Influencia de la alimentación en el correcto funcionamiento del sistema inmune

INFLUENCIA DE LA ALIMENTACIÓN EN EL CORRECTO FUNCIONAMIENTO DEL SISTEMA INMUNE Facultad de Farmacia, Universidad de Sevilla Elena Lucena López INFLUENCIA DE LA ALIMENTACIÓN EN EL CORRECTO FUNCIONAMIENTO DEL SISTEMA INMUNE TRABAJO DE FIN DE GRADO (TFG) de carácter bibliográfico FACULTAD DE FARMACIA Departamento de Bioquímica y Biología Molecular Tutora: Rocío Martínez de Pablos Elena Lucena López. Sevilla 1 ÍNDICE RESUMEN …………………………………………………………………………………………………………………………...... 2 INTRODUCCIÓN ………………………………………………………………………………………….…………………………. 3 OBJETIVOS ……………………………………………………………………………………………..……………………………... 4 METODOLOGÍA ……………………………………………………………………..……………………………………………. 4-6 DISCUSIÓN Y RESULTADOS ………………………………………………………………………..……………………… 6-32 1. Aspectos generales del sistema inmunitario relacionados con la nutrición …………….. 6-7 2. El valor de los macro y micronutrientes ……………………………………………………….………. 7-12 3. Edad y estado nutricional: impacto en la función inmune ………………………………….. 12-14 4. La microbiota intestinal ………………………………………………………………….…………………… 14-21 5. Desnutrición y Obesidad: ¿Cómo se ve afectado el sistema inmune? …………….…… 21-26 6. El rol de la nutrición en la incidencia y/o evolución de determinadas enfermedades ………………………………………………………….………………………………………... 26-32 A. Cáncer ………………………………………………….………………………………………………… 26-28 B. Artritis reumatoide ………………………………………………………….…………………….. 29-30 C. Enfermedades Inflamatorias Intestinales ………………………………………………. 30-32 CONCLUSIONES …………………………………………………………………………………………..……………………..… 33 BIBLIOGRAFÍA …………………………………………………………………………………………..……………..……… 34-39 2 RESUMEN En base a la creciente incidencia de ciertas enfermedades autoinmunes y alergias alimentarias y a la coincidencia de este hecho con los cambios alimenticios acontecidos desde finales del siglo XIX hasta nuestra actualidad, resulta lógico preguntarse la relación existente entre la función inmune y la alimentación. Esta conexión ha sido demostrada desde mediados del siglo pasado, aunque aquello que las relaciona es aún un campo de estudio en desarrollo. Se ha comprobado cómo las típicas dietas occidentales adoptadas hoy día afectan negativamente a la salud, siendo la causa directa de los altos porcentajes de obesidad en países desarrollados. Del mismo modo, la estimación social por la estética conduce cada vez a más personas hacia los trastornos alimenticios. Sin embargo, las dietas equilibradas ricas en fibra, micronutrientes y antioxidantes permiten mantener un peso saludable y al mismo tiempo potencian la función inmune siendo menor la incidencia de determinados tipos de cáncer y enfermedades autoinmunes en individuos que optan por este tipo de dietas. Pero el peso no es suficiente para realizar un análisis exacto del estado nutricional e inmunológico del individuo, también es importante tener en cuenta su edad, la forma en que los alimentos modulan su microbiota intestinal y, de forma general, cómo ésta y los distintos micro y macronutrientes intervienen en la función inmune. Con este trabajo se pretende aunar todos estos factores, haciendo un análisis de la relación que cada uno de ellos mantiene con el sistema inmune y clarificar dicha conexión entre nutrición e inmunidad. Palabras clave: nutrición, sistema inmune, inmunonutrición. 3 INTRODUCCIÓN Conocer la relación entre nutrición y mecanismos inmunológicos puede resultar compleja a pesar de que la preocupación por el papel que juegan los nutrientes en el correcto funcionamiento del sistema inmune no es especialmente reciente. Se requiere un estudio más profundo de las posibles interacciones entre nutrientes (especialmente micronutrientes), sus requerimientos y conocer la epidemiología relativa a patrones alimenticios en relación con la incidencia y la evolución de determinadas enfermedades (cáncer, enfermedades autoinmunes, parasitismos…). Sin embargo, la implicación de la nutrición en el correcto funcionamiento del sistema inmune resulta evidente, principalmente por dos motivos: a) el sistema inmune requiere la síntesis continua de nuevas moléculas para generar la respuesta inmunitaria correspondiente (por ejemplo, la naturaleza de las grasas que se ingieren determinará el tipo de membrana plasmática que presentarán las células inmunitarias) y b) por su utilización en los fenómenos de división y diferenciación celular durante la expansión clonal necesarios para atacar al patógeno (Nova et al., 2012). Indirectamente, la nutrición resulta fundamental para el desarrollo de algunos órganos y tejidos (como el tejido adiposo, el intestino o el eje hipotálamo-hipofisiario) que responden a los distintos nutrientes secretando hormonas y citoquinas que terminan influyendo en la actividad de las células inmunitarias. Por otro lado, la dieta afecta de forma directa a la composición de la microbiota intestinal. Estos microorganismos son responsables de la metabolización de los nutrientes y de la producción de metabolitos que influyen en el desarrollo y actividad de células inmunes (Colonna, 2015). De esta forma, puede ser fácil llegar a la conclusión de que la desnutrición perjudica al correcto funcionamiento del sistema inmune, pero también la obesidad suele generar procesos inflamatorios que se prolongan en el tiempo, en parte debidos a la ingesta elevada de distintos nutrientes que termina generando un cambio en el metabolismo de las células inmunitarias y, por tanto, en su función (Agrawal et al., 2017). Por todos estos motivos conviene estudiar la influencia de la alimentación en el correcto funcionamiento del sistema inmune, ya que puede resultar una herramienta de prevención eficaz en determinadas enfermedades e incluso una forma de complementar al tratamiento farmacológico frente a las mismas. 