Antibióticos y su implicación en la microbiota humana. Revisión de terapias para la restauración de la microbiota

UNIVERSIDAD DE SEVILLA Facultad de Farmacia ANTIBIÓTICOS Y SU IMPLICACIÓN EN LA MICROBIOTA HUMANA. REVISIÓN DE TERAPIAS PARA LA RESTAURACIÓN DE LA MICROBIOTA. Trabajo de Fin de Grado Mara Piñeyro Igual UNIVERSIDAD DE SEVILLA Facultad de Farmacia Trabajo de Fin de Grado ANTIBIÓTICOS Y SU IMPLICACIÓN EN LA MICROBIOTA HUMANA. REVISIÓN DE TERAPIAS PARA LA RESTAURACIÓN DE LA MICROBIOTA. Grado en Farmacia Mara Piñeyro Igual Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica Tutor: José Ramón Moyano Méndez Revisión bibliográfica. Sevilla, Junio 2024 1 En los últimos años, la relación entre los antibióticos y la microbiota ha emergido como un área de investigación de creciente interés. La microbiota es un conjunto diverso de microorganismos, principalmente bacterias, pero también hongos, virus y otros, que habitan en diferentes partes del cuerpo humano. Esta comunidad microbiana interactúa de manera dinámica con el sistema inmunológico y contribuye a funciones vitales como la síntesis de vitaminas, la digestión y la protección contra patógenos, desempeñando un papel fundamental en la salud y el bienestar de los individuos. La era de los antibióticos marcó un hito trascendental en la historia de la medicina, revolucionando el tratamiento de las enfermedades infecciosas y salvando innumerables vidas. Sin embargo, detrás de su eficacia terapéutica radica un fenómeno de gran impacto que estos fármacos ejercen sobre la microbiota humana. La comprensión de cómo los antibióticos alteran esta comunidad microbiana se ha vuelto fundamental, ya que dichos cambios pueden tener consecuencias significativas para la salud. Los estudios han demostrado que los antibióticos, aunque son indispensables para tratar infecciones bacterianas, no actúan de forma selectiva y pueden alterar de manera relevante la composición y diversidad de la microbiota intestinal y de otros nichos corporales. Este impacto puede desencadenar una serie de efectos adversos, incluida la disminución de la diversidad microbiana, el aumento de la resistencia a los antibióticos, el desarrollo de enfermedades inflamatorias y la perturbación del equilibrio metabólico. Es crucial seguir investigando para entender mejor estos efectos y desarrollar estrategias para mitigar los impactos negativos de los antibióticos sobre la microbiota. Esto incluye el uso prudente de antibióticos, la administración de probióticos y prebióticos, y el trasplante de microbiota fecal. Estas intervenciones pueden ayudar a restaurar el equilibrio microbiano y mejorar la salud general, abordando así los desafíos emergentes en salud clínica y pública. Palabras clave: Microbiota, Antibióticos, Disbiosis, Resistencia bacteriana, Trasplante de microbiota fecal. 2 In recent years, the relationship between antibiotics and the microbiota has emerged as an area of growing research interest. The microbiota is a diverse collection of microorganisms, mainly bacteria, but also fungi, viruses, and others, that inhabit different parts of the human body. This microbial community interacts dynamically with the immune system and contributes to vital functions such as vitamin synthesis, digestion and protection against pathogens, playing a key role in individual’s health and well-being. The antibiotic era marked a significant milestone in the history of medicine, revolutionizing the treatment of infectious diseases and saving countless lives. However, behind their therapeutic efficacy lies a phenomenon of great impact that these drugs exert on the human microbiota. Understanding how antibiotics alter this microbial community has become crucial, as such changes can have significant health consequences. Studies have shown that antibiotics, while indispensable for treating bacterial infections, do not act selectively and can significantly alter the composition and diversity of the gut microbiota and other body niches. This impact can trigger a range of adverse effects, including decreased microbial diversity, increased antibiotic resistance, development of inflammatory diseases and disruption of metabolic balance. Further research is crucial to understand better these effects and develop strategies to mitigate the negative impacts of antibiotics on the microbiota. This includes the prudent use of antibiotics, the administration of probiotics and prebiotics, and fecal microbiota transplantation. These interventions can help restore microbial balance and improve overall health, thereby addressing emerging clinical and public health challenges. Keywords: Microbiota, Antibiotics, Dysbiosis, Bacterial resistance, Fecal microbiota transplantation. 3 1. INTRODUCCIÓN 4 1.1. LA MICROBIOTA HUMANA ............................................................................... 4 1.1.1. MICROBIOTA INTESTINAL ............................................................................ 5 1.1.2. MICROBIOTA DE LA PIEL .............................................................................. 8 1.2. SISTEMA INMUNITARIO ................................................................................... 12 1.3. ANTIBIÓTICOS DE AMPLIO ESPECTRO ........................................................ 13 2. OBJETIVOS 16 3. METODOLOGÍA 16 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN 17 4.1. ANTIBIÓTICOS Y SU IMPACTO EN LA MICROBIOTA ................................ 17 4.1.1. DISMINUCIÓN DE LA DIVERSIDAD MICROBIANA EN EL AMBIENTE 19 4.1.2. FACTORES QUE INFLUYEN EN EL IMPACTO.......................................... 20 4.2. ESTRATEGIAS PARA MITIGAR LOS EFECTOS NEGATIVOS .................... 21 4.2.1. ALIMENTACIÓN ............................................................................................. 21 4.2.2. COMPLEMENTOS ALIMENTICIOS ............................................................. 23 4.2.3. TRASPLANTE MICROBIOTA FECAL ......................................................... 27 4.2.4. PRODUCTOS BIOTERAPÉUTICOS VIVOS ................................................. 