Correlatos de eletroencefalografia (EEG) do poder de alfa no córtex pré-frontal na Perturbação Depressiva Major

Universidade do Minho Escola de Psicologia Fernando Jorge Traguedo Macedo Correlatos de eletroencefalografia (EEG) do poder de alfa no córtex pré-frontal na Perturbação Depressiva Major Junho de 2019 UMinho | 2019 Fernando Macedo Correlatos de eletroencefalografia (EEG) do poder de alfa no córtex pré-frontal na Perturbação Depressiva Major Fernando Jorge Traguedo Macedo Correlatos de eletroencefalografia (EEG) do poder de alfa no córtex pré-frontal na Perturbação Depressiva Major Dissertação de Mestrado Mestrado em Psicologia Aplicada Trabalho efetuado sob a orientação da Professora Doutora Sandra Carvalho e do Professor Doutor Jorge Leite Universidade do Minho Escola de Psicologia junho de 2019 ii Despacho RT - 31 /2019 - Anexo 3 Declaração a incluir na Tese de Doutoramento (ou equivalente) ou no trabalho de Mestrado DIREITOS DE AUTOR E CONDIÇÕES DE UTILIZAÇÃO DO TRABALHO POR TERCEIROS Este é um trabalho académico que pode ser utilizado por terceiros desde que respeitadas as regras e boas práticas internacionalmente aceites, no que concerne aos direitos de autor e direitos conexos. Assim, o presente trabalho pode ser utilizado nos termos previstos na licença abaixo indicada. Caso o utilizador necessite de permissão para poder fazer um uso do trabalho em condições não previstas no licenciamento indicado, deverá contactar o autor, através do RepositóriUM da Universidade do Minho Licença concedida aos utilizadores deste trabalho Atribuição-NãoComercial-SemDerivações CC BY-NC-ND https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ iii Agradecimentos Nada na vida se consegue sozinho e nestes agradecimentos tenho a oportunidade de retribuir em forma de gratidão tudo aquilo que me prestaram que ao longo deste desafiante percurso. Obrigado à minha orientadora, Professora Doutora Sandra Carvalho, por acreditar em mim e pela orientação pautada pelo desafio constante, rigor científico, interesse, disponibilidade e sobretudo exigência que contribuiu claramente para o meu crescimento académico e pessoal. Obrigado ao Professor Doutor Jorge Leite, co-orientador, pela capacidade crítica e exigência que contribuíram igualmente para o meu crescimento. Obrigado à Patrícia Coelho, que ao ser responsável por avaliações e intervenções com os pacientes incluídos na amostra, foi uma pessoa fundamental para que esta dissertação fosse possível. Obrigado ao Dr. Diego, responsável pelas análises de EEG e que teve portanto um enorme contributo neste estudo. Obrigado aos pacientes que gentilmente aceitaram participar neste estudo, tendo portanto contribuído para a realização do mesmo mas sobretudo para o avanço científico no tema investigado. Obrigado ao Rui Vieira, colega de turma, amigo, companheiro desta viagem que esteve sempre disponível para partilhar conhecimento e ajudar sempre que assim foi necessário. Um amigo para a vida! Obrigado aos meus! Aos meus Pais, Cármen e Fernando, e irmãs, Sandra, Neusa e Carla pelo amor incondicional, pelo carinho, pela força, por acreditarem verdadeiramente em mim, pela presença constante e por me terem dado todas as condições a todos os níveis para que o meu percurso fosse possível. Aos meus sobrinhos e cunhados que completam esta família à qual me honro de pertencer. Talvez um dia eu consiga retribuir tudo o que fizeram e fazem por mim! Obrigado à minha Catarina! Namorada, melhor amiga, companheira para a vida que me atura à uns aninhos, que me deu todo o apoio ao longo deste caminho, que me motivou, que me encorajou a ser melhor e que contribui enormemente para que eu seja feliz! Por fim mas não menos importante agradeço a todos os que, não estando aqui mencionados, contribuíram igualmente direta ou indiretamente para que tudo isto fosse possível. iv Despacho RT - 31 /2019 - Anexo 4 Declaração a incluir na Tese de Doutoramento (ou equivalente) ou no trabalho de Mestrado DECLARAÇÃO DE INTEGRIDADE Declaro ter atuado com integridade na elaboração do presente trabalho académico e confirmo que não recorri à prática de plágio nem a qualquer forma de utilização indevida ou falsificação de informações ou resultados em nenhuma das etapas conducente à sua elaboração. Mais declaro que conheço e que respeitei o Código de Conduta Ética da Universidade do Minho. v Correlatos de eletroencefalografia (EEG) do poder de alfa no córtex pré-frontal na Perturbação Depressiva Major Resumo A Depressão Major é uma perturbação psiquiátrica crónica com elevada prevalência e recorrência ao longo da vida, no entanto, nem todas as pessoas que sofrem de depressão respondem às terapias. Desse modo, é de extrema importância desenvolver novas abordagens terapêuticas para esta perturbação que permitam dar resposta à lacuna associada aos tratamentos convencionais. Neste sentido, a terapia combinada de estimulação transcraniana por corrente contínua (ETCC) com intervenções psicológicas (IP) tem vindo a afirmar-se como uma solução viável. Neste estudo foi conduzida uma revisão da literatura sobre os efeitos clínicos da terapia combinada de ETCC com IP no tratamento da depressão (estudo 