! tasas! de! curación! comunicadas! hasta! el! momento! varía! desde! un! 14%! hasta! el! 85%158–162,167,169,203.! En! un! estudio! prospectivo! realizado! por! Lindsey! et! al.159,! el! adhesivo! de! fibrina! utilizado! para! el! tratamiento!de!fístulas!simples!o!complejas!dio!resultados!en!curación!de! 3! de! 6! (50%)! y! 9! de! 13! (69%).! Por! el! contrario,! en! un! reciente! estudio! prospectivo! multicéntrico165,! solo! 15! de! 38! pacientes! (39%)! con! FATE! tratados!con!adhesivo!de!fibrina!fueron!curados!a!un!seguimiento!de!un! año.!! Aunque!no!se!ha!conseguido!identificar!cual!es!el!motivo!por!el!que! falla!el!sellado!en!el!tratamiento!de!algunas!fístulas,!ha!sido!sugerido!que! la!imposibilidad!de!erradicar!el!tejido!de!granulación!del!trayecto!fistuloso! puede! tener! consecuencias! negativas! sobre! el! sellado,! por! lo! que! se! recomienda! curetaje! del! trayecto! fistulosos! durante! el! acto! operatorio.! Otro! factor! asociado! al! fallo! del! tratamiento! podría! ser! la! presencia! de! tractos!cortos!o!de!cavidades!interpuestas.!!
! 66! Esta!variabilidad!en!los!distintos!estudios!podría!deberse!a!que! la! técnica!no! está!estandarizada!y! esto! nos! hace!que!no!podamos!extraer! conclusiones!claras!de!estos!estudios.!Si!bien,!todos!los!estudios!coinciden! en! señalar! que! con! esta! técnica! no! se! produce! incontinencia.! Podemos! observar!un!resumen!de!los!principales!estudios!publicados!sobre!el!uso! de!sellantes!de!fibrina!en!la!tabla!1.! ! Autor! Número! de! casos! Material! empleado! Seguimiento! medio! (meses)! Curación! (%)! Incontinencia! (%)! Venkatesh!y! Ramanujam,! 1999170! 30! Fibrina! autóloga! NE! 60! 0! Cintron!et!al.,! 2000158! 26! Fibrina! autóloga! 12! 54! NE! Cintron!et!al.,! 2000158! 53! Tissucol®! 12! 64! NE! Patrjl!et!al.,! 2000174! 30! Tissel®! 28! a!-!74! 0! Lindsey!et!al.,! 2002159! 13! Tissucol®! 3! 69! 0! Sentovich!et! al.,!2003160! 48! Tissucol®! 22! 69! 0! Buchanan!et! al.,!2003161! 22! Tissucol®! 14! 14! 0! Lounghnarath! 22! Tissucol®! 26! 33! NE!
! 67! et!al.,!2004162! Singer!et!al.,! 2005163! 75! Tissucol®! 27! a!-!25! b!-!44! c!-!35! 0! Damin!et!al.,! 2009164! 30! Tissucol®! 12! 10! 0! Altomare!et! al.,!2011165! 39! Tissucol®! 12! 38’4! NE! Maralcan!et! al.,!2006166! 36! Tissucol®! 13! 77’8! NE! Yeung!et!al.,! 2010167! 40! Tissucol®! 5’2! S!-!41’7! Cx!–!28’6! NE! Adams!et!al.,! 2008203! 36! Tissel®! 6! 55’6! NE! Tyler!et!al.,! 2007204! 89! Tissucol®! NE! 62! 0! Witte!et!al.,! 2007168! 26! Tissucol®! 7! S!–!56%! Cx!–!54%! NE! Zmora!et!al.,! 2005202! 60! Tissucol®! NE! a!-!53! 0! De!paredes!et! al.,!2010205! 30! Tissucol®! 11’7! 50! NE! Tabla!1.!Tomada!y!modificada!de!Roig!JV,!García-Armengol!J!en!Cir!Esp178! NE:!No!especifica.! a:!Sellante!+!antibiótico.! b:!Sellante!+!cierre!del!OFI.! c:!Sellante!+!antibiótico!+!cierre!del!OFI.!
! 68! S:!Fístulas!perianales!simples.! Cx:!Fístulas!perianales!complejas! ! A!pesar!de!no!existir!aún!datos!concluyentes!sobre!los!sellantes!de! fibrina! en! el! tratamiento! de! fístulas! perianales,!varias!guías! clínicas! proponen!su!uso!ya!que!se!trata!de!un!tratamiento!que!no!origina!daño!en! el!complejo!esfinteriano,!puede!repetirse!en!un!segundo!tratamiento!y!no! imposibilita! la! realización! de! otras! terapias! más! complejas! tras! la! realización!de!la!misma.! La! American! Society! of! Colon! and! Rectal! Surgeron! (ASCRS),! en! su! guía!de!práctica!clínica!de!2005!sobre!fístulas!perianales75,!concluye!que! las!fístulas!perianales!complejas!pueden!ser!tratadas!con!desbridamiento! y!sellante!de!fibrina!(Nivel!de!evidencias!IV!y!grado!de!recomendación!B).! Años!más!tarde,!en!la!última!actualización!de!la!guía!en!201627,!concluye! que!el!sellante!de!fibrina!es!relativamente!inefectivo!en!el!tratamiento!de! fístulas! perianales! (Nivel! de! evidencia! moderado! y! grado! de! recomendación!débil!2B).!! La! Association! of! Coloproctology! of! Great! Britain! and! Ireland! (ACPGBI),!en!su!guía!clínica76,!concluye!que!las!fístulas!perianales!simples!y! complejas! pueden! ser! tratadas! mediante! desbridamiento! y! sellante! de! fibrina!(Nivel!de!evidencias!III,!grado!de!recomendación!B).!! ! ! ! ! ! ! ! !
! 69! 1.3 Plasma!rico!en!factores!de!crecimiento!! ! 1.3.1 Concepto! ! El!plasma!rico!en!factores!de!crecimiento!(PRGF!–!del!inglés!Plasma" Rich" in" Growth" Factor)! es! un! hemoderivado! autólogo! con! altas! concentraciones! plaquetarias,! utilizado! para! dirigir! y! maximizar! la! reparación!tisular!de!heridas.! ! ! 1.3.2 Contexto!histórico! ! La! historia! de! las! heridas! es! tan! antigua! como! la! historia! de! la! humanidad.!Desde!la!prehistoria,!el!ser!humano!ha!tratado!de!curar!sus! heridas.! Algunas! de! las! terapias! y! métodos! descritos,! han! perdurado! durante!siglos,!especialmente!los!que!tienen!sus!orígenes!en!la!civilización! egipcia,!griega!y!romana.! Ya!en!el!papiro!de!Edward-Smith!podemos!encontrar!frases!como! esta!“que"los"bordes"de"las"heridas"sean"exactamente"aproximados,"y"que" el"vendaje"sea"tal"que"los"mantenga"de"ese"modo”.!En!el!papiro!de!Ebers! se!hace! referencia! al! uso! de! elementos! de! metal! incandescente! para! cohibir!la!hemorragia!“…"cúralo"con"un"cuchillo"y"luego"quema"con"fuego" para"que"no"sangre"demasiado”.! La! inquietud! de! la! humanidad! por! conocer! los! mecanismos! de! la! cicatrización!e!influir!en!ellos!ha!estado!siempre!presente!desde!tiempos! remotos.!Los!esfuerzos!por!ampliar!nuestro!conocimiento!en!este!sentido! han!hecho!que!en!los!últimos!años!hayamos!sido!capaces!de!profundizar!
! 70! mucho!más!en!comprender!los!mecanismos!implicados!en!la!cicatrización! de!las!heridas.! Fueron!los!traumatólogos!los!que!inician!una!línea!de!investigación! en! este! sentido! y! mediante! el! uso! de! mallas! de! fibrina! Gil-Albarova! et! al.206,! plantean! que! en! la! cascada! de! coagulación! se! desencadenan! reacciones!en!las!que!las!células!sanguíneas!quedan!atrapadas!en!dicha! malla!de!fibrina.!Entre!estas!células!atrapadas!se!encuentras!las!plaquetas,! que!no!solo!tienen!como!función!el!taponamiento!de!los!vasos!sanguíneos! sino!también!la!de!participar!en!la!cicatrización!ya!que!en!su!interior!se! almacenan! proteínas! que! catalizan! la! misma.! Éstas! proteínas! son! los! factores!de!crecimiento!que!producen!señales!peptídicas!moleculares!que! cambian!el!comportamiento!de!las!diferentes!células!que!participan!en!el! proceso! de! reparación! tisular,! mediando! en! el! proceso! biológico!de! migración,!proliferación,!diferenciación!y!metabolismo!tisular207.! Basándose!en!estas!descripciones,!Tayapongsak!et!al.208,!comienza!a! utilizar!la!fibrina!autóloga!en!cirugía!maxilofacial.!En!este!sentido,!utiliza!la! adaptación!de!la!fibrina!en!el!suero!para!vehicular!el!injerto.!La!fibrina!se! obtiene!de!añadir!agentes!anticoagulantes!a!la!sangre!extraída!y!tras!la! centrifugación!de!la!misma.!Tras!la!centrifugación,!los!elementos!formes! quedarán!en!el!fondo!del!recipiente!y!el!sobrenadante!superior!constituye! el!suero!con!fibrina.!Las!plaquetas,!como!elemento!menos!pesado,!quedan! en!suspensión!en!el!suero!y!embebidas!en!la!fibrina.!Esta!combinación!de! plaquetas!y!fibrina!obtuvo!muy!buenos!resultados!en!la!cirugía.! En!1998,!Robert!Marx209!acuña!el!término!plasma!rico!en!plaquetas! (PRP),!que!perdurará!en!la!literatura!científica!y!describe!el!procedimiento! para! su! obtención.! Consiste! en! la! centrifugación! de! la! fibrina! autóloga! para!decantar!sus!elementos!formes!utilizando!para!ello!unos!parámetros!
! 71! determinados! en! la! centrifugadora,! quedando! los! hematíes,! con! mayor! peso! molecular,! al! fondo,! sobre! estos,! las! células! blancas! y! encima,! las! plaquetas,!constituyendo!éstas!los!últimos!elementos!formes!antes!de!la! fibrina.!! Hasta!este!momento!de!la!descripción!del!método!de!Marx,!no!se! había! planteado! el! uso! del! PRP! en! cirugía! reconstructiva! ya! que! los! métodos!previos,!basados!en!plasmaféresis!o!centrifugadoras!específicas,! requerían!de!complejas!infraestructuras!y/o!mayor!aporte!sanguíneo!por! lo!que!su!uso!estaba!más!restringido.! ! ! 1.3.3 Mecanismos!de!reparación!y!regeneración!tisular! ! La!agresión!tisular!tiene!como!resultado!la!modificación!del!tejido! afecto,! a! lo! que! sigue!una! respuesta! del! organismo! con! intención! de! restituir!este!tejido!afectado.! Tras! una! agresión! tisular! lo! primero! que! ocurre! es! una! respuesta! defensiva!general!o!inespecífica!del!organismo!frente!a!la!agresión.!Una! vez! estos! mecanismos! defensivos! han! cumplido! su! misión! y! el! agente! tóxico!ha!sido!neutralizado,!el!organismo!ha!de!enfrentarse!al!proceso!de! reparación! de! los! daños! acontecidos.! Posteriormente,! se! formará! un! coágulo!en!la!zona!de!la!lesión!que!aportará!las!proteínas!precisas!para! formar! un! tejido! fibroso! y! cicatricial.! Este! mecanismo! se! conoce! como! repartición!tisular.!Los!daños!causados!por!la!agresión!tisular!pueden!ser! de! tipo! estructural! o! funcional.! Así! pues,! después! de! la! agresión! puede! resultar! interesante! o! no! la! recuperación! funcional! de! la! masa! tisular! perdida!o!bien!sólo!necesitar!una!recuperación!anatómica.!En!el!primer!