30 5. CONCLUSIONES 33 6. BIBLIOGRAFÍA 34 4 1. INTRODUCCIÓN 1.1. LA MICROBIOTA HUMANA La microbiota se define como el conjunto de todos los microorganismos (bacterias, virus, hongos, arqueas, etc.) que residen en nuestro organismo y desempeñan un papel vital en la salud, de los que se pueden diferenciar en patógenos, mutualistas y comensales. En diferentes lugares del cuerpo podemos encontrar ecosistemas microbianos complejos. Los más complejos, diversos y numerosos están relacionados con el aparato digestivo, especialmente en el ciego, donde se halla la mayor concentración de microorganismos de nuestro cuerpo. Estas poblaciones tienen una relación simbiótica y mutualista con las células humanas eucariotas. Son esenciales para funciones corporales como la digestión y la regulación inmunológica (del Campo-Moreno et al., 2018). La conformación de la microbiota es un proceso altamente dinámico que comienza desde la vida intrauterina. Se ha observado la presencia de diversas bacterias, principalmente intracelulares como Mycoplasma y Ureaplasma, en la placenta, que comparten características taxonómicas con las bacterias que eventualmente colonizarán la piel, la vagina, la cavidad oral y el tracto gastrointestinal. Además, se ha identificado material genético bacteriano relacionado con especies que forman parte del ecosistema de la microbiota en el líquido amniótico y en el meconio (Merino Rivera et al., 2021). Durante los primeros años de vida, la microbiota se desarrolla junto con el sistema inmunológico, influenciada especialmente por la leche materna, cuyos oligosacáridos promueven una microbiota saludable, favoreciendo la tolerancia inmunológica y un desarrollo robusto del sistema inmune (Játiva-Mariño et al., 2021). La microbiota intestinal sufre cambios significativos en su composición, actividad metabólica y diversidad a lo largo de la vida, influenciados por factores como el método de nacimiento, la atención neonatal, la edad gestacional y el tipo de alimentación. Los nacidos por cesárea tienen menos diversidad bacteriana y una colonización más tardía por Bacteroides, Bifidobacterium y Escherichia coli en comparación con los nacidos por vía vaginal. Condiciones de higiene deficientes facilitan la colonización temprana por enterobacterias, mientras que la exposición temprana a antibióticos en unidades neonatales altera la cantidad y diversidad de especies bacterianas (Merino Rivera et al., 2021). La prevalencia de Bifidobacterium es un beneficio importante de la lactancia materna exclusiva durante los primeros meses de vida. Estas bacterias abundantes en el tracto gastrointestinal del bebé, desempeñan un papel crucial en la descomposición y utilización de los polisacáridos, oligosacáridos y glucanos presentes en la leche materna, facilitando su digestión y preparando el 5 sistema digestivo del bebé para la futura ingesta de alimentos sólidos. Las Bifidobacterium producen señales bioquímicas durante el metabolismo de estas moléculas de la leche, contribuyendo así a este proceso. (Merino Rivera et al., 2021). Por ejemplo, ayudan a degradar los componentes de la leche en formas más simples que el cuerpo puede absorber fácilmente. Estas señales bioquímicas son fundamentales para el proceso de digestión, aunque las moléculas metabolizadas pueden no tener un valor nutricional directo. Posteriormente, la concentración de la microbiota se expande rápidamente a lo largo de los primero cinco años de vida, seguido de un incremento más gradual en la edad adulta, y finalmente experimenta una disminución compuesta por Firmicutes y Bacteroidetes, similar a la observada en los primeros meses de vida (Merino Rivera et al., 2021). Figura 1. Cómo evoluciona la microbiota intestinal a lo largo de nuestra vida (Team, s. f.) 1.1.1. MICROBIOTA INTESTINAL El tracto digestivo humano es el hogar de una comunidad diversa de microorganismos, que incluye principalmente bacterias, pero también virus, hongos y eucariotas, formando un biofilm sobre la superficie del tubo digestivo. Esta comunidad microbiana ha coevolucionado con los humanos durante milenios y desempeña roles vitales en la salud intestinal y el funcionamiento del sistema digestivo. Algunos ejemplos de estos microorganismos incluyen (Peláez et al., 2023): 1. Bacteroides: estas bacterias anaerobias son parte integral de la microbiota intestinal y contribuyen a la digestión de carbohidratos no digeridos y a la competencia con patógenos (Shin et al., 2024). 2. Lactobacillus: conocidas por su papel en la fermentación láctica, estas bacterias ayudan a mantener un ambiente ácido en el intestino, inhibiendo el crecimiento de bacterias patógenas y contribuyendo a la digestión (Huang et al., 2022). 6 3. Escherichia coli: aunque algunas cepas pueden ser patógenas, otras son parte normal de la microbiota intestinal y desempeñan funciones importantes en la síntesis de vitaminas y la competencia con otros microorganismos (Sun et al., 2020). 4. Bifidobacterium: abundantes en el intestino grueso, estas bacterias son especialmente beneficiosas, ayudando en la digestión de la lactosa y la producción de ácidos grasos de cadena corta (Alessandri et al., 2021). 5. Saccharomyces cerevisiae: este hongo, comúnmente conocido como levadura de panadería, se encuentra en pequeñas cantidades en el tracto digestivo humano y se cree que puede tener beneficios para la salud intestinal como probiótico (Xia et al., 2022). Muchos de estos microorganismos que residen en el intestino humano son denominados “indígenas” o “nativos” debido a su presencia constante en el tracto gastrointestinal. Sin embargo, sería incorrecto interpretar el término nativos como una indicación de que estos microorganismos se generan espontáneamente en el sitio. Algunas bacterias son consideradas microorganismos de paso, ya que ocupan temporalmente la luz o las membranas mucosas y luego desaparecen. Estas bacterias son ingeridas continuamente del medio ambiente, principalmente a través de alimentos, bebidas, etc. En conjunto, forman el ecosistema microbiano del intestino, una comunidad de microorganismos vivos que dependen mutuamente entre sí y muestran mutualismo (Guarner, 2011). Se calcula que la población microbiana en el intestino humano varía según los individuos, pero en general se estima que consta de aproximadamente 100 billones de bacterias, pertenecientes entre 500 y 1.000 especies diferentes. Esto significa que el número de células somáticas humanas es diez veces menor que el número de células bacterianas. Las secreciones ácidas, biliares y pancreáticas eliminan la gran mayoría de los microorganismos ingeridos, mientras que la acción motora propulsiva del intestino delgado evita