4 OBJETIVOS El objetivo principal de este trabajo es encontrar aquellos factores que hacen que la función inmune se encuentre relacionada con la alimentación, así como determinar aquellos grupos de alimentos que tienen un impacto positivo y negativo en la misma, en base al estudio de los micro y macronutrientes por los que se encuentran compuestos. Para clarificar dicha relación, en este trabajo también se planteará el origen inmunológico de determinadas enfermedades y si la alimentación tiene algún valor preventivo y/o paliativo en las mismas. METODOLOGÍA Este trabajo consiste en una revisión bibliográfica de aquellos artículos y estudios que ya se han centrado previamente en aspectos como: correcto funcionamiento del sistema inmune, nutrición, enfermedades autoinmunes, etc. En la siguiente tabla se recogen las palabras de búsqueda utilizadas y el número de artículos encontrados en base a cada una de ellas: Palabras de búsqueda Nº de artículos encontrados y utilizados Nutrition + Immune system 9 Micronutrients + Immune system 5 Dietary lipids + Immune system 7 Carbs + Immune system 1 Protein intake + Immune system 1 Aging + Immune system 4 Human milk + Immune system 6 Microbiota + Immune system 9 Microbiota + Nutrition 6 Obesity + Immune system 6 Eating disorders + Immune system 6 Cancer + Nutrition 8 Arthritis + Nutrition 5 IBM + Nutrition 7 5 La búsqueda se realizó en inglés puesto que solo se encontraron dos artículos en español de utilidad. Algunos de los artículos fueron encontrados en más de una ocasión al emplear distintas palabras de búsqueda. Para la búsqueda de estos artículos se utilizaron tres bases de datos principales: • Google Académico • PubMed • Cochrane library Los artículos extraídos de estas bases de datos pertenecían a distintas revistas, en general: • De las que se extrajo solo un artículo: Current Diabetes Reports, Immunology, Journal of Functional Foods, Journal of Endodontics, Current Opinion in Pharmacology, Nutrition, Journal of Natural Sciences, Annals of Oncology, Public Health Nutrition, Journal of the American Dietetic Association, The Journal of Science and Healing, Journal of Animal Science, Pedriatric Research, Soporte Nutricional en el Paciente Oncológico, Journal of Obesity, Pharmacological Research, American Journal of Clinical Nutrition, Nature Publising Group, Nutrition Burbank, Europe Review for Medical and Pharmacological Sciences, Current Opinion in Microbiology, Nutrition Research, Annatomic Nutrition Metabolism, Trends in Immunology, International Journal of Pathology and Clinical Research, Journal of Clinical Gastroenterol, Current Opinion in Immunology, Biomedical Papers, BioMed Research International, Parenteral and Enteral Nutrition, Enviromental Health Perspectives • De las que se extrajo dos o más artículos: Proceedings of The Nutrition Society, British Journal of Nutrition, European Journal of Clinical Nutrition, Nature Reviews Immunology, Elsevier, Prostaglandings Leukotrienes and Essential fatty Acids, Pediatría Integral, Nutrition in Clinical Practice En términos cronológicos la búsqueda comenzó en Enero de 2018 y terminó en Mayo de 2018. Durante este periodo se realizó de forma específica, buscando la información necesaria para completar cada apartado del trabajo, como indican los términos de búsqueda empleados. La información recopilada data desde finales del siglo pasado hasta el año que cursa. Las fuentes más alejadas en el tiempo solo se utilizaron para recabar información ya contrastada a lo largo de los años, considerada ahora como evidencia, o cuando no se encontró información 6 alguna de años posteriores. Separada en periodos de tiempo, esta fue la proporción de artículos utilizados pertenecientes a cada periodo: DISCUSIÓN Y RESULTADOS 1. ASPECTOS GENERALES DEL SISTEMA INMUNITARIO RELACIONADOS CON LA NUTRICIÓN El sistema inmunitario consta de dos mecanismos de defensa contra agentes patógenos: la respuesta inmune innata o inespecífica y la respuesta inmune adaptativa o específica, distinguibles entre sí porque la segunda presenta alta especificidad y memoria. Las células que participan en la respuesta inmunitaria se generan en la médula ósea y se distribuyen por el organismo a través del torrente circulatorio o linfático. Dentro de la inmunidad innata se encuentran los fagocitos, que funcionan como un sistema de defensa inespecífico y cuya actuación es rápida. La respuesta inmune adaptativa se basa en la acción de linfocitos (linfocitos T y B y células natural killer). A su vez, los linfocitos T se dividen en CD4 y CD8 en función del tipo de molécula que presenten en su superficie (Calder y Kew, 2002). Estas células del sistema inmune adaptativo requieren el reconocimiento específico de antígenos. Del mismo modo, se dice que este sistema tiene memoria porque tras una primera toma de contacto con el antígeno la respuesta es mucho más rápida. Esto es gracias a la 1980-2000 2001-2005 2006-2010 2011-2018 29 12 10 13 7 producción de interleuquinas (IL) que inducen cambios en el crecimiento y desarrollo de los linfocitos T. Por tanto, entendiendo una alimentación normal introducida vía oral, el sistema inmunitario está íntimamente relacionado con el tracto gastrointestinal. La entrada del antígeno se produce a través del epitelio del intestino delgado y, a su vez, la permeabilidad de este se verá determinada por la composición de la microbiota intestinal (Nova et al., 2012) 2. EL VALOR DE LOS MACRO Y MICRONUTRIENTES Pudiendo considerar el sistema inmune como un “órgano” de grandes dimensiones compuesto por sangre, timo y sistema linfático, entre otros, la necesidad de nutrientes para generar las células correspondientes a este “órgano” han de ser proporcionales a sus dimensiones (Bogden y Louria, 1999). De hecho, la malnutrición es la causa más común de inmunodeficiencia a nivel mundial (Romeo et al., 2007). Dentro de los