Composición de gel de aloe e hidroxitirosol

ES 2 734 600 B2 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 21 Número de publicación: 2 734 600 Número de solicitud: 201830454 51 Int. CI.: A61K 36/886 (2006.01) A61P 3/10 (2006.01) 12 PATENTE DE INVENCIÓN CON EXAMEN B2 54 Título: Composición de gel de aloe e hidroxitirosol 73 Titular/es: UNIVERSIDAD DE SEVILLA (70.0%) Paseo de las Delicias s/n Pabellón de Brasil 41013 Sevilla (Sevilla) ES y UNIVERSIDAD DE ALCALÁ (30.0%) 72 Inventor/es: FERNÁNDEZ ARCHE, Mª Angeles; GARCÍA GIMENEZ, Mª Dolores; DE LA PUERTA VÁZQUEZ, Rocio; ÁNGEL MARTÍN, María; QUÍLEZ GUERREO, Ana Mª y ZAPATA MARTÍNEZ, José Miguel 74 Agente/Representante: PONS ARIÑO, Ángel 22 Fecha de presentación: 08.05.2018 43 Fecha de publicación de la solicitud: 10.12.2019 Fecha de concesión: 03.04.2020 45 Fecha de publicación de la concesión: 14.04.2020 57 Resumen: Composición que comprende gel de aloe e hidroxitirosol. Composición farmacéutica o nutracéutica que comprende entre un 90-99,9% de polvo de gel de aloe y un 0,1%-10% de Hidroxitirosol; caracterizada porque el polvo de gel de aloe no contiene aloína. Uso de la composición para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención del síndrome metabólico y la diabetes tipo II y como complemento alimentario. Se puede realizar consulta prevista por el art. 41 LP 24/2015. Dentro de los seis meses siguientes a la publicación de la concesión en el Boletín Oficial de la Propiedad Industrial cualquier persona podrá oponerse a la concesión. La oposición deberá dirigirse a la OEPM en escrito motivado y previo pago de la tasa correspondiente (art. 43 LP 24/2015). Aviso: 2 DESCRIPCIÓN Composición de gel de aloe e hidroxitirosol La presente invención se refiere a una composición farmacéutica y nutracética que 5 comprende gel de aloe e hidroxitirosol (HT). Además, la invención se refiere al uso de dicha composición como complemento alimentario dietético para el control del índice glucémico y el colesterol; y para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de la enfermedad del síndrome metabólico y la diabetes tipo II. 10 Así pues, la presente invención se puede encuadrar en el campo farmacéutico y alimentario, así como en el sector nutracéutico, de la fitoterapia, y de las plantas medicinales. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 15 La obesidad es la enfermedad metabólica más prevalente de los países desarrollados. Hay una relación directa entre el grado de obesidad y la morbimortalidad, ya que aumenta el riesgo de padecer otras patologías como diabetes mellitus tipo 2, dislipemias, hipertensión arterial etc. Todas ellas, a su vez, son factores de riesgo para 20 la enfermedad cardiovascular, que actualmente es la primera causa de muerte en el mundo (Cuatrecasa G., Foz M. y Formiguera X. La obesidad y sus comorbilidades.JANO ESPECIAL 2002; 62(1418):57-8). Según datos del Instituto Nacional de Estadística (INE), en los últimos 20 años la tasa 25 de obesidad se ha triplicado en los países desarrollados y constituye más del 30% de la población en algunos países europeos. Aproximadamente un 50% de los adultos en Europa presentan sobrepeso. Al problema de salud, se suma el coste económico generado por los tratamientos de las múltiples patologías asociadas a la obesidad. En España, este gasto alcanza un 7% del gasto sanitario y entre el 2 y el 6% del coste 30 total de salud en otros países desarrollados (Gutierrez-Fisac J.L. Epidemiología de la obesidad. JANO ESPECIAL 2002; 62(1418):37-46). El tratamiento farmacológico contra la obesidad solo está indicado en pacientes con un Índice de masa corporal (IMC) mayor o igual a 30kg/m2 o en pacientes con un IMC 35 P201830454 08-05-2018  ES 2 734 600 B2 3 superior a 27kg/m2, con otras patologías asociadas como diabetes tipo 2 o dislipemias. Y solo está