Borilación C(sp2)-H de arenos: desarrollo y aplicaciones

Sevilla, Marzo DPTO. QUÍMICA ORGÁNICA FACULTAD DE QUÍMICA UNIVERSIDAD DE SEVILLA INSTITUTO DE INVESTIGACIONES QUÍMICAS CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTÍFICAS Borilación C(sp2)-H de arenos: Desarrollo y aplicaciones Memoria presentada por la Licenciada Rocío López Rodríguez para optar al grado de Doctora en Química. ÍNDICE GENERAL Resumen/Summary ....................................................................................................................... 1 I. Borilación de arenos orto-dirigida por funciones nitrogenadas. ................................................ 3 I.1. Introducción. ........................................................................................................................... 3 I.1.1. Activación/Funcionalización C-H........................................................................................ 3 I.2. Antecedentes. .......................................................................................................................... 9 I.2.1. Borilación C-H en arenos. .................................................................................................... 9 I.2.2. Borilación C-H no dirigida en arenos. ............................................................................... 13 I.2.2.1. Borilación C-H de arenos catalizada por iridio. .............................................................. 13 I.2.2.1.1. Mecanismo. .................................................................................................................. 19 I.2.2.1.2. Regioselectividad. ........................................................................................................ 22 I.2.2.2. Borilación C-H no dirigida catalizada por otros metales. ............................................... 28 I.2.3. Borilación C-H dirigida en arenos. .................................................................................... 30 I.2.3.1. Borilaciones C-H orto-dirigidas con grupos directores quelatantes. .............................. 31 I.2.3.2. Borilaciones C-H orto-dirigidas por enlace covalente. ................................................... 41 I.2.3.3. Borilaciones orto-dirigidas “de esfera externa”. ............................................................. 44 I.2.3.4. Borilaciones orto-dirigidas catalizadas por otros metales. ............................................. 46 I.3. Objetivos. .............................................................................................................................. 52 I.4. Resultados y Discusión. ........................................................................................................ 54 I.4.1. Naturaleza del ligando. ...................................................................................................... 54 I.4.2. Alcance de la borilación C-H orto-dirigida. ...................................................................... 59 I.4.2.1. Borilación C-H orto-dirigida en sistemas heterobiarílicos. ............................................ 59 I.4.2.2. Extensión de la borilación C-H orto-dirigida a otros sistemas nitrogenados. ................. 67 I.4.2.2.1. Naturaleza del sustrato. ................................................................................................ 67 I.4.2.2.2. Borilación C-H orto-dirigida en N,N-dimetilhidrazonas derivadas de benzaldehído. . 72 I.4.3.Derivatización de los esteres borónicos. ............................................................................. 81 I.4.3.1.Acoplamiento cruzado de Suzuki-Miyaura. ..................................................................... 81 I.4.3.1.2. Transformación de las hidrazonas en nitrilos y aldehídos. .......................................... 84 I.4.3.2. Transformaciones en sales de trifluoroborato potásico. .................................................. 85 I.4.4. Borilación C-H orto-dirigida en arilhidrazonas con pinacolborano. ................................. 93 I.4.4.1. Síntesis de ligandos modificados. ................................................................................... 93 I.4.4.2. Borilación C-H orto-dirigida en arilhidrazonas con pinacolborano/Acoplamiento de Suzuzi-Miyaura secuencial. ........................................................................................................ 96 I.4.5. Diborilación C-H orto, orto’-dirigida en arilhidrazonas. ................................................. 108 I.4.6. Aspectos mecanísticos. .................................................................................................... 124 I.4.6.1. Propuesta mecanística. .................................................................................................. 124 I.4.6.2. Estudios mecanísticos. .................................................................................................. 125 I.4.6.2.1. Aislamiento de intermedios de reacción. ................................................................... 125 I.4.6.2.2. Estudio del efecto isotópico cinético. ........................................................................ 127 I.4.6.2.3. Estudios teóricos sobre el mecanismo de la reacción. ............................................... 133 I.5. Parte experimental. ............................................................................................................. 136 I.5.1. Síntesis de los ligandos L1-L12. ..................................................................................... 136 I.5.1.1. Síntesis de las piridinohidrazonas L1-L3, L7-10. ........................................................ 136 I.5.1.1.1. Síntesis de los aldehídos A1 y A2. ............................................................................. 136 I.5.1.1.1.1. Síntesis de la 4-N,N-dimetilaminopiridina-2-carbaldehído (A1). ........................... 137 I.5.1.1.1.2. Síntesis de la 4-terc- butilpiridina-2-carbaldehído (A2). ........................................ 137 I.5.1.1.2. Síntesis de las piridinohidrazonas L1-L3, L7-10. ..................................................... 138 I.5.1.1.2.1. Síntesis de la N,N-dimetilhidrazona de la 2-formilpiridina (L1). ........................... 138 I.5.1.1.2.2. Síntesis de la N,N-dibencilhidrazona de la 2-formilpiridina (L2). .......................... 139 I.5.1.1.2.3. Síntesis de la N,N-dibencilhidrazona de la 2-acetilpiridina (L3). ........................... 140 I.5.1.1.2.4. Síntesis de la N,N-difenilhidrazona de la 2-formilpiridina (L7). ............................ 140 I.5.1.1.2.5. Síntesis de la N,N-fenilmetilhidrazona de la 2-formilpiridina (L8). ....................... 141 I.5.1.1.2.6. Síntesis de la N,N-dibencilhidrazona de la 2-formil-4-N,N-dimetilaminopiridina (L9). .......................................................................................................................................... 141 I.5.1.1.2.7. Síntesis de la N,N-dibencilhidrazona de la 2-formil-4-terc-butilpiridina (L10). .... 142 I.5.1.2. Síntesis de las piridinooximas L11 y L12. ................................................................... 143 I.5.1.2.1. Síntesis de la O-metiloxima de la 2-formilpiridina (L11). ........................................ 143 I.5.1.2.2 Síntesis de la O-benciloxima de la 2-formilpiridina (L12). ........................................ 144 I.5.1.3. Síntesis de la N,N-dibencil-bishidrazona del glioxal (L6). ........................................... 144 I.5.2. Síntesis de las arilpiridinas(isoquinolinas) 1a-p y la arilpirimidina 1s. ........................... 145 I.5.2.1. Síntesis de la 1-(naftalen-1-il)isoquinolina (1a). .......................................................... 145 I.5.2.2. Síntesis de la 1-(4-metilnaftalen-1-il)isoquinolina (1b). ............................................... 146 I.5.2.3. Síntesis de la 1-(1,2-dihidroacenaftilen-5-il)isoquinolina (1c). .................................... 147 I.5.2.4. Síntesis de la 1-(piren-1-il) isoquinolina (1d). ............................................................. 147 I.5.2.5. Síntesis de la 3-metil-2-(naftalen-1-il)piridina (1e). ..................................................... 148 I.5.2.6. Síntesis de la 3-cloro-2-(naftalen-1-il)piridina (1f)....................................................... 149 I.5.2.7. Síntesis de la 3-metoxi-2-(naftalen-1-il)piridina (1g). .................................................. 149 I.5.2.8. Síntesis de la N,N-dimetil-2-(naftalen-1-il)piridin-3-amina (1h). ................................. 150 I.5.2.9. Síntesis de la 1-(2-metoxifenil)isoquinolina (1i). ......................................................... 151 I.5.2.10. Síntesis de la 2-(naftalen-1-il)piridina (1k). ............................................................... 151 I.5.2.11. Síntesis de la 4-metil- 2-(naftalen-1-il)piridina (1l). ................................................... 152 I.5.2.12. Síntesis de la 5-metil- 2-(naftalen-1-il)piridina (1m).................................................. 153 I.5.2.13. Síntesis de la 1-fenilisoquinolina (1n). ....................................................................... 153 I.5.2.14. Síntesis de la 3-cloro-1-(naftalen-1-il)isoquinolina (1o)............................................. 154 I.5.2.15. Síntesis de la 3-metil-1-(naftalen-1-il)isoquinolina (1p). ........................................... 154 I.5.2.16. Síntesis de la 2-(naftalen-1-il)pirimidina (1s). ............................................................ 155 I.5.3. Síntesis de las (E)-N,N-dimetilhidrazonas 4a-y. .............................................................. 155 I.5.3.1. Síntesis de la (E)-N,N-dimetilhidrazona del benzaldehído (4a). ................................... 156 I.5.3.2. Síntesis de la (E)-N,N-dimetilhidrazona del 2-metilbenzaldehído (4b). ....................... 157 I.5.3.3. Síntesis de la (E)-N,N-dimetilhidrazona del 2-metoxibenzaldehído (4c). .................... 157 I.5.3.4. Síntesis de la (E)-N,N-dimetilhidrazona del 1,1’-bifenil-2-carbaldehído (4d). ............ 158 I.5.3.5. Síntesis de la (E)-N,N-dimetilhidrazona del 2-fluorobenzaldehído (4e). ...................... 158 I.5.3.6. Síntesis de la (E)-N,N-dimetilhidrazona del 2-clorobenzaldehído (4f). ........................ 159 I.5.3.7. Síntesis de la (E)-N,N-dimetilhidrazona del 2-bromobenzaldehído (4g). ..................... 159 I.5.3.8. Síntesis de la (E)-N,N-dimetilhidrazona del 1-naftalencarbaldehído (4h). ................... 160 I.5.3.9. Síntesis de la (E)-N,N-dimetilhidrazona del 3-clorobenzaldehído (4i). ........................ 160 I.5.3.10. Síntesis de la (E)-N,N-dimetilhidrazona del 3-nitrobenzaldehído (4j). ...................... 161 I.5.3.11. Síntesis de la (E)-N,N-dimetilhidrazona del 4-metoxibenzaldehído (4k). .................. 161 I.5.3.12. Síntesis de la (E)-N,N-dimetilhidrazona del 4-clorobenzaldehído (4l). ...................... 162 I.5.3.13. Síntesis de la (E)-N,N-dimetilhidrazona del 4-fluorobenzaldehído (4m). .................. 162 I.5.3.14. Síntesis de la (E)-N,N-dimetilhidrazona del 4-nitrobenzaldehído (4n). ..................... 163 I.5.3.15. Síntesis de la (E)-N,N-dimetilhidrazona del 3-metilbenzaldehído (4ñ). ..................... 164 I.5.3.16. Síntesis de la (E)-N,N-dimetilhidrazona del 3-metilbenzaldehído (4o). ..................... 164 I.5.3.17. Síntesis de la (E)-N,N-dimetilhidrazona del 3,4-diclorobenzaldehído (4p). ............... 165 I.5.3.18. Síntesis de la (E)-N,N-dimetilhidrazona del 3,4-dimetoxibenzaldehído (4q). ............ 165 I.5.3.19. Síntesis de la (E)-N,N-dimetilhidrazona del 3-bromobenzaldehído (4r). ................... 166 I.5.3.20. Síntesis de la (E)-N,N-dimetilhidrazona del 2-naftaldehído (4s). ............................... 166 I.5.3.21. Síntesis de la (E)-N,N-dimetilhidrazona del 4-cianobenzaldehído (4t). ..................... 167 I.5.3.22. Síntesis de la (E)-N,N-dimetilhidrazona del 4-cianobenzaldehído (4u). .................... 167 I.5.3.23. Síntesis de la (E)-1,4-bis-(N,N-dimetilhidrazona) del tereftaldehído (4v). ................. 168 I.5.3.24. Síntesis de la (E)-N,N-dimetilhidrazona del 3,5-diclorobenzaldehído (4w). .............. 168 I.5.3.25. Síntesis de la (E)- N,N-dimetilhidrazona del 3,5-dimetoxibenzaldehído (4x). ........... 169 I.X.3.26. Síntesis de la (E)- N,N-dimetillhidrazona del 2,6-difluorobenzaldehído (4y). .......... 169 I.5.4. Procedimiento general para la borilación C-H orto-dirigida. .......................................... 170 I.5.4.1. Síntesis de la 1-(2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)naftalen-1- il)isoquinolina (12a). ................................................................................................................. 170 I.5.4.2. Síntesis de la 3-metil-1-(2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)naftalen-1- il)isoquinolina (12b). ................................................................................................................. 171 I.5.4.3. Síntesis del 4,4,5,5-tetrametil-2-(5-(naftalen-1-il)-1,2-dihidroacenaftilen-4-il)-[1,3,2]- dioxaborolano (12c). ................................................................................................................. 172 I.5.4.4. Síntesis de la 1-[2-(4,4,5,5,-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)piren-il]isoquinolina (12d). ......................................................................................................................................... 173 I.5.4.5. Síntesis de la 3-metil-2-[2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)naftalen-1- il]piridina (12e). ........................................................................................................................ 174 I.5.4.6. Síntesis de la 3-cloro-2-[2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)naftalen-1- il]piridina (12f). ......................................................................................................................... 175 I.5.4.7. Síntesis de la 3-metoxi-2-[2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)naftalen-1- il]piridina (12g). ........................................................................................................................ 175 I.5.4.8. Síntesis de la 3-N,N-dimetilamino-2-[2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2- il)naftalen-1-il]piridina (12h). ................................................................................................... 176 I.5.4.9. Síntesis de la 1-[2-metoxi-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2- il)fenil]isoquinolina (12i). ......................................................................................................... 177 I.5.4.10. Síntesis de la 2-[2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]piridina (12j). .. 178 I.5.4.11. Síntesis de la 2-[2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)naftalen-1-il]piridina (12k). ......................................................................................................................................... 179 I.5.4.12. Síntesis de la 4-metil-2-[2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)naftalen-1- il]piridina (12l). ......................................................................................................................... 179 I.5.4.13. Síntesis de la 5-metil-2-[2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)naftalen-1- il]piridina (12m). ....................................................................................................................... 180 I.5.4.14. Síntesis de la 1-[2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]isoquinolina (12n). ................................................................................................................................................... 181 I.5.4.15. Síntesis de la 1-(2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-pirazol (13a). ................................................................................................................................................... 182 I.5.4.16. Síntesis de la (E)-N,N-dimetilhidrazona del 2-(2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]- dioxaborolan-2-il)benzaldehído (14a). ...................................................................................... 182 I.5.4.17. Síntesis de la (E)-N,N-dimetilhidrazona del 2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]- dioxaborolan-2-il)benzaldehído (14b). ..................................................................................... 183 I.5.4.18. Síntesis de la (E)-N,N-dimetilhidrazona del 2-metoxi-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]- dioxaborolan-2-il)benzaldehído (14c). ...................................................................................... 183 I.5.4.19. Síntesis de la (E)-N,N-dimetilhidrazona del 3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan- 2-il)-1,1’-bifenil-2-carbaldehído (14d). .................................................................................... 184 I.5.4.20. Síntesis de la (E)-N,N-dimetilhidrazona del 2-flúor-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]- dioxaborolan-2-il)benzaldehído (14e). ...................................................................................... 185 I.5.4.21. Síntesis de la (E)-N,N-dimetilhidrazona del 2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan- 2-il)-1-naftaldehído (14h). ........................................................................................................ 185 I.5.4.22. Síntesis de la (E)-N,N-dimetilhidrazona del 5-cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]- dioxaborolan-2-il)benzaldehído (14i). ...................................................................................... 186 I.5.4.23. Síntesis de la (E)-N,N-dimetilhidrazona del 4-metoxi-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]- dioxaborolan-2-il)benzaldehído (14k). ..................................................................................... 187 I.5.4.24. Síntesis de la (E)-N,N-dimetilhidrazona del 4-cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]- dioxaborolan-2-il)benzaldehído (14l). ...................................................................................... 187 I.5.4.25. Síntesis de la (E)-N,N-dimetilhidrazona del 4-fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzaldehído (14m). .................................................................................... 188 I.5.4.26. Síntesis del 2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (16a). ................................................................................................................................................... 189 I.5.5 Transformaciones en los productos monoborilados 12 y 14. ............................................ 189 I.5.5.1.1. Procedimiento general para la borilación C-H orto-dirigida/acoplamiento cruzado de Suzuki-Miyaura secuenciales a partir de las arilhidrazonas 4a,d,e,h-i, y la arilisoquinolina 1a. ................................................................................................................................................... 189 I.5.5.1.1.1. Síntesis de la (E)-N,N-dimetilhidrazona del 4’-metoxi-(1,1’-bifenil)-2-carbaldehído (17a). ......................................................................................................................................... 190 I.5.5.1.1.2. Síntesis de la (E)-N,N-dimetilhidrazona del 3-fenil-4’-metoxi-(1,1’-bifenil)-2- carbaldehído (17d). ................................................................................................................... 190 I.5.5.1.1.3. Síntesis de la (E)-N,N-dimetilhidrazona del 3-flúor-4’-metoxi-(1,1’-bifenil)-2- carbaldehído (17e). .................................................................................................................... 191 I.5.5.1.1.4. Síntesis de la (E)-N,N-dimetilhidrazona del 2-(4’-metoxifenil)-1-naftaldehído (17h). ................................................................................................................................................... 192 I.5.5.1.1.5. Síntesis de la (E)-N,N-dimetilhidrazona del 4-cloro-4’-metoxi-(1,1’-bifenil)-2- carbaldehído (17i). .................................................................................................................... 192 I.5.5.1.1.6. Síntesis de la 1-(2-(4-metoxifenil)naftalen-1-il)isoquinolina (18a). ....................... 193 I.5.5.1.2. Procedimiento general para la oxidación del grupo hidrazona a ciano en los sistemas 17e y 17i. ................................................................................................................................... 194 I.5.5.1.2.1. Síntesis del 3-fluoro-4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (19e). ......................... 194 I.5.5.1.2.2. Síntesis del 4-cloro-4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (19i). ........................... 195 I.5.5.1.3. Procedimiento general para la desprotección del grupo hidrazona a formilo en los sistemas 17e y 17i. .................................................................................................................... 195 I.5.5.1.3.1. Síntesis del 3-fluoro-4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-2-carboxaldehído (20e). ................... 195 I.5.5.1.3.2. Síntesis del 4-cloro-4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-2-carboxaldehído (20i). ..................... 196 I.5.5.2. Procedimiento general para la síntesis de los difluoroboranos 21 y trifluoroboratos 22. ................................................................................................................................................... 196 I.5.5.2.1. Síntesis de la 1,1-difluoro-2,2,5-trimetil-1,2-dihidro-1λ4,2λ4- benzo[d][1,2,3]diazaborinina (21b). ......................................................................................... 197 II.6.1.1. Síntesis de las naftilisoquinolinas 37 y 38. .................................................................. 295 II. 6.1.1.1.Síntesis de la 1-(8-fenilnaftalen-1-il)isoquinolina (37). ........................................... 295 II.6.1.1.2. Síntesis de 1-(8-fenil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)naftalen-1- il)isoquinolina (38). ................................................................................................................... 296 II.6.1.2. Procedimiento general para los ensayos de borilación asimétricos con la naftilisoquinolina 37. ................................................................................................................. 297 II.6.2. Síntesis asimétrica de heterobiarílos vía DKR mediante acoplamiento cruzado C-C. ... 298 II.6.2.1. Síntesis de ligandos de tipo MOPs. ............................................................................. 298 II.6.2.1.1. Síntesis de los 2-fosfinil-2’-((trifluorometanosulfonil)oxi)-1,1’-binaftalenos 39. ... 298 II.6.2.1.1.1. Síntesis del (1S)-2-(terc-butil(fenil)fosfinil)-2’-((trifluorometanosulfonil)oxi)-1,1’- binaftaleno (39b). ...................................................................................................................... 299 II.6.2.1.2. Síntesis de los 2-fosfinil-2’-hidroxi-1,1’-binaftalenos 40. ........................................ 300 II.6.2.1.2.2. Síntesis del (S)-2-(terc-butil(fenil)fosfinil)-2’-hidroxi-1,1’-binaftaleno (40b). .... 302 II.6.2.1.3. Síntesis de los 2-fosfinil-2’-metoxi-1,1’-binaftalenos 41. ........................................ 303 II.6.2.1.3.1. Síntesis del (1S)-2-(di(4-fluorofenil)fosfinil)-2’-metoxi-1-1’-binaftaleno (41a). . 304 II.6.2.1.3.2. Síntesis del (S)-2-(tert-butil(fenil)fosfinil)-2’-metoxi-1,1’-binaftaleno (41b). ..... 305 II.6.2.1.3.3. Síntesis del (S)-2-(Di(2-metilfenil)fosfinil)-2’-metoxi-1-1’-binaftaleno (41c). .... 306 II.6.2.1.4. Síntesis de los 2-fosfino-2’-metoxi-1,1’-binaftalenos 42. ........................................ 307 II.6.2.1.4.1. Síntesis del (S)-2-((4-fluorofenil)fosfino)-2’-metoxi-1,1’-binaftaleno (42a). ....... 308 II.6.2.1.4.2. Síntesis del (1S)-2-(terc-butil(fenil)fosfino)-2’-metoxi-1,1’-binaftaleno (42b). ... 309 II.6.2.1.4.3. Síntesis del (R)-2-(Difenilfosfino)-1,1’-binaftaleno. ............................................. 310 II.6.2.1.4.4. Síntesis del (S)-2-(Diciclohexilfosfino)-2’-metoxi-1,1’-binaftaleno. .................... 311 Conclusiones ............................................................................................................................. 312 Conclusions ............................................................................................................................... 314 APÉNDICE I. Abreviaturas. ..................................................................................................... 