macronutrientes, los ácidos grasos resultan especialmente relevantes por constituir las membranas plasmáticas de dichas células, aunque también lo sean por su evidente función energética. La proporción de los diferentes ácidos grasos en las membranas puede alterar la fluidez de las mismas y con esto distintas de sus funciones como el transporte de iones y sustratos (Calder, 1996). Estudios en roedores han demostrado que dietas altas en grasa suprimen las funciones de los linfocitos, aunque esto depende fundamentalmente del tipo de grasas que compongan la dieta mayoritariamente. En el caso de los ácidos grasos ω-3, al contrario que las grasas saturadas y los ácidos grasos ω-6, se ha demostrado que presentan una actividad anti-inflamatoria (Yaqoob, 2004). Sin embargo, se ha observado que los ácidos grasos ω-6 tales como el ácido araquidónico, suponen el 15-20% de los fosfolípidos en las membranas, mientras que los ácidos grasos ω-3 se encuentran en un porcentaje muy inferior. Es posible variar esta proporción ω-6/ω-3 por medio de la dieta. De esta manera, el contenido en ácido araquidónico decrece de un modo “dosis-dependiente” al incorporar una mayor cantidad de ω-3 (Innes y Calder, 2018). Esta mayor incorporación de ácidos grasos ω-3 resulta beneficiosa para el sistema inmune, ya que el ácido araquidónico incrementa los mediadores de la inflamación (Calder y Grimble, 2002). Por tanto, es importante restringir los ácidos grasos ω-6 en la dieta o aumentar la ingesta de aquellas fuentes de ω-3, en busca de que aumente la proporción de estos últimos en las 14 que han sido amamantados está predominantemente formada por Bifidobacterium bifidum y lactobacilos (gracias a los azúcares de la leche materna que estimulan su crecimiento), mientras que aquellos que no son amamantados presentan una microbiota más similar a la de un adulto (Macpherson et al., 2017). Esta primera microbiota mencionada genera un entorno más ácido que dificulta la colonización por parte de otros agentes patógenos. La leche materna contiene una amplia variedad de factores solubles implicados en el desarrollo y la maduración del sistema inmune del niño (Tabla 2). Compuestos con actividad antimicrobiana Inmunoglobulinas (IgA, IgG…) Lactoferrina Anticuerpos Oligosacáridos y prebióticos Leucocitos y citoquinas Caseína Compuestos relacionados con el desarrollo inmunológico Macrófagos Neutrófilos Linfocitos (linfocitos T) Citoquinas Factores de crecimiento Hormonas Ácidos grasos poliinsaturados Compuestos antiinflamatorios Citoquinas (ej. IL-10) Ácidos grasos poliinsaturados Hormonas y factores de crecimiento Tabla 2. Compuestos con propiedades inmunológicas en la leche materna. Adaptado de Field (2005). Los evidentes beneficios inmunológicos de la lactancia en el niño han generado una controversia en torno a las leches artificiales. Estudios epidemiológicos en zonas muy pobladas del mundo concluyeron que aquellos niños alimentados con leches artificiales presentaban mayor riesgo de padecer enfermedades gastrointestinales. En países desarrollados se observó que el 90% de los niños que padecían enterocolitis necrotizante habían sido alimentados con leches artificiales (Newburg y Walker, 2007). Esto confirma experimentalmente la evidencia de que la leche materna presenta unos beneficios inmunológicos de los que carece la leche artificial. 4. LA MICROBIOTA INTESTINAL Se conoce por microbiota al conjunto de microorganismos cuyo hábitat natural es el organismo. En concreto, la microbiota intestinal es aquella localizada tanto en intestino 15 delgado como en el intestino grueso, donde se encuentra la concentración más elevada de microorganismos, superando los 100 trillones (Tomasello et al., 2016). El asentamiento de una microbiota definida en el individuo se produce en torno a los tres años, aunque el tracto intestinal comienza a ser colonizado desde el nacimiento. Ya en los primeros años de vida resulta evidente la influencia de la alimentación. Como ya se ha comentado, en general, los niños alimentados mediante la leche materna presentan mayoritariamente poblaciones de Bifidobacterium (hasta un 90% de la microbiota intestinal total), mientras que niños alimentados por leches artificiales presentan una microbiota más variada (Laparra y Sanz, 2010). Del mismo modo, se encuentran diferencias evidentes entre vegetarianos/veganos e individuos con una alimentación omnívora. Ambos (aunque en mayor medida los veganos) presentan un menor número de Bacteroides, Bifidobacterium y Enterobacteriaceae en su microbiota intestinal. Esto se debe a que las dietas vegetarianas/veganas suelen ser altas en carbohidratos y fibra, que generan un ambiente más ácido en el intestino debido a la degradación de la fibra por parte de exoenzimas que deriva en ácidos grasos de cadena corta responsables de la reducción del pH. Se ha comprobado que este tipo de microorganismos mencionados previamente, proliferan con mayor facilidad en condiciones de pH más elevadas (Zimmer et al., 2012). Otro ejemplo más específico de esta influencia se produce en la población japonesa, que presenta enzimas de origen microbiano necesarias para digerir algunas algas rojas, mientras que individuos norteamericanos no presentan estas enzimas (Kau et al., 2011). Se está estudiando el hecho de si los cambios en la microbiota expuestos en los ejemplos anteriores resultan beneficiosos o son meras adaptaciones. La composición de esta microbiota intestinal resulta especialmente importante si se tiene en cuenta que estos microorganismos son capaces de impedir la proliferación de agentes patógenos, estimular el sistema inmune, regular la absorción de nutrientes e intervenir en el metabolismo, entre otras funciones (Tomasello et al., 2016). La colonización por parte de microorganismos patógenos es inusual debido a que estos se encuentran