1) e foi realizado um ensaio clínico com pacientes deprimidos usando a terapia combinada de ETCC com Terapia Cognitivo Comportamental com o objetivo de avaliar a atividade elétrica do córtex pré-frontal (estudo 2), enquanto potencial biomarcador da eficácia da terapia combinada. A revisão da literatura evidenciou resultados promissores da terapia combinada em pacientes deprimidos. O ensaio clinico não registou assimetria no córtex pré-frontal em pacientes com depressão. Os dois estudos corroboram a necessidade de investigação na terapêutica assim como na neurobiologia associadas à depressão. Palavras-chave : EEG, Estimulação Transcraniana por Corrente Contínua, Psicoterapia, Perturbação Depressiva Major vi Alfa power electroencephalographic (EEG) correlates at the pre-frontal cortex in Major Depression Disorder Abstract Major Depression is a chronic psychiatric disorder with high prevalence and recurrence throughout life. Nonetheless, there are still innumerous patients who do not respond to conventional therapies. Therefore it is upmost importance to develop new therapeutic approaches to this disorder that will address the gap associated with conventional treatments. In this sense, the combination of transcranial direct current stimulation (tDCS) with psychological interventions (PI) has become a viable solution. In this study, a literature review was conducted on the clinical effects of combined therapy of tDCS with PI in the treatment of depression (study 1) and a clinical trial was conducted with depressed patients using combined therapy of tDCS with PI with the objective of evaluate the electrical activity of the prefrontal cortex (study 2) as a potential surrogate marker of the efficacy of the intervention. The review of the literature has shown promising results from the combined therapy. The clinical trial did not register asymmetry in the prefrontal cortex in patients with depression. Both studies corroborate the need for therapeutic as well as neurobiology research associated with depression. Keywords : EEG, Major Depression Disorder, Psychotherapy, Transcranial Direct Current Stimulation vii Índice Correlatos de eletroencefalografia (EEG) do poder de alfa no córtex pré-frontal na Perturbação Depressiva Major ..................................................................................................................................................... 10 Enquadramento geral e objetivos do estudo ............................................................................................ 14 Estudo 1 – Revisão da literatura ............................................................................................................. 15 Metodologia ....................................................................................................................................... 15 Resultados ......................................................................................................................................... 16 Parâmetros ETCC........................................................................................................................... 17 Medicação ..................................................................................................................................... 17 Avaliação ....................................................................................................................................... 18 Intervenção Psicológica .................................................................................................................. 19 Discussão .......................................................................................................................................... 22 Conclusão .......................................................................................................................................... 24 Estudo 2 – Correlatos do poder de alfa em pacientes com Perturbação Depressiva Major: um estudo piloto .............................................................................................................................................................. 24 Metodologia ....................................................................................................................................... 24 Procedimentos ............................................................................................................................... 25 Recrutamento e critérios de elegibilidade ........................................................................................ 26 Caracterização da amostra ............................................................................................................. 27 Avaliação clínica ............................................................................................................................. 27 Avaliação da atividade elétrica cerebral ........................................................................................... 28 Intervenções .................................................................................................................................. 