Tendencias temporales de la incidencia, mortalidad y supervivencia del cáncer de mama desde 1985 a 2013 en Granada, España: un análisis de base poblacional

Tendencias temporales de la incidencia, mortalidad y supervivencia del cáncer de mama desde 1985 a 2013 en Granada, España: un análisis de base poblacional Jose Antonio Baeyens Fernández Programa de Doctorado Interuniversitario en Ciencias de la Salud Tendencias temporales de la incidencia, mortalidad y supervivencia del cáncer de mama desde 1985 a 2013 en Granada, España: un análisis de base poblacional Tesis doctoral presentada por José Antonio Baeyens Fernández Licenciado en Medicina y Cirugía, para optar al grado de Doctor por la Universidad de Sevilla Directores: María José Sánchez Pérez Lorenzo Arribas Mir Emilio Sánchez-Cantalejo Ramírez Compromiso de respeto de los derechos de autor El doctorando José Antonio Baeyens Fernández y los directores María José Sánchez Pérez, Lorenzo Arribas Mir y Emilio Sánchez-Cantalejo Ramírez: Garantizamos, al firmar esta tesis doctoral, que el trabajo ha sido realizado por la doctoranda bajo la dirección de los directores de la tesis y hasta donde nuestro conocimiento alcanza, en la realización del trabajo, se han respetado los derechos de otros autores a ser citados, cuando se han utilizado sus resultados o publicaciones Granada, 15 de febrero de 2019 Directores de la Tesis Doctorando María José Sánchez Pérez José Antonio Baeyens Fernández Lorenzo Arribas Mir Emilio Sánchez-Cantalejo Ramírez DÑA. MARÍA JOSÉ SÁNCHEZ PÉREZ, DIRECTORA DEL REGISTRO DE CÁNCER DE GRANADA, PROFESORA DE LA ESCUELA ANDALUZA DE SALUD PÚBLICA E INVESTIGADORA DEL CIBER DE EPIDEMIOLOÍA Y SALUD PÚBLICA (CIBERESP) CERTIFICA Que el trabajo de investigación titulado “Trends in incidence, mortality and survival in women with breast cancer from 1985 to 2012 in Granada, Spain: a populationbased study” ha sido realizado por D. José Antonio Baeyens Fernández para optar al grado de Doctor por la Universidad de Sevilla, bajo mi dirección. Y para que conste donde proceda se firma este certificado en Granada a 15 de febrero de 2019 Fdo. María José Sánchez Pérez Fdo. José Antonio Baeyens Fernández Índice Índice 19 RESUMEN 25 INTRODUCCIÓN 37 1. Magnitud e impacto del cáncer de mama 39 1.1. Fuentes de información: la utilidad de los registros de cáncer de base poblacional 42 1.2. Indicadores epidemiológicos par la vigilancia y control del cáncer 42 1.2.1. Incidencia 42 1.2.2. Mortalidad 43 1.2.3. Prevalencia 44 1.2.4. Supervivencia 44 1.2.5. Cáncer de mama en hombres 46 1.3. Estudios de tendencias temporales 46 1.3.1. Tendencias de la incidencia 46 1.3.2. Tendencias de la mortalidad 48 1.3.3. Evolución temporal de la supervivencia 49 2. Etiología: factores de riesgo 51 2.1. Factores personales 51 2.1.1. Factores hereditarios 51 2.1.2. Factores individuales 51 2.2. Factores externos 53 2.3. Factores de riesgo del cáncer de mama en hombres 54 3. Características del cáncer de mama 55 3.1. Definición y tipos histológicos 55 3.2. Diagnóstico 55 3.3. Clasificación 56 3.4. Tratamiento 58 3.4.1. Cáncer de mama invasivo en estadio precoz (I, IIA, IIB T2N1) y localmente avanzado (estadio IIB T3N0, III) 58 3.4.2. Cáncer de mama con diseminación metastásica (estadio IV) 61 4. Prevención del cáncer de mama 62 4.1. El programa de cribado en España 62 4.2. Eficacia y efectividad del cribado mediante mamografía 64 4.2.1. Ensayos clínicos y metaanálisis 64 4.2.2. Estudios observacionales 66 Índice 20 4.3. Seguridad del cribado mediante mamografía 69 HIPÓTESIS Y OBJETIVOS 73 1. Justificación 75 2. Hipótesis 76 3. Objetivos 3.1. Objetivos generales 3.2. Objetivos específicos 77 77 77 MATERIAL Y MÉTODOS 81 1. Diseño del estudio 83 2. Ámbito de estudio 83 3. Sujetos de estudio 84 4. Fuentes de información 85 5. Variables de estudio 86 5.1. Datos sociodemográficos 86 5.2. Datos relacionados con el tumor 86 6. Recogida de información y seguimiento de los casos 88 7. Control de calidad de los datos 89 8. Análisis estadístico 91 8.1. Incidencia y mortalidad 91 8.1.1. Número de casos y defunciones 91 8.1.2 Tasas de incidencia y mortalidad 91 8.2. Análisis de las tendencias temporales 94 8.3. Supervivencia observada y neta 95 9. Aspectos éticos 97 RESULTADOS 99 1. Indicadores de calidad del registro de cáncer de mama 101 2. Epidemiología del cáncer de mama en mujeres residentes en la provincia de Granada, 2010-2013 102 2.1. Incidencia 102 2.2. Mortalidad 103 2.3. Supervivencia 104 Índice 21 3. Incidencia de cáncer de mama en mujeres residentes en la provincia de Granada 107 3.1 Periodo 1985-2013 107 3.1.1. Estadística descriptiva 107 3.1.2. Análisis de las tendencias temporales 109 3.2. Periodo 2000-2013 110 3.2.1 Estadística descriptiva 110 3.2.2. Análisis de las tendencias temporales 112 4. Mortalidad por cáncer de mama en mujeres residentes en la provincia de Granada 113 4.1. Periodo 1985-2013 113 4.1.1 Estadística descriptiva 113 4.1.2. Análisis de las tendencias temporales 114 4.2 Periodo 2000-2013 115 4.2.1. Estadística descriptiva 115 4.2.2. Análisis de las tendencias temporales 116 5. Supervivencia del cáncer de mama en mujeres residentes en la provincia de Granada. 117 4.1. Periodo 1985-2013 117 4.2. Periodo 2000-2013 119 6. Epidemiología del cáncer de mama en hombres residentes en la provincia de Granada, 1985-2013 121 DISCUSIÓN 125 1. Epidemiología del cáncer de mama en mujeres. Granada, 2010-2013. 127 1.1. Incidencia 127 1.2. Mortalidad 133 1.3. Supervivencia 136 2. Incidencia de cáncer de mama en mujeres en la provincia de Granada 139 3. Mortalidad de cáncer de mama en mujeres en la provincia de Granada 144 4. Supervivencia del cáncer de mama en mujeres en la provincia de Granada 147 5. Análisis del programa de cribado del cáncer de mama de la provincia de Granada. 150 6. Cáncer de mama en hombres en la provincia de Granada. 153 7. Limitaciones y fortalezas 154 Índice 22 CONCLUSIONES 157 ABREVIATURAS 163 ANEXO 167 BIBLIOGRAFÍA 173 Índice 23 Resumen Resumen 32 grupo 50-69 años, 34,9% en el grupo 70-84 años y 19% en el grupo más de 85 años). La tasa de mortalidad global del periodo 2010-2013 fue de 16,1/100.000 (ASR-E). - La supervivencia observada a 5 años fue de 81,6% y, en el análisis estratificado por edad, mayor de 90% en todos los grupos menores de 70 años. En el análisis estratificado por estadio en el momento del diagnóstico, la supervivencia observada a 5 años de los casos diagnosticados en estadio I fue 91,3%, en estadio II de 87% y en estadio III de 63,2%. La supervivencia de los casos en estadio IV fue mucho menor, 27,4%. La supervivencia neta fue mayor a la observada para todos los resultados, diferencia que se redujo al aplicar la estandarización por edad. En cuanto al análisis del periodo 1985-2013, se registraron 8.997 casos nuevos, de los cuales el 45% se realizaron en mujeres entre 50 y 69 años. La tasa de incidencia aumentó un 75,1% de 1985-1989 a 2010-2013 (ASR-E). Este fenómeno se refleja en la tendencia de la incidencia global, con un PCA =2,5% para el periodo 1985-2013. El análisis Joinpoint estratificado por edad mostró también una tendencia de crecimiento positivo en todos los grupos. Ninguno de los análisis mostró puntos de inflexión en la tendencia. Del total de casos nuevos del periodo 1985-2013, 5.613 se diagnosticaron en el periodo 2000-2013. El 71,2% de los casos se diagnosticaron en estadio precoz, y el 4,7% en estadio metastásico. En la distribución por estadio en cada grupo de edad se observó un aumento de la proporción de casos en estadio metastásico y estadio no especificado con la edad, y la distribución más favorable en el grupo 50-69 años. En el análisis Joinpoint de este periodo solo los casos en estadio I mostraron una tendencia de crecimiento constante, con PCA=3,8%. Durante el periodo 1985-2013 se produjeron 2.589 fallecimientos por cáncer de mama, de los cuales el 40,2% tuvieron lugar en mujeres de 50 a 69 años y el 34,2% en mujeres de 70 a 84 años. Entre los periodos 1985-1989 y 2010-2013 se produjo un crecimiento de la tasa bruta de mortalidad de 15,1%, y una disminución de la tasa estandarizada a población europea de 17,9%. El análisis Joinpoint mostró un PCA=- 0,9% de forma global. Esta disminución se observó en todos los grupos de edad menos en el grupo de 85 años y más. Resumen 33 El 52,8% del total de las defunciones por cáncer de mama se produjeron en el periodo 2000-2013. La mayor parte de estos fallecimientos se produjeron en el grupo de 70 a 84 años (36,7%). En este periodo la tendencia de la mortalidad presentó una disminución anual muy discreta, PCA=-0,1%, al igual que para todos los grupos de edad, a excepción de los grupos 40-49 años y 85 años o más. En cuanto a la supervivencia, se observó un incremento tanto de la supervivencia observada a 5 años de 63,7%en 1985-1989 a 81,6% en 2010-2013. La supervivencia neta mostró una evolución similar. En el análisis estratificado por edad, todos los grupos menores de 70 años presentaron un incremento en torno a 20-25 puntos porcentuales, mientras que los grupos de edad mayores de 70 años mostraron un crecimiento de menor intensidad. En la evolución de la supervivencia neta se observa un incremento muy importante en el grupo 85-99 años, no presente en la supervivencia observada. En el análisis por estadio del periodo 2000-2013, los casos diagnosticados en estadio I mantuvieron una supervivencia neta a 5 años por encima de 96% desde el inicio. La supervivencia neta de los casos en estadio II y III aumentó de 87,2% a 93,3% y de 64,2% a 71,6%, respectivamente, mientras que aquellos diagnosticados en estadio IV se mantuvieron por debajo del 30% durante todo el periodo a pesar del aumento observado. Respecto al cáncer de mama en hombres, se diagnosticaron 82 casos nuevos durante el periodo 1985-2013, con una edad media de 64.9 años. La tasa bruta de incidencia aumentó de 0,41 a 0,92 por 100.000 hombres, por lo que se mantuvo durante todo el periodo por debajo de los 6/100.000, límite definitorio de “cáncer raro”. La tasa bruta de mortalidad aumentó durante el periodo, con una tasa de mortalidad en 2010-2013 de 0,22 defunciones por 100.000 hombres. A la vista de los resultados obtenidos, podemos concluir que el cáncer de mama es el cáncer más frecuente en la provincia de Granada en el periodo 2010-2013, aunque la tasa de incidencia es inferior a la media de España y a la de los países de Europa Occidental y Norte. Esta tasa no se ajusta a la prevalencia de los factores de riesgo, excepto la baja prescripción de terapia hormonal, ni a la elevada presión diagnóstica Resumen 34 que parece existir. El cáncer de mama también resultó la principal causa de muerte por cáncer en mujeres de Granada en el periodo 2010-2013, al igual que en el resto del continente. La tasa de mortalidad fue similar a la tasa global de España, pero inferior a la del resto de países europeos. En este sentido, la supervivencia observada y neta a 5 años en el periodo 2010-2013 fue muy elevada y se situó entre los países europeos con valores más elevados. Estos resultados son compatibles con la elevada tasa de detección tumoral, que condiciona un adelanto diagnóstico; con la aplicación generalizada del tratamiento adyuvante; así como con algunas características del sistema sanitario. En el análisis estratificado por edad del periodo 2010-2013 encontramos que en las mujeres menores de 40 años el cáncer de mama también fue el cáncer más frecuente, al igual que en el resto de Europa, con una baja mortalidad y elevada supervivencia. También fue un cáncer muy frecuente entre las mujeres mayores de 70 años, pero con una elevada mortalidad y menor supervivencia que el resto. Estos últimos resultados son comunes a otras poblaciones y se relacionan con la mayor proporción de diagnóstico en estadio IV, la menor aplicación de tratamiento adyuvante, y el peor estado de salud global en este grupo de edad. A lo largo del periodo 1985-2013 la incidencia del cáncer de mama ha aumentado de forma constante, al igual que en la mayoría de los países europeos, en relación con el envejecimiento de la población, la extensión de las pruebas de imagen y, con mayor incertidumbre, el aumento de algunos factores de riesgo como la terapia hormonal. En el periodo 2000-2013 se observó un aumento específico de los casos diagnosticados en estadio I, a diferencia del resto que permanecieron estables. Esta tendencia podría explicarse por el crecimiento de la presión diagnóstica, especialmente sobre mujeres asintomáticas, y puede ser reflejo de un fenómeno de sobrediagnóstico. Durante el periodo 1985-2013 se ha producido una disminución constante de la mortalidad, que sostiene la mejoría pronóstica global a 1, 3 y 5 años de forma global y en todos los grupos de edad, aunque ésta fuera menos importante en las mujeres mayores de 70 años. En un contexto de elevada tasa de detección, estos resultados Resumen 35 son compatibles con la extensión del tratamiento adyuvante. La mejoría de la supervivencia de los estadios II, III y IV frente a la tendencia constante durante el periodo 2000-2013 también es compatible con esta explicación. En cuanto a los efectos de la introducción del programa de cribado, se observó un aumento de la incidencia de tumores en estadio precoz, consecuencia del aumento de detección de casos asintomáticos. Sin embargo, este fenómeno no se acompañó de ningún cambio en la incidencia, mortalidad ni supervivencia que sugiera un beneficio evidente asociado a la introducción del programa tras más de diez años desde su introducción. Por último, en cuanto al cáncer de mama en hombres, su incidencia es muy baja, menor que en otros países europeos y cumple la definición de cáncer raro. La distribución por edad es similar a la observada en mujeres, factor que se ha relacionado con la presencia de factores de riesgo comunes. La mortalidad del cáncer de mama en hombres se ha mantenido estable, por lo que es necesario analizar los determinantes de esta evolución. Introducción Introducción 39 1. MAGNITUD E IMPACTO DEL CÁNCER DE MAMA La recogida de datos epidemiológicos sobre una enfermedad nos permite conocer su impacto en la población de referencia y diseñar estrategias sanitarias para abordar el problema de salud. El cáncer de mama en las mujeres es un problema de Salud Pública en nuestro medio, siendo el cáncer más frecuente en las mujeres. Según las últimas estimaciones de la incidencia de cáncer de mama para el año 2019 en España, realizadas por la Red Española de Registros de Cáncer (REDECAN), se estiman 32.536 nuevos casos de cáncer de mama en España en 2019 (1). 