Aproximaciones computacionales en el diseño de fármacos derivados de la diarilurea basados en indazol como anticancerígenos

! !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! ! ! ! Aproximaciones-computacionales-en-el-diseño--de- fármacos-derivados-de-la-diarilurea-basados-en-indazol- como-anticancerígenos- - FACULTAD!DE!FARMACIA,!UNIVERSIDAD!DE!SEVILLA.! TRABAJO!FIN!DE!GRADO! GRADO!EN!FARMACIA! Autora:!Arián!Iglesias!Rubio! Sevilla,!junio!de!2018! Departamento!de!Química!Física!! Tutor:!Antonio!M.!Márquez!Cruz! TFG!de!carácter!bibliográfico! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 3! 1. RESUMEN- ! En!el!último!siglo!se!ha!producido!un!gran!avance!en!cuanto!a!medicina!se!refiere.!El! conocimiento!fisiopatológico!de!las!enfermedades!abre!nuevos!caminos!hacia!la!cura!de!las! mismas,!obligando!a!los!científicos!a!optimizar!los!procesos!de!diseño!de!futuros!fármacos.! Todo! el! proceso! en! sí! ha! sufrido! grandes! cambios,! teniendo! que! destacar! los! métodos! computacionales!como!parte!indispensable!para!dar!este!salto.!Una!vez!estudiada!la!patología! y!conocidas!al!detalle!las!dianas,!se!intenta!diseñar!una!molécula!que!encaje!como!una!pieza! de!puzle,!siendo!aquí!donde!juega!un!papel!importante!el!desarrollo!de!las!aproximaciones! computacionales.!Los!tratamientos!contra!el!cáncer,!enfermedad!que!ocupa!el!tercer!puesto! como!causa!de!muerte!a!nivel!mundial,!!están!en!continuo!avance.!Los!nuevos!antineoplásicos! deben! tener! en! cuenta! las! características! del! tumor,! incluso! a! nivel! genético,! consiguiendo! maximizar! su! eficacia!y! minimizar!los! efectos! secundarios.! Una! vez! realizadas! las! aproximaciones!computacionales,!los!ensayos!preclínicos!son!el!siguiente!paso!en!la!búsqueda! del!fármaco!ideal.!Como!ejemplo!y!gracias!a!los!métodos!computacionales!están!las!mejoras! sobre!el!principio!activo!sorafenib,!para!tratamientos!contra!el!carcinoma!hepático!y!su!posible! ampliación! de! uso! contra! el! cáncer! de! colon.!Los! procesos! tumorales! y! las! metástasis! en! órganos! vitales! como! el! hígado,!cada! vez! son! más! complicados! de! controlar.! Destaca! su! gravedad!en!casos! de!recidivas,! debido! a! la! resistencia! que! generan! las! propias!células! tumorales.! Todo! ello,! nos! permite! afirmar! que!los! métodos! computacionales! están! siendo! esenciales!para!las!nuevas!investigaciones!sobre!fármacos!que!puedan!combatirlas!con!mayor! eficacia!y!menos!efectos!secundarios.! ! Palabras!clave:!métodos!computacionales,!sorafenib,!carcinoma!hepático!y!cáncer!de!colon.! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 4! ! ! ! ! ! ! ! 5! 2. ÍNDICE- !- 1.!RESUMEN!..............................................................................................................................!3! 2.!ÍNDICE!...................................................................................................................................!5! 3.!INTRODUCCIÓN!.....................................................................................................................!7! 3.1.!El!proceso!de!descubrimiento!de!fármacos!......................................................................!7! 3.2.!Métodos!modernos!de!diseño!de!fármacos!......................................................................!8! 3.3.!Dianas!terapéuticas!en!el!tratamiento!del!cáncer!...........................................................!12! 3.4.!Carcinoma!hepático!y!cáncer!de!colon!............................................................................!13! 3.5.!Fármacos!similares!al!Sorafenib!......................................................................................!16! 3.6.!Justificación!de!la!revisión!...............................................................................................!18! 4.!OBJETIVOS!DE!LA!REVISIÓN!................................................................................................!19! 5.!METODOLOGÍA!...................................................................................................................!21! 5.1.!Bases!de!datos!..............................................................................................................!21! 5.2.!Nombres!claves!............................................................................................................!21! 5.3.!Optimización!de!la!búsqueda!.......................................................................................!21! 6.!RESULTADOS!Y!DISCUSIÓN!..................................................................................................!23! 6.1.!Nuevos!tratamientos!en!el!carcinoma!hepático!..............................................................!23! 6.2.!Nuevos!tratamientos!para!el!cáncer!de!colon!.................................................................!28! 6.3.!Otros!tratamientos!basados!en!indazol!...........................................................................!29! 6.4.!Objetivos!y!fundamentos!del!funcionamiento!de!estos!fármacos!..................................!30! 6.5.!Nuevas!dianas!terapéuticas!y!terapias!innovadoras!contra!el!cáncer!.............................!30! 7.!CONCLUSIONES!...................................................................................................................!35! 8.!BIBLIOGRAFÍA!......................................................................................................................!36! ! ! ! ! ! ! 6! ! ! ! ! ! ! ! 7! 3. INTRODUCCIÓN- ! 3.1.