! 72! caso!hablamos!de!regeneración!tisular,!mientras!que!en!el!segundo,!en!el! cual! lo! que! se! produce! es! una! proliferación! de! tejido! conectivo! con! intención!reparadora,!hablamos!de!cicatrización.! En!el!coágulo!sanguíneo!que!se!forma!en!el!tejido!agredido!existen! componente! estratégicos! que! participan! en! cualquiera! de! las! dos! respuestas!tisulares!a!la!agresión,!la!reparación!o!la!regeneración.! Siempre!ha!intrigado!a!los!investigadores!quién!y!cómo!se!establece! la!señal!de!inicio!y!quién!y!cómo!se!establece!la!señal!de!fin!del!proceso,! es! decir,! quién! es! el! responsable! de! “conocer”! la! necesidad! de! la! regeneración!y! “medir”! el! proceso! para! poder! “detectar”! el! fin! de! la! necesidad! de! regeneración.! Los! datos! actuales! parecen! señalar! a! los! linfocitos!T!como!los!elementos!responsables!del!control!de!este!proceso.! Éstos,!tras!el!estímulo!inicial!producido!por!la!agresión!tisular,!producen! una!serie!de!linfoquinas!que!activan!al!macrófago,!quien!a!su!vez!libera! una! seria! de! factores! de! crecimiento! al! medio! extracelular.! Entre! ellos,! destacan! el! TGFα! (factor! de! crecimiento! transformador! alfa)! y! el! EGF! (factor!de!crecimiento!epitelial).!Estos!factores!de!crecimiento!inducen!la! producción! de! matriz! extracelular!mientras! que! ejercer! su! acción! quimiotáctica,!atrayendo!determinados!tipos!celulares!que!son!necesarios! para! el! proceso! regenerativo! y! que! quedan! atrapados! en! la! malla! de! matriz! celular! participando! en! el! proceso! de! regeneración.!Entre! las! células!atrapadas,!las!plaquetas,! como! se!ha!comentado! anteriormente,! no!solo!van!a!participar!en!el!proceso!de!hemostasia!sino!que!actuarán! liberando! factores! de! crecimiento! que! intervienen! en! el! proceso! de! reparación!de!los!tejidos207.!
! 73! ! Ilustración!7!Imagen!al!microscopio!electrónico!coloreada!de!los!componentes!sanguíneos! atrapados!en!red!extracelular.!Glóbulos!rojos!(en!rojo),!glóbulos!blancos!(amarillo)!y! plaquetas!(en!gris).!Tomado!y!modificado!de! http://chicossigloxxisexto.blogspot.com.es/2009/08/imagenes-de-celulas-vista-desdeun.html! ! ! ! 1.3.4 Papel! de! los! factores! de! crecimiento!derivados! de! plaquetas!en!la!reparación!tisular! ! ! Los!factores!de!crecimiento!(del!inglés!Growth!factor!-!GF),!son!un! conjunto!de!sustancias,!en!su!mayoría!de!naturaleza!proteica!que!junto!a! determinadas! hormonas! y! neurotransmisores,! desempeñan! una! importante! función! en! la! comunicación! intercelular.! De! forma! general,!! como!hemos!comentado!anteriormente,!desarrollan!funciones!esenciales! en!los!procesos!de!reparación!y!regeneración!tisular210–213.! De!entre!las!funciones!de!los!GF,!destacan!las!siguientes:!
! 80! ! 1.3.6 Componentes!del!plasma!rico!en!factores!de!crecimiento! ! El! PRGF! está! constituido! por! innumerables! componentes,!a! continuación! pasaremos! a! describir! los! elementos! más! esenciales! de! su! composición.! Los!principales!componentes!del!PRGF!son!el!factor!de!crecimiento! derivado!de!plaquetas,!factor!de!crecimiento!endotelial!vascular,!factor!de! crecimiento!transformador!tipo!beta,!factores!de!crecimiento!epidérmico,! factor! de! crecimiento!fibroblástico! y! factores! de! crecimiento! insulínico! tipo!I.!La!mayoría!de!estas!sustancias!son!de!naturaleza!proteica!y!junto!a! hormonas!y!neurotransmisores!desempeñan!una!importante!función!en!la! comunicación! intercelular223.! Promueven! las! síntesis! de! matriz! extracelular,! estimulan! la! síntesis! de! colágeno! tipo! I,! fibronectina! y! osteonectina,!sedimentación! de! matriz! extracelular! y! quimiotaxis,! disminuyen! la! síntesis! de!metaloproteínas! y! de! factor! activador! de! plasminógeno,!con!lo!cual!disminuye!la!destrucción!de!matriz!extracelular.! Se! inhibe! la! formación! de! osteoclastos,! pero! se!promueve! la! resorción! ósea!por!el!mecanismo!de!las!prostaglandinas224.!Promueven!la!reparación! y!regeneración!celular!estimulando!la!mitosis!y!migración!celular,!así!como! promoviendo! la! síntesis! de! proteínas! como! la! fibronectina225.! Contiene! también! agentes!quimiotácticos! para! células! vasculares! endoteliales,! promoviendo! así! la!neovascularización! de! la! herida.! Se!ha! observado! acción!proangiogénica!por!acción!quimiotáctica!sobre!células!endoteliales.!
! 81! 1.3.7 Modulación!genética!de!los!factores!de!crecimiento! ! Los! factores! de! crecimiento! están! regulados! por! diversos! mecanismos! que! controlan! su!activación! genética.! Los!principales! mecanismos!moduladores!son226,227:! 1. La! transcripción! y! translación! del! gen!del! factor! de! crecimiento.! 2. La!modulación!de!la!señal!de!emisión!por!su!receptor.! 3. El! control! de! la! respuesta! celular! por!moléculas! de! acción! antagónica.! 4. El!control!extracelular!dado!por!la!molécula!que!es!captada! del!medio!por!la!matriz!extracelular. Por!medio!de!estos!mecanismo,!se!modula!la!producción!de!mayor! o! menor! cantidad! de! factores! de! crecimiento! desde! el! punto!de! vista! genético!y!aunque!se!trata!de!mecanismos!complejos,!resulta!interesante! tener!una!visión!general!al!respecto.! 1.3.8 Usos!clínicos!del!plasma!rico!en!factores!de!crecimiento! ! Las! preparaciones! ricas! en! plaquetas! representan! una! nueva! biotecnología!para!la!estimulación!y!aceleración!de!la!regeneración!tisular,! con!aplicaciones!terapéuticas!actuales!de!gran!interés!en!varias!áreas!de!la! medicina!que!podrían!desarrollarse!aún,!más!en!las!próximas!décadas.!! ! ! !
! 82! 1.3.8.1 Área+dental+e+implantología+oral+ ! La! pérdida! ósea! causada! por! la! extracción! dentaria! o! por! la! enfermedad! periodontal,! se! ha! convertido! en! un! problema! de! salud! pública.!Aproximadamente!el!80%!de!la!población!americana!sufre!algún! grado! de! enfermedad! periodontal! que! puede! provocar! la! pérdida! de! cemento!y!tejido!óseo!de!soporte220.! El! uso! de! PRGF! de! forma! aislada! o! asociado! a! diferentes! biomateriales,! acelera! la! formación! de! hueso! en! los! defectos! óseos,! estimula! la! regeneración! del! tejido! blando! adyacente228!y! mejora! los! valores!de!la!densitometría.! Los! alveolos! tratados! con! PRGF! presentan! un! tejido! denso! y! compacto! formado! por! trabéculas! con! osteocitos! en! su! interior! y! flanqueado!por!cavidades!medulares.!En!cambio,!las!biopsias!tomadas!del! grupo! control,! se! rellenan! parcialmente! de! tejido! conectivo! y! en! algún! caso! de! tejido! adiposo229.! Asimismo,! la! bioactivación! de! los! implantes! (humectando! la! superficie! de! titanio! con! PRGF),! aumenta! el! contacto! hueso-implante! en! más! de! un! 85%,! favoreciendo! que! la! totalidad! del! implante! aparezca! rodeada! de! hueso! duro! cortical,! haciéndose! indistinguible! de!la! cortical! de! la! médula! en! todas! las! muestras! analizadas230,231.! La!tasa!de!supervivencia!de!los!implantes!a!5!años!son!superiores!al! 96%!en!diferentes!estudios232–234.!! Otro!de!los!usos!constatados!de!los!PRGF!son!las!fístulas!palatinas.! Estudios!recientes,!muestran!una!alta!tasa!de!cierre!de!fístulas!palatinas! con!menores!índices!de!recurrencia!al!usar!injertos!óseos!mezclados!con! PRGF235.!
! 83! Actualmente! existe! cierta! preocupación!con! respecto! al! uso! de! anticoagulantes!en! la! preparación! del! PRP,! ya! que! se! conoce! que! los! anticoagulantes! inhiben! la! cicatrización!de! heridas.! Se! ha! planteado! un! estudio! en! implantología! con!una! formulación! líquida! de! fibrina! rica! en! plaquetas! (PRF)! denominada! PRF! inyectable! (i-PRF)! sin! el! uso! de! anticoagulantes!y! nuevos! estudios! evidencian!que! se! pueden! obtener! buenos! resultados! con! el! uso! de! esta! nueva! fórmula! sin! anticoagulantes236.! ! ! 1.3.8.2 Medicina+deportiva+y+ortopédica+ ! La! posibilidad! de! utilizar! PRGF! en! el! tratamiento! de! lesiones! deportivas!ha!supuesto!una!revolución!para!los!cirujanos!y!los!médicos!del! deporte237.!Los!prometedores!resultados!iniciales!en!deportistas!de!élite,! han!dado!lugar!a!numerosos!y!variados!estudios!poblacionales!en!los!que! se! demuestra! el! potencial! y! seguridad! de! los!PRGF! a! la! hora! de! tratar! diversas!patologías!y!acelerar!la!recuperación!funcional!del!paciente!con! menor!grado!de!dolor!y!mayor!satisfacción.! El!PRGF!estimula!muy!significativamente!la!proliferación!celular!y!da! lugar! a! una! expresión! paracrina! de! VEGF! (potente! angiogénico)! y! HGF! (agente!antifibrótico)!en!el!tratamiento!de!lesiones!tendinosas238–240.!Los! beneficios! de! esta! terapia! también! se! han! demostrado! en! lesiones! y! roturas!musculares.! En! las! roturas! completas! del! tendón! de! Aquiles,! la! reparación! quirúrgica!con! sutura!abierta!aplicando! PRGF!produce!una! recuperación! más!rápida!de!las!actividades!deportivas!sin!mostrar!complicaciones241.!
! 84! La!utilización!de!PRGF!en!cirugía!artroscópica!para!la!reconstrucción! del!ligamento!cruzado!anterior!constituye!una!técnica!quirúrgica!sencilla,! segura! y! eficaz,! que! da! como! resultado! un! mayor! número! de! rodillas! estables! y! una! mejor! consolidación! radiográfica! de! los! túneles! óseos,! reduciendo!las!complicaciones!inflamatorias223.! La! inyección! intratendinosa! guiada! por! ecografía! se! aplica! con! buenos!resultados!en!la!tendinopatía!del!codo242.! El! potencial! del! PRGF! para! aumentar! la! capacidad! limitada! del! cartílago!para!repararse!a!sí!mismo!ha!estimulado!la!hipótesis!de!tratar!las! articulaciones!degeneradas!con!factores!de!crecimiento!autólogos.! A! pesar! de! su! uso! frecuente! en! la! actualidad,! aún! no! se! ha! establecido!la!eficacia!clínica!del!tratamiento!con!plasma!rico!en!plaquetas! (PRP)! y! los! diferentes! mecanismos! de! acción.! Se! ha! publicado! recientemente!una!revisión!de!la!literatura243!que!se!centra!en!el!papel!del! PRP! en! la! regeneración! de! huesos,! tendones,! cartílagos! y! tejidos! ligamentarios,! considerando! la! literatura! científica!básica! derivada! de! estudios!in!vitro!e!in!vivo.!Aunque!este!trabajo!proporciona!evidencia!de! que! numerosos! estudios! preclínicos! publicados! en! los! últimos! 10! años! mostraron!resultados!prometedores!con!respecto!a!la!aplicación!de!PRP,! muchas! preguntas! clave!siguen! sin! respuesta! y! han! surgido! resultados! polémicos.! Se! necesitan! estudios! preclínicos! adicionales! para! definir! la! dosificación,! el! momento! y! la! frecuencia! de! las! inyecciones! de! PRP,! las! diferentes!técnicas!de!administración,!las!condiciones!fisiológicas!óptimas! para! las! inyecciones! y! el! uso! concomitante! de!otras! sustancias! como:! proteínas!recombinantes,!citosinas!y!factores!de!crecimiento!adicionales.! De! este! modo! se! concluye! que! se! necesitan! desarrollar! protocolos! de!