peor adaptados al medio y no compiten eficientemente con la microbiota habitual, además de que esta microbiota estimula respuestas inmunes en contra de estos patógenos. Un ejemplo de esta situación resulta la posible diseminación de Salmonella enterica subsp. enterica, un microorganismo patógeno fácilmente adquirible por la ingesta de alimentos en mal estado o vegetales y frutas que no se encuentren lo suficientemente limpias: en la mayoría de casos esta diseminación no tiene éxito por la respuesta inmune que lleva a cabo la microbiota 16 intestinal por medio de los receptores tipo Toll (RTT) al reconocer estos alguno de los metabolitos, toxinas o componentes de la Salmonella enterica (Hooper y MacPherson, 2010). Ya que la composición de la microbiota intestinal es perfectamente variable, la alimentación puede convertirse en una herramienta indispensable para modificar la proporción de estos microorganismos y de esta forma mejorar la función inmune, incrementar el metabolismo basal, etc. En la Figura 2 se resumen las principales funciones de la microbiota intestinal. Figura 2. Funciones de la microbiota intestinal. Adaptada de Tomasello et al. (2016). Esta influencia de la microbiota intestinal sobre la función inmune se explica por su interacción con el epitelio y el tejido linfático intestinal. El epitelio intestinal constituye en sí una primera barrera física de defensa. Su permeabilidad se ve determinada en gran medida por la microbiota, ya que son capaces de fortalecer la capa de mucosa que recubre el epitelio y sintetizar péptidos con acción antimicrobiana para evitar la colonización de otros microorganismos patógenos (Laparra y Sanz, 2010). Numerosos estudios clínicos y experimentales han demostrado que un epitelio intestinal degradado, y por tanto muy permeable, permite el paso de un mayor número de agentes patógenos y antígenos, lo que resulta en una mayor incidencia de infecciones y procesos inflamatorios crónicos como las Enfermedades Intestinales Inflamatorias (EII) (ej: Enfermedad de Crohn, Colitis Ulcerosa) (Lallès, 2016). Por este motivo, perder parte de esta microbiota intestinal se traduce en una vulnerabilidad superior a infecciones y enfermedades de carácter autoinmune/inflamatorio, por lo que se recomienda la toma de probióticos en el tratamiento de la diarrea MICROBIOTA INTESTINAL Regular el metabolismo y la homeostasis del hospedador Controlar la proliferación de las bacterias patógenas Estimular el sistema inmune Regular la absorción de nutrientes Producción de vitaminas y enzimas Estimular la renovación celular 17 (especialmente en la diarrea por la toma de antibióticos) y de prebióticos de forma habitual (alimentos ricos en fibra pueden constituir el prebiótico ideal para prevenir infecciones, así como brotes en individuos con una EII). Sin embargo, no solo los microorganismos patógenos pueden desencadenar procesos no deseables. Microorganismos encontrados en grandes proporciones en la microbiota intestinal como Enterococcus faecalis o Bacteroides fragilis pueden convertirse en patógenos oportunistas cuando el epitelio intestinal se encuentra degradado, pudiendo ocasionar bacteriemias y endocarditis. Estos procesos son especialmente frecuentes en individuos inmunodeprimidos, pero no tienen especial importancia en individuos sanos y bien alimentados (Hooper y MacPherson, 2010). Cuando se altera la composición de la microbiota intestinal normal se dice que se ha producido una disbiosis. Este fenómeno está íntimamente relacionado con el progreso y/o aparición de una EII. Al verse alterada la microbiota intestinal, se ve modificada la integridad del epitelio intestinal y su permeabilidad, permitiendo la colonización por parte de microorganismos patógenos (ej. Clostridium difficile) y desencadenando los procesos inflamatorios característicos de estas enfermedades. (Tomasello et al., 2016). En la Figura 3 se presentan las principales causas y enfermedades que pueden desencadenar y ocasionar una disbiosis. Figura 3. Principales causas desencadenantes de una disbiosis. Enfermedades posiblemente desencadenadas por una disbiosis. Adaptada de Tomasello et al. (2016). Para que se mantenga una relación simbiótica entre el organismo y la microbiota intestinal es importante la sincronización del sistema inmune innato y adaptativo. Si el sistema inmune innato presenta una respuesta insuficiente, el sistema inmune adaptativo tratará de compensar esta deficiencia, pudiendo reaccionar en contra de la microbiota intestinal, ya que no reconocería aquellos microorganismos como beneficiosos (Thaiss et al., 2014). También podría darse que, a causa de una alimentación deficiente, la respuesta inmune en la región CAUSAS Interacciones entre bacterias de diferentes especies Cambios nutricionales Genética Estrés Antibióticos Radio y quimioterapia ENFERMEDADES Diabetes Mellitus 2 EII Alergias Cáncer colorrectal Obesidad DISBIOSIS Patógenos Comensales Simbiontes 18 intestinal se viera reducida, siendo esta esencial para impedir que la microbiota invada el epitelio intestinal y lo penetre (Hooper y MacPherson, 2010). El sistema inmune innato tiene la capacidad de distinguir entre microorganismos potencialmente patógenos y aquellos que no lo son y que pertenecen a la microbiota intestinal. Esto es gracias a la identificación de los antígenos implicados por medio de los Receptores de Reconocimiento de Patrones (RRP) y los Receptores Tipo Toll (RTT), que impiden que moléculas producidas por la microbiota intestinal y presentes habitualmente en el organismo sean reconocidas como extrañas. Estas moléculas se conocen como Patrones Moleculares Asociados a Patógenos (PMAP) (Purchiaroni et al., 2013). En mamíferos, los RTT se encuentran en macrófagos, neutrófilos, células dendríticas (CD) y células del epitelio intestinal o enterocitos (CE), entre