1.1. Fuentes de información: la utilidad de los Registros de Cáncer de Base Poblacional Los Registros de Cáncer de Base Poblacional (RCBP) recogen la información de todos los nuevos casos de cáncer que se producen en una población y área geográfica definidas. El objetivo fundamental de los RCBP es generar estadísticas sobre la incidencia de cáncer y, al relacionar éstas con el tamaño poblacional, conocer las tasas de incidencia y el riesgo de enfermedad en dicha población. Posteriormente se han añadido nuevos objetivos, y actualmente recogen información que abarca otros muchos aspectos sobre el cáncer y el control de la enfermedad (2). De forma general, los casos registrables son todos aquellos tumores malignos, excluyendo en algunos registros el cáncer de piel no-melanoma. Los casos de tumores benignos y carcinomas in situ se registran solo por algunas localizaciones anatómicas (vejiga urinaria, tumores del sistema nervioso central...) (2). Las variables recogidas por cada Registro dependen de las fuentes de información disponibles y los objetivos definidos, si bien la generalización de las bases de datos informatizadas ha provocado la inclusión de un mayor número de variables. En este sentido, el mayor crecimiento se está llevando a cabo en torno a la información del estadio en el momento del diagnóstico, diagnóstico y el tratamiento (2). Introducción 40 Los análisis basados en la información de los RCBP, conocidos como estudios de base poblacional, permiten conocer la magnitud y el riesgo de aparición de la enfermedad en dicha población, ya que intentan recoger de forma sistemática todos los casos nuevos (incidentes) ocurridos en su zona de influencia. La acumulación de datos a lo largo del tiempo nos ofrece una mejor comprensión de la enfermedad y de los factores que la condicionan, a través de las tendencias temporales de la incidencia. Además, juegan un papel importante en el conocimiento de tumores de baja letalidad, escasamente representados en las estadísticas de mortalidad y en el estudio de los distintos tipos morfológicos en una misma localización anatómica (3). Toda esta información tiene implicaciones sobre el conocimiento de la enfermedad y el diseño de actuaciones para vigilancia y el control del cáncer en esta población (2). Las fuentes de información de los RCBP son múltiples, e idealmente incluyen los datos de todos aquellos centros sanitarios públicos y privados en los que se realiza el diagnóstico y/o tratamiento de los casos de cáncer en una población. Habitualmente, las principales fuentes de información corresponden a las altas hospitalarias y la información procedente de los servicios de diagnóstico, especialmente los de anatomía patológica y hematología. También se utilizan los certificados de defunción en los que el cáncer aparece como principal causa de muerte. La información obtenida a partir de estas fuentes es posteriormente gestionada en cada caso individual. La identificación única e inequívoca de cada caso es una actividad fundamental en la creación de estos registros (2). Los datos recogidos son evaluados a través de criterios de calidad, que evalúan el grado de exhaustividad (proporción de casos con variables recogidas), validez (la proporción de casos con una característica que realmente la presentan), y adecuación temporal. Existe una lista de criterios mínimos y de excelencia, definidos por la International Association of Cancer Registries (IACR) y otros organismos internacionales. Por su relevancia, podemos destacar la proporción de casos verificados microscópicamente (%VM), la proporción de casos solo con certificado de defunción (SCD) como fuente de información, o la razón mortalidad:incidencia Introducción 41 (M:I) (3,4). Aunque la calidad de los datos sea alta, los resultados en términos de incidencia y supervivencia obtenidos a partir de RCBP pueden tener limitaciones en la inclusión de datos que deben ser conocidas. En primer lugar, la clasificación de los cánceres evoluciona a lo largo del tiempo, y el registro de los casos se realiza según la edición vigente de la clasificación en ese momento. Además, debemos considerar la posibilidad de que un mismo sujeto presente más de un cáncer a lo largo de la vida (tumores primarios múltiples), ya que la unidad de registro es el tumor, no el paciente. En España la historia de los RCBP se remonta a la década de los 60, inicialmente con solo dos registros, situados en Zaragoza y Navarra. El Plan Nacional de Registro de Cáncer creado el 1977 vertebró la actividad posterior y la creación del resto de registros en nuestro país. Actualmente existen 14 RCBP acreditados por la International Agency for Research on Cancer (IARC) en España, que recogen información de más del 26% de la población total, y existen varias iniciativas para la creación de otros registros. El Registro de Cáncer de Granada (http://cancergranada.org) fue creado en el año 1985 como un proyecto de la Consejería de Salud de la Junta de Andalucía, adscrito para su desarrollo a la Escuela Andaluza de Salud Pública, y es un instrumento esencial para el conocimiento de la incidencia, tendencias y supervivencia poblacional del cáncer en la provincia de Granada. La información de los 14 registros poblacionales españoles, junto con la de otros registros de diferentes países, se recoge por la IARC que, en colaboración con la IACR, es publicada en los informes Cancer Incidence in Five Continents, con una periodicidad quinquenal. Esta información permite la comparación de los datos de incidencia de cáncer recopilados por registros en numerosas regiones del mundo, así como el uso de la información para la investigación y planificación sanitaria. La última edición, el volumen XI, fue publicada en octubre de 2017, recoge datos de incidencia de cáncer del periodo 2008-2012 procedente de 341 registros de 65 países del mundo (5). Introducción 48 Éste no es el único fenómeno observado en la tendencia de la incidencia durante la última década del siglo XX y el inicio del siglo XXI. En este periodo también observamos un aumento transitorio del PCA de la incidencia en muchos países de nuestro continente, entre los que se incluye España. Este cambio de la tendencia se produce fundamentalmente en el grupo de edad 50-69 años (28,39), y corresponde a casos de cáncer en estadio precoz (I - II) (36,37) e in situ (37,44,45). En España observamos este cambio de la incidencia en el grupo de edad de 45-64 años y en aquellas regiones en las que se había implementado con alta participación un programa de cribado antes del año 2000 (40). En general, este crecimiento transitorio del PCA de la tendencia se produce tras la introducción de los programas poblacionales de cribado y corresponde al diagnóstico de casos prevalentes asintomáticos durante las primeras rondas del programa (32). En la mayoría de los análisis este aumento se continuó de una tendencia negativa transitoria. Este descenso coincide cronológicamente con la estabilización asociada a la reducción en el uso de la THS, por lo que podría explicar la estabilización de la incidencia observada en países en los que la implantación de la THS fue reducida, como España e Italia (34,38,40). 1.3.2. Tendencias de la mortalidad La distribución geográfica de las tasas de mortalidad en la década de los 70 es similar a la de la incidencia. Las mayores tasas de mortalidad en Europa se encuentran en países del Norte y Oeste del continente, como Inglaterra, y se sitúan entre 17 y 27/100.000 (ASR-W). Sin embargo, son los países con una menor tasa de mortalidad al inicio los que presentan una mayor velocidad de crecimiento hasta la década de los 90 (27). España se encuentra entre aquellos países con menores tasas de mortalidad al inicio de este periodo, con 12,6/100.000 (ASR-W), que aumenta durante el mismo con un PCA = 2.9% hasta alcanzar una tasa de 16,9/100.000 (ASR-W) en los 90 (27,46). En general, el aumento de la tasa de mortalidad por cáncer de mama Introducción 49 observado durante este periodo se presenta en todos los grupos de edad, aunque es más importante entre las mujeres mayores de 70 años (27). A finales del siglo XX se observa en Europa una disminución media de la mortalidad del 19%, pasando de una tasa de mortalidad global de 30,1/100.000 en 1987-89 a 24/100.000 en 2004-2006 (ASR-E) (47). Sin embargo, esta tendencia global puede no ser representativa de la tendencia a nivel nacional, ya que existe una amplia variabilidad entre países (48). La disminución de la mortalidad se inicia entre los años 1972 y 2000 según el país (47,48) y varía desde el 45% en Islandia al 9% en Alemania para el periodo 1989-2006 (47). En general, esta tendencia es de mayor magnitud en aquellos países con tasas inicialmente más altas, como por ejemplo Inglaterra y Gales, donde se reduce de 41,9/100.000 mujeres (ASR-E) en 1987-1989 a 23,5/100.000 mujeres (ASR-E) en 2004-2006. Las menores tasas de mortalidad al inicio, en torno a 21,5-19,9/100.000 (ASR-E), las encontramos en los países de Europa del Este, y en ellos la tendencia de la mortalidad es estable o positiva (47). España, a pesar de presentar una mortalidad inicial menor a la media, la tasa de mortalidad disminuye de 23,7/100.000 en 1987- 89 a 18,9/100.000 (ASR-E) en 2004-06, con un PCA= -1.8% iniciada en 1992 (47). La disminución global de la mortalidad del cáncer de mama en Europa se produce en todos los grupos de edad (48). Sin embargo, esta tendencia es menor en las mujeres de 70 años y más años en la mayoría de los países (34,48–50), así como en España (51) y Andalucía (52). La reducción de la mortalidad se correlaciona temporalmente con el desarrollo de los tratamientos adyuvantes y, en menor grado, con la introducción de los programas de cribado poblacional (53,54). 1.3.3. Evolución temporal de la supervivencia La elevada supervivencia observada en Norte América, Europa y Oceanía es consecuencia del crecimiento observado a lo largo del siglo XXI en numerosos países occidentales (15). En Europa se ha producido un aumento global de la supervivencia Introducción 50 neta a 5 años, pasando del 76% en 1990-1994 (55) al 81,8% en 2000-2007 (14). En España se observa un incremento desde 77,8% en 1995-1999 hasta 83,7% en el periodo 2005-2009 (14). El adelanto diagnóstico, junto al desarrollo de los tratamientos adyuvantes, son los principales factores relacionados con la mejora de la supervivencia observada desde la década de los 80 (56). Además, el crecimiento económico de los países de Europa conlleva durante esta época una mejoría del nivel socioeconómico y de salud general de la población, así como de los sistemas sanitarios, que influyen favorablemente en la supervivencia (14,57). La supervivencia de las mujeres mayores de 70 años presenta un menor incremento respecto a otros grupos de edad en Europa y EE.UU. (58,59). Este fenómeno se observa también en los análisis de todos los tipos de cáncer combinados (60). Entre los grupos de edad menores de 70 años, las mujeres entre 45 y 65 años tienen una mayor supervivencia que las menores de 45 en todas las regiones europeas (36,58,61). La peor evolución entre la mayores de 70 años se relaciona con una mayor proporción de diagnósticos en estadio avanzado (62), una menor respuesta de los tumores en estadio avanzado a los tratamientos adyuvantes (63,64), así como una mayor proporción de comorbilidades y una menor aplicación del tratamiento estándar (59). Europa del Este han permanecido ajena a la evolución favorable de la supervivencia del resto de Europa. En la mayoría de los países de esta región encontramos una supervivencia relativa a 5 años menor de 70% en 1995-99 y por debajo de 77% en 2005-07 (14,15). La mayor proporción de casos en estadio avanzado y en mujeres mayores de 70 años frente al resto de regiones del continente parece explicar estas diferencias (16,65). Introducción 51 2. ETIOLOGÍA. FACTORES DE RIESGO El cáncer de mama se considera una enfermedad de etiología multifactorial. Se ha encontrado correlación entre numerosos factores y la incidencia del cáncer de mama. Sin embargo, el 70%-80% de todos los cánceres mamarios aparecen en mujeres sin factores de riesgo personales explicables (66), y las definiciones de grupos de alto riesgo no han sido hasta ahora efectivas para definir estrategias preventivas (4). La mayor parte de la literatura se centra en el análisis de factores de carácter hereditario e individual. Sin embargo, existe cada vez más bibliografía centrada en el análisis de factores externos. Para una exposición sistemática de ambos grupos de factores, se organiza la presentación según el esquema de determinantes de salud propuesto por Dahlgren y Whitehead (67). 2.1. Factores personales 2.1.1. Factores hereditarios Se han identificado dos genes de alto riesgo y alta penetrancia: BRCA1 y BRCA2, junto con numerosas mutaciones de baja penetrancia (66). La existencia de casos de cáncer de mama en familiares de primer y segundo grado es un factor de riesgo independiente (68). Sin embargo, el riesgo absoluto es reducido, y solo se encuentran antecedentes familiares en una pequeña proporción de los casos de cáncer de mama (69). 2.1.2. Factores individuales a) Factores menstruales, reproductivos y endocrinos La menarquia precoz, la menopausia tardía, la nuliparidad o el primer embarazo tras los 30 años se han relacionado con una mayor incidencia de cáncer de mama. En el análisis por subtipos, estos factores de riesgo se relacionan con los tumores que Introducción 52 expresan receptores hormonales (70,71). Por el contrario, existe una fuerte evidencia que demuestra una reducción de riesgo asociada a la lactancia materna (72). b) Exposición a estrógenos exógenos El ensayo WHI demostró un aumento de la incidencia de cáncer de mama en aquellas mujeres expuestas a THS combinada tras 5.6 años de seguimiento (73). Estos resultados se confirmaron en análisis posteriores (74,75). También se ha observado un aumento del riesgo de cáncer de mama durante el uso de anticonceptivos orales combinados, que se mantiene hasta 10 años tras finalizar su uso (76,77). Si bien el riesgo absoluto es reducido el balance riesgo-beneficio puede hacer recomendables métodos anticonceptivos alternativos en las mujeres mayores de 40 años (78). c) Consumo de alcohol y hábito tabáquico La relación entre el consumo diario de alcohol y el riesgo de mortalidad por cáncer de mama es exponencial. Hay estudios que señalan una posible relación entre el consumo de tabaco y el cáncer de mama, aunque esta evidencia aún es limitada (72). d) Obesidad El efecto del índice de masa corporal (IMC) sobre la incidencia del cáncer de mama no es lineal. En el meta-análisis más reciente realizado sobre esta asociación, encontramos diferencias entre mujeres pre y postmenopáusicas (79). En el primer grupo se observa una correlación inversamente proporcional, considerada como probable (72). Sin embargo, se concluye que existe evidencia científica suficiente para sustentar una asociación como factor de riesgo para obesidad y ganancia de peso en mujeres postmenopáusicas, especialmente en aquellos casos con expresión de receptores estrogénicos. Se estima que en las mujeres postmenopáusicas más de un 20% de los casos ocurridos en 2012 podrían ser atribuidos al efecto de la obesidad (72,79,80). Introducción 53 e) Ejercicio físico En cuanto al ejercicio físico, una revisión sistemática de estudios observacionales mostró una reducción significativa de la mortalidad por todas las causas y por cáncer de mama, tanto en mujeres premenopáusicas como postmenopáusicas (72). f) Raza La incidencia de cáncer de mama es menor entre las mujeres afroamericanas, asiáticas e hispánicas. Sin embargo, los cánceres de mama en estos grupos poblacionales asocian una biología tumoral de peor pronóstico y una mayor mortalidad. Los casos en estadounidenses blancas de menor nivel socioeconómico comparten estas características, lo que sugiere que la deprivación socioeconómica es el factor subyacente en ambas (81). 