justificado si se acompaña de cambios en el estilo de vida, incluyendo dieta hipocalórica y ejercicio. Los fármacos que actualmente están indicados para la obesidad, no son suficientemente eficaces y tienen efectos adversos importantes. Muchos de ellos han tenido que ser retirados tras un tiempo muy breve de 5 comercialización. Otra alternativa es la cirugía bariátrica, pero también incluye un alto riesgo para la vida del paciente así como un alto coste económico. Frente a esta situación, hay un creciente interés por el uso de plantas y sus derivados, apareciendo como una estrategia crucial para ayudar al control de la obesidad y el 10 sobrepeso. Actualmente en el mercado existen numerosos preparados con ingredientes naturales, plantas o derivados de éstas que son utilizados para controlar el sobrepeso. Su utilización se justifica en la mayoría de los casos, bien por producir saciedad; 15 generalmente sus componentes son de naturaleza polisacarídica, por ej: Fucus vesiculosus alga parda rica en alginatos, o la fibra vegetal; en otras casos el mecanismo se basa en aumentar la lipólisis /termogénesis, como es el caso del Té verde, o sus derivados como la cafeína o la Garcinia cambodgia; otros interfieren en la digestión de nutrientes, principalmente la grasa, como es el caso de las plantas, 20 cuyos componentes actúan como inhibidores de la lipasa pancreática. Una de las especies vegetales, que en los últimos años ha sido objeto de numerosos estudios relacionados con el problema de la obesidad, es el Aloe vera. Sus propiedades sobre la piel ya eran bien conocidas, pero en los últimos 5 años se ha 25 extendido su uso, por vía oral con diversas indicaciones, entre ellas la pérdida de peso. Recientes trabajos de investigación, realizados en animales han demostrado efectos metabólicos tanto en animales como en humanos (Ramesh Pothuraju; Raj kumar Sharma;Suneel Kumar Onteru; Satvinder Singh and Shaik Abdul Hussain. Hypoglglycemic and HYpolipidemic effects of Aloe vera Extract Preparations: A review. 30 Phytother Res 2015.DOI: 10.1002/ptr.5532). Hay diferentes mecanismos de acción implicados, que podrían justificar su efectividad sobre el control del sobrepeso y síndromes asociados como la hiperglucemia y la hiperlipidemia. Otro mecanismo que podría estar implicado, está relacionado con el efecto sobre la microbiota intestinal. La microbiota, juega un papel muy importante en el control de la obesidad. De hecho, 35 P201830454 08-05-2018  ES 2 734 600 B2 4 esta flora se encuentra alterada en las personas obesas. Uno de los componentes mayoritarios de la hoja de Aloe es acemanano, un polisacárido, no degradable por las enzimas digestivas, pero sí es fermentable por las bacterias de la microflora intestinal, dando lugar a ácidos grasos de cadena corta (propionato, butirato y acetato) que pueden actuar sobre distintos receptores de la pared intestinal, activando diferentes 5 vías, que finalmente estimulen la disminución de la adiposidad (Yagi A.; Nakamori J.;Yamad T. et al. In vivo metabolism of aloemanan. Planta Med. 1999; 65:417-420). Los productos comercializados hasta la fecha que comprenden derivados de Aloe vera no garantizan la ausencia de aloína, un compuesto presente en la hoja con acción laxante de tipo estimulante que puede limitar su seguridad de uso. 10 Por otro lado, el Hidroxitirosol (HT), es el polifenol mayoritario en el aceite de oliva virgen y también se encuentra en las hojas y en el fruto. Un compuesto fenólico obtenido exclusivamente por métodos físicos y uno de los más potentes antioxidantes naturales, siendo responsable, en buena medida, de gran parte de los efectos 15 saludables del aceite de oliva virgen. Ha demostrado poseer numerosas propiedades como agente antiinflamatorio, antitrombótico, antimicrobiano y antienvejecimiento. En relación a la obesidad, estudios