-El-proceso-de-descubrimiento-de-fármacos- ! En!el!siglo!pasado,!el!descubrimiento!de!un!nuevo!fármaco!o!cabeza!de!serie!para!llevar! a!cabo!diferentes!síntesis,!era!un!proceso!largo!y!costoso,!a!menos!que!fuese!accidentalmente! y!diera! buenos! resultados!de!manera!empírica,!como!ocurrió!en! 1928!con!la! penicilina.!No! obstante,! pronto! comienza! a! aflorar! cierta! inquietud! y! curiosidad! por! el! diseño! de! nuevas! moléculas,!basándose!en!los!conocimientos!que!ya!se!tenían!de!algunas!reacciones!químicas.! La!base!de!conocimiento!con!la!que!se!partía,!las!técnicas!y!los!materiales,!eran!los!factores! limitantes.! Los! datos!científicos!de! los! que! se! disponía! se! ceñían! a! libros! o! apuntes! sobre! hipótesis! de! algunos! experimentos! realizados,! apenas! compartidos! como! una! fuente! de! información!común!en!el!mundo!científico!(Campbell!y!cols.,!2018).! Los! métodos! de! caracterización,! tras! obtener! una! molécula! o! compuesto! del! cual! se! intuía! su! estructura,! se! ha!ido! perfeccionando!con! el! paso! de! los! años.! Estos! métodos! se! basaban,!principalmente,!en!la!purificación!del!compuesto!tras!varias!recristalizaciones!hasta! llegar! a! su! punto! de! fusión! deseado.! El! material! que! se! utilizaba! también! era! bastante! rudimentario! y! generalmente! todo! se! realizaba! de! manera! manual,! motivo! por! el! cual! se! invertía! mucho! tiempo! y! se! necesitaba! personal! cualificado.! Como! avance! destacable,! a! mediados!del!siglo!XX,!comenzó!el!uso!de!la!RMN!(resonancia!magnética!nuclear)!para!estudiar! la! estructura! molecular;! la! cromatografía! de! capa! fina! para! separar! las! mezclas! según! la! polaridad! de! los! componentes! y! el! microanálisis,! entre! otros! métodos! de! investigación!! (Harner!y!cols.,!2017),!! Cuando!comenzó!el!uso!de!la!difracción!de!rayos!X!en!la!síntesis!química,!se!dio!un!gran! paso! para! el! establecimiento! de! relaciones! entre! la! estructura! y! la! actividad! del! fármaco! (métodos!SAR!-!structure!activity!relation).!Con!el!desarrollo!de!los!métodos!SAR,!comenzaron! a!relacionarse!las!estructuras!de!las!moléculas!sintetizadas,!incluso!a!nivel!atómico!y!con!cierta! idea!de!su!estereoquímica,!con!su!actividad.!De!esta!forma,!se!estableció!la!idea!de!diseñar!las! moléculas,!y!en!base!al!estudio!de!las!dianas!terapéuticas!era!posible!y!algo!menos!complejo! cuando!se!relacionaba!la!molécula!que!se!había!sintetizado!con!las!posibles!interacciones!de!la! diana.! Anteriormente,! se! comparaba! el! fármaco! con! otros! de! mecanismos! conocidos! o! se! intuía!una!acción!sobre!una!enfermedad!específica!demostrada!de!forma!empírica,!pero!no! quedaba! muy! clara! su! interacción! a! nivel! molecular! o! atómico,! ya! que! se! desconocía! su! estructura.!Esto!ocurrió!con!ciertas!hormonas!como!la!insulina!o!las!esteroideas!(producidas! por!la!corteza!suprarrenal)!de!las!cuales!se!conocía!su!efecto!pero!no!su!estructura,!hasta!que! ! ! ! ! ! 8! llegó!la!difracción!de!rayos!X!en!1932!(motivo!de!concesión!de!un!nobel!en!fisiología).!Una!vez! se!conoció!su!estructura,!y!gracias!a!los!conocimientos!de!bioquímica!que!se!tenían,!se!inició!el! estudio! que! relacionaba! su! posible! mecanismo!para! desarrollar! nuevas! soluciones! a! enfermedades!cuya!cura!se!desconocía!(Lounnas!y!cols.,!2013).! Cabe! destacar! que! actualmente,! se! siguen! usando! algunas! reacciones! de! síntesis! principales!o!cabezas!de!serie!que!se!utilizaban!hace!décadas.!No!obstante,!la!llegada!de!los! sistemas! informáticos,! que! permitió! recoger! y! compartir! toda! la! información! de! carácter! científico,!abrió!una!nueva!oportunidad!al!mundo!del!diseño!y!descubrimiento!de!fármacos.! Esto!agilizó!los!métodos!de!búsqueda!y!comparación!a!la!hora!del!diseño!racional!de!fármacos.! Los!algoritmos!que!se!creaban!de!manera!simultánea,!gracias!a!una!gran!base!de!datos!que! ayudaban!a!llevar!a!cabo!el!estudio,!permitía!reducir!el!tiempo!en!esta!fase!de!búsqueda.!Lo! mismo!ocurre!con!los!programas!que!comparan!miles!de!moléculas!a!la!vez!y!buscan!las!de! mejores!características!para!sintetizarlas,!optimizando!así!el!proceso!de!diseño!de!fármacos.! Gracias!a!lo!anterior,!se!consigue!obtener!más!información!sobre!la!molécula,!antes!de!realizar! pruebas!preclínicas!o!clínicas!con!seres!vivos,!como!la!posible!toxicidad!o!sus!características! ADME!(absorción,!distribución,!metabolismo!y!excreción)!(Mandal!y!cols.,!2009).!! 3.2.-Métodos-modernos-de-diseño-de-fármacos-- ! Con!la!nueva!era!científica,!provista!de!un!sinfín!de!nuevos!materiales,!se!establecieron! los!sistemas!computarizados!como!base!del!proceso,!capaces!de!combinar!varias!técnicas!a!la! vez!y!de!comparar!miles!de!moléculas!hasta!conseguir!unas!que!cubran!los!requisitos!que!se! precisan.!Con!todos!los!avances!conseguidos!en!el!tipo!de!maquinaria!para!análisis!y!síntesis!de! nuevos!compuestos!o!derivados,!se!ha!logrado!abrir!un!camino!más!completo!y!rápido!hasta!la! comercialización.! Además,! todo! ello! ha! contribuido! para! que! se! haya! producido! un! gran! cambio! referente! al! descubrimiento!de! los! fármacos,! y!no! sólo! se! descubren,! sino! que! se! buscan!y!diseñan!para!un!objetivo!claro,!un!‘’target’’.!Al!encontrar!la!clave!para!comenzar!a! optimizar! los! procesos! y! diseñar! nuevos! compuestos! más! específicos,!con! mejor! relación! coste/eficiencia! y! seguros,! los! científicos! plantearon! nuevos!métodos!que! !debían! estar! basados!en!la!idea!de!las!técnicas!SBDD!(structure-based!drug!design).!Con!ello!consiguieron! una! optimización! en! el! proceso! de! descubrimiento! de!un! cabeza! de! serie! e!información! específica,!relacionada!con!posibles!cambios!en!su!estructura!para!mejorar!sus!características! ADME,! conservando!la! misma! afinidad! y! selectividad.! Los! nuevos! métodos! de! búsqueda! o! descubrimiento!de!fármacos!se!basan!en!(Lounnas!y!cols.,!2013):! ! ! ! ! ! 9! ● Técnicas! HTS! (high! throughput! screening)! que! identifican! el! cabeza! de! serie,! cómo! llega!a!su!diana!terapéutica!y!cómo!se!elimina.! ● Los!resultados!obtenidos,!pueden!complementarse!mediante!los!métodos!VLS!