que se establezca una colonización duradera en su luz. El número de bacterias aumenta gradualmente a medida que avanzamos a lo largo del yeyuno y el íleon, desde aproximadamente 104 en el yeyuno hasta 107 unidades formadoras de colonias por gramo de contenido en el extremo ileal. En esta región, predominan los aerobios gramnegativos junto con algunos anaerobios obligados. En el colon, el tiempo de tránsito es más lento (de 2 a 4 días), lo que permite que los microorganismos tengan la oportunidad de crecer y multiplicarse al fermentar los sustratos disponibles derivados de la dieta o de las secreciones endógenas. Por otro lado, el colon está ricamente habitado por bacterias anaeróbicas, que alcanzan concentraciones de aproximadamente 1011 unidades formadoras de colonias por gramo de contenido, lo que representa concentraciones 10.000 veces superiores a las que se encuentran en 7 el íleon. El intestino humano, como el de otros vertebrados, destaca por ser uno de los ecosistemas más densamente poblados del plantea (Guarner, 2011). En los últimos años, se ha adquirido suficiente conocimiento para afirmar que las funciones del sistema digestivo, tanto en términos de nutrición como de defensa, no solo dependen de las estructuras físicas internas como la barrera mucosa, las glándulas secretoras y el sistema inmunitario de las mucosas, sino también de la presencia y actividad de las comunidades microbianas que colonizan el intestino. La microbiota intestinal se considera un órgano más, completamente integrado en la fisiología del individuo (Guarner, 2011). o Hasta hace menos de diez años, nuestra comprensión sobre la composición bacteriana de la microbiota se fundamentaba principalmente en la información recopilada mediante el cultivo de muestras de heces o biopsias intestinales (Álvarez et al., 2021). Aunque existe un conjunto básico de grupos bacterianos presentes en todos los individuos sanos (compartiendo la mayoría de nosotros alrededor de un tercio de nuestra microbiota), la composición de la microbiota intestinal es única para cada persona y está influenciada por una serie de factores, tanto modificables como no modificables (Figura 2) (Álvarez et al., 2021): 1) Factores no directamente controlables: - Factores genéticos - Edad - Edad gestacional, como el parto prematuro frente al nacimiento a término - Método de nacimiento, como parto vaginal o cesárea - La estructura anatómica del tracto intestinal, que varía entre individuos (por ejemplo, la diversidad microbiana es mayor en el intestino grueso que en el delgado) 2) Factores que pueden ser modificables: - Patrones de alimentación, incluyendo la lactancia materna, la fórmula infantil (como la leche de continuación) y la introducción de alimentos sólidos - Cambios en el peso corporal - Hábitos alimentarios y técnicas culinarias - Entorno y estilo de vida, como la residencia en áreas urbanas o rurales, y el nivel de actividad física - Uso de medicamentos como antibióticos, antidiabéticos y antiácidos (amoxicilina, metformina, omeprazol, etc.) 14 urogenitales, así como enfermedades causadas por Chlamydia, Rickettsia y Mycoplasma (Wang et al., 2024). 2) Macrólidos (código ATC: J01F. Ejemplos: eritromicina y azitromicina): estos fármacos se encargan de la inhibición de la síntesis proteica bacteriana al unirse a la subunidad ribosomal 50S. Éstos fármacos son efectivos contra infecciones de tejidos blandos, de la piel y respiratorias. Se utilizan especialmente en pacientes alérgicos a las penicilinas (Monahan et al., 2023). 3) Betalactámicos (código ATC: J01C. Ejemplos: amoxicilina, ampicilina): interfieren con la síntesis de la pared bacteriana. Dentro de los betalactámicos, se diferencian dos subgrupos: - Cefalosporinas (código ATC: J01D): tienen cinco generaciones, siendo la cuarta y la quinta las de amplio espectro. Son eficaces contra cocos grampositivos y algunos bacilos gramnegativos. - Penicilinas (código ATC: J01CR): incluyen combinaciones como amoxicilina con ácido clavulánico, que inhiben las -lactamasas bacterianas (Quiralte et al., 2024). - Carbapenémicos (código ATC: J01DH): son una clase de antibióticos betalactámicos que poseen un amplo espectro de acción bactericida y una alta resistencia a las betalactamasas. 4) Fluoroquinolonas (código ATC: J019. Ejemplos: ciprofloxacino y levofloxacino): destacan por inhibir la ADN girasa y la topoisomerasa IV, enzimas cruciales para la replicación del ADN bacteriano. Están indicadas para infecciones del tracto respiratorio, gastrointestinal, urinario y de la piel. Son valoradas por su buena biodisponibilidad oral y eficacia (Wu et al., 2024). 5) Lincosamidas (código ATC: J01FF. Ejemplos: lincosamina, clindamicina): llevan a cabo la inhibición de la síntesis de proteínas uniéndose a la subunidad ribosomal 50S. Este grupo terapéutico está indicado para infecciones por estafilococos y estreptococos, incluyendo aquellos resistentes a otros antibióticos (Hussain et al., 2023). 6) Aminoglucósidos (código ATC: J01G. Ejemplos: gentamicina, tobramicina): actúan interfiriendo con la síntesis proteica bacteriana, uniéndose a la subunidad 30S del ribosoma bacteriano, lo que causa errores en la lectura del ARN mensajero. Se utilizan principalmente para tratar infecciones graves causadas por bacterias gramnegativas, como Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli y Klebsiella spp (Dagur et al., 2023). 7) Glicopéptidos: (código ATC: J01XA. Ejemplo: vancomicina intravenosa): inhiben la síntesis de la pared celular bacteriana. Se une a los precursores del peptidoglicano, impidiendo la formación de enlaces cruzados necesarios para su estructura estabilidad. Este grupo terapéutico se utiliza principalmente para tratar infecciones graves causadas por bacterias grampositivas resistentes a otros antibióticos (De Luca et al., 2020). 15 Por lo tanto, los antibióticos de amplio espectro tienen diversas aplicaciones en el campo clínico debido a su capacidad para actuar contra una variedad de bacterias. 1) Diagnóstico indeterminado: en muchas ocasiones, el patógeno específico responsable de una infección no se puede identificar rápidamente, siendo los antibióticos de amplio espectro muy valiosos en estos casos clínicos porque pueden cubrir una amplia gama de posibles bacterias patógenas mientras se realizan pruebas más específicas para determinar el agente causante. Un ejemplo de esta situación sería cuando un paciente presenta síntomas de sepsis sin una fuente infecciosa clara. En este caso, se trata inicialmente con antibióticos de amplio espectro para garantizar que la terapia antimicrobiana cubra todas las posibles causas bacterianas (Albañil Ballesteros et al., 2023). 