otras. En la Figura 4 se presenta de forma gráfica este proceso. Esto conduce a la conclusión de que, regulando la expresión de estos RTT, puede también regularse la función inmune. Esto ha sido demostrado; a través de los PMAP se puede regular la expresión de RTT en las células inmunes (Purchiaroni et al., 2013). Las células del epitelio intestinal están directamente involucradas en los procesos inmunitarios, además de su función digestiva, secretora y de absorción. Son capaces de transportar inmunoglobulinas y de presentar antígenos en su superficie, esto significa que permiten la interacción con otras células del sistema inmune y pueden participar en la respuesta inflamatoria contra posibles agentes patógenos. Figura 4. Reconocimiento de los PMAP por parte de CD y CE a través del epitelio y de las distintas capas que lo protegen. Tomada de Salzman (2011). El epitelio intestinal cuenta con varias capas de protección como son la mucosa que él mismo produce y la aglomeración de los distintos microorganismos que componen la microbiota intestinal. Estos microorganismos no suelen suponer una amenaza gracias a los RRP presentes en CD y CE que reconocen los PMAP producidos por la microbiota intestinal. En el caso de que el epitelio esté muy degradado, estos microorganismos podrían fácilmente atravesarlo. Por otro lado, aquellos microorganismos que no fueran propios de la microbiota intestinal, al no presentar PMAP, no serían reconocidos como beneficiosos y, en estas condiciones de función inmune degrada y/o epitelio intestinal degradado, atravesarían el epitelio intestinal produciendo una infección. Célula dendrítica Enterocito Capa de mucosa interna Capa de mucosa externa Epitelio intestinal Bacteria PMAP RRP PAM Células Paneth 19 En cuanto a la relación entre la microbiota intestinal y el sistema inmune adaptativo, es importante considerar que la lámina propia (membrana mucosa que tapiza el tubo digestivo), presenta un elevado número de macrófagos, células dendríticas, linfocitos T y linfocitos B secretores de IgA, aunque son de especial importancia la presencia de CE especializadas, llamadas tradicionalmente células M. Estas células M actúan de “guía”, presentando en su superficie antígenos que se encuentran en la luz intestinal y transportando a las bacterias intestinales hacia las CD. Sin embargo, no son éstas las encargadas de eliminarlas, la mayoría de bacterias son eliminadas gracias a los macrófagos, mientras que aquellas que son transferidas a las CD sobreviven. En individuos sanos, los antígenos que presentan en su superficie las CD inhiben la acción de los linfocitos T para mantener la tolerancia a los antígenos propios de la microbiota intestinal y de los alimentos, mientras que aquellas que presenten el antígeno CD103 migrarán hacia el tejido linfoide donde interaccionarán con linfocitos no diferenciados provocando su diferenciación en linfocitos efectores que se encargarán de llevar a cabo la respuesta inmune ante agentes patógenos (Purchiaroni et al., 2013). Por otro lado, los linfocitos B secretores de la IgA junto con las CD también representan un mecanismo protector de la microbiota intestinal. La IgA es producida por los linfocitos B presentes en la lámina propia cuando estos interaccionan con las CD que presentan en su superficie antígenos propios de los microorganismos intestinales. Esta IgA (llamada IgA protectora) se transporta a la luz intestinal, concentrándose en la mucosa donde se une a las bacterias intestinales y limita el acceso de éstas al epitelio (Salzman, 2011). Este proceso de protección que relaciona a las CD, células M e IgA queda ilustrado en la Figura 5. 20 Figura 5. Producción de IgA para impedir la entrada de agentes patógenos. Adaptada de Hooper y MacPherson (2010). Las CD entran en contacto con las bacterias del intestino en distintos sitios, pueden hacerlo a través del epitelio o cuando los microorganismos han traspasado esta barrera en las placas de Peyer (cúmulos de tejido linfático en la mucosa) guiadas por los antígenos que presentan las células M. En el primer caso las CD terminarán migrando a las placas de Peyer y, una vez allí, todas las CD presentes que hayan interaccionado con microorganismos inducirán a los linfocitos B para que se diferencien en células plasmáticas productoras de IgA y estas secretarán la IgA que, al asociarse con el epitelio intestinal, limitan la penetración por parte de agentes patógenos. En principio se presentan dos sistemas especializados de defensa en el epitelio intestinal que implican a la microbiota intestinal: el sistema intestinal de la fosfatasa alcalina (FIA) y las proteínas de choque térmico inducibles (PCTI). En la Figura 6 se presenta un esquema del mecanismo de acción de estas proteínas. La FIA se encarga de mantener el pH adecuado en las CE por medio de la secreción de bicarbonato. Por otro lado, inhibe la inflamación intestinal por medio de la desfosforilación del ATP libre en la luz intestinal (que resulta ser un fuerte proinflamatorio), y la liberación de adenosina libre que es un fuerte anti-inflamatorio. Esta fosfatasa se produce en las CE del intestino delgado y se secreta tanto a la luz intestinal como a los vasos sanguíneos más cercanos. Recientemente se ha demostrado que la FIA no solo se encarga de estas funciones, sino que también detoxifica el organismo de los componentes microbianos y ayuda a constituir la microbiota intestinal y a evitar las disbiosis. Ratones sin el gen proveedor de esta enzima presentaron una microbiota diferente de aquellos que sí lo tenían. En el caso de las PCTI, están relacionadas con la proliferación celular, la apoptosis y la respuesta inmune; estas PCTI pueden ser inducidas por compuestos derivados de la microbiota Lumen intestinal Bacteria Célula epitelial Célula M Nodo Linfático mesentérico Linfocitos T Linfocitos