2.2. Factores externos El nivel socioeconómico se ha asociado a diferencias en la incidencia y mortalidad por cáncer de mama. Este concepto tiene un carácter multidimensional, en tanto incluye medidas de recursos, educación y ocupación. Por este motivo, la interpretación de los resultados en ocasiones es difícil. A la hora de analizar los efectos del nivel socioeconómico sobre la epidemiología del cáncer, también hay que tener en cuenta la interrelación existente entre factores de riesgo a través de redes complejas (82,83). Para ilustrar esta complejidad, cabe señalar varios ejemplos: - En las mujeres europeas con mayor nivel de ingresos, el aumento de los factores de riesgo reproductivos explicó la elevada incidencia de cáncer de mama (82). - Entre mujeres blancas estadounidenses, aquellas con mayor deprivación socioeconómica presentaron una biología tumoral de peor pronóstico (81). Introducción 54 - El nivel de estudios determina la actitud ante factores relacionados como el tabaquismo o la actividad física que, como se ha señalado, pueden relacionarse con la incidencia del cáncer de mama (84). - La raza y el nivel socioeconómico permiten explicar parcialmente la variabilidad en la aplicación de los protocolos de diagnóstico y tratamiento de la enfermedad (85). De forma resumida, podemos afirmar que un elevado nivel socioeconómico se relaciona con una mayor incidencia de cáncer de mama y, con menor certeza, la deprivación económica con una mayor tasa de mortalidad (82,86,87). Por último, las características del sistema sanitario en cuanto a accesibilidad y financiación de servicios también influyen en la incidencia y mortalidad del cáncer de mama: un elevado gasto sanitario nacional se asocia a mejores resultados de mortalidad. Además, existe una correlación positiva entre desempleo y mortalidad por cáncer de mama, que desaparece en aquellos países con mayor gasto sanitario o un sistema sanitario universal (87,88). 2.3. Factores de riesgo del cáncer de mama en hombres Los factores de riesgo asociados al cáncer de mama en hombres son similares a los observados para las mujeres, aunque la certeza sobre la relación es menor. Destaca el papel de los factores hormonales, debido a que la gran mayoría de estos tumores expresan recetores para estrógenos o progestágenos. Se consideran factores de riesgo importantes aquellas condiciones que modifican la ratio estrógenos/andrógenos, como el aporte exógeno de estrógenos o testosterona, la finasterida, la insuficiencia hepática, o la patología testicular primaria. Las mutaciones de los genes BRCA 2 y 1, el sedentarismo, y el consumo de tóxicos, se consideran también factores de riesgo similares a los de las mujeres (24). Introducción 55 3. CARACTERÍSTICAS DEL CÁNCER DE MAMA 3.1. Definición y tipos histológicos La práctica totalidad del cáncer de mama consiste en una proliferación maligna de células epiteliales de los dos componentes de la glándula mamaria: los lóbulos o lobulillos y los conductos galactóforos. Esta distinción se basa fundamentalmente en el patrón de crecimiento y las características histológicas de las lesiones. El resto de los cánceres mamarios corresponden a procesos neoplásicos indiferenciados y otros no epiteliales de baja incidencia, como sarcomas y linfomas (89). Tabla 1. Clasificación de los principales tipos histológicos de cáncer de mama Carcinoma ductal (70-80%) Carcinoma lobular (10-20%) Intraductal (in situ) Invasivo con componente intraductal predominante Invasivo Inflamatorio Medular con infiltrado linfocítico Mucinoso (coloide) Papilar Escirro Tubular In situ Invasivo con componente in situ predominante Invasivo Adaptado de: Cecil-Goldman Internal Medicine (89) 3.2. Diagnóstico El cáncer de mama se identifica habitualmente a través de alteraciones en la mamografía y mediante cambios físicos y síntomas de la mama. En general, la semiología asociada al cáncer de mama es inespecífica, y presenta un amplio diagnóstico diferencial. Las manifestaciones clínicas más importantes son: palpación de una masa, secreción por pezón, mastalgia no cíclica, y cambios cutáneos. La Introducción 56 mastalgia no cíclica tiene un rendimiento menor que otros síntomas, por lo que deben tenerse en cuenta sus características (focal, persistente) y la presencia de otros síntomas asociados (90). Existen dos formas de presentación clínica atípicas: la enfermedad de Paget y el carcinoma inflamatorio. La primera se presenta como un proceso cutáneo descamativo en la zona areolar, y la segunda comparte numerosas características con la mastitis (89). La evaluación diagnóstica ante la sospecha de cáncer mama incluye una valoración mediante prueba de imagen. La prueba de elección es la mamografía bilateral, si bien en mujeres menores de 35-40 años está indicado el uso de ecografía, por la mayor densidad del parénquima mamario en este grupo de edad (89). A pesar de la importancia de las pruebas de imagen, la evaluación anatomo-patológica es imprescindible para establecer el diagnóstico de cáncer de mama. Actualmente, la aspiración con aguja fina para el diagnóstico citológico y la biopsia mediante aguja gruesa han sustituido a las biopsias incisionales y excisionales. Estas técnicas, sin embargo, nos permiten una evaluación más minuciosa en caso de duda diagnóstica (89). 3.3. Clasificación En los países desarrollados la mayoría de los casos se detectan a través de pruebas de imagen en mujeres asintomáticas, por mamografías o ecografías oportunistas, o a través de los programas poblacionales de cribado mediante mamografía. Para seleccionar aquellos casos que requieren una confirmación histológica, los resultados de las pruebas de imagen se expresan en términos de probabilidad relativa de enfermedad maligna. El resultado probabilístico se expresa según las categorías diagnósticas BI-RADS (91,92). Una vez realizado el diagnóstico de cáncer de mama se debe realizar siempre una caracterización de su extensión anatómica. Se utiliza con este objetivo el sistema de Introducción 57 clasificación TNM, que cuantifica el tamaño tumoral (T), la extensión ganglionar (N), y la extensión metastásica (M) (93). La correlación entre las características de un tumor con los datos de supervivencia permite realizar una estimación para cada caso individual (94) (Anexo 1). Los casos con una clasificación al diagnóstico de estadio I-II se consideran tumores con diagnóstico precoz, y aquellos en estadio III-IV se consideran tumores avanzados. El estadio IV engloba aquellos casos con evidencia de metástasis en el momento del diagnóstico, que por su naturaleza y mal pronóstico presentarán una actitud terapéutica muy distinta al resto. Las principales diferencias entre los casos en estadio III y los tumores de diagnóstico precoz reside en el mayor riesgo de aparición de metástasis y el mayor tamaño tumoral. Existen excepciones a esta clasificación pronóstica, por ejemplo, tumores de reducido tamaño con diseminación a distancia (89). Además, existen estudios que sugieren variabilidad en la velocidad de progresión tumoral, o la existencia de regresión espontánea (95). Hay que considerar estos fenómenos como manifestaciones de la heterogeneidad del cáncer, relacionada con factores no conocidos. El avance en el conocimiento de la biología molecular ha permitido una nueva clasificación del cáncer de mama, según la expresión de receptores hormonales y del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano. Estudios actuales demuestran una correlación entre la expresión de estos receptores y el pronóstico de la enfermedad, debido a una historia natural diferenciada y la existencia de tratamientos específicos para estas dianas (96). La expresión de receptores estrogénicos se observa en el 80% de los tumores invasivos. Aquellos tumores que expresan receptores para estrógenos y progestágenos tienen un pronóstico inicial más favorable, debido a una mayor respuesta al tratamiento adyuvante endocrino. Por último, la sobreexpresión del oncogen HER2 se produce en un 20% de los cánceres de mama invasivos, y se asocia a mejores resultados en cuanto a supervivencia, gracias al tratamiento con un anticuerpo monoclonal específico (Trastuzumab) (4). Por estos Introducción 64 de datos sobre Andalucía, en los que se observa un mayor porcentaje de realización de pruebas adicionales y revisiones intermedias respecto a la media nacional, sin correlación con un aumento en la tasa de detección de cáncer invasivo, ni una disminución del tamaño tumoral o el porcentaje de invasión ganglionar. Estos indicadores de proceso presentan peores resultados en las mujeres jóvenes (110). 4.2. Eficacia y efectividad del cribado mediante mamografía La implantación de los programas poblacionales de cribado mediante mamografía se lleva a cabo tras los resultados de los ensayos clínicos realizados durante la década de los 80. En ellos se observa una reducción de la mortalidad por cáncer de mama en las mujeres invitadas al programa frente a las no invitadas. Sin embargo, los beneficios de esta actividad preventiva pueden estar limitados por los potenciales daños debidos al sobrediagnóstico, debido a que estos programas detectan especialmente tumores de crecimiento lento (113). Por este motivo, existe abundante bibliografía que analiza los resultados del cribado con mamografía, entre la cual destacan los ensayos clínicos, por la validez interna de sus resultados. Actualmente los análisis en este ámbito se centran en los estudios observacionales, menos complejos y con mayor aplicabilidad. 4.2.1. Ensayos clínicos y metaanálisis La práctica totalidad de estos ensayos se realizaron entre 1963 y 1991, y han sido analizados en numerosas revisiones narrativas y sistemáticas. Entre los estudios secundarios destacan tres revisiones sistemáticas con metaanálisis, realizadas por: United States Preventive Service Taskforce (USPSTF) (114), Cochrane Collaboration (113), Canadian Task Force on Preventive Healthcare (CTFPH) (115). Además existen tres revisiones sistemáticas, realizadas por: The Independent United Kingdom Panel on Breast Cancer Screening (116), International Agency for research on cancer (IARC) (117) y la OMS (109). Dichos estudios presentan conclusiones dispares, lo que sustenta las bases de una gran controversia en la comunidad científica. Introducción 65 El análisis primario del estudio de la Cochrane no obtuvo un resultado significativo para ningún tiempo de seguimiento ni grupo de edad. Los metaanálisis de USPSTF y CTFPH, sin embargo, mostraron resultados favorables para el cribado de cáncer de mama. Estas discrepancias se pueden expresar en términos de reducción absoluta del riesgo: según el metaanálisis Cochrane, para retrasar una muerte por cáncer de mama se requieren invitar a 2000 mujeres de cualquier edad durante 13 años, mientras que el estadounidense indica que es necesario invitar al cribado a 1538 mujeres de 50-69 años durante 10 años. El análisis canadiense afirma que se debe realizar una mamografía a 720 mujeres de 50-69 años cada 2-3 años durante 11 años para retrasar una muerte por cáncer de mama. Las diferencias en los resultados de los metaanálisis tienen su origen en el diseño de los análisis. Entre estas, debemos destacar dos diferencias fundamentales: - La elección de la variable resultado principal. Mientras el estudio Cochrane utiliza la mortalidad por todas las causas, los estudios canadiense y estadounidense eligen la mortalidad por cáncer de mama. En el primer caso, se busca incluir los efectos deletéreos de la intervención en la variable resultado. En los estudios del USPSTF y el CTFPH, estos efectos se consideran en análisis secundarios. - La selección de estudios para el análisis primario. Existen discrepancias en el análisis de los problemas metodológicos de los ensayos clínicos, debido a las cuales el análisis primario del estudio de la Cochrane, realizado por Gotzsche, se limitó a un número menor de ensayos de mayor calidad, a diferencia de los otros dos. El estudio de Gotzsche aumenta la validez interna. Sin embargo, este diseño disminuye la validez externa en cuanto a los grupos de edad incluidos. Por último, existen dudas sobre la aplicabilidad de los resultados de los ensayos clínicos en la actualidad. Esto se debe a que todos ellos tuvieron lugar hace décadas, antes de los significativos cambios que se han producido en el tratamiento de la Introducción 66 enfermedad. Estas dudas se han visto reforzadas por los recientes resultados de 25 años de seguimiento posterior de uno de los ensayos clínicos iniciales. Este análisis de 89.835 mujeres, de 40 a 59 años, concluye que no hubo diferencias significativas en el número de fallecimientos entre el grupo sometido a cribado y el control (180 y 171 defunciones, respectivamente), a pesar de que se detectaron 142 cánceres de mama invasivos en el grupo de intervención (118). 4.2.2 Estudios observacionales Los programas de cribado en Europa se introdujeron tras los resultados de los ensayos clínicos. Los problemas metodológicos detectados en ellos, la necesidad de evaluar los programas y conocer su efectividad en condiciones habituales de la práctica clínica, así como la evolución de su rendimiento con el paso del tiempo, justifican la realización de análisis de carácter observacional más actuales. Estos estudios presentan limitaciones intrínsecas a su diseño, que se deben conocer para intentar minimizar el impacto de los sesgos en las conclusiones. La principal controversia en este ámbito gira en torno al mejor diseño para evaluar el cribado. Existen tres grandes grupos de estudios en este sentido: estudios que analizan la mortalidad de casos incidentes, los estudios de casos y controles, y los estudios de tendencias epidemiológicas: a) Mortalidad de casos incidentes Estos estudios determinan la mortalidad específica por cáncer de mama que tiene lugar en mujeres invitadas al cribado, con cáncer diagnosticado tras la primera invitación. Existen dos revisiones importantes de estudios con este diseño, de calidad metodológica moderada, llevadas a cabo por el grupo de investigación EUROSCREEN y basadas en las mismas cohortes. Estas revisiones señalan una reducción de la mortalidad por cáncer de mama del 26% tras un seguimiento de 6-11 años (119,120). Un nuevo estudio sobre mortalidad de casos incidentes publicado posteriormente mostró una reducción similar de la mortalidad por cáncer de mama, cuyo efecto desaparecía tras 5-10 años de seguimiento (121). Introducción 67 b) Estudios casos y controles Estos análisis extraen los casos a partir de muertes por cáncer de mama en una población a lo largo de un periodo de seguimiento y se comparan con mujeres de esta misma población no fallecidas por cáncer de mama. La comparación se realiza en función de su historia de cribado previa al diagnóstico de cáncer de mama. Existen dos revisiones sistemáticas (120,122), de las cuales la más reciente muestra una reducción de mortalidad por cáncer de mama de OR 0,52 (Intervalo de confianza al 95%, o IC 95% 0,42-0,65) (120). c) Tendencias epidemiológicas de incidencia y mortalidad Los estudios de tendencias analizan la evolución de la tasa de mortalidad o incidencia por cáncer de mama en una población. En general se realiza un análisis del cambio anual en estos indicadores, y se realiza un análisis de regresión de Poisson o Joinpoint. La metodología es muy variable: se ha realizado comparación del grupo de edad invitado al cribado frente a otros grupos de edad, frente a otras regiones sin cribado, o un análisis no comparativo de la evolución temporal y búsqueda de puntos de cambio de tendencia. Existe una revisión sistemática de estudios de tendencias epidemiológicas, aunque no se incluye un análisis combinado de los resultados debido a la heterogeneidad de diseños. En esta revisión, todos los estudios incluidos demuestran una reducción significativa de la mortalidad por cáncer de mama en el grupo de edad objetivo del cribado (123). Sin embargo, el análisis específico muestra una inconsistencia en los resultados mayor de la esperada. Una serie de estudios llevados a cabo en España, Italia y Holanda muestran una mayor reducción de la mortalidad en zonas en las que se inició