publicados muy recientemente, sobre los efectos del HT en la adipogénesis, la lipolisis y el consumo de glucosa en cultivos de adipocitos 3T3-L1, señalan que este polifenol tiene capacidad para modular numerosas vías de 20 señalización que afectan a su patogénesis y otros factores de riesgo asociados (Drida R; Chen S; Sakamoto K. Oleuropein and hydroxytyrosol inhibit adipocyte differentiation in 3T3-L1 cells. Life Sci. 2011; 89, 708-716). Por ejemplo, su capacidad para contribuir a la protección de los lípidos en sangre, previniendo la oxidación de las lipoproteínas LDL, responsables del inicio de los procesos aterogénicos, propiedad que ha sido 25 reconocida por la Agencia Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) para la declaración de salud. Por tanto, sería deseable disponer de una composición farmacéutica y alimentaria más eficaz y estable, que además no produzca efectos secundarios producidos por la 30 aloína del aloe vera y con propiedades antioxidantes como las proporcionadas por el hidroxitirosol. 35 P201830454 08-05-2018  ES 2 734 600 B2 5 En un primer aspecto, la presente invención se refiere a una composición que comprende los siguientes rangos de componentes expresados en porcentaje en peso respecto al total de la composición: 90-99,9% de polvo de gel de aloe; y 0,1-10% de hidroxitirosol. 5 caracterizada porque el polvo de gel de aloe no contiene aloína. Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de la composición definida anteriormente para la fabricación de un medicamento. 10 En otra realización la invención se refiere al uso definido anteriormente, para la fabricación de un medicamento administrado por vía oral. En otra realización la invención se refiere al uso definido anteriormente, para la fabricación de un medicamento administrado en una dosis de 200 o 400 mg/Kg/día de 15 polvo de gel de aloe y de 0,15 mg/Kg/día de hidroxitirosol. En otra realización la invención se refiere al uso definido anteriormente, para la fabricación de un medicamento administrado: por vía oral; y 20 En una dosis de 200 o 400 mg/Kg/día de polvo de gel de aloe y de 0,15 mg/Kg/día de hidroxitirosol. Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de la composición definida anteriormente para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o 25 prevención del síndrome metabólico y la diabetes tipo II. En otra realización la invención se refiere a la composición definida anteriormente para su uso en el tratamiento y/o prevención del síndrome metabólico y la diabetes tipo II administrada por vía oral. 30 En otra realización la invención se refiere al uso de la composición definida anteriormente para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención del síndrome metabólico y la diabetes tipo II administrada en una dosis de 200 o 400 mg/Kg/día de polvo de gel de aloe y de 0,15 mg/Kg/día de hidroxitirosol. 35 P201830454 08-05-2018 DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN  ES 2 734 600 B2 6 En otra realización la invención se refiere al uso de la composición definida anteriormente para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención del síndrome metabólico y la diabetes tipo II administrada: por vía oral; y en una dosis de 200 o 400 mg/Kg/día de polvo de gel de aloe y de 0,15 5 mg/Kg/día de hidroxitirosol. Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de la composición definida anteriormente como complemento alimentario, y preferiblemente como complemento alimentario dietético para reducir el peso corporal, los niveles de glucemia y los niveles 10 de colesterol. En otra realización la invención se refiere al uso de la composición definida anteriormente como complemento alimentario, y preferiblemente como complemento alimentario dietético para reducir el peso corporal, los niveles de glucemia y los niveles 15 de colesterol, administrada por vía oral. En otra realización la invención se refiere al uso de la composición definida anteriormente como complemento alimentario, y preferiblemente como complemento alimentario dietético para reducir el peso corporal, los niveles de glucemia y los niveles 20 de colesterol, administrada en una dosis de 200 o 400 mg/Kg/día de polvo de gel de aloe y de 0,15 mg/Kg/día de hidroxitirosol. En otra realización la invención se refiere al uso de la composición definida anteriormente como complemento alimentario, y preferiblemente como complemento 25 alimentario dietético para reducir el peso corporal, los niveles de glucemia y los niveles de colesterol, administrada: por vía oral; y en una dosis de 200 o 400 mg/Kg/día de polvo de gel de aloe y de 0,15 mg/Kg/día de hidroxitirosol. 30 Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de la composición definida anteriormente, como ingrediente alimenticio. El gel de Aloe es un producto de gran valor biológico, altamente demandado en la 35 P201830454 08-05-2018  ES 2 734 600 B2 7 actualidad por sus aplicaciones en la industria alimentaria, cosmética y farmacéutica. En su composición destacan los polisacáridos de tipo mucílagos (pectinas, hemicelulosa, glucomananos, acemananos), compuestos bioactivos, que por sus características físicas, atrapan moléculas de agua, dando lugar a un aumento de volumen en el tracto digestivo y produciendo sensación de saciedad. Ensayos, tanto 5 en animales como en humanos, han demostrado la capacidad del gel de Aloe para mejorar disfunciones metabólicas asociadas a la obesidad, aunque son escasas las investigaciones sobre cuál es su exacto mecanismo de acción. Así pues, la composición farmacéutica y nutracética de la invención tiene la ventaja de 10 que garantiza la seguridad de su uso al disminuir sus efectos secundarios al no contener aloína. El aloe de la composición de la invención proviene del parénquima central de la hoja de la planta de aloe vera que contiene mayoritariamente agua y componentes polisacarídicos, estando garantizada tras el procesamiento la usencia absoluta de aloína. El gel de aloe de la invención es útil para reducir el peso corporal y 15 mejorar las disfunciones metabólicas asociadas a la obesidad como es la elevación de la glucosa y/o colesterol. El gel de aloe administrado oralmente es capaz de inducir saciedad, reducir moderadamente el apetito y la ganancia de peso, así como mejorar los valores 20 plasmáticos de glucosa y colesterol. Estas propiedades se deben a que su composición es rica en polisacáridos tipo mucílagos. La asociación del polvo de gel de aloe de la invención con un antioxidante como el hidroxitirosol (HT) produce un efecto sinérgico al incrementar la efectividad del gel de 25 aloe tanto en la disminución del peso como en la reducción de glucemia y colesterolemia respecto al uso del gel de aloe en ausencia del hidroxitirosol. Además, el hidroxitirosol ayuda a mantener la estabilidad de la composición y conservar las propiedades del producto final. 30 El HT es un compuesto fenólico específico del olivo, que presenta potentes propiedades antioxidantes y es responsable de gran parte de los efectos saludables del aceite de oliva virgen. Ha demostrado poseer numerosas propiedades como agente antiinflamatorio, antitrombótico, antimicrobiano y antienvejecimiento. En relación a la obesidad, se ha demostrado que el HT tiene capacidad de modular 35 P201830454 08-05-2018  ES 2 734 600 B2 8 numerosas vías de señalización en la adipogénesis, la lipolisis y el consumo de glucosa en cultivos de adipocitos 3T3-L1, lo que indica que este polifenol tiene capacidad para modular numerosas vías de señalización que afectan a su patogénesis y otros factores de riesgo asociados. 