! 85! tratamiento! óptimo! que! puede! tratar! eficazmente! diversas! patologías! musculoesqueléticas.! ! ! 1.3.8.3 Úlceras+crónicas+ ! La!primera!aplicación!clínica!de! los! preparados! ricos! en! plaquetas! iba! dirigida! a! las! úlceras! crónicas! de! miembros! inferiores226,! que! representan!una!complicación!común!en!un!amplio!abanico!de!patologías! y!tienen!un!impacto!negativo!en!la!calidad!de!vida!del!paciente.!Así,!hay! diversos!productos!plaquetarios!que!se!han!usado!en!numerosos!tipos!de! estudios227,244,245.! Se! ha! demostrado! en! ensayos! clínicos! que! la! aplicación! tópica! de! una! matriz! tridimensional! de! fibrina! (obtenida! mediante! control! de! la! activación! plaquetaria)! sobre!la! zona! ulcerada,! permite! en! tan! solo! 8! semanas,!aumentar!la!superficie!regenerada!hasta!un!73%!frente!al!22%! del!grupo!control!de!manera!estadísticamente!significativa219.! Teniendo! en! cuenta! que! la! persistencia! de! las! lesiones! ulcerosas! tienen! en! general! como! base! una! muy! reducida! o! nula! capacidad! de! cicatrización! y/o! regeneración! tisular! por! parte! del! paciente,! la! administración! progresiva! de! factores! de! crecimiento! autólogos! implicados! directamente! en! la! regulación! de! estos! procesos! biológicos! representa! una!nueva! aproximación! terapéutica! al! tratamiento! de! estas! lesiones!crónicas.! Estudios! recientes! comunican! la! efectividad! del! PRGF! en! el! tratamiento!de!úlceras!venosas!crónicas246.! !
! 86! 1.3.8.4 Regeneración+facial+ ! El! proceso! de! envejecimiento! ha! sido! fuente! de! numerosas! investigaciones! gracias! al! progresivo! conocimiento! de! los! mecanismos! involucrados!en!la!regeneración!tisular.!En!un!ensayo!clínico!en!el!que!se! comparaba!la!infiltración!intradérmica!facial!de!PRGF!frente!a!la!de!ácido! hialurónico! de! alto! peso! molecular,! ambos! tratamientos! mostraron! ser! eficaces!en!el!tratamiento!del!envejecimiento!facial.!En!el!grupo!tratado! con!PRGF,!la!hidratación!de!la!capa!córnea!fue!más!duradera!en!el!tiempo! y! el! grado! de! satisfacción! de! los! pacientes! resultó! significativamente! mayor247.! ! ! 1.3.8.5 Cicatrización+úlcera+gástrica+ ! Ampliando!el!uso!de!los!PRGF!se!ha!probado!su!uso!en!ratas!con! úlcera! gástrica,! observando! que! su! administración!oral! mejora! la! cicatrización210.! ! ! 1.3.8.6 Síndrome+de+ojo+seco+ ! El!uso!de!plasma!autólogo!rico!en!plaquetas!resulta!muy!efectivo!en! el!tratamiento!del!síndrome!de!ojo!seco,!consiguiendo!una!mejoría!de!los! síntomas! en! el! 89%! de! los! pacientes! y! los! signos! clínicos! como! la! hiperemia!conjuntival248,249.!
! 87! También! existen! estudio! preclínicos! y! clínicos! que! arrojan! buenos! resultados! sobre! la! curación! de!las! úlceras! corneales! en! pacientes! con! perforación!corneal211,250.! ! ! 1.3.8.7 Cirugía+cardíaca+ ! La!esternotomía!media!es!la!vía!de!acceso!más!utilizada!en!cirugía! cardíaca! abierta! y! sus! complicaciones,! incluyendo! la! dehiscencia! e! infección,!ocurren!hasta!en!el!3%!de!los!pacientes.!Añadiendo!PRGF!a!los! alambres! de! acero! empleados! para! el! cierre! esternal! se! objetiva! una! mayor! formación! de! tejido! óseo! frente! al! grupo! control! en! el! que! predomina!la!formación!de!tejido!cartilaginoso214.! ! ! 1.3.8.8 Reparación+nerviosa+periférica+ ! Las!terapias!como!la!reparación!microquirúrgica!directa!sin!tensión! o! el! trasplante! de! un! autoinjerto! nervioso! se! utilizan! actualmente! para! tratar! las! lesiones! traumáticas! del! nervio! periférico.! Sin! embargo,! estas! terapias!no!recrean!el!microambiente!celular!y!molecular!adecuado!de!la! reparación!del!nervio!periférico!y!en!ocasiones,!la!recuperación!funcional! es!incompleta.!Así,!las!nuevas!estrategias!de!ingeniería!ofrecen!resultados! prometedores! en! el! campo.! Se! han! publicado! varios! estudios! clínicos! y! preclínicos!en!cuanto!al!uso!de!PRP!en!este!campo,!ofreciéndose!como!un! terapia! con! potencial! terapéutico! importante! como! sistema! modulador! neuroprotector,! neurogénico! y! neuroinflamatorio,! mejorando! la!
! 88! recuperación! de! la! unidad! muscular! sensorial! y! funcional! del! músculo! nervioso251.! ! ! 1.3.8.9 Alopecia+ ! Se! ha! publicado! un! nuevo! estudio! piloto252!con! resultados! prometedores!en!la!aplicación!capilar!de!PRGF.!Después!del!tratamiento! con! PRGF,! se! incrementó! la! relación! densidad/diámetro! del! cabello! y! aumenta!la!relación!del!cabello!terminal/vello.!Los!pacientes!presentaron! espesor!epidérmico,!neoangiogénesis!perifolicular,!proliferación!celular!y! mejoría!de!la!relación!de!cabello!terminal/vello.!El!plasma!rico!en!factores! de! crecimiento! parecía! reducir! el! infiltrado! inflamatorio! perivascular! y! promover! la! remodelación! del! tejido! dermo-epidérmico.! Los! pacientes! declararon!una!satisfacción!general!positiva.! ! ! 1.3.8.10 Evidencia+sobre+los+usos+clínicos+de+los+PRGF+ ! En! febrero! de! 2017! ha! sido! publicada! una! revisión! sistemática253! sobre!el!papel!de!los!PRGF!en!la!regeneración!tisular.!De!los!7!estudios!in" vitro!analizados,! 6! de! ellos! (85,7%)! demostraban! diferencias! estadísticamente! significativas! en! cuanto! al! uso! de! PRGF! como! terapia! regenerativa.! De! los! 11! estudios! in" vivo!analizados,! todos! presentaron! diferencias!significativas!en!cuanto!a!las!ventajas!del!uso!de!PRGF!en!la! reparación!tisular.!De!los!31!estudios!clínicos!revisados,!27!(87%)!apoyan! el!uso!de!PRGF!en!la!reparación!de!tejidos!blandos!en!procedimientos!muy!
! 89! variados!en!distintas!áreas!de!la!medicina!y!la!odontología.!En!la!tabla!3,! se!resumen!los!principales!estudios!clínicos!publicados!hasta!la!fecha!que! evalúan!los!efectos!de!la!terapia!con!PRGF.! ! Autor! Año! Modelo! Periodo!de! seguimiento! !Conclusiones! ! Steenvoorde et!al.!254! 2008! 12!pacientes! Úlceras!arteriales,! diabéticas!e! infección!de! heridas! Mucha! variación! PRGF!consigue!una!reducción!significativa! del!diámetro!de!las!heridas!sin!efecto! adversos.! Danielsen!et! al.255! 2008! 20!pacientes! Úlceras!crónicas! en!piernas! 5,8!días! La!epitelización!de!los!tejidos!no!difiere! significativamente!entre!los!tejidos! tratados!con!PRGF!y!los!controles.! Anilkumar! et! al.256!! 2009! 1!paciente! herida!en! superficie!de!labio! 1!mes! Completa!epitelización!en!1!mes!con! excelente!contorno!del!tejido!y!color.! O`Connell! et! al.257! 2008! 12!pacientes! Úlceras!crónicas! en!extremidades! inferiores! 12!semanas! Cierre!completo!en!el!66’7%!en!el!grupo! tratado!con!PRGF!frente!al!44%!de!cierre! completo!en!el!grupo!control.! Danielsen! et! al.258! 2010! 51!pacientes! Colecistectomía! laparoscópica! 10!días! PRGF!no!mejora!los!resultados!en!la!herida! al!compararlo!con!la!albúmina!y!suprime!la! síntesis!de!colágeno!subcutánea!durante!la! reparación!temprana!en!las!heridas! quirúrgicas!en!humanos.! Jorgensen! et! al.258! 2010! 15!pacientes! Úlceras!crónicas! 6!semanas! PRGF!es!fácil!de!preparar!y!de!aplicar,!con! resultados!clínicos!seguros!y!pudiendo! aportar!efectividad!al!tratamiento!de!las! úlceras!crónicas.! Sclafani259! 2011! 50!pacientes! Cirugía!plástica! 9’9!meses! Biocompatibilidad!en!todos!los!pacientes.! No!reportes!de!tumefacción!después!de!5! días.!Pacientes!satisfechos.! Sammartino! et!al.260! 2011! 50!pacientes! Prevención!de! complicaciones! hemorrágicas! durante!la! extracción! dentaria!en! pacientes! anticoagulados! 9!horas! La!terapia!con!PRGF!es!fiable!sin!aumentar! el!riesgo!de!complicaciones!hemorrágicas! en!pacientes!anticoagulados!que!se! someten!a!extracción!dentaria.! Sclafani! et! al.261! 2012!! 4!pacientes! Inducción!de! formación!de! colágeno,! angiogénesis!y! adipogénesis! 10!semanas! La!inyección!de!PRGF!en!la!dermis! profunda!e!hipodermis!estimula!una!serie! de!cambios!tisulares!incluyendo!la!síntesis! de!colágeno!y!la!angiogénesis! Gorlero!et!al.! 2012! 10!pacientes! Reparación!de! prolapso!vaginal! 1,!6,!12,!18! y!24!meses! El!uso!de!PRGF!para!la!reparación!del! prolapso!vaginal!se!asocia!con!unos!buenos! resultados!funcionales.!