el cribado frente a aquellas sin programa, o una reducción al comparar periodos pre y post introducción del cribado. Sin embargo, estas reducciones tienen lugar también en otros grupos de edad, y su inicio tiene lugar inmediatamente después de su introducción (123). Introducción 68 Un análisis realizado en varias regiones europeas, con programa de cribado de cáncer de mama con al menos 7 años de funcionamiento y adecuadas tasas de participación, no muestra una reducción en la tasa de incidencia de tumores de gran tamaño a lo largo de diez años de seguimiento (124). Esta discrepancia también se encuentra en dos análisis de los datos del programa estadounidense Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) (125,126), y en un análisis específico de Dinamarca, al comparar entre regiones diferenciadas en la fecha de inicio del cribado (127). En análisis equivalentes realizados en Noruega, los cánceres en estadio avanzado muestran un incremento en el grupo de edad 50-69 años tras la introducción del programa de detección precoz (128). Un estudio utilizó los datos de mortalidad de la OMS para comparar a lo largo de 15 años la tendencia de la mortalidad por cáncer de mama entre países similares en cuanto a factores de riesgo y servicios sanitarios. El análisis muestra descensos paralelos de la mortalidad entre parejas, sin diferencias en función de la fecha de introducción del programa de cribado (53). Un comentario a este artículo señala que la evolución de la mortalidad en EE.UU. presenta un patrón similar a la de estos países (129). Se han realizado estudios de tendencias comparativos entre regiones, como es el caso de Dinamarca, en el que se utilizaron zonas con implantación del programa de cribado en distintos momentos temporales. La tendencia de la mortalidad en las mujeres que se podían beneficiar del cribado presenta una disminución mayor en las áreas sin cribado. Este análisis también comparó la tendencia del grupo de edad invitado frente a mujeres más jóvenes, siendo la disminución en estas últimas mayor (130). Los resultados de este estudio se han reproducido en otras regiones (123). Recientemente se ha publicado un análisis observacional de la tendencia de incidencia y mortalidad de cohortes invitada y no invitada al programa de cribado de cáncer de mama en Holanda. Las estimaciones de este estudio cuantifican la aportación del Introducción 69 programa a la reducción de la mortalidad en un 0-5%, y la participación de los nuevos tratamientos, en un 28% (131). De forma resumida, los estudios experimentales aportan conclusiones de mayor relevancia, aunque ésta disminuye al haber sido realizados hace varias décadas. Estos análisis señalan que el cribado de cáncer de mama puede ser beneficioso, si bien aquellos ensayos de mayor rigurosidad metodológica no arrojan resultados favorables. Entre los estudios más recientes, de tipo observacional, se encuentran resultados diametralmente opuestos entre sí, según la metodología utilizada: aquellos de base individual suelen presentar resultados favorables, mientras que los estudios de tendencias poblacionales muestran en su mayoría resultados negativos. Por último, el seguimiento de la cohorte sometida a cribado en uno de los estudios experimentales iniciales no ha demostrado beneficio de la intervención tras 25 años. 4.3. Seguridad del cribado mediante mamografía Toda intervención sanitaria conlleva unos daños potenciales, por lo que su evaluación debe incluir un análisis de seguridad. Además, los programas de cribado se llevan a cabo sobre población sana, por lo que esta evaluación tiene especial valor. Los riesgos del programa de cribado se centran en el sobrediagnóstico, aunque es necesario considerar otros elementos. El sobrediagnóstico se refiere a la detección mediante el programa de cribado de tumores que no se hubieran manifestado clínicamente a lo largo de la vida de esa mujer. Este fenómeno se debe a la existencia de tumores de crecimiento lento y de carácter no evolutivo, y es un daño inherente al cribado. Las consecuencias fundamentales del sobrediagnóstico es el etiquetado erróneo como enferma de cáncer de mama, la realización de pruebas adicionales innecesarias (analíticas, estudios de imagen, punciones, biopsias, revisiones médicas continuas, etc.), y la administración de tratamientos que no producen una mejoría pronóstica, generando Introducción 70 además una importante ansiedad y mermando la calidad de vida de muchas mujeres.(132). Por estas razones, se considera el mayor riesgo de estos programas. No existe consenso sobre la relevancia del sobrediagnóstico asociado al cribado de cáncer de mama. Los métodos de cálculo varían debido a la ausencia de una definición única de este fenómeno, por lo que las estimaciones son muy dispares (133). En cuanto a los ensayos clínicos, los resultados varían entre el 10 y el 30%, en función del análisis (113,114). Un estudio con un seguimiento de 25 años tras la finalización de uno de estos ensayos afirma que existe un exceso de casos del 22% entre todos los cánceres invasivos detectados en el cribado y de un 50% entre los no-palpables (118). Como ya se ha señalado, existen otros potenciales problemas de seguridad asociados a los programas de cribado (114): - La incidencia de falsos positivos en mujeres de 40 a 49 años es de 121,2 por 1.000 mujeres para una ronda de cribado, con una tasa acumulada de 41% a los 10 años para un programa bianual. Estos falsos positivos acarrean la repetición de mamografías o pruebas invasivas adicionales innecesarias. - Se ha observado una mayor incidencia de ansiedad y otros problemas psicológicos en mujeres con resultados falsamente positivos que aquellas con resultados negativos. Estas alteraciones pueden mantenerse a lo largo de 2 años. - La incidencia de cáncer de mama inducidos por la radiación de la mamografía ha sido estimada a través de modelos estadísticos, que muestran valores entre 2 y 11 casos por 100.000 mujeres expuestas en función de la edad y la frecuencia de cribado. - El dolor asociado a la mamografía es variable (1-77% en función de los estudios), pero parece explicar que entre el 11 y el 46% de estas mujeres no volverán a participar en el programa de cribado. Introducción 71 Hipótesis y objetivos Material y métodos Material y métodos 83 1. DISEÑO DEL ESTUDIO El presente estudio se encuadra en los diseños observacionales y dentro de ellos, como un estudio de tipo analítico. Se realiza un seguimiento de pacientes desde la fecha de primer diagnóstico del cáncer de mama hasta el 31 de diciembre de 2016. Se trata por tanto de un estudio de seguimiento retrospectivo, con cohorte cerrada. En tanto la base de datos recoge todos los casos nuevos de una población definida, se define como un estudio de base poblacional. 2. ÁMBITO DE ESTUDIO La provincia de Granada se sitúa en el Sur de España, y pertenece a la C.A. de Andalucía. Su superficie es de 12.631 kilómetros cuadrados, y está dividida en 172 municipios, que alojan a más de 900.000 personas (134). Según los datos del padrón municipal de habitantes de 2016, en la provincia de Granada residen 915.392 personas, de las cuales 451.148 están registradas como hombres y 462.244 como mujeres (135). La densidad de población es de 71,3 hab/km2, valor que se sitúa por debajo de la media de la C.A. y del país (134). En 2016 residían 57.703 personas de nacionalidad extranjera, un 12,5% de la población total. De ellas, 27.471 eran mujeres (134). La pirámide poblacional ha evolucionado en la última década, y muestra un envejecimiento de la población, que se acentúa en las proyecciones realizadas para los años próximos. La esperanza de vida al nacer en 2008 es de 82,7 y 77,2 años para mujeres y hombres, respectivamente. Estos valores son similares a los de Andalucía, y se alcanzaron tras aumentar en 3-4 puntos desde 1988. La edad media a la maternidad en 2008 era de 30,4 años, frente a los 28,7 años de media en 1988 (134). La provincia de Granada está dividida en tres Distritos Sanitarios, constituidos por 33 Zonas Básicas de Salud (136). Existen 6 centros sanitarios hospitalarios públicos en la provincia, dos de ellos en Granada capital, y el resto en los mayores núcleos de Material y métodos 84 población: Motril, Baza, Guadix y Loja. La atención hospitalaria de gestión privada se ofrece en dos hospitales, situados en la capital. 3. SUJETOS DE ESTUDIO Se incluyen todos los casos diagnosticados por primera vez (incidentes) de cáncer de mama invasivo (definidos con el código C50, de acuerdo con la Clasificación Internacional de Enfermedades y Problemas de Salud, 10ª revisión (137)) en personas residentes en la provincia de Granada, de ambos sexos y de cualquier edad. Para los datos de mortalidad se consideran todas las defunciones registradas por cáncer de mama en esta población en el periodo de estudio. Se incluyen 8.997 casos nuevos de cáncer de mama invasivo diagnosticados en mujeres residentes en la provincia de Granada y 2.589 muertes, ocurridos durante el periodo 1 de enero de 1985 al 31 de diciembre de 2013. Además, se han incluido 82 casos nuevos y 29 defunciones por cáncer de mama en hombres durante el periodo de estudio. Para el análisis de la supervivencia se excluyen los casos cuya base más válida para el diagnóstico es el certificado de defunción o la autopsia, y se limita el análisis a aquellos casos ocurridos en el grupo de edad 15 a 99 años. Material y métodos 85 4. FUENTES DE INFORMACIÓN Los datos necesarios para la realización de este estudio se han obtenido principalmente de fuentes de información agrupadas en torno a tres ejes: - Datos de incidencia: el Registro de Cáncer de Granada es un registro de cáncer de base poblacional, que incluye todos los casos de cáncer diagnosticados por primera vez en personas residentes en la provincia de Granada desde el 1 de enero de 1985. Sus principales fuentes de información son las altas hospitalarias de todos los hospitales públicos y privados de la provincia. Además, el Registro recibe información de laboratorios de anatomía patológica (citologías, biopsias y autopsias) y consultas de oncología privadas de la provincia de Granada. - Datos de mortalidad: Los datos de mortalidad se obtienen del Registro de Mortalidad de Andalucía (Instituto de Estadística y Cartografía de Andalucía, IECA), del que se extraen los datos de forma anonimizada y agrupada. - Otras fuentes de información: se utilizan múltiples fuentes, como el Índice Nacional de Defunciones, la base de datos de la Seguridad Social, el censo municipal, y la historia de pacientes de atención primaria, cuando fue necesario y estaban disponibles. Existe la posibilidad de incorporar a la base de datos del registro de cáncer un caso incidente a través de un certificado de defunción. En esta situación los datos de incidencia se obtienen de las bases de datos de mortalidad y otras fuentes secundarias. Si bien el certificado de defunción tiene limitaciones importantes, es una fuente de información valiosa que no se debe infravalorar, ya que permite detectar casos que, de otra manera, no se habrían incorporado al Registro. Material y métodos 86 5. VARIABLES DE ESTUDIO La información recogida habitualmente por el Registro de Cáncer de Granada, en la que se basa este estudio, incluye datos sociodemográficos y datos relacionados con el tumor. 5.1. Datos sociodemográficos Estos datos permiten la identificación inequívoca de personas y casos, característica fundamental en una base de datos que se nutre de distintas fuentes de información. - Número de identificación del tumor. - Edad, en años, en el momento del diagnóstico. La edad se ha agregado en periodos de 5 años para la estandarización por edad, y en grupos mayores para los análisis específicos: menos de 40, 40-49, 50-69, 70-84, más de 84 años. Estos grupos se han definido según las hipótesis clínicas y la bibliografía. - Municipio de Residencia: municipio de residencia en el momento del diagnóstico. - Estado vital: vivo, muerto por cualquier otra causa, o perdido en el seguimiento - Fecha de último contacto: fecha de la última información disponible sobre la paciente, independientemente de su procedencia. - Fecha de fallecimiento: Fecha en que se ha producido la defunción. 5.2. Datos relacionados con el tumor Estas variables permiten la caracterización de la carga de enfermedad que presenta la población. La calidad de estos datos determinará la validez de las conclusiones extraídas. Material y métodos 87 - Fecha de incidencia: fecha de diagnóstico del cáncer según las recomendaciones de la ENCR (http://www.encr.eu/images/ docs/recommendations/incidspa.pdf). - Sublocalización anatómica del tumor en la mama, codificado según la Clasificación Internacional de Enfermedades para Oncología (CIE-O-3). - Morfología: Tipo histológico del tumor, codificado según la CIE-O-3. - Lateralidad: Localización anatómica del tumor respecto a la línea media vertical. - Base más válida para el diagnóstico: es la técnica exploratoria utilizada para llegar al diagnóstico de cáncer, según las recomendaciones de la ENCR. Se ha seleccionado prioritariamente el método de diagnóstico más fiable (http://www.encr.eu/images/docs/recommendations/basisd.pdf). - Estadio en el momento del diagnóstico: cTNM y pTNM, incluyendo número de ganglios linfáticos regionales examinados y positivos. Los casos diagnosticados en el periodo 2000-2010 se codificaron según la 6ª edición, y para los tres últimos años de seguimiento se utilizó la 7ª edición. Se recodificaron todos los casos según la 7ª edición (93). Material y métodos 88 6. RECOGIDA DE INFORMACIÓN Y SEGUIMIENTO DE LOS CASOS El Registro de Cáncer de Granada realiza un seguimiento pasivo y activo de los casos de cáncer desde la fecha del diagnóstico hasta el final del seguimiento (31 de diciembre de 2016). Terminado el periodo de seguimiento, se comprueba el estado vital. Si la información no está actualizada, se comprueba si se ha producido un nuevo ingreso hospitalario o se dispone de nueva información con fecha posterior a la disponible (procedente de Antomía Patológica, Oncología…). En función de los hallazgos, se clasifican los individuos según estado vital en: vivo, muerto (incluyendo la fecha del fallecimiento), o censurado por pérdida o seguimiento incompleto. La información sobre el estado vital se obtiene a partir de: - La información básica existente en el Registro de Cáncer de Granada, - El seguimiento pasivo: enlace de la base de datos del Registro de Cáncer de Granada con la del Registro de Mortalidad de Andalucía. En el seguimiento pasivo, cualquier caso de cáncer registrado cuya muerte no ha sido cruzada con esta base de datos se considera superviviente. Para evitar considerar supervivientes a personas que han emigrado y fallecido fuera de la Comunidad Autónoma, se realiza además el enlace con la base de datos del índice Nacional de Defunciones. - El seguimiento activo en centros sanitarios: se realiza de forma automática y manual, cruzando la base de datos con las altas hospitalarias de los hospitales públicos y privados de la provincia de Granada y, en caso de que fuera necesario, revisando la documentación clínica hospitalaria, sobre todo de los casos que teniendo estadios avanzados en el diagnóstico, constan como vivos o en las personas de edad muy avanzada. Este seguimiento reduce la sobreestimación de la supervivencia que puede provocar el seguimiento pasivo. Material y métodos 89 7. CONTROL DE CALIDAD DE LOS DATOS Los registros de cáncer deben tener procedimientos de control de calidad para poder producir datos fiables. Los dos