29 Análise estatística ........................................................................................................................... 30 Resultados ......................................................................................................................................... 30 Discussão .......................................................................................................................................... 32 Conclusão .......................................................................................................................................... 34 Conclusões do estudo ............................................................................................................................. 34 Referências ............................................................................................................................................ 35 viii LISTA DE FIGURAS Figura Página 1 Flowchart dos resultados de investigação…………………………………………………………………….. 16 2 Procedimentos/desenho do estudo…………………………………………………………………………….. 26 3 Poder de alfa médio em F3 e F4 na baseline ………………………………………………………………… 31 4 Poder de alfa médio em F3 e F4 após intervenção…………………………………………………………. 31 Correlatos de EEG do poder de alfa no córtex pré-frontal na PDM 15 por corrente contínua em pessoas com Perturbação Depressiva Major (PDM). O estudo 2 compreende um estudo piloto acerca do correlato do poder de alfa no córtex frontal em pacientes com depressão. Este estudo insere-se num estudo maior – um ensaio clinico randomizado, duplo cego, controlado por placebo, que procura estudar os efeitos da combinação de psicoterapia cognitivo-comportamental (PCC) com ETCC em pacientes com PDM, por comparação com aplicação de PCC com ETCC placebo ( sham ). Neste estudo é avaliado também alterações do EGG regional antes e logo após o término da intervenção. No presente estudo analisamos alterações regionais do poder de alfa no córtex frontal bilateralmente. Tendo em conta a literatura nesta área, hipotetizamos que os pacientes com PDM apresentariam uma assimetria inter-hemisférica da banda alfa no córtex pré-frontal, na qual o power de alfa no córtex pré-frontal dorsolateral direito é maior por comparação com o esquerdo. Como objetivo secundário pretendeu-se avaliar a alteração desta assimetria da banda alfa no córtex préfrontal comparando os resultados da avaliação EEG inicial com a mesma avaliação na semana 6 da intervenção combinada. Constituiu-se a hipótese de que a intervenção combinada de psicoterapia com estimulação transcraniana por corrente contínua provocou uma diminuição da assimetria interhemisférica da banda alfa e portanto um reequilíbrio da atividade elétrica no córtex pré-frontal. Estudo 1 – Revisão da literatura Metodologia A revisão sistemática foi desenvolvida de acordo com as linhas orientadoras do PRISMA ( Statement for Reporting Systematic Reviews and Meta-Analyses of Studies That Evaluate Health Care Interventions. - Liberati et al., 2009). A pesquisa de artigos foi realizada nas bases de dados PubMed, PsycINFO e SCOPUS , não tendo sido definido um período temporal de pesquisa relativo ao ano de publicação dos artigos. Foram usados os termos “ tDCS ”, “ transcranial direct current stimulation ” (campo 1), “ MDD ”, “ major depressive disorder ” (campo 2), “ Psychotherapy ”, “ Cognitive Behavioral Therapy ”, “ Cognitive Therapy ” e “ Psychological intervention ” (campo 3) em combinações de 3 termos. Cada combinação incluiu sempre os termos do campo 1 e do campo 2 tendo variado o termo do campo 3. Estas combinações permitiram identificar 1009 publicações (ver figura 1). Incluíram-se os estudos com avaliações pré e pós dos sintomas relacionados com o humor, com a combinação de ETCC e intervenções psicológicas e com um racional claro de suporte à colocação dos elétrodos da estimulação elétrica. Por outro lado, excluíram-se os estudos sem grupo de controlo assim como Correlatos de EEG do poder de alfa no córtex pré-frontal na PDM 16 estudos de caso. A revisão foi realizada por duas pessoas de forma independente na qual foi verificada a adequação da randomização, diferenças de linha de base e “ blinding ” dos participantes. Resultados Figura 1 – Flowchart dos resultados de investigação Correlatos de EEG do poder de alfa no córtex pré-frontal na PDM 17 Dos 1009 artigos encontrados, restaram 575 após a eliminação de 434 duplicados. Adicionalmente, 516 foram eliminados com base no título e 49 no abstract pelo facto de não estarem de acordo com os critérios de inclusão escolhidos. No total, 10 artigos foram selecionados para leitura integral. Destes 10, apenas 4 artigos cumpriram os critérios de serem randomizados e duplo-cegos, e por isso foram incluídos para análise na presente revisão, representando um total de 116 participantes. O Flowchart representativo do processo de exclusão de artigos está apresentado na figura 1 e a tabela 1 apresenta o sumário dos resultados dos artigos incluídos na análise e as suas principais características. Parâmetros ETCC Relativamente aos parâmetros e ao tipo de montagem usados nas sessões de ETCC, verificouse alguma heterogeneidade. A colocação dos