(virtual! ligand!screening),!un!sistema!que!filtra!los!compuestos!con!los!que!se!van!a!realizar! ensayos!en!base!a!sus!propiedades!moleculares.! ● Docking!o!acoplamiento!molecular,!se!basa!en!conocer!cuál!es!la!conformación!más! adecuada!de!la!molécula!cuando!está!unida!a!su!diana!terapéutica!para!poder!diseñar! una! molécula! con! estructura! muy! similar! y! mejorar! la! unión! al! receptor! o! diana.! Compara!y!busca!dentro!de!una!biblioteca!entera!de!ellas.! ! En! el! proceso! de! identificación! de! la! diana,! no! sólo! se! investiga! su! estructura! y! caracterización!molecular,!sino!también!su!entorno,!ya!que!puede!verse!modificado!debido!a! la! enfermedad! o! la! propia! microbiota.! En! este! proceso! es! fundamental! el! uso! de! QSAR! (quantitative!structure!activity!relation)!para!medir!también!a!nivel!cuantitativo!la!relación!de! su!estructura!con!la!actividad.!Los!métodos!computacionales!son!una!herramienta!necesaria! para!optimizar!este!paso!y!las!moléculas!candidatas!(Katsila!y!cols.,!2016).!También!se!suelen! utilizar!aproximaciones!matemáticas,!en!base!a!modelos!estadísticos!como!BRPDT!(bayesian! ranking! prediction! of! drug! target! interactions)! basado! en! matrices! de! factorización,! como! herramienta! para! predecir! y! calcular! la! probabilidad! de! la! interacción! entre! el! fármaco! diseñado!y!su!diana!(Peska!y!cols.,!2017).! La!quimioinformática!es!actualmente!uno!de!los!pilares!en!el!diseño!de!fármacos,!ya!que! hay!programas!que!ofrecen!la!oportunidad!de!utilizar!sus!métodos!como!base! de!datos!de! experimentación!y!simulación,!basándose!en! bibliotecas!software.!También!permite!realizar! predicciones!de!datos!fisicoquímicos,!sobre! la!estructura!e!incluso!espectroscópicos,!puesto! que!cuenta!con!una!gran!biblioteca!bien!documentada.!Se!puede!indagar!sobre!características! de!las!diferentes!estructuras!y!sus!similitudes!a!otras!moléculas!ya!conocidas.!Forma!parte!de! los!procesos!de!optimización!de!un!líder,!HTS,!ADME!y!diseño!del!compuesto!(Firdaus!y!cols.,! 2012).!!Los!métodos!computacionales!o!CADD!(computer-aided!drug!design)!que!se!utilizan! actualmente!en!el!diseño!de!fármacos!se!recogen!en!la!Figura!1.! ! ! ! ! ! 16! 3.5.-Fármacos-similares-al-Sorafenib- ! El!sorafenib!pertenece!al!grupo!de!antineoplásicos!considerados!como!terapia!dirigida! contra! el! cáncer,! por! vía! oral,! indicado! principalmente! para! el! tratamiento! del! carcinoma! hepático.!Sus!combinaciones!con!otros!fármacos!o!algunos!de!sus!derivados!han!ampliado!su! uso!a!otras!patologías!de!tipo!oncológico,!entre!ellas!el!cáncer!de!colon!con!células!de!la!línea! HCT-116!(Chu!y!cols.,!2017).! !Su! mecanismo!principal! es! ! unirse! al! receptor! e! inhibir! varias! tirosin-quinasas! (TK)! encargadas!de!la!señalización!celular,!evitando!su!fosforilación!para!que!no!desencadene!la! activación! del! proceso.! Como! dianas! principales! tiene:! “vascular!endothelial! growing! factor! receptor!1”!(VEGFR1);!“plateled!derivated!growth!factor!receptor”!(PDGFR);!“stem!cell!grow! factor”! (SCGF)! también! conocido! como! proto-oncogen! (c-Kit),! principales! mediadores! de! la! angiogénesis.!El!sorafenib!!también!inhibe!a!la!quinasa!Raf!(en!la!cascada!de!señalización!de!las! quinasas!Ras/Raf/MEK/ERK,!que!dan!lugar!a!la!proliferación!celular)!(Hollebecque!et!al,!2014).! Su!actividad!principal!es!impedir!la! proliferación! de!las! células! tumorales,! la! angiogénesis! y! promueve!la!apoptosis!de!estas!células!como!se!aprecia!en!el!dibujo!esquemático!de!la!Figura! 3!(Zhu!y!cols.,!2017).! ! Figura!3.!Mecanismo!de!actuación!del!sorafenib!(!Zhu!y!cols.,!2017)! ! Su!uso!se!ha!restringido!debido,!en!parte,!al!peligro!al!que!está!expuesto!el!paciente!por! sus! efectos! secundarios,! como! la! mielosupresión,! neutropenia,! linfopenia,! pérdida! de! peso! junto!a!otros!típicos!de!la!quimioterapia.!Dentro!de!los!más!graves!están,!la!cardiotoxicidad!y! el! daño! renal.! También,! se! ha! utilizado! poco! en! carcinomas! hepáticos! más! avanzados! al! observarse,! en! repetidas! ocasiones,! ! resistencias! ! por! parte! de! las! células! tumorales! que! buscan!mecanismos!alternativos!para!evadir!su!efecto,!por!lo!que!origina!un!déficit!de!eficacia! ! ! ! ! ! 17! en!estos!pacientes.!Este!fallo,!como!antineoplásico!estrella!en!el!carcinoma!hepático,!dio!pie!a! investigar! las! posibles! modificaciones! en! esta! molécula! o! análogos! a! ella,! para! mejorar! características!como!su!actividad!o!disminuir!su!toxicidad.!De!este!modo!se!podrían!potenciar! los! efectos! beneficiosos! de! esta! molécula! e! incluso! ampliar! su! uso! en! otras! terapias! oncológicas!(Chu!y!cols.,!2014).! Tras!este!descubrimiento,!otros!compuestos!como!dovitinib,!imatimib!y!nilotinib,!que! también!formaban! parte!de!terapias!dirigidas,!empezaron!a!ser!investigados!y!demostraron! clínicamente!ser!análogos!respecto!a!la!actividad!inhibitoria!sobre!múltiples!quinasas:!B-RAF! como!una!de!las!tres!isoformas!de!Raf,!ABL,!c-KIT!y!p38!(Manjunathaiah!Raghavendra!y!cols.,! 2017).!Otro!compuesto!con!características!similares!es!nintedanib,!uno!de!los!últimos!que!han! demostrado,!en!los!primeros!ensayos!clínicos,!cierta!mejora!en!la!farmacocinética!y!seguridad! frente!al!sorafenib.!Su!eficacia!ha!sido!comparada!en!un!estudio!poblacional,!que!incluía!tanto! pacientes! europeos! como! asiáticos! con! carcinoma! hepático! (con! uno! o! más! tumores! irresecables!y!visibles)!sin!tratamiento!previo,!en!ensayos!clínicos!de!fase!III.!Como!conclusión! se!intuye!que!su!efecto!en!este!tipo!de!tumores!se!debe!a!que!se!metaboliza!principalmente! en!el!hígado!y!en!él!hace!su!efecto!directo!localizado!