! 96! defecatoria! relacionadas! con! la! colocación! del! retractor! anal! durante! la! intervención)!y!tres!fueron!catalogados!como!graves!(infección!del!tracto! urinario,! acceso! escrotal,! acceso! prostático!y! fístula! recto-ureteral! que! ocurrieron!en! un! mismo! paciente! en! el! que! la! fístula! recto-ureteral! fue! causada!por!la!canulación!errónea!con!el!estilete!durante!la!cirugía).!No!se! detectaron!acontecimientos!adversos!no!relacionados!durante!la!primera! semana.!En!el!primer!trimestre,!destacan!como!leves:!3!casos!de!infección! de! la! zona! quirúrgica! que! precisaron! antibioterapia,! dos! casos! de! estreñimiento,! un! cólico! nefrítico,! edemas! en! miembros! inferiores,! dos! casos!de!gastroenteritis!y!un!caso!de!infección!del!tracto!urinario.!El!caso! catalogado!como!grave,!consistió!en!un!absceso!prostático.!En!el!segundo! trimestre! destacaron! como! leves:! sinus! pilonidal,! fractura! maxilar,! lumbalgia,!contractura!muscular,!gastroenteritis.!El!caso!catalogado!como! grave! consistió! en! una! fístula! rectoureteral.! En! la! visita! del! año! de! seguimiento!destacaron!como!acontecimientos!adversos!leves:!elevación! de! transaminasa,! pólipo! anal,! cataratas,! metatarsalgia,! gonalgia,! hipercolesterolemia,!faringitis,!dolor!hipogástrico!y!sangrado!defecatorio;! como! moderados:! vértigo,! claudicación! intermitente,! epididimitis,! síndrome!del!túnel!carpiano! e! incontinencia;! y!finalmente!como!graves:! síndrome! coronario! agudo,! hemorragia! digestiva! baja,! necrosis! y! amputación!del!segundo!dedo!del!pie!y!colecistitis!aguda.! En!cuanto!a!la!efectividad!del!tratamiento,!los!resultados!fueron!los! siguiente:! la! tasa! de! curación! total! (OFE! cerrado)! fue! de! un! 33%! y! si! consideramos!los!pacientes!con!curación!parcial!(OFE!abierto!pero!que!no! supura!ni!mantiene!clínica),!la!curación!asciende!hasta!un!44’4%.! Con!todo!lo!anteriormente!expuesto!se!llegó!a!la!conclusión!que!el! tratamiento! de! fístulas! criptoglandulares! complejas! mediante! legrado! y!
! 97! sellado! con! PRGF! es! factible! y! seguro,! siendo! necesario! más! estudios! prospectivos!y!aleatorizados!que!definan!claramente!su!eficacia.! En!vista!de!los!estudio!publicados!a!día!de!hoy,!queda!claro!que!el! sellado! con! PRGF! es! una! alternativa! factible! para! el! tratamiento! de! la! fístula!perianal!criptoglandular!con!una!tasa!de!complicaciones!asociadas! al! procedimiento! baja! y! con! casi! nula! repercusión! sobre! la! continencia.! Además,!este!tratamiento!puede!repetirse!en!los!casos!de!recurrencia!tras! un!primer!sellado!mejorando!los!resultados!tras!un!segundo!sellado.!Sin! embargo,! no! existen! a! día! de! hoy,! estudios!aleatorizados! y! ciegos! que! comparen! este! tratamiento!con!otros! similares!ya! descrito!como!puede! ser!el!sellado!de!fístulas!con!otros!materiales!biológicos!como!la!fibrina.! Son!necesarios!este!tipo!de!estudios!de!calidad!para!definir!finalmente!la! eficacia!del! tratamiento! de! las! fístulas! perianales! criptoglandulares! mediante!el!sellado!con!PRGF.! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! !
! 98! 2.!Hipótesis!y!objetivo! ! 2.1.!Hipótesis! ! La! enfermedad! fistulosa! perianal! criptoglandular! es! una! de! las! enfermedades!anorrectales!más!frecuentes!y!aunque!existen!pocos!datos! a! cerca! de! su! prevalencia,! se! estima! que! hasta! un! 10! al! 30%! de! las! intervenciones!coloproctológicas!son!por!fístula!perianal.! Aunque!un!porcentaje!importante!de!fístulas!son!fístulas!simples!y! pueden! ser! resueltas! de! forma! sencilla! mediante! fistulotomía! o! fistulectomía,!un!menor!porcentaje!de!las!mismas!son!fístulas!complejas,! cuyo!tratamiento!supone!hoy!día!un!importante!reto!para!el!cirujano!ya! que! debe! lograr! la! curación! de! la! misma! sin! producir! un! daño! en! el! aparato! esfinteriano! que! pueda! repercutir! en! altercaciones! de! la! continencia.!! En!los!últimos!25!años!se!han!propuesto!numerosos!tratamientos! con!el!fin!de!mejorar!los!resultados!en!cuanto!a!curación!disminuyendo!al! máximo!los!cambios!en!la!continencia!postoperatoria.!Sin!embargo,!a!día! de!hoy,!ninguna!de!las!técnicas!empleadas!ha!demostrado!altas!tasas!de! curación!sin!alterar!la!continencia.! En! un! intento! de! buscar! una! alternativa! terapéutica! factible,! reproducible,!segura!y!eficaz,!se!han!publicado!varios!estudios!que!sitúan! a!los!factores!de!crecimiento!como!una!alternativa!útil!para!el!tratamiento! de!la!fístula!perianal!de!origen!criptoglandular.! En! base! a! todo! lo! expuesto! anteriormente,! se! proponen! las! siguientes!hipótesis:! !
! 99! • H0:!El!uso!del!PRGF!como!agente!sellante!para!el!tratamiento! de! la! fístula! anal! de! origen! criptoglandular! NO! mejora! los! resultados!obtenidos!en!términos!de!eficacia!frente!al!uso!de! fibrina.! • H1:!El!uso!de!PRGF!como!agente!sellante!para!el!tratamiento! de! la! fístula! anal! de! origen! criptogladular! mejora! los! resultados!obtenidos!en!términos!de!eficacia!frente!al!uso!de! fibrina.! ! ! ! 2.2.!Objetivos! ! 2.2.1.!Objetivo!primario! ! Evaluar! la! eficacia! del! PRGF! como! agente! sellante! para! el! tratamiento! de! la! fístula! anal! compleja! de! origen! criptoglandular! comparado!con!el!sellante!de!fibrina,!mediante!la!proporción!de!pacientes! respondedores!al!cabo!de!los!12!meses!de!finalizado!el!tratamiento.!Un! respondedor!(curación! completa),!se!define!como!aquel!que!al!cabo!de! un!año!posterior!al!sellado,!no!presenta!supuración!ni!manchado!por!el! OFE!y!este!se!encuentra!totalmente!reepitelizado.!Un!respondedor!parcial! (curación!parcial),!se!define!como!aquel!que!al!cabo!de!un!año!posterior! al!sellado,!no!presenta!supuración!ni!manchado!por!el!OFE,!pero!éste!no! se!encuentra!totalmente!reepitelizado.!Definimos!como!curación! global,! la!suma!de!la!curación!completa!y!la!curación!parcial.! !
! 100! 2.2.2.!Objetivos!secundarios! ! Los! criterios! secundarios! de! valoración! de! eficacia! son! los! siguientes:! 1. Evaluar!el!tiempo!hasta!la!respuesta!clínica!total!o!parcial.! 2. Evaluar! el! porcentaje! de! sujetos! con! cicatrización!mediante! ecografía! endoanal! al! final! del! periodo! de! seguimiento! respecto!a!los!datos!ecográficos!basales.! 3. Evaluar!las!variaciones!en!la!continencia,!valorada!mediante! el! cuestionario! Wexner! en! cada! visita! y! a! la! finalización! del! estudio,!respecto!a!los!datos!basales.! 4. Evaluar! las! variaciones! en! la! calidad! de! vida,! valorada! mediante!el!Cuestionario!de!calidad!de!vida!SF36!en!la!visita! de!finalización!del!ensayo!respecto!a!los!datos!basales.! 5. Evaluar! la! seguridad! del! tratamiento,! valorada! mediante! el! registro! de! acontecimientos! adversos! notificados! durante! el! estudio.! ! Todos!estos!objetivos!secundarios!serán!comparados!con!el! tratamiento!mediante!sellado!con!fibrina.! ! ! ! ! ! ! ! !
! 101! 3.!Material!y!métodos! ! ! 3.1!Diseño!del!estudio! ! Ensayo! clínico! fase! III! unicéntrico,! aleatorizado,! doble! ciego! de! dos! grupos! paralelos! y! controlados!para! evaluar! la! eficacia! del! plasma! rico! en! factores! de! crecimiento!(PRGF)!frente!al!adhesivo!de!fibrina!para!el!sellado!de!fístulas!anales!de! origen!criptoglandular.!! ! ! 3.2!Población!en!estudio! ! Según!los!datos!obtenidos!de! estudios!previos,!conocemos!que!la! eficacia!en!el!cierre!de!las!fístulas!anales!criptoglandulares!mediante!PRGF! a! los! 24! meses! es! aproximadamente! el! 77%! (considerando! la! curación! total!junto!con!la!parcial).!Por!otro!lado,!la!eficacia!del!tratamiento!con! adhesivo!de!fibrina!que!establecemos!como!el!actual!gold"standar!para!el! sellado! de! la! fístula! criptoglandular! compleja,! obtiene! resultados! muy! dispares! en! función! del! estudio,! estableciéndose! una! tasa! de! curación! aproximada!de!un!30-60%!en!las!últimas!publicaciones.! Si! fijamos! el! nivel! de! confianza! al! 95%,! y! se! desea! una! potencia! estadística! de! un! 80%,! el! tamaño! muestral! deberá! ser! suficiente! para! identificar! como! clínicamente! relevante! una! diferencia! mínima! del! 25%! entre!la!eficacia!producida!por!ambos!tratamientos,!el!PRGF!y!la!fibrina,! para!lo!cual,!y!teniendo!en!cuenta!que!la!proporción!esperada!de!pérdidas! en!cada!uno!de!los!grupos!de!tratamiento!de!un!5%,!serán!necesarios!un! total!de!66!pacientes,!es!decir!33!pacientes!en!cada!brazo!de!estudio.! !
! 102! 3.3!Selección!de!pacientes!y!reclutamiento! ! 3.3.1!Criterios!de!inclusión! ! • Firma!de!consentimiento!informado.! • Edad!mayor!a!18!años.! • Fístulas!anorrectales!de!origen!criptoglandular.!Pueden!existir!como! máximos!3!OFEs!y!como!máximo!1!OFI.! ! ! 3.3.2!Criterios!de!exclusión! ! • Colecciones!interpuestas!o!coexistentes!no!drenadas.! • Escala!ASA!(American!Society!of!Anesthesiologists)!grado!IV.! • Antecedentes!de!radioterapia!en!la!zona!perineal.! • No!localización!del!OFI!en!el!tratamiento.! • Embarazadas! (Si! hay! posibilidad! de! embarazo! se! realizará! test! de! gestación).! • Inmunodrepresión.! • Pacientes! con! neoplasia! activa! o! que! haya! tenido! una! neoplasia! hace!menos!de!un!año.! • Virus!de!la!inmunodeficiencia!humana!(VIH).! • Fístulas!simples!(subcutáneas,!submucosas!e!FAIEs!bajas).! • Estenosis!anal!que!impida!la!exploración!de!la!fístula!anal.! • Alergia!al!producto!de!sellado!empleado!como!control.! • Fístulas!rectovaginales.! • Fístulas!de!origen!no!criptoglandular.!
! 103! • Diagnóstico!o!sospecha!de!enfermedad!inflamatoria!intestina.! • Toma!de!antiagregante!plaquetario!que!no!pueda!ser!suspendido!al! menos!una!semana!antes!y!una!después!de!la!cirugía.! • Enfermedades!hematológicas!que!alteren!las!plaquetas.! • Pacientes!que!estén!recibiendo!actualmente!cualquier!fármaco!en! investigación,! o! lo! hayan! recibido! en! los! 3! meses! previos! a! la! inscripción!en!este!estudio!clínico.! • No!firma!el!consentimiento!informado.! ! ! 3.3.3!Reclutamiento! ! Los!pacientes!que!participaron!en!este!estudio!se!seleccionaron!de! entre! la! población!general! con! la! colaboración! de! los! cirujanos! de! la! Unidad!de!Coloproctología!del!Hospital!Universitario!Virgen!del!Rocío!de! Sevilla,! que! cumplieron! los! criterios! de!inclusión! y! que! aceptaron! participar! en! el! estudio! tras! firmar! consentimiento! informado!una! vez! aprobado!por!el!comité!de!ética.! Desde!diciembre!de!2014!a!febrero!de!2016!durante!un!periodo!de! 14!meses!se!realizó!la!visita!de!selección!(visita!0)!a!91!pacientes,!donde!se! evaluaron!datos! clínicos! del! paciente,! se! obtuvo! los!documentos! esenciales! para! el! estudio! y! se! registraron! los! datos! en! la! historia! digitalizada!y!en!el!cuaderno!de!recogida!de!datos!(CRD).!De!forma!más! específica,!en!la!visita!de!selección!se!realizó:! 1. Recogida!de!datos!demográficos!e!historia!clínica!(edad,!sexo,! hábitos! tóxicos,! antecedentes! personales,! intervenciones! quirúrgicas!previas!y!tratamiento!habitual).!