elétrodos segue duas montagens: 2 estudos (Nejati et al., 2017; Segrave, Arnold, Hoy, & Fitzgerald, 2014) colocaram o elétrodo anodal na zona F3 e o catodal na zona Supraorbital Contralateral (montagem unilateral), enquanto que os restantes 2 estudos utilizaram a montagem bilateral que consiste na colocação do ânodo na zona F3 e o cátodo na zona F4 (Nusslock et al., 2011). Relativamente à duração da estimulação, apenas Segrave e colaboradores (2014) utilizaram 5 sessões de estimulação, sendo que os restantes realizaram 10 sessões (Brunoni et al., 2014; Segrave et al., 2014; Vanderhasselt et al., 2015). À excepção de Nejati e colaboradores (2017b) que utilizaram um intervalo inter-sessões de 72 horas, todos os outros autores realizaram as sessões de ETCC diariamente. A intensidade de corrente foi o único parâmetro em que foi encontrada homogeneidade entre os estudos, tendo todos os autores optado por uma intensidade de corrente de 2 mA. No entanto, a duração das sessões variou entre 20 e 30 minutos. O tamanho das esponjas utilizadas para introdução dos elétrodos variou, entre 25 cm2 (Brunoni et al., 2014; Vanderhasselt et al., 2015) e 35 cm2 (Segrave, Arnold, Hoy, & Fitzgerald, 2014; Nejati et al., 2017). Não foram reportados efeitos adversos consequentes da estimulação elétrica em nenhum dos estudos. Medicação De uma forma geral, na maioria dos estudos os participantes encontram-se a fazer algum tipo de farmacoterapia para a depressão. Apenas no estudo de Nejati e colaboradores (2017b) os participantes não estavam a fazer qualquer tipo de medicação para a depressão durante a sua participação no estudo. Os participantes no estudo de Segrave e colaboradores (2014) não se encontravam medicados com benzodiazepinas, estabilizadores de humor e antipsicóticos. Brunoni e Correlatos de EEG do poder de alfa no córtex pré-frontal na PDM 18 colaboradores (2014) limitaram o acesso ao estudo a sujeitos medicados com antipsicóticos e antidepressivos tricíclicos. Brunoni e colaboradores (2014) e Vanderhasselt e colaboradores (2015) limitaram o uso de Benzodiazepinas a um máximo de 20 mg por dia, seguindo indicações de estudos prévios que sugerem que as benzodiazepinas podem interferir nos mecanismos antidepressivos da ETCC (Brunoni et al., 2013). A combinação de antidepressivos com terapias de neuromodulação tais como a ETCC constitui-se como uma alternativa aos tratamentos mais comuns para a depressão, no sentido em que podem acelerar a remissão (Fregni, Brunoni, & Fraguas, 2009). Assim a possível influência da medicação nos resultados dos estudos apresentados nesta revisão não pode ser eliminada e neste âmbito mais investigação é necessária para explorar esta possível fonte de enviesamento (Vanderhasselt et al., 2015). Avaliação Existe também alguma heterogeneidade na escolha da escala clinica para avaliar os efeitos da intervenção no humor. Nomeadamente HAM-D ( Hamilton Depression Rating Scale, 1960 – escala de 21 itens que determina o nível de depressão, variando entre “sem depressão” e “depressão muito severa”), BDI-II ( Beck Depression Inventory – 2nd edition – inventário de autorrelato de 21 itens de medida da severidade da depressão em jovens e adultos. Foi elaborado por Beck, Steer e Brown em 1996), SCL-90-R ( The Symptom Checklist 90-R – questionário de auto-relato de 90 itens para avaliar o espetro de problemas psicológicos e psicopatologia que pode ser aplicado a partir dos 13 anos. Foi elaborado por Derrogatis em 1994) e Ruminative Responses Scale (escala de 10 itens que a tendência individual de ruminação quando a pessoa se encontra triste ou com humor deprimido. Foi desenvolvida por Treynor, Gonzalez e Nolen-Hoeksema em 2003). Adicionalmente, Nejati e colaboradores (2017) utilizaram o Reading the Mind in the Eyes test e o Reading the Mind in the Voice para medir a Cognição Social. Nejati e colaboradores (2017) realizaram avaliações 1 mês antes da Intervenção, imediatamente antes e após a Intervenção, e 1 mês depois da mesma. Brunoni e colaboradores (2014) realizaram a avaliação de linha de base, na semana 2 (após fim de intervenção) e 4. Vanderhasselt e colaboradores (2015) realizaram avaliações pré e pós-intervenção. Segrave e colaboradores (2014) realizaram a avaliação de linha de base, 5 dias após o início do tratamento e 3 semanas depois do fim do mesmo. Correlatos de EEG do poder de alfa no córtex pré-frontal na PDM 19 Intervenção Psicológica De acordo com a Intervenção Psicológica usada, os estudos dividiram-se em duas abordagens. Por um lado Nejati e colaboradores (2017) usaram a Psicoterapia Psicodinâmica Breve, uma psicoterapia eficaz no tratamento da depressão (Driessen et al., 2015), que procura facilitar a expressão de conflitos não resolvidos e permite construir um método não verbal de lidar com a problemática depressiva (Malchiodi, 2013). Partindo do pressuposto que a depressão major tem um perfil multivariado, isto é, apresenta componentes neuronais, socias, emocionais e cognitivas, os autores hipotetizaram que a intervenção psicológica atuaria ao nível das vertentes emocional e social e a ETCC nas restantes. Os resultados evidenciaram maior eficácia da terapia