2) Infecciones mixtas: algunas infecciones pueden estar causadas por múltiples tipos de bacterias simultáneamente. En tales casos, estos antibióticos son eficaces porque pueden atacar a diferentes bacterias al mismo tiempo, evitando la necesidad de usar múltiples antibióticos de espectro reducido. Por ejemplo, las infecciones intraabdominales complicadas, como abscesos, pueden involucrar tanto bacterias aeróbicas como anaeróbicas. Un antibiótico de amplio espectro puede tratar eficazmente ambas categorías de bacterias (Monedero Mira et al., 2016). 3) Infecciones resistentes: en muchos casos clínicos, hay infecciones que no responden a antibióticos de espectro reducido debido a la resistencia bacteriana. En estos casos, los antibióticos de amplio espectro pueden ser necesarios para controlar la infección. Un ejemplo de este caso serían las infecciones nosocomiales (adquiridas en el hospital), como las infecciones por bacterias multirresistentes (por ejemplo, Pseudomonas aeruginosa), se pueden utilizar carbapenémicos de amplio espectro debido a su eficacia contra bacterias resistentes a otros antibióticos (Albañil Ballesteros et al., 2023). 4) Profilaxis quirúrgica: estos antibióticos se utilizan de manera profiláctica para prevenir infecciones postoperatorias en pacientes sometidos a cirugía. Esto es especialmente importante en cirugías donde hay un alto riesgo de infección o cuando las infecciones podrían tener consecuencias graves. Un ejemplo clínico de esta situación sería en las cirugías de colon o abdominales, donde se pueden administrar cefalosporinas de amplio espectro antes de la operación para reducir el riesgo de infecciones postoperatorias debido a la flora mixta del intestino (del Toro López et al., 2021). Sin embargo, aunque los antibióticos de amplio espectro son útiles en muchas situaciones, su uso indebido puede llevar al desarrollo de resistencias bacterianas. Asimismo, pueden alterar la microbiota normal del cuerpo, provocando efectos secundarios como infecciones por hongos o 16 diarrea. Por lo tanto, es crucial utilizarlos bajo estricta supervisión médica y solo cuando sea necesario (Albañil Ballesteros et al., 2023). En resumen, los antibióticos de amplio espectro son herramientas poderosas en el tratamiento de infecciones bacterianas complejas y en situaciones donde el diagnóstico no es claro. No obstante, su uso debe ser manejado con cuidado para prevenir la resistencia bacteriana y preservar su eficacia para futuras necesidades clínicas (Albañil Ballesteros et al., 2023). 2. OBJETIVOS Teniendo en cuenta la información preexistente y descrita anteriormente, es necesario establecer una serie de objetivos acordes a la metodología para llevar a cabo esta revisión bibliográfica. Los objetivos que se han propuesto son los siguientes: I. Analizar cómo los antibióticos modifican la composición y la diversidad de la microbiota en diferentes partes del cuerpo (intestino, piel). II. Evaluar las implicaciones de estos cambios en la salud, incluyendo la resistencia a los antibióticos, enfermedades inflamatorias y el equilibrio metabólico. III. Explorar estrategias para mitigar los efectos negativos de los antibióticos sobre la microbiota, como el uso prudente de antibióticos y terapias de restauración de la microbiota. IV. Discutir las implicaciones clínicas de entender mejor la interacción de antibióticos y microbiota. V. Identificar áreas que requieren más investigación para abordar lagunas en el conocimiento actual sobre esta interacción. 3. METODOLOGÍA Una vez establecidos los objetivos del estudio, se llevó a cabo una exhaustiva búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos científicas: Pubmed, Elsevier, Mendeley, Google Scholar y Google convencional. Se buscaron todo tipo de artículos, incluyendo revisiones, ensayos clínicos, fragmentos de libros… bajo el criterio fundamental de que estuvieran publicados de 2010 en adelante, con un enfoque especial desde 2015 a la actualidad. En marzo de 2024, se realizaron búsquedas en las bases de datos mencionados utilizando las palabras clave: antibiotics, human microbiota, fecal microbiota transplantation, probiotics y 17 prebiotics. Inicialmente, se obtuvieron un total de 123 artículos, que se redujeron a 68 tras aplicar el filtro “Free full text”. Se seleccionaron los artículos más recientes y relevantes para este trabajo. Aunque las bases de datos proporcionaron información valiosa, una limitación significativa fue la falta de acceso a muchos textos completos. Por ello, se utilizó principalmente Pubmed con el filtro “Free full text” y, en ocasiones, se accedió a PDFs disponibles en Google Scholar y Google. Las figuras y tablas presentadas en esta memoria son de elaboración propia o adaptadas a partir de artículos científicos revisados. Por último, se utilizó el programa Zotero como gestor de referencias para compilar artículos y preparar la bibliografía, siguiendo las normas de estilo Vancouver y ordenando las entradas alfabéticamente. 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN 4.1. ANTIBIÓTICOS Y SU IMPACTO EN LA MICROBIOTA El uso de antibióticos, tanto en medicina como en agricultura y granjas, es una de las principales causas de alteraciones en la microbiota. La exposición a estos medicamentos puede cambiar rápidamente la composición de los microorganismos, seleccionando diferentes poblaciones según el espectro de actividad del antibiótico, la dosis y la duración del tratamiento. Asimismo, después de la dieta, los fármacos tienen un impacto significativo en la diversidad de bacterias en el intestino. Aunque los antibióticos son esenciales para tratar enfermedades, su uso indiscriminado está asociado con riesgos para la salud a largo plazo, como la enfermedad inflamatoria intestinal y el asma, debido a su capacidad para alterar la población bacteriana del cuerpo (Arce-Hernández, 2020). Uno de los efectos secundarios comunes de los antibióticos es la diarrea post-antibiótico, que afecta a una cuarta parte de las personas que los toman. Aunque muchas veces es leve, puede volverse persistente debido a que los antibióticos eliminan tanto las bacterias dañinas como las beneficiosas del intestino. Sin embargo, en situaciones particulares, puede empeorar significativamente si algún microorganismo oportunista, como Clostridioides difficile, comienza a proliferar de manera descontrolada. Esta alteración en la microbiota, junto con factores genéticos, puede afectar al sistema inmunológico y aumentar el riesgo de alergias u otras enfermedades en el futuro (Calderón, 2023). 