! 104! 2. Recogida! de! datos! sobre! enfermedad! actual! (meses! de! evolución,!drenaje!de!abscesos!perianales!previos,!presencia! y! número! de! sedales! previos,! tratamientos! realizados! previamente!y!recidivas).! 3. Recogida! de! datos! exploratorios! (índice! de! masa! corporal! y! datos!exploratorios!perianales).! 4. Evaluación!de!pruebas!complementarias!(proctoscopia,!EEA!y! RMN).! 5. Rellenar!el!test!de!calidad!de!vida!(SF-36!versión!2),!la!escala! visual! analógica! del! dolor! (EVA)! y! la! escala! de! Wexner! de! valoración!de!la!continencia.!! 6. Se!evalúan!los!criterios!de!selección.! 7. Información! del! estudio! a! los! pacientes! y! obtención! del! consentimiento!informado!que!se!entrega!por!duplicado.! 8. Se!solicita!estudio!preanestésico.! 9. Se!incluye!al!paciente!en!Lista!de!Espera!Quirúrgica!(LEQ).! ! Se!mantuvo!un!registro!de!selección!e!inclusión.!El!investigador!creó! un!listado!de!todos!los!pacientes!considerados!para!su!participación!en!el! estudio.! El! motivo! de! exclusión! para! cada! paciente! fue! especificado.! Se! creó!un!formulario!específico!para!el!registro!de!pacientes.!A!los!pacientes! reclutados!se!le!asignó!un!número!de!forma!individual!comenzando!por!el! 01.! ! ! ! !
! 105! 3.3.4!Diagrama!de!flujo! ! De!los!91!pacientes!elegibles!que!acudieron!a!la!visita!de!selección,! fueron! seleccionados! para! ser! incluidos! en! el! estudio! 66!pacientes!que! cumplían!los!criterios!de!selección.!Estos!pacientes!fueron!randomizados!y! posteriormente!acudieron!a!la!visita!1!donde!se!realizó!una!exploración!en! quirófano! y,! en! los! casos! en! los! que! se! confirmaron! los! criterios! de! selección,!se!procedió!o!realizar!el!tratamiento!en!estudio.!! De!los!66!pacientes!inicialmente!seleccionados,!10!se!retiraron!del! estudio!por!no!poder!realizarse!en!ellos!el!tratamiento!según!el!protocolo:! 1!paciente!por!no!encontrarse!el!OFI!durante!la!intervención,!en!los!otros! 9,! por! someterse! a! un! procedimiento! distinto! a! criterio! del! cirujano! en! función! de! los! hallazgos! intraoperatorios.! Por! tanto,! un! total! de! 56! pacientes!fueron!intervenidos!en!la!visita!1!según!el!protocolo!de!estudio! e!iniciaron!el!seguimiento!según!el!calendario!previsto.!! Durante! el! seguimiento,!6! sujetos! fueron! retiraron! del! estudio! y! completaron! el! seguimiento! al! año.! Las! causas! de! retirada! del! estudio! fueron:!! -! Dos! pacientes! presentaban! un! criterio! de! exclusión! descubierto! tras! la! intervención.! Ambos! fueron! diagnosticados! de! enfermedad! de! Crohn!por!lo!que!fueron!retirados!del!estudio.!! -!Dos!pacientes!no!completaron!el!seguimiento!por!decisión!propia! por!lo!que!se!retiraron!del!estudio.! -! Una! paciente! quedó! embarazada! durante! el! estudio! por! lo! que! salió!del!estudio!y! continuó! revisiones!según! indica!la!Agencia! Española! del!Medicamento!y!Productos!Sanitarios.!
! 112! siendo!apto!para!la!intervención!y!se!pautó!la!premedicación!pautada!por! anestesia.!Además!de!esto,!se!administró!un!enema!de!limpieza!la!noche! antes!de!la!intervención.!! Durante!la!inducción!anestésica!se!administraron!2!gr!intravenosos! de!amoxicilina-clavulánico.! ! ! 3.8.4.1.2!Extracción!del!PRGF! ! Para!el!proceso!de!extracción!del!PRGF!se!siguieron!los!siguientes! pasos:! 1. Extracción! de! la! sangre:! En! el! propio! quirófano,! y! ! una! vez! tomadas! las! medidas!de!asepsia!necesarias!en! el! sitio!de! la! punción,!se!procede!a!la!extracción!de!un!máximo!de!80!cc!de! sangre!venosa!periférica!del!paciente!en!tubos!estériles!tipo! venoject,! que! contienen! citrato! sódico! (3’8%)! como! anticoagulante,!que!no!altera!los!receptores!de!membrana,!ni! la!morfología!ni!adhesividad!de!las!plaquetas.!El!volumen!de! extracción! dependerá! del! número! de! trayectos! a! tratar.! De! manera! que! por! cada! 40! cc! de! sangre! se! obtiene! como! máximo,! unos! 8-10! cc! de! fracción! rica! y! otros! tantos! de! fracción!pobre,!tras!su!activación.!! 2. Centrifugado! de! la! muestra:! La! sangre! obtenida! será! centrifugada! (centrifugación! lenta! que! permite! mantener! suspendidas!las!plaquetas!mientras!se!sedimentan!hematíes!y! leucocitos)! a! 1800! rpm! (280! g)! durante! 8! minutos! en! una! centrifugadora!modelo!PRGF!system®.!Resultan!tres!estratos!
! 113! de!fondo!a!superficie:!serie!roja,!serie!blanca!y!plasma.!Esta! última!a!su!vez!se!divide!en!dos!fracciones!plasmáticas!según! su!contenido!en!plaquetas:!Fracción!1,!más!superficial!y!pobre! en!plaquetas;!Fracción!2,!más!profunda!en!contacto!con!los! leucocitos!y!rica!en!plaquetas,!por!tanto,!sería!el!plasma!rico! en! factores! de! crecimiento.! Esta! última! será! la! fracción! a! utilizar!para!la!inyección!tras!su!activación!con!cloruro!cálcico,! la!otra!fracción!pobre!o!fracción!1,!tras!su!activación!de!igual! forma,!se!utilizará!a!modo!de!sustancia!de!sellado.! ! ! ! Ilustración!11!Proceso!de!centrifugado!para!obtención!de!PRGF.!!
! 114! ! Ilustración!12!Centrifugadora!para!obtención!de!PRGF.! ! Ilustración!13.!Disposición!de!las!fracciones!tras!la!centrifugación.!Resultan! tres!estratos!de!fondo!a!superficie:!serie!roja,!serie!blanca!y!plasma.! ! ! 3. Selección!del!sobrenadante:!Tras!el!centrifugado!se!procede!a! seleccionar! la! fracción! adecuada! de! PRFG! mediante! pipetas! estériles.!Se!aspira!primero!la!fracción!superficial!(fracción!1)! que!impiden!el!acceso!a!la!fracción!rica!(fracción!2).!Se!aspira!
! 115! luego! esta! última! fracción! teniendo! sumo! cuidado! de! no! contaminarse! con! los! leucocitos! y! se! deposita! en! tubos! estériles,! ambas! fracciones! de! forma! independiente,! siendo! catalogadas!de!rica!y!pobre.! ! ! ! 4. Activación!de!la!solución:!Depositado!en!un!tubo!de!ensayo,! se!le!añaden!50!μL!de!cloruro!cálcico!(10%)!por!ml!de!plasma! (lo!que!permitirá!activar!las!plaquetas,!exocitosis!de!gránulos! y!agregación)!para!liberar!el!contenido!proteico!y!factores!de! crecimiento!plaquetario,!además!de!activar!la!cascada!de!la! coagulación!para!la!formación!de!trombina.!! Ilustración!14.!Selección!del!sobrenadante.!Se!aspira!primero!la!fracción!1!(fracción!pobre)!más! superficial!para!luego!poder!aspirar!la!fracción!2!(fracción!rica)!cercana!a!la!zona!de!leucocitos.!
! 116! ! Ilustración!15.!Activación!de!la!solución.!Se!necesitan!50!μL!de!cloruro! cálcico!(10%)!por!ml!de!plasma! ! 5. Formación!del!coágulo:!Antes!que!la!fracción!rica!se!coagule,! se!inyectará!como!queda!expresado!más!adelante.!La!fracción! pobre! se! reservará! al! menos! 15! minutos! a! unos! 37ºC,! para! que!se!forme!un!tapón!gelatinoso,!que!es!el!coágulo!de!fácil! manejo,!que!emplearemos!para!sellar!la!fístula.! ! ! Ilustración!16!Tapón!gelatinoso!de!la!fracción!pobre!una!vez!formado!el! coágulo.! ! !
! 117! 3.8.4.1.3!Aplicación!intraoperatoria.!Procedimiento!quirúrgico.! ! El!procedimiento!quirúrgico!tubo!lugar!de!la!siguiente!manera:! 1. Exploración! quirúrgica:! Una! vez! colocado! el! paciente! en! posición! de! navaja! sevillana! en! la! mesa! quirúrgica! y! bajo! anestesia! raquídea,! se! aplicaron! las! oportunas! medidas! de! asepsia! quirúrgica! y! limpieza! del! campo! operatorio.! Se! procede!a!la!exploración!del!trayecto!y!de!el/los!OFE/s!y!OFI.! Se!canaliza!el!trayecto.! 2. Legrado! del! trayecto! fistuloso:! Se! introduce! una! mecha! de! gasa!sumergida!en!suero!salino!(está!prohibido!cualquier!otro! producto)! por! el! OFI! y! se! extrae! por! el! OFE! realizando! movimientos! en! forma! de! sierra! para! legrar! el! trayecto.! Se! debe!conseguir! de! esta! manera! una! superficie! tisular! en! el! trayecto!fistuloso,!con!adecuado!tejido!de!granulación.! 3. Extirpación!y!cierre!del!OFI:!Se!extirpa!la!mucosa!del!orificio! fistuloso! y! posteriormente! se! da! un! punto! de! sutura! con! material!reabsorbible!trenzado!del!3/0!al!OFI.! 4. Extirpación! del! OFE:! Se! realiza! una! resección! de! la! piel! que! rodea!el!OFE.! 5. Aplicación!de!la!solución:!Se!inyecta!con!la!fracción!más!rica! en!factores,!los!trayectos!fistulosos!en!toda!su!totalidad,!así! como! el! OFI.! La! cantidad! de! fracción! rica,! se! repartió! de! manera!que!la!mitad!de!la!misma,!fue!inyectada!en!el!OFI!y!la! otra! mitad,! repartida! en! el/los! trayecto/s! fistuloso/s.! A! continuación,! se! procede! a! sellar! la! fístula! con! la! fracción! pobre,! que! ya! habrá! adquirido! consistencia! más! densa.! El! sellado! se! realizó! inyectando! la! fracción! pobre! desde! el/los!
! 118! OFE/s!e!intentando!que!saliera!por!el!OFI,!esto!nos!garantiza! que!todo!el!trayecto!ha!sido!rellenado!con!la!misma.! 6. Fin! del! procedimiento:! Finaliza! el! procedimiento! con! la! colocación!de!un!apósito!oclusivo!externo!de!gasa!estéril.! ! ! Ilustración!17.!Inyección!de!fracción!rica!en!OFI.! ! ! ! ! ! Ilustración!18.!Inyección!de!fracción!rica!en!trayecto!fistuloso.! !