combinada em comparação com as terapias em separado, não só em termos de sintomas específicos, mas também no estado psicopatológico geral. Por outro lado, os outros três estudos (Brunoni et al., 2014; Segrave et al., 2014; Vanderhasselt et al., 2015) optaram por uma abordagem neurocognitiva nomeadamente Treino de Controlo Cognitivo. Na depressão as intervenções neurocognitivas consistem em tarefas focadas na memória de trabalho e no treino da atenção sustentada sendo que estas tarefas estão associadas com o CPFDL – de facto na depressão os pacientes têm uma performance pobre em muitas destas tarefas (Jones, Siegle, Muelly, Haggerty, & Ghinassi, 2010). No estudo de Brunoni e colaboradores (2014) o TCC consistiu numa versão modificada da PASAT ( Paced Auditory Serial Addition Task – tarefa aritmética mental associada ao córtex pré-frontal dorsolateral que reflete múltiplas habilidades cognitivas como a atenção sustentada, memória de trabalho, controlo inibitório e velocidade de processamento). Neste estudo foi avaliado se a ETCC potenciou os efeitos do TCC, dado que ambas estão associadas à atividade do CPFDL (Siegle, Ghinassi, et al., 2007). Os resultados mostraram uma melhoria nos dois grupos estudados (grupo 1: ETCC placebo + TCC; grupo 2: ETCC ativo + TCC) evidenciando portanto que não foram identificados efeitos sinergéticos da ETCC com TCC como era esperado. No entanto registou-se uma melhoria significativa dos sintomas depressivos na terapia combinada nos pacientes idosos. No estudo de Segrave e colaboradores (2014) foi usada a PASAT (numa versão adaptada) e uma versão modificada da WAT ( Wells Attention Training – exercita múltiplos aspetos do processamento atencional associado ao córtex pré-frontal dorsolateral e está concebido para melhorar a atenção seletiva e autodirigida na presença de distrações). Os autores testaram a hipótese de que a Correlatos de EEG do poder de alfa no córtex pré-frontal na PDM 20 co-administração da ETCC e do TCC resultaria numa maior redução da sintomatologia depressiva do que a administração dos dois tratamentos separados. Os resultados mostraram melhorias nas três condições terapêuticas (grupo 1: ETCC + TCC; grupo 2: ETCC placebo + TCC; grupo 3: ETCC + TCC placebo) mas no grupo da intervenção combinada os efeitos a longo prazo foram mais significativos, mesmo para além do período de tratamento. Estes resultados evidenciaram a eficácia da intervenção combinada mesma em amostras pequenas e com um tratamento relativamente breve. Por último no estudo de Vanderhasselt e colaboradores (2015) o treino neurocognitivo consistiu numa versão modificada da PASAT. Os autores investigaram os efeitos do treino neurocognitivo combinado com a ETCC relativamente à performance na memória de trabalho, ao quadro depressivo assim como a uma possível relação entre as duas. Os resultados mostraram o papel do treino neurocognitivo através da PASAT na melhoria do quadro depressivo e evidenciou que quantos mais recursos cognitivos estão empregues no treino mais o quadro depressivo. Correlatos de EEG do poder de alfa no córtex pré-frontal na PDM 21 Tabela 1 Sumário dos artigos incluídos Nota. *De acordo com os critérios de Centre for Evidence-Based Medicine (Ver: Burns, Rohrich, & Chung, 2011) Correlatos de EEG do poder de alfa no córtex pré-frontal na PDM 22 Discussão A revisão da literatura teve como objetivo perceber a eficácia dos efeitos clínicos do tratamento combinado de psicoterapia com ETCC em pessoas com Perturbação Depressiva Major (PDM). Os quatro estudos incluídos evidenciaram resultados promissores na redução da sintomatologia depressiva dos participantes, nomeadamente nos grupos em que se combinou a psicoterapia com a ETCC. Estes resultados convergem com a literatura que sugere que a ETCC poderá apresentar melhores resultados se usada como uma técnica complementar (Andrews, Daskalakis, Fitzgerald, Hoy, & Enticott, 2010; Brunoni et al., 2014; Koganemaru, Fukuyama, & Mima, 2015). Neste âmbito o estudo de Nejati et al. (2017b) foi o primeiro ensaio experimental randomizado a combinar psicoterapia com ETCC ( Psychological Intervention combined with direct electrical brain stimulation , PIN-CODES) no tratamento da depressão major. Este estudo investigou também pela primeira vez os efeitos da ETCC na capacidade de leitura da mente. Os resultados mostraram efeitos prometedores da PIN-CODES nos sintomas depressivos, no estado psicopatológico geral e na capacidade de leitura de mente particularmente em relação aos efeitos a longo prazo por comparação com as duas intervenções não combinadas. Estes efeitos da PIN-CODES sugerem que a ETCC é mais eficaz e persistente no tempo quando combinada com intervenções psicológicas e este fator é consistente com os estudos recentes que suportam os efeitos da ETCC a longo prazo quando combinada com outros métodos (Park, Seo, Kim, & Ko, 2014). Apesar destes resultados satisfatórios e promissores este estudo apresentou algumas limitações tais como o facto da amostra ser pequena (n=15), assim como pelo facto de não terem sido avaliadas outras montagens ETCC nem outras intervenções psicológicas como por exemplo terapia cognitivo