18 El empleo de probióticos como medida preventiva contra la diarrea asociada al uso de antibióticos emerge como una opción prometedora. Su efectividad, ausencia de interacciones con otros medicamentos y bajo riesgo de toxicidad, los convierten en una alternativa atractiva. Saccharomyces boulardii, una levadura, es uno de los probióticos más utilizados en este contexto, ya que su naturaleza no bacteriana le permite sobrevivir al tratamiento antibiótico dirigido contra bacterias, demostrando su capacidad para prevenir episodios de diarrea post-antibiótico. Además, ciertas especies de Lactobacillus, como L. acidophilus, también han mostrado utilidad en este sentido (¿Afectan los antibióticos a la microbiota?, 2022). Al considerar los efectos secundarios de algunos antibióticos, se destaca la asociación entre el uso de fluoroquinolonas y el desarrollo de tendinopatías, con un aumento significativo del riesgo de tendinitis y ruptura de tendones, particularmente macrólidos y fluoroquinolonas, que pueden predisponer a arritmias y otras complicaciones cardiovasculares. Otros efectos secundarios reportados incluyen la fotosensibilidad y fatiga (¿Afectan los antibióticos a la microbiota?, 2022). Dado que el equilibrio de la microbiota intestinal es crucial para la salud general, es fundamental la administración de antibióticos y otros medicamentos con precaución y únicamente según lo prescrito por un profesional médico, respetando siempre la duración del tratamiento. Completar el tratamiento antibiótico con probióticos específicos puede ser beneficioso para prevenir los efectos secundarios o revertir las alteraciones en la microbiota que pueden surgir como resultado del tratamiento (¿Afectan los antibióticos a la microbiota?, 2022). Actualmente, cualquier infección sin importar su etiología se maneja con tratamiento farmacológico específico, siendo los antibióticos de amplio espectro los fármacos de elección. La utilización de estos medicamentos ha tenido una disminución notable de la morbi-mortalidad asociada a la causa infecciosa pero a largo plazo puede ocasionar consecuencias graves en el huésped debido a la supresión parcial o total de la microbiota normal. La concentración de antibióticos es máxima en el intestino, ya que la mayoría de los fármacos son ingeridos por vía oral, por tanto es el órgano en donde se encuentran las concentraciones más elevadas de principio activo y en un microambiente susceptible de sufrir las alteraciones propias del tratamiento antibiótico (Arce-Hernández, 2020). La administración de antibióticos provocará el desarrollo de bacterias resistentes en el intestino, como anteriormente se ha mencionado. Estas resistencias suelen originarse por mutación y posterior propagación de cepas resistentes, o mediante la transferencia genética horizontal, un proceso conocido como conjugación entre distintos miembros de la microbiota. Las bacterias que 19 resisten el antibiótico se multiplican y ocupan el espacio dejado por las especies sensibles. Este aumento de bacterias resistentes es especialmente significativo con antibióticos de amplio espectro, ya que promueve un crecimiento controlado por estas resistentes, que luego podrán invadir otros sitios del cuerpo, pudiendo desembocar en condiciones como bacteriemia, endocarditis o meningitis, entre otras (Calderón, 2023). El uso de antibióticos puede provocar diversos efectos secundarios, como mala absorción, alteraciones en el metabolismo de vitaminas, dificultades en la asimilación de fármacos, cambios en la susceptibilidad a infecciones y el crecimiento de microorganismos resistentes. Uno de los efectos secundarios más comunes es la diarrea, que puede derivar en complicaciones serias como la colitis pseudomembranosa, y está directamente relacionada con cambios en la microbiota intestinal inducidos por los antibióticos (Keeney et al., 2014). Numerosos estudios han documentado la alteración de la microbiota intestinal debido al uso de antibióticos. Aunque los métodos de estudio varían en sus resultados sobre la recuperación de la microbiota después del tratamiento antibiótico, algunos muestran una rápida recuperación, mientras que otros indican cambios duraderos. Por lo tanto, es esencial realizar más investigaciones para comprender completamente el impacto de los antibióticos en la microbiota intestinal y su relación con problemas clínicos como la colitis pseudomembranosa y la diarrea asociada a antibióticos, dado sus significativo impacto en la salud humana (Keeney et al., 2014). 4.1.1. DISMINUCIÓN DE LA DIVERSIDAD MICROBIANA EN EL AMBIENTE Se ha descubierto un atributo adicional de la microbiota intestinal, revelando que no solo alberga bacterias comunes, sino que también adquiere una sorprendente cantidad de bacterias poco frecuentes y altamente resistentes a los antibióticos empleados comúnmente. Estas bacterias menos comunes han sido identificadas como provenientes de microorganismos exógenos, como Pseudomonas aeruginosa o Acinetobacter baumannii, que, de alguna manera, logran penetrar y resistir en el intestino, desplazando a las bacterias nativas consideradas dominantes. Este fenómeno desafía las concepciones previas sobre la composición y funcionamiento del microbioma intestinal, ofreciendo pistas valiosas sobre cómo estas bacterias menos usuales enriquecen la microbiota. Este descubrimiento plantea interrogantes fascinantes y abre nuevas vías de investigación con profundas implicaciones en la comprensión y tratamiento de diversas enfermedades intestinales (Merino Rivera et al., 2021). Estos resultados concuerdan con otros descritos en personas con diferentes patologías, en las que también se ha observado una notable disminución del número de especies. Además, 20 investigaciones adicionales han demostrado que el impacto negativo de los antibióticos en la microbiota es aún más significativo (Djukovic et al., 2020). En un estudio reciente, se examinó el efecto de