(Palmer!y!cols.,!2018).! Algunos!derivados!del!sorafenib!aún!están!en!proceso!de!ser!validados,!ya!que!sólo!se! han!alcanzado!con!éxito!sus!ensayos!preclínicos!in!vitro!y!algunos!in!vivo.!Un!nuevo!compuesto! análogo!al!sorafenib,!en!el!que!se!sustituyó!su!grupo!funcional!de!urea!por!una!chalcona![N- metil!(picolinamida-4-oxi)!chalcona],! dio! como! resultado!que! su! citotoxicidad! sobre! células! tumorales!era!mayor,!inhibiendo!a!VEGFR.!También!se!consiguió!una!alta!actividad!con!una! dosis!menor.!Las!células!utilizadas!principalmente!para!este!ensayo!in!vitro!fueron!extraídas!de! un!tejido!con!carcinoma,!del!hígado!(HepG2)!(Wang!y!cols.,!2016).!! Otra!de!las!últimas!moléculas!derivadas!de!sorafenib,!en!la!que!se!introdujo!un!grupo! tioéter! y! una! nicotinamida,! demostró! de! nuevo! una! mayor! actividad! citotóxica! y! antiangiogénica!en!células!HCT-116!in!vitro!frente!a!las!tratadas!sólo!con!sorafenib.!La!idea!del! diseño! de! esta! molécula! surgió! tras! el! descubrimiento! de! varias! mutaciones! en!una! de! las! isoformas! de! Raf,! como!era!B-Raf! y! su! mutación! B-Rafv600E,! común! en! células! tumorales! en! cáncer!de!colon!y!melanomas.!La!afinidad!por!esta!mutación!fue!mayor!gracias!a!la!inclusión! de!la!nicotinamida!en!la!molécula!(Sun!y!cols.,!2018).!En!ambos!ensayos!in!vitro,!cabe!destacar! que!la!IC50!(concentración!inhibitoria!sobre!células!para!parar!su!crecimiento!y!hacer!que!su! población!disminuya!un!50%)!disminuyó!significativamente!frente!a!la!necesaria!de!sorafenib! para!conseguir!el!mismo!efecto.! ! ! ! ! ! 18! 3.6.-Justificación-de-la-revisión- ! El!problema!de!síntesis!de!nuevos!fármacos!se!está!resolviendo!gracias!a!la!rapidez!y! seguridad! que! aportan! los! métodos! computacionales! utilizados! durante! el! proceso.! En! patologías!como!el!cáncer!es!muy!importante!sacar!al!mercado!nuevas!moléculas!específicas! como! sorafenib,! pero! que! aporten! nuevos! puntos! de! vista! respecto! a! la! síntesis! de! sus! derivados.!Los!compuestos!derivados!de!diarilurea!basados!en!indazol!están!dando!lugar!a!una! serie! de! innovadores! compuestos! anticancerígenos,! aprovechando! el! mecanismo! del! sorafenib.! Este! compuesto!está! aportando! muy! buenos! resultados! in! vitro! en! células! del! carcinoma!hepático!y!del!cáncer!de!colon.! ! ! ! ! ! ! ! 19! 4. OBJETIVOS-DE-LA-REVISIÓN- ! Como!objetivos!fundamentales!de!esta!revisión!bibliográfica,!se!han!tenido!en!cuenta! todos! los! componentes! y! pasos! que! engloban! el! proceso! de!síntesis! de! nuevos! fármacos.! Desde! el! inicio! del! diseño! o! descubrimiento! de! un! fármaco! e! incluso! modificación! de! uno! existente,!en!base!al!estudio!previo!de!la!patología!en!sí!y!la!diana!terapéutica!o!target,!hasta! su!síntesis.!Los!innovadores!métodos!computacionales!que!actualmente!se!utilizan!en!todo!el! proceso,!para!obtener!una!mayor!optimización!que!proporcione!un!ahorro!de!coste!y!tiempo,! además!de!asegurar!una!mayor!efectividad!y!seguridad!del!compuesto!obtenido.!Realizando,! también,! una!pequeña!vista!atrás!de!todo!este!proceso!para!ver!cómo! en!poco! tiempo!los! materiales! y! métodos! utilizados! han! mejorado.! Cada! vez! más! avanzados,! dando! un! mayor! éxito!en!las!síntesis!de!nuevos!fármacos,!tan!importantes!hoy!en!día,!como!los!antineoplásicos.! Además! de! comentar! los! nuevos! avances! sobre! las! investigaciones! en! nuevas! dianas! terapéuticas,! también! nos! centraremos! en! el! estudio! de! las! patologías! principales! de! esta! revisión! como! son! el! carcinoma! hepático! y! cáncer! de! colon.! Teniendo! en! cuenta! las! características!de!cada!cáncer!mencionado,!se!realiza!una!explicación!detallada!de!la!patología! para!definir!los!objetivos!a!la!hora!de!diseñar!nuevos!fármacos!en!este!ámbito,!ya!que,!por!ser! patologías!muy!heterogéneas,!se!intenta!buscar!puntos!en!común!o!formas!de!inhibir!varios! mecanismos! para! controlar! el! crecimiento! descontrolado! y! proliferación! de! las! células! tumorales.! !También!se!hace!una!recopilación!de!las!nuevas!terapias!más!innovadoras!tanto!en!las! patologías! principales! de! la! revisión! como! en! terapias! contra! el! cáncer! de! manera! general.! Quedan!atrás! las! terapias! basadas! sólo! en! el! uso! de! un!solo!citostático,! dando! entrada! a! nuevos!conceptos!para!el!tratamiento!del!cáncer,!teniendo!como!objetivos!fundamentales!la! seguridad!del!paciente,!evitando!o!disminuyendo!la!gravedad!de!los!efectos!secundarios!que! se!experimentan!tras!su!administración.!De!esta!forma!se!asegura!un!buen!pronóstico,!o!al! menos,!aumentar!la!esperanza!de!vida!de!pacientes!que!se!encuentran!en!etapas!avanzadas! de!la!enfermedad.!! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 20! !- ! ! ! ! ! 21! 5. METODOLOGÍA- ! 5.1. Bases-de-datos- ! Las!bases!de!datos!consultadas!para!la!realización!de!esta!revisión!bibliográfica!han!sido:! buscador! en! la! página! web! de! PubMed! donde! se! recoge,! como! fuente! primaria,! una! gran! cantidad!de!artículos!publicados!o!de!revisión!con!contenido!biomédico!proporcionado!por!la! Biblioteca!Nacional!de!Medicina!de!los!Estados!Unidos;!las!consultas!referentes!a!patologías! concretas! citadas! anteriormente! se! han! realizado! también! en!la! base! de! datos! biomédica! MedLine! Plus.! Respecto! a!los!tratamientos! actuales,! se! ha! ampliado! información! desde!la! página!web!oficial!de!American!Cancer!Society!y!la!agencia!gubernamental!FDA,!ambas!como! fuente! secundaria,! desde! las! cuales! se! accedió! a! los! artículos! originales! donde! se! recogían! estas!definiciones.!Para!datos!epidemiológicos,!se!consultó!la!web!del!centro!para!el!control!y! prevención! de! enfermedades! CDC.! Por! último,! se! ha! utilizado! una! base! de! datos! de! la! universidad!de!Sevilla!a!través!de!una!plataforma!de!biblioteca!virtual,!que!recoge!todos!los! artículos!publicados!en!webs!como!Science!direct!o!PubMed,!es!una!fuente!primaria.! 