! 119! ! Ilustración!19.!Depósito!del!coágulo!de!la!fracción!pobre!en!el!OFE.! ! ! 3.8.4.1.4!Protocolo!postoperatorio! ! Los! pasos! estandarizados! a! seguir! en! el! postoperatorio! son! los! siguientes:! 1. Alta!el!mismo!día!del!procedimiento!o!al!día!siguiente!por!la! mañana.! 2. Dieta!normal!desde!el!primer!día.! 3. Evitar!sentarse!durante!mucho!tiempo!seguido!al!menos!las! primeras!48!horas.! 4. No!retirar!el!apósito!en!48!horas,!a!partir!de!ese!momento! puede!ducharse.!! 5. No! realizará! actividades! que! supongan! un! traumatismo! continuado!sobre!la!zona!tratada!al!menos!durante!un!mes!de! la!intervención!(por!ejemplo,!ciclismo).! 6. Si!el!paciente!tiene!hábito!estreñido,!administrar!laxante!(sal! de!Magnesia!o!Lactulosa).!
! 120! 7. Está! prohibida! la! toma! de! analgésicos! antiinflamatorios! durante!al!menos!30!días!después!de!la!cirugía.! 8. Está!prohibida!la!toma!de!antiagregantes!plaquetarios,!7!días! antes!y!7!días!después!del!tratamiento.! 9. Tratamiento!antibiótico!con:!Amoxicilina-clavulánico!875-125! mg/!8!horas!vía!oral!durante!7!días.! 10. !Tratamiento! analgésico:! Paracetamol! 1g/8! horas! vía! oral! alternando!con!metamizol!575!mg/8!horas!vía!oral,!si!dolor.!! ! ! 3.8.4.2+Grupo+control+ ! 3.8.4.2.1!Preparación!preoperatoria! ! Ingreso!del!paciente!la!noche!antes!de!la!intervención.!Se!comprobó! que!el!paciente!había!realizado!de!forma!correcta!el!estudio!preanestésico! siendo!apto!para!la!intervención!y!se!pautó!la!premedicación!pautada!por! anestesia.!Además!de!esto,!se!administró!un!enema!de!limpieza!la!noche! antes!de!la!intervención.!! Durante!la!inducción!anestésica!se!administraron!2!gr!intravenosos! de!amoxicilina-clavulánico.! ! ! 3.8.4.2.2!Extracción!de!la!sangre! ! Con!el!fin!de!mantener!el!ciego!y!no!incurrir!en!un!sesgo!al!conocer! el! paciente! a! que! grupo! se! había! asignado,! se! obtuvo! una! muestra! de!
! 121! sangre!en!quirófano!de!todos!los!pacientes!del!grupo!control.!De!manera! que!tomadas!las!medidas!de!asepsia!necesarias!en!el!sitio!de!punción,!se! procedió! a! la! extracción! de! un! máximo! de! 80! cc! de! sangre! venosa! periférica!del!paciente!en!tubos!estériles!tipo!venoject.!! ! ! 3.8.4.2.3!Preparación!del!Tissucol®!y!aplicación!intraoperatoria! ! ! El!procedimiento!quirúrgico!del!grupo!control!se!desarrolló!en!los! siguientes!paso:! 1. Exploración! quirúrgica:! Una! vez! colocado! el! paciente! en! la! mesa!quirúrgica!y!bajo!anestesia,!se!aplicaron!las!oportunas! medidas! de! asepsia! quirúrgica! y! limpieza! del! campo! operatorio.! Se! procede! a! la! exploración! del! trayecto! y! de! el/los!OFE/s!y!OFI.!Se!canaliza!el!trayecto.! 2. Legrado! del! trayecto! fistuloso.! Se! introduce! una! mecha! de! gasa!sumergida!en!suero!salino!(está!prohibido!cualquier!otro! producto)! por! el! OFI! y! se! extrae! por! el! OFE! realizando! movimientos! en! forma! de!sierra! para! legrar! el! trayecto.! Se! debe! conseguir! de! esta! manera! una! superficie! tisular! en! el! trayecto!fistuloso,!con!adecuado!tejido!de!granulación.! 3. Extirpación!y!cierre!del!OFI:!Se!extirpa!la!mucosa!del!orificio! fistuloso! y! posteriormente! se! da! un! punto!de! sutura! con! material!reabsorbible!trenzado!del!3/0!al!OFI.! 4. Extirpación! del! OFE:! Se! realiza! una! resección! de! la! piel! que! rodea!el!OFE.! 5. Aplicación! de! la! solución:! Se! inyectó! el! adhesivo! en! el/los! trayecto/s! fistuloso/s! en! toda! su! extensión.! El! sellado! se!
! 128! § Cierre!del!estudio.! ! En!la!siguiente!tabla!(tabla!4),!se!resumen!el!calendario!de! acontecimientos!del!estudio:! ! ! ! PROCEDIMIENTOS! V0! (-6!meses)! V1!! (mes!0)! V2!! (1!mes)! V3!! (3!meses)! V4!! (6!meses)! V5!! (1!año)! Datos!demográficos!y! antecedentes!médicos! X! ! ! ! ! ! Datos!sobre!la!fístula! X! ! ! ! ! ! Exploración!física! X! ! ! ! ! ! Criterios!de!selección! X! ! ! ! ! ! Consentimiento! informado! X! ! ! ! ! ! Test!de!embarazo!(si! precisa)! ! X! ! ! ! ! Cuestionario!SF-36!V2! X! ! ! ! ! X! Cuestionario!EVA! X! ! X! X! X! X! Cuestionario!Wexner! X! ! X! X! X! X! EEA! X! ! ! ! ! X! Intervención!quirúrgica! ! X! ! ! ! ! Extracción!sanguínea! (PRGF)! ! X! ! ! ! ! Revisión!clínica!de!la! fístula! ! ! X! X! X! X! Registro!de! acontecimientos!adversos! ! ! X! X! X! X! Registro!de!medicación! concomitante! ! ! X! X! X! X! Registro!de!intervención! concomitante! ! ! X! X! X! X! Cierre!del!estudio! ! ! ! ! ! X! Tabla!4.!Cronograma!de!acontecimientos.! ! ! ! ! ! ! ! !
! 129! 3.10!Acontecimientos!adversos! ! 3.10.1!Aspectos!generales! ! Un!acontecimiento!adverso!es!cualquier!signo,!síntoma!o!síndrome! desfavorable! y! no! intencionado! producido! durante! el! periodo! de! observación! del! ensayo! clínico.! La! existencia! de! un! acontecimiento! adverso!no!implica!su!relación!con!el!fármaco!administrado!en!el!estudio.! Debido!a!que!uno!de!los!objetivos!secundarios!del!estudio!es!valorar!la! seguridad! del! fármaco! en! investigación,! los! investigadores! obtuvieron! toda! la! información! sobre! los! acontecimientos! adversos! ocurridos! en! todas!las!visitas!mediante!la!exploración!e!interrogatorio!al!paciente.!Se! registraron! todos! los! acontecimientos! adversos! y! se! realizó! un! seguimiento!de!la!evolución!de!todos!ellos.! El! equipo! investigador! realizó! un! seguimiento! de! los! posibles! acontecimientos! adversos! que! surgieron! a! lo! largo! del! estudio,! recogiéndose! en! el! momento! de! la! aparición,! su! duración,! intensidad,! curso! y! desenlace! de! los!mismos,!a! fin!de! realizar! una!evaluación!de!la! relación!de!causalidad!entre!el!acontecimiento!adverso!y!la!sustancia!en! estudio.! La! recogida! de! los! acontecimientos! adversos! se! realizó! mediante! una!pregunta!genérica!del!tipo:!¿Ha!notado!algo!desde!la!intervención?!O! la!notificación!espontánea!del!paciente.! Los!acontecimientos!adversos!se!clasificaron!en!base!a!su!relación! de!causalidad.!Para!ello!se!utilizó!una!escala!de!puntos!(sí!o!no).!Se!solicitó! a! los! investigadores! que! indicaran! si! o! no! en! respuesta! a! la! pregunta,! ¿considera!usted!que!existe!una!posibilidad!razonable!de!que!el!sellado! haya!producido!el!acontecimiento!adverso?.!
! 130! El! acontecimiento! adverso! se! clasificó! también! en! base! a! su! intensidad!como:! -!Leve:!No!causa!limitación!alguna!para!las!actividades!habituales.! No!requiere!tratamiento!adicional.! -!Moderado:!Causa!cierta!limitación!de!las!actividades!cotidianas!y! puede!o!no!obligar!a!tomar!una!actitud!terapéutica!adicional.! -!Grave:!Produce!incapacidad!para!realizar!las!actividades!cotidianas! y!obliga!a!tomar!una!actitud!terapéutica!adicional.! ! ! 3.10.2!Instrucciones!de!notificación! ! En!cada!visita!clínica!después!del!tratamiento!se!le!preguntó!a!cada! paciente!sobre!los!acontecimientos!adversos!y!se!registraron!en!el!CRD!de! la!siguiente!forma:! § Descripción!del!acontecimiento.! § Fecha!de!inicio!y!finalización.! § Intensidad!(leve,!moderado!o!grave).! § Gravedad!(grave!o!no!grave!según!la!definición).! § Relación!causal!con!el!tratamiento!(sí!o!no).! § Acción! tomada! (ninguna,! retirada! del! paciente,! tratamiento! requerido).! § Resultado! del! acontecimiento! adverso! (Recuperación,! no! recuperación,!recuperación!con!secuelas,!muerte).! Los! acontecimientos! adversos! no! graves! se! notificarán! en! el! formulario! de! acontecimientos! adversos! de! CRD! (anexo! 2)! y! los! acontecimientos!adversos!graves!serán!notificados!al!promotor!por!fax!o!
! 131! correo!electrónico,!durante!las!24!horas!posteriores!a!tener!conocimiento! del!mismo.! ! ! 3.10.3!Reacciones!adversas! ! Se! consideró! reacción! adversa!cualquier! acontecimiento! adverso! que! se! recogió! como! posiblemente,! probablemente! o! definitivamente! relacionado!con!el!tratamiento!en!estudio.!Se!graduó!en!cinco!categorías:! definitiva,!probable,!posible,!condicional!e!improbable.!La!determinación! de!la!posible!relación!con!el!tratamiento!del!estudio!fue!responsabilidad! del! investigador! principal! del! centro! de! investigación! o! de! la! persona! designada!por!este.!En!general!se!consideró!reacciones!adversas! graves! y/o! amenazantes! para! la! vida! todos! aquellos! acontecimientos! adversos! con! una! relación! posible! o! probable! con! la! medicación! y! que! cumplan! alguno!de!los!siguientes!criterios:! § Acontecimiento!que!cause!fallecimiento!del!paciente.! § Acontecimiento!que!amenaza!la!vida!del!paciente.! § Acontecimiento! que! requiera! hospitalización! o! la! prolongación!de!la!hospitalización!ya!existente.! Los!acontecimientos!adversos!transitorios!que!se!observaron!en!un! estudio!previo,!después!del!procedimiento!quirúrgico!y!el!tratamiento!con! el!producto!de!investigación!incluyeron:! 1. Efectos! derivados! de! la! extracción! sanguínea:! Los! posibles! efectos! adversos! en! el! caso! de! la! extracción! sanguínea! son! únicamente! de! carácter! local! y! no! deben! ser! considerados! como! reacciones! adversas! graves.! Sin! embargo,! deben! ser!