5 El HT actúa previniendo la oxidación de los lípidos sanguíneos disminuyendo, por tanto, el riesgo cardiovascular. También disminuye la proliferación de pre-adipocitos y su diferenciación e incrementa la lipólisis. Esta invención está fundamentada en los resultados obtenidos en experimentos 10 realizados en animales, a los que se les ha inducido un incremento de peso mediante una dieta alta en grasas, a la vez que se les ha suplementado dicha dieta con esta asociación (Aloe +HT), observando que tras su administración diaria, a lo largo de 8 semanas, se previene la ganancia de peso y se disminuye los niveles plasmáticos de colesterol y glucosa, en los animales, respecto al grupo no tratado. 15 Se han realizado ensayos comparativos para demostrar que el efecto del gel de aloe se ve incrementado cuando se suplementa con HT. Mediante estos ensayos también se ha observado que el efecto antioxidante del HT incrementa la estabilidad de la composición. 20 En base a los resultados obtenidos en la experimentación animal, la dosis diaria más eficaz, de este producto es: 200mg de gel de aloe y 0,15mg de hidroxitirosol por kilo de peso corporal y día. Como puede observarse en la Figura 1 se obtuvieron resultados similares con las dosis de 200 y 400mg/kg frente a la prevención de 25 ganancia de peso. Sin embargo fue más efectiva la de 200mg/Kg/día con respecto a la regulación de glucemia e hipercolesterolemia. Este producto se podría administrar de distintas formas, preferiblemente vía oral y en las dosis diarias indicadas. 30 La composición se puede preparar en sobres que contienen polvo de gel de aloe e hidroxitirosol en la proporción adecuada (por ejemplo, 200mg gel aloe+0.15mg de HT/Kg), para resuspenderlo en un litro de agua y administrarse a lo largo de un día. 35 P201830454 08-05-2018  ES 2 734 600 B2 9 El consumo continuado de este preparado a lo largo de semanas, va a reducir la ganancia de peso, debido al poder saciante del gel de aloe y va ayudar a reducir los niveles de glucosa y colesterol en sangre, siendo potenciados dichos efectos, por la presencia del Hidroxitirosol. 5 La composición de la invención se puede suministrar conjuntamente como ingrediente de otro alimento o como suplemento en las dosis indicadas. Donde dicho alimento es consumido según las dosis indicadas, por ejemplo, diariamente. Ejemplos de alimentos incluyen entre otros, galleta, snack, pan integral, barrita de cereales y yogur. 10 En la presente invención se ha analizado el efecto de la administración por vía oral del gel de aloe y de gel de aloe suplementado con HT, sobre la ingesta, la ganancia de peso y los niveles de plasmáticos de glucosa y colesterol, en animales alimentados con una dieta alta en grasa e inductora de diabetes Melitus tipo 2. 15 A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos y figuras se proporcionan a modo de ilustración, y 20 no se pretende que sean limitativos de la presente invención. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS FIG. 1 Muestra la variación del peso de los animales a lo largo de las 8 semanas de 25 experimentación. Grupo1: animales alimentados con dieta estándar; Grupo 2: Animales alimentados con dieta alta en grasa (DAG); Grupo 3: animales alimentados con DAG suplementadas con ALOE +HT (200mg+0,15mg/kg/día); Grupo 4: animales alimentados con DAG suplementadas con ALOE +HT (400mg+0,15mg/kg/día); Grupo 5: animales alimentados con DAG suplementadas con ALOE (400mg/kg/día). 30 FIG. 2 Muestra la medida del colesterol total en los sueros de los animales. Grupo1: animales alimentados con dieta estándar; Grupo 2: Animales alimentados con dieta alta en grasa (DAG); Grupo 3: animales alimentados con DAG suplementadas con ALOE +HT (200mg+0,15mg/kg/día); Grupo 4: animales alimentados con DAG 35 P201830454 08-05-2018  ES 2 734 600 B2 16 Figura 2 P201830454 08-05-2018  ES 2 734 600 B2 17 Figura 3 P201830454 08-05-2018  ES 2 734 600 B2