5.2. Nombres-claves- ! Las!palabras!claves!en!la!búsqueda!principal!de!artículos!e!información!consultada!en!las! bases!de!datos!han!sido:!rational!drug!design;!modern!drug!design;!hepatocellular!carcinoma;! HCT-116!colon!cancer;!sorafenib;!sorafenib!analogues;!drug!target;!cancer!treatment;!imidazol! treatment;!antibodies!in!cancer!e!immunotherapies.! 5.3. Optimización-de-la-búsqueda- ! La!información!referente!a!los!métodos!para!llevar!a!cabo!el!diseño!de!fármacos!se!ha! obtenido!de!artículos!que!recogían!información!sobre!el!avance!en!ello!desde!el!siglo!pasado! hasta!la!actualidad,!y!su!comparación!a!la!hora!de!optimizar!los!procesos!para!su!desarrollo.! También!se!han!estudiado!artículos!y!revisiones!publicadas,!principalmente,!de!Science!direct! de!los!últimos!10!años.!No!obstante,!dado!que!cualquier!tema!sobre!un!tratamiento!para!el! cáncer!está!a!la!orden!del!día,!en!constante!estudio!y!avance,!se!decidió!acotar!la!búsqueda! sobre!el!carcinoma!hepático!y!cáncer!de!colon!con!sus!respectivos!tratamientos,!en!artículos!y! revisiones!publicadas!en!los!últimos!5!años!para!tener!una!referencia!actualizada!en!los!nuevos! progresos!en!base!a!estas!patologías.! ! ! ! ! ! ! ! 22! !- ! ! ! ! ! 23! 6. RESULTADOS-Y-DISCUSIÓN- ! 6.1.-Nuevos-tratamientos-en-el-carcinoma-hepático- ! Hoy!en!día!los!tratamientos!para!esta!patología!tan!compleja,!en!etapas!avanzadas,!son! muy! diversos.! La! mayoría! suelen! ser! combinaciones! de! la! terapia! dirigida! de! sorafenib! con! otros!antineoplásicos,!para!obtener!un!efecto!de!sinergismo.!! Como!consecuencia!de!la!presencia!de!varias!resistencias!presentes!en!pacientes!con! tratamiento! previo! de! sorafenib,! se! optó! por! realizar! combinaciones! de!diferentes! tratamientos!como!alternativa,!para!bloquear!a!la!vez,!varias!vías!de!señalización!bioquímicas! o! mecanismos! que! deriven! en! un! progreso! de! las! células! tumorales.! Algunos! de! estos! dualismos! se! realizan! con:! inhibidores! de! los! receptores! de! factor!de! crecimiento! epitelial! (VEGFR)! como! erlotinib,! que! disminuye! el! tiempo! de! tratamiento,! pero! no! presenta! mucha! mejora!significativa!o!inhibidores!de!mTOR!como!everolimus;!con!quimioterapias!basadas!en! citotóxicos!como!el!oxaliplatino,!doxorrubicina!(se!ha!conseguido!en!ensayos!clínicos!alargar!la! esperanza! de! vida! en! pacientes! tratados! con! esta! terapia! dual! junto! sorafenib)! o! 5-FU! (5-! fluorouracilo)!e!incluso!agentes!anti-angiogénesis!como!brivanib,!que!se!usan!debido!a!la!alta! expresión!de!VEGF,!mecanismo!parecido!al!sorafenib!(Hollebecque!y!cols.,!2015).! Un! compuesto! análogo! a! sorafenib,! llamado! compuesto! SC-43,! y! probado! in! vivo! en! ratones!a!los!que!se!le!indujo!este!carcinoma!hepático,!se!sintetizó!con!el!objetivo!de!mejorar! el!efecto!agonista,!que!se!había!descubierto!de!sorafenib,!sobre!la!región!homóloga!1!de!Src! (SHP-1,!Src!homology!región!1).!Su!mecanismo!principal!se!basa!en!evitar!la!unión!del!dominio! N-SH2!de! SHP-1! a! la! zona! catalítica! del! receptor! ‘’protein! tyrosine! phosphatase’’! PTP! para! evitar!que!se!dé!la!fosforilación!de!STAT-3!(transductor!y!activador!de!la!transcripción,!parte!de! la!señalización!downstream!para!iniciar!la!transcripción!de!genes!y!dar!lugar!a!células!nuevas)! a!P-STAT-3,!y!así!asegurar!la!apoptosis!de!la!célula!y!no!su!supervivencia!(Chao!y!cols.,!2016).! Respecto!a!los!nuevos!agentes!contra!el!cáncer,!presentan!una!serie!de!dianas!nuevas! en!las!que!se!quiere!trabajar!para!avanzar!en!este!tratamiento.!Intentando!conseguir!que!sean! cada!vez!más!específicos!y!selectivos!sobre!varias!dianas!oncológicas!y!así!conseguir!que!el! efecto!sólo!ocurra!en!células!tumorales!evitando!el!mínimo!daño!sobre!las!células!endógenas,! en!este!caso!hepatocitos.!Los!agentes!que!actualmente!destacan!son:! 1.*Inhibidores*de*MET:!MET!juega!un!papel!en!la!supervivencia,!la!hipoxia!y!la!invasión,! características! asociadas! con! la! resistencia! a! la!terapia! antiangiogénica,! el! crecimiento! y! la! resistencia! terapéutica! de! tumores! resistentes! a! la! terapia! anti-angiogénica! (Jahangiri! y! ! ! ! ! ! 24! cols.,2013).!Se!ha!descubierto!una!clara!evidencia!sobre!el!papel!del!receptor!tirosin!quinasa! MET!y! su! ligando! ‘’hepatocyte!growing! factor’’! (HGF)! en!los!carcinomas! hepáticos!y! células! metastásicas!de!esta!patología.!Sólo!los!pacientes!con!alta!expresión!de!MET!en!sus!tumores,! mejoraron!parcialmente!con!cabozantinib!cuando!se!usó!como!segunda!línea!de!tratamiento! (combina!el!ser!inhibidor!de!la!tirosin!quinasa!de!MET!y!VEGFR-2).! 2.* Inmunoterapias:! vamos! a! destacar! tres! métodos.! La! primera! se! basa! en! el! uso! de! vacunas! !preventivas! y! terapia! viral,! la! segunda! es! la! linalidomida! por! su! efecto! inmunomodulador!y!la!última!tiene!como!objetivo!bloquear!los!puntos!de!control!del!sistema! inmune.! o Vacunas!con!péptidos!o!virales,!dentro!de!este!grupo!se!hacen!dos!diferenciaciones:! las!vacunas!cuyo!principal!objetivo!es!prevenir!la!hepatitis!B,!uno!de!los!factores!de! riesgo!más!importante!en!este!cáncer!(Dutta!y!cols.,!2017)!y!las!de!tipo!viral,!que!aún! están!en!fases!tempranas!de!ensayo!clínico.!Estas!últimas!se!basan!en!utilizar!un!virus! cuyo! material! genético! ha! sido! modificado! para! atacar! a! células! con! una! serie! de! biomarcadores!en!su!membrana,!entrar!en!ellas!y!debido!a!su!multiplicación!dentro,!se! produzca!la!lisis!de!esa!célula!(Hollebecque!y!cols.,!2015).! o Linalinomida,! es! un! análogo! de! la! talidomida,! con! efecto! inmunomodulador! y! propiedades! anti-angiogénicas,! que! incluyen! la! alteración!en! la! producción! de! citoquinas!pro-inflamatorias,!la!activación!de!células!T!y!la!estimulación!natural!de!las! células!NK!