la ceftazidima y el imipenem-cilastatino, ambos pertenecientes a la familia de los antibióticos -lactámicos, en ratones estériles. Los resultados confirmaron que el uso de estos fármacos no solo causa un desequilibrio en la microbiota, sino que también conduce a una pérdida significativa de gérmenes no resistentes. Esto, a su vez, conduce al fortalecimiento de otros patógenos más resistentes. Asimismo, se descubrió que dicho desequilibrio microbiológico aumenta el riesgo de nuevas infecciones causadas por gérmenes no resistentes, en comparación con aquellos que ya eran resistentes y se encontraban preexistentes en la microbiota (Djukovic et al., 2020). En una selección reciente publicada en la prestigiosa revista Nature sobre microbiota y su relación con la salud, se recopilaron detalladamente una serie de estudios de gran interés llevados a cabo en diversas poblaciones de ratones. Estos estudios revelaron resultados sorprendentes, demostrando que todas las poblaciones estudiadas que presentaban diferentes patologías compartían un denominador común: la disminución notable de la diversidad microbiana en sus organismos (Moreno Calderón, 2022). Para terminar, los tratamientos prolongados con antibióticos pueden cambiar significativamente la composición de la microbiota intestinal, lo que a su vez puede reducir drásticamente su diversidad. La desaparición de ciertas especies bacterianas, especialmente aquellas productoras de butirato y otras sustancias beneficiosas, o su disminución en crecimiento debido a la alteración de otros componentes beneficiosos de la microbiota, conduce inevitablemente a una disminución o incluso a la perdida de determinadas funciones que estas especies solían desempeñar de manera óptima (Zhang et al., 2020). 4.1.2. FACTORES QUE INFLUYEN EN EL IMPACTO El impacto está adicionalmente condicionado por el tipo de fármaco (tóxico o no) y la intensidad de los efectos locales (irritación local) o sistémicos (neutropenia, diarrea). La administración oral tiene un impacto más marcado debido a la prolongada exposición a la mucosa colónica y los efectos locales potentes, mientras que los antibióticos tópicos tienen un impacto mínimo en la microbiota intestinal al no atravesar el tubo digestivo. Aunque los antibióticos parenterales no pasan directamente por el tracto digestivo, algunos pueden afectar la microbiota intestinal a través de la circulación sistémica pero en menor medida que los administrados oralmente. La patología por la que se prescribe el antibiótico puede condicionar el impacto de la microbiota. Además, la 21 exposición a diferentes fármacos puede reducir su impacto antagonista sobre la microbiota (del Arco, 2014). La aparición de efectos indeseables está condicionada a múltiples factores, tales como la composición química, el espectro de susceptibilidad y la dosis del antibiótico, las características del hospedador (edad, genética, fisiopatologías preexistentes). Pero sin duda, el tiempo de exposición a éstos, así como el número de ciclos a lo largo de la vida son cruciales, predisponiendo a la colonización por microorganismos particularmente resistentes, como el Clostridium difficile. Los -lactámicos y macrólidos ejercen un impacto más profundo y duradero que las quinolonas, mientras que las rifampicinas tienen un escaso impacto colónico (del Arco, 2014). 4.2. ESTRATEGIAS PARA MITIGAR LOS EFECTOS NEGATIVOS 4.2.1. ALIMENTACIÓN La alimentación tiene un impacto significativo en la composición y estructura de las comunidades microbianas del intestino. Esta relación se evidenció al comparar muestras de microbiota fecal de diversas especies de mamíferos, observando que la microbiota de los herbívoros es notablemente distinta de la de los omnívoros o carnívoros exclusivos. Esto sugiere que la dieta habitual es un factor determinante en la composición microbiana intestinal, con la microbiota humana asemejándose a la de primates omnívoros debido a la variedad de alimentos consumidos y el estilo de vida libre de nuestra especie (Álvarez Calatayud et al., 2018). Esta influencia dietética se hace más evidente al comparar diferentes poblaciones humanas. Por ejemplo, los hazda de Tanzania, que tienen una dieta alta en fibra (frutas, raíces y tubérculos) y baja en grasas presentan una microbiota intestinal muy diversa y rica en bacterias del género Prevotella, adaptadas a extraer energía de alimentos ricos en fibra vegetal. Estudios similares en poblaciones amazónicas de Perú y Brasil muestran resultados comparables. En contraste, las dietas de sociedades industrializadas, ricas en proteínas y grasas, favorecen la predominancia de Bacteroides, bacterias asociadas con el consumo de alimentos de alto contenido energético (Álvarez Calatayud et al., 2018). Un estudio de De Filippo et al. comparó la microbiota de niños africanos de Burkina Faso con la de niños europeos de Italia, encontrado que los primeros tienen mayor diversidad microbiana, una mayor presencia de Prevotella y una menor abundancia de Bacteroides. Estas diferencias se atribuyen a la dieta agraria de Burkina Faso, rica en fibra, proteínas no animales y carbohidratos 22 complejos, en contraste con la dieta occidental, alta en grasas animales y proteínas, almidones, azúcares, y pobre en fibra (De Filippo et al., 2010). Por lo tanto, una dieta alta en proteínas y grasas animales, junto con baja ingesta de fibra, aumenta la presencia de microorganismos tolerantes a las sales biliares (como Bacteroides, Alistipes y Bilophila) y reduce las especies que metabolizan carbohidratos complejos vegetales (como Eubacterium rectale, Roseburia y Ruminococcus bromii). Por otro lado, una dieta rica en frutas, verduras y fibra incrementa las especies fermentativas. En resumen, una mayor proporción de Prevotella en la microbiota intestinal es un indicador de dietas agrarias y rurales, mientras que una mayor proporción de Bacteroides se asocia con dietas urbanas e industrializadas (Figura 4) (Álvarez Calatayud et al., 2018). Figura 4. La relación inversa entre los enterotipos Prevotella y Bacteroides, influenciada por la dieta, podría aumentar el riesgo de enfermedades cardiovasculares (Álvarez Calatayud et al., 2018). En las personas de edad avanzada, se observan diferencias notables en la composición de su microbiota intestinal dependiendo de si residen en la comunidad o en residencias de la tercera edad. Los ancianos que