316 APÉNDICE II. Métodos generales. .......................................................................................... 319 APÉNDICE III. Productos comerciales. ................................................................................... 322 APÉNDICE IV. Síntesis de materias primas. ........................................................................... 327 Resumen/Summary 1 Resumen/Summary Los objetivos fundamentales de esta tesis doctoral se enmarcan en el área de la catálisis mediada por metales de transición, concretamente en los campos de la funcionalización C-H en sistemas aromáticos y la síntesis asimétrica mediante reacciones de acoplamiento cruzado de tipo Suzuki-Miyaura. En el capítulo I se describe una nueva metodología para la borilación C-H de arenos dirigida por funciones nitrogenadas. Empleando catalizadores de Ir modificados basados en un diseño racional, la estrategia presenta como elemento clave la utilización de ligandos nitrogenados hemilábiles, capaces de generar temporalmente las vacantes de coordinación necesarias para habilitar los efectos directores. Empleando ligandos piridino–hidrazona con potencial hemilabilidad se han llevado a cabo borilaciones orto-selectivas empleando arilpiridinas(isoquinolinas) y N,N-dimetilhidrazonas aromáticas como sustratos. Los ésteres borónicos obtenidos han demostrado ser intermedios sintéticos valiosos en varias transformaciones de interés. Adicionalmente, el desarrollo de ligandos modificados ha permitido llevar a cabo estas borilaciones empleando pinacolborano como reactivo, con un mayor nivel de economía atómica. Finalmente, la técnica ha permitido llevar a cabo un proceso de orto,orto-diborilación de N,N-dimetilhidrazonas aromáticas, que combinada con una funcionalización disimétrica representa un proceso muy eficiente de síntesis de compuestos aromáticos polifuncionales. En el capítulo II, los productos de borilación de 1-aril isoquinolinas obtenidos en el capítulo I han sido utilizados como sustratos en reacciones de Suzuki-Miyaura asimétrica con haluros de arilo, proceso que representa un caso singular de resolución cinética dinámica. Estas reacciones se han llevado a cabo empleando catalizadores de Pd(0) basados el ligandos con quiralidad axial de tipo MOP. El sistema mejor sistema hasta el momento contiene adicionalmente fosfinas P-estereogénicas, que han conducido al producto de acoplamiento deseado con excesos enantioméricos de hasta el 68%. Esta línea de investigación supone una contribución a las escasas aproximaciones para la síntesis asimétrica de heterobiarilos. Resumen/Summary 2 The central objectives of this Doctoral Thesis lie in the broad field of transition–metal catalyzed transformations directed towards organic synthesis, and more specifically in C–H functionalization reactions and asymmetric catalysis using Suzuki-Miyaura cross–coupling reactions. Chapter I describes a new methodology for the nitrogen–directed C–H borylation of arenes. A rational design led to the use of modified Ir catalysts containing hemilabile N/N ligands. The strategy relies on the temporary generation of coordination vacancies necessary to enable the required directing effects. Thus, using pyridino–hydrazones as the hemilabile ligands, the desired ortho-selective Ir-catalyzed borylation has been performed using 2- arylpyridines(isoquinolines) and aromatic N,N-dimethylhydrazones as substrates. The borylated products have demonstrated a high synthetic value, being easily transformed into products of interest. Additionally, the development of modified, more efficient ligands allowed the use of pinacolborane as the borylation reagent, thereby increasing the atom economy of the process. Finally, this technique has been applied to the ortho,ortho'-diborylation of N,N- dimethylhydrazones, that, combined with a sequential dissymmetric functionalization with two different electrophiles, provides a very efficient route to densely functionalized arenes. In Chapter II, the 2'-borylated 1-arylisoquinolines obtained in Chapter I have been used as substrates in asymmetric Suzuki-Miyaura cross–couplings with aryl halides, in a process that represent a singular case of dynamic kinetic resolution (DKR). These reactions have been performed using Pd(0) catalysts with axially chiral MOP-type ligands. The best ligands to date contain additional P-stereogenic phosphines, leading to coupling products with enantiomeric excesses of up to 68%. This method constitutes a contribution to the few available methods for the asymmetric synthesis of heterobiaryls. Capítulo I: Introducción 3 I. Borilación de arenos orto-dirigida por funciones nitrogenadas. I.1. Introducción. I.1.1. Activación/Funcionalización C-H. La funcionalización directa de enlaces C-H ha emergido como una de las herramientas más poderosas de la química sintética moderna debido a su economía atómica 1 y, principalmente, por constituir una vía directa hacia productos y/o intermedios de gran valor añadido. 2 , La aproximación clásica en Química Orgánica para la funcionalización de una molécula consiste en la transformación de un grupo funcional preexistente o previamente instalado en otro distinto para obtener la funcionalidad química deseada (Esquema 1, izquierda). Por otro lado, los enlaces C-H sp2 y sp3 constituyen las unidades más abundantes y comunes en la mayoría de compuestos orgánicos y su uso directo como grupos funcionales representa lo que actualmente denominamos funcionalización C-H (Esquema 1, derecha). Este concepto ha y continúa revolucionando la química orgánica clásica ya que conduce a nuevas e innovadoras estrategias para abordar la retrosíntesis de moléculas complejas. 1 (a) Trost, B. M. Science, 1991, 254, 1471. (b) Trost, B. M. Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1995, 34, 259. 2 Activación y funcionalización de enlaces C-H; Goldberg, K. L. Goldman, A. S. Eds., ACS., Symposium Series; American Chemical Society: Washington, DC, 2004; Vol. 885. Artículos de revisión: (a) Dyker, G. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 1698. (b) Ritleng, V.; Sirlin, C.; Pfeffer, M. Chem. Rev. 2002, 102, 1731. (c) Kakiuchi, F.; Chatani, N. Adv. Synth. Catal. 2003, 345, 1077.(d) Godula, K.; Sames, D. Science 2006, 312, 67. (e) Chen, X.; Engle, K. M.; Wang, D.-H.; Yu, J.-H. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 5094. (f) Ackermann, L.; Vicente, R.; Kapdi, A.R. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 9792. (g) Jazzar, R.; Hitce, J.; Renaudat, A.; Sofack-Kreutzer, J.; Baudoin, O. Chem. Eur. J. 2010, 16, 2654. (h) Messaoudi, S.; Brion, J.-D.; Alami, M. Eur. J. Org. Chem. 2010, 6495. (i) Choi, J.; Goldman, A. S.; Top. Organomet. Chem. 2011, 34, 139. (j)Yamaguchi, J.; Yamaguchi, A. D.; Itami, K. Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 8960. (k) Arockiam, P. B.; Bruneau, C.; Dixneuf, P. H. Chem. Rev. 2012, 112, 5879. (l) Engle, K. M.; Yu, J.-Q. J. Org. Chem. 2013, 78, 8927. (m) Wencel-Delord, J.; Glorius, F. Nature Chemistry. 2013, 5, 369. (n) Kapdi, A. Dalton Trans. 2014, 43, 3021. (o) Hussain, I.; Singh, T. Adv. Synth. Catal. 2014, 356, 1661. (p) Schranck, J.; Tlili, A.; Beller, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 9426. (q) Yang, J. Org. Biomol. Chem. 2015, 13, 1930. Capítulo I: Introducción 4 Esquema 1. Transformación de grupos funcionales vs funcionalización C-H. Los procesos de funcionalización C-H catalizados por metales de transición pueden clasificarse en dos variantes en función del mecanismo por el cual transcurren. 3 El primer tipo de mecanismo, conocido como de “esfera externa” se caracteriza porque la rotura del enlace C- H no produce un enlace C-M (M=Metal). Esta clase de mecanismo, en el que se incluyen las inserciones y oxidaciones C-H, suele operar en los procesos de funcionalización de enlaces de naturaleza sp3 (Esquema 2, mecanismo a). Por otro lado, el mecanismo de tipo “esfera interna” engloba a los procesos de funcionalización C-H en los que la rotura del enlace C-H genera una especie organometálica con un nuevo enlace C-M (Esquema 2, mecanismo b). Esquema 2. Clasificación de los procesos de funcionalización C-H catalizados por metales de transición. 3 Los términos de esfera interna y externa para referirnos al tipo de mecanismo en un proceso de funcionalización C-H se basan en una traducción de los términos originales ‘Inner-sphere’ y ‘Outersphere’ mechanism: Dick, A. R.; Sanford, M. S. Tetrahedron. 2006, 62, 2439. Una definición alternativa fue dada por Robert H. Cabtree empleando los términos de ‘Organometallic’ y ‘Coordination’ para hacer referencia a los mecanismos de tipo ‘Inner-sphere’ y ‘Outer-sphere’, respectivamente: Crabtree, R. H. J. Chem. Soc. Dalton Trans. 2001, 2437. Capítulo I: Introducción 5 El término “activación C-H” hace referencia a la formación de un enlace C-M por rotura de un enlace C-H, de acuerdo con la definición de Labinger y Bercaw. 4 De acuerdo con ello, todo proceso de activación C-H se caracteriza por la formación de un enlace C-M más débil y por consiguiente mucho más reactivo, el cual evoluciona hasta un enlace C-R, donde R es cualquier grupo diferente de hidrógeno. Los mecanismos por lo que puede tener lugar la etapa de activación C-H se clasifican en cuatro tipos: (a) adición oxidativa, (b) metátesis de enlace σ, (c) metalación electrofílica y (d) metalación-desprotonación concertada, constituyendo los dos últimos las dos vías más predominantes en dichos procesos. 5 El primer y gran reto de la activación C-H es la naturaleza inerte de este tipo de enlaces mientras que el segundo inconveniente está relacionado con el control de la selectividad del proceso. A pesar de ello, números grupos de investigación han logrado grandes avances en la conversión selectiva de enlaces C(sp2)-H de arenos y enlaces C(sp3)-H bencílicos, alílicos e incluso de alcanos en procesos de arilación,2o alquilación, 6 alquenilación, 7 ,2h aminación y amidación 8 , borilación, 9 halogenación 10 y sililación. 11 La funcionalización C-H en sistemas (hetero)aromáticos se presenta como un área de enorme importancia debido a la abundancia de este motivo estructural en productos naturales y biológicamente activos. El potencial de esta metodología está íntimamente relacionado con la capacidad para funcionalizar de manera selectiva un determinado enlace C-H sobre el resto presentes en la molécula. Obviamente, este problema queda resuelto cuando se emplean sistemas con enlaces C-H de muy diferente reactividad. Desafortunadamente, en derivados de 4 Lanbinger, J. A.; Bercaw, J. E. Nature, 2002, 417, 507. 5 Kuhl, N.; Hopkinson, M. N.; Wencel-Delord, J.; Glorius, F. Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 10236. 6 (a) Ackermann, L. Chem. Commun. 2010, 46, 4866. (b) Lewis, J. C.; Bergman, R. G.; Ellman, J. A. Acc. Chem. Res. 2008, 41, 1013. 7 (a) Shang, X. Liu, Z. -Q. Chem. Soc. Rev. 2013, 42, 3253. (b) Kozhushkov, S. I.; Ackermann, L. Chem. Sci. 2013, 4, 885. 8 (a) Thirunavukkasu, V.S.; Kozhushkov, S. I.; Ackermann, L. Chem. Commun. 2014, 50, 29. (b) Davies, H. M. L.; Yu, J.-G. Chem. Soc. Rev., 2011, 40, 1926. (c) Collet, F.; Dodd, R. H.; Dauban, F. Chem. Commun. 2009, 5061. 9 (a) Ros, A., Fernández, R.; Lassaleta, J. M. Chem. Soc. Rev. 2014, 43, 3229. (b) Hartwig, J. F. Chem. Rev. 2011, 40, 1992. (c) Mkhalid, I.A.I., Barnard, J. H.; Marder, T.B.; Murphy, J.M.; Hartwig, J. F. Chem. Rev. 2010, 110, 890. (d) Hartwig, J. F. Acc. Chem. Res. 2012, 45, 864 10 (a) Sadhu, P.; Alla, S. K.; Punniyamurthy, T. J. Org. Chem. 2013, 78, 6104. (b) Bedford, R. B.; Haddow, M. F.; Mitchell, C. J.; Webster, R. L. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 5524 11 (a) Simmons, E. M.; Hartwig, J. F. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 17092. (b) Cheng, C.; Hartwig, J. F. Science 2014, 343, 853. Capítulo I: Introducción 6 benceno sencillos y así como en parte de heterociclos aromáticos, las diferencias de reactividades entre los distintos enlaces C-H no suelen ser lo suficientemente pronunciadas y se hace necesaria la introducción de elementos adicionales de regio-control. Aunque se han conseguido excelentes resultados en términos de regioselectividad en ausencia de funcionalidades σ-quelatantes: los efectos estéricos de los sustituyentes presentes en el areno conducen generalmente un proceso de activación C-H en la posición meta con respecto a los mismos (la posición de menor congestión estérica, Esquema 3, camino a), la introducción de un grupo coordinante, denominado grupo director (GD) se presenta como una alternativa más elegante y eficiente. El papel del grupo director es usualmente dual, por un lado, su capacidad de coordinación conduce a una situación de mayor proximidad entre el enlace C-H y el centro metálico, lo cual mejora la actividad del proceso por la mayor concentración de especie catalítica en el punto de reacción y por el otro, dirige el proceso de activación C-H hacia una posición específica que generalmente suele ser la posición orto 12 vía formación de metalaciclos intermedios. (Esquema 3, camino b). Esquema 3. Regioselectividad en la funcionalización C-H de (hetero)arenos. 12 La funcionalización en presencia de un grupo director no tiene por qué tener siempre lugar en la posición orto. Ejemplos seleccionados:(a) Leow, D.; Li, G.; Mei, T.-S.; Yu, J.-Q. Nature, 2012, 486, 518. (b) Wan,L.; Dastbaravardeh, N.; Li, G.;.Yu, J.-Q. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 18056. Capítulo I: Introducción 7 Ambos protocolos son sintéticamente valiosos ya que proporcionan productos con regioselectividades complementarias. En el primer grupo, destacamos los procesos de borilación y sililación desarrollados por Harwig y col. 13 ,11b mientras la funcionalización C-H orto-dirigida se ha empleado en un mayor número de transformaciones y la diversidad de grupos funcionales que han demostrado su carácter orto-director es amplia, 14 entre ellos se encuentran ácidos benzoicos, 15 a ésteres,15b,c cetonas,15c amidas,15d oxazolinas,15e carbamatos15f u oximas.15g Entre los grupos directores nitrogenados, el fragmento piridina se presenta como uno de los más ampliamente usados y su versatilidad se pone de manifiesto en la variedad de procesos de funcionalización C-H que asiste. Quizás la conocida capacidad de metalación de tales sistemas 16 condujo a su temprano uso 17 como grupos coordinantes en procesos de activación/funcionalización C-H. La arilación C-H dirigida por nitrógeno de naturaleza piridínica 18 es uno de los procesos mejor establecidos en este campo empleándose sistemas catalíticos de diversos metales de transición Pd, 19 a Rh,19b Ru,19c Fe19d y Co19e. Las funcionalizaciones han sido posible empleando tanto sustratos electrofílicos, haluros y triflatos de arilo (Arilación C-H no oxidativa) como reactivos organometálicos (Arilación C-H oxidativa). Adicionalmente, la mejora de esta metodología hacia procesos que supongan aún una mayor eficiencia en cuanto a economía atómica ha conducido al empleo de dos arenos sin 13 Ishiyama, T.; Takagi, J.; Ishida, K.; Miyaura, N.; Anastasi, N. R.; Hartwig, J. F. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 390. 14 Artículo de revisión: De Sarkar, S.; Liu, W.; Kozhushkov, S. I.; Ackermann, L. Adv. Synth. Catal. 2014, 356, 1461. 15 (a) Giri, R.; Maugel, N.; Li J.-J.; Wang, D.-H.; Breazzano, S. P.;Saunders, L. B.; Yu, J.-Q. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 3510. (b) Graczyk, K.; Ma, W. Ackermann, L. Org. Lett. 2012, 14, 4110. (c) Park, S. H.; Kim, J, Y.; Chang, S. Org. Lett. 2011, 13, 2372. (c) Kakiuchi, F.; Matsuura, Y.; Kan, S.; Chatani, N. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 5936. (d) Shi, Z.; Li, B.; Wan, X.; Cheng, J.; Fang, Z.; Cao, B.; Qin, C.; Wang, Y. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 5554. (e) Ackermann, P.; Althammer, A.; Born, R. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 2619. (f) Zhao, X.; Yeung, C. S.; Dong, V. M. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 5837. (g) Thirunavukkarasu, V. S.; Cheng, C.-H. Chem .Eur. J. 2011, 17, 14723. 16 Dedeian, K.; Djurovich, P. I.; Garces, F. O.; Carlson, G.; Watts, R. J. Inorg. Chem. 1991, 30, 1685. 17 El primer ejemplo de activación C-H orto-dirigida por derivados de arilpiridinas: Lim, Y.-G.; Kangb, J.-B.; Kim, Y. H. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I , 1996, 2201. 18 El trabajo pionero fue publicado en 1998 por Oi y col. los cuales llevaron a cabo la arilación C-H oxidativa de arilpiridinas con compuestos organometálicos de estaño con el sistema catalítico [RhCl(coe)]2/PPh3: Oi, S.; Fukita, S.; Inoue, Y. Chem Commun. 1998, 2439. 19 (a) Kalyani, D.; Deprez, N. R.; Desai, L. V.; Sanford, M. S. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 7330. (b) Vogler, T.; Studer, A. Org. Lett. 2008, 10, 129. (c) Ackermann, L. Org. Lett. 2005, 7, 3123. (d) Norinder, J.; Matsumoto, A.; Yoshikai, N.; Nakamura. E. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 5858. (e) Li, B.; Wu, Z.-H.;. Gu, Y.-F.; Sun C.-L.; Wang, B.-Q.; Shi.; Z.-J. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 1109. Capítulo I: Introducción 8 funcionalizar produciéndose una doble activación C-H 20 (Arilación deshidrogenativa) (Esquema 4). Esquema 4. Arilación C-H orto-dirigida por arilpiridinas. Los sistemas arilpiridinas han mostrado ser reactivos y excelentes grupos directores en otros procesos de activación C-H entre los que se incluyen alquilación, 21 a amidación,21b halogenación,21c cianación,21d sililación21e, fluorinación21f y carbonilación.21g La ausencia de precedentes de borilación C-H orto-dirigida por funciones nitrogenadas nos hizo centrar nuestra atención en esta metodología. Adicionalmente, los ésteres borónicos obtenidos son intermedios muy valiosos debido a su versatilidad sintética y suponen una alternativa frente a sus análogos organometálicos más reactivos. . 20 Hull, K. L.; Sanford, M. S. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 11904. 21 (a) Chen, X.; Goodhue, C. E.;.Yu, J.-Q. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 12634. (b) Thu, H.-Y.; Yu, W. Y.; Che, C.-M. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 9048. (c) Kalyani, D.; Dick, A. R.; Anani, W. Q.; Sanford, M. S. Org. Lett. 2006, 8, 2523. (d) Kim, J.; Chang, S. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 10272. (e) Tobisu, M.; Ano, Y.; Chatani, N. Chem. Asian. J. 2008, 3, 1585. (f) Furuya, T.; Ritter, T. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 10060. (g) Yu.; W.-Y. Sit, W. N.; Lai, K.-M.; Zhou, Z.; Chan, A. S. C.J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 3304. Capítulo I: Antecedentes 15 combinación del precursor de Ir(I) [Ir(-Cl)(coe)2]2 y la 4,4’-di-terc-butil-2,2’-bipiridina (dtbpy) la cual generaba complejos de iridio más solubles catalizó la borilación C-H del benceno a temperatura ambiente sin un periodo de inducción previo. Esta reacción constituyó el primer ejemplo de borilación de un areno a temperatura ambiente. El experimentó llevado a cabo a 100 °C generó el éster borónico del benceno con un 80% de rendimiento con 8000 TONs (Esquema 10).13 Esquema 10. Borilación C-H del benceno con el sistema [Ir(-Cl)(coe)2]2/dtbpy. Los mismos autores, basados en los excelentes resultados obtenidos con el sistema [Ir(µ- Cl)(cod)]2/bpy, decidieron investigar otras combinaciones relacionadas con el objetivo de desarrollar un nuevo catalizador más activo que el inicial. 43 Tras un intenso estudio sistemático a temperatura ambiente en el que se varió tanto el precursor dimérico de Ir(I) como el ligando, llegaron a la conclusión de que el sistema catalítico más activo era el constituido por el precursor metálico [Ir(µ-OMe)(cod)]2 y la 4,4’-di-terc-butil-2,2’-bipiridina. Las conclusiones extraídas tras este análisis de sistemas catalíticos fueron principalmente dos. En primer lugar, se observó la fuerte dependencia de la actividad catalítica con la naturaleza del ligando puente en los dímeros de tipo [Ir(-X)(cod)]2. Los ligandos puente de tipo alcoxi, más básicos, fueron los que condujeron a los sistemas catalíticos más activos. Este fenómeno se atribuye al hecho de que este tipo de ligandos facilitan el proceso de formación del complejo de Ir(III)-triborilo que representa la especie catalíticamente activa, la cual fue aislada en el trabajo original con el ligando de dtbpy (Esquema 11).13 43 Ishiyama, T.; Takagi, J.; Hartwig, J. F.; Miyaura, N. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 3056. Capítulo I: Antecedentes 16 Esquema 11. Formación de la especie catalíticamente activa. En segundo lugar, la naturaleza y posición de los sustituyentes en el ligando provocaron drásticas diferencias en los sistemas catalíticos [Ir(µ-OMe)(cod)]2/ligando. De este modo se observaron los siguientes fenómenos: (a) la presencia de sustituyentes en las posiciones 3 y 3’ dificulta que los anillos de piridina adopten la conformación coplanar necesaria, por lo que conduce a un catalizador menos activo, (b) sustituyentes en las posiciones 6 y 6’ adyacentes a los nitrógenos inhiben por completo el proceso de funcionalización C-H como consecuencia de la pérdida de la capacidad de coordinación del ligando, (c) grupos donadores en la posiciones 4 y 4’ mejoran la capacidad σ-donadora del ligando bidentado y por tanto, hacen al sistema catalítico más eficiente. (d) las bipiridinas con grupos atractores de electrones (Cl, NO2) no catalizan el proceso de borilación C-H probablemente por la lábil coordinación de los nitrógenos al centro metálico (Esquema 12). Esquema 12. Borilación C-H de benceno con los sistemas [Ir(-OMe)(cod)]2/bipiridinas. Señalar que aunque los ligandos con grupos donadores de electrones (Me, tBu, NMe2 y OMe) mostraron reactividades comparables para la borilación del benceno cuando éste se Capítulo I: Antecedentes 17 empleaba como disolvente, la superioridad del catalizador generado por la combinación de [Ir(µ-OMe)(cod)]2 y dtbpy en las reacciones de borilación en n-hexano permitió seleccionarlo como el mejor sistema. Ishiyama, Miyaura y Hartwig investigaron la influencia del disolvente en el proceso de funcionalización C-H.43 La velocidad de la borilación C-H de arenos con B2pin2 (relación molar 2:1) catalizada por 1.5 mol% [Ir(µ-OMe)(cod)]2 y 3 mol% de dtbpy fue mayor en disolventes apolares, tales como n-hexano, en comparación con disolventes más polares y coordinantes como el dimetiléter o la dimetilformamida. Con el mejor sistema catalítico, B2pin2 como agente borilante, a temperatura ambiente y en n-hexano se consiguió la borilación de una amplia variedad de arenos y heteroarenos obteniéndose los correspondientes ésteres borónicos con rendimientos de moderados a buenos (Esquema 13). Por primera vez, se consiguió la borilación C-H de arenos en un disolvente orgánico distinto del propio sustrato, a temperatura ambiente y en tiempos inferiores a 24 horas poniéndose de manifiesto la eficiencia del nuevo sistema catalítico. Esquema 13. Borilación C-H de arenos con el sistema [Ir(-OMe)(cod)]2/dtbpy. El descubrimiento del sistema catalítico basado en la combinación de dímeros de Ir(I) del tipo [Ir(-X)(cod)]2 y ligandos de tipo bipiridina para la borilación C-H en arenos produjo en los años posteriores un enorme desarrollo en el área de la funcionalización C-H vía borilación. Como se ha comentado en el inicio de este apartado, el mayor avance en los últimos años ha estado relacionado con la activación de enlaces C(sp3)-H de diversa naturaleza.23-25 En contraste con ello, en el campo de la borilación C-H de arenos, el desarrollo ha estado más vinculado a Capítulo I: Antecedentes 18 ampliar el alcance de la metodología en cuanto a sustratos y grupos funcionales así como en el diseño de protocolos secuenciales de borilación C-H/transformación del grupo pinacol para obtener productos con regioselectividades difícilmente o no asequibles empleando métodos más tradicionales. Sin embargo, la aparición de nuevos sistemas catalíticos ha sido relativamente escasa 44 y los resultados obtenidos no han superado los previamente alcanzados con el sistema de referencia, por lo que actualmente el sistema original continúa siendo el más eficiente y por lo tanto, el más usado en este proceso. Recientemente, Smith, Maleczka y col. han estudiado de manera exhaustiva en una excelente publicación todas las posibles variables que pueden afectar a los procesos de borilación C-H en arenos con el objetivo de optimizar el sistema catalítico original así como encontrar las condiciones de reacción más idóneas en función del sustrato, ligando y fuente de iridio empleadas. 