comportamental. Para além deste estudo outros autores (D’Urso, Mantovani, Micillo, Priori, & Muscettola Giordano, 2013) desenvolveram uma investigação que registou efeitos significativos da ETCC combinada com TCC no tratamento da depressão, mas por se tratar de um estudo de caso a interpretação dos resultados deve ser cuidadosa. A ETCC tem também sido combinada com outro tipo de intervenções nomeadamente neurocognitivas. Esta abordagem foi explorada nos três estudos randomizados, duplo-cegos e controlados descritos sumariamente de seguida. No estudo de Brunoni et al. (2014) a ETCC foi combinada com Terapia de Controlo Cognitivo para o tratamento da depressão e os resultados Correlatos de EEG do poder de alfa no córtex pré-frontal na PDM 23 mostraram que esta combinação é mais eficaz do que cada tratamento sozinho especialmente em idosos. Os autores explicam estes resultados com o facto de neste grupo o declínio cognitivo e a atrofia cortical pré-frontal serem mais proeminentes. Como limitação do estudo considera-se o facto de não ter sido incluído um grupo placebo que permitiria analisar diretamente se os grupos de tratamento apresentavam uma resposta superior do que o grupo placebo. Ainda assim o rácio de resposta (25%) observado é semelhante a outros estudos duplo-cegos com ETCC (Berlim, Van den Eynde, & Daskalakis, 2013). Por outro lado, no estudo de Vanderhasselt et al. (2015) que combinou treino neurocognitivo (PASAT) com ETCC os resultados evidenciaram o papel do treino neurocognitivo na depressão mostrando que quanto mais os recursos cognitivos estão empregues durante o treino mais o quadro de depressão é reduzido. Este estudo mostrou também que a neuromodulação do CPFDL através da ETCC não produziu um efeito suplementar no treino cognitivo (PASAT) em relação à redução da ruminação. No entanto seria expectável o oposto uma vez que estimulando a atividade pré-frontal num contexto de tarefa emocional os indivíduos seriam mais capazes de ter controlo sobre os pensamentos negativos quotidianos através do desacoplamento de representações negativas na memória de trabalho (De Lissnyder, Koster, & De Raedt, 2012). Para além desta incongruência a interpretação dos resultados deve ser cuidadosa tendo em consideração a ausência de placebo do treino da memória de trabalho bem como o tamanho da amostra e os efeitos da medicação no processo terapêutico. Por fim num estudo piloto de Segrave, Arnold e Fitzgerald (2014) no qual a ETCC foi combinada com treino do controlo cognitivo concorrente os resultados sugerem que os efeitos antidepressivos da ETCC aplicada no CPFDL podem ser potenciados pela intervenção cognitiva. No entanto e curiosamente ao contrário do que se constituía como hipótese, os benefícios terapêuticos mais proeminentes foram observados apenas três semanas após a última sessão terapêutica o que pode ser explicado com o facto de processos a jusante que são iniciados, mas continuam além do ciclo de tratamento de uma semana e são componentes críticos da resposta clínica. Os autores do estudo advertem para as limitações dos resultados encontrados uma vez que o tamanho da amostra foi modesto, o curso do tratamento foi breve e não existiu um grupo com intervenção TCC placebo + ETCC placebo. Uma revisão sistemática recente (Elmasry, Loo, & Martin, 2015) avaliou os efeitos da estimulação elétrica transcraniana combinada com treino cognitivo na performance em tarefas e Correlatos de EEG do poder de alfa no córtex pré-frontal na PDM 24 funções cognitivas. Em 13 estudos integrando 465 participantes, os resultados mostraram que a combinação terapêutica melhorou a performance nas tarefas cognitivas estudadas. Apesar dos resultados prometedores dos estudos que investigaram a ETCC como técnica complementar/combinada particularmente com intervenções psicológicas ou neurocognitivas a evidência científica desta abordagem terapêutica para o tratamento da depressão é ainda pouco robusta. Consequentemente a comparação entre estudos/investigações é muito limitada devido à lacuna na literatura neste âmbito. Por outro lado, a relação entre a ETCC e as intervenções referidas acima permanece pouco clara uma vez que ainda não são compreendidos os mecanismos de interação da ETCC com as redes neuronais envolvidas no processamento cognitivo caracterizado por processos complexos. A heterogeneidade entre os estudos que integram esta revisão em relação a procedimentos metodológicos nomeadamente relacionados com a colocação dos elétrodos, o número e intensidade das sessões de ETCC, a constituição dos grupos bem como a psicofarmacologia usada limitam a comparação entre os mesmos. Por outro lado, apenas um estudo contempla uma abordagem psicológica sendo as outras neurocognitivas. Conclusão Considerando por um lado a heterogeneidade da depressão no que diz respeito à interação de fatores relacionados com correlatos cognitivos, emocionais, sociais e neuronais e por outro lado a resistência da depressão aos tratamentos mais utilizados torna-se urgente estudar e desenvolver novas abordagens terapêuticas para esta problemática. A combinação da ETCC com intervenções psicológicas ou neurocognitivas promete alcançar