! 132! cuidadosamente!registrados!en!el!correspondiente!CRD.!Cabe! esperar!los!siguientes:! § Dolor!moderado!en!zona!de!extracción.! § Mareo!o!desmayo!en!el!momento!de!la!extracción.! § Hematoma!en!el!punto!de!punción.! § Sangrado!en!la!zona!de!punción.! § Infección!en!la!zona!de!punción.! 2. Efectos! derivados! de! la! administración! del! producto! (tanto! PRGF! como! Tissucol®):! Los! posibles! efectos! adversos! derivados! de! la! infusión! de! PRGF! son! extremadamente! improbables.! Sin! embargo,! se! estableció! la! vigilancia! oportuna! para! la! detección! precoz! de! dichos! efectos! adversos.! Los!síntomas! o! procesos! que! se! detallan! a! continuación! se! consideraron! como! efectos! derivados! de! la! administración! del! producto! siempre! que! no! hubiera! transcurrido!más!de!1!mes!tras!el!procedimiento!de!sellado:! § Dolor!no!controlado.! § Fiebre!con!clínica!perianal.! § Secreción!purulenta!por!el!ano.! § Empastamiento!moderado!en!la!zona!de!inyección.! § Sensación! de! presión! del! esfínter! que! moleste! o! impida!la!defecación.! § Sangrado!asociado!al!procedimiento!de!inyección.! § Hipersensibilidad! frente! a! proteínas! bovinas! (aprotinina)!o!la!aplicación!repetida!de!Tissucol®.! § Incontinencia!fecal!de!novo.!
! 133! § Infección! en! la! zona! de! inyección! o! adyacente! (incluido!el!absceso!que!se!abre!espontáneamente).! Tras! la! inyección! de! los! PRGF,! vamos! a! considerar! la! aparición! de! nuevos! abscesos! como! relacionados! con! el! procedimiento! o! no! en! función! de! los! parámetros! que! se! describen!a!continuación.! a. Tiempo! transcurrido! desde! la! administración! del! producto!hasta!la!aparición!del!absceso.! b. Lugar!de!la!inyección!de!los!PRGF.! Si! ha! tenido! lugar! un! absceso! en!el! primer! mes! tras! la! intervención! en! el! mismo! sitio! de! inyección! del! PRGF! se! considerará! acontecimiento! adverso! relacionado! con! el! procedimiento.!Si! ocurre!durante!el!primer!mes!pero! en!un! sitio!diferente!de!la!inyección,!se!considerará!no!relacionado! con! el! procedimiento! (estaría! relacionado! con! un! trayecto! fastuoso!no!localizado!en!la!visita!de!screening!por!lo!que!no! puedo!ser!tratado).!Si!ha!tenido!lugar!un!absceso!después!del! mes!del!tratamiento!en!la!zona!de!inyección!se!considerará! no! relacionado! (relacionado! con! la! no! respuesta! del! tratamiento).! Si! tubo! lugar! después! del! primer! mes! en! un! lugar!distinto!al!de!la!inyección,!se!considera!no!relacionado! (probablemente! en! relación! con! un! trayecto! fastuoso! no! identificado!en!el!screening).! Las! siguientes!circunstancias! no! se! consideraron! acontecimientos!adversos:!
! 134! § Procedimientos! médicos! o! quirúrgicos:! Sin! embargo,! el! proceso! que! motive! estos! procedimientos,! si! se! consideró!acontecimiento!adverso.! § Situaciones!en!las!que!no!se!produce!una!experiencia! medica!no!deseada!(ingreso!hospitalarios!por!motivos! sociales!o!por!comodidad).! § Fluctuaciones! previstas! de! cualquier! enfermedad! preexistente,! en! curso! o! detectada! al! comienzo! del! estudio!y!que!no!empeora.! § Elevaciones!del! dímero! D:! Durante! un! ensayo! clínico! con!presentación!congelada!de!Tissucol®,!se!observó! dos!casos!de!elevación!de!los!niveles!de!dímero!D!de! fibrina,!pero!no!excedieron!los!niveles!plasmáticos!que! ocurren!después!de!la!cirugía!cardíaca!que!describe!la! literatura.! El! incremento! postoperatorio! de! estos! niveles,! puede! ser! debido,! al! menos! en! parte,! a! la! degradación! del! adhesivo! de! fibrina,! y! por! tanto,! no! puede!ser!catalogado!como!reacción!adversa.! ! ! 3.10.4!Registro!de!embarazo! ! Hubo! un! caso! de! una! paciente! que! quedó! embarazada.! Tras! su! notificación! la! paciente! salió! del! estudio! y! se! iniciaron! visitas! de! seguimiento!un!mes!tras!el! parto!y! posteriormente! cada!6!meses!hasta! que!finalizó!el!la!lactancia.!En!cada!visita!de!seguimiento!del!embarazo,!se! registraron!los!posibles!acontecimientos!adversos!ocurridos!en!la!madre!y! si!existió!alguna!anomalía!en!el!recién!nacido.!
! 135! 3.11!Gestión!de!datos! ! Se! ha! creado! un! archivo! de! documentación! para! todos! los! datos,! que!se!conservarán!íntegros!en!papel!y!en!soporte!informático!durante!15! años!tras!la!finalización!del!estudio.!Este!archivo!contiene!los!siguientes! aspectos:! • Aprobación!por!el!Comité!de!Ética!del!Hospital!Universitario! Virgen!del!Rocío!del!protocolo!de!investigación!así!como!de!la! hoja!de!consentimiento!informado.! • Copia! del! impreso! del! consentimiento! informado! y! del! protocolo!de!investigación!aprobados.! • Cualquier! correspondencia! relativa! al! estudio! con! el! promotor,!durante!el!trascurso!del!mismo.! • Curriculum! vitae! del! investigador! principal! y! de! los! otros! investigadores! que! formen! el! equipo! investigador! del! hospital.! • Registro! de! firmas! de! los! miembros! del! equipo! de! investigación.! • Comunicaciones!de!acontecimiento!adversos!graves.! • Lista!de!identidad!de!los!participantes.! • Copias!del!CRD.! ! ! ! ! ! ! ! ! ! !
! 136! 3.12!Aspectos!éticos! ! ! 3.12.1!Normas!generales!y!particulares!para!los!investigadores! ! Los!investigadores!han!cumplido!estrictamente!a!lo!dispuesto!en!el! protocolo! del! ensayo! clínico,! cumplimentando! totalmente! el! CRD.! El! promotor!obtuvo!los!permisos!pertinentes.!El!investigador!se!aseguró!de! que! el! estudio! fue! aprobado! por! el! Comité! de! Ética! del! Hospital! Universitario!Virgen!del!Rocío.! El!protocolo!de!estudio!se!llevó!a!cabo!siguiendo!las!directrices!de!la! legislación!vigente,!con!respecto!a!las!normas!de!Buenas!Prácticas!Clínicas! y!la!de!los!principios!enunciados!en!la!Declaración!de!Helsinki!(Anexo!3),! revisada! en! Tokio,! Venecia,! Hong-Kong,! Sudáfrica,! Edimburgo,! Washington,! Tokio! y! Seúl!(2008)! y! en! la! actual! Legislación! Española! en! materia!de!ensayos!clínicos.! ! ! 3.12.2!Cumplimiento!del!protocolo!y!sus!modificaciones! ! Todos!los!requisitos!del!protocolo!fueron!respetados!y!cumplidos.!El! protocolo! fue! aprobado! por! el! Comité! Ético! del! Hospital! Universitario! Virgen! del! Rocío! y! por! la! AEMPS.! No! se! reclutó! ningún! paciente! sin! protocolo!aprobado!por!los!organismos!mencionados.! ! ! !
! 137! 3.12.3!Consentimiento!informado! ! Todos!los!sujetos!participantes,!antes!de!iniciar!el!estudio,!fueron! informados! y! otorgaron! su! consentimiento! por! escrito.! La! hoja! de! consentimiento! informado! aparece! en! el! anexo! 3.! Al! participante! se! le! entregó!una!copia!de!esta!hoja!de!información!para!que!la!llevase!consigo! y! se! le! informó! que! en! cualquier! momento! podía! revocar! el! consentimiento!del!estudio.!Sólo!se!incluyeron!pacientes!que!firmaron!el! consentimiento!informado!tras!ser!informados.! ! ! ! 3.12.4!Dispositivos!de!seguridad!y!confidencialidad! ! Se!mantuvo!en!todo!momento!la!confidencialidad!de!los!pacientes! incluidos!en!el!estudio!y!sólo!el!investigador!pudo!acceder!a!conocer!los! datos! personales! del! paciente! así! como! su! localización! por! si! las! autoridades!necesarias!lo!solicitaran!según!los!trámites!de!la!legislación!en! vigor.!! La! información! difundida! y! obtenida! por! la! puesta! en! marcha! del! presente!estudio,!es!considerada!confidencial!y!ha! sido!tratada!en!todo! momento!como!tal.!Los! sujetos!del!estudio!se!identificaron! sólo!con! su! código!de!sujeto!en!el!estudio.!Tanto!los!investigadores!responsables!del! ensayo!clínico,!como!un!representante!del!promotor!o!de!las!Autoridades! Sanitarias! han! tenido! acceso! a! la! información! registrada! a! lo! largo! del! estudio.! En! caso! de!publicación! de! los! resultados! del! estudio! no! se! revelará!la!identidad!de!los!voluntarios.! ! !
! 144! • Incidencia!de!acontecimientos!adversos.! • Incidencia!de!acontecimientos!adversos!relacionados.! • Incidencia!de!acontecimientos!adversos!graves.! • Incidencia! de! acontecimientos! adversos! que! motiven! la! retirada.! • Incidencia! de! hallazgos! clínicos! en! la! exploración! física,! constantes!vitales!o!pruebas!analíticas!si!existieran.! Todos! los! acontecimientos! adversos! se! resumen! utilizando! estadísticos! descriptivos.! Los! estadísticos! descriptivos! de! todas! las! variables!de!seguridad,!incluyen!el!número!total!de!pacientes!y!el!número! que! experimenta! el! acontecimiento! adverso! por! sistema! corporal! empleando! la! terminología! del! diccionario! MedDRA.! Se! han! realizado! intervalos!de!confianza!para!la!tasa!de!complicaciones.!Todos!los!análisis! de!seguridad!se!evaluarán!con!un!valor!de!p!bilateral!<0’05.! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! !
! 145! 4. Resultados! ! ! En! el! periodo! comprendido! entre! diciembre! de! 2014! febrero! de! 2016! se! seleccionaron! (visita! 0)! a!66!pacientes,! según! los! criterios! de! inclusión!y!exclusión!inicialmente!evaluados.!Todos!fueron!randomizados! y!programados!para!cirugía!según!correspondió!a!el!grupo!de!tratamiento! o!al!de!control!(visita!1).!En!esta!visita,!de!nuevo!se!evaluó!su!elegibilidad,! de!manera!que!la!exploración!bajo!anestesia!de!la!fistula!podía!determinar! finalmente! que! fuera! tratado! o! !no! el! paciente.! Finalmente!56! pacientes!fueron!sometidos!al!tratamiento!propuesto!de!forma!aleatoria,! a!veinticuatro!le!correspondió!tratamiento!con!fibrina!y!a!32!con!plasma! enriquecido;!diez!fueron!descartados.!! Población! intención! de! tratar! (IT):!corresponde! a! los! pacientes! tratados!en!los!que!al!menos!se!ha!realizado!una!visita!de!seguimiento.! Los!56! pacientes!tratados! corresponden! a! esta!población,! ya! que! todos! acudieron!al!menos!a!una!visita!de!revisión!tras!realizar!el!tratamiento.! Durante!todo!el!seguimiento,!sólo!3!pacientes!tratados!con!fibrina!y!otros! tantos!tratados!con!PRGF,!abandonaron!el!estudio!sin!completar!todas!las! visitas.!En!los!pacientes!tratados!con!fibrina,!el!motivo!de!interrupción!del! seguimiento!fue:!en!dos!pacientes!debut!de!una!enfermedad!de!Crohn!no! conocida! previamente! y! en! otra! paciente! embarazo! (a! pesar! de! haber! firmado! en! el! consentimiento! que! debía! evitarlo! durante! el! periodo! de! seguimiento).!En! los! pacientes! tratados! con! PRGF,! la! salida! del! estudio! tuvo! lugar! en! dos! pacientes! porque! dejaron! de! acudir! a! las! visitas! de! seguimiento!motu!propio!y!un!caso!fue!retirado!del!estudio!a!criterio!del! investigador! principal! dada! la! complejidad! del! caso! en! su! proceso! evolutivo.!