(natural!killer)!que!atacan!a!este!tipo!de!células.!! o Bloqueo!de!los!puntos!de!control!del!sistema!inmune.!En!el!carcinoma!hepático!vamos! a!destacar!tres!líneas!importantes!en!las!que!se!utilizarán!anticuerpos!monoclonales,! como!principales!elementos,!en!esta!inmunoterapia.!Estos!puntos!serán:!los!linfocitos! T! citotóxicos! asociados! al! antígeno! 4! (CTLA4);!los! puntos! de! control! de! muerte! programada!con!PD-1/PDL-1!y!por!último!también!los!CD47!(proteína!transmembrana)! expresados!en!exceso!en!las!células!del!carcinoma!hepático.!El!objetivo!será!impedir! que! las! células! tumorales! evadan! la! respuesta! del! sistema! inmune! (Hoseini! y! cols.,! 2017).!! Hay!ciertas!células!en! el!organismo!encargadas!de! atacar!a! las!tumorales,!como!los! linfocitos! T! y! algunas! NK! (natural! killer)!entre! otras.!El! problema! surge! cuando! las! tumorales! desarrollan! resistencias! para! evadir! la! respuesta! inmune.! Con! las! inmunoterapias,! se! pretende! potenciar! la! respuesta! adaptativa! (detectar! antígenos! nuevos! y!crear! una! memoria! con! los! linfocitos! T! y! B! para! destruir! a! las! que! lo! expresen),!bloqueando!los!puntos!de!control!para!que!las!cancerígenas!no!se!puedan! ‘’esconder’’.! Los! linfocitos! expresan! una! serie! de! proteínas! en! su! membrana! para! ! ! ! ! ! 25! detectar! antígenos,! en! respuesta! a! ello! la! tumoral! expresa! otras! proteínas,! con! el! objetivo! de!bloquear! la! posible! unión! entre! ambas,! y!acabe! desencadenando! su! destrucción.!El!CTLA-4!es!un!receptor!en!la!superficie!del!linfocito!T!!cuya!estimulación! da! lugar! a! una! bajada! en! la! actividad! de! la! respuesta! inmune,! como! modo! de! regulación.! Las! células! tumorales! que! expresan! la! proteína! B7!en! su! membrana,! al! interaccionar! con! el! CTLA-4! ! del! linfocito!T! da! lugar! a!su! estimulación.!El! primer! anticuerpo!monoclonal!comercializado!para!bloquear!a!CTLA-4!!fue!el!ipilimumab.!Otro! de!los!puntos!de!control!es!el!receptor!PD-1!expresado!también!en!el!linfocito!T!y!el! ligando! PDL-1! expresado! por! la! célula! tumoral.! En! este! caso! se! dan! dos! uniones,! primero!se!une!el!receptor!del!linfocito!al!antígeno!de!la!célula,!y!después!se!une!el! PD-1!a!!PDL-1!(truco!para!no!ser!reconocida!como!extraña).!Al!evitar!esa!última!unión! con! un! Anti-PD-1! o! Anti-PDL-1,! ya! se! puede!dar! la! respuesta! de! forma! correcta! destruyéndola.! Por! último,! la! proteína! transmembrana! CD-47! sobreexpresada! por! ejemplo!por!las!células!del!carcinoma!humano,!ayudan!a!que!éstas!evadan!la!respuesta! fagocitaria!de!los!macrófagos.! El! bloqueo,! aplicando!un!Anti-CD47,! sería!importante! para!facilitarle!el!trabajo!al!sistema!inmune!(Sim!y!cols.,!2018).! Dentro! de! la! inmunoterapia! para! el! carcinoma! hepático,! destaca! el! anticuerpo! monoclonal! antiCD47mAbs,! ya! que! se! encontró! que,! de! manera! general,! los! hepatocitos! expresaban!CD47!levemente!en!su!membrana!para!indicar!a!los!macrófagos!que!se!trataban! de!células!endógenas!y!así!no!ser!fagocitadas,!pero!las!tumorales!a!modo!de!supervivencia,!la! sobreexpresaban!en!su!membrana!a!modo!de!protección.!Cuando!se!aplicó!anti-CD47!in!vitro! sobre! la! línea! de! células! HepG2! Y! H3B,! se! produjo! una! migración! significativa! de! los! macrófagos! sobre! estas! células,! y! fueron! fagocitadas,! lo! que! dio! lugar! a! la! inhibición! del! crecimiento!del!tumor.!Este!anticuerpo!monoclonal!no!ataca!a!hepatocitos!sanos!(!Xiao!y!cols.,! 2015).!Cuando!el!anticuerpo!se!une!a!CD47,!al!tomar!contacto!con!el!dominio!SIRP-α!(proteína! reguladora)!del!macrófago,!la!identifica!como!exógena!y!la!fagocita.!Esto!se!llama!bloqueo!del! eje!CD47/!SIRP-α!(Weiskopf,!2017)!(ver!!Figura!4).! ! ! ! ! ! 32! inmunológica! para! favorecer! su! ataque! y! control! en! la! proliferación,! por! parte! del! sistema! inmune.!Actualmente,!como!dianas!principales!tienen!los!linfocitos!T!citotóxicos!asociados!al! antígeno!4!(CTLA4),!los!puntos!de!control!de!muerte!programada!con!PD-1/PDL-1!y!por!último! también!los! CD47! (proteína! transmembrana)! que! se! han! encontrado! muy! expresados! en! células!tumorales!y! como!objetivo!está!el!bloqueo!en!el!eje!CD47/!SIRP-α.!Esta!nueva!idea! surgió! al! observar! los! mecanismos! que! utilizaban! las! células! tumorales! para! sobrevivir! evadiendo! el! ataque! del! sistema! inmune.! En! relación! al! eje! CD47/SIRP-α,! en! principio! se! investigó!a!SIRP-α!como!receptor!de!la!tirosin!quinasa!asociada!a!las!inhibitorias!SHP-1/2,!SIRP- α! se! expresa! en! la! superficie! de! las! células! mieloides! (macrófagos,! monocitos,! células! dendríticas!y!granulocitos),!su!unión!a!CD47!por!el!dominio!N-terminal!que!tiene,!promueve!la! fosforilación!de!componentes!intracelulares!que!activan!las!fosfatasas!inhibitorias!SHP-1/2!y! acaban! dando! una! evasión! de! la! respuesta! inmune! ya! que! la! célula! mieloide! identifica! esa! célula! como! sana! y! endógena.! De! ahí! la! importancia! de!bloquear! ese! eje! con! anticuerpos! monoclonales! para! que! se! acabe! fagocitando! la! célula! tumoral! que! sobreexprese! CD47! (Weiskopf,!2017).!Un!ejemplo!de!anticuerpo!monoclonal!cuyo!target!es!PD-1,!una!proteína!de! muerte!programada!que!se!expresa!en!los!linfocitos!T,!al!ser!bloqueado!favorece!la!respuesta! inmune!y!acaba!con!las!células!malignas!retrasando!su!crecimiento!es!nivolumab!(Sim!y!cols,! 