resultados terapêuticos interessantes no âmbito do tratamento desta perturbação. Estudo 2 – Correlatos do poder de alfa em pacientes com Perturbação Depressiva Major: um estudo piloto Metodologia Este estudo visou avaliar o poder de alfa bilateral (através de EEG em descanso) na região do córtex dorsolateral pré-frontal (CDLPF) em pacientes com Perturbação Depressiva Major (PDM) antes e logo após 6 semanas de intervenção combinada de psicoterapia cognitivo-comportamental (PCC) e Correlatos de EEG do poder de alfa no córtex pré-frontal na PDM 31 Tabelas 3 e 4 Estatística descritiva dos dados analisados N Mínimo Máximo Média Desvio padrão F3_fechados_fim 5 66.08 77.27 70.5411 5.17061 F4_fechados_fim 5 65.34 77.30 70.1358 5.47913 F3_abertos_fim 5 64.19 73.32 67.8475 4.14250 F4_abertos_fim 5 62.55 73.28 67.3127 4.78396 N válido (de lista) Nos gráficos de barras abaixo constam os valores médios do poder de alfa em EEG de F3 e F4 na baseline (5 pacientes) e após a intervenção (2 pacientes) com olhos fechados e abertos. Figuras 3 e 4 – Poder de alfa médio em F3 e F4 na baseline e após intervenção Na baseline o índice de assimetria (ln (F4/F3)) com os olhos fechados e abertos foi de -0.01. No pós intervenção o índice de assimetria com os olhos fechados e com os olhos abertos foi de 0.01. N Mínimo Máximo Média Desvio padrão F3_fechados_fim 2 66.13 66.87 66.4971 .52312 F4_fechados_fim 2 65.64 67.39 66.5153 1.24062 F3_abertos_fim 2 65.53 65.90 65.7165 .25714 F4_abertos_fim 2 64.70 67.93 66.3138 2.28068 N válido (de lista) 70,542 70,136 67,848 67,312 65 66 67 68 69 70 71 F3 - olhos fechados F4 - olhos fechados F3 - olhos abertos F4 - olhos abertos Baseline Poder alfa 66,5 66,515 65,715 66,315 65,2 65,4 65,6 65,8 66 66,2 66,4 66,6 F3 - olhos fechados F4 - olhos fechados F3 - olhos abertos F4 - olhos abertos Após intervenção Poder alfa Correlatos de EEG do poder de alfa no córtex pré-frontal na PDM 32 Discussão Este ensaio clínico teve como objetivo principal avaliar o poder de alfa no córtex pré-frontal dorsolateral direito e esquerdo (F3 e F4) em 5 pacientes deprimidos procurando perceber se se verifica uma assimetria inter-hemisférica da banda nesta região. Procurou-se também avaliar se a terapia combinada de TCC e ETCC alteraria uma possível diferença inter-hemisférica do poder de alfa (F3 versus F4) em dois pacientes com PDM. Relativamente à linha de base, não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas do poder de alfa F3 versus F4, tanto em EEG de descanso com olhos abertos como olhos fechados. Dada a relação inversa entre o poder alfa (amplitude de onda alfa) e atividade cortical, o aumento do poder alfa é reflexo de atividade cortical diminuída e consequentemente o poder alfa diminuído é indicador de aumento de atividade cortical (Benca et al., 1999; Laufs et al., 2003). Dado que não se verificou assimetria do poder alfa e considerando o descrito acima, a atividade cortical em F3 e F4 não se manifesta assimétrica. Estes resultados poderão estar relacionados com fatores metodológicos como por exemplo a recolha de EEG em estado de repouso e não EEG com tarefa emocional como tem sido corroborado na literatura (Coan, Allen, & McKnight, 2006) e o facto de os participantes apresentarem coocorrência de ansiedade, uma vez que, a mesma pode mascarar a relação entre a assimetria frontal e a depressão (Nusslock et al., 2018). Os resultados obtidos vão ao encontro de outros estudos (Allen, Urry, Hitt, & Coan, 2004; Carvalho et al., 2011; Deldin & Chiu, 2005; Gold, Fachner, & Erkkilä, 2013; Kaiser, Doppelmayr, & Iglseder, 2016; Kentgen et al., 2000; Knott, Mahoney, Kennedy, & Evans, 2001; Mathersul, Williams, Hopkinson, & Kemp, 2008; Quraan et al., 2014; Reid, Duke, & Allen, 1998) entre os quais o maior estudo de EEG na depressão com uma amostra de 1008 pacientes de Arns e colaboradores (2016), onde também não foram encontradas diferenças inter-hemisféricas em F3 versus F4. De facto na literatura existe um debate em torno deste potencial marcador biológico para a depressão e ansiedade. Neste âmbito uma meta-análise recente (van der Vinne et al., 2017) investigou a assimetria alfa frontal e incluiu 16 estudos e um total de 1883 pacientes com depressão major. Os resultados indicaram efeitos não significativos e uma elevada heterogeneidade entre os estudos incluídos, sugerindo que a assimetria alfa não é um biomarcador de diagnóstico da depressão major, devendo ser usada mais como um prognóstico do que como um instrumento de diagnóstico. Outro estudo (Davidson, 1998) sugere que a assimetria frontal deve refletir diferenças individuais no Correlatos de EEG do poder de alfa no córtex pré-frontal na PDM 33 estilo afetivo mais do que um marcador diagnóstico puro de depressão major. No sentido oposto, Jesulola, Sharpley e Agnew (2017) avaliaram a assimetria alfa frontal e verificou uma interação entre o género e a severidade da depressão, resultando num padrão de assimetria alfa frontal em pacientes femininas com depressão severa. Foram também reportadas diferenças entre sujeitos saudáveis e deprimidos em amostras jovens numa meta-análise recente (Beeney, Levy, Gatzke-Kopp, & Hallquist, 