componentes principales de calidad de un registro de cáncer de base poblacional son: Exhaustividad: es la proporción del total de los casos incidentes de cáncer en la población objetivo de un registro que están incluidos en la base de datos del registro. Este valor debe ser lo más cercano a 100% posible, de forma que la comparación de tasas de incidencia entre registros pueda reflejar con exactitud las diferencias reales entre el riesgo de cáncer de cada población. Para evaluar la exhaustividad, se utilizan varios indicadores: datos históricos, proporción de casos verificados microscópicamente, proporción de casos sin base de diagnóstico conocida, ratio Mortalidad:Incidencia, y la proporción de casos “solo certificado de defunción”. Validez: la proporción de casos en la base de datos con unas características dadas, como localización anatómica o edad al diagnóstico, que realmente presentan estas características. Existen 5 índices habituales para medir la validez: consistencia interna, verificación histológica, “solo certificado de defunción”, casos definidos como “otros” y “no especificados”, edad no conocida. Los indicadores de calidad presentados en este estudio para la valoración de la calidad de los datos son: Porcentaje de verificación microscópica (%VM): porcentaje de casos para el cual el diagnóstico se basó en la verificación microscópica de una muestra de tejido o, en su caso, citológica. Este es el principal indicador de validez utilizado en los RCBP y, en general, la validez crecerá con mayores valores de éste. Sin embargo, cabe señalar que un valor inusualmente alto respecto a otros registros debe interpretarse como indicador de un uso excesivo de la fuente de información de Anatomía Patológica, en detrimento del resto. Casos “solo certificado de defunción” (SCD): en aquellos casos en los que la única Material y métodos 96 para la población, y proporciona una estimación de la efectividad de la asistencia de las personas que lo padecen. La supervivencia observada nos indica la proporción de casos vivos en una fecha de comienzo que siguen vivos tras un intervalo concreto de tiempo, independientemente de la causa de defunción. Los métodos no paramétricos tradicionales para el estudio de la supervivencia observada son el método actuarial y el método de Kaplan-Meier, que permiten obtener la función de supervivencia mediante el producto de probabilidades condicionadas. Esta función permite estimar la probabilidad de sobrevivir a un determinado tiempo t desde el diagnóstico, y es una función decreciente. Se estimó la supervivencia observada a 1, 3 y 5 años del diagnóstico, con sus respectivos IC 95% mediante el método Kaplan-Meier. La supervivencia observada es un reflejo válido de la mortalidad absoluta, pero no describe la mortalidad atribuible a la enfermedad en estudio. Al considerar muertes no achacables a la enfermedad, en general este análisis subestima la supervivencia debida al cáncer. Con este objetivo se podría calcular la supervivencia por causa específica, sin embargo, los registros de cáncer no disponen de la información necesaria para llevarlo a cabo. Para solventar este problema se han propuesto métodos de cálculo de lo que se conoce como supervivencia neta (140), una estimación de aquella supervivencia que experimentarían los pacientes si el cáncer estudiado fuera la única causa posible de muerte. Podemos definirla como la razón entre la supervivencia observada en una cohorte y la supervivencia esperada para el mismo periodo, en un grupo de personas de la población general con la misma distribución de sexo, edad y lugar de residencia. Para el cálculo de la supervivencia neta o relativa hay que considerar la experiencia de mortalidad general en la población de referencia mediante tablas de vida. De entre los métodos desarrollados para aproximar la supervivencia neta, el método de Pohar- Material y métodos 97 Perme ha demostrado los mejores resultados, ya que minimiza el sesgo y tiene en cuenta para su cálculo la censura informativa (141). Se estimó la supervivencia relativa y sus IC al 95% a 1, 3 y 5 años del diagnóstico, mediante un análisis de cohorte, utilizando el método Pohar-Perme. Para el periodo 2010-2013, se utilizó un análisis de periodo, ya que el tiempo de seguimiento fue demasiado corto para realizar el análisis de cohorte. Para conocer la supervivencia relativa se construyeron las necesarias tablas de vida, usando el método de Elandt- Johnson. El cálculo de la supervivencia relativa supone realizar un ajuste por edad, ya que tiene en cuenta la asociación entre edad y muerte por causas distintas al cáncer. Sin embargo, si se desea comparar series de casos con distinta estructura de edad, es necesario el uso de métodos de estandarización por edad. Se estimó la supervivencia relativa estandarizada por edad y sus IC al 95% a 1, 3 y 5 años del diagnóstico. 9. ASPECTOS ÉTICOS Para la realización de este estudio se tuvieron en cuenta las recomendaciones sobre la confidencialidad aplicadas en los RCBP, editadas por la IARC en colaboración con la IACR y la ENCR. Los profesionales que participaron en este estudio siguieron las normas de confidencialidad establecidas en el Registro de Cáncer de Granada y firmaron un compromiso individual de confidencialidad, comprometiéndose a guardar el secreto profesional, incluso una vez finalizada su actividad profesional en el Registro. La Base de datos del Registro de Cáncer de Granada está inscrita en la Agencia de Protección de Datos desde el año 1997. Siempre que es posible se trabaja con una base de datos disociada, en la que no constan datos de identificación personal. Resultados Resultados 101 1. INDICADORES DE CALIDAD DEL REGISTRO DE CÁNCER DE MAMA Se presenta un breve análisis de los indicadores de calidad de la base de datos utilizada previamente a la exposición de los resultados. Estos indicadores, definidos a nivel internacional, nos permiten conocer la fiabilidad, en términos de validez y exhaustividad, de los datos del RCBP de Granada en los que se basan los resultados posteriores. Los indicadores de calidad de los casos de cáncer de mama en mujeres de Granada durante el periodo 1985-2013 muestran de forma global buenos resultados: - El porcentaje de casos con confirmación microscópica entre los años 1985 y 2013 es de 96,2%. Este valor es similar al que presentan el resto de los registros de cáncer de población españoles para este tipo de cáncer y sexo, que se sitúa entre 94,4% y 98,4% en el último periodo publicado por la IARC (2008-2012) (5). - El 1.7% de los casos registrados se han clasificado como SCD, cifra que se sitúa en el rango superior de los indicadores del resto de los registros de nuestro país (5). - La razón M:I es de 28,8%. Este valor es similar a los valores de los otros registros de España (5), y se aleja menos de 3 puntos porcentuales de la letalidad (calculada como la media de la supervivencia observada para cada periodo). Los valores de los indicadores de calidad para el periodo 2000-2013 son similares a los del periodo global. Se ha obtenido un %VM del 97,4% de los casos, y un 0,9% de los casos están clasificados como SCD. La razón de mortalidad/incidencia es menor, con un 24,3%. Resultados 102 2. EPIDEMIOLOGÍA DESCRIPTIVA DEL CÁNCER DE MAMA EN MUJERES RESIDENTES EN LA PROVINCIA DE GRANADA, 2010-2013 2.1. Incidencia En el periodo 2010-2013 se diagnosticaron 1818 casos nuevos de cáncer de mama. El cáncer de mama representó un 26,3% del total de los casos de cáncer diagnosticados en las mujeres de la provincia de Granada, y fue el cáncer más frecuente en esta población, excluido el cáncer de piel no-melanoma. Las tasas anuales bruta y estandarizada por la población europea correspondientes a este periodo fueron de 98,0 y 82,5 por 100.000 mujeres, respectivamente. Tabla 3. Incidencia de cáncer de mama en mujeres. Granada, 2010-2013. Incidencia Casos nuevos Tasa bruta ASR-E ASR-W T acum (0-74años) 1818 98.0 82,5 61,3 6,7 Nº de casos nuevos, tasas brutas y estandarizadas a población europea (ASR-E) y mundial (ASR-W) por 100.000 mujeres, y tasa acumulada (0-74 años) por 100 mujeres. T acum: Tasa acumulada Entre los años 2010 y 2013 en el grupo de edad de 50-69 años hubo 825 casos nuevos registrados, cifra que correspondía al 45,4% de los diagnósticos de cáncer de mama en este periodo, y a una tasa de incidencia específica de 203.7 casos por 100.000 mujeres. Los grupos de 40-49 y 70-84 años acumulan en torno al 20% de los casos incidentes cada uno, y presentan una tasa específica de 129,5 y 200,8 por 100.000 mujeres, respectivamente. La tasa de incidencia específica del grupo de menos de 40 años fue de 13,6 por 100.000, con 123 casos nuevos (6,8%) en el último periodo. Durante este periodo, se estimó que 1 de cada 15 mujeres residentes en Granada desarrolló un cáncer de mama antes de los 75 años y 1 de cada 83 mujeres murió por cáncer de mama antes de los 75 años. Resultados 103 2.2. Mortalidad En la provincia de Granada, al igual que en el conjunto de Andalucía, el cáncer es la segunda causa de muerte en ambos sexos y representa el 24% de las defunciones por cáncer. Entre las mujeres de esta población el cáncer de mama es la primera causa de mortalidad por cáncer, por delante del cáncer colorrectal. Durante el periodo 2010-2013, la tasa bruta de mortalidad fue de 22.7 por 100.000 mujeres, y la tasa estandarizada por la población europea de 16.1 por 100.000. Estas tasas se corresponden con un número absoluto de fallecimientos de 421. Tabla 4. Mortalidad por cáncer de mama en mujeres. Granada, 2010-2013. Mortalidad Defunciones Tasa bruta ASR-E ASR-W T Acum (0-74 años) 421 22,7 16,1 11,1 1,2 Nº de defunciones, tasas brutas y estandarizadas a población europea (ASR-E) y mundial (ASR-W) por 100.000 mujeres, y tasa acumulada (0-74 años) por 100 mujeres. T Acum: Tasa acumulada El 87.6% de las muertes por cáncer de mama ocurridas entre los años 2010 y 2013 tuvieron lugar en mujeres mayores de 50 años. El grupo de edad con mayor número de defunciones fue el de 70 a 84 años con 147 defunciones (34,9%). En los grupos de 50-69 y más de 85 se registraron 142 (33,7%) y 80 defunciones (19%), respectivamente. Las menores de 40 años representaron el 2,1% del total de las muertes de este periodo. Las tasas de mortalidad específicas por edad mostraron un aumento progresivo con la edad. De esta forma, la menor tasa específica correspondía al grupo de 0 a 39 años, con 0,99 defunciones por 100.000 mujeres, y la mayor con 166 por 100.000 al grupo de 85 años y más. Los grupos 40-49, 50-69 y 70-84 años presentaron una tasa específica de 15,1, 35,1 y 70,3 por 100.000, respectivamente. Resultados 104 2.3. Supervivencia La supervivencia observada a 5 años para los casos de cáncer de mama diagnosticados en el periodo 2010-2013 fue de 81,6%. Este valor se incrementa si lo expresamos como supervivencia neta a 87,9% (IC 95%, 85,2 – 90,2), y a 85,9% (IC 95%, 82,0 – 89,0) si se estandariza por edad. Gráfica 2. Supervivencia de cáncer de mama en mujeres. Granada, 2010-2013. Supervivencia neta (%) a 1, 3 y 5 años. En el análisis estratificado por edad la supervivencia neta presenta valores a 5 años por encima del 90% en todos los grupos de edad menores de 70 años (Tabla 5). La mayor supervivencia la encontramos en el grupo de 50-69 años con 92,2%, aunque los IC 95% de los grupos 15-39, 40-49 y 50-69 años se solapan ampliamente. En las mayores de 70, la supervivencia neta a 5 años cae por debajo del 80% en ambos grupos, siendo mínima entre mayores de 85 años, aunque este grupo presenta un amplio intervalo de confianza fruto de una elevada imprecisión. 97,2 92,1 87,9 50 60 70 80 90 100 Supervivencia neta (%) 1 año 3 años 5 años Resultados 105 Tabla 5. Supervivencia observada y neta (%) a 5 años de cáncer de mama en mujeres según grupos de edad e Intervalos de Confianza al 95%. Granada, 2010-2013. Grupo edad Superv. obs. a 5 años Superv. neta a 5 años IC 95% 15-39 90,8 91,1 84,2 – 95,0 40-49 91,5 92,1 88,8 – 94,5 50-69 90,1 92,2 89,7 – 94,1 70-84 63,4 76,2 69,7 – 81,6 85-99 24,8 78,7 19,9 – 96,5 El análisis del periodo 2010-2013 demuestra la existencia de importantes diferencias en la supervivencia en relación con la progresión de la enfermedad en el momento del diagnóstico. La supervivencia observada a los 5 años fue de 91,3% en aquellas mujeres cuyo tumor fue diagnosticado en estadio I, y de 87,0% para aquellos con un diagnóstico en estadio II. La supervivencia disminuyó hasta el 63,2% en los casos diagnosticados en estadio III y al 27,4% en aquellos diagnosticados en estadio IV. Los tumores con estadio desconocido En el momento del diagnóstico, que no pudieron ser clasificados, presentaban una supervivencia observada a 5 años de 63,2%. La supervivencia neta y neta estandarizada por edad según estadio del tumor en el momento del diagnóstico se muestran en la gráfica 3 y tabla 6, respectivamente. Resultados 112 3.2.2. Análisis de las tendencias temporales Durante este periodo, la tasa de incidencia global mostró una tendencia estable, estadísticamente no significativa (PCA= 0,9%, IC 95%, -0,2 – 2,1). Tampoco el análisis por grupos de edad muestra una tendencia significativa para este periodo, tal y como se puede encontrar en la tabla 10. Encontramos un claro aumento en la incidencia de los casos diagnosticados en estadio I (PCA 3,8%, IC 95%, 2,1 – 5,4). El resto de los casos diagnosticados en otros estadios muestra una disminución, pero ninguno de ellos alcanzó la significación estadística. Tabla 10. Tendencias de la incidencia de cáncer de mama en mujeres. Granada, 2000-2013 N Periodo PCA IC 95% Estadio I 1.971 2000-2013 3,8* (2,1 – 5,4) Estadio II 2.217 2000-2013 -0,7 (-2,5 – 1,1) Estadio III 1.017 2000-2013 -0,0 (-1,7 – 1,6) Estadio IV 265 2000-2013 -0,7 (-4,6 – 3,2) Est. no esp. 143 2000-2013 -6,3 (-14,6 – 2,8) Número de casos nuevos, PCA e IC al 95%. * p<0,05 Resultados 113 4. MORTALIDAD POR CÁNCER DE MAMA EN MUJERES RESIDENTES EN LA PROVINCIA DE GRANADA 4.1. Periodo 1985-2013 4.1.1 Estadística descriptiva La tasa bruta de mortalidad por cáncer de mama durante el periodo 1985-2013 en la provincia de Granada fue 21 por 100.000 mujeres, lo que corresponde a un total de 2.589 fallecimientos por cáncer de mama (Tabla 11). El cáncer de mama representa el 14,7% del total de la mortalidad por cáncer (excluido el cáncer de piel nomelanoma) en la provincia de Granada, y se sitúa como principal causa de mortalidad por cáncer. 1 de cada 71 mujeres residentes en la provincia de Granada falleció por cáncer de mama antes de los 75 años. Entre los periodos 1985-1989 y 2010-2013 el número de fallecidas por cáncer de mama aumentó un 34,1%, y la tasa bruta un 15,1%. Sin embargo, la evolución de las tasas estandarizadas de mortalidad por cáncer de mama mostró una disminución progresiva, cuya magnitud parece que disminuye en los periodos más recientes. Las tasas estandarizadas a población europea y mundial mostraron un porcentaje total de cambio de -17,9% y -22,2%, respectivamente (Tabla 11). Del total de 2.589 fallecimientos por cáncer de mama en el periodo 1985-2013, entre las mujeres de 50 a 69 años tuvieron lugar el 40,2%. Entre las mujeres de 70 a 84 años, el 34,2%, y en los grupos de edad 40-49 y 85 y más el 10,7% y 11,2%, respectivamente. Las mujeres con una edad hasta 39 años suponen el 3,6% de las muertes por cáncer de mama en este periodo. Resultados 114 Tabla 11. Mortalidad por cáncer de mama en mujeres. Granada, 1985-2013. Nº total de defunciones, tasas brutas y estandarizadas a población europea (ASR-E) y mundial (ASR- W) por 100.000 mujeres, y tasa acumulada (0-74 años) por 100 mujeres. T: Tasa. Acum: acumulada **Periodo truncado hasta últimos datos recogidos. 