viven en residencias suelen consumir más grasas y menos fibra, lo que se asocia con una mayor presencia de bacterias potencialmente perjudiciales como las proteobacterias y los clostridios. En cambio, las dietas de los ancianos que viven de manera independiente en sus domicilios suelen ser más ricas en fibra, verduras y fruta, y bajas en grasas. Esta alimentación promueve una microbiota saludable, caracterizada por una mayor abundancia de bacterias beneficiosas como Lactobacillus y Bifidobacterium (Álvarez Calatayud et al., 2018). Las dietas de adelgazamiento, especialmente aquellas bajas en carbohidratos y altas en proteínas, se han popularizado en los últimos años. Sin embargo, seguir estas dietas sin supervisión médica puede tener efectos negativos en la microbiota intestinal, especialmente si se prolongan en el tiempo. La fibra dietética tiene propiedades antioxidantes protectoras y es precursora de compuestos beneficiosos como el ácido butírico. Por otro lado, el exceso de proteínas puede generar metabolitos asociados con un mayor riesgo de cáncer. Cambios drásticos en la rutina 23 alimentaria, como el ayuno prolongado o alteraciones en los horarios de las comidas (por ejemplo, debido a viajes transoceánicos), también pueden afectar negativamente la microbiota y, en consecuencia, la salud general (Álvarez Calatayud et al., 2018). De manera similar, la dieta puede modificar el metabolismo funcional del microbioma intestinal. Muchos componentes de los alimentos no son absorbidos directamente por el organismo, sino que sirven como sustratos para la actividad metabólica de la microbiota intestinal. Estos microorganismos fermentan los carbohidratos no digeribles de la dieta para producir ácidos grasos de cadena corta, que tienen múltiples funciones beneficiosas para el huésped. Estos ácidos grasos pueden contribuir a la salud intestinal y general, proporcionando energía y actuando como moléculas señalizadoras en diversas rutas metabólicas (Álvarez Calatayud et al., 2018). En conclusión, la dieta tiene un impacto profundo en la microbiota intestinal y, por ende, en la salud de las personas mayores. Es crucial considerar la composición dietética para mantener una microbiota saludable y equilibrada, especialmente en poblaciones vulnerables como los ancianos. Las diferencias en los hábitos alimentarios pueden tener consecuencias significativas para la salud, subrayando la importancia de promover dietas equilibradas y supervisadas adecuadamente para optimizar el bienestar y prevenir enfermedades (Álvarez Calatayud et al., 2018). 4.2.2. COMPLEMENTOS ALIMENTICIOS Los probióticos y prebióticos han surgido como aliados cruciales para la salud intestinal y la restauración de la microbiota. Figura 5. Acción y efectos de los simbióticos. Adaptado de: (Markowiak & Śliżewska, 2017). 30 4.2.4. PRODUCTOS BIOTERAPÉUTICOS VIVOS Los productos bioterapéuticos vivos (LBP, por sus siglas en inglés) representan una innovadora categoría de tratamientos en el ámbito de la medicina moderna. Estos productos consisten en microorganismos vivos derivados de la microbiota fecal humana que, cuando se administran en cantidades adecuadas, confieren beneficios para la salud del huésped. Estos productos se desarrollan a partir de muestras fecales donadas por individuos sanos y se procesan para asegurar la viabilidad de las bacterias beneficiosas mientras se eliminan los patógenos potencialmente dañinos. Los LBP han surgido como una respuesta prometedora a la creciente necesidad de tratamientos más efectivos y personalizados, especialmente en el campo de enfermedades infecciosas y trastornos relacionados con la microbiota (Monday et al., 2024). El desarrollo de productos bioterapéuticos vivos (LBP) ha surgido para superar las limitaciones actuales y facilitar el acceso a tratamientos más allá de los centros académicos. Estos LBP buscan restaurar el equilibrio microbiano (eubiosis) y mejorar la salud sistémica e intestinal, aprovechando las propiedades beneficiosas de bacterias y otros microorganismos. Este enfoque revolucionario amplía las opciones terapéuticas y ofrece tratamientos más accesibles y menos invasivos en comparación con el trasplante de microbiota fecal. Se anticipa un futuro donde los pacientes puedan recibir tratamientos simples, como una administración rectal o la ingestión de cápsulas en ayunas, para restaurar la eubiosis. Sin embargo, la biofarmacéutica necesaria para administrar estos microorganismos fuera del contexto del FMT es compleja, ya que la mayoría de las bacterias beneficiosas son anaerobios estrictos o tienen limitada tolerancia al oxígeno, lo que complica su conservación y viabilidad fuera de su entorno natural (Monday et al., 2024). La liofilización es una técnica biotecnológica utilizada para preservar microorganismos y podría extender la estabilidad de las bacterias. No obstante, esta técnica no siempre mantiene la integridad de la membrana ni la supervivencia de las bacterias, especialmente en el caso de algunas gramnegativas. Por ello, los científicos han tenido que innovar con métodos alternativos o nuevas tecnologías, como el uso de esporas, para superar estos desafíos y comercializar nuevos productos (Monday et al., 2024). A diferencia de los trasplantes de microbiota fecal (FMT), los LBP pueden ser cultivados en el laboratorio o derivarse de donantes. Los LBP derivados de donantes, requieren una rigurosa selección y pruebas de las haces para minimizar los riesgos de patógenos, mientras que los cultivados en el laboratorio, se diseñan mediante el cultivo de bacterias específicas en condiciones controladas (Qiu & Anselmo, 2021). 