45 Con el objetivo de encontrar una combinación de precursor de Ir(I) y ligando más activa decidieron incluir en este estudio la 3,4,7,8-tetrametilfenantrolina como un candidato prometedor ya que los catalizadores formados in situ a partir de la misma e [Ir(-OMe)(cod)]2 o [Ir(η6-mes)(Bpin)3] exhibieron una excelente actividad para sililación 46 y borilación23e de enlaces C(sp3)-H, respectivamente. Los resultados obtenidos revelaron que para sustratos no ricos en electrones las diferencias de reactividad entre la dtbpy y la tmphen no eran significativas. Sin embargo, cuando los ensayos se llevaron a cabo con sistemas menos reactivos (ricos electrónicamente) se obtuvo un resultado superior con el nuevo ligando. Con el objetivo de descubrir si el origen de esta mejora radicaba exclusivamente en la mayor riqueza electrónica del ligando se compararon los dos ligandos anteriores con la 4,4’-bis(dimetilamino)-2,2’- bipiridina. Los resultados obtenidos para la borilación del 2,6-dimetilanisol con pinacolborano indicaron que la tmphen conducía al sistema catalítico más activo. Esta observación demuestra 44 Ejemplos seleccionados de sistemas catalíticos basados en complejos de Ir diferentes al sistema de Hartwig: (a) Tagata, T.; Nishida, M. Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 1655. (b) Nguyen, D. H.; Pérez- Torrente, J.; Lomba, L.; Jiménez, M. V.; Lahoz, F. J.; Oro, L. A. Dalton Trans. 2011, 40, 8429. (c) Brück, A.; Gallego, D.; Wang, W.; Irran, E.; Driess, M.; Hartwig, J. F. Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 11478. (d) Waki, M.,Maegawa, Y.; Hara, K.; Goto, Y.; Shirai, S.; Yamada, Y.; Mizoshita, N.; Tani, T.; Chun, W.-J. Muratsugu, S.; Tada, M.; Fukuoka, A.; Inagaki, S. J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 4003. (e) Manna, K.; Zhang, T.; Greene, F. X.; Lin, W. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 2665. (f) Yinghuai, Z, Chenyan, K.; Peng, A. T.; Emi, A.; Monalisa, W.; Louis, L. K.-J.; Hosmane, N. S.; Maguire, J. A. Inorg. Chem. 2008, 47, 5756. 45 Preshlock, S. M.; Ghaffari, B.; Maligres, P. E.; Krska, S. W.; Maleczka, R. E.; Smith III, M. R. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 7572. 46 Simmons, E. M.; Hartwig, J. F. Nature 2012, 134, 12422. Capítulo I: Antecedentes 19 que la riqueza electrónica del ligando no es la única contribución en su eficiencia y que la rigidez conformacional del ligando fenantrolina fuerza la coordinación κ2 necesaria para la formación de la especie catalíticamente activa. En conclusión, la borilación C-H constituido por el sistema [Ir(-X)(cod)]2 y ligandos de tipo bipiridinas o fenantrolinas constituye actualmente uno de las metodologías de funcionalización C-H mejor establecidas en arenos. Su gran compatibilidad con grupos funcionales así como su eficiencia en sustratos de diversa naturaleza han permitido emplear esta metodología para la síntesis de productos naturales o intermedios sintéticos claves en muchos casos mediante su funcionalización en los últimos estadíos de la síntesis. I.2.2.1.1. Mecanismo. Los esfuerzos y experimentos llevados a cabo por los grupos de investigación de Ishiyama, Miyaura y Hartwig por dilucidar el mecanismo de la borilación C-H con el sistema [Ir(-X)(cod)]2/dtbpy condujeron al descubrimiento de las especies intermedias claves del ciclo catalítico así como las etapas determinantes de la velocidad del proceso. 47 ,13 El intermedio que ha demostrado ser la especie catalíticamente activa (realmente, el precursor directo de la especie catalíticamente activa) se basa en un complejo de Ir(III) hexacoordinado con tres ligandos borilos en posición facial, el ligando bidentado nitrogenado dtbpy y un alqueno η2 (ciclooctadieno o cicloocteno) [Ir(dtbpy)(Bpin)3(η2-alqueno)] I (Figura 1). Figura 1. Precursor catalítico. Inicialmente, el complejo [Ir(dtbpy)(Bpin)3(η2-coe)] se sintetizó y aisló con un bajo 15% de rendimiento. La preparación se llevó a cabo a partir del dímero [Ir(µ-Cl)(coe)2]2 empleando 2 equiv de dtbpy y 10 equiv de B2pin2 en mesitileno como disolvente a 50 °C. La 47 Boller, T. M.; Murphy, J. M.; Hapke, M.; Ishiyama, T.; Miyaura, N.; Hartwig, J. F. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 14263. Capítulo I: Antecedentes 20 obtención de cristales permitió su estudio por difracción de rayos X.13La disolución del complejo de Ir(III)-triborilo en benceno deuterado generó PhBpin en un 80% de rendimiento tras pocos minutos a temperatura ambiente. Esta reactividad proporcionó una clara evidencia de que I es un intermedio o bien conduce al mismo en el proceso de borilación C-H. Más tarde, los mismos autores mejoraron el procedimiento de síntesis del complejo [Ir(dtbpy)(Bpin)3(η2-coe)]. Los principales inconvenientes de la preparación inicial radicaban en la escasa solubilidad de los reactivos así como en la necesidad de separar al complejo de Ir(III) formado del exceso de B2pin2 y otros subproductos tales como pinBOBpin o B2pin3. Tras varios intentos empleando diversos precursores de Ir(I), la reacción de [Ir(µ-OMe)(cod)]2 con HBpin y coe en ciclohexano deuterado a 40 °C generó tras 30 min el intermedio de Ir(III)-triborilo con un rendimiento del 95% (Esquema 14).47 Esquema 14. Síntesis del complejo Ir(III)-triborilo. Caben destacar varios aspectos: en primer lugar, la reacción ocurre con rendimientos superiores empleando como fuente de Ir(I) el dímero con ligando puente OMe que aquellos que presentan un puente Cl. Este resultado está de acuerdo con el hecho de que el sistema catalítico más activo es el generado por la combinación [Ir(µ-X)(cod)]2/dtbpy siendo X un grupo alcoxi.43 En segundo lugar, la conversión hacia el complejo de Ir(III) deseado depende fuertemente del orden de adicción de los reactivos: sólo se obtienen altas conversiones cuando el alqueno y el pinacolborano son añadidos previamente al ligando nitrogenado. 48 Este fenómeno está en total consonancia con el periodo de inducción observado en el cual el ligando cod es reducido hasta coe, de ahí el papel del HBpin como agente reductor. 48 Este fénomeno constrasta con los resultados obtenidos en una publicación reciente de Smith III y col. Ref 45 en la cual la actividad catalítica del sistema [Ir(-OMe)(cod)]2/dtbpy en la borilación del 3- bromotolueno con pinacolborano no muestra dependencia con el orden de adición del ligando, precursor metálico y agente borilante. Capítulo I: Antecedentes 21 Llegados a este punto, se consideraron dos complejos de Ir como intermedios para promover la activación C-H del areno. Por un lado, el complejo de Ir(III) de 16e- [Ir(dtbpy)(Bpin)3] generado vía disociación del ligando coe, y por el otro, el complejo de Ir(I) [Ir(dtbpy)(Bpin)] de 14e-, formado por la disociación del alqueno y la eliminación reductora de B2pin2. Para investigar la identidad del intermedio catalítico, se estudió la borilación del 1,2- diclorobenceno con [Ir(dtbpy)(η2-coe)(Bpin)3] en presencia de B2pin2-d24 en ciclohexano. El seguimiento de la reacción mediante espectroscopia de RMN de 1H indicó la formación inicial del ArBpin previa a la aparición de B2pin2. Este resultado proporciona una fuerte evidencia de que el complejo Ir(III)-triborilo es la especie catalíticamente activa.47 Adicionalmente, experimentos cinéticos permitieron determinar que la etapa determinante del proceso es la activación C-H observándose un efecto cinético isotópico primario.47 Sobre la base de todos los resultados obtenidos, Hartwig y col. propusieron el mecanismo mostrado en el Esquema 15 para la borilación de arenos catalizada por complejos de Ir-dtbpy. En primer lugar, el ligando coe se disocia reversiblemente del complejo Ir(III)-triborilo estable I. El intermedio de 16 electrones resultante II reacciona con el areno para generar el correspondiente arilhidruro III mediante adición oxidante o bien a través de metátesis de enlace sigma. Este intermedio evoluciona en un proceso de eliminación reductora para generar IV y el éster borónico. Finalmente, la incorporación de B2pin2 hace posible la regeneración de la especie catalítica I, que cierra el ciclo de borilación C-H. Este mecanismo propuesto para el sistema catalítico de tipo Ir/bpy ha encontrado apoyo en cálculos teóricos posteriores 49 así como en el aislamiento de complejos de Ir(III)- pentacoordinados de 16e- como [Ir(dippe)(Bpin)3] (dippe= 1,2-(bis(diisopropilfosfino))etano) el cual se mostró activo frente a la borilación de enlaces C(sp2)-H. 50 49 Vanchura II, B. A.; Preshlock, S. M.; Roosen, P. C.; Kallepalli, V. A.; Staples, R. J.; Maleczka, R. E.; Singleton, D. A.; Smith III, M. R. Chem. Commun. 2010, 46, 7724. 50 Chotana, G. A.; Vanchura II, B. A.; Tse, M. K.; Staples, R. J.;Maleczka, R. E.; Smith III, M. R. Chem. Commun., 2009, 5731. Capítulo I: Antecedentes 22 Esquema 15. Propuesta mecanística. I.2.2.1.2. Regioselectividad. La funcionalización C-H de arenos mediante borilación catalizada por el sistema de Hartwig Ir/dtbpy transcurre con una regioselectividad gobernada por factores de naturaleza estérica en ausencia de sustituyentes coordinantes que puedan actuar como grupos directores o sistemas aromáticos que presenten enlaces C-H con reactividades muy distintas. De acuerdo con ello, la selectividad de la borilación de enlaces C-H aromáticos está determinada por una regla muy simple: la reacción no ocurre en posición orto al sustituyente cuando existen enlaces C-H disponibles que no presentan sustituyentes en la/s posición/es adyacente/s. Los sistemas simétrica o no simétricamente 1,3-disustituidos y 1,2,3-trisustituidos conducen únicamente a los ésteres borónicos 3,5-disustituidos y 3,4,5-trisustituidos, respectivamente, mientras que los que presentan un único sustituyente dan lugar a una mezcla de isómeros orto-, meta- y para borilados en una proporción prácticamente estadística (Esquema 9 y Esquema 13). Las reacciones de compuestos 1,4-disustituidos dan lugar, sin embargo, a productos de funcionalización C-H en orto. Para sustratos para-disustituidos simétricos se generará un único producto 1,2,4-trisustituido (Esquema 9 y Esquema 13). Capítulo I: Antecedentes 23 Desafortunadamente, las borilaciones de arenos para-disustituidos no simétricos generan, en principio, mezclas de compuestos. Sin embargo, para estos sustratos es posible que uno de los dos regioisómeros pueda formarse preferentemente frente al otro si las propiedades estéricas de los sustituyentes presentes en el sistema de partida son substancialmente diferentes. Este efecto ha sido estudiado en particular, para la borilación de benzonitrilos. 51 El grupo ciano es relativamente pequeño por lo que se genera mayoritariamente el correspondiente ortoborilbenzonitrilo. Como es de esperar, los sustituyentes más voluminosos tales como el yoduro, dimetilamino, trifluorometilo o etoxicarbonilo conducen prácticamente a los 2- borilbenzonitrilos (› 99:1) mientras que el grupo metoxi genera una mezcla 67:33 de los posibles ésteres borónicos regioisoméricos (Esquema 16). Esquema 16. Borilación de benzonitrilos catalizada por [Ir(µ-OMe)(cod)]2/dtbpy. La regioselectividad de la borilación C-H en arenos simples está dictada principalmente por factores de índole estérica mientras que el sitio de funcionalización C-H preferido en heterociclos aromáticos depende de la posición que ocupe el heteroátomo en el sistema. La densidad electrónica en las diferentes posiciones del sistema varía con la distribución de los heteroátomos y por lo tanto, la regioselectividad observada en estos sustratos será el resultado de la combinación entre sus propiedades electrónicas y estéricas. 52 En 2002, Ishiyama, Miyaura, Hartwig y col. investigaron el alcance de la borilación C- H de arenos, extendiendo la metodología a sistemas heterocíclicos. 53 Las borilaciones en sistemas heteroaromáticos de cinco miembros tienen lugar en el enlace C-H alfa al hereoátomo. 51 Chotana, G. A.; Rak, M. A.; Smith III, M. R. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 10539. 52 Artículo reciente sobre regioselectividad y alcance de la borilación C-H en sistemas heteroaromáticos: Larsen, M. A.; Hartwig, J. F. J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 4287. 53 Takagi, J.; Sato, K.; Hartwig, J. F.; Ishiyama, T.; Miyaura, N. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 5649. Capítulo I: Antecedentes 24 De este modo, las reacciones sobre furano, tiofeno y pirrol originan los correspondientes derivados borilados en la posición 2 detectándose en algunos casos como productos minoritarios los diésteres 2,5-disustituidos. La funcionalización en anillos condensados tales como el benzofurano, benzotiofeno o indol también conduce selectivamente a los ésteres borónicos con el grupo borilo adyacente al heteroátomo. La entrada del Bpin en el carbono contiguo al heteroátomo es consistente con estudios computacionales que establecen que la activación C-H más favorable es aquella que corresponde al enlace C-H más ácido en ausencia de efectos estéricos (Esquema 17) 54 Esquema 17. Borilación C-H de sistemas heteroaromáticos en la posición 2. En contraste con estos resultados, la borilación de la piridina, que requirió de una temperatura más alta, generó una mezcla de productos 3- y 4-borilados siendo mayoritaria la 3- borilpiridina. La quinolina, por su parte, condujo a un único éster borónico procedente de la borilación en la posición 3 (Esquema 18). La menor reactividad de estos sistemas con respecto a sus análogos de 5 miembros puede explicarse en base a la excelente capacidad σ-donadora del nitrógeno piridínico. La coordinación del sustrato a la especie catalíticamente activa bloquea la vacante de coordinación para la etapa de activación C-H lo cual ralentiza el proceso de borilación C-H.52 De hecho, se ha demostrado que la borilación de derivados de piridina 2- sustituidos transcurre más rápidamente, lo cual está de acuerdo con la idea anterior debido a la pérdida de capacidad de coordinación por congestión estérica. 55 La regioselectividad observada para estos dos últimos sistemas (piridina y quinolina) fue inexperada; ya que la posición 2 corresponde a la más ácida cinéticamente. Recientes estudios cinéticos y cálculos teóricos están de acuerdo con la regioselectividad observaba y se propone la coordinación inicial de la piridina a la especie catalíticamente activa y la posterior etapa de activación C-H como la determinante de la velocidad de la reacción.52 54 Vanchura, I.I.B.A.; Preshlock, S. M.; Roosen, D. A. Kallepalli, V. A.; Staples, R. J.; Maleczca, D. A. Chem. Commun. 2010, 46, 7724. 55 Mkhalid, I. A. I.; Coventry, D. N.; Albesa-Jove, D.; Batsanov, A. S.; Howard, J. A. K. Perutz, R. N.; Marder, T. B. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 489. Capítulo I: Antecedentes 31 funcionalización transcurre por el intercambio de uno de los ligandos borilos de la especie de Ir(III) con el grupo director del sustrato mediante un proceso de metátesis de enlace σ (Camino b, Esquema 25). La tercera estrategia, la más reciente, se basa en la interacción un grupo funcional del sustrato con uno de los ligandos del complejo catalítico. (Camino c, Esquema 25). Esquema 25. Estrategias de borilación C-H orto-selectiva. I.2.3.1. Borilaciones C-H orto-dirigidas con grupos directores quelatantes. Esta metodología se basa, como ya hemos comentado, en la coordinación inicial del grupo quelatante del sustrato (grupo director más clásico) a la especie catalíticamente activa con la consiguiente etapa de activación C-H. Por consiguiente, la clave de esta estrategia reside en un diseño adecuado del ligando que permita la generación de la vacante de coordinación adicional necesaria. Ishiyama, Miyaura y col. desarrollaron un novedoso sistema catalítico basado en el uso de [Ir(-OMe)(cod)]2 como fuente de iridio y una fosfina pobre en electrones tal como la P[3,5-(CF3)2C6H3]3 como ligando, el cual demostró su eficiencia en la borilación C- H orto-selectiva de una gran variedad de arenos con grupos directores oxigenados. Este método Capítulo I: Antecedentes 32 se aplicó inicialmente a alquilbenzoatos. 65 Las reacciones, usando B2pin2 como agente borilante, tuvieron lugar en octano a 80 °C conduciendo a los correspondientes 2-borilbenzoatos con excelentes rendimientos y completa regioselectividad. La borilación toleró metil, etil, isopropil y tert-butil esteres así como la presencia de sustituyentes de naturaleza electrón-atrayente y electrón donadora. Un año más tarde, la metodología se extendió a arilcetonas, sin embargo el uso del sistema catalítico inicial condujo sólo a un 56% de rendimiento de la 2- borilacetofenona. La sustitución del ligando fosfina por la trifenilarsina AsPh3 mejoró la actividad catalítica del sistema permitiendo llevar a cabo la borilación regioselectiva de una familia de arilcetonas (Esquema 26). 66 Adicionalmente, la combinación Ir(-OMe)(cod)]2: AsPh3 ha catalizado la borilación C-H en ésteres -insaturados en la posición vinílica    Esquema 26. Borilación C-H orto-dirigida por funciones oxigenadas empleando ligandos monodentados. Inspirados en la estrategia diseñada por nuestro grupo de investigación sobre el empleo de ligandos hemilábiles, 68 Clark y colaboradores exploraron la actividad catalítica de la combinación de [Ir(-OMe)(cod)]2 y 2-picolilamina en la borilación C-H de una serie de 65 Ishiyama, T.; Isou, T.; Kikuchi, T.; Miyaura, N. Chem. Commun. 2010, 46, 159. 66 Itoh, H.; Kikuchi, T.; Ishiyama, T.; Miyaura, N. Chem. Lett. 2011, 40, 1007. 67 Sasaki, I.; Doi, H.; Hashimoto, T.; Kikuchi, T.; Ito, H.; Ishiyama, T. Chem. Commun. 2013, 49, 7546. 68 Ros, A.; Estepa, B.; López-Rodríguez, R., Álvarez, E.; Fernández, R.; Lassaletta, J. M. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 11724. Capítulo I: Antecedentes 33 bencilaminas obteniéndose los correspondientes estéres borónicos con rendimientos de moderados a buenos. La regioselectividad hacia el isómero orto fue completa únicamente para los sistemas 1,2-disustituidos. Las bencilaminas para-disustituidas proporcionaron pequeñas cantidades del derivado orto, orto’-diborilado mientras que los sustratos meta-disustituidos generaban mezclas de las dos posibles orto-borilbencilaminas siendo mayoritario el éster borónico en el que se ha funcionalizado el enlace C-H adyacente al grupo director menos impedido estéricamente además del producto de diborilación. (Esquema 27). 69 Esquema 27. Borilación C-H orto-dirigida de bencilaminas. Como hipotésis inicial, estos autores pensaron que el origen del efecto orto-director podría deberse a una interacción por enlaces de hidrógeno entre uno de los hidrógenos del grupo NH2 del ligando y el nitrógeno del grupo NMe2 de los sustratos. Sin embargo, un experimento llevado a cabo usando como ligando la N,N-dimetilpicolilamina reveló que la regioselectividad se mantenía incluso en ausencia de grupos que pudieran establecer dichas interacciones. De acuerdo con este resultado y teniendo en cuenta el carácter hemilábil del ligando empleado, los autores propusieron el ciclo catalítico mostrado en el Esquema 28, donde la especie catalíticamente activa es un complejo de Ir(III) pentacoordinado con tres ligandos borilos análogo al aislado por Hartwig y col. y la etapa clave es la disociación del nitrógeno amínico del ligando para permitir la adición oxidante o metátesis σ del enlace C-H más próximo. 69 Roering, A. J.; Hale, L. V. A.; Squier, P. A.; Ringgold, M. A.; Wiederspan, E. R.; Clark, T. B. Org. Lett. 2012, 14, 3558. Capítulo I: Antecedentes 34 Esquema 28. Mecanismo para la borilación C-H orto-dirigida de bencilaminas con picolilamina como ligando. Con el objetivo de mejorar la selectividad y reactividad de las bencilaminas meta- y para-disustituidas Clark y col. ensayaron diferentes ligandos relacionados con la 2-picolilamina manteniendo el precursor dimérico de Ir(I). 70 Se variaron los sustituyentes en la amina y se introdujeron grupos en el anillo aromático para modificar las capacidades donadoras de ambos nitrógenos. Además, se prepararon derivados del ligando original con diferentes ángulos de mordedura. De todos los sistemas analizados, el ligando que mostró la mejor combinación de actividad y selectividad fue la 2-N-bencilaminopiridina cuyo menor ángulo de mordedura con respecto a la 2-picolilamina parece favorecer la etapa de eliminación reductora que conduce al producto de la reacción. El ligando modificado en conjunto con [Ir(-OMe)(cod)]2 catalizó la borilación de las 1,3 y 1,4-bencilaminas disustituidas proporcionando mejores rendimientos y selectividades en comparación con la 2-picolilamina (Esquema 29). 70 Hale, L. V. A.; McGarry, K. A.; Ringgold, M. A.; Clark, T. B. Organometallics 2015, 34, 51. Capítulo I: Antecedentes 35 Esquema 29. Borilación C-H orto-dirigida de bencilaminas. Recientemente, este mismo grupo de investigación ha publicado el primer ejemplo de borilación C-H orto-dirigida en fosfinas. 71 El gran reto de esta metodología se basa en emplear el ligando adecuado que desplace al sustrato borilado para regenerar de este modo la especie catalíticamente activa. De acuerdo con esta idea, se ensayó la borilación C-H de la bencildifenilfosfina con B2pin2 en dioxano a 110 °C empleando distintos ligandos bidentados N,N y P,N derivados de piridinas 2-sustituidas. Los resultados obtenidos fueron buenos en cuanto a la selectividad ya que sólo se observó funcionalización en la posición 2 y la peor relación producto monoborilado: producto diborilado fue 4:1. Sin embargo, las conversiones fueron moderadas alcanzado un valor máximo del 43% con la 2-(2-difenilfosfinoetil)piridina. Un ensayo en ausencia de ligando generó el mejor resultado obteniéndose una conversión del 96% (Esquema 30). 71 Crawford, K. M.; Ramseyer, T. R.; Daley, C. J. A.; Clark, T. B. Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 7589. Capítulo I: Antecedentes 36 Esquema 30. Estudio de ligandos en la borilación C-H de la bencildifenilfosfina. Tras optimizar el disolvente, se encontró que en tolueno la selectividad mejoraba desde 71:29 hasta 96:4. Con las mejores condiciones se extendió la metodología a varias fosfinas terciarias obtendiéndose los ésteres borónicos con moderados rendimientos y buenas selectividades ( Esquema 31). Esquema 31. Borilación C-H de fosfinas terciarias. Finalmente, los autores proponen un mecanismo para la borilación C-H de fosfinas terciarias siendo el aspecto que más difiere con respecto al aceptado para el sistema de Hartwig la generación de la especie catalíticamente activa. El intermedio catalítico se basa en complejo de Ir(III) de 16e- pentacoordinado en el que uno de los ligandos borilos ha sido reemplazado por el fenilo del ligando/sustrato (Esquema 32). Capítulo I: Antecedentes 37 Esquema 32. Formación de la especie catalítica y mecanismo para la borilación C-H de fosfinas. Una aproximación completamente diferente para borilaciones orto-selectivas ha sido llevada a cabo por Sawamura y col. 72 El diseño de un sistema basado en una monofosfina soportada sobre sílice denominado Silica-SMAP-Ir es un catalizador excelente para la ortoborilación de arenos funcionalizados. Las reacciones tienen lugar con una amplia variedad de sustratos con grupos directores oxigenados tales como benzoatos, benzamidas, arilsulfonatos y fenoles protegidos como acetales o metoximetiléteres conduciendo a los ésteres borónicos con buenos rendimientos y selectividades. Destacar, que en estas condiciones, incluso el 72 Kawamorita, S.; Ohmiya, H.; Hara, K.; Fukuoka, A.; Sawamura, M. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 5058. Capítulo I: Antecedentes 38 sustituyente cloruro se comporta como grupo director aunque la regioselectividad no es completa en este caso (92:8 m:p) (Esquema 33). Esquema 33. Borilación de arenos con funciones oxigenadas catalizada por Silica-SMAP-Ir. La immovilazación de la fosfina es clave para la eficiencia del sistema catalítico ya que se cree que el catalizador soportado asiste la formación de intermedios de 14e- necesarios para las etapas sucesivas de coordinación del grupo director y activación del enlace C-H. Los dos principales inconvenientes de esta metodología son el empleo de un sistema catalítico sofisticado y su no posibilidad de reciclado. Posteriormente la metodología se extendió a carbamatos aromáticos 73 así como heteroarenos 74 tales como pirrol, tiofeno, furano y su análogos fusionados con benceno siendo los grupos directores el N,N-dietilcarbamoiloxi y el 2- metoxicarbonil, respectivamente (Esquema 34). 73 Yamazaki, K.; Kawamorita, S.; Ohmiya, H.; Sawamura, M. Org. Lett. 2010, 12, 3978. 74 Kawamorita, S.; Ohmiya, H.; Sawamura, M. J. Org. Chem. 2010, 75, 3855. Capítulo I: Antecedentes 39 Esquema 34. Borilación C-H orto selectiva en carbamatos y heteroarenos. Recientemente, Sawamura, Marder, Steel y col. 75 han empleado este sistema catalítico mediante la combinación de [Ir(-OMe)(cod)]2 y Silica-SMAP para la borilación de quinolinas en la posición 8, proporcionando este método una regioselectividad complementaria a los publicados con anterioridad empleado el sistema de Hartwig. 