4.1.2. Análisis de las tendencias temporales La tendencia de la mortalidad por cáncer de mama en la provincia de Granada durante el periodo 1985-2013 muestra una disminución, con un PCA= -0,9 (IC 95%, -1,4 – -0,5). Esta disminución estadísticamente significativa de la mortalidad se observa solo para los grupos de edad de 40-49 años (PCA= -1,8%, IC 95%, -3,5 – - 0,1) y 50-69 años (PCA = -1,1%, IC 95%, -2,0 – -0,2) en el análisis estratificado. El grupo de edad menor de 40 años presenta una disminución estadísticamente no significativa, y el grupo mayor de 85 años una tendencia estadísticamente significativa, pero de signo contrario (PCA= 3,7%, IC 95%, 1,6 – 5,7) (gráfica 7). Periodo Defunciones T bruta ASR-E ASR-W T Acum (0-74 años) 1985-2013 2.589 21,0 17,6 12,4 1,4 2000-2013 1.366 21,9 16,6 11,5 1,3 1985-1989 314 19,7 19,7 14,2 1,6 2010-2013** 421 22,7 16,1 11,1 1,2 Resultados 115 Gráfica 7. Tendencias temporales de la mortalidad por cáncer de mama en mujeres para cada grupo de edad. Granada, 1985-2013). Porcentaje de Cambio Anual (PCA). * = p<0,05 4.2. Periodo 2000-2013 4.2.1 Estadística descriptiva Durante el periodo 2000-2013 se produjeron 1.366 fallecimientos por cáncer de mama, con una tasa bruta de 21,9 por 100.000 mujeres. La tasa estandarizada a población europea fue 16,6 por 100.000 mujeres, menor a la del periodo 1985-2013. La distribución por edad también presentaba diferencias reseñables respecto al periodo global. La mayor proporción de fallecimientos la encontramos en el grupo de 70 a 84 años, en el que observamos el 36,7% de ellos. En el grupo de edad 50-69 años se han registrado el 35,2% del total de muertes por cáncer de mama en este periodo. Las mujeres entre 40 y 49 años acumularon el 10,4%, y las menores de 39 el 2.9%. El 14,8% restante se presentaron en las mujeres con 85 años o más. PCA= -1,2% PCA= -1,8% * PCA= -1,1% * PCA= -0,1% PCA= 3,7% * -10 10 30 50 70 90 110 130 150 170 190 Tasas de mortalidad específicas x 100.000 00-39 40-49 50-69 70-84 85 y más Resultados 116 4.2.2. Análisis de las tendencias temporales La tendencia global de la mortalidad por cáncer de mama en este periodo mostró una disminución anual no significativa de -0,1% (IC 95%, -1,6 – 1,4). La estratificación por grupos de edad mostró una tendencia de crecimiento no significativa en las mujeres de 40-49 años (PCA= 3,7, IC 95%, -1,3 – 8,9) y de 85 años o más (PCA = 2,2, IC 95%, -1,5 – 6,1) (gráfica 8). El número de fallecimientos en esto grupos de edad fue de 142 y 202, respectivamente. Gráfica 8. Tendencias temporales de la mortalidad por cáncer de mama en mujeres para cada grupo de edad. Granada, 2000-2013. Porcentaje de Cambio Anual (PCA). * = p< 0,05 PCA = -1,8% PCA = 3,7% PCA = -1,4% PCA = -0,7% PCA = 2,2% -10 10 30 50 70 90 110 130 150 170 190 Tasas de mortalidad específicas x 100.000 00-39 40-49 50-69 70-84 85 y más Resultados 117 5. SUPERVIVENCIA DEL CÁNCER DE MAMA EN MUJERES RESIDENTES EN LA PROVINCIA DE GRANADA 5.1. Periodo 1985-2013 Tanto la supervivencia observada como la supervivencia neta a 5 años aumentaron de forma constante desde 63,7% y 68,3% en 1985-1989 hasta 81,6% y 87,9% en 2010-2013, respectivamente (tabla 12). La evolución de la supervivencia a 1 y 3 años tras el diagnóstico presentó también un crecimiento constante, que se ilustra en la gráfica 9. Tabla 12. Supervivencia de cáncer de mama en mujeres. Granada, 1985-2013 Periodo Superv. observada a 5 años Superv. neta a 5 años IC 95% 1985-1989 63,7 68,3 64,4 – 71,8 1990-1994 67,5 72,3 68,8 – 75,3 1995-1999 73,4 79,3 76,2 – 82,0 2000-2004 76,9 82,6 80,1 – 84,8 2005-2009 79,9 86,2 83,7 – 88,4 2010-2013** 81,6 87,9 85,2 – 90,2 Supervivencia observada (%) y neta (%) a 5 años para los casos de cáncer de mama diagnosticados en mujeres en los periodos reflejados, e intervalos de confianza al 95%. **Periodo truncado hasta últimos datos recogidos. Resultados 118 Gráfica 9. Evolución temporal de la supervivencia de cáncer de mama en mujeres. Granada, 1985-2013.Supervivencia neta (%) a 1, 3 y 5 años de los casos de cáncer de mama en mujeres diagnosticados en la provincia de Granada para cada quinquenio. **Periodo truncado hasta últimos datos recogidos. La evolución de la supervivencia observada a 5 años mostró una evolución favorable importante para los grupos menores de 70 años, en torno a los 20-25 puntos porcentuales; mientras que la mejoría fue más discreta en los grupos 70-84 y más de 85 años, y se mantuvo en cifras inferiores todo el periodo (Tabla 13, gráfica 9). Tabla 13. Supervivencia de cáncer de mama en mujeres según grupo de edad. Granada, 1985- 2013 15-39 años 40-49 años 50-69 años 70-84 años 85-99 años 1985-1989 66,7% 69% 65,7% 55,1% 11,1% 1990-1994 78,2% 79,7% 70,1% 50% 15,2% 1995-1999 77,1% 86,3% 79,9% 57,8% 16,7% 2000-2004 81,8% 90,1% 82,6% 60,2% 22,6% 2005-2009 90,5% 89,3% 88,2% 60,8% 22,6% 2010-2013** 90,8% 91,5% 90,1% 63,4% 24,8% Supervivencia observada (%) a 5 años para los casos de cáncer de mama diagnosticados en mujeres de cada grupo de edad en periodos quinquenales. **Periodo truncado hasta últimos datos recogidos. 93,1 97,2 77 92,1 68,3 87,9 60 70 80 90 100 1985-1989 1990-1994 1995-1999 2000-2004 2005-2009 2010-2013** Supervivencia neta (%) 1 año 3 años 5 años Resultados 119 El análisis de la supervivencia neta por grupos de edad mostró una tendencia al aumento en todos los grupos de edad menores de 70 años, con tasas de supervivencia a 5 años similares entre sí, desde cifras en torno al 67-69%, hasta alanzar valores por encima del 90% a partir de 2006-2009. Para el grupo de mujeres entre 70 y 84 años se observó un crecimiento desde 69,7% en el periodo 1985-90 hasta 73,5%. El grupo de edad 85-99 años mostró un incremento en la supervivencia a 5 años desde 18% (IC 95%, -13 – 49) en 1985-1990 a 66,5% (IC 95%, 26,5 – 106). Este último grupo presentó un reducido número de fallecimientos a lo largo del periodo, lo que expli el amplio rango de valores del IC al 95%. Gráfica 9. Evolución temporal de la supervivencia neta de cáncer de mama en mujeres. Granada, 1985-2013. Supervivencia neta a 5 años (%) para cada grupo de edad, por periodos quinquenales 5.2. Supervivencia. Periodo 2000-2013 Encontramos importantes diferencias en la supervivencia de cáncer de mama en Granada en función del estadio en el momento del diagnóstico durante los últimos 13 años de registro. Sin embargo, no se observaron cambios relevantes en la 20 30 40 50 60 70 80 90 100 1985-1989 1990-1994 1995-1999 2000-2004 2005-2009 2010-2013** Supervivencia neta a 5 años 15-39 40-49 50-69 70-84 85-99 Resultados 120 evolución temporal de la supervivencia en ninguno de los grupos. Los diagnósticos realizados en estadio I mantuvieron una supervivencia observada a 5 años por encima del 90% a lo largo de todo el periodo. La supervivencia de los casos diagnosticados en estadio II presentaron un aumento desde 82,2% a 87% a lo largo del periodo. La supervivencia en los estadios avanzados fue mucho menor, y se mantuvo en torno al 70% y el 20% en los estadios III y IV, respectivamente. La estimación de la supervivencia neta a 5 años (Gráfica 10) y la estandarización por edad generó valores más elevados para todos los estadios. Gráfica 10. Evolución de la supervivencia neta del cáncer de mama en Granada, 2000-2013. Supervivencia neta a 5 años (%) estratificada según estadio al diagnóstico 99,9 96,8 96,2 87,2 90,7 93,3 64,2 70,1 71,6 18,5 21,8 28,4 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 2000-2004 2005-2009 2010-2013** Supervivencia neta a 5 años (%) Estadio I Estadio II Estadio III Estadío IV Resultados 121 6. EPIDEMIOLOGÍA DEL CÁNCER DE MAMA EN HOMBRES RESIDENTES EN LA PROVINCIA DE GRANADA, 1985-2013 A lo largo del periodo 1985-2013, se han registrado en la provincia de Granada 82 casos nuevos de cáncer de mama en hombres, con una edad media al diagnóstico de 64,9 años. La tasa bruta para el periodo global fue de 0,64 por 100.000 hombres. La mayoría de los casos se encontraron en el grupo de edad de 50-69 años, en el que se registraron 38 casos nuevos. 30 casos se agruparon entre los 70 y 84 años. En los grupos de 40-49 años y mayores de 85 años se encontraron 9 y 4 casos, respectivamente. Solo un caso se produjo entre los menores de 39 años (Gráfica 11). Gráfica 11. Distribución de casos de cáncer de mama en los hombres según grupos de edad. Granada, 1985-2013 La evolución quinquenal de la incidencia del cáncer de mama en hombres mostró una baja carga de enfermedad, que aumentó su valor por dos a partir del año 2000 (tabla 14). Esta baja tasa de incidencia lo clasifica como un “cáncer raro”, grupo que engloba todos aquellos tumores cuya incidencia es menor de 6 casos/100.000 personas-años. La tasa bruta de incidencia fue reducida a lo largo de todo el periodo, y el importante aumento relativo del número de casos se tradujo en un escaso aumento en términos absolutos. El número de hombres fallecidos entre los años 1985 y 2013 por cáncer de mama en la provincia de Granada fue de 29. Esta cifra se correspondió con una tasa bruta de 1,2% 11% 46,3% 36,6% 4,9% 0 10 20 30 40 50 00-39 años 40-49 años 50-69 años 70-84 años 85 años y más Discusión 128 Tabla 15. Factores de riesgo individuales de cáncer de mama en Andalucía, España y Europa. Población referencia* España Europa Índice fecundidad (2015) 1,40 (b) 1,32 (a) 1,59 (a) Edad media primer embarazo (años, 2014) 31,3 (b) 30,3 (a) 28,7 (a) Lactancia materna exclusiva a los 6 meses (% mujeres, 2011-2012) 26,9 (e) 28,5 (e) - Prevalencia de sobrepeso (% mujeres IMC 25- 30, 2014) 29,3 (b) 28,1 (b) 28,4 (a) Prevalencia de obesidad (% mujeres IMC>=30, 2014) 19,4 (b) 16,0 (b) 15,3 (a) Actividad física moderada-intensa (% mujeres 15-69 años, actividad semanal, 2011-2012) 25,3 (b) - - Actividad física moderada-intensa (% mujeres >15 años, actividad semanal, 2014) ** - 38,8 (a) 60,2 (a) Prescripción “Terapia hormonal sustitutiva” (% mujeres 45—69 años, 2002) - 4,8 (e) 3,5 – 27 (e) Consumo enólico (en las últimas 2 sem, 2011- 2012) 30,9 (a) 37,8 (a) - Consumo enólico (prevalencia semanal, >15 años. 2008-2010) ** - 17,2 (a) 22,5 (a) Consumo tabáquico (mujeres fumadoras de cigarrillos a diario, 2011-2012) 24,6 (b) 20,2 (b) - Consumo tabáquico (mujeres fumadoras de cigarrillos a diario, 2014) ** 19,9 (c) 18,5 (c) 15,1 (a) Comparación de la prevalencia de los factores de riesgo individuales con mayor evidencia en las poblaciones de mujeres de Andalucía, España y Europa. Se presentan los últimos datos disponibles para cada variable, excepto para el uso de la Terapia Hormonal Sustitutiva. *Se ha utilizado la población de Andalucía como estimación de la población de estudio. **En caso de existir discrepancias en el periodo de análisis o en las variables utilizadas entre fuentes, se presentan de forma separada. Fuentes: (a) (143), (b) (144), (c) (145), (d) (146), (e) (147), (f) (148) Discusión 129 En general, la variabilidad de las tasas de incidencia de cáncer de mama entre diferentes países se ha atribuido a diferencias en la prevalencia de los factores de riesgo y en la tasa de detección de tumores (27). Se presenta la prevalencia de los principales factores de riesgo individuales en la población de Granada (Tabla 15) y una breve descripción de los principales indicadores socioeconómicos relacionados (Tabla 16). Tabla 16. Principales indicadores socioeconómicos relacionados con la incidencia del cáncer de mama. Resultados de los principales indicadores socioeconómicos para la provincia de Granada o, en ausencia de información provincial, para la Comunidad Autónoma de Andalucía. Se han incluido los aquellos indicadores disponibles entre los que componen el Índice de Desarrollo Humano. Los indicadores sociales y de educación se refieren a mujeres, excepto para la comparación España-Europa. Periodos de referencia: 2011-2012 para Granada, Andalucía y España. 2014 para Europa. PIB Producto Interior Bruto. *Valor medio para España. Fuentes: (a) (143), (b) (144), (c) (149) (d) (135) Valor población referencia Situación respecto a España Situación España en Unión Europea (a) Granada Andalucía PIB per cápita 2011 (b) 16,13 - 49º (52) 14º (28) Tasa riesgo de pobreza, 2011 (b) - 28,3 15º (19) 9º (28) Esperanza de vida al nacer, 2012 (b) 83,96 - 44º (52) 3º (28) Nº años esperados de escolarización a los 6, 2011- 2012 (c) 12,9 16,3 7ª (19) 12º (28) Tasa neta de escolaridad 3-5 años, 2011-2012 (d) 97,8 - 97* 5º (28) Tasa analfabetismo, 2011- 2012 (d) 3,3 - 2,1* 13º (28) Discusión 130 La prevalencia de los principales factores de riesgo individuales es mayor en la población de referencia respecto a la población española y europea. Tanto los factores individuales como los indicadores socioeconómicos presentados serían compatibles con una tasa de incidencia mayor a la observada. La ausencia de una correlación global adecuada entre factores de riesgo y tasa de incidencia en la población de referencia podría ser explicada por varias razones, como por ejemplo una presión diagnóstica elevada, que se analiza más adelante. Además, se desconoce cuál es el valor ponderal de estos factores de riesgo en la generación de enfermedad, y cómo se interrelacionan e influyen los factores de riesgo entre sí, al tratarse de una enfermedad multifactorial. También es necesario considerar que existen otros factores de riesgo que no se han presentado aquí y, probablemente, otros muchos que aún se desconocen. A pesar de esta discordancia, es importante señalar que en los datos presentados la prescripción de la THS en España durante todo el periodo de estudio fue menor a la de la mayoría de los países europeos y EE.UU. (150,151) Este factor de riesgo aparece en la bibliografía como uno de los principales determinantes del aumento de la incidencia durante la segunda mitad del siglo XX (37,42), por lo que su influencia debe ser importante. No es posible facilitar información a nivel de Granada sobre el uso de la THS que nos permita conocer las diferencias con el resto del país, pero esta podría ser una explicación al menos parcial a los resultados observados. La discrepancia entre la prevalencia de factores de riesgo y la tasa de incidencia también puede relacionarse con una elevada presión diagnóstica. Aunque no hay datos directos disponibles, la información de la Encuesta Nacional de Salud (ENS) no es compatible con una hipótesis de infradiagnóstico: En 2012 el 50% de las mujeres mayores de 15 años en Andalucía se habían realizado una mamografía en algún momento de su vida, de las cuales el 75% fueron indicadas en mujeres asintomáticas (144). Estos resultados sugieren la existencia de una importante presión diagnóstica, a través de un cribado oportunista habitual en la práctica clínica. Además, el 62.5% de las mujeres andaluzas mayores de 15 años habían visitado a un ginecólogo Discusión 131 en los últimos 3 años por motivos no obstétricos (144), consulta en la que el uso de la ecografía en mujeres asintomáticas parece muy frecuente. Se ha demostrado en otras poblaciones que la detección oportunista presenta una tasa de detección relevante aunque sea inferior al programa poblacional y con similares resultados en cuanto a carcinoma in situ (152). Además, análisis previos de este fenómeno señalan que es habitual no solo en el grupo de 50 a 69 años, sino también en mujeres de 35 a 49 años y mayores de 70 (153,154). A la luz de estos datos, no parece que la baja incidencia en la población de Granada respecto a los resultados nacionales y de países del entorno se pueda explicar