B Células productoras de IgA+ Placa de Peyer Las CD que migran pueden inducir la activación de linfocitos T y B en los nodos linfáticos mesentéricos Las CD no recirculan por los vasos linfáticos ni por la sangre Son los linfocitos B diferenciados en células productoras de IgA+ los que circulan por vasos linfáticos y sangre Célula productor a de IgA+ Célula productora de IgA+ Transcitosis 21 intestinal, incluidos componentes estructurales, metabolitos y toxinas. La ingesta de alimentos es capaz de estimular el sistema FIA per se, mientras que un periodo de hambruna ocasionaría el efecto contrario (Lallès, 2016). Figura 6. Acción de la FIA y las PCTI en intestino delgado y grueso. Adaptado de Lallès (2016). Los componentes de la comida pueden inducir las PCTI y la FIA en el epitelio del intestino delgado, mientras que en el intestino grueso son los compuestos derivados de la fermentación de la microbiota intestinal y otros compuestos derivados de la misma los que las inducen. La FIA luminal controla la microbiota intestinal en el intestino delgado e incluso en el intestino grueso cuando es capaz de esquivar la digestión en el intestino delgado. Ambas, las PCTI y la FIA, tienen un potente poder antioxidante y anti-inflamatorio y terminan protegiendo el epitelio intestinal, volviéndolo resistente a patógenos y a la propia microbiota intestinal. 5. DESNUTRICIÓN Y OBESIDAD: ¿CÓMO SE VE AFECTADO EL SISTEMA INMUNE? Obesidad y sobrepeso son dos de los problemas de salud cuya prevalencia ha incrementado desproporcionadamente desde finales del siglo XX en países desarrollados. Una dieta alta en grasas saturadas y carbohidratos y un ritmo de vida sedentario son los principales factores de riesgo para padecer este tipo de enfermedad. Por otro lado, la malnutrición sigue siendo un problema con difícil solución en aquellos países subdesarrollados, mientras que en países desarrollados resulta cada vez más frecuente encontrar problemas de desnutrición a causa de algún trastorno alimenticio tipo anorexia o bulimia nerviosa. Diversos estudios desde principios de los 90 han relacionado este tipo de problemas de salud con una alteración de la función inmune. La obesidad puede ser definida como una ganancia de peso y acumulación de tejido adiposo excesiva, muy por encima de los límites saludables. Es precisamente esta acumulación de tejido adiposo la que genera una alteración de la respuesta inmune y un estado de inflamación crónico. Para entender esta relación es importante distinguir entre el tejido adiposo pardo NUTRIENTES RESIDUOS NO DIGERIDOS Epitelio intestinal (protector contra la inflamación y el estrés oxidativo) Intestino grueso Intestino delgado Lumen Epitelio PCTI FIA PCTI FIA FIA Componentes microbianos, productos de la fermentación, moléculas secretadas 22 (que posee la capacidad de regular la temperatura corporal en base a los cambios de temperatura externos y puede variar en función de la acción de ciertas hormonas como las tiroideas) y el blanco (que se encuentra en mayor proporción). El tejido adiposo blanco ha demostrado presentar una relación más estrecha con la función inmune, especialmente aquel que rodea a los órganos internos, también llamado tejido adiposo visceral. Éste concentra leucocitos, incluyendo linfocitos CD4 y CD8, linfocitos T reguladores (Treg), células NK, linfocitos B y macrófagos (Agrawal et al., 2017). El estado de inflamación crónico asociado a la obesidad ha demostrado tener su origen en un aumento de la concentración de moléculas pro-inflamatorias circulantes (Exley et al., 2014). La sobrealimentación ocasiona el aumento de tejido adiposo, donde los adipocitos aumentan su tamaño para permitir la acumulación de una mayor cantidad de grasa. Estos adipocitos hipertrofiados fracasan en su tarea de acumular energía, conduciendo a una disfunción del tejido adiposo que aumenta la producción de citoquinas y ácidos grasos pro-inflamatorios. Estas citoquinas pro-inflamatorias son, entre otras, el TNFα, la IL-6 y la proteína C reactiva. Este proceso ha sido observado tanto en ratones como en adultos obesos y con sobrepeso. También en adolescentes y niños con sobrepeso. (De Heredia et al., 2012). La variación del número de leucocitos a causa de este proceso inflamatorio se traduce en un aumento de neutrófilos y monocitos (responsables de una respuesta inmune más inmediata e inespecífica) y una reducción de los linfocitos T y B, así como su diferenciación y maduración, lo que supone una disminución de la respuesta inmune adaptativa o específica, como así lo demuestran estudios en los que individuos obesos presentaron una menor producción de anticuerpos frente a ciertas vacunas y una menor respuesta en las pruebas cutáneas para el diagnóstico de alergias (De Heredia et al., 2012). Por otro lado, contribuye a este proceso inflamatorio la secreción de otras moléculas bioactivas por parte de los adipocitos, muchas de las cuales tienen funciones inmunomoduladoras. Es el caso de la leptina y adiponectina, dos hormonas que intervienen en el metabolismo de la glucosa y los ácidos grasos, pero cuya función se expande al sistema inmune. La leptina estimula la producción de monocitos y su diferenciación en macrófagos, modula la activación de células NK e induce la producción de citoquinas pro-inflamatorias como el TNFα, IL-6 o IL-12. En estudios con animales, la ausencia de leptina se asoció a defectos en la función inmune (De Heredia et al., 2012). En cambio, la adiponectina tiene capacidad anti-inflamatoria y posee funciones inmuno-moduladoras antagónicas a las de la leptina: inhibe la actividad de macrófagos y la producción de TNFα, así como la diferenciación 23 de monocitos en macrófagos y estimula la liberación de moléculas anti-inflamatorias como son la IL-10 o IL-1. Los niveles de leptina se asocian de forma directamente