76 Los mejores resultados se obtuvieron empleando quinolinas sustituidas en la posición 2 ya que esto previene de la reducción no deseada del anillo nitrogenado. Para los últimos sistemas, las reacciones de borilación transcurrieron en metil tert-butil éter entre 50 y 60 °C conduciendo de manera exclusiva a los 8-borilazaarenos. El origen de la orto-selectividad se basa en la capacidad de coordinación del nitrógeno quinolílico al centro metálico con porterior formación del iridaciclo de 4 miembros (Esquema 35). 75 Konishi, S.; Kawamorita, S.; Iwai, T.; Steel, P. G.; Marder, T. B.; Sawamura, M. Chem. Asian J. 2014, 9, 434. 76 Tajuddin, H.; Harrisson, P.; Bitterlich, B.; Collings, J. C.; Sim, N.; Batsanov, A. S.; Cheung, M. S.; Kawamorita, S.; Maxwell, A. C.; Shukla, L.; Morris, J.; Lin, Z.; Marder, T. B.; Steel, P. G. Chem. Sci. 2012, 3, 3505. Capítulo I: Antecedentes 40 Esquema 35. Borilación C-H orto-dirigida en 2-metilquinolinas. En 2014, Smith, Maleczka, Krska y col. 77 inspirados en el trabajo de Ishiyama y Miyaura con ligandos monodentados de tipo fosfina y la publicación pionera de Hartwig con grupos directores sililados diseñaron un novedoso ligando heterobidentado P,Si. Las características estructurales y electrónicas de este quelato deberían conducir a un proceso de borilación C-H orto-selectivo: por un lado, la gran capacidad σ-donadora de la fosfina debería asegurar la actividad del sistema catalítico y por el otro, el grupo hidrosililo al coordinarse al centro metálico reemplazaría a uno de los ligando borilo generando la vacante de coordinación adicional necesaria para la coordinación del GD y posterior activación C-H (Figura 2). Figura 2. Hipotésis de partida sobre la regioselectividad con el ligando P,N. La actividad y selectividad de este ligando fue ensayada en combinación con [Ir(- OMe)(cod)]2 en la borilación del benzoato de metilo con B2pin2 en THF a 80 °C. El resultado obtenido reveló que el catalizador generado con este ligando es superior en actividad a los generados con las monofosfinas de Ishiyama-Miyaura o la monofosfina soportada de Sawamura silica-SMAP. De acuerdo con ello, la metodología se empleó en la borilación de una familia de alquilbenzoatos generándose los correspondientes ésteres borónicos con rendimientos de moderados a buenos. Los sustratos 1,4-disustituidos se mostraron como los más problemáticos ya que generan al menos un 10% del 2,6-diborilbenzoato (Esquema 36). 77 Ghaffari, B.; Preshlock, S. M.; Plattner, D. L.; Staples, R. J.; Maligres, P. E.; Krska, S. W.; Maleczka, R. E.; Smith III, M. R. J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 14345. Capítulo I: Antecedentes 47 Esquema 44. Borilación C-H de N-arilbenzamidas catalizada por Pd. Otro ejemplo de borilación C-H catalizada por paladio ha sido llevada a cabo por el grupo de investigación de Fu. 84 En este caso, las reacciones se llevan a cabo en medio ácido para evitar la descomposición del éster borónico. De este modo, se consiguió borilar una serie de acetanilidas bajo condiciones suaves empleando Pd(OAc)2 como catalizador, B2pin2 como agente borilante y benzoquinona como oxidante. Las reacciones no requieron el uso de atmósfera inerte y la regioselectividad obtenida fue completa debido al establecimiento de una interacción intramolecular B-O en los productos obtenidos lo cual incapacita al grupo director para un segundo proceso de orto-funcionalización (Esquema 45). Esquema 45. Borilación C-H de acetanilidas catalizada por Pd. En las metodologías de orto-borilación catalizadas por paladio descritas anteriormente al igual que en la mayoría de los protocolos orto-selectivos de borilación catalizados por iridio, el grupo director actúa como una base de lewis coordinándose al centro metálico. En contraste 84 Xiao, B.; Li, Y.-M.; Liu, Z.-J.; Yang, H. Y.; Fu, Y. Chem. Commun. 2012, 48, 4854. Capítulo I: Antecedentes 48 con ello, Kuninobu, Takai y col. 85 han introducido una nueva estrategia de regiocontrol en la borilación C-H de arilpiridinas. La novedad de la metodología reside en que el grupo director se coordina al boro electrófilico del agente borilante HBR2. El aducto de Lewis resultante experimenta adición oxidante vía excisión del enlace B-H, seguida de la activación selectiva del enlace C-H mediante metátesis C-H/Ir-H. Finalmente, la eliminación reductora del metalaciclo conduce a la obtención del producto borado y regenaración del catalizador (Esquema 46). Esquema 46. Mecanismo de orto-borilación basado en interacción grupo director-borano. Inicialmente, se exploró la viabilidad de esta estrategia empleando el reactivo común HBpin en la borilación de la 2-fenilpiridina en presencia de una cantidad catalítica de Pd(OAc)2 no obteniéndose reactividad alguna. La sustitución del agente borilante por el 9- borabiciclo[3.3.1]nonano (9-BBN) más electrófilico condujo a la formación de la 2’-boril-2- fenilpiridina con un 87% de rendimiento. Entonces, la metodología se extendió a una serie de sustratos nitrogenados basados principalmente en arilpiridinas obteniéndose los correspondientes boranos como aductos de Lewis por interacción con el nitrógeno en rendimientos moderados. (Esquema 47). Adicionalmente, las borilaciones transcurrieron en condiciones más drásticas en ausencia de catalizador para lo cual los autores proponer un mecanismo radicalario siendo los rendimientos obtenidos inferiores al proceso catalizado. 85 Kuninobu, Y.; Iwanaga, T.; Omura, T.; Takai, K. Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 4431. Capítulo I: Antecedentes 49 Esquema 47. Borilación C-H de arilpiridinas con 9-BBN. Las borilaciones C-H de arenos en ausencia de grupos directores han sido típicamente catalizadas por iridio, ya que los sistemas basados en rodio, requieren en general condiciones de reacción más drásticas. En el campo de las borilaciones orto-selectivas, Sawamura y col. 86 demostraron que el catalizador generado in situ a partir del dímero [Rh(-OH)(cod)]2 y la monofosfina soportada Silica-SMAP es altamentente eficiente para sustratos con grupos directores nitrogenados. Aunque no se conoce el mecanismo exacto de este proceso, la inmovilización de la fosfina parece jugar un papel crucial tanto en la actividad como en la selectividad. En primer lugar, la reacción de borilación de la 2-fenilpiridina empleando la fosfina análoga no soportada Ph-SMAP generó un pobre 17% de rendimiento frente al 98% obtenido en condiciones heterogéneas. En segundo lugar, se ha demostrado que cada fósforo del ligando soportado se unen únicamente a un centro metálico para generar complejos de rodio de tipo monofosfina lo cual permite, tras la coordinación del nitrógeno director, la generación de especie de 16e- capaces de activar el enlace C-H más próximo. Con el excelente resultado obtenido para el sistema modelo 2-fenilpiridina, la metodología se extendió a una amplia variedad de sistemas nitrógenados entre los que se incluyen arilpiridinas, imidazoles, pirazoles, oxazolinas así como sustratos con nitrógenos sp3 obteniéndose los ésteres borónicos con rendimientos de buenos a excelentes (Esquema 48). En algunos casos de observó como producto minoritario el éster borónico di-orto-funcionalizado. A pesar de la versatilidad de esta metodología en cuanto a grupos funcionales, el alto grado de sofisticación del catalizador hace difícil sus modificaciones estructurales además de la imposibidad de reciclado. 86 Kawamorita, S.; Miyazaki, T.; Ohmiya, H.; Iwai, T.; Sawamura, M. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 19310. Capítulo I: Antecedentes 50 Esquema 48. Borilación C-H orto-dirigida por funciones nitrogenadas empleando Silica- SMAP-Rh. Un segundo ejemplo de borilación C-H orto-dirigida con rodio ha sido recientemente publicado por Chen, Yan y col. 87 En este caso, el grupo amino de 2-amino-1,1’-bifenilos dirige la borilación C-H en la posición 2’.La novedad de esta estrategia reside en el desarrollo de un protocolo “one pot” borilación C-H/aminación intramolecular para generar carbazoles. El complejo de rodio (III) [RhCp*(OTf)2] se mostró como el más activo para el proceso de funcionalización C-H aunque los rendimientos obtenidos eran bajos. Los resultados se mejoraron en presencia de 2.2 eq de Cu(OAc)2 obteniéndose en estas circunstancias el carbazol en rendimientos moderados. El papel de la sal de cobre se propuso como dual: por un lado, actúa como agente oxidante regenerando la especie catalíticamente activa de Rh(III) y por el otro, cataliza la etapa de acoplamiento C-N. Finalmente, la adición de una base, K2CO3 al medio de reacción la cual puede promover la desprotonación de la amina incrementó significativamente el rendimiento del carbazol obtenido. En las mejores condiciones, se aplicó 87 Jiang, Q.; Duan-Mu, D.; Zhong, W.; Chen, H.; Yan, H. Chem. Eur. J. 2013, 19, 1903. Capítulo I: Antecedentes 51 la metodología a una familia de 2-amino-1,1’-bifenilos con sustituyentes en uno o ambos anillos de naturaleza electrón-atrayente y electrón-donadora conduciendo a los carbazoles deseados con rendimientos de moderados a buenos (Esquema 49). Esquema 49. Procedimiento secuencial orto-borilación C-H/acoplamiento C-N. Capítulo I: Objetivos 52 I.3. Objetivos. El interés de nuestro grupo de investigación por el desarrollo de nuevas metodologías que permitan la obtención de intermedios sintéticos versátiles de una manera más directa a partir de sustratos de partida simples nos hizo centrar nuestra atención en las estrategias de borilación C-H de arenos. El enorme atractivo de los protocolos emergentes de borilaciones orto-selectivas y la ausencia de trabajos en los que se emplearan grupos directores nitrogenados cuando se inició esta tesis doctoral 88 nos hicieron centrar nuestra atención hacia tal propósito. Como ya se ha comentado previamente en los antecedentes de este capítulo, la regioselectividad de la borilación C-H en arenos con el sistema catalítico de Hartwig está controlada por factores de naturaleza estérica y por lo tanto, la funcionalización C-H ocurre en la posición menos impedida. Dicha selectividad resultante del empleo de dímeros de Ir(I) [Ir(- X)(cod)]2 y ligandos nitrogenados de tipo bipiridina o fenantrolina puede ser atribuida a la ausencia de una vacante de coordinación en el complejo B generado a partir de la coordinación de un grupo director del sustrato a la especie catalítica establecida A.47 En este escenario, la única vía de borilación C-H posible procede a través del intermedio C que es el resultado de la activación C-H del enlace menos impedido (Esquema 50) 88 Simultáneamente a nuestro trabajo sobre borilaciones C-H orto-dirigidas por funciones nitrogenadas el grupo de Sawamura publicó sus resultados acerca de borilaciones C-H orto-dirigidas por funciones nitrogenadas catalizada por Rh: véase referencia 86. Capítulo I: Objetivos 53 Esquema 50. Regioselectividad en la borilación C-H de arenos con el sistema de Hartwig. Como hipótesis de partida, se propone que la borilación orto-dirigida requiere la generación de una vacante de coordinación adicional en el intermedio B en el momento adecuado del transcurso de la reacción. Basándonos en esta premisa, la sustitución del ligando de tipo bpy o fenantrolina por otro de naturalez hemilábil podría generar la vacante de coordinación necesaria por disociación temporal del brazo hemilabil (Esquema 51). Esquema 51. Propuesta sobre la hemilabilidad del ligando. Capítulo I: Resultados y Discusión 54 I.4. Resultados y Discusión. I.4.1. Naturaleza del ligando. De acuerdo con la hipótesis de partida y teniendo en cuenta que los ligandos más ampliamente usados en los procesos de borilación son de naturaleza nitrogenada y en algunos casos basados en fosfinas, decidimos centrar nuestro esfuerzo en el diseño de ligandos bidentados N,N. La clave reside en sintetizar ligandos potencialmente hemilábiles 89 por la presencia de dos nitrógenos con diferentes capacidades donadoras. Adicionalmente, el nitrógeno con mayor capacidad de coordinación debe presentar un carácter σ-donador relativamente fuerte que asegure la riqueza electrónica del centro metálico y por consiguiente, su actividad catalítica. Basándonos en la experiencia de este grupo de investigación con ligandos relacionados 90 se sintetizaron las piridinohidrazonas L1-L3, en las cuales se mantenía una de las unidades de piridina en su estructura pero se remplazaba la otra por una funcionalidad hidrazona, esperándose de este último nitrógeno sp2 el comportamiento hemilábil. Los ligandos se obtuvieron con buenos rendimientos por condensación de la correspondiente 2-carbonilpiridina con las hidracinas N,N-disustituidas (Esquema 52). Esquema 52. Síntesis de los ligandos piridino-hidrazonas L1-L3. Para estudiar la influencia de la naturaleza del fragmento hemilábil se sintetizaron las piridinoimina y piridinoamina L4 y L5. Las síntesis de L4 se efectuó mediante condensación entre la 2-formilpiridina y la anilina mientras que el ligando L5 se obtuvo vía sustitución nucleofílica de la 2-(bromometil)-piridina con dietilamina. (Esquema 53). 89 Sobre ligandos con carácter hemilábil, ver: (a) Slone, C. S.; Weinberger, D. A.; Mirkin, C. A. Prog. Inorg. Chem. 1999, 48, 233. (b) Braunstein, P.; Naud, F. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 680. 90 (a) Lassaletta, J. M.; Alcarazo, M.; Fernández, R. Chem. Commun. 2004, 298. (b) Bermejo, A.; Ros, A.; Fernández, R. Lassaletta, J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 15798. Capítulo I: Resultados y Discusión 55 Esquema 53. Síntesis de los ligandos L4 y L5. Por otra parte, la bishidrazona derivada del glioxal L6 podría ser efectiva teniendo en cuenta la riqueza electrónica del enlace C=N, que dependerá del grado de la conjugación n  π. En ella, un simple cambio de conformación podría ayudar a modular sus propiedades electrónicas en el transcurso del ciclo catalítico. De manera análoga a los anteriores, este ligando C2- simétrico se obtuvo por condensación del glioxal con la N,N-dibencilhidracina (Esquema 54). Esquema 54. Síntesis del ligando L6. El siguiente paso en nuestra investigación fue probar la relación actividad/selectividad de los diferentes catalizadores formados in situ a partir de la combinación de [Ir(-Cl)(cod)]2 y los ligandos sintetizados L1-L6. Adicionalmente, en este estudio preliminar se incluyó el ligando de Hartwig, la di-terc-butilbipiridina a efectos comparativos. Como reacción modelo se eligió la borilación de la 1-(naftalen-1-il)isoquinolina (1a) usando bis(pinacolato)diboro como agente borilante en THF seco. En todos los casos, se añadió en el medio de reacción un 5 mol% de pinacolborano con el fin de acelerar la formación de la especie catalíticamente activa.47 Inicialmente los experimentos se llevaron a cabo a una temperatura de 50 °C (Entradas 1-7, Tabla 1). Capítulo I: Resultados y Discusión 56 Tabla 1. Estudio de la naturaleza del ligando en la borilación de la 1-(naftalen-1- il)isoquinolina.a Entrada Ligando X T(oC) t(h) Rto(%)b 1 dtbpy Cl 50 14 n.d.c 2 L1 Cl 50 20 67 3 L2 Cl 50 20 78 4 L3 Cl 50 20 79 5 L4 Cl 50 20 60 6 L5 Cl 50 14 -d 7 L6 Cl 50 20 -d 8 L5 Cl 80 20 80 9 L6 Cl 80 20 75 10 - Cl 80 20 0 11 L2 OMe 50 7 84 12 dtbpy OMe t.a. 24 n.d.c 13 L2 OMe t.a. 24 70e 14 L4 OMe t.a. 24 50e 15 L5 OMe t.a. 24 5e 16 L6 OMe t.a 24 10e Capítulo I: Resultados y Discusión 63 deseados 12j y 12k con rendimientos bajos del 20% y 40 %, respectivamente. El análisis de los crudos de reacción reveló la formación de los diésteres borónicos con entrada del Bpin en la posiciones 4 y 5 del anillo de piridina (en una relación 1:1 aproximadamente) junto con el sitio de funcionalización orto-dirigido. Afortunadamente, este problema de selectividad fue mejorado empleando 0.5 de B2pin2 y efectuando las reacciones a 80 °C. En estas nuevas condiciones, y después de un periodo de reacción relativamente largo, los productos de monoborilación 12j y 12k fueron obtenidos con rendimientos moderados del 64 y 73%, respectivamente (Entradas 10 y 11, tabla 2). En el caso de los sustratos 1o y 1p, los cuales presentan una alta congestión estérica en torno al nitrógeno director, la reacción no tuvo lugar incluso aumentado la temperatura hasta 100o C (Entradas 15 y 16, tabla 2). Este resultado resalta el nivel de selectividad que es logrado con el ligando hemilábil L2, el cual se muestra inactivo para la activación no dirigida de enlaces C-H en arenos y sólo permite que la reacción transcurra de manera selectiva cuando el grupo director es debidamente coordinado. 92 Adicionalmente, se ensayó el proceso de borilación en los sistemas 1q y 1r orto, orto’- sustituidos. Como cabía esperar, ambos sistemas mostraron reactividades de muy baja a nula, respectivamente, en la borilación C-H (Entradas 17 y 18, tabla 2). Para la fenilpiridina 1q un aumento de la temperatura de reacción desde 50 a 80 °C condujo a una baja conversión hacia el producto monoborilado junto con otros productos de borilación no selectivos que no fuimos capaces de identificar. En el caso del sistema similar, 1r sólo se detectó en el crudo de reacción el sustrato de partida acompañado del agente borilante. La justificación a esta ausencia de reactividad no puede ser atribuida a la no coordinación del átomo director a la especie de iridio catalíticamente activa ya que el confórmero con los dos anillos en disposición perpendicular más estable termodinámicamente y no presenta impedimento estérico en las proximidades del nitrógeno, sin embargo, ambos sustratos (1q y 1r) presentan una alta inhibición frente a una conformación coplanar o quasicoplanar la cual propondremos como necesaria para la etapa de activación del enlace C-H en orto al grupo director. Esta idea es consistente con el hecho de que el sistema con más inhibición a la coplanaridad 1r no muestre reactividad alguna mientras que la arilpiridina 1r es capaz de generar, aunque de manera minoritaria y sin selectividad, el 92 Este resultado se entenderá mejor después de la propuesta mecanística. Capítulo I: Resultados y Discusión 64 producto de orto-borilación deseado. Finalmente, la arilpirimidina 1s mostró ser inactiva para el proceso de borilación C-H con nuestro sistema catalítico (entrada 19, tabla 2). La presencia simultánea de un ácido y una base de Lewis en la serie de compuestos 12 genera dos posibles estructuras derivadas de la formación o no del correspondiente aducto de Lewis. La observación de una u otra muestra una alta dependencia con el patrón de sustitución. Los ésteres borónicos de tipo A son aquellos en los cuales el mayor impedimento estérico en la molécula impide el establecimiento de una interacción intramolecular B-N. 93 Este es el caso de los productos 12a-i (entradas 1-9, Tabla 2), los cuales se caracterizan por exhibir una menor polaridad. La obtención de cristales con calidad suficiente para su análisis por difracción de rayos X del compuesto 12a permitió confirmar la ausencia de interacción B-N en esta familia de compuestos. El derivado 12a (Figura 5) con una alta inhibición estérica hacia una geometría coplanar muestra una disposición prácticamente perpendicular entre los anillos de isoquinolina y 2-naftilo (ángulo diedro N(1)-C(11)-C(1)-C(2)=82.3o), mientras que el átomo de boro adopta una geometría trigonal-plana casi perfecta que resulta de su hibridación sp2 (C(2)-B(1)-O(1)- O(2)= 180.0o). 94 Aunque en el diagrama de ORTEP de la Figura 5 sólo se muestra el enantiómero S, el producto se presenta en su forma racémica y en la celda unidad pueden encontrarse ambos atropoisómeros. D (Å) Ángulos(°) Ángulos diedros (°) 93 En esta serie de compuestos tenemos un eje axial en torno al enlace C(arilo)-C(arilo). 94 Los ángulos diedros virtuales presentan un valor de ±180o para átomos con geometría planar y ±120o para disposiciones tetraédricas, véase: Rankin, K. N.; Boyd, R. J. Phys. Chem. A. 2002, 106, 11168. Capítulo I: Resultados y Discusión 65 C(2)-B(1) 1.556 C(2)-B(1)-O(2) 124.5° N(1)-C(11)-C(1)-C(2) 82.3° C(1)-C(11) 1.506 C(1)-C(11)-N(1) 116.2° C(11)-C(1)-C(2)-B(1) 0.6° B(1)-O(1) 1.362 B(1)-C(2)-C(1) 122.3° C(2)-B(1)-O(1)-O(2) 180.0° Figura 5. Diagrama ORTEP del compuesto 12a. Los productos con menor impedimento estérico tipo B (12j-m) en los que la interacción N- B es posible muestran una mayor polaridad que permite su purificación mediante precipitación en n-hexano tras eliminar el disolvente en el crudo de reacción. Nuevamente, el análisis por difracción de rayos X del compuesto 12j (Figura 6) es la prueba inequívoca que confirma la existencia de la interacción intramolecular de Lewis. En la estructura de 12j observamos una clara interacción B-N con una distancia de enlace de 1.66 Å 95 que conduce a la disposición planar de los anillos de piridina y fenilo (ángulo diedro N(1)-C(1)-C(6)-C(7)= 0.6o) así como la piramidalización del átomo de boro (C(7)-B(1)-O(1)-O(2)=133.4o).94 D (Å) Ángulos(°) Ángulos diedros (°) N(1)-B(1) 1.662 N(1)-B(1)-O(1) 107.7° C(7)-B(1)-O(1)-O(2) 133.4.° C(7)-B(1) 1.636 C(7)-B(1)-O(2) 113.7° N(1)-C(1)-C(6)-C(7) 0.6° B(1)-O(1) 1.445 C(6)-C(1)-N(1) 110.4° C(1)-N(1)-B(1)-O(1) 75.7° C(1)-C(6) 1.469 C(1)-C(6)-C(7) 110.7° C(6)-C(7)-B(1)-O(2) 111.8° 95 Para distancias de enlace B-N y desplazamientos químicos de 11B en ésteres borónicos veáse: Zhu, L.; Shabbir, S. H; Gray, M.; Lynch, V. M.; Sorey, S.; Anslyn, E. V. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 1222. Capítulo I: Resultados y Discusión 66 Figura 6. Diagrama ORTEP del compuesto 12j. Además de en estado sólido, en disolución ambas estructuras pueden ser claramente diferenciadas por las espectroscopias de RMN de 1H y 11B. Las señales de los grupos metilos del pinacol aparecen en el rango 0.75-1.15 ppm para los ésteres borónicos libres (tipo A) mientras que los derivados con interacción N-B (tipo B) presentan señales más desapantalladas en el intervalo 1.40-1.45. Los desplazamientos de 11B son realmente los más significativos y determinantes. En los compuestos de tipo A las señales aparecen entre 29-31 ppm, mientras que para los esteres borónicos de tipo B las señales muestran un fuerte apantallamiento apareciendo en el rango de 13-15 ppm, lo cual está de acuerdo con los datos publicados para estos tipos de compuestos.95 Finalmente, el éster borónico 12n representa un caso intermedio entre las estructuras de tipo A y B, ya que la señal en RMN de 11B aparece a 22.1 ppm y los metilos de grupo pinacol salen a 1.27 ppm en el espectro de RMN de 1H. Nosotros suponemos que esta estructura puede encontrarse en un rápido equilibrio entre la forma libre y el aducto de Lewis (Figura 7). Capítulo I: Resultados y Discusión 67 Figura 7. Arilpiridinas(isoquinolinas) boriladas. Señalar que los ésteres borónicos de tipo B presentan una excelente ventaja frente a los de tipo A en cuanto a su purificación. Como ya hemos mencionado, su alta polaridad permite purificarlos con una simple precipitación con n-hexano mientras que el resto se aíslan por cromatografía en columna en gel de sílice. Esta familia de arilpiridinas(isoquinolinas) boriladas exhibe una limitada estabilidad sobre gel de sílice. De hecho, para el éster borónico 12a se obtiene un rendimiento del 84% de producto aislado siendo la conversión calculada por RMN de 1H en el crudo de reacción de prácticamente cuantitativa. I.4.2.2. Extensión de la borilación C-H orto-dirigida a otros sistemas nitrogenados. I.4.2.2.1. Naturaleza del sustrato. El siguiente paso en nuestra investigación fue explorar el alcance de la borilación con respecto al tipo de funcionalidad presente en el sustrato. De este modo, se consideraron otras familias de compuestos con nitrógenos quelatantes tales como pirazoles, oxazoles, hidrazonas, iminas u oximas así como sistemas con heteroátomos con potencial capacidad orto-directora entre los que incluimos aldehídos, ésteres, éteres y amidas (Figura 8). Figura 8. Sustratos con potencial capacidad orto-directora. Capítulo I: Resultados y Discusión 68 Las reacciones de borilación C-H se llevaron a cabo en las condiciones óptimas: sistema catalítico L2/1/2[Ir(-OMe)(cod)]2 (1 mol%), 1 equivalente de B2pin2, 5 mol% de HBpin en THF anhidro. Los resultados obtenidos se recogen en la Tabla 3. Tabla 3. Estudio de la naturaleza del sustrato con el sistema L2/[Ir(-OMe)(cod)]2.a Entrada Sustrato Producto T(oC) t(h) Conv(%)b Rto(%)c 1 2a - 50 12 - 17 2 2a 13a 50 12 - 39d 3 3a - 50 12 -e - 4 4a 14a 50 24 80 70 5 4a 14a 80 7 100 80 6 5a - 80 24 0 0 7 6a - 80 24 0 0 8 6b - 80 24 0 0 9 6c - 80 24 0 0 10 7a 15a 80 7 90 74f 11 8a - 80 24 0 0 12 9a 16a 80 24 50 45 13 10a - 80 24 0 0 14 11a - 80 24 0 0 Capítulo I: Resultados y Discusión 69 a Las reacciones fueron llevadas a cabo empleando 0.5 mmol de sustrato 1, 0.5 mmol de B2pin2 y 1 mL de una disolución stock de catalizador91 a 80 °C. b Conversiones calculadas mediante el análisis de los crudos de reacción por RMN de 1H. c Rendimientos de los productos aislados tras purificación mediante cromatografía en columna. d Se usó 0.25 mmol de B2pin2. e La conversión no fue calculada porque se obtuvo una mezcla compleja. f En el crudo de reacción se detectó 10% de producto de partida, 16% de producto diborilado y un 74 % de producto monoborilado 15a. En este caso, no se aisló el producto por cromatografía en columna, por lo tanto, el valor de rendimiento se refiere a la conversión estimada por RMN de1H desde el crudo de reacción. En las condiciones de borilación estándar el sistema pirazol 2a mostró reactividad pero la selectividad hacia el producto de orto-funcionalización C-H fue muy pobre. La complejidad del crudo obtenido no nos permitió calcular la conversión y el producto deseado 13a se aisló por cromatografía en columna obteniéndose un rendimiento bajo del 17% (entrada 1, Tabla 3). La reacción se repitió entonces empleando 0.5 equivalentes de B2pin2 mejorándose la selectividad del sistema al aislarse el producto deseado con un rendimiento moderado del 39% (entrada 2, Tabla 3). El 1,3-oxazol 3a mostró ser incluso menos selectivo frente al proceso de borilación C- H obteniéndose una mezcla muy compleja, por lo que decidimos no repetir el ensayo disminuyendo la cantidad de agente borilante (entrada 3, Tabla 3). Para nuestra satisfacción, con la N,N-dimetilhidrazona derivada del benzaldehído 4a se obtuvo un buena reactividad y excelente selectividad frente al proceso de borilación C-H. El sistema mostró una reactividad inferior a la 1-(naftalen-1-il)isoquinolina ya que tras 24 horas de reacción, la conversión estimada por RMN fue del 80% frente al 99% del sistema heterobiarílico. El éster borónico 14a se aisló mediante cromatografía en columna obteniéndose el producto con un rendimiento del 70% (entrada 4, Tabla 3). Este resultado prometedor nos llevó a repetir el ensayo de borilación a mayor temperatura con el objetivo de incrementar la conversión del producto deseado sin alterar la selectividad. Cuando repetimos la reacción a 80 oC, se observa un aumento significativo de la reactividad del sistema, ya que la conversión es completa tras 7 horas de reacción y el rendimiento de producto aislado del 80% (entrada 5, Tabla 3). De acuerdo con este resultado, se decidieron llevar a cabo el resto de experimentos a 80 oC en lugar de 50. Cuando se probaron las mismas condiciones de reacción para la N,N- dimetilhidrazona derivada de la acetofenona 5a no se obtuvo reactividad alguna después de 24 Capítulo I: Resultados y Discusión 70 horas de reacción. Este resultado parece indicar que la presencia de un metilo adicional impide la coplanarización entre el anillo bencénico y el fragmento hidrazona necesaria para la formación del iridaciclo por activación C-H92(Entrada 6, Tabla 3). 