por una reducida presión diagnóstica. Prácticamente la mitad de los casos ocurridos en el trienio 2010-2013 tuvieron lugar en mujeres invitadas al programa de cribado (50-69 años), por lo que es necesario conocer también las características de dicho programa para caracterizar adecuadamente la presión diagnóstica. Además, la tasa de incidencia específica por edad entre las mujeres granadinas de 50 a 69 años en el periodo 2010-2013 (203,7/100.000 mujeres) es inferior a la presentada en el resto de Europa (8), resultado compatible con un bajo rendimiento del programa de cribado poblacional: El programa de cribado poblacional de cáncer de mama se introduce en la provincia de Granada en 1998, y alcanza la población objetivo de forma completa en la quinta ronda de invitación, en el año 2002. Este programa obtiene una alta participación desde el inicio, siendo la tasa mayor de 70% desde 1999 y la tasa media de detección para el periodo 1998-2012 de 3,5‰. Estos indicadores subrogados confirman el buen desempeño del programa de cribado en nuestra población, de acuerdo con indicadores de la Guía Europea para la Garantía de Calidad en el Diagnóstico y Cribado del Cáncer de Mama (155). Los resultados de estos indicadores son avalados por datos de la ENS, que indican como en 2012 el 73,6% de las mujeres andaluzas entre 50 y 69 años se habían realizado una mamografía en los últimos dos años (144), cifra similar a la media española, y que se sitúa entre las más elevadas de la U.E. (156). De acuerdo con estos datos, el rendimiento del programa de cribado en Granada no puede explicar la menor tasa de incidencia global y del grupo 50-69 años respecto al Discusión 132 conjunto del continente (10). De forma general cabe esperar que la tasa de incidencia específica del cáncer aumente con la edad. Sin embargo, en la población de Granada los grupos de edad que corresponden a las mujeres postmenopáusicas (50-69 y 70-84 años) presentan tasas de incidencia específica similares entre sí. Esta distribución etaria de los casos se ha observado en análisis previos. El aumento de la incidencia en el grupo 50-69 años a lo largo de las dos últimas décadas, derivado parcialmente de la mayor presión diagnóstica y el mayor uso de la THS en este grupo (28,32), así como el efecto diferencial de los factores de riesgo sobre los tumores en pre y postmenopáusicas (157) se han considerado como causas de este fenómeno, y podrían explicar este hallazgo en la población de Granada, aunque estas hipótesis exceden los objetivos de este estudio. Por último, es interesante analizar la tasa de incidencia de las mujeres menores de 40 años en el periodo 2010-2013 (13,6 casos por 100.000 mujeres). La magnitud del cáncer de mama en este grupo de edad es claramente inferior al resto, pero es causa de una importante proporción de años de vida potenciales perdidos (157). La incidencia del cáncer de mama es tal que se sitúa como el cáncer más frecuente entre las mujeres jóvenes en la población de Granada, al igual que en Europa (8). Respecto a los países europeos, al igual que ocurre en el resto de los grupos de edad, esta tasa es menor en la población de Granada, que la media del continente (22/100.000 mujeres entre 15 y 39 años, ASR-W) (8). Los determinantes del cáncer de mama en las mujeres menores de 40 años se consideran desconocidos (158). Se debe tener en cuenta el efecto específico de los factores de riesgo sobre los tumores premenopáusicos, y las diferencias en los hábitos de vida de las cohortes más jóvenes, p.ej. nuevos patrones de consumo enólico (11,157). Por otro lado, diversos autores sugieren una elevada tasa de detección también en este grupo (11,158,159): un estudio realizado en Barcelona demostró que el 27,1% de las mujeres menores de 40 años recibían un cribado rutinario mediante Discusión 133 mamografías periódicas antes de la introducción del programa poblacional (160), actividad que se relaciona con un importante aumento de los diagnósticos de carcinoma in situ desde el año 1983, y que posiblemente se extendiese tras la implantación del programa poblacional (44). En la Encuesta Europea de Salud (EES) de 2014 un 18,7% de las mujeres menores de 35 años y un 23,5% de las menores de 45 se había realizado alguna mamografía a lo largo de su vida (145). En este grupo también debe ser relevante el potencial uso de la ecografía como cribado oportunista, prueba de imagen de elección en las mujeres jóvenes, aunque no se disponen de datos sobre esta práctica. 1.2. Mortalidad La tasa de mortalidad del cáncer de mama femenino en Granada en el periodo 2010- 2013 (11,1 por 100.000 mujeres, ASR-W) es similar a la observada en España (11,8 por 100.000, ASR-W) y claramente inferior a Europa (16,1 por 100.000, ASR-W). Aun así, el cáncer de mama en la provincia de Granada es la primera causa de muerte por cáncer en mujeres, al igual que en el resto del continente (161). Esta tasa de mortalidad en la provincia de Granada inferior a la de otros países del entorno se puede explicar por una baja presencia de enfermedad junto a una elevada presión diagnóstica, situación compatible con los resultados de la incidencia. Sin embargo, existen otros determinantes compatibles con los resultados obtenidos: - La elevada proporción de diagnósticos en estadio precoz, observada en la población de Granada en 2000-2013 (74,6% de los casos diagnosticados en estadio I-II), así como en países de Europa occidental, puede asociarse a mejores resultados de mortalidad (60). Este factor se analiza más adelante, con los datos de supervivencia. - Los metaanálisis de los principales tratamientos adyuvantes han demostrado una importante reducción de la mortalidad del cáncer de mama y, en algunos Discusión 134 casos, de la mortalidad por todas las causas (100,102,103). Una adecuada aplicación en la población de Granada puede contribuir parcialmente a una baja mortalidad. - Por último, las características poblacionales en términos socioeconómicos y del sistema sanitario pueden justificar una menor mortalidad (82,86,87). Sin embargo, si se tienen en cuenta los indicadores reflejados en la tabla 16, así como los datos de financiación y cobertura del sistema sanitarios (tabla 17), la baja mortalidad observada en Granada es contraria a la esperada. Tabla 17. Principales indicadores sociosanitarios relacionados con la mortalidad del cáncer de mama. Resultados de los principales indicadores sociosanitarios (relacionados con la mortalidad del cáncer en la bibliografía) para la provincia de Granada o, en ausencia de información provincial, para la Comunidad Autónoma de Andalucía. Los indicadores sociales y de educación se refieren a población general. Periodos de referencia: 2011-2012 para Granada, Andalucía y España. 2014 para Europa. Fuentes: (a) (146), (b)(162) (c) (156), (d) (143). Indicadores sociosanitarios Valor población referencia Situación población referencia en España Situación España en Unión Europea (c) Granada Andalucía Tasa desempleo, 2012 (a) 35,1 4ª (52) 1ª (28) Tasa empleo, 2012 (a) 37,3 48ª (52) 26ª (28) Gasto sanitario público por habitante protegido, 2012 (€) (b) 1.190,7 52ª (52) 14ª (28) Porcentaje del gasto sanitario en Atención Primaria, 2012 (%) (b) 14,8 3ª (19) Porcentaje población cubierta por sistema sanitario, 2011 (%) (b) 98,8 14ª (19) 16ª (28) Discusión 135 En una población con un programa de cribado eficaz se debería observar una tasa de mortalidad específica del grupo 50-69 años menor que el resto (163). Sin embargo, los resultados muestran un aumento de las tasas específicas de mortalidad con la edad. La atenuación del efecto de un programa de cribado eficaz sobre la mortalidad puede explicarse por el efecto del tratamiento adyuvante, que reduce el impacto del adelanto diagnóstico al mejorar el pronóstico de aquellos casos en estadio avanzado no metastásico (163). También puede explicarse por la elevada presión diagnóstica fuera del cribado poblacional que sugieren los datos indirectos, y que reduce el efecto diferencial del cribado sobre el grupo 50-69 años. En general, tal y como se analiza en el apartado de supervivencia, las mujeres mayores de 70 años tienen una mayor tasa de mortalidad específica, resultado consistente con otros análisis de poblaciones españolas y europeas (51,62). Esta mayor mortalidad se relaciona con la peor distribución por estadio, con un menor efecto potencial del tratamiento adyuvante (factor que se analizará en el apartado de supervivencia) y a determinantes no directamente relacionados con el cáncer, como la mayor presencia de comorbilidades, polifarmacia y, en general, peor estado de salud (58,59). También es interesante analizar la mortalidad específica del cáncer de mama en el grupo 0-39 años en el periodo 2010-2013 (0.99 por 100.000 mujeres). La tasa de mortalidad de este grupo de edad es menor que la del resto de grupos de edad, al igual que ocurre sistemáticamente en las poblaciones europeas. Sin embargo, la tasa de las mujeres jóvenes granadinas se sitúa por debajo de la media del continente, y solo supera los valores observados en algunos países, como los nórdicos, Suiza o la República Checa (161). Este resultado se acompaña de una distribución por estadio similar a la del grupo 40-49 y cercana a la del grupo 50-69 años, y datos indirectos que sugieren la presencia de un cribado oportunista frecuente. Probablemente estas diferencias también tengan relación con la mejor aplicación y respuesta a tratamientos adyuvantes (47). Discusión 136 1.3. Supervivencia La supervivencia neta a 5 años en el periodo 2010-2013 fue 87,9%. Este valor se encuentra entre los mejores resultados de todos los tipos de cáncer durante el último periodo disponible. La supervivencia neta es 6 puntos superior a la bruta, lo que nos indica que una importante proporción de las muertes puede estar relacionada con causas diferentes al cáncer de mama. Siguiendo este razonamiento, estas muertes no directamente debidas al cáncer se concentran entre las mujeres mayores de 70 años, que representan el 25% de las defunciones totales y en las que la prevalencia de enfermedades crónicas y la polimedicación es mayor. No disponemos de datos sobre la supervivencia en España y Europa para este periodo, por lo que no es posible establecer una comparación. Sin embargo, los resultados previos demuestran una supervivencia más elevada en la provincia de Granada que España (82,8%) y cualquier región europea (la más elevada: Europa del Norte, 84,7%) en el último periodo analizado por el proyecto EUROCARE, 2000- 2007 (17). La riqueza del país expresada en PIB per cápita y el gasto nacional en salud son variables que se han relacionado directamente con la supervivencia de varios tipos de cáncer, entre ellos el cáncer de mama (60). Al igual que ocurre con la mortalidad, los resultados de la provincia de Granada son mejores de lo esperado a la vista de estos indicadores (tablas 16, 17), por lo que factores no explícitos o no aparentes, como la accesibilidad o el uso de estos recursos (p.ej. sistema financiado por impuestos y cobertura casi universal, o la existencia de un sistema de Atención Primaria accesible y resolutivo como puerta de entrada) deben jugar un papel significativo, tal y como sugieren estudios previos (82,86,87). La baja mortalidad observada junto con la elevada supervivencia global sugiere que una importante proporción de mujeres son diagnosticadas en estadios precoces, Discusión 137 principal determinante de la supervivencia del cáncer de mama (60). En la población de Granada los casos en estadio precoz (I y II), de afectación exclusivamente local o con una limitada extensión ganglionar, suponen un 74,6% del total de diagnósticos del periodo 2000-2013, y muestran una supervivencia por encima de 92% a 1, 3 y 5 años en el último periodo. Los diagnósticos en estadio III, a pesar de la afectación local y/o ganglionar extensa, muestra una tasa de supervivencia neta a 5 años elevada (71,6%), mientras que la supervivencia en estadio IV es muy reducida de forma absoluta y respecto al resto de grupos. Los resultados según el estadio nos ayudan a conocer la potencial repercusión de un diagnóstico precoz en la provincia de Granada. La supervivencia de los casos diagnosticados en estadio I y II es similar, y se mantienen en la estandarización por edad. El adelanto diagnóstico será eficaz si se reduce la proporción de diagnósticos en estadio III y, sobre todo, en estadio IV, en favor de los estadios I-II. Por el contrario, los beneficios esperados al reducir el número de tumores en estadio II en favor del estadio I son mínimos. En este sentido, la distribución por estadio del grupo 50-69 años es la más favorable, aunque similar a la de los grupos 40-49 y 0-39 años, y los resultados de los grupos de edad 70-84 y mayores de 85 años son claramente peores (Gráfica 9, Tabla 13). No existen diferencias de gran magnitud en la supervivencia de los grupos de edad menores de 70 años (15-39, 40-49 y 50-69 años), que presentaron una supervivencia observada y neta a 5 años superior al 90%. El grupo 40-49 años presenta el mejor resultado para la supervivencia neta, hallazgo consistente con la bibliografía (60), aunque los intervalos de confianza se solapan. Las similitudes entre grupos de edad son paralelas a las observadas en la distribución por estadio y pueden explicar los resultados de las tasas específicas de mortalidad. Estos resultados sugieren una efectividad atenuada del cribado poblacional, que puede explicarse por la presión diagnóstica fuera del programa de cribado y la aplicación de los tratamientos adyuvantes. Discusión 144 3. MORTALIDAD DE CÁNCER DE MAMA EN MUJERES EN LA PROVINCIA DE GRANADA El número absoluto de defunciones y la tasa bruta de mortalidad han experimentado un aumento entre los periodos 1985-1988 y 2010-2013. Sin embargo, la estandarización por edad de la tasa de mortalidad resulta en una disminución entre los periodos 1985-1988 y 2010-13 de -17,9% (ASR-E). Esta evolución se observa también en el análisis Joinpoint, que muestra un descenso global y en todos los grupos etarios excepto en el de más de 84 años desde el inicio del periodo. La diferencia en la evolución de la tasa bruta y estandarizada refleja el efecto del envejecimiento de la población y la distribución por edad de las defunciones. También en España se ha producido un descenso generalizado de la mortalidad desde 1992, con variabilidad entre áreas geográficas (169), y entre los años 1972 y 2000 en los países europeos (47,48). En general, aquellos países con una tasa de mortalidad más elevada al inicio del periodo muestran las mayores disminuciones, y viceversa. Esta tendencia de la mortalidad en Europa, con un descenso global y una tendencia de las tasas nacionales hacia valores similares, se ha intentado explicar por la homogeneización de los estilos de vida (48,170) y a la evolución del nivel socioeconómico (171). Además, esta tendencia se asocia a la aplicación de sistemas de cobertura universal, que reducen o eliminan los costes individuales asociados al diagnóstico y tratamiento del cáncer de mama (87). En el análisis de la provincia de Granada se observa una disminución de la mortalidad desde el inicio del periodo de estudio en 1985, año en el cual presenta una elevada tasa inicial. Junto a la evolución de los factores de riesgo, el adelanto diagnóstico asociado al desarrollo de las técnicas de imagen es una de las principales causas planteadas para la disminución de la mortalidad. En este sentido, se observa en algunos países una correlación temporal entre la introducción del programa de cribado