2017).! Dentro!de!la!onco-inmunología,! se! ha! incluido! el! uso! de! diferentes! tipos! de! vacunas,! entre!las!que!destacan!tres!tipos,!algunas!aún!en!período!de!investigación:! o Las*vacunas*preventivas!suponen!un!gran!avance!por!que!evitan!precozmente! que! se! desarrolle! el! cáncer.! Un! ejemplo!de! ellos! es! la! vacuna!contra! el! papilomavirus,!agente!causal!del!cáncer!de!endocérvix,!como!preventiva.!! o Vacunas* contra* el* cáncer,! son! las! que! se! encargan! de! combatir! el! tumor! estimulando! el! sistema! inmune! a! base! de! dos!métodos! revolucionarios:! uno! basado!en! extraer! antígenos! específicos! del! propio! tumor,!realizando!una! vacuna!con!ellos!(Dutta!y!cols,!2017)!y!el!segundo,!algo!más!complicado,!se!basa! en!reinyectar!de!nuevo!los!glóbulos!blancos!del!paciente.!Este!método!consiste! en!extraer!de!una!muestra!de!sangre,!los!glóbulos!blancos!del!paciente!y!los! antígenos! del! tumor! en! sí! (los! cambios! en! sus! proteínas! de! membrana!se! considerarán!antígenos).! Los! glóbulos! blancos! se! modifican! para! que! reconozcan!las!características!del!tumor!como!algo!exógeno,!y!al!exponerlos,!se! genera!una!pequeña!memoria!inmunológica.!Una!memoria!que,!al!ser!de!nuevo! ! ! ! ! ! 33! inyectados! en! el! paciente,! se! desea! que! comuniquen! al! resto! del! sistema! inmune!para!que!acaben!destruyendo!la!células!de!la!masa!tumoral.! o Las! revolucionarias! vacunas* víricas* encargadas!de! realizar! una! ‘’terapia! con! virus!oncológicos’’!modificados!para!atacar!a!células!tumorales,!infectándolas!y! provocando!su!lisis!debido!a!su!multiplicación!dentro!de!ellas.!Los!anticuerpos! monoclonales! con! su! uso! en! terapias! dirigidas! también! se! amplía,! con! una! nueva!adaptación!a!base!de!conjugarlos!con! citotóxicos!(Sochaj! y!cols,!2015)! para! aprovechar! la! especificidad! a! la! hora! de! unirse! a! un! target! con! la! vectorización!de!un!quimioterapéutico!(Pabst!y!cols,!2017).! ! Para!finalizar,!señalar!de!nuevo!el!uso!de!la!nanotecnología!como!un!nuevo!concepto! incluido!en!las!terapias!contra!el!cáncer.!Este!método!pretende!unir!los!conceptos!de!efecto! único! en! las! células! tumorales,! en! base! a! la! liberación! localizada,! gracias! al! transporte! de! citostáticos! por! vectorización,! sin! afectar! a! otros! tejidos! y! tratando! de! disminuir! las! dosis! aplicadas!para!bajar!la!toxicidad.!Se!tratan!de!nanopartículas!sintetizadas!en!base!a!las!nuevas! dianas,!que!tienen!en!cuenta!los!cambios!en!la!biología!molecular!de!la!célula!para!plantear! como! objetivo! la! inducción! de! su! apoptosis,! aumentar! la! respuesta! del! sistema! inmune! o! liberar!el!tratamiento!quimioterapéutico!en!el!tumor!poco!a!poco!para!disminuir!sus!efectos! secundarios.! Dentro! de! los! transportadores! de! citotóxicos! se! encuentran:! nanotubos! de! carbono,! liposomas,! dendrímeros,! micelas! poliméricas! y! conjugados! o! nanopartículas! poliméricas!(E.!Pérez-Herrero!y!cols,!2015).!Su!uso!en!terapias!génicas!también!ha!destacado! mucho! como! parte! de! nuevos! tratamientos,! llevando! a! cabo! mecanismos! basados! en! el! suicidio!de!la!célula.!Su!mecanismo,!de!forma!general,!se!basa!en!aplicar!un!compuesto!como! tratamiento!en!principio!inocuo,!pero! que!dentro!de!la! célula!tumoral!se!transforme!en! un! compuesto! tóxico,! provocando! su! muerte.! También!es! útil!para! ‘’silenciar! oncogenes’’! para! evitar! las! mutaciones! que! den! lugar! a! procesos! tumorales! o! estimular! genes! inmunomoduladores!(Wanga!y!cols,!2016).! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 34! ! ! ! ! ! ! ! 35! 7. CONCLUSIONES- ! El!cáncer,!es!una!de!las!patologías!más!heterogéneas!y!complejas!que!existen!hoy!en! día,! a! pesar! de! tener! algunos! mecanismos! o! características! comunes,! sigue! siendo! para! los! investigadores,!uno!de!los!paradigmas!a!resolver!más!complicados.!El!objetivo!que!se!pretende! conseguir!en!sus!infinitas!investigaciones,!es!ir!un!paso!por!delante!de!su!avance!y!así!evitar! sus!terribles!consecuencias.!Debido!a!su!complejidad,!el!descubrimiento!y!diseño!de!nuevos! fármacos,!no!suele!ser!fácil!teniendo!en!cuenta!que!sus!características!o!propiedades!deben! ser!muy!específicas.!Los!procesos!de!síntesis,!ensayos!pre/clínicos!y!su!posterior!aprobación,! se!consideran!los!más!coste-efectivos!del!mercado.!! Los!métodos!computacionales!y!sus!aproximaciones,!son!esenciales!para!optimizar!los! procesos! de! síntesis,! para! favorecer! que! los! compuestos! se! sinteticen! desde! el! primer! momento!cumpliendo!los!objetivos!definidos.!Actualmente,! también! se! dispone!de! grandes! bases! de! datos! dónde! documentarse! al! completo! sobre! el! nuevo! fármaco! que! se! vaya! a! sintetizar,! pudiendo! incorporar! nuevas! características! para! ampliar! su! uso! en! múltiples! patologías.!Un! ejemplo! de! ello! son! los! derivados! de! diarilurea! basados! en! indazol! que! han! mejorado!las!características!de!sorafenib!como!anticancerígeno.! Gracias! a! la! era! de! la! genética,!las! terapias! individualizadas!y! uso! de! la! inmunooncología,!se!está!abriendo!un!nuevo!campo!para!tratar!los!tumores!de!manera!independiente! unos!de!otros,!con!tratamientos!personalizados!para!cada!paciente.!Estos!tratamientos!están! basados! en! las! características! intrínsecas! de! ese! tumor,! contra! las! que! se! quiere! combatir! intentando!afectar!al!resto!del!organismo!lo!mínimo!posible.!También!se!está!optando!por!la! combinación!de!varias!terapias!para!favorecer!la!curación!temprana!o!desaparición!del!tumor! en!su! totalidad.!En! casos! de! estadios!avanzados! se! pretende!asegurar!la!supervivencia!o! al! menos!una!buena!calidad!de!vida!para!el!paciente.! !- ! ! ! ! ! 36! 8. BIBLIOGRAFÍA- ! American!Cancer!Society.!Tratamiento!del!cáncer!colorrectal.!2018;![en!línea].![Consultado!en! mayo! 2018].! Disponible! en:! https://www.cancer.org/es/cancer/cancer-de-colon-o- recto/tratamiento/por-etapas-colon.html! Armengol! C,! Sarrias! 