96 Durante este estudio, se observó que las iminas 6a-c no exhibieron reactividad alguna, recuperándose en todos los casos los sustratos de partida (Entradas 7-9, Tabla 3) Este resultado fue inesperado dada la semejanza con la hidrazona 4a. Si comparamos las capacidades quelatantes de los nitrógenos sp2, sus magnitudes son equiparables ya que la presencia del grupo NMe2 en la hidrazona no incrementa la riqueza electrónica del nitrógeno director. En segundo lugar, tampoco podemos atribuir la ausencia de reactividad a la inhibición de la coplanaridad entre el grupo director y el anillo aromático. Finalmente, las iminas 6a y 6b presentan anillos aromáticos más pobres en electrones, y por lo tanto, teóricamente más reactivos que la hidrazona 4a. La metiloxima 7a derivada de benzaldehído se presentaba como un sustrato prometedor por sus similitudes electrónicas y estéricas con respecto a la N,N-dimetilhidrazona 4a. Tal y como esperábamos, este sistema se mostró reactivo frente a las condiciones de borilación exhibiendo incluso una reactividad superior al sistema 4a (entrada 10, Tabla 3). Sin embargo, la alta reactividad de este sistema presenta un inconveniente relacionado con la selectividad: se detectan en el crudo de reacción producto diborilado además del monoborilado de interés, aunque el producto mayoritario es el deseado. Una vez estudiados los sistemas con grupos directores nitrogenados y teniendo en cuenta los precedentes de borilación C-H dirigida por funcionalidades oxigenadas, se procedió a evaluar la actividad de nuestro sistema catalítico en los sustratos 8-11a. Cuando se empleó benzaldehído (8a), como era de esperar, no se observa reacción lo que puede explicarse considerando que el oxígeno del carbonilo no es un buen grupo coordinante a pesar de que el anillo aromático es relativamente pobre electrónicamente y por lo tanto, debe 96 Este resultado contrasta con la borilación C-H orto-dirigida en cetimidas catalizada por el sistema Rh- Silica-SMAP publicada por Sawamura y col. Veáse referencia 86. Capítulo I: Resultados y Discusión 71 mostrarse más reactivo para el proceso de borilación C-H. Tampoco en este caso se observa una borilación no dirigida (entrada 11, Tabla 3). 97 No obstante, en el caso del benzoato de metilo (9a) se observa reactividad tras 24 horas de reacción a 80 °C (entrada 12, Tabla 3). La funcionalización tiene lugar de manera selectiva pero los valores de conversión y rendimiento de producto aislado son bajos del 45 y 40%, respectivamente. Aunque es conocida la capacidad de orto-dirección en benzoatos65,72,77 se requiere el uso de ligandos más sofisticados o catalizadores soportados y de ahí nuestro interés en extender nuestro sistema catalítico a esta familia de sustratos. En el caso de la N,N-dimetilbenzamida83 (10a) no se observa reactividad alguna frente a la borilación C-H (entrada 13, Tabla 3). Este resultado no puede justificarse en base a las características electrónicas del sistema, puesto que de acuerdo con ellas se esperaría una reactividad superior a la exhibida por el benzoato de metilo. Los resultados obtenidos sugieren que la nula reactividad debe estar relacionada con factores estéricos/conformacionales: el volumen del grupo dimetilamino podría provocar que una vez que el oxígeno del carbonilo se encuentre coordinado al centro metálico, la conformación plana necesaria para la activación C- H se encuentre inhibida por la alta congestión estérica. Finalmente, se ensayó el proceso de borilación C-H con el bencilmetiléter (11a) recuperándose por completo el producto de partida. Teniendo en cuenta que bencilaminas de geometría análoga son boriladas de forma selectiva con un catalizador basado en un ligando hemilábil,69 la ausencia de reactividad que hemos observado puede ser debida a que el grupo éter no sea lo suficientemente coordinante y como consecuencia, en la especie catalítica la disociación del sustrato esté más favorecida que la del brazo hemilábil del ligando (Entrada 14, Tabla 3).72 La conclusión que extraemos de este análisis es que los dos sistemas que muestran reactividad y orto-selectividad frente al proceso de borilación C-H cuando se emplea el sistema catalítico [Ir(-OMe)(cod)]2/L2 son los sustratos 4a y 7a, la N,N-dimetilhidrazona y O- metiloxima derivadas del benzaldehído, respectivamente. El estudio de sustratos 97 Para nuestro conocimiento, no hay ejemplos de borilaciones C-H dirigidas por benzaldehído y derivados. Capítulo I: Resultados y Discusión 72 electrónicamente diferentes y así como el empleo de cálculos teóricos 98 nos pueden ayudar a clarificar el mecanismo y poder de este modo explicar la preferencia hacia ciertos sistemas como las hidrazonas y la metiloximas. Todos los resultados obtenidos apuntan a que la capacidad de coordinación del grupo director así como las características estéricas del sistema son factores cruciales para la activación C-H. Adicionalmente, pensamos que la presencia de un sustituyente en el grupo director tal como NR2 o OR puede estar desempeñando un papel significativo durante el transcurso de la reacción. I.4.2.2.2. Borilación C-H orto-dirigida en N,N-dimetilhidrazonas derivadas de benzaldehído. Una vez estudiada la reactividad de un amplio número de sustratos con potenciales grupos directores de naturaleza nitrogenada y oxigenada y sabiendo que sólo presentan una buena reactividad la hidrazona 4a y la oxima 7a, decidimos explorar la metodología ya desarrollada en estos nuevos sistemas. Nos centramos en el estudio de las hidrazonas debido por un lado, a la mayor selectividad frente a la monoborilación C-H y por el otro, a su mayor versatilidad sintética. De acuerdo con ello, se prepara una familia de N,N-dimetilhidrazonas que incluyen sustituyentes en las posiciones orto, meta y para de naturaleza tanto electrón-donadora como electrón atrayente (Figura 9). Figura 9. Batería de N,N-dimetilhidrazonas. Los ensayos de borilación se llevaron a cabo en las condiciones óptimas con el sistema catalítico [Ir(OMe)(cod)]2/L2 (1 mol%) empleando 1 equivalente de B2pin2 y 5 mol% de HBpin en THF anhidro a 80 oC. Los resultados obtenidos para los 15 sistemas empleados se recogen en la 98 Los cálculos teóricos se discutirán el apartado. I.4.6.2.3. Capítulo I: Resultados y Discusión 79 enlace de hidrógeno intramolecular puede labilizar el enlace B-O y favorecer un proceso de hidrólisis (apertura del anillo de pinacol). La disposición perpendicular del fragmento borilo con respecto al anillo aromático se pone de manifiesto mediante los ángulos de torsión C(2)-C(3)- B(1)-O(3)=10.6 o y C(1)-C(2)-C(3)-B(1)=1.6 o. Finalmente, el átomo de boro adquiere una geometría trigonal plana según el valor de 179.0 o del ángulo virtual diedro C(3)-B(1)-O(2)- O(3).94 D (Å) Ángulos(°) Ángulos diedros (°) O(3)-H 2.303 C(1)-H-O(3) 128.1° C(2)-C(3)-B(1)-O(3) 10.6° C(3)-B(1) 1.560 N(1)-C(1)-C(2) 119.5° C(1)-C(2)-C(3)-B(1) 1.6° C(1)-O(3) 2.18 O(3)-B(1)-C(3) 121.0° C(3)-B(1)-O(2)-O(3) 179.0° Figura 13. Diagrama ORTEP del compuesto 14k. Estas características estructurales observadas por difracción de rayos X también se ponen de manifiesto en disolución. Por un lado, se observa el desapantallamiento del protón azometínico en la serie de ésteres borónicos 14 con respecto a las hidrazonas de partida 4 fruto del enlace de hidrógeno no convencional en el que participa dicho protón y uno de los oxígenos del grupo pinacol más próximo (Columna 5, Tabla 4). La magnitud de esta interacción es totalmente dependiente del grado de coplanaridad adquirido entre los grupos borilo e hidrazona. Teniendo en cuenta que el grado de desapantallamiento del protón azometínico (denotado en la Tabla 4 como Δδ) en los ésteres borónicos es una medida directa de la fuerza del enlace de hidrógeno se Capítulo I: Resultados y Discusión 80 espera que aquellos sistemas con mayor inhibición a la coplanaridad presenten señales menos desapantalladas que aquellos derivados en los que la congestión estérica en torno al grupo director sea relativamente baja. De acuerdo con esta hipótesis, el producto monoborilado más sencillo (sin sustituyentes en el anillo aromático) 14a así como los sistemas meta- y para-disustituidos 14i y 14k-m, respectivamente en los que las repulsiones estéricas no son significativas (R1 = H, Figura 14) (entradas 1,9, 11-13, Tabla 4) presentan valores de Δδ superiores a 0.84 ppm lo cual supone un elevado desapantallamiento y por lo tanto, se traduce en un enlace de hidrógeno convencional relativamente fuerte (del mismo orden de magnitud que el observado por difracción de rayos X para el éster borónico 14k). Por el contrario, en los sistemas orto-disustituidos 14b-h (Entradas 2-8, Tabla 4) el desapantallamiento es menos acusado siendo Δδ menor a 0.5 ppm en todos los casos. En esta serie de compuestos, la magnitud del enlace de hidrógeno vendrá establecida por la naturaleza electrónica y el volumen estérico del sustituyente en la posición 2, responsable de que la torsión del enlace arilo-C=N sea mayor o menor. En las hidrazonas 14b, 14d y 14h (Entradas 2, 4 y 8, Tabla 4) el establecimiento de un enlace H-O más débil se explica por la congestión estérica que ejerce el sustituyente voluminoso mientras que en los sistemas 14c y 14e (Entradas 3 y 5, Tabla 4) donde el volumen de los grupos en orto es relativamente pequeño, se justifica por la repulsión entre los pares de electrones sin compartir del F u OMe con los del nitrógeno imínico (Figura 14). Figura 14. Estructuras presentes en las arilhidronas 14. Capítulo I: Resultados y Discusión 81 I.4.3.Derivatización de los esteres borónicos. I.4.3.1.Acoplamiento cruzado de Suzuki-Miyaura. Una aplicación evidente de los productos borilados obtenidos 12 y 14 es su uso como sustratos en las reacciones de acoplamiento cruzado de tipo Suzuki-Miyaura. De acuerdo con ello, nos pareció interesante desde el punto de vista sintético combinar nuestra metodología de borilación C-H con la reacción de Suzuki-Miyaura para la obtención de derivados di y triarílicos en un proceso “one pot”. Inicialmente, se decidió optimizar la etapa de acoplamiento y se eligió como reacción modelo el acoplamiento entre el éster borónico 14a derivado de la N,N-dimetilhidrazona del benzaldehído con el 4-bromoanisol empleando tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (3 mol%) como catalizador y THF como disolvente. El disolvente empleado fue THF debido a que posteriormente queremos llevar a cabo el proceso de borilación/acoplamiento “one pot” y por consiguiente, el disolvente en ambas etapas ha de ser el mismo. Los ensayos se llevaron a cabo en todos los casos a 80 oC y el tiempo de reacción se fijó en 12 horas. Las variables que se modificaron fueron los equivalentes relativos de éster borónico y bromuro de arilo empleados, la naturaleza de la base (se emplearon dos bases distintas: Na2CO3 y Cs2CO3) y la adicción o no de agua en el medio de reacción (Tabla 5). Tabla 5. Acoplamiento del éster borónico 14a con el 4-bromoanisol.a Entrada Eq Ester Eq Br Base Adición H2Ob Rto(%)c 1 1.1 1.0 Na2CO3 No 50 2 1.1 1.0 Na2CO3 Si 45 Capítulo I: Resultados y Discusión 82 3 1.1 1.0 Cs2CO3 No 58 4 1.1 1.0 Cs2CO3 Si 50 5 1.0 1.2 Na2CO3 No 56 6 1.0 1.2 Na2CO3 Si 50 7 1.0 1.2 Cs2CO3 No 66 8 1.0 1.2 Cs2CO3 Si 58 a Las reacciones se llevaron a cabo empleando 0.25 mmol de éster borónico o bromuro, 0.5 mmol de base, [Pd(PPh3)4] (3.0 mol%), 0.5 mL de THF a 80 oC. b Se adicionó 200µL de H2O al medio de reacción. cLos rendimientos fueron calculados tras la purificación del producto 17a por cromatografía en columna con gel de sílice. En todas las condiciones ensayadas se obtuvo el producto de acoplamiento deseado 17a, el cual se aisló por cromatografía en columna en gel de sílice. Los rendimientos son en todos los casos moderados, una de las razones puede ser la elección de un haluro de arilo rico en electrones y por lo tanto, no muy reactivo, adicionalmente se emplea un éster borónico en lugar del correspondiente ácido lo cual también contribuye a una menor reactividad del sistema. Las conclusiones que extraemos de este análisis son básicamente tres. En primer lugar, se observa un descenso de rendimiento cuando se añade agua al medio de reacción, al comparar por ejemplo las entradas 1 y 2 (Tabla 5), en las que se emplea un exceso de éster borónico con respecto al bromuro y se usa como base carbonato potásico se produce una disminución de rendimiento desde un 50% hasta un 45% con la presencia de agua en el medio de reacción lo cual puede atribuirse a la pérdida de éster borónico mediante un proceso de protodesboronación, favorecido en estas condiciones. En segundo lugar, el empleo de carbonato de cesio como base parece mejorar ligeramente la reactividad del sistema en comparación con el carbonato potásico, de este modo, si comparamos, por ejemplo, las entradas 5 y 7, Tabla 5) observamos un aumento substancial de rendimiento que pasa del 56 al 67%. Finalmente, los rendimientos se ven incrementados en todos los casos cuando el reactivo en exceso es el bromuro de arilo en lugar del éster borónico (entradas 1-4 vs entradas 5-8, tabla 5). En conclusión, las mejores condiciones de acoplamiento se basan en el empleo de carbonato de cesio como base, el uso de 1.2 equivalentes de bromuro de arilo con respecto al éster Capítulo I: Resultados y Discusión 83 borónico y la ausencia de agua en el sistema de reacción (entrada 7, tabla 5) obteniéndose en este caso el sistema biarílico 17a con un rendimiento moderado del 66%. El siguiente paso en nuestra investigación fue, por consiguiente, llevar a cabo el proceso de borilación/acoplamiento “one pot” empleando las condiciones optimizadas para cada una de las etapas empleando como sustratos los sistemas hidrazonas 4a,d,e,h,i (tabla 6). Tabla 6. Borilación/acoplamiento “one pot” de las arilhidrazonas 4.a Entrada Sustrato Producto t1(h) t2(h) Rto(%)b 1 4a (R = H) 17a 8 12 66 2 4d (R = o-Ph) 17d 24 12 55 3 4e (R = o-F) 17e 24 12 72 4 4h (naftilo) 17h 17 12 60 5 4i (R = m-Cl) 17i 24 12 74 a Las reacciones fueron llevadas a cabo empleando 0.5 mmol de arilhidrazona 4, 0.5 mmol de B2pin2, y 1 mL de disolución stock91 a 80°C. Cuando la etapa de borilación acaba se añaden bajo argón 0.6 mmol de bromuro, 1.0 mol de base y [Pd(PPh3)]4 (3.0 mol%). Ambas reacciones se calentaron a 80 oC. b Los rendimientos hacen referencia a los productos 17 aislados por cromatografía en columna. En todos los casos, se obtuvieron los derivados biarílicos 17 con rendimientos de moderados a buenos, los sistemas con mayor impedimento estérico 4d y 4h mostraron una reactividad inferior al resto de sistemas (entradas 2 y 4, tabla 6). Sin embargo, la hidrazona sin sustituir 4a exhibió una reactividad ligeramente inferior en comparación a los sistemas con mayor congestión estérica 4e y 4i (entradas 3 y 5, tabla 6). Capítulo I: Resultados y Discusión 84 Adicionalmente, se empleó la metodología desarrollada en la 1-(1-naftil)isoquinolina (1a) obteniéndose el correspondiente producto de acoplamiento 18a con un rendimiento excelente del 84% (Esquema 56). Esquema 56. Borilación/acoplamiento de la 1-(naftalen-1-il)isoquinolina.. I.4.3.1.2. Transformación de las hidrazonas en nitrilos y aldehídos. La versatilidad de los ésteres borónicos sintetizados no sólo radica en la reactividad de la funcionalidad borada, sino también en las posibles transformaciones del grupo hidrazona. En este sentido, nos planteamos transformar las hidrazonas en los correspondientes aldehídos y nitrilos. Debido a que los productos de acoplamiento cruzado 17 son más estables que los correspondientes ésteres borónicos 14 de los que proceden, se decidió llevar a cabo esta estrategia con los primeros en lugar de los segundos tomando como sustratos modelo los sistemas biárilicos 14e y 14i. La desprotección de la funcionalidad hidrazona hasta el grupo formilo se llevó a cabo en medio ácido empleando una disolución de HCl 6M en dietiléter a temperatura ambiente. Para nuestra satisfacción, las reacciones transcurrieron en una hora obteniéndose los aldehídos deseados 19e y 19i con rendimientos excelentes del 95 y 90%, respectivamente no siendo necesaria su purificación por cromatografía en columna (Esquema 57). Esquema 57. Transformación de las hidrazonas en aldehídos. Capítulo I: Resultados y Discusión 85 La transformación del grupo hidrazona hasta el correspondiente nitrilo se llevó a cabo empleando condiciones descritas en la bibliografía 100 : peroxiftalato de magnesio en MeOH a 0 0C siguiéndose un mecanismo de eliminación aza-Cope. Nuevamente, la derivatización fue exitosa y se obtuvieron los correspondientes nitrilos con rendimientos prácticamente cuantitativos, 96 y 98% para los sistemas 20e y 20i, respectivamente (Esquema 58). Esquema 58. Transformación de las hidrazonas en nitrilos. I.4.3.2. Transformaciones en sales de trifluoroborato potásico. Otra transformación de interés de los ésteres borónicos es su conversión en otros derivados borados fácilmente purificables, como son las sales de trifluoroboronato, que han despertado un gran interés durante los últimos años debido a que su gran estabilidad y fácil síntesis, que adicionalmente viene acompañada de una alta reactividad en reacciones de acoplamiento cruzado, adiciones 1,2 y 1,4 a compuestos carbonílicos, etc. 101 Siguiendo el procedimiento descrito por el Prof. Aggarwal y col., 102 el éster borónico 14b purificado previamente se transformó en el correspondiente trifluoroborato potásico, obteniéndose éste como un sólido de color blanco con un rendimiento del 90% (Esquema 59). Señalar que el grupo hidrazona toleró las condiciones de reacción. 100 Fernández, R. Gash, C. Lassaletta, J. M. Llera, J. M. Vazquez, J. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 141. 101 Darses, S.; Genet, J.-P. Chem. Rev. 2008, 108, 288. 102 Bagutski, V.; Ros, A.; Aggarwal, V. K. Tetrahedron, 2009, 65, 9956. Capítulo I: Resultados y Discusión 86 Esquema 59. Transformación de éster borónico 14b a la sal de trifluoroborato. Tras este buen resultado, se planteó el desarrollo de un proceso “one pot” borilaciónformación BF3K que evitara la purificación del éster borónico y por tanto que solventara los problemas de pérdida de rendimiento que conlleva. Esta transformación se llevó a cabo en condiciones optimizadas de borilación empleando el sistema catalítico L2/[Ir(µ-OMe)(cod)]2, y una vez finalizada esta etapa (seguida mediante 1H-RMN), se eliminó el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo resultante en metanol y se trató con una disolución  3 M de KHF2 en H2O (tabla 7). Esta metodología fue aplicada a varios sustratos tanto con grupos donadores (entradas 1 y 2, tabla 7) como atractores (entradas 3-5, tabla 7), y en todos los casos los trifluoroboratos se obtuvieron con excelentes rendimientos. La caracterización de los productos obtenidos por RMN de 11B reveló la presencia de tripletes en torno a 4 ppm en lugar de los esperados cuartetes. Adicionalmente, el análisis por espectrometría de masas tampoco nos generaba la masa estimada sino que se detectaba la pérdida de una molécula de fluoruro potásico. Esto nos hizo plantearos la posibilidad de haber sintetizado los correspondientes amino-difluoroboranos con una interacción B-N interna en lugar de las correspondientes sales de trifluoroboratos. La cristalización y consiguiente análisis por difracción de rayos X de los derivados 21d y 21h (Figura 16 y Figura 17, respectivamente) corroboró nuestra hipótesis: se tratan de zwiteriones amino-boranos con una interacción intramolecular boro-nitrógeno. Lo más significativo de estas estructuras es la distancia entre los átomos de boro y el nitrógeno amínico del grupo hidrazona la cual adquiere un valor en ambos casos de aproximadamente 1.63 Å lo cual confirma la formación de un enlace simple entre estos dos átomos (21d: d[B(1)-N(2)]=1.639Å, 21h: d[B(1)-N(2)]=1.632Å) 103 , adicionalmente podemos observar la piramidalización del átomo de boro en ambas estructuras teniendo en cuenta los valores de los ángulos diedros C(3)-B(1)-F(1)-F(2) de 129.1 y 128.9° para 21d y 21h, respectivamente. El resto de distancias, ángulos y torsiones más representativas en estas 103 Para estructuras de rayos X de compuestos similares véase: (a) Ren, Y.; Liu, X.; Gao, W.; Xia, H.; Ye, L.; Mu, Y. Eur. J. Inorg. Chem. 2007, 1808. (b) Wei, P.; Atwood, D.A. Inorg. Chem. 1997, 36, 4060. Capítulo I: Resultados y Discusión 87 estructuras se recogen en las Figura 16 y Figura 17 y presentan en todos los casos valores muy similares. Como hemos comentado anteriormente, los espectros de RMN de 11B de estos derivados borados 21 son consistentes con esta interacción ya que presenta tripletes en lugar de cuartetes en torno a 4 ppm con constantes de acoplamientos JB,F de aproximadamente 50 Hz. 104 Debido a la formación de un anillo de seis miembros en los compuestos 21 los dos átomos de flúor no son equivalentes químicamente en estado sólido pero parecen serlo en disolución, probablemente a través de un equilibrio rápido entre las dos posibles conformaciones de pseudo-silla del anillo. Esto explicaría porque en los espectros de 11B observamos un triplete de intensidad relativa 1:2:1 en lugar de un doble doblete por el acoplamiento del boro con dos fluoruros magnéticamente no equivalentes. Teniendo en cuenta, por un lado, la equivalencia magnética observada para los fluoruros, por el otro, los espines magnéticos nucleares del 11B y 19F (1/2 y 3/2, respectivamente), las señales en el espectro de 19F deberían aparecen como un cuartete de intensidad 1:1:1:1 en lugar de un cuartete de doblete (Figura 15). Para los aminodifluoroboranos 21b, 21c y 21h observamos un cuartete con picos relativamente anchos e intensidades de aproximadamente 1:1:1:1 siendo la contante de acoplamiento JB,F en torno a 50 Hz, lo cual está de acuerdo para las calculadas en los espectros de 11B.104 Para los sistemas 21d y 21i, la resolución de las señales es de menor calidad y se observan dobletes muy anchos. Figura 15. Espectros de 11B y 19F del aminodifluoroborano 21c. 104 Datos de RMN de 11B y 19F de compuestos similares véase: (a) Shalom, E.; Takrouri, K. Goldberg, I.; Katzhendler, J.; Srebnik, M. Organometallics, 2005, 24, 5776. (b) Referencia 103(a). -160 -161 -162 -163 -164 -165 -166 -167 -168 -169 -170 -171 -172 -173 -174 ppm -166.777 -166.650 -166.495 -166.394 -5 -4 -3 -2 -1 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 ppm 3.728 4.077 4.424 Capítulo I: Resultados y Discusión 88 Señalar que la estabilidad de estos compuestos es elevada y se explica por la formación de un anillo de seis miembros además de por el establecimiento de la interacción de Lewis. Familias de compuestos con boros cuaternarios con dos ligandos fluoruro han mostrado interesantes propiedades luminicestes. 