! 146! Población! análisis! por! intención! de! tratar! modificado! (ITm):! corresponde!a!los!pacientes!que!acudieron!a!la!visita!de!evaluación!final!- al!año-.!Esta!población!la!conforman!50!pacientes,!de!los!cuales!a!21!se!le! aplicó!el!adhesivo!fibrina!y!a!29!a!los!que!se!le!aplicó!plasma!enriquecido.! Población!análisis!por!protocolo!(PP):!corresponde!a!los!pacientes! que! completaron! el! estudio! realizando! todas! las! visitas! previstas,! sin! desviaciones! del! protocolo.! Esta! población! está! compuesta!por!35! pacientes,!diecisiete!tratados!con!fibrina!y!dieciocho!tratados!con!plasma! enriquecido.! En! el! diagrama! de! flujo! del! estudio! (ilustración! 19),! se! puede! observar!los!datos!anteriormente!expuestos.!!! ! En!los!siguientes!apartados!realizaremos!un!análisis!específico!por! cada!población!de!análisis!(IT,!ITm,!PP).!Del!mismo!modo,!se!analizarán!los! resultados!por!tratamiento!empleado!en!cada!grupo!de!pacientes!(grupo! fibrina!y!grupo!PRGF).! !
! 147! ! Ilustración!20.!Diagrama!de!flujo!del!estudio.!Población!de!análisis!IT,!ITm!y!PP.! 91!pacientes! elegibles! (Visita!0)! 66!pacientes! randomizados! (visita!1)! 56!pacientes! intervenidos!según! protocolo!(IT)! 32!pacientes!! grupo!PRGF!(IT)! 29!pacientes! completan!visita!12! (ITm)!! 18!pacientes! completan!todas!las! visitas!de! seguiimiento!(PP)! 3!Pérdidas!en!seguimiento! .!1!Complejidad!del!caso! .!2!no!acuden!a!visitas! seguimiento.! 24!paciente!! grupo!Jibrina!(IT)! 21!pacientes!! complenta!visita!12! (ITm)! 17!pacientes! completan!todas!las! visitas!de!seguimiento! (PP)! 3!pérdidas!en!seguimiento! .!1!embarazo.! .!2!cumplen!criterio!exclusión! (enfermedad!de!Crohn)! 10!pacientes!no! pueden!ser!tratados! según!protocolo! !!!!.!!1!paciente!no!se!encuentra!OFI! !!!!.!!9!pacientes!otra!intervención!a! criterio!del!citujano! 25!pacientes!no! cumplen!criterios!de! selección!
! 148! 4.1.!Datos!basales! ! 4.1.1!Datos!demográficos! ! ! Se!han!analizado!los!datos!demográficos!de!los!pacientes!por!cada! población!de!análisis!(IT,!ITm,!PP).!Los!datos!se!resumen!en!la!siguiente! tabla!(tabla!5).! Hemos! realizado! un! estudio! inferencial! (prueba! Chi-cuadrado! de! Pearson!para!variables!con!distribución!normal,!prueba!de!Mann-Whitney! para! variables! que! no! siguen! una! distribución! normal)! con! el! fin! de! observar! si! existen! diferencias! significativas! en! ambos! grupos! de! tratamiento!y!así!determinar!la!homogeneidad!de!las!muestras.! !
! 149! 1.3.10 ! 1.3.11 POBLACIÓN!IT! (n=56)! 1.3.12 POBLACIÓN!ITm! (n=50)! 1.3.13 POBLACIÓN!PP! (n=35)! ! FIBRINA! PRGF! P*! FIBRINA! PRGF! P*! FIBRINA! PRGF! P*! SEXO!(%)!! ! 54’2!H! 45’8!M! ! 81’2!H! 18’8!M! 0’029! 52’2!H! 47’8!M! 78’6!H! 21’4!M! 0’047! 50!H! 50!M! 71’4!H! 28’6!M! 0’199! EDAD1! (años)! 47’96±! 13’46! 50’28!±! 13’22! 0’502! 47’39±! 13’47! 50’46±! 13’85! 0’394! 48’71!±! 14’26! 48’19±! 12’59! 0’960! IMC1! (Kg/m2)! 28’66!±! 7’37! 30’3!±! 6’72! 0’312! 28’87±! 7’46! 30’47±! 17’1! 0’394! 30’21±! 8’79! 30’06±! 7’89! 0’987! ASA!(%)! ASA!I!!!!! 25! ASA!II! 66’7! ASA!III! 8’3! ASA!I!!!!! 37’5!! ASA!II! 46’9! ASA!III! 15’6! ! ASA!I! 26’1! ASA!II! 65’2! ASA!III! 8’7! ASA!I!!! 35’7! ASA!II! 46’4! ASA!III! 17’9! ! ASA!I! 21’4! ASA!II! 64’3! ASA!III! 14’3! ASA!I! 33’3! ASA!II! 47’6! ASA!III! 17’1! ! FUMADOR!(%)! 41’7! 56’3! 0’280! 43’5! 52’6! 0’473! 42’9! 61’9! 0’268! ANTIAGREGANTES! (número!de! pacientes)! ! 3! pacientes! 0’252! ! 2! pacientes! 0’495! ! 2! pacientes! ç0’506! Tabla!5.!Datos!demográficos!por!cada!población!de!pacientes!analizados.! (H:!Hombres;!M:!Mujeres).! 1:!media!±!desviación!típica.! *:!prueba!Chi-cuadrado!de!Pearson,!prueba!de!Mann-Whitney!para!variables!que!no! siguen!una!distribución!normal,!con!significación!estadística!para!p<0’05,!en!rojo.! ! ! Podemos! observar! como! en! las! tres! poblaciones! de! estudio,! los! pacientes! han! sido! homogéneos! salvo! en! lo! referente! al! sexo,! donde! existen!diferencias!estadísticamente!significativas!en!la!población!IT!e!ITm,! siendo!mayor!el!número!de!pacientes!de!sexo!masculino!pertenecientes!al! grupo!PRGF.! Tan! sólo! 3! pacientes! perteneciente! a! la! población! IT! (2! en! la! población! ITm! y! 2! en! la! población! PP)! incluían! entre! su! tratamiento! habitual! los! antiagregantes.! Estos! pacientes! abandonaron! el! uso! de! los!
! 150! mismos! desde! una! semana! antes! a! una! semana! después! de! la! intervención.!Todos!los!pacientes!pertenecían!al!grupo!PRGF,!pero!dado!el! escaso! número! de! pacientes! en! terapia! con! antiagregantes,! no! se! han! establecido!diferencias!entre!grupos.!! ! ! 4.1.2!!Datos!de!la!fístula!y!sintomatología! ! ! 4.1.2.1+Datos+de+la+fístula+y+sintomatología+en+la+población+IT+ ! ! En! primer! lugar,! realizaremos! un! análisis! pormenorizados! de! los! datos!de!la!fístula!y!la!sintomatología!que!presentaban!los!pacientes!en!la! visita!de!selección!en!la!población!de!estudio!IT.!! ! La!mediana!de!meses!de!evolución!de!la!fístula!para!el!grupo!fibrina! fue!de!24!meses!(7-60)!y!para!el!grupo!PRGF!fue!de!24!meses!(5-120),!sin! existir!diferencias!entre!grupos!(p=0’154).! ! Dieciocho!pacientes!de!los!tratados!(32’1%),!presentaron!una!fístula! recidivada.!En!13!de!los!18!pacientes,!se!trataba!de!una!primera!recidiva.! En!solo!3!pacientes!de!los!18,!se!trataba!de!una!segunda!recidiva!tras!el! intento! fallido! de! dos! tratamientos! previos.! Los! tratamientos! en! estos! pacientes! habían! sido:! 3! fistulotomías,! 1! fistulectomía,! 5! fistulectomías! con!colocación!de!sedal,!1!sellado!y!9!pacientes!no!especifican!el!tipo!de! cirugía!previa.!Del!grupo!fibrina,!el!33’3%!presentó!una!fístula!recidivada! así!como!en!el!31’3%!de!los!casos!del!grupo!PRGF.!No!existen!diferencias!
! 151! entre! grupos! en! el! número! de! recidivas! que! presentaban! los! pacientes! antes!de!ser!tratados!(p=0’869).! ! ! Gráfica!1.!Distribución!de!la!población!de!análisis!IT!según!la!existencia!de!recidivas!en! cada!grupo.! ! En!35!pacientes!(62’5%)!se!había!realizado!al!menos!un!drenaje!de! un! absceso! perianal!previamente.! De! manera! que! hubo! 14! pacientes! (58’3%)!en!el!grupo!fibrina!y!21!(65’6%)!en!el!grupo!PRGF!(gráfica!2).! ! ! Gráfica!2.!Pacientes!a!los!que!se!le!ha!realizado!drenaje!de!absceso!perianal!en!una!o! más!ocasiones,!previo!a!la!intervención.!Análisis!en!la!población!IT!por!grupos!de! tratamiento.! ! RECIDIVA! RECIDIVA!! NO!RECIDIVA! NO!RECIDIVA! FIBRINA! PRGF! 0! 5! 10! 15! 20! 25! 30! 35! 0! 20! 40! 60! 80! 100! FIBRINA! PRGF! DRENAJE!ABSCESO! NO!DRENAJES! PREVIOS!
! 152! Treinta!y!un!pacientes!(55’4%)!portaban!sedal!en!el!momento!de!la! cirugía,! 13! pacientes! (54’2%)! del! grupo! fibrina! y! 18! (56’3%)! del! grupo! PRGF.!No!se!encontraron!diferencias!entre!grupos!de!tratamiento!en!este! sentido(p=0’877).!! ! ! Gráfica!3.!Porcentaje!de!pacientes!que!presentaban!sedal!en!el!momento!de!la!cirugía! en!la!población!de!análisis!IT!y!por!grupos!de!tratamiento.! ! Al!analizar!la!sintomatología!que!presentaban!los!pacientes!cuando! fueron! evaluados! en! la! visita! 0,! se! observó! que! 22! pacientes! (43’14%)! presentaron! supuración!(13! pacientes! –! 56’5%! del! grupo! fibrina! y! 9! pacientes! –! 32’1%! del! grupo! PRGF).! Veintisiete! pacientes! (52’9%)! presentaron!secreción!de!material!seroso!a!través!del!OFE!(9!–!39’1%!!del! grupo!fibrina!y!18!–!64’3%!del!grupo!PRGF).!! ! Cuarenta!y!ocho!pacientes!(94’11%)!presentaron!un!único!trayecto! fistuloso.! Tan! solo! dos! pacientes! del! grupo! fibrina!(8’7%)! y! un! paciente! (3’6%)!del!grupo!PRGF!presentaron!2!trayectos!fistulosos.! ! 0! 5! 10! 15! 20! FIBRINA! PRGF! SEDAL! (54'2%)! SEDAL! (56'3%)!
! 153! Al!analizar!la!localización! del! OFE,!encontramos!que!32!pacientes! (57’14%)! tuvieron! un! OFE! en! localización! anterior! y! 24! (42’86%)! en! localización!posterior.!Del!grupo!fibrina,!16!(69’56%)!presentaron!OFE!en! posición!anterior!y!7!(30’43%)!presentaron!OFE!en!localización!posterior.! En!el!grupo!PRGF,!15!pacientes!(53’57%)!presentaron!OFE!en!localización! anterior!y!13!(46’43%)!en!localización!posterior.! ! ! ! Ilustración!21.!Posición!del!OFE!en!población!de!análisis!IT!en!el!grupo!fibrina.!! ! ! ! ! Ilustración!22.!Posición!del!OFE!!en!la!población!de!análisis!IT!en!el!grupo!PRGF.! 69’56%! 30’43%! 53’57%! 46’43%!