proporcional con la acumulación de tejido adiposo, mientras que la adiponectina mantiene una relación inversamente proporcional (Samartín y Chandra, 2001). En la Figura 7 se muestra la relación entre los adipocitos y macrófagos en un contexto de inflamación crónica como es la obesidad. Figura 7. Esquema de los principales agentes causales en la inflamación crónica en estados de obesidad. Adaptado de De Heredia et al. (2012). Con la hipertrofia de los adipocitos y la consecuente disfunción del tejido lipídico se aumenta la producción de ácidos grasos y citoquinas pro-inflamatorias de manera directa. Por otro lado, se estimula la producción de leptina y se reduce la adiponectina lo que aumenta la retención de macrófagos en el tejido adiposo y, en estas circunstancias, estos empeoran el estado pro-inflamatorio. Este estado de inflamación crónica también se ve retroalimentado por la producción de macrófagos. Los adipocitos secretan moléculas pro-inflamatorias y otras hormonas que a su vez también estimulan la producción de moléculas pro-inflamatorias y quimioquinas que generan un gradiente quimiotáctico que atrae a los monocitos hacia el tejido adiposo, donde se diferenciarán en macrófagos (Patel et al., 2013). Los macrófagos son los leucocitos más abundantes en el tejido adiposo y también ocupan un lugar crucial en este proceso inflamatorio. En animales sin sobrepeso, los macrófagos dispersos en el tejido adiposo blanco se encuentran en un fenotipo tradicionalmente considerado activado y anti-inflamatorio (M2). Sin embargo, en sujetos obesos, además de verse incrementado notablemente el número de macrófagos, estos también varían de su forma anti-inflamatoria a un fenotico pro-inflamatorio. Los macrófagos generadores de un ambiente pro-inflamatorio (tradicionalmente llamados M1) se agregan en torno a los adipocitos necróticos en el tejido inflamado, formando “crown-like structures” o estructuras en forma de corona, donde producen citoquinas pro-inflamatorias como el TNFα y la IL-6. Del mismo modo, los linfocitos B también padecen un cambio ↑ácidos grasos (AG) CITOQUINAS PROINFLAMATORIAS ↑leptina ↓adiponectina ↑AG proinflamatorios MACRÓFAGO adipocito 30 síntomas (Silva et al., 2016). En la Tabla 5 se recogen algunos de los alimentos y/o ingredientes que ayudan a aliviar los síntomas de esta enfermedad y otros que pueden empeorarlos. Con valor protector A evitar Pescado azul Azúcar Tofu/Edamame Carnes procesadas Aceite de oliva virgen extra Queso Fruta Bollería industrial Verdura Aceites ricos en ω-6 Té verde Harinas refinadas Cereales integrales Glutamato monosódico Legumbres Aspartamo Frutos secos Alcohol Tabla 5. Lista de alimentos que pueden aliviar/empeorar los síntomas de la artritis reumatoide. Realizada con las recomendaciones de la Food and Drug Administration (FDA) y la información encontrada en McCann (2007). C. Colitis ulcerosa y Enfermedad de Crohn Estas dos enfermedades se engloban dentro de las conocidas como EII, caracterizadas por un estado de inflamación gastrointestinal que puede producir fuertes diarreas y etapas de estreñimiento, acompañadas de caquexia. Mientras que la CU se desarrolla en zonas más localizadas del colon, la EC puede afectar a cualquier parte del tracto gastroinstestinal. Se consideran enfermedades multifactoriales y en cuanto a su causalidad se barajan varias posibilidades. Por un lado, se asocian a la función de los linfocitos T y la producción de citoquinas proinflamatorias. Específicamente, los linfocitos T helper 17 (TH17), caracterizados por producir citoquinas pro-inflamatorias como la IL-17, puede que representen parte de la causalidad cuando no son controlados por los linfocitos Treg. Esto se ha estudiado en animales a los que se les trató de inducir colitis mientras que les fueron transferidos estos linfocitos Treg, de lo que se extrajo la conclusión de que estos linfocitos Treg pueden prevenir la aparición de la enfermedad ya que algunos de ellos no desarrollaron la colitis (Round y Mazmanian, 2009). Sin embargo, también se contempla la posibilidad de que las disbiosis puedan desencadenar las EII o que la composición de la microbiota per se sea la responsable, ya que la proporción de microorganismos en la microbiota intestinal de individuos que padecen una EII es 31 sensiblemente diferente de la de individuos sanos. Así por ejemplo, carecen de Firmicutes y Bacteriodetes que sin embargo se encuentran en grandes proporciones en individuos sanos (Purchiaroni et al., 2013). Esto conduce los estudios actuales hacia la búsqueda de aquellos microorganismos que, al encontrarse en proporciones superiores o inferiores a lo usual, pueden desencadenar una respuesta inflamatoria (Round y Mazmanian, 2009) (Serban, 2015). Algunos estudios también han relacionado las PCTI con la incidencia de estas enfermedades ya que estas pueden estimular el sistema inmune innato y adaptativo y multiplicar las respuestas autoinmunes (Tomasello et al., 2016). Al igual que la microbiota, la incidencia y progresión de estas enfermedades también puede modificarse por medio de la dieta. Algunos estudios se han centrado en cómo la nutrición enteral puede suponer un tratamiento de primera línea en estos individuos, por encima incluso de la toma de corticoides (Ruemmele, 2016). Algunos pacientes tratados con nutrición enteral compuesta únicamente por aminoácidos, ácidos grasos y nutrientes que no requieren digestión, vieron remitir sus síntomas al cabo de 14 días. Otro estudio con 22 pacientes mostró una reducción de los síntomas similar a aquella producida por la toma de prednisolona con una nutrición enteral basada en proteínas, carbohidratos, ácidos grasos de cadena larga y ácidos grasos simples, vitaminas y elementos traza (Triantafillidis et al. , 2015). La alimentación en estos pacientes es especialmente importante si se tiene