105 D (Å) Ángulos(°) Ángulos diedros (°) N(1)-N(2) 1.481 N(1)-N(2)-B(1) 112.4° N(1)-C(1)-C(2)-C(3) -19.7° N(2)-B(1) 1.639 C(2)-C(3)-B(1) 118.3° N(1)-N(2)-B(1)-C(3) -51.3° B(1)-F(1) 1.391 N(2)-B(1)-C(3) 107.0° N(1)-N(2)-C(14)-C(15) 114.2° B(1)-F(2) 1.392 F(1)-B(1)-F(2) 110.0° C(3)-B(1)-F(1)-F(2) 129.1° B(1)-C(3) 1.592 C(1)-C(2)-C(3) 116.7° N(2)-B(1)-F(1)-F(2) 114.0° Figura 16. Diagrama ORTEP del compuesto 21d. 105 Frath, D.; Massue, J.; Ulrich, G.; Ziessel, R. Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 2290. Capítulo I: Resultados y Discusión 95 electrónica únicamente por efecto inductivo (+I), mientras que para el ligando L9, ligeramente más activo la donación proviene de la combinación de los efectos inductivo (+I) y resonante (+R). La mayor riqueza electrónica del catalizador puede tener dos efectos: por un lado, puede acelerar la etapa de activación C-H y por el otro, puede facilitar la descoordinación del nitrógeno hemilábil. La modificación del fragmento hemilábil produce efectos más pronunciados en la actividad del sistema catalítico. La variación más drástica se observa cuando sustituimos los grupos bencilos del ligando de referencia L2 por dos grupos fenilos (Ligando L7, entrada 2, tabla 9). El carácter electrón-atrayente del grupo fenilo en contraste con el bencilo pueden conducir a una menor capacidad de coordinación del fragmento hemilábil, haciendo que la etapa de disociación del producto de partida no esté favorecida al ser reemplazado por un ligando que es incluso más lábil. En contraste con este resultado, el ligando L8 en el que el grupo NR2 de la hidrazona está sustituido por grupos metilo y fenilo exhibe una actividad y selectividad comparable con el ligando de referencia (Entrada 3, tabla 9). Finalmente, la sustitución de la funcionalidad hidrazona por la oxima en los ligandos L11 y L12 condujo a un descenso de la actividad catalítica. En el caso de la O-benciloxima se obtuvo un resultado moderado mientras que con la O-metil oxima análoga el rendimiento del producto monoborilado fue bajo (Entradas 6 y 7, tabla 9). La información obtenida de este estudio de ligandos está de acuerdo con el mecanismo que se propondrá, ya que actividad del catalizador se ve claramente aumentada al introducir grupos donadores en el fragmento piridina del ligando, fragmento que está siempre unido al centro metálico. La información obtenida de la modificación del fragmento hidrazona es mucho más ambigua, ya que una leve modificación en el fragmento hemilábil modifica la capacidad de coordinación del mismo haciéndolo más o menos coordinante, como resultado esto provoca, por un lado, que sea mejor ligando y por tanto, su descoordinación esté menos favorecida o por el otro, que pueda ser desplazado por el producto borilado. Capítulo I: Resultados y Discusión 96 I.4.4.2. Borilación C-H orto-dirigida en arilhidrazonas con pinacolborano/Acoplamiento de Suzuzi-Miyaura secuencial. La borilación de arenos catalizada por iridio y su combinación con los procedimientos de acoplamiento cruzado constituyen una de las herramientas más poderosas en síntesis orgánica moderna. La etapa de funcionalización selectiva requiere generalmente el uso de bis(pinacolato)diboro como agente borilante, un reactivo relativamente caro; mientras que el empleo de pinacolborano se presenta como una alternativa muy atractiva por tratarse de una fuente de boro más barata y de mayor economía atómica. 108 Los procedimientos de borilación con pinacolborano son menos frecuentes probablemente debido a que son necesarias, con pocas excepciones, 109 condiciones de reacción más drásticas como elevadas temperaturas y grandes excesos de arenos para la obtención de resultados satisfactorios. 110 Nosotros nos planteamos desarrollar un procedimiento de borilación orto-dirigida por nitrógeno con una mayor economía atómica para ello sustituiremos al bis(pinacolato)diboro por pinacolborano pero manteniendo la selectividad del proceso así como las condiciones suaves de reacción. Este cambio nos supone un nuevo reto ya que el pinacolborano es un agente borilante menos reactivo 111 y por lo tanto, se hace necesario el diseño de un sistema catalítico más activo que además nos permita llevar a cabo el proceso de funcionalización bajo condiciones suaves y en tiempos de reacción cortos o moderados. Teniendo en cuenta la superior actividad exhibida por las piridinohidrazonas L9 y L10 en la borilación de 4a como B2pin2, se decidió investigar el comportamiento de las catalizadores generados in situ a partir de estos ligandos e [Ir(µ-OMe)(cod)]2 en la borilación de la hidrazona modelo 4a con pinacolborano. En este análisis se incluyó el ligando de referencia L2. Los 108 Por ejemplo, la borilación catalítica de benceno con B2pin2 como fuente de boro tiene un valor de economía atómica de 61%, mientras que la misma reacción llevada a cabo con HBpin tiene un valor de economía atómica del 99%. 109 Shimada, S.; Batsanov, A. S.; Howard, J. A. K.; Marder, T. B. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 2168. 110 (a) Cho, J.-Y.; Tse, M. K.; Holmes, D.; Maleczka, R. E., Jr.; Smith III, M. R. Science 2002, 295, 305.(b) Paul, S.; Chotana, G. A.; Holmes, D.; Reichle, R. C.; Maleczka, R. E.; Smith, M. R. III J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 15552. 111 Las energías de los enlaces B–B, B–C y B–H de compuestos similares ha sido estimada por cálculos teóricos. De acuerdo con ellos, el proceso de borilación empleando B2pin2: pinB–Bpin + C–H → C–Bpin + H–Bpin es 15 kcal/mol más favorable que cuando se emplea HBpin: H–Bpin + C–H → C–Bpin + H–H. Véase: (a) Murai, M.; Omura, T.; Kuninobu, Y.; Takai, K. DOI: 10.1039/c4cc09508a (b) Rablen, P.; Hartwig, J. F. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 4648. (c) Sakaki, S.; Kikuno, T. Inorg. Chem. 1997, 36, 226. Capítulo I: Resultados y Discusión 97 ensayos preliminares se llevaron a cabo en THF a 80 °C con cantidades estequiométricas de agente borilante. Bajo estas condiciones, el sistema catalítico modificado mostró una actividad muy pobre, conduciendo a un 20% de rendimiento hacia el producto monoborilado deseado tras 24 horas de reacción (entrada 1, tabla 10). El ligando modificado con el grupo tBu mejoró sólo ligeramente el resultado obtenido con el catalizador de referencia obteniéndose tan sólo un 30% de rendimiento (entrada 2, tabla 10) manteniéndose como era de esperar la completa ortoselectividad en el proceso de funcionalización. Afortunadamente, el derivado más básico con el grupo dimetilamino exhibió una actividad muy superior generando el producto monoborilado con un rendimiento del 75% (entrada 3, tabla 10) acompañado de una pequeña cantidad de producto 2,6-diborilado. Sin embargo, para nuestra satisfacción no se detectaron otras trazas de regioisómeros en los crudos de reacción, lo cual indica que aunque el sistema catalítico es más activo y la orto-selectividad del proceso se sigue manteniendo. Los ensayos posteriores permitieron optimizar las condiciones de reacción (entradas 4- 9, tabla 10) con el sistema catalítico [Ir(µ-OMe)(cod)]2/L9 en lo que se refiere a equivalentes de agente borilante y carga catalítica. No observamos mejoras significativas al emplear un ligero exceso de 1.2 eq de HBpin (Entrada 4, tabla 10) por lo que decidimos aumentar aún más la cantidad de agente borilante hasta 1.4 eq., consiguiéndose incrementar el rendimiento hasta un 86% (Entrada 5, tabla 10). Por otro lado, el aumento de la carga catalítica de 1 a 1.5 mol% no produjo mejora alguna en el rendimiento del proceso (Entradas 6-9, tabla 10). Ya que cuando se emplearon cantidades de 1 y 1.2 eq. de HBpin (Entradas 6 y 7, tabla 10) se obtuvieron valores de rendimientos muy similares a los obtenidos con 1.0 mol % de catalizador. Finalmente, los ensayos llevados a cabo con 1.4 y 1.6 eq. de HBpin dieron resultados más insatisfactorios ya que se favoreció el proceso de diborilación obteniéndose cantidades considerables del 12-20% del derivado 2,6-diborilado (Entradas 8 y 9, tabla 10). De este estudio concluimos que las mejores condiciones son: 1.0 mol% de [Ir(µ-OMe)(cod)]2, 2 mol% de ligando L9 y 1.4 eq de HBpin (Entrada 5, tabla 10). Capítulo I: Resultados y Discusión 98 Tabla 10. Estudio de ligandos en la borilación de 4a con HBpin.a Entrada Ligando [Ir] (mol%) L (mol%) HBpin (eq) Conv(%)b Rto(%)c 1 L2 1 2 1.0 20 20 2 L9 1 2 1.0 30 30 3 L10 1 2 1.0 80 75 4 L9 1 2 1.2 80 75 5 L9 1 2 1.4 91 86 6 L9 1.5 3 1.0 83 75 7 L9 1.5 3 1.2 86 78 8 L9 1.5 3 1.4 92 80 9 L9 1.5 3 1.6 94 74 a Las reacciones fueron llevadas a cabo empleando 0.25 mmol de la arilhidrazona 4a, HBpin (0.25-0.40 mmol), ligando (2 o 3 mol%), [Ir(-OMe)(cod)]2 (1 o 1.5 mol%), en 0.5 mL de THF anhidro a 80 °C. b Las conversiones hacen referencia al consumo del producto de partida 2a y se calculan mediante el análisis de los crudos de reacción por RMN de 1H. c Los rendimientos se refieren al producto monoborilado 14a y fueron calculados a través de los espectros de RMN de 1H de los crudos de reacción. Capítulo I: Resultados y Discusión 99 Figura 20. Batería de N,N-dimetilhidrazonas. La metodología se extendió entonces a una variedad de N,N-dimetilhidrazonas aromáticas 4 con sustituyentes en las posiciones orto, meta y para (Figura 20). Los sistemas seleccionados demuestran que el alcance de la reacción es amplio ya que se obtienen los correspondientes productos monoborilados con buenos rendimientos siendo en la mayoría de los casos superiores al 80%(Rendimientos estimados por 1H- RMN). Nótese que las condiciones de reacción son relativamente suaves y muy similares a las empleadas para la borilación con bis(pinacolato)diboro con la diferencia de que se necesita un ligero exceso de agente borilante y el doble de carga catalítica. La regioselectividad del proceso continúa siendo en general, de buena a excelente, y en ningún caso se detectó más del 8% del correspondiente derivado 2,6- diborilado (Entrada 9, tabla 11).El sistema 4c, diorto-sustituido quedó exento de problemas de selectividad ya que no es posible la diborilación (Entradas 3 y 4, tabla 11). En los sistemas 4ñ, 4p y 4q con un sustituyente en meta con respecto al grupo director no se observa la formación del derivado diborilado, el mayor impedimento estérico en torno al hidrógeno adyacente al sustituyente provoca que el proceso de monoborilación sea más rápido y favorable frente a la entrada del segundo fragmento pinacol (Entradas 10, 12 y 13, tabla 11). En el caso de la hidrazona m-disustituida 4o, la presencia de un grupo metóxido que ejerce una menor pantalla estérica en la región más próxima al hidrogéno adyacente y orto al grupo director no impide la formación del derivado diborilado como único subproducto en un 5% (Entrada 11, tabla 11). Capítulo I: Resultados y Discusión 100 Tabla 11. Borilación con HBpin/acoplamiento “one pot” en arilhidrazonas 4.a,b Entrada Sustrato Producto t(h)c Conv(%)d Rto(%) 14e,f Rto 27- 28(%)g 1 4a 23 24 91 86 79 2 4a 24a 24 91 86 70 3 4c 23c 48 72 72 56 4 4c 24c 48 72 72 60 5 4i 23i 24 90 85 83 6 4k 23k 24 90 84 77 7 4k 24k 24 90 84 78 8 4l 23l 24 85 81 80 9 4m 23m 24 90 82 70 10 4ñ 23ñ 24 99 99 99 11 4o 23o 24 90 85 80 12 4p 23p 26 95 95 80 13 4q 23q 26 94 94 77 a Las reacciones fueron llevadas a cabo empleando 0.25 mmol de arilhidrazona 4, 0.35 mmol de HBpin y 0.5 mL de una disolución stock de catalizador 112 a 80 °C 112 La disolución stock del catalizador fue preparada disolviendo el ligando L9 (86 mg, 0.25 mmol) y [Ir(-OMe)(cod)]2 (83 mg, 0.125 mmol), en 25 mL de THF anhidro y se almacena bajo argón. Capítulo I: Resultados y Discusión 101 b Sobre el crudo de borilación seco (se evapora el THF bajo presión reducida) se adiciona [PdCl2(dppf)] (3.0 mol%), K3PO4 (0.375 mmol), ArBr (0.375 mmol) y 2 mL de DMF anhidra. La reacción se calienta a 80 °C 12h. c Las reacciones de borilación se monitorizaron por RMN de 1H. Los tiempos hacen referencia a la última monitorización antes de parar la reacción. d Las conversiones hacen referencia al consumo del producto de partida 4 y se calculan mediante el análisis de los crudos de borilación por RMN de 1H. e Los rendimientos se refieren los productos monoborilados 14 y fueron calculados a través de los espectros de RMN de 1H de los crudos de reacción. f La diferencia entre las conversiones y los rendimientos corresponde al porcentaje de producto 2,6- diborilado formado. g Los rendimientos de los productos de acoplamiento 27 y 28 hacen referencia a los productos aislados tras purificación mediante cromatografía en columna. Teniendo en cuenta que los derivados monoborilados 14 muestran relativa estabilidad y debido a la alta pureza de los crudos de borilación, decidimos someter a dichos crudos a una transformación in situ y aislar el producto resultante. Como es bien conocido, los derivados borados son de gran interés como nucleófilos en las reacciones de acoplamiento cruzado C-C tipo Suzuki-Miyaura. 113 De acuerdo con ello, nos pareció interesante desde el punto de vista sintético combinar nuestra metodología de borilación C-H con la reacción de Suzuki-Miyaura para la obtención de derivados di y triarílicos en un proceso “one pot”.Los ésteres borónicos derivados de pinacol presentan cierta dificultad para la etapa de transmetalación, debido al gran volumen estérico ejercido por este, en comparación con ácidos borónicos y trifluoroboratos, y a menudo reacciones secundarias como la desboronación suelen observarse. Por ello, la elección del catalizador, la base y disolvente a usar son cruciales. Basándonos en precedentes conocidos, 114 las condiciones seleccionadas para el acoplamiento cruzado tipo Suzuki-Miyaura fueron el [PdCl2(dppf)]2 (3.0 mol%) como catalizador, K3PO4 como base y DMF como disolvente. Las reacciones de acoplamiento transcurrieron a 80 C, usando como electrófilos el 4-bromotolueno y el 4-bromobenzaldehído (tabla 11), obteniéndose tras 12 horas de reacción los productos de orto-arilación deseados 23 y 24 con rendimientos de moderados a excelentes (56-99%) en un proceso de dos etapas “one pot”. Esta metodología secuencial toleró tanto la presencia de grupos electrón-donadores (c, k, ñ, o, q, entradas 3,4,6,7,10,11 y 13, tabla 11), como electrón-atrayentes (i, l, m ,p, entradas 5, 8, 9, 12, tabla 11) en las posiciones orto, meta y 113 (a) Pelter, A.; Smith, K.; Brown, H. C. Borane Reagents, Academic Press, London, 1988; (b) Boronic Acids, ed. Hall, D. G., Wiley-VCH, Weinheim, 2005. 114 Kikuchi, T.; Nobuta, Y.; Umeda, J.; Yamamoto, Y.; Ishiyama, T.; Miyaura, N. Tetrahedron, 2008, 64, 4967. Capítulo I: Resultados y Discusión 102 para. Además, el proceso también funcionó en derivados disustituidos (4q y 4p, entradas 12 y 13, tabla 11). Con el fin de demostrar la utilidad sintética de la metodología de borilación-Suzuki one pot desarrollada, decidimos transformar los productos diarilados 27 y 28 en intermedios clave para la síntesis de fármacos de tipo Sartan (Angiotensin II receptor blockers, ARBs), los cuales son conocidos por ser antagonistas de la angitensina II. 115 Estos fármacos han recibido una enorme atención debido a su alta eficacia y seguridad, siendo su producción anual superior las 1000 toneladas. Los ARBs contienen como motivo estructural común una unidad de bifeniltetrazol, la cual es clave para su actividad (Figura 21). Figura 21. Estructura de los compuestos ABRs. Los procedimientos clásicos para la síntesis de los ABRs presentan importantes desventajas relacionadas con el uso de cantidades estequiométricas de reactivos organometálicos caros y de difícil manejo, tales como reactivos de Grignard para la instalación del fragmento bifeniltetrazol. 116 La química orgánica moderna tiene como objetivo diseñar protocolos sintéticos más eficientes y en este sentido el uso de proceso de 115 (a) Wexler, R. R.; Greenlee, W. J.; Irvin, J. D.; Goldberg, M. R.; Prendergast, K.; Smith, R. D.; Timmermans, P. B. M. W. M. J. Med. Chem., 1996, 39, 625. (b) Blakeney, J. S.; Reid, R. C.; Le, G. T.; Fairlie, D. P. Chem. Rev. 2007, 107, 2960. (c) Naik, P.; Murumkar, P.; Giridhar, R.; Yadav, M. R. Bioorg. Med. Chem. 2010, 18, 8418. 116 (a) Larsen, R. D.; King, A. O.; Chen, C. Y.; Corley, E. G.; Foster, B. S.; Roberts, F. E.; Yang, C.;Lieberman, D. R.; Reamer, R. A.;Tschaen, D. M.; Verhoeven, T. R.; Reider, P. J.; Lo, Y. S.; Rossano, L. T.; Brookes, S.; Meloni, D.; Moore, J. R.; Arnett, J. F. J. Org. Chem. 1994, 59, 6391. (b) Beutler, U.; Boehm, M.; Fuenfschilling, P. C.; Heinz, T.; Mutz, J.-P.; Onken, U.; Mueller, M.; Zaugg, W. Org. Process. Res. Dev. 2007, 11, 892. (c) Kumar, N.; Reddy, S. B.; Sinha, B. K.;Mukkanti, K.; Dandala, R. Org. Process Res. Dev. 2009, 13, 1185. (d) Wang, G.-X.; Sun, B.-P.; Peng, C.-H. Org. Process Res. Dev. 2011, 15, 986. Capítulo I: Resultados y Discusión 103 funcionalización/activación C-H constituye una de las herramientas más atractivas y prometedoras. En este sentido, nosotros nos proponemos obtener los intermedios de tipo 26 y 27 para la síntesis de los fármacos Losartan y Vasaltan partiendo desde benzaldehído y sus derivados sustituidos en el anillo aromático empleando nuestra metodología de borilación con pinacolborano/acoplamiento “one pot” (Esquema 61). Esquema 61. Análisis retrosintético de los intermedios 26y 27 desde las hidrazonas 4. Las arilhidrazonas 4 se obtienen fácilmente y con rendimientos cuantitativos por condensación de los correspondientes aldehídos comerciales con la N,N-dimetilhidrazina. El sistema biarílico en los derivados 23 y 24 se construye en la etapa de borilación C-H/acoplamiento cruzado “one pot”. A continuación, la transformación del grupo hidrazona en el correspondiente nitrilo seguido de una bromación radicalaria en los sistemas 23 o la reducción del grupo formilo y posterior transformación de la hidrazona en los compuestos 24 generarían los intermedios 26 y 27, respectivamente. Finalmente, la conversión del nitrilo en el correspondiente anillo de tetrazol y la alquilación de la posición bencílica permiten la obtención de las dos moléculas objetivos, con el atractivo de que se pueden introducir distintos sustituyentes en el anillo aromático enlazado al tetrazol (Esquema 62). Capítulo I: Resultados y Discusión 104 Esquema 62. Análisis retrosintético de los fármacos Sartan a partir de los intermedios 26 y 27. Nos proponemos como objetivo llegar a los intermedios 26 y 27 partiendo de los sistemas 23 y 24, respectivamente, empleando de nuevo una metodología de dos etapas “one pot”. Inicialmente, decidimos empezar con los derivados 23 y transformarlos en los correspondientes nitrilos mediante un proceso de eliminación oxidativa de tipo aza-Cope con peroxiftalato de magnesio (MMPP). 117 Los compuestos 25 se obtuvieron en estas condiciones de manera cuantitativa en todos los casos siendo los rendimientos de los productos aislados de buenos a excelentes (Tabla 12). Tabla 12. Transformación de las hidrazonas 23 en los nitrilos 25.a 117 Se emplea una metodología desarrollada en nuestro grupo de investigación y previamente ensayada con éxito en los derivados biarílicos 17: Fernández, R. Gash, C. Lassaletta, J. M. Llera, J. M. Vazquez, J. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 141. Capítulo I: Resultados y Discusión 111 Esquema 64. Orto,orto’-diborilación de la arilhidrazona 4a. Debido a la excelente actividad y selectividad del sistema catalítico en el proceso de diborilación de 4a y teniendo en cuenta la ausencia de antecedentes así como el valor sintético de estos derivados se decidió aplicar la metodología a una serie de N,N-dimetilhidrazonas 4 (Figura 23). Figura 23. Batería de N,N-dimetilhidrazonas. Capítulo I: Resultados y Discusión 112 La metodología funcionó satisfactoriamente obteniéndose en la mayoría de los casos los derivados orto,orto’-diborilados 32 con rendimientos prácticamente cuantitativos estimados por RMN de 1H (tabla 16). Las condiciones de reacción fueron las mismas que las empleadas para el sustrato modelo 4a. Tabla 16. Orto,orto’-diborilación de N,N-dimetilhidrazonas aromáticas 4. Entrada Sustrato Producto t(h) Δδ(ppm)b Conv(%)c Rto(%)d 1 4a 28a 33 1.06 99 65 (76)e 2 4i 28i 16 1.03 99 79 3 4k 28k 18 0.95 99 - 4 4l 28l 16 1.14 99 53 5 4m 28m 12 0.99 99 79 6 4ñ 28ñ 44 0.80 99 65 (73)f 7 4o 28o 48 0.98 99 58 (60)f 8 4p 28p 48 1.02 99 51 9 4q 28q 48 0.95 99 70 10 4r 28r 150 - 40 - 11 4s 28s 144 -e 99 - 12 4t 28t 37 1.13 99 80 13 4u 28u 22 0.94 99 - Capítulo I: Resultados y Discusión 113 14 4v 28v 24 0.80 99 70 15 4w 28w 144 0.39 ›95 60 16 4x 28x 144 0.37 ›95 60 a Las reacciones fueron llevadas a cabo empleando 0.5 mmol de arilhidrazona 4, 1.0 mmol de B2pin2, HBpin (5.0 mol%) en 1.0 mL de disolución stock de catalizador 123 a 80 oC. b Diferencia entre el desplazamiento químico del hidrógeno unido al carbono azometínico en los productos diborilados 32 con respecto a las arilhidrazonas de partida 4 (Δδ=δ32-4 (ppm)). c Las conversiones son calculadas por el análisis por RMN de 1H de los crudos de reacción a los tiempos indicados en cada caso. d Los rendimientos de los productos 28 hacen referencia a los rendimientos aislados de los mismos tras purificación por cromatografía en columna o por precipitación con n-hexano. e Rendimiento obtenido cuando la reacción se repitió a una escala de 20 mmol. f Rendimiento obtenido cuando la reacción se repitió a una escala de 4.5 mmol. Como cabía esperar los sistemas con menor impedimento estérico, es decir, las arilhidrazonas para-disustituidas se mostraron como las más reactivas generando en todos los casos los diésteres borónicos 28 cuantitativa y selectivamente en tiempos de reacción inferiores a 22h salvo una excepción. Dentro de la serie, las velocidades de reacción están linealmente relacionadas con las propiedades electrónicas del sustituyente: de este modo, los sistemas más reactivos fueron las hidrazonas 4l y 4m, con sustituyentes cloro y flúor, respectivamente que completaron sus reacciones en tiempos inferiores a 16 h (Entradas 4 y 5, tabla 16). La introducción de grupos electrón-donadores en 4k y 4u disminuye ligeramente la reactividad del sistema y este descenso está directamente relacionado con la capacidad de donación de densidad electrónica del sustituyente, de este modo la hidrazona para-disustituida con un grupo metóxido reaccionó más rápidamente que la análoga con un grupo más fuertemente electrón-donador, dimetilamino (Entradas 3 y 13, tabla 16). La excepción en esta serie la constituye el nitrilo 4t: su lenta diborilación puede ser atribuida a la capacidad de coordinación del nitrógeno del grupo ciano y por lo tanto, se podría establecer una competición entre este y el nitrógeno imínico de la hidrazona por la vacante de coordinación de la especie catalíticamente activa (Entrada 12, tabla 16). 