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Systemic! treatment! of! advanced! hepatocellular!carcinoma:!From!disillusions!to!new!horizons.!Eur!J!Cancer.!2015;!51,!327-339.! Hoseini!SS,!Cheung!NV.!Immunotherapy!of!hepatocellular!carcinoma!using!chimeric!antigen! receptors!and!bispecific!antibodies.!!Cancer!Lett.!2017;!399!44-52.!! Jahangiri! A,! De! Lay! M,! Miller! LM,! ! Carbonell! WS,! Hu! Y-l,! Lu! K,! Maxwell! WT,! et! al.! “Gene! Expression!Profile!Identifies!Tyrosine!Kinase!c-Met!as!a!Targetable!Mediator!of!Anti-angiogenic! Therapy!Resistance.”!CLIN!CANCER!RES.!2013;!19!(7)!1773-83.! Katsila! T,! Spyroulias! GA,! Patrinos! GP,! Matsouka! MT.! ! Computational! approaches! in! target! identification!and!drug!discovery.!Comput!Struct!Biotechnol!J.!2016;!14!177-184.! Levitzki!A,!Klein!S.!Signal!transduction!therapy!of!cancer.!Mol!Aspects!Med.!2010;!31!287–329.! Li!W,!Pang!IH,!Thiego!M,!Pacheco!F!and!Tian!H.!!Ligandomics:!a!paradigm!shift!in!biological! drug!discovery.!Drug!Discov!Today.!2018;!23!(3)!636-643.! Lounnas! V,! Ritschel! T,! Kelder! J,! McGuire! R,! Bywater! RP,! Faloppe! N.! Current! porgress! in! structured-based!rational!drug!design!marks!a!new!mindset!in!drug!discovery.!Comput!Struct! Biotechnol!J.!2013;!5!(6)!1-14.! Mandal!S,!Mougil!M,!Mandal!SK.!!Rational!drug!design.!!Eur!J!Pharmacol.!2009;!625!90–100.! Manjunathaiah! N,! Pingili! D,! Kadasi! S,! Mettu! A.! Dual! or! multi-targeting! inhibitors:! The! next! generation!anticancer!agents.!Eur!J!Med!Chem.!2017;!143!1277-3000.! Medina-Franco! JL,! Fernández! de! Gortari! E! y! Naveja! J.! Avances! en! el! diseño! de! fármacos! asistido!por!computadora.!Educ!quim.!2015;!26!(3)!180-186.! MedLinePlus.!Biblioteca!Nacional!de!Medicina!de!los!EE.UU.!Enciclopedia!Médica!A.D.A.M.![en! línea].! Carcinoma! hepatocelular;! [actualizado! 14! ago! 2017;! consultado! 15! abr! 2018! ].! Disponible!en:!https://medlineplus.gov/spanish/ency/article/000280.htm.! MedLinePlus.!Biblioteca!Nacional!de!Medicina!de!los!EE.UU.!Enciclopedia!Médica!A.D.A.M.![en! línea].!Carcinoma!hepatocelular;![actualizado!1!feb!2017;!consultado!16!abr!2018].!Disponible! en:!https://medlineplus.gov/spanish/ency/article/000262.htm.! ! ! ! ! ! 38! Nieto!Gutierrez!A,!McDonald!PH.!!GPCRs:!Emerging!anti-cancer!drug!targets.!Cell!Signal.!2018;! 41!65–74.! Pabst!M,!McDowell!W,!Manin!A,!Kyle!A,!Camper!N,!de!Juan!E!et!al.!!Modulation!of!drug-linker! desing! to! enhance! in! vivo! potency! of! homogeneous! antibody-drug! conjuagates.!J! Control! Release.!2017;!253!160-164.! Palmer!DH,!Ma!YT,!Peck-Radosavljevic!M,!Ross!P,!Graham!J,!Fartoux!L,!et!al.!!A!multicentre,! open-label,! phase-I/randomised! phase-II! study! to! evaluate! safety,! pharmacokinetics,! and! efficacy! of! nintedanib! vs.! sorafenib! in! European! patients! with! advanced! hepatocellular! carcinoma.!Brit!J!Cancer!volumen.!2018;!118!1162–1168.! Pérez-Herrero! E,! Fernández-Medarde! A.! ! Advanced! targeted! therapies! in! cancer:! Drug! nanocarriers,!the!future!of!Chemotherapy.!!Eur!J!Pharm!Biopharm.!2015;!93!52–79.! Peska! L,! Buza! K,! Koller! J.! ! Drug-target! interaction! prediction:! A! Bayesian! ranking! approach.! Comput!Meth!Prog!Bio.!2017;!152!15–21.! PubChem.!Open!chemistry!database.!NIH:!National!Institutes!of!Health![en!línea].![Consultado! en! mayo! 2018].! Disponible! en:! https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/lonidamine#section=Top! Shi! S,! Rao! Q,! Zhang! C,! Zhang! X,! Qin! Y!and! Niu! Z.! Dendritic! Cells! Pulsed! with! Exosomes! in! Combination! with! PD-1! Antibody! Increase! the! Efficacy! of! Sorafenib! in! Hepatocellular! Carcinoma!Model.!Trans!Oncol.!2018;!(11)!250-258.! Sim!HW,!Knox!J.!Hepatocellularcarcinomaintheeraof!immunotherapy.!Curr!Prob!Cancer.!2018;! 42!40–48.! Sochaj!AM,! Swiderska! KW,! Otlewski! J.! ! Current! methods! for! the! synthesis!of! homogeneous! antibody-drug!conjugates.!Biotechnol!Adv.!2015;!33!775-785.! Sun!S,!He!Z,!Huang!M,!Wang!N,!He!Z,!Kong!X,!Yao!J.!!Design!and!discovery!of!thioether!and! nicotinamide! containing! sorafenib! analogues! as! multikinase! inhibitors! targeting! B-Raf,! B- RafV600E!and!VEGFR-2.!!Bioorgan!Med!Chem.!2018;!26!2381–2391.!! Tang! J,! Tanoli! Z,! Ravikumar! B,! Repasky! G,! Wennerberg! K,! Aittokallio! T,! et! al.! ! Drug! Target! Commons:! A! Community! Effort! to! Build! a! Consensus! Knowledge! Base! for! Drug-Target! Interactions.!Cell!Chem!Biol.!2018;!25!224–229.! Thirupalu!M,!!Hanuman!V,!!Krishna!C,!Krishna!V,!Rami!YM.!Synthesis!and!molecular!docking! studies! of! new! substituted! indazole! derivatives! for! anti-breast! cancer! activity.! Der! Pharma! Chemica.!2014;!6!411-417! Wang!M,!Xu!S,!!Wu!C,!Liu!X,!Tao!H,!Huang!Y,!Liu!Y,!et!al.!!Design,!synthesis!and!activity!of!novel! sorafenib!analogues!bearing!alcone!unit.!!Bioorgan!Med!Chem!Lett.!2016;!26!5450–5454.! Wang!J,!Wu!Z,!Pan!G,!Ni!J,!Xie!F,!Jiang!B,!et!al.!Enhanced!doxorubicin!delivery!to!hepatocellular! carcinoma!cells!via!CD147!antibody-conjugated!immunoliposomes.-!Nanomedicine:!Nanomed- Nanotechnol.!2017;!xxx–xxx!! ! ! ! ! ! 39! Wanga! K,! Kievit! FM,! Zhanga! M.! ! Nanoparticles! for! cancer! gene! therapy:! Recent! advances,! challenges,!and!strategies.!!Pharmacol!Res.!2016;!114!56–66.! Weiskopf!K.!!Cancer!immunotherapy!targeting!the!CD47/SIRPa!axis.!!Eur!J!Cancer.!2017;!76! 100-109.! Xiao! Z,! Chung! H,! Banan! B,! Manning! PT,! Ott! KC,! Lin! S,! et! al.! Antibody! mediated! therapy! targeting!CD47!inhibits!tumorprogression!of!hepatocellular!carcinoma.!Cancer!Lett.!2015;!360! 302–309.! Zhang!Y,!Wang!X,!Zhou!M,!Kang!C,!Lang!H,!Chen!M,!et!al.!Crosstalk!between!gut!microbiota!and! Sirtuin-3! in! colonic! inflammation! and! tumorigenesis.! Exp! Mol! Med.! 2018;!50:21! DOI! 10.1038/s12276-017-0002-0!! Zheng!Y,!Tice!CM,!Singh!SB.!Conformational!control!in!structure-based!drug!design.!! 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