en cuenta que, aproximadamente, el 85% presenta deficiencias e incluso estados de malnutrición. Esto puede deberse al estado de inflamación de la mucosa intestinal que dificulta la absorción de nutrientes, a la ingesta reducida de alimentos consecuente al estado de malestar padecido durante los brotes o bien a la reticencia de la mayoría de estos individuos para tomar determinados alimentos ricos en nutrientes puesto que dicen sentirse peor tras su ingesta, lo que los lleva a sustituirlos por otros alimentos ricos en azúcar y de poco valor nutricional tal y como apuntan algunos estudios (Vagianos et al., 2014). Este estado de malnutrición y el consumo de estos alimentos poco recomendables puede ser, si no acaso la razón esencial, uno de los desencadenantes principales de la sintomatología que acompaña a estas enfermedades. La sospecha de la influencia de la alimentación ha orientado los estudios hacia la búsqueda de una dieta específica que fuese de utilidad para aliviar o evitar los síntomas. Algunos han sugerido dietas sin cereales integrales, azúcares refinados ni productos lácteos (a excepción de aquellos que requiriesen un proceso de fermentación que sí podrían ser beneficiosos como probióticos) (Suskind et al., 2018). Es frecuente en estos casos que los profesionales sanitarios desaconsejen la ingesta de fibra con la intención de reducir la cantidad de antígenos 32 provenientes de la comida que pasan a la mucosa inflamada. Sin embargo, la ingesta de fibra hace que la microbiota intestinal produzca ácidos grasos de cadena corta que a su vez reducen la producción de citoquinas pro-inflamatorias. En estudios sobre adultos con una EII que adoptaron una dieta baja en fibra no se encontraron diferencias con respecto a aquellos que mantuvieron una dieta normal, aunque sí reportaron síntomas con el consumo de comidas picantes o derivados lácteos. De hecho, un estudio en Japón sobre 22 adultos que padecían una EII donde la mitad de ellos adoptaron una dieta vegetariana (rica en fruta, vegetales y legumbres) durante 2 años observaron una remisión de los síntomas durante los 2 años de estudio, mientras que solo un 25% de aquellos que continuaron con una dieta omnívora consiguieron permanecer sin síntomas (Shah et al., 2015). Esto podría indicar la no necesidad de excluir alimentos ricos en fibra de la dieta. En concentro, los vegetales (a excepción de las crucíferas) y frutas parecen ser las principales fuentes de fibra recomendadas, mientras que se recomienda evitar aquellas comidas ricas en aceite, que estén fritas, las bebidas carbonatadas, el café, los azúcares refinados, el alcohol o las comidas picantes (Hou et al., 2014). En la Tabla 6 se resume el impacto de los alimentos mencionados y se completa con algunos más. Aumentar el consumo de: Reducir o eliminar el consumo de: Cereales integrales Azúcares y harinas refinadas Frutos secos Derivados lácteos (a excepción de fermentados) Frutas Sustancias picantes Verdura Alimentos fritos Legumbres Bebidas carbonatadas Café Alcohol Tabla 6. Alimentos cuya ingesta mejora/empora los síntomas de una EII. Realizada con la información encontrada en Triantafillidis et al. (2015), de Tomasello et al. (2016) y de Suskind et al. (2018). 33 CONCLUSIONES Según lo expuesto anteriormente, las conclusiones principales extraídas de este trabajo son: • La alimentación tiene una repercusión directa en el sistema inmune en cuanto a que es necesario incorporar nutrientes para el mantenimiento de las células y órganos implicados en la respuesta inmunológica. • Aunque la alimentación no es la única variable en el estado inmunológico, es una de las pocas variables que sí es modificable y cuyo potencial debe ser aprovechado para retrasar en la medida de lo posible la inmunosenescencia y evitar las enfermedades de carácter autoinmune. • La principal fuerza coordinadora existente entre la alimentación y la función inmune es la microbiota intestinal. Los metabolitos derivados de la misma y su acción sobre el epitelio intestinal son fundamentales para la protección del individuo, pudiendo reducir los procesos pro-inflamatorios y evitar la penetración de agentes patógenos o patógenos oportunistas. • La sobrealimentación, al derivar en un estado de obesidad, genera un estado proinflamatorio crónico en el individuo ocasionado por una respuesta inmunitaria forzada y constante que no se precisa. Por otro lado, la desnutrición (cuando no es simple) no aumenta la susceptibilidad de los individuos a padecer infecciones de la forma en que se esperaría, aunque sí reduce la respuesta inmunológica. • En el caso de distintas enfermedades de carácter inmune como es el cáncer, la artritis reumatoide o las EII, la alimentación puede ser una herramienta de prevención e incluso puede constituir un tratamiento coadyuvante. El patrón de alimentación a seguir en estos casos suele ser similar: aumentar la ingesta de alimentos ricos en fibra y antioxidantes, así como las fuentes de ω-3 y por otro lado reducir la ingesta de carnes rojas, azúcares y harinas refinadas. En general, una alimentación rica en micronutrientes. 34 BIBLIOGRAFÍA Agrawal, M., Kern, P. A. y Nikolajczyk, B. S. «The Immune System in Obesity: Developing Paradigms Amidst Inconvenient Truths», Current Diabetes Reports. 2017; 17(10): 1-14 Allende, L. M., Corell, A., Manzanares, J., Madruga, D., Marcos, A., Madroño, A. et al. «Immunodeficiency associated with anorexia nervosa is secondary and improves after refeeding», Immunology. 1998; 94(4): 543-551 Arias, M., Cobo, M., Jaime-Sánchez, P., Pastor, J., Marijuan, P., Pardo, J. et al. «Gut microbiota and systemic inflammation changes after bread consumption: The ingredients and the processing influence», Journal of Functional Foods. 2017; Elsevier Ltd(32): 98-105 Azuma, M. 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