123 La disolución stock del catalizador fue preparada disolviendo el ligando L2 (37.7 mg, 0.25 mmol) y [Ir(-OMe)(cod)]2 (42.3 mg, 0.125 mmol), en 25 mL de THF. La disolución amarilla-anaranjada se guarda en un tubo schlenk bajo argón. Capítulo I: Resultados y Discusión 114 Los sistemas 4 con sustituyentes en meta exhibieron, en general, y como era de esperar, una reactividad inferior a sus análogos en para. Esto es debido a que la entrada del segundo grupo borilo tiene lugar, en estos casos, en orto a un grupo diferente de hidrógeno. A excepción de la hidrazona 4i que reaccionó completamente en 16 h (Entrada 2, tabla 16), para el resto de sustratos de esta serie se necesitaron entre 48-144h para llegar a un rendimiento cuantitativo de los derivados diborilados 32 (Entradas 6-9, 11, tabla 16). Únicamente la hidrazona metasustituida con un grupo bromuro 4r generó tras 150h una moderada conversión del 40% hacia el producto 2,6-diborilado. El gran volumen de este sustituyente provoca que bajo estas condiciones moderadas de reacción no se complete el proceso de di-ortofuncionalización (entrada 10, tabla 16).Adicionalmente, los sistemas 4w y 4x 3,5-disustituidos también generaron los correspondientes diésteres borónicos 32 en tiempos de reacción razonablemente cortos teniendo en cuenta el impedimento estérico ante la entrada de los dos grupos borilo, pero evidentemente constituyen los dos sustratos menos reactivos de la serie ensayada (Entradas 15 y 16, tabla 16). Por otra parte, el sustrato 4v presenta una característica especial que lo hace diferente al resto puesto que posee dos grupos hidrazonas en posiciones 1,4 y por lo tanto, dos grupos directores idénticos en la molécula. Después de 24 horas de reacción, se aisló un producto diborilado que tras su análisis por RMN se identificó como la correspondiente 1,4-bishidrazona 2,5-diborilada en lugar de 2,6-diborilada. Un ensayo empleando 4 equivalentes de agente borilante generó nuevamente y de manera selectiva y cuantitativa el mismo producto 32v (Entrada 14, tabla 16). Señalar que para los sustratos 4a, 4ñ y 4o se repitieron las reacciones a escala de 20 mmol en el primer caso y 4.5 mmol en los dos últimos obteniéndose los correspondientes productos diborilados con rendimientos superiores del 76, 73 y 60%, respectivamente (Entradas 1, 6 y 7, tabla 16) Nuevamente y al igual que ocurría para la serie de ésteres borónicos 12 y 14, los compuestos 28 desborilan en columna de gel de sílice y por tanto, se purificaron mediante precipitación parcial en n-hexano o filtro rápido en alúmina neutra. En los casos en los que no se dan los rendimientos aislados (Entradas 3, 11 y 13, tabla 16) no indica que tales productos no hayan sido purificados por alguno de estos métodos, lo que ello significa es que la pureza del Capítulo I: Resultados y Discusión 115 crudo de borilación (únicamente acompañado por el pinacolborano generado como subproducto) fue mayor a la del producto aislado por lo que no se adjunta el valor del rendimiento obtenido y se realizó la caracterización del producto sobre el crudo de la reacción. De mismo modo que para los productos monoborilados 14 ( veáse Tabla 4 en apartado I.4.2.2.2) , se puede observar un fuerte desapantallamiento del protón unido al carbono azometínico en los derivados 32 con respecto a las hidrazonas de partida 4) siendo la diferencia de desplazamiento químico (∆δ) superior a 0.8 ppm en todos los casos salvo para los sistemas 3,5-disustituidos w y x con valores de 0.39 y 0.37, respectivamente (Entradas 15-16, tabla 16). Esto sugiere por comparación con las hidrazonas monoboriladas 14 que en los derivados 28 en los que ∆δ se acerque a la unidad uno de los dos grupos borilos ha de estar implicado en un enlace de hidrógeno no convencional con el grupo hidrazona mientras que para los sistemas 28w y 28x debido al menor desapantallamiento esta interacción se esperaría como más larga y débil. La estructura de 28a fue analizada por difracción de Rayos X (Figura 24), y al igual que ocurría con el derivado monoborilado 14k, el hidrógeno del carbono azometínico está implicado en un enlace de hidrógeno relativamente corto con uno de los átomos de oxígeno del grupo pinacol más cercano (d[H(1)-O(3)]= 2.299Å, C(1)-H(1)-O(3) = 122.0°]. La presencia del enlace de hidrógeno explica el fuerte desapantallamiento que experimenta el protón azometínico con respecto a la hidrazona de partida 4a siendo la diferencia en ppm igual a 1.06 ( Tabla 16). La distancia entre el nitrógeno imínico del fragmento hidrazona y el átomo de boro más cercano (B(1)) indica claramente la ausencia de una interacción B-N significativa (d[N(1)-B(1)] =2.735 Å] 124 aunque se observa una incipiente piramidalización del B(1) (ángulo diedro virtual: C(3)-B(1)-O(2)-O(1)=166.4°).94 Señalar que la distancia entre uno de los grupos N-metilos de la hidrazona y el grupo metilo más cercano del fragmento pinacol es levemente inferior a la suma de sus radios de Van der Waals 125 (d[C(9)-C(14)]=3.857 Å). Esta interacción estérica previene de un mayor acercamiento B-N. 124 La distancia típica de enlace N-B en derivados de ésteres borónicos suele estar entre 1.6-1.7 Å. Ver como ejemplo la referencia 95 125 Pauling, L. The Nature of the Chemical Bond, 2nd ed.; Cornell University Press: Ithaca, NY, 1948; pp 187-193. Capítulo I: Resultados y Discusión 116 El derivado 28a en disolución muestra una estructura simétrica, ya que los ocho grupos metilos de los dos grupos borilos aparecen con una única señal en el espectro de RMN de 1H así como una única señal en el de 11B, lo cual podría explicarse mediante una estructura promedio resultante de un equilibrio rápido entre las dos conformaciones equivalentes. No obstante, en estado sólido la disposición de los grupos borilos es diferente; uno de ellos, involucrado en el enlace de hidrógeno, adopta una disposición prácticamente coplanar con respecto al anillo aromático (C(2)-C(7)-B(2)-O(3)=10.8°) mientras que el otro adopta una disposición quasiperpendicular en relación al mismo (C(2)-C(3)-B(1)-O(2)=70.4°). Esta disposición diferente de los dos grupos borilos será la base para la estrategia de funcionalización secuencial con dos electrófilos diferentes. D (Å) Ángulos(°) Ángulos diedros (°) H(1)-O(3) 2.299 C(1)-H(1)-O(3) 122.0° C(3)-B(1)-O(2)-O(1) 166.4° B(1)-C(7) 1.560 B(2)-C(7)-C(2) 125.0° C(7)-B(2)-O(3)-O(4) 179.4° B(1)-C(3) 1.559 B(1)-C(3)-C(2) 125.3° C(2)-C(7)-B(2)-O(3) 10.8° N(1)-B(1) 2.735 N(1)-C(1)-C(2) 119.5° C(2)-C(3)-B(1)-O(2) 70.4° Figura 24. Diagrama ORTEP del compuesto 28a. Adicionalmente, se cristalizó mediante difusión lenta en n-hexano el derivado diborilado 28w con átomos de cloro en las posiciones 3,5. Como puede verse en la estructura de rayos-X (Figura 25), en este caso tampoco existe interacción B-N aunque la distancia es ligeramente más corta que para el derivado 28a (d[N(1)-B(1)]= 2.661 Å), no habiendo indicios de Capítulo I: Resultados y Discusión 117 piramidalización del boro (ángulo diedro virtual: C(3)-B(1)-O(2)-O(1)= 170.4).124,95En este caso, y debido al impedimento estérico ejercido por los átomos de cloro, los dos grupos borilos se disponen perpendicularmente al anillo aromático (ángulo diedro C(2)-C(7)-B(2)-O(4)= 90.2 y C(2)-C(3)-B(1)-O(2)= 104.5) y por tanto no es posible la formación de un enlace de hidrógeno entre el protón azometínico y alguno de los oxígenos del grupo borilo (d[H(1)-O(4)]= 2.918Å). La conformación coplanar de los grupos borilo (tipo A, Figura 26), estaría muy desfavorecida por la repulsión electrostática generada entre los pares de electrones del oxígeno del fragmento pinacol y el sustituyente cloro en meta. Esto está en consonancia con el hecho de que el desplazamiento químico del protón azometínico del producto diborilado, con respecto a la hidrazona de partida, no se incremente sustancialmente (∆δ= 0.39 ppm en 28w frente a ∆δ= 1.06 ppm en 28a, ver entradas 1 y 15, tabla 16). D (Å) Ángulos(°) Ángulos diedros (°) H(1)-O(4) 2.918 C(1)-H(1)-O(4) 107.2° C(3)-B(1)-O(2)-O(1) 170.4° B(2)-C(7) 1.621 B(2)-C(7)-C(2) 118.5° C(7)-B(2)-O(3)-O(4) 152.1° B(1)-C(3) 1.579 B(1)-C(3)-C(2) 123.5° C(2)-C(7)-B(2)-O(4) 90.2° N(1)-B(1) 2.661 N(1)-C(1)-C(2) 118.4° C(2)-C(3)-B(1)-O(2) 104.5° Figura 25. Diagrama ORTEP del compuesto 26w. Capítulo I: Resultados y Discusión 118 Figura 26. Posibles conformaciones de 26w. De igual forma, el derivado 2,5-diborilado procedente de la N,N-dimetilhidrazona del tereftaldehído, 32v, fue cristalizado y estudiado mediante difracción por rayos X de monocristal (Figura 27), mostrando cierta similitud estructural a la hidrazona monoborilada 14k: establecimiento de enlace de hidrógeno (d[H(1)-O(1)]= 2.352 Å, C(1)-H(1)-O(1)= 122.7) entre el protón azometínico y un oxígeno del pinacol, así como la disposición quasicoplanar del grupo borilo con respecto al anillo aromático (ángulo virtual: C(2)-C(3)-B(1)-O(1)= 17.9). D (Å) Ángulos(°) Ángulos diedros (°) H(1)-O(1) 2.352 C(1)-H(1)-O(1) 122.7° C(3)-B(1)-O(1)-O(2) 177.4° B(1)-C(3) 1.572 B(1)-C(3)-C(2) 124.6° C(2)-C(3)-B(1)-O(1) 17.9° Figura 27. Diagrama ORTEP del compuesto 28v. Capítulo I: Resultados y Discusión 119 Una vez desarrollado el proceso de o,o´-diborilación, decidimos demostrar la validez y dotar de valor añadido a la metodología desarrollada mediante la funcionalización secuencial, con dos electrófilos diferentes, de los productos diborilados 28. Usando como sistema modelo 28a, decidimos explorar el acoplamiento cruzado secuencial tipo Suzuki del producto diborilado con dos bromuros de arilo diferentes Ar1X y Ar2X (Esquema 65, R=H). El potencial éxito a priori del acoplamiento tandem con dos electrófilos diferentes se basa, en que como puede verse en la estructura de Rayos X de 28a (Figura 24), los dos grupos borilos presentes en la molécula no son equivalentes: el grupo borilo implicado en el enlace de hidrógeno con el protón azometínico adopta una conformación coplanar con el arilo, estando más accesible para la activación con la base, y por tanto debe transmetalar y reaccionar más rápidamente generando el intermedio de monoarilación 29. En este, la conformación 29B con el grupo borilo coplanar está muy desfavorecida debido a las repulsiones electrónicas entre el par de electrones solitario del nitrógeno imínico y el grupo arilo Ar1, por lo que el segundo e indeseado acoplamiento que conduciría al producto simétrico 30 requeriría la activación de un grupo borilo más impedido y por tanto, el proceso debería transcurrir más lentamente. De acuerdo con esta hipótesis, un primer acoplamiento controlado en unas condiciones suaves con un primer electrófilo, seguido de un segundo acoplamiento con un segundo electrófilo diferente en condiciones más drásticas, permitiría la obtención del producto de diacoplamiento asimétrico deseado (Esquema 65). Esquema 65. Hipótesis para la monoborilación selectiva de las hidrazonas diboriladas 28. Capítulo I: Resultados y Discusión 120 De acuerdo con esta idea, y tomando como referencia el trabajo de Miyaura114 sobre acoplamientos cruzados con ésteres borónicos ya empleado con éxito en la sección I.4.4.2. de esta Tesis doctoral; decidimos llevar a cabo los ensayos de diacoplamiento secuencial empleando el mismo sistema catalítico: [PdCl2(dppf)] como catalizador, K3PO4 como base y DMF como disolvente. Con el objetivo de obtener el máximo rendimiento posible de producto diarilado asimétrico 30, y minimizar la formación del simétrico, se modificaron parámetros de reacción como los equivalentes relativos de los diferentes haluros de arilo, la base, así como la temperatura de las diferentes reacciones de acoplamiento cruzado (Tabla 17) Tabla 17. Funcionalización secuencial de los derivados 28 con dos electrófilos diferentes.a,b Entrada Ar1Br (eq) Ar2Br (eq) B1(eq)c B2(eq)c T1(°C )d T2(° C)d Producto Rto(%)e 1 1.3 2.0 2 2.0 70 80 30aA 50 2 1.3 2.0 2 2.0 60 80 30aA 56 3 1.05 2.0 1.1 2.0 60 80 30aA 70 4 1.05 2.0 1.1 2.0 40 80 30aA 73 5 1.05 2.0 1.1 2.0 40 80 30aB 46 6 1.05f 2.0 1.1 2.0 40 80 30aB 60 7 1.05 2.0 1.1 2.0 40 80 30aC 50 8 1.05 2.0 1.1 2.0 60 80 30aC 40 Capítulo I: Resultados y Discusión 127 Esquema 69. Intento de síntesis del intermedio de reacción de tipo II. Desafortunadamente, hasta la fecha no se ha podido sacar ninguna información valiosa de los intentos de aislamiento de intermedios de reacción. I.4.6.2.2. Estudio del efecto isotópico cinético. Para la borilación C-H de arenos catalizada por el sistema Ir/dtbpy, Hartwig y Miyaura observaron que para la borilación catalítica de una mezcla de C6H6/C6D6 con B2Pin2 como reactivo limitante, y usando el catalizador [Ir(coe)(Bpin)3(dtbpy)], un marcado efecto isotópico cinético primario (kH/kD  3.8  0.4 y kH/kD  5.0  0.4). Estos valores de efecto isotópico son indicativos de que la activación C-H está involucrada en la etapa limitante de la reacción. Basándonos en estos estudios, creímos que otro aspecto interesante para indagar si el mecanismo involucrado en nuestro proceso de borilación difería o no del propuesto para el sistema de Hartwig, era estudiar el efecto isotópico cinético primario sobre el átomo de hidrógeno que experimenta la borilación al sustituirlo por un átomo de deuterio. La síntesis de los sustratos para los experimentos isotópicos, la 1-(1’-naftil)isoquinolina 1a’ y la N,N-dimetilhidrazona derivada del benzaldehído 4a’ deuteradas en las posiciones 2’ y 6, respectivamente, se abordó inicialmente siguiendo un procedimiento de deuterodesboronación descrito para ésteres borónicos terciarios por Aggarwal y col. 131 En el caso de la 2’-boril-1-(1’- naftil)isoquinolina 12a, se ensayaron dos condiciones distintas: 1) CsF, D2O, 60-100C y 2) Bu4NF, D2O, 60-100 C (Esquema 70). En la primeras condiciones, tras 48 horas se recuperó el producto de partida inalterado, mientras que en las segundas se obtuvo un 12% de rendimiento de una mezcla de los productos 1a:1a' en una relación 72:28. De igual forma, los resultados 131 Nave, S.; Sonawane, R. P.; Elford, T. G.; Aggarwal, V. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 17096. Capítulo I: Resultados y Discusión 128 fueron insatisfactorios para el sistema hidrazona 14a, tanto con el sistema CsF/D2O como con el TBAF/D2O. (Esquema 71) Esquema 70. Intentos de deuterodesboronación de 12a. Esquema 71. Intentos de deuterodesboronación de 14a. Como consecuencia de los resultados negativos obtenidos, se optó por explorar otras rutas sintéticas para la obtención de los productos deuterados 1a' y 4a'. Como alternativa se recurrió entonces a una metodología de destriflatación catalizada por paladio, 132 usando Et3SiD como agente de deuteración. 133 Mediante esta metodología, y partiendo del triflato 34, se obtuvo la 1- 132 Kotsuki, H.; Datta, P. K.; Hayakawa, H.; Suenaga, H. Synthesis 1995, 1348. 133 El Et3SiD fue suministrado por el grupo del Prof. Ernesto Carmona y el cual se sintetizó según: Campos, J.; Esqueda, A. C.; López-Serrano, J.; Sánchez, L.; Cossío, F. P.; de Cozar, A.; Álvarez, E.; Maya, C.; Carmona, E. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 16765. Capítulo I: Resultados y Discusión 129 (1-naftil)isoquinolina deuterada 1a' en la posición 2 del anillo de naftaleno con un 60% de incorporación de deuterio y un rendimiento excelente ( Esquema 72). El porcentaje de deuteración fue suficiente para hacer los estudios cinéticos. Esquema 72. Deuteración de la posición 2’ de 25 mediante destriflatación. De manera análoga se aplicó la misma metodología al triflato de la N,N-dimetilhidrazona del benzaldehído 35, sin embargo, en este caso el rendimiento fue moderado y la incorporación de deuterio no fue completa El triflato 35 fue preparado a partir del salicilaldehído (Esquema 73). Esquema 73. Síntesis y deuteración de 35 mediante destriflatación. Se decidió entonces ensayar otro procedimiento alternativo partiendo del etilenacetal del 2- bromobenzaldehído y mediante un proceso “one pot” de litiación/deuteración, con tBuLi y metanol deuterado, conseguimos la incorporación del deuterio en la posición 2 del anillo aromático. La posterior desprotección en medio ácido y condensación con la N,N- Capítulo I: Resultados y Discusión 130 dimetilhidrazina, generó el producto deseado 4a’, con un 100% de incorporación de deuterio y un rendimiento global del proceso de un 15% (Esquema 74). 134 Esquema 74. Síntesis de la hidrazona deuterada 4a’. Una vez preparados los sustratos deuterados 1a' y 4a', se llevaron a cabo los experimentos para la medida del efecto isotópico en los dos sistemas. Con el primer sustrato deuterado 1a' el efecto isotópico cinético (KIE) fue calculado mediante un experimento de competición intermolecular. Los experimentos de competición intermolecular se basan en el empleo de cantidades equimolares de los productos de partida con hidrógeno y deuterio en la posición o posiciones reactivas, transcurriendo, de este modo, los dos procesos de manera simultánea en el mismo matraz de reacción. De acuerdo con ello, preparamos una mezcla 1:1 de 1a:1a' la cual sometimos a las condiciones de borilación estándar con nuestro sistema catalítico 135 empleando 0.5 eq de agente borilante. Tras 7 horas de reacción se obtuvo el producto borilado en un 40% y se recuperó el producto de partida sin reaccionar (47%). El análisis mediante 1H-RMN del último de ellos (Figura 29) indicó que la isoquinolina de partida mantenía prácticamente el mismo grado de deuteración (52%) y que por tanto, el efecto isotópico primario era muy pequeño (kH/kD  1.1). Antes de extraer una conclusión acerca de este resultado tenemos que tener en cuenta lo siguiente: la ausencia de efecto isotópico puede mostrar que la rotura del enlace C-H no ocurre durante la etapa limitante de la velocidad de la reacción mientras que la observación de un efecto isotópico cinético primario no proporciona evidencia de que la activación C-H sea la etapa determinante de la velocidad de la reacción. 136 De acuerdo con ello, nuestro resultado 134 La pérdida via coevaporación, durante el procesado de la reacción de hidrólisis, del benzaldehído monodeuterado hace que el rendimiento global decaiga. 135 La borilación se llevo a cabó empleando 1.0 eq de la mezcla 1a:1a', 0.5 eq de B2pin2, 1.0 mol% de ligando L2, 0.5 mol% de [Ir(µ-OMe)(cod)]2 en THF anhidro a 50 °C. 136 Simmons, E. M.; Hartwig, J. F. Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 3066. Capítulo I: Resultados y Discusión 131 parece estar más encaminado a que la etapa de activación C-H no es la determinante de la velocidad de la borilación. Figura 29. Experimentos de efecto isotópico en el sistema naftilisoquinolina. En el caso del sistema hidrazona, se llevó a cabo un experimento de competición intramolecular. Los experimentos de este tipo se basan en la competición entre la funcionalización de los enlaces C-H y C-D presentes en la misma molécula. Si la molécula tiene un grupo director (este es nuestro caso) este está posicionado entre los enlaces C-H y C-D. En este caso, el KIE se calcula a partir de los productos formados (PD/PH). Las ventajas de este tipo de experimento, son por un lado, la facilidad con la cual se lleva a cabo y por el otro la alta precisión de la información que proporciona. En relación a lo segundo, la ausencia de efecto isotópico descarta que la rotura del enlace C-H sea la etapa determinante de la velocidad de la reacción.136 Se llevaron a cabo dos experimentos de competición intramolecular con la hidrazona 4a' que variaron en la cantidad de agente borilante empleado. En el primer ensayo, la reacción tuvo 3H 2.5H 2.52 H Capítulo I: Resultados y Discusión 132 lugar con 1.0 eq de B2pin2 en las condiciones estándar 137 , tras 12 horas se analizó el crudo de reacción observándose una mezcla 1:1.1 de los productos 14a:14a' (KH/KD  0.9) (Figura 30). El experimento se repitió en condiciones análogas pero empleando 0.5 eq. de B2pin2, con el fin de minimizar el efecto de diborilación que podía estar enmascarando el resultado, en este caso una KH/KD  1, lo cual indica que la etapa de activación C-H no es la limitante en el proceso de funcionalización C-H (Figura 30). Figura 30. Experimentos de efecto isotópico en el sistema arilhidrazona 4a'. Estos resultados de efecto isotópico cinético obtenidos son completamente diferentes a los observados Miyaura y Hartwig en su sistema, en el cual la etapa de activación C-H era la determinante de velocidad, por lo que nuestro mecanismo tiene que tener grandes diferencias 137 La borilación se llevó a cabó empleando 0.15 mmol 4a', B2pin2 (0.5 o 1.0 eq), 1.0 mol% de ligando L2, 0.5 mol% de [Ir(µ-OMe)(cod)]2 en THF anhidro a 80 °C. Capítulo I: Resultados y Discusión 133 con el propuesto por ellos y por tanto nuestra hipótesis sobre la hemilabilidad del ligando como punto clave no es nada arriesgada. I.4.6.2.3. Estudios teóricos sobre el mecanismo de la reacción. Teniendo en cuenta el gran desarrollo computacional acaecido durante los últimos años, la química computacional constituye hoy día una herramienta clave para explicar ciertas propiedades electrónicas, estructurales, etc. de los compuestos químicos, así como esclarecer mecanismos de reacción. 138 Con la idea de clarificar aún más el mecanismo propuesto, le planteamos al Dr Feliú Maseras y el Dr Jesús Jover del ICIQ en Tarragona que calcularan si era posible el mecanismo propuesto, y si la descoordinación del fragmento hidrazona del ligando era clave para la ortoselectividad observada. Además, viendo la especificidad de nuestro sistema catalítico por cierto tipo de sustratos, también le planteamos si era posible calcular tal selectividad. De los cálculos teóricos realizados, lo cuales, hemos de anticipar, difieren del mecanismo original propuesto y están en contradición con algunos de nuestros resultados experimentales. En primer lugar, la propuesta mecanística derivada de los resultados computacionales presenta importantes diferencias con la nuestra. En primer lugar, la coordinación del grupo director al centro metálico requiere de la descoordinación previa del fragmento hidrazona del ligando. La barrera energética para el paso determinante de la velocidad de la reacción (calculada desde VIII al estado de transición de la recoordinación del ligando) es de 26.6 kcal/mol, lo cual es factible para reacciones que se llevan a cabo a 80C. Por último, la etapa de activación C-H no es la más alta energéticamente. De acuerdo con la bibliografía,136 el mecanismo propuesto corresponde al caso más difícil: la activación C-H tiene lugar antes al paso determinante de velocidad (recoordinación del ligando), y el análisis del KIE en estos casos es muy complicado. Adicionalmente, se calculó el ciclo catalítico empleando la bipiridina (bpy) como ligando y se observó que la energía requerida para la descoordinación de uno de los nitrógenos 138 Cheng, G.-J.; Zhang, X.; Chung, L. W.; Xu, L.; Wu, Y.-D. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 1706. y referencias allí citadas. Capítulo I: Resultados y Discusión 134 equivalentes es más baja, 12.6 kcal/mol frente a 15 kcal/mol, para el caso de la piridinohidrazona L2. A pesar de esto, la barrera energética de la reacción en el caso de la bpy como ligando es de 33.1 kcal/mol, lo cual no se parece en nada a lo observado experimentalmente: con el ligando dtby la borilación tiene lugar a temperatura ambiente de forma no selectiva. Del estudio teórico sobre la selectividad del sistema catalítico con ciertos sustratos cabe resaltar: los sistemas oxima 7a, bencilimina 6a y fenilpiridina 1j, deberían ser reactivas (barrera energéticas de 28.3, 24.3 y 22.7 kcal/mol, respectivamente), siendo la fenilpiridina la más reactiva, lo cual está de acuerdo con los datos experimentales; sin embargo, estos datos también indican que la bencilimina 6a debería reaccionar, incluso mejor que la oxima 7a, lo cual no concuerda para nada con los datos experimentales, ya que el sustrato 6a se recupera completamente en el crudo de la borilación. En cuando al efecto isotópico cinético (KIE) destacamos que a pesar que no lo hayamos observado para ninguno de los dos sistemas modelos (isoquinolina e hidrazona) en el caso de la fenilpiridina el estado de transición que conduce a la etapa de activación C-H es el más alto energéticamente lo cual contradice el resultado experimental observado. En segundo lugar, para la hidrazona la rotura del enlace C-H no corresponde a la barrera energética superior y por lo tanto está de acuerdo con lo que nosotros observamos en los experimentos de competición intramolecular. Capítulo I: Parte experimental 136 I.5. Parte experimental. I.5.1. Síntesis de los ligandos L1-L12. I.5.1.1. Síntesis de las piridinohidrazonas L1-L3, L7-10. I.5.1.1.1. Síntesis de los aldehídos A1 y A2. Procedimiento general Siguiendo un procedimiento descrito en la bibliografía: 139 una disolución de 2- (dimetilamino)etanol (2.4 mL, 24 mmol) en hexano anhidro (30 mL), fue enfriada hasta -10 °C y se adicionó, gota a gota y bajo atmósfera inerte, n-BuLi (1.7 M en n-hexano, 28 mL, 48 mmol). Después de 30 min a 0 C, la correspondiente piridina (12 mmol) fue añadida de una vez como un sólido. La mezcla se mantuvo en agitación durante 1h a esta temperatura, y transcurrido este tiempo se enfrío a 40 °C y se adicionó una disolución de DMF anhidra (1.39 mL, 18 mmol) en THF anhidro (45 mL), gota a gota. Después de 30 min a -40 °C, la reacción fue tratada con HCl 1M (aq., 60 mL) y la fase orgánica fue separada. La fase acuosa se extrajo con Et2O (3  30 mL), y la fase orgánica resultante se unió con la separada anterioremente, se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentrarño a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice. 139 Cuperly, D.; Gros, P.; Fort, Y. J. Org. Chem. 2002, 67, 238. Capítulo I: Parte experimental 137 I.5.1.1.1.1. Síntesis de la 4-N,N-dimetilaminopiridina-2-carbaldehído (A1). Siguiendo el procedimiento general descrito en el apartado I.5.1.1.1.1., partiendo de la 4-N,N-dimetilaminopiridina, tras purificación mediante cromatografía en columna en gel de sílice (AcOEt) se obtuvo el compuesto A1 como un aceite amarillo (594 mg, 33%). 