y la disminución de la mortalidad (47). Sin embargo, esta correlación no existe en muchos países Discusión 145 europeos, incluso en aquellos en los que existe un aumento de la incidencia asociado al inicio del cribado poblacional (reflejo de una alta tasa de detección de casos prevalentes) (32,50). Además, esta disminución se observa en países sin programas de cribado, y en grupos de edad no participantes en ellos (32). En Granada el descenso de la mortalidad se observa desde el inicio del periodo de observación, trece años antes de la implantación del programa de cribado en 1998, sin cambios en la tendencia tras esta fecha, y afecta también a grupos de edad en los que el programa no tiene efecto alguno. Estos resultados son similares a los de prácticamente cualquier región de España (169). El análisis de los datos de países europeos, España y Andalucía muestra que la disminución de la mortalidad se produce con mayor intensidad entre las menores de 70 años (34,48,50). En la población de Granada solo se observa un descenso significativo de las tasas de mortalidad específicas en los grupos 40-49 y 50-69 años. Este descenso es más importante en el grupo 40-49, y no existen cambios en la tendencia de ninguno de los grupos a lo largo de periodo de estudio, por lo que es poco probable que la introducción del programa de cribado poblacional sea un determinante fundamental de esta tendencia. El desarrollo de nuevas herramientas terapéuticas, con unos resultados muy favorables, ha supuesto un hito en la atención clínica al cáncer de mama (102,103). La evolución de las técnicas quirúrgicas, la introducción de los tratamientos hormonales y nuevas líneas de poliquimioterapia desde finales de los años 1980 y durante los años 1990, así como el incremento del uso de regímenes efectivos de radioterapia, deben haber ejercido un papel relevante en la tendencia de la mortalidad por cáncer de mama durante el periodo de estudio. Un mayor efecto proporcional del tratamiento adyuvante sobre las menores de 70 años puede explicar la tendencia favorable de estos grupos de edad. A pesar de la evolución de la mortalidad global, la tendencia observada en las mujeres mayores de 70 años en Europa se ha caracterizado por un aumento o una menor Discusión 146 disminución que la observada en los grupos de menor edad (124). En la población de Granada la proporción de casos entre las mayores de 70 años aumenta de forma importante, y la tasa mortalidad se mantiene estable en el grupo 70-84 y aumenta en el grupo de los mayores de 85 años. Esta tendencia diferenciada en las mujeres mayores se puede explicar por la elevada proporción de tumores en estadio IV (126), el menor efecto del tratamiento adyuvante y factores no relacionados con el cáncer (164), elementos que se analizan posteriormente como factores pronósticos. Discusión 147 4. SUPERVIVENCIA DEL CÁNCER DE MAMA EN MUJERES EN LA PROVINCIA DE GRANADA Durante el periodo 1985-2013 se ha observado en la población de Granada un incremento de la supervivencia observada y neta del cáncer de mama a 5 años de casi 20 puntos porcentuales. Esta evolución favorable de la supervivencia es consistente con la observada en otros países europeos (14) y los EE.UU. (15). Esta mejoría pronóstica se observa también para otros cánceres, especialmente aquellos con mejor pronóstico como próstata y cérvix, lo que sugiere que factores generales deben influir en esta tendencia (14). Un análisis del proyecto EUROCARE, han mostrado para los cánceres más frecuentes (mama, colorrectal, próstata) una correlación lineal positiva con el gasto sanitario nacional, y con variables secundarias como el número de unidades diagnósticas y radioterapéuticas, así como el tratamiento administrado (57). A nivel nacional, la organización, financiación y accesibilidad de los servicios sanitarios también se han demostrado como condicionantes pronósticos del cáncer (15). Teniendo en cuenta estos resultados, el desarrollo de los sistemas sanitarios a lo largo de la segunda mitad del siglo XX puede haber sido un factor determinante de la evolución de la supervivencia del cáncer. Sin embargo, los indicadores socioeconómicos y sanitarios presentados en la tabla 16 parecen contrarios a los buenos resultados de mortalidad y supervivencia de Granada. Esta contradicción se puede relacionar con factores no aparentes o no reflejados en la tabla. También podría existir un reciente empeoramiento de estos indicadores en los últimos años, que aún no se ha reflejado en la mortalidad y la supervivencia. El incremento de la supervivencia es similar para la supervivencia observada y neta, lo que sugiere que esta evolución se relaciona con factores directamente asociados al cáncer de mama. El aumento se ha observado tanto a 1, 3 como a 5 años, pero es especialmente importante en los resultados a 3 y 5 años. Se puede deducir que, si bien el diagnóstico precoz y el desarrollo de las técnicas quirúrgicas han dado lugar a Discusión 148 mejores resultados a corto plazo, es la historia natural de los tumores en estadio precoz a medio y largo plazo, en la que influye especialmente la efectividad del tratamiento adyuvante, la que parece haber jugado un papel más relevante. El análisis por grupos de edad muestra un mayor crecimiento proporcional en los grupos de edad menores de 70 años respecto al grupo 70 a 84 años. Estas diferencias se relacionan con la peor distribución por estadio (60) y el menor efecto del tratamiento adyuvante sobre las mayores de 70 años, incluso en aquellas cohortes con mejor perfil biológico (20,57,64). Además, las diferencias son más evidentes en la supervivencia observada que en la neta, lo que pone de manifiesto el papel de causas diferentes al cáncer entre las mayores de 70 años. Por último, hay que interpretar la evolución de la supervivencia neta en mayores de 85 años con cautela, ya que las estimaciones de la supervivencia en este grupo de edad están sometidas a una elevada imprecisión (la supervivencia observada no aumenta por encima del 24,2% en ningún momento). La evolución del grupo 50-69 años es similar al del resto de grupos menores de 70 años, al igual que las tasas específicas de mortalidad, lo que otorga más valor a la hipótesis de una elevada presión diagnóstica independiente del programa de cribado poblacional, que facilita la evolución favorable de la supervivencia en todos los grupos de edad y que reduce el impacto específico del programa de cribado sobre la mortalidad. En este sentido, la evolución del grupo menor de 40 años también es compatible con esta elevada presión diagnóstica. En el análisis de la supervivencia por estadio, la supervivencia a 5 años muestra una mejoría durante el periodo 2000-2013, que es más importante en los más avanzados, aunque se mantengan en el último periodo aún con unos pobres resultados. En este sentido, los tumores en estadio precoz presentan desde el inicio (2000-2004) una elevada supervivencia que mantienen durante todo el periodo, mientras que los casos en estadio III y IV presentan una mejoría de la supervivencia neta a 5 años de 6 y 10 puntos respectivamente. Esta evolución es compatible con un papel predominante Discusión 149 de los tratamientos adyuvantes, que reduce las diferencias en el pronóstico entre estadios. Por último, la baja supervivencia que mantienen los cánceres con diseminación metastásica, similar a la de otros análisis realizados en países enriquecidos (58,63), explica a su vez los resultados de las mujeres mayores de 70 años, grupo poblacional en el que se diagnosticó el 40% de estos casos. Discusión 150 5. ANÁLISIS DEL PROGRAMA DE CRIBADO DEL CÁNCER DE MAMA DE LA PROVINCIA DE GRANADA Los datos de los registros de cáncer de población pueden ser utilizados para la evaluación y planificación de las actividades de salud de la población a la que dan cobertura, ya que la base poblacional de sus datos otorga a sus conclusiones una elevada validez sobre dicha población (2). Si bien existe una amplia controversia sobre cuál es el diseño observacional adecuado para evaluar el programa de cribado de cáncer de mama (120,172), el análisis presentado ha sido utilizado previamente para valorar la efectividad de programas de cribado de cáncer: por ejemplo, en los países nórdicos se demostró una reducción del 50% de la mortalidad por cáncer de cérvix tras la introducción del cribado mediante citología, con una correlación temporal evidente en cada país (173,174). Es posible, por lo tanto, utilizar el análisis de las tendencias de incidencia, mortalidad y supervivencia del cáncer de mama en la provincia de Granada para realizar una aproximación a la efectividad del programa de cribado en esta población. Conocer la efectividad del programa de cribado del cáncer de mama es pertinente, además, por la amplia controversia sobre sus beneficios que encontramos en la bibliografía, a la que se añade en 2014 la publicación de 25 años de seguimiento de la cohorte de uno de los ensayos clínicos iniciales, que no ha mostrado beneficio (118). Además, en los últimos años se han publicado diversos estudios de base poblacional que muestran un escaso efecto sobre el número de casos en estadio metastásico (124– 126,175) y una escasa correlación temporal entre la disminución de la mortalidad y la introducción de los programas (53,130). A la luz de estos resultados, se ha promulgado la necesidad de reflexionar sobre el prisma desde el cual se interpretan los resultados de los estudios observacionales (163,176). Los resultados menos favorables se han explicado principalmente a través de dos razones: la extensión del tratamiento adyuvante, cuya efectividad está claramente avalada por la bibliografía (102,103), ha mejorado el pronóstico, especialmente en Discusión 151 aquellos casos en estadio avanzad no metastásico, por lo que el efecto del adelanto diagnóstico provocado por el cribado poblacional debe haber disminuido respecto al momento en el que se realizaron los ensayos clínicos iniciales (177,178). Además, la elevada presión diagnóstica secundaria a la extensión de las pruebas de imagen y la preocupación de la población por el cáncer de mama ha provocado un adelanto diagnóstico generalizado (160,168), que reduce el efecto potencial del cribado (60). El indicador más fiable a nivel poblacional para conocer la efectividad de estos programas es la mortalidad (110). Sin embargo, este indicador requiere de un largo periodo de estudio para observar los efectos del programa, que en los ensayos clínicos originales fue de 7-10 años y que en los estudios observacionales puede ser de 10 años (54). Hasta ahora los indicadores subrogados utilizados para valorar el rendimiento del cribado en la provincia de Granada han sido favorables. En este estudio disponemos de la evaluación de la mortalidad en la provincia de Granada hasta 15 años tras la introducción del cribado, lo que ofrece una adecuada oportunidad para reevaluar el programa de la provincia de Granada. Los análisis de la mortalidad realizados no sugieren la existencia de un efecto del cribado: la disminución de la mortalidad global está presente desde el inicio del seguimiento en 1985, y no hay cambios en la tendencia durante el periodo 1985-2013 en los análisis global y estratificado para el grupo 50-69 años. En el análisis del periodo 2000-2013 hay una disminución de la mortalidad del grupo 50-69 años, también presente en los grupos 70-84 y menores de 40 años y un aumento en el grupo 40-49, si bien ninguna de estas tendencias es estadísticamente significativa y no hay una disminución significativa de la mortalidad global. Los resultados de incidencia y supervivencia también pueden ser utilizados para valorar la existencia de un programa de cribado efectivo, ya que nos permiten conocer la existencia de un adelanto diagnóstico y sus efectos. La existencia de un diagnóstico precoz se debería manifestar mediante un desplazamiento del número de casos desde estadios avanzados a estadios iniciales. De forma paralela, el aumento del número de Discusión 152 diagnósticos en el grupo de edad 50-69 debería acompañarse de una disminución del número de casos en los grupos de mayor edad. En el análisis Joinpoint se ha determinado un aumento significativo de la incidencia de los diagnósticos en estadio I durante el periodo 2000-2013, pero no hay cambios en la tendencia de los diagnósticos en el resto de los estadios. Este hallazgo es compatible con un incremento del sobrediagnóstico: la detección de tumores de pequeño tamaño, potencialmente de naturaleza no progresiva, similar al observado en los análisis previos (125,126). En cuanto a la tendencia por grupos de edad, no hay cambios durante el periodo 2000-2013. En el análisis 1985-2013 existe un aumento proporcionalmente mayor de la incidencia en el grupo 50-69 años frente al del grupo 70-84 años, pero éste se produce desde el inicio del periodo, no hay cambios en la tendencia tras la introducción del cribado, y se mantiene estable en el análisis del periodo 2000-2013. La supervivencia por grupos de edad tampoco muestra una evolución específicamente favorable entre las mujeres invitadas al programa de cribado. Por el contrario, la evolución del grupo 50-69 años es similar al del resto de grupos menores de 70 años, resultado compatible con la hipótesis de una elevada presión diagnóstica independiente del programa de cribado poblacional. Por último, cabe señalar que la supervivencia a 5 años de los diagnósticos en estadio I y II es similar entre sí para el último periodo de análisis 2010-2013, por lo que no debemos esperar beneficios ante un hipotético adelanto diagnóstico de estadio II a I. La mejora de la supervivencia de los tumores en estadio III reduce también el beneficio del adelanto diagnóstico de estadio III a estadios precoces, aunque sigue siendo importante. En este sentido, la distribución de los casos según estadio es favorable para el grupo 50-69 años respecto al resto de grupos de edad. Discusión 153 6. CÁNCER DE MAMA EN HOMBRES EN LA PROVINCIA DE GRANADA, 1985-2013 El cáncer de mama masculino se considera una enfermedad rara, cuya definición en la Unión Europea se basa en una prevalencia menor de 5 casos por 100.000 personas. Sin embargo, en tanto la prevalencia se ve afectada por la mortalidad, el grupo de seguimiento de cánceres raros en Europa (RARECARE) define un cáncer raro como aquel con una incidencia menor de 6 casos por 100.000 personas y año (179). El cáncer de mama en hombres de la provincia de Granada cumple ambas definiciones, al igual que ocurre en el resto de las poblaciones estudiadas. La distribución por grupos de edad de los casos muestra una acumulación de casos el grupo 50-69 años, similar a la observada para el cáncer de mama en mujeres. Esta distribución está influida por los efectos de los factores de riesgo, que influyen de forma similar a uno y otro tipo de cáncer (22). Se observa un aumento de la incidencia en los quinquenios a partir del año 2000, periodos para los que la tasa bruta se dobla o triplica respecto a quinquenios iniciales. Si bien este aumento es consistente con la extensión de los factores de riesgo, debemos considerar que están en relación con cambios en el registro de la enfermedad (22,23). La tasa de mortalidad ha permanecido estable durante todo el periodo 1985-2013. No ha habido cambios paralelos al observado para la tasa de incidencia. Esta diferencia en la evolución puede deberse a la mejora del diagnóstico y tratamiento paralela a la extensión de los factores de riesgo, aunque también es compatible con cambios en el registro de la enfermedad (22,23).