2014). No mesmo sentido Nelson e colaboradores (2018) registaram uma associação entre a assimetria frontal e depressão. Não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas em relação ao poder de alfa em EEG de descanso (olhos abertos e olhos fechados), entre a linha de base e o pós intervenção, nos dois pacientes avaliados. De facto, tendo em conta que não existiram diferenças inter-hemisféricas na linha de base no poder de alfa nestes dois pacientes, não se esperavam alterações em função da terapia. Apesar ambos os pacientes melhoraram a nível sintomático. No âmbito da terapia combinada um estudo recente (Welch et al., 2018) avaliou os efeitos da TCC (por computador) com ETCC em pacientes deprimidos mas concluiu que a investigação não teve poder para detetar diferenças de eficácia entre os grupos estudados. De facto verifica-se uma lacuna na literatura relativamente a ensaios clínicos e outro tipo de investigações que avaliem os efeitos da terapia combinada de ETCC com TCC na depressão major. Para além desta limitação, os estudos existentes evidenciam uma enorme controvérsia entre si. Um fator fundamental que poderá explicar a controvérsia dos resultados é a heterogeneidade da própria depressão. O objetivo comum dos estudos relevantes tem passado por ajustar a atividade cortical préfrontal mas esta ideia é ainda hipotética e a evidência experimental ainda não provou a relação entre as perturbações neurofisiológicas e os sintomas depressivos. O presente ensaio clínico apresentou algumas limitações desde logo a inexistência de grupo de controlo assim como o facto de não avaliar a atividade elétrica cerebral no córtex pré-frontal em todos os participantes no segundo momento de avaliação (semana 6, pós intervenção), tendo sido avaliados apenas 2 dos 5 participantes. Destaca-se também a limitação da replicabilidade dos resultados tendo em consideração o tamanho da amostra. Neste contexto Van der Vinne e colaboradores ( 2017) sugerem que seria necessária uma amostra de pelo menos 300 indivíduos para obter efeitos biologicamente plausíveis e estáveis da assimetria na depressão. Correlatos de EEG do poder de alfa no córtex pré-frontal na PDM 34 Os estudos futuros acerca da assimetria alfa frontal como biomarcador devem ajudar a melhorar a compreensão das dimensões básicas subjacentes ao comportamento humano e consequentemente à melhoria do tratamento. Estudos futuros devem também ter em consideração aspetos metodológicos que têm sido referidos por vários autores (Allen, Coan, & Nazarian, 2004; Coan, Allen, & McKnight, 2006; Hagemann, Naumann, & Thayer, 2001; Smith, Reznik, Stewart, & Allen, 2017) entre as quais decisões relativas a análise e recolha que podem influenciar a métrica final da assimetria frontal. São exemplos a escolha de referências, a seleção de métodos de gestão dos artefactos, uso de tarefas emocionais versus estado de repouso, a especificação de modelos que testem explicitamente a relação entre a assimetria frontal e as diferenças individuais e ainda a coocorrência da ansiedade com a depressão. Recomenda-se a realização de investigação que permita melhorar os conhecimentos acerca dos efeitos da terapia combinada de ETCC com TCC nomeadamente ao nível da atividade do córtex pré-frontal, uma área chave na depressão. Conclusão Este estudo não tendo verificado assimetria inter-hemisférica do poder alfa no córtex préfrontal em pacientes deprimidos não verificou consequentemente alterações em função da terapia combinada. Estes resultados adensam as dúvidas relativas à assimetria pré-frontal como um marcador biológico da PDM. Destaca-se a falta de estudos que explorem os efeitos da terapia combinada de ETCC com TCC na depressão e reforça-se portanto a necessidade de investigação nesta área. Conclusões do estudo A revisão da literatura evidenciou resultados prometedores da terapia combinada de ETCC com IP em pacientes com PDM. Os estudos incluídos usaram sobretudo abordagens neurocognitivas combinadas com ETCC tendo tido como alvo principal o CPFDL, dada a sua importância na depressão. O ensaio clinico não verificou assimetria frontal da banda alfa em pacientes deprimidos e igualmente não identificou alterações por consequência da terapia combinada. Embora se trate de um estudo piloto os resultados traduzem a controvérsia na literatura relativa à assimetria frontal na depressão. Estudos futuros devem procuram tornar mais claros os mecanismos neurobiológicos associados à depressão assim como a sua relação com a abordagem terapêutica para esta perturbação. Correlatos de EEG do poder de alfa no córtex pré-frontal na PDM 35 Referências Adler, D., McLoughlin, T., Rogers, W., Chang, H., Lapitsky, L., & Lerner, D. (2006). Job performance deficits due to depression. American Journal of Psychiatry , 163 , 1569–1576. Allen, J. J. B., Coan, J. A., & Nazarian, M. (2004). Issues and assumptions on the road from raw signals to metrics of frontal EEG asymmetry in emotion. Biological Psychology , 67 (1–2), 183– 218. https://doi.org/10.1016/j.biopsycho.2004.03.007 Allen, J. J. B., Keune, P. M., Schönenberg, M., & Nusslock, R. (2018). 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