31 Por ejemplo, REBYOTA, el primer LBP aprobado por la FDA (Food and Drug Administration), se fabrica a partir de materia fecal humana de donantes sanos, procesada y filtrada para asegurar la pureza (La FDA aprueba el primer producto de microbiota fecal | PortalCLÍNIC, s. f.). Se administra por vía rectal como enema. VOWST, también aprobado por la FDA, utiliza esporas de microbiota fecal tratadas con etanol y se administra oralmente en cápsulas resistentes al ácido gástrico (Commissioner, 2023). Estos LBP ofrecen una alternativa más estandarizada y potencialmente más segura que los FMT tradicionales, aunque el proceso de desarrollo y fabricación sigue siendo complejo debido a la necesidad de preservar la viabilidad de los microorganismos beneficiosos. Además, los LBP diseñados en laboratorio están bajo investigación clínica y prometen una composición más controlada y específica, lo que podría mejorar la eficacia y seguridad de estos tratamientos en el futuro (Monday et al., 2024). La FDA aprobó recientemente REBYOTA y VOWST para prevenir infecciones recurrentes por Clostridioides difficile (rCDI) basándose en ensayos clínicos que demostraron su seguridad y eficacia. Sin embargo, ninguno de estos tratamientos ha sido comparado directamente entre sí, con bezlotoxumab o con trasplante de microbiota fecal (FMT) en cuanto a su capacidad para prevenir rCDI, y existe una considerable heterogeneidad entre los ensayos que condujeron a su aprobación, lo cual es un aspecto importante a discutir (Monday et al., 2024). REBYOTA, previamente conocido como RBX 2660, fue evaluado en ensayos PUNCH CD. El primer estudio de fase 1 no comparativo realizado en 2016 mostró que REBYOTA era seguro y eficaz para prevenir rCDI en pacientes con dos o más recurrencias. Tras dos enemas de REBYOTA, el 87 % de los pacientes no presentó más recurrencias en 8 semanas. Posteriormente, en un ensayo multicéntrico de fase 2, REBYOTA mostró un 79 % de éxito en comparación con el 31 % en el grupo de control histórico. La fase 2B, controlada con placebo, también mostró resultados positivos con una sola dosis de REBYOTA. Finalmente, el ensayo de fase 3 PUNCH CD3 confirmó la eficacia de REBYOTA, con un 71 % de los pacientes sin recurrencia en comparación con el 58 % en el grupo placebo, obteniendo así la aprobación de FDA (Khanna et al., 2022). VOWST, anteriormente SER-109, fue investigado en los ensayos ECOSPOR. En el ensayo de fase 1, VOWST logró un éxito clínico del 97 %. Sin embargo, el ensayo de fase 2 no alcanzó significación estadística, lo que llevó a ajustar la dosis en el ensayo ECOSPOR III. Este último mostró una reducción significativa en la recurrencia de CDI con VOWST en comparación con el 32 placebo a las 8 semanas. La eficacia y seguridad de VOWST se mantuvieron en el ensayo ECOSPOR IV, con efectos adversos gastrointestinales similares a los del placebo (Monday et al., 2024). Una limitación notable de estos ensayos es la alta tasa de éxito en los grupos placebo, posiblemente debido al uso de PCR para el diagnóstico, que puede ser administrado sensible y detectar genes de toxinas sin distinguir entre organismos vivos y muertos. Asimismo, se excluyeron pacientes en condiciones como inmunocomprometidos o enfermedad inflamatoria intestinal (EII), aunque estudios posteriores mostraron resultados prometedores en estos grupos (Monday et al., 2024). En conclusión, aunque tanto REBYOTA como VOWST han demostrado ser seguros y efectivos para prevenir rCDI, no se pueden comparar directamente debido a la variabilidad de los ensayos. La elección del tratamiento dependerá de las preferencias del paciente, la opinión del médico y los costos asociados (Tabla 2) (Monday et al., 2024). Característica REBYOTA VOWST Forma administración Enema Cápsulas orales Microorganismos Microbios fecales Esporas firmes Número dosis Hasta 2 dosis (150 ml) 4 cápsulas/día durante 3 días Seguridad Efectos secundarios gastrointestinales leves-moderados, sin eventos adversos significativos relacionados Efectos secundarios como distensión abdominal, fatiga, estreñimiento, escalofríos y diarrea Principales interacciones entre medicamentos Antibióticos (evitar durante 8 semanas después del tratamiento) Antibióticos (evitar el uso concomitante) Momento de la TMF después del tratamiento con C. difficile 24-72 horas después de la última dosis de antibióticos De 2-4 días después de la última dosis de antibióticos Tabla 2. Diferencias principales entre REBYOTA y VOWST («Comparison Of Rebyota Versus Vowst», 2024). 33 5. CONCLUSIONES 1. La era de los antibióticos marcó un hito trascendental en la historia de la medicina, revolucionando el tratamiento de las enfermedades infecciosas y salvando innumerables vidas. Sin embargo, su impacto en la microbiota humana es significativo: su acción no selectiva puede alterar la composición y diversidad de la microbiota intestinal y otros nichos corporales, desencadenando efectos adversos como la disminución de la diversidad microbiana, el aumento de la resistencia a los antibióticos, enfermedades inflamatorias y desequilibrios metabólicos. 2. La recuperación de la microbiota es un tema de gran relevancia actualmente, dado que su alteración puede estar vinculada con diversas enfermedades y condiciones de salud. 3. La alimentación juega un papel fundamental en la composición y estructura de la microbiota intestinal. Una dieta rica en fibra, frutas y verduras, y baja en grasas puede favorecer una microbiota saludable, con una mayor abundancia de bacterias beneficiosas como Lactobacillus y Bifidobacterium. Por el contrario, las dietas altas en proteínas y bajas en carbohidratos pueden tener efectos negativos en la microbiota intestinal, especialmente si se prolongan en el tiempo. 4. Los probióticos y prebióticos se han convertido en aliados fundamentales para la salud intestinal y la restauración de la microbiota. Por un lado, los probióticos pueden ofrecer beneficios para la salud del huésped, estimulando el sistema inmunológico y reduciendo el riesgo de alergias. Por otro lado, los prebióticos pueden favorecer un entorno intestinal saludable y actuar como “alimento” para estos microorganismos. 5. El trasplante de microbiota fecal (FMT), incluyendo las formas orales como REBYOTA y VOWST, es una técnica efectiva para restaurar la microbiota intestinal en pacientes con enfermedades como colitis ulcerosa y síndrome de intestino irritable. REBYOTA es un producto de trasplante de microbiota fecal oral recientemente aprobado para el tratamiento de infecciones por Clostridioides difficile, mientras que VOWST es una terapia de microbiota viva oral en investigación clínica para diversas afecciones gastrointestinales. Estos enfoques implican la transferencia de microbiota saludable de un donante a un receptor, lo que puede ayudar a restaurar la diversidad microbiana y mejorar la función intestinal. 34 6. BIBLIOGRAFÍA 1. ¿Afectan los antibióticos a la microbiota? - Dra. Olalla Otero. (2022, septiembre 21). [Consultado el: 23 de marzo de 2024]https://draolallaotero.com/antibioticos-y- microbiota/ 2. Albañil Ballesteros, M. 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