140 1H-RMN (500 MHz, CDCl3):  9.97 (s, 1H, H1), 8.37 (d, 1H, J = 6.0 Hz, H4), 7.17 (d, 1H, J = 2.5 Hz, H2), 6.64 (dd, 1H, J = 6.0, 3.0 Hz, H3), 3.06 (s, 6H, NMe2). 13C-RMN (125 MHz, CDCl3):  194.6 (CHO), 154.8 (Car), 153.1 (Car), 150.1 (CHar), 109.9 (CHar), 104.4 (CHar), 39.3 (NMe2). HRMS (EI) m/z calculado para C8H10N2O (M+) 150.0793, observado 150.0795. I.5.1.1.1.2. Síntesis de la 4-tert- butilpiridina-2-carbaldehído (A2). Siguiendo el procedimiento general descrito en el apartado I.5.1.1.1.1., partiendo de la 4-terc-butilpiridina, tras la purificación mediante cromatografía en columna en gel de sílice (AcOEt:n-hexano 1:10) se obtuvo el compuesto A2 como un sirupo amarillento junto con otra impureza. El rendimiento fue estimado por RMN de 1H (28%), y este residuo se empleó en la siguiente reacción. Una muestra pura del aldehído, que se empleó para su caracterización, pudo obtenerse mediante purificación por placas semipreparativas (AcOEt:tolueno 1:20). 140 Este rendimiento no ha sido optimizado. Capítulo I: Parte experimental 240 I.5.8.1.6. Síntesis de la (E)-N,N-dimetilhidrazona del [1,1':3',1''-terfenil]-2'-carbaldehído (30aa). Siguiendo el procedimiento general descrito en el apartado I.5.8.1.A., partiendo de la arilhidrazona 28a y tras purificación mediante cromatografía en columna en gel de sílice empleando AcOEt:n-hexano 1:20 se obtuvo como subproducto el compuesto 30aa como un aceite amarillo. 1H-RMN (500 MHz, CDCl3):  7.36-7.35 (m, 9H, Har), 7.33-7.29 (m, 4H, Har), 7.05 (s, 1H, H1), 2.46 (s, 6H, NMe2). 13C-RMN (125 MHz, CDCl3):  142.2 (Car), 141.7 (Car) , 133.0 (Car.) , 132.8 (CH=N), 129.8 (CHar), 129.7 (CHar) , 127.7 (CHar) , 127.0 (CHar) , 126.4 (CHar), 42.5 (NMe2). HRMS (EI) m/z calculado para C21H20N2 300.1626 (M+), encontrado 300.1634. I.5.8.1.7. Síntesis de la (E)-N,N-dimetilhidrazona del 4,4’’-dimetoxi-[1,1':3',1''-terfenil]-2'- carbaldehído (30ab). Siguiendo el procedimiento general descrito en el apartado I.5.8.1.A. a partir de la arilhidrazona 28a y tras purificación mediante cromatografía en columna en gel de sílice empleando AcOEt:n-hexano 1:10 se obtuvo como subproducto el compuesto 30ab como una espuma amarilla. 1H-RMN (500 MHz, CDCl3):  7.32-7.30 (m, 1H, H3), 7.25 (d, 6H, J = 8.0 Hz, H2 y H4), 7.04 (s, 1H, H1), 6.88 (d, 4H, J = 8.5 Hz, H5), 3.82 (s, 6H, OMe), 2.48 (s, 6H, NMe2). Capítulo I: Parte experimental 241 13C-RMN (125 MHz, CDCl3):  158.4 (Car), 141.4 (Car), 134.6 (Car), 133.7, (CH=N) 133.1 (Car), 130.9 (CHar), 129.5 (CHar), 127.1 (CHar), 113.1 (CHar), 55.3 (OMe), 42.7 (NMe2). HRMS (EI) m/z calculado para C23H24N2O2 360.1838 (M+), encontrado 360.1838 . I.5.8.1.8. Síntesis de la (E)-N,N-dimetilhidrazona del [1,1':3',1''-terfenil]- 4,4’’- dicarbaldehído (30ac). Siguiendo el procedimiento general descrito en el apartado I.5.8.1.A. a partir de la arilhidrazona 28a y tras purificación mediante cromatografía en columna en gel de sílice empleando AcOEt:n-hexano 1:9 se obtuvo como subproducto el compuesto 30ac como una espuma amarilla. 1H-RMN (500 MHz, CDCl3):  10.05 (s, 2H, CHO), 7.88 (d, 4H, J = 8.0 Hz, H5), 7.51 (d, 4H, J =7.6 Hz, H4), 7.40 (t, 1H, J = 8.8 Hz, H3), 7.32 (d, 2H, J =6.8 Hz, H2), 6.91 (s, 1H, H1), 2.45 (s, 6H, NMe2). 13C-RMN (125 MHz, CDCl3):  192.0 (CHO), 148.8 (Car), 140.4 (Car), 134.7 (Car), 132.9 (Car.), 130.5 (CHar), 130.2 (CHar), 129.7 (CHar), 129.4 (CHar), 127.1 (CH=N), 42.1 (NMe2). HRMS (EI) m/z calculado para C23H20N2O2 356.1525 (M+), encontrado 356.1516. I.5.8.2. Procedimiento general para las reacciones secuenciales de acoplamiento de Suzuki/oxidación en las arilhidrazonas 28a, ñ y o. Capítulo I: Parte experimental 242 Sobre un matraz Schlenk, desoxigenado y bajo argón, cargado con el producto diborilado 28 (0.25 mmol), [Pd(dppf)Cl2] (6.2 mg, 7.5 mol) y K3PO4 (58.4 mg, 0.275 mmol), se añadió DMF seca (2 mL) y bromobenceno (29 L, 0.275 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 60 C durante 7 horas. Transcurrido este tiempo, el crudo se dejó evolucionar hasta temperatura ambiente, se diluyó con Et2O (20 mL) y se lavó con H2O (2  10 mL). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en THF (2 mL), y se añadió una mezcla 1.75/1 NaOH (3M)/H2O2 aq (35%) (60 L). Después de 15 minutos a t.a., la mezcla de reacción se diluyó con Et2O (20 mL), se lavó con H2O (2  10 mL), se seco sobre MgSO4 anhidro, filtró y se llevó a sequedad. El crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice. I.5.8.2.1. Síntesis de la (E)-N,N-dimetilhidrazona del 3-hidroxi-[1,1'-bifenil]-2- carbaldehído (31a). Siguiendo el procedimiento general descrito en el apartado I.5.8.2., partiendo de la arilhidrazona 28a y tras purificación cromatográfica (AcOEt:n-hexano 1:20), se obtuvo el compuesto 31a como un sólido amorfo de color blanco (46 mg, 77%). 1H-RMN (500 MHz, CDCl3):  12.20 (s, 1H, OH), 7.43-7.40 (m, 3H, Har), 7.37-7.34 (m, 3H, Har), 7.19 (t, 1H, J = 8.0 Hz, H3), 6.94 (d, 1H, J = 8.0 Hz, H2), 6.77 (dd, 1H, J = 8.0, 1.0 Hz, H4), 2.80 (s, 6H, NMe2). 13C-RMN (125 MHz, CDCl3):  157.9 (Car), 142.1 (Car), 140.4 (Car), 137.2 (Car), 129.8 (CH=N), 129.6 (CHar), 128.6 (CHar), 128.2 (CHar), 127.3 (CHar), 120.9 (CHar), 115.7 (CHar), 42.7 (Me). HRMS(EI) m/z calculado para C15H16N2O (M+) 240.1263, encontrado 240.1255. Capítulo I: Parte experimental 243 I.5.8.2.2. Síntesis de la (E)-N,N-dimethilhidrazona del 3-hidroxi-4-metil-[1,1'-bifenil]-2- carbaldehído (31ñ). Siguiendo el procedimiento general descrito en el apartado I.5.8.2., partiendo de la arilhidrazona 28ñ y tras purificación cromatográfica (AcOEt:n-hexano 1:20), se obtuvo el compuesto 31ñ como un sólido amorfo de color blanco (51 mg, 81%). 1H-RMN (500 MHz, CDCl3):  12.48 (s, 1H, OH), 7.45 (s, 1H, H1), 7.42-7.39 (m, 2H, Har), 7.36-7.33 (m, 3H, Har), 7.09 (d, 1H, J = 7.5 Hz, H2), 6.69 (d, 1H, J = 7.5 Hz, H3), 2.79 (s, 6H, NMe2). 2.32 (s, 3H, OMe). 13C-RMN (100 MHz, CDCl3):  156.0 (Car), 140.5 (Car), 140.1 (Car), 129.9 (CH=N), 129.8 (CHar), 128.1 (2xCHar), 127.1 (CHar), 124.6 (Car), 120.4 (CHar), 115.9 (Car), 42.9 (OMe), 15.8 (Me). HRMS(EI) m/z calculado para C16H18N2O (M+) 254.1419, encontrado 254.1424. I.5.8.2.3. Síntesis de la (E)-N,N-dimetilhidrazona del 3-hidroxi-4-metoxi-[1,1'-bifenil]-2- carbaldehído (31o). Siguiendo el procedimiento general descrito en el apartado I.5.8.2., partiendo de la arilhidrazona 28o y tras purificación cromatográfica (AcOEt:n-hexano 1:10), se obtuvo el compuesto 31o como un sólido amorfo de color blanco (56 mg, 83%). 1H-RMN (500 MHz, CDCl3):  12.54 (s, 1H, OH), 7.41-7.38 (m, 3H, Har, H1), 7.35-7.32 (m, 3H, Har), 6.85 (d, 1H, J = 8.0 Hz, H2), 6.72 (d, 1H, J = 8.0 Hz, H3), 3.94 (s, 3H, OMe). 2.80 (s, 6H, NMe2). Capítulo I: Parte experimental 244 13C-RMN (125 MHz, CDCl3):  147.5 (Car), 147.5 (Car), 140.3 (Car), 137.3 (CH=N) 134.4 (Car), 129.8 (CHar), 128.1 (CHar), 126.9 (CHar), 120.1 (CHar), 116.8 (Car), 111.1 (CHar), 56.1 (OMe), 42.7 (NMe2). HRMS(EI) m/z calculado para C16H18N2O2 (M+) 270.1368, encontrado 270.1366. I.5.8.3. Procedimiento general para la transformación de las hidrazonas 30 en aldehídos 32. Sobre una disolución a −78 °C de la hidrazona diarilada 30 (0.1 mmol) en MeOH (2.5 mL), se burbujeó ozono hasta que se observó un cambio de color (5-10 min.). Entonces, se añadió dimetilsulfuro (8 L, 13.6 mmol), y la mezcla de reacción se dejó evolucionar hasta temperatura ambiente y se concentró a sequedad. La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice. I.5.8.3.1. Síntesis del 4-metoxi-[1,1':3',1''-terfenil]-2'-carbaldehído (32aA). Siguiendo el procedimiento general descrito en el apartado I.5.8.3., partiendo de la arilhidrazona 30a y tras purificación cromatográfica (AcOEt:n-hexano 1:20), se obtuvo el compuesto 32a como un sólido amorfo de color amarillo (25 mg, 87%). 1H-RMN (500 MHz, CDCl3):  9.96 (s, 1H, CHO), 7.57 (t, 1H, J = 8.0 Hz, H2), 7.44-7.34 (m, 7H, Har), 7.29 (d, 2H, J = 8.5 Hz, H7), 6.97 (d, 2H, J = 8.5 Hz, H8), 3.86 (s, 3H, OMe). Capítulo I: Parte experimental 245 13C-RMN (100 MHz, CDCl3):  193.9 (CHO), 159.3 (Car), 144.2 (Car), 144.0 (Car), 139.8 (Car), 133.2 (Car), 131.7 (Car), 131.5 (CHar), 130.9 (CHar), 130.4 (CHar), 130.1 (CHar), 129.5 (CHar), 128.1 (CHar), 127.6 (CHar), 113.7 (CHar), 55.3 (OMe). HRMS(EI) m/z calculado para C20H16O2 (M+) 288.1150, encontrado 288.1147. I.5.8.3.2. Síntesis del [1,1':3',1''-terfenil]-2',4-dicarbaldehído (32aB). Siguiendo el procedimiento general descrito en el apartado I.5.8.3., partiendo de la arilhidrazona 30a y tras purificación cromatográfica (AcOEt:n-hexano 1:20), se obtuvo el compuesto 32aB como un sólido amorfo de color amarillo (22 mg, 77%). 1H-RMN (500 MHz, CDCl3):  10.08 (s, 1H, CHO), 9.95 (s, 1H, CHO), 7.94 (d, 2H, J = 8.5 Hz, H8), 7.64 (t, 1H, J = 7.8 Hz, H2), 7.50-7.43 (m, 6H, Har), 7.39-7.35 (m, 3H, Har). 13C-RMN (125 MHz, CDCl3):  192.9 (CHO), 191.8 (CHO), 146.9 (Car), 145.6 (Car), 142.2 (Car), 138.6 (Car), 135.3 (Car), 132.8 (Car), 131.8 (CHar), 130.9 (CHar), 130.2 (CHar), 130.0 (CHar), 129.8 (CHar), 129.4 (CHar), 128.4 (CHar), 128.1 (CHar). HRMS(EI) m/z calculado para C20H14O2 (M+) 286.0994, encontrado 286.0990. I.5.8.3.3. Síntesis de 4''-metoxi-[1,1':3',1''-terfenil]-2',4-dicarbaldehído (32aC). Siguiendo el procedimiento general descrito en el apartado I.5.8.3., partiendo de la arilhidrazona 30a y tras purificación cromatográfica (AcOEt:n-hexano 1:20), se obtuvo el compuesto 32aC como un sólido amorfo de color amarillo (23 mg, 73%). Capítulo I: Parte experimental 246 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) :  10.07 (s, 1H, CHO), 9.94 (s, 1H, CHO), 7.93 (d, 2H, J = 8.0 Hz, H7), 7.61 (t, 1H, J = 7.8 Hz, H2), 7.49-7.46 (m, 3H, H6 y H1 o H3), 7.32-7.30 (m, 3H, H4 y H1 o H3), 7.00-6.99 (m, 2H, H5), 3.87 (s, 3H, OMe). 13C-RMN (125 MHz, CDCl3):  193.1 (CHO), 191.8 (CHO), 159.7 (Car), 147.1 (Car), 145.3 (Car), 142.1 (Car), 135.3 (Car), 132.8 (Car), 131.8 (CHar), 131.1 (CHar), 131.0 (CHar), 130.8 (Car), 130.0 (CHar), 129.9 (CHar), 129.4 (CHar), 113.9 (CHar), 55.4 (OMe). HRMS(EI) m/z calculado para C21H16O3 (M+) 316.1099, encontrado 316.1105. I.5.8.4. Procedimiento general para la transformación de hidrazonas 30 en nitrilos 33. Una disolución de monoperoxiftalato de magnesio hexahidrato (124 mg, 0.25 mmol) en MeOH (0.5 mL), se añadió gota a gota sobre una suspensión del sustrato 30aA-C (0.1 mmol) en MeOH (0.5 mL) a 0 ºC. Después de la consumición total del producto de partida (monitorización mediante CCF, aproximadamente 30 min), la mezcla de reacción fue tratada con DCM (15 mL) y H2O (15 mL), y las fases fueron separadas. La fase orgánica fue lavada con una disolución acuosa saturada de NaCl (2 x 10 mL), secada sobre MgSO4 anhidro, filtrada y concentrada a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice. I.5.8.4.1. Síntesis de 4-metoxi-[1,1':3',1''-terfenil]-2'-carbonitrilo (33aA). Capítulo I: Parte experimental 247 Siguiendo el procedimiento general descrito en el apartado I.5.8.4., partiendo de la arilhidrazona 30a y tras purificación cromatográfica (AcOEt:n-hexano 1:5) se obtuvo el compuesto 33aA como un sólido amorfo de color amarillo (25 mg, 88%). 1H-RMN (500 MHz, CDCl3):  7.63 (t, 1H, J = 7.5 Hz, H5), 7.59 (d, 2H, J = 7.0 Hz, H3), 7.54 (d, 2H, J = 9.0 Hz, H7), 7.50 (t, 2H, J = 7.0 Hz, H2), 7.49-7.43 (m, 3H, H1, H4 y H6), 7.03 (d, 2H, J = 9.0 Hz, H8), 3.87 (s, 3H, OMe). 13C-RMN (100 MHz, CDCl3):  160.0 (Car), 146.9 (Car), 146.6 (Car), 138.7 (Car), 132.2 (CHar), 131.0 (Car), 130.3 (CHar), 129.0 (CHar), 128.7 (CHar), 128.6 (CHar), 128.6 (CHar), 128.4 (CHar), 118.2 (CN), 114.1 (CHar), 110.2 (Car), 55.3 (OMe). HRMS(EI) m/z calculado para C20H15NO (M+) 285.1154, encontrado 285.1151. I.5.8.4.2. Síntesis de 4-formil-[1,1':3',1''-terfenil]-2'-carbonitrilo (33aB). Siguiendo el procedimiento general descrito en el apartado I.5.8.4., partiendo de la arilhidrazona 30a y tras purificación cromatográfica (AcOEt:n-hexano 1:5), se obtuvo el compuesto 33aB como un sólido amorfo de color amarillo (23 mg, 80%). 1H-RMN (500 MHz, CDCl3):  10.11 (s, 1H, CHO), 8.03 (d, 2H, J = 8.0 Hz, H8), 7.77 (d, 2H, J = 7.5 Hz, H7), 7.72 (t, 1H, J = 7.5 Hz, H5), 7.59 (d, 2H, J = 7.0 Hz, H3), 7.55-7.46 (m, 5H, H1, H2, H4 y H6). 13C-RMN (125 MHz, CDCl3):  191.6 (CHO), 147.2 (Car), 145.4 (Car), 144.5 (Car), 138.2 (Car), 136.2 (Car), 132.5 (CHar), 129.9 (CHar), 129.8 (CHar), 129.7 (CHar), 129.0 (CHar), 128.9 (CHar), 128.7 (CHar), 128.6 (CHar), 117.5 (CN), 110.3 (Car). HRMS(EI) m/z calculado para C20H13NO (M+) 283.0997, encontrado 283.0987. Capítulo I: Parte experimental 248 I.5.8.4.3. Síntesis de 4-formil-4''-metoxi-[1,1':3',1''-terfenil]-2'-carbonitrilo (33aC). Siguiendo el procedimiento general descrito en el apartado I.5.8.4., partiendo de la arilhidrazona 30a y tras purificación cromatográfica (AcOEt:n-hexano 1:5), se obtuvo el compuesto 33aC como un sólido amorfo de color amarillo (28 mg, 91%). 1H-RMN (500 MHz, CDCl3):  10.10 (s, 1H, CHO), 8.02 (d, 2H, J = 7.5 Hz, H7), 7.76 (d, 2H, J = 7.5 Hz, H6), 7.69 (t, 1H, J = 7.7 Hz, H4), 7.54 (d, 2H, J = 8.3 Hz, H2), 7.52 (d, 1H, J = 7.6 Hz, H3 ó H5), 7.45 (d, 1H, J = 7.6 Hz, H3 ó H5), 7.03 (d, 2H, J = 8.3 Hz, H1), 3.87 (s, 3H, OMe). 13C-RMN (125 MHz, CDCl3):  191.7 (CHO), 160.2 (Car), 146.9 (Car), 145.4 (Car), 144.6 (Car), 136.1 (Car), 132.5 (CHar), 130.5 (Car), 130.2 (CHar), 129.9 (CHar), 129.8 (CHar), 129.6 (CHar), 128.2 (CHar), 117.8 (CN), 114.2 (CHar), 110.1 (Car), 55.3 (OMe). HRMS(EI) m/z calculado para C21H15NO2 (M+) 313.1103, encontrado 313.1094. I.5.9. Síntesis de intermedios de reacción. I.5.9.1. Intento de síntesis de [Ir(Bpin)3(L2)(coe)]. Seguimos un procedimiento descrito en la bibliografía para la síntesis del complejo [Ir(Bpin)3(dtbpy)(coe)] 47. En un tubo schlenk cargado con [Ir(-OMe)(cod)]2 (133 mg, 0.2 mmol) se añadió ciclohexano anhidro (9 mL) y cis-cicloocteno (345 µL, 2.65 mmol). La disolución se agitó 15 min a t.a. y entonces se adicionó el HBpin gota a gota (345 µL, 2.38 mmol). Por último, se añadió de una vez y bajo argón el ligando L2 (109 mg, 0.4 mmol). La disolución rojiza se agitó a t.a. durante 15 min y otros 20 min más a 40 °C. Transcurrido este tiempo, la reacción se llevó a sequedad y una vez eliminado el disolvente se mantuvo media hora más a vacío manteniendo la temperatura de 40 °C. El sólido obtenido se lava con pentano anhidro (10 mL) y se concentra hasta la mitad de volumen (5 mL), se enfría a -30 °C. Entonces el sólido fue filtrado y finalmente lavado con pentano (2 x 5 mL). El análisis por RMN del Capítulo I: Parte experimental 249 sólido obtenido reveló una mezcla compleja de productos. Los intentos de cristalización con varios disolventes han sido infructuosos. I.5.9.2. Intento de síntesis de [Ir(Bpin)3(L2)(4y)]. Sobre un tubo schenlk cargado con [Ir(-Cl)(coe)2]2 (90 mg, 0.1 mmol) se añadió THF anhidro (12 mL). Sobre la disolución naranja resultante se adicionó el ligando L2 (55 mg, 0.2 mmol) y B2pin2 (127 mg, 0.5 mmol) entonces se observó un cambio de color hacia verde oscuro. Despues de 5 min de agitación a t.a. se añadió la hidrazona 4y (31 µL, 37 mg, 0.2 mmol) y HBpin (58 µL, 51.2 mg, 0.4 mmol) y la reacción se calentó a 60 °C durante 5 horas. Transcurrido este tiempo, se eliminió a vacío el disolvente de la disolución rojiza. El residuo obtenido se disolvió en Et2O anhidro y desoxigenado (10 mL). La evaporación lenta del disolvente en la camára seca no genero cristales para su difracción de rayos X. Los intentos de obtención de cristales desde mezclas Et2O/n-hexano o THF/n-hexano fueron también insatisfactorios. El análisis de RMN del crudo de reacción revela desafortunadamente mezcla de productos por lo que no podemos extraer información acerca de este ensayo. I.5.10. Estudios sobre el efecto isotópico cinético. I.5.10.1 Síntesis de los sustratos deuterados. I.5.10.1.1. Síntesis de la 2’-deutero-1-(1-naftil)isoquinolina (1a'). Siguiendo un procedimiento descrito en la bibliografía,132 sobre un matraz Schlenk cargado con el triflato 34 (101 mg, 0.25 mmol), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (10 mol%, 10.3 mg) Pd(OAc)2 (10 mol%, 5.6 mg) y Et3SiD,133 se adicionó DMF anhidra (1.3 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a 60 ºC. La reacción se llevó a temperatura ambiente, se Capítulo II: Introducción 254 La prevalencia así como el papel clave de la quiralidad axial en multitud de moléculas orgánicas importantes tales como compuestos biológicamente activos, productos naturales y ligandos estereogénicos ha conducido a un enorme desarrollo en el campo de la síntesis atroposelectiva en esta última década. La diversidad de métodos modernos para la construcción de moléculas con quiralidad axial enantioméricamente enriquecidas se puede dividir en 4 grandes estrategias que contrastan con las resoluciones de mezclas racémicas tradicionales (Esquema 75). 164 Esquema 75. Métodos modernos para la síntesis atroposelectiva de biarílos. 164 Artículos de revisión: (a) Bringmann, G.; Mortimer, A. J. P.; Keller, P. A.; Gresser, M. J.; Garner, J.; Breuning. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 5384 y referencias allí citadas. (b) Bringmann, G.; Gulder, T.; Gulder, T. A. M.; Breuning, M. Chem. Rev. 2011, 111, 563. (c) Wallace, T. W. Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 3197. (d) Kozlowski, M. C.; Morgan, B. J.; Linton, E. C. Chem. Soc. Rev. 2009, 38, 3193. Capítulo II: Introducción 255 La primera aproximación se basa en la construcción de al menos uno de los anillos aromáticos. Esta metodología, absolutamente innovadora desde el punto de vista conceptual, emplea procesos de cicloadición [2+2+2] catalizados por diversos metales de transición (Co, Ir, y Rh) para la obtención de (hetero)biarílos con altos niveles de enantioselectividad. Su naturaleza convergente así como los excelentes resultados que proporciona la han posicionado en una de las estrategias más eficientes en la actualidad (Esquema 76). 165 165 Artículos de revisión: (a) Amatore, M.; Aubert, C. Eur. J. Org. Chem. 2015, 265. (b) Tanaka, K. Chem. Asian. J. 2009, 4, 508. (c) Broere, D. L. J.; Ruijter, E. Synthesis 2012, 44, 2639. Ejemplos destacados: Catálisis por Co: (d) Heller, B.; Gutnov, A.; Fischer, C.; Drexler, H-J.; Spannenberg, A.; Redkin, D.; Sundermann, C.; Sundermann, B. Chem. Eur. J. 2007, 13, 1117. Catálisis por Ir: (e) Shibata, T.; Fujimoto, T.; Yokota, K.; Takagi, K. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 8382. (f) Shibata, T.; Arai, Y.; Takami, K.; Tsuchikama, K.; Fujimoto, T.; Takebayashi, S.; Takagi, K. Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 2475. (g) Shibata,T.; Yoshida, S.; Arai, Y.; Otsuka, M.; Endo, K. Tetrahedron, 2008, 64, 821. Catálisis por Rh: (h) Tanaka, K.; Nishida, G.; Wada, A.; Noguchi, K. Angew. Chem.Int. Ed. 2004, 43, 6510. (i) Tanaka, K.; Suda, T.; Noguchi, K.; Hirano, M. J. Org. Chem. 2007, 72, 2243. (j) Ogaki, S.; Shibata, Y.; Noguchi, K. Tanaka, K. J. Org. Chem. 2011, 76, 1926. Ejemplo de construcción de anillo aromático mediante condensación aldólica intramolecular: Link, A.; Sparr, C. Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 5458. Capítulo II: Introducción 256 Esquema 76. Síntesis enantioselectiva de biarílos mediante cicloadición [2+2+2]. Otra estrategia moderna está basada en el concepto de transferencia de quiralidad central a quiralidad axial. Como ejemplo, en 2011 Thomson y col. demostraron que dionas bicíclicas congestionadas estéricamente con centros estereogénicos son enantioselectivamente transformadas en los correspondientes bifenoles bajo condiciones de aromatización (Esquema 77). 166 166 Guo, F.; Konkol, L. C.; Thomson, R. J. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 18. Capítulo II: Introducción 257 Esquema 77. Síntesis de bifenoles vía transferencia quiralidad central-quiralidad axial. El tercer tipo de metodología consiste en realizar transformaciones atroposelectivas sobre sistemas en los que el eje axial ha sido previamente instalado en ausencia de inducción quiral. Esta categoría incluye la desimetrización de sistemas proquirales, 167 y los procesos de resolución cinética (KR), resolución cinética dinámica (DKR) y transformación cinética dinámica (DYKAT). La resolución cinética, que ha sido empleada clásicamente, está limitada a un 50% de rendimiento máximo teórico puesto que se parte de sistemas biarílicos quirales configuracionalmente estables. 168 Esta desventaja es resuelta cuando los biarílos de partida son configuracionalmente lábiles transcurriendo el proceso atroposelectivo vía DKR 169 o cuando en el transcurso de la reacción se generan intermedios diastereoméricos a partir de una mezcla racémica de compuestos configuracionalmente estables. 170 El cuarto tipo de estrategia se basa en la construcción directa del esqueleto biarílico mediante acoplamientos C(sp2)-C(sp2) lo cual supone que la formación del eje tiene lugar de manera simultánea a la inducción de la quiralidad. Entre ellos, descatamos los homoacoplamientos oxidativos entre 2-naftoles 171 y los acoplamientos cruzados de 167 Ejemplos de desimetrización de biarílos: (a) Harada, T.; Tuyet, T. M. T.; Oku, A. Org. Lett. 2000, 2, 1319. (b) Hayashi, T.; Niizuma, S.; Kamikawa, T.; Suzuki, N.; Uozumi, Y. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 9101. (c) Kamikawa, T.; Uozumi, Y.; Hayashi, T. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 3161. (d) Kamikawa, T.; Hayashi, T. Tetrahedron 1999, 55, 3455. (e) Shimada, T. Cho, Y-H.; Hayashi, T. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13396. (f) Kina A.; Miki H.; Cho Y. H.; Hayashi, T. Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 1728. (g) Meskova, M.; Putala, M. Tetrahedron Lett. 2011, 52, 5379. 168 (a) Aoyama, H.; Tokunaga, M.; Kiyosu, J.; Iwasawa, T.; Obora, Y.; Tsuji, Y. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 10474. (b) Ma, G.; Deng, J.; Sibi, M. P. Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 11818. 169 (a) Gustafson, J. L.; Lim, D.; Miller, S. J. Science, 2010, 328, 1251. (b) Latorre, A.; Urbano, A.; Carreño, M. C. Chem. Commun. 2009, 6652. 170 Ros, A.; Estepa, B.; Ramírez-López, P.; Álvarez, E.; Fernández, R.; Lassaletta, J. M. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 15730. 171 Artículos de revisión: (a) Kozlowski, M. C.; Morgan, B. J.; Linton, E. C. Chem. Soc. Rev. 2009, 38, 3193. (b) Wuang, H. Chirality 2010, 22, 827. Ejemplos de homoacoplamiento catalizado por Cu: (c) Smrčina, M.; Poláková, J.; Vyskočil, S.; Kočovský, P. J. Org. Chem. 1993, 58, 4534. (d) Li, X.; Yang, J.; Capítulo II: Introducción 258 Kumada, 172 Negishi 173 o Suzuki-Miyaura, siendo el último de ellos el que ha alcanzado un mayor grado de desarrollo. 174 Sin embargo, a pesar de la enorme versatilidad de la versión asimétrica del acoplamiento de Suzuki-Miyaura, ya sea en términos de actividad/enantioselectividad como en extensión a otras familias de sustratos, el acoplamiento enantioselectivo de sustratos heterocíclicos permanece como una gran limitación. Esto puede justificarse teniendo en cuenta que el acoplamiento con sistemas azaaromáticos presenta dos principales inconvenientes: (1) la capacidad de coordinación del heteroátomo puede dar lugar a intermedios de reacción muy estables y poco reactivos o puede interferir en el ambiente quiral creado por el ligando, y (2) el menor volumen estérico del nitrógeno en comparación al enlace C-H puede disminuir la estabilidad configuracional del producto. 175 Kozlowski, M. C. Org. Lett. 2001, 3, 1137. (e) Li, X.; Hewgley, J. B.; Mulrooney, C. A.; Yang, J.; Kozlowski, M. C. J. Org. Chem. 2003, 68, 5500. (f) Gao, J.; Reibenspies, J. H.; Martell, A. E. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 6008. Ejemplos de homoacoplamiento catalizado por V: (g) Chu, C.-Y.; Hwang, D.-R.; Wang, S.-K.; Uang, B.-J. Chem. Commun. 2001, 980. (h) Hon, S.-W.; Li, C.-H.; Kuo, J.-H.; Barhate, N. B.; Liu, Y.-H.; Wang, Y.; Chen, C.-T. Org. Lett. 2001, 3, 869. (i) Barhate, N. B.; Chen, C.-T. Org. Lett. 2002, 4, 2529. (j) Takizawa, S.; Katayama, T.; Kameyama, C.; Onitsuka, K.; Suzuki, T.; Yanagida, T.; Kawai, T.; Sasai, H. Chem. Commun. 2008, 1810. (k) Guo, Q.-X.; Wu, Z.-J.; Luo, Z.-B.; Liu, Q.-Z.; Ye, J.-L.; Luo, S.-W.; Cun, L.-F. Gong, L.-Z. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 13927. Ejemplos de homoacoplamiento catalizado por Fe: (l) Egami, H.; Katsuki, T. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 6082. (m) Egami, H.; Matsumoto, K.; Oguma, T.; Kunisu, T.; Katsuki, T. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 13633. Ejemplo de homoacoplamiento catalizado por Ru: (n) Irie, R.; Masutani, K.; Katsuki, T. Synlett, 2000, 1433. 172 (a) Hayashi, T.; Hayashizaki, K.; Kiyoi, T.; Ito, Y. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 8153. (b) Wu, L.; Salvador, A.; Ou, A.; Shi, M. W.; Skelton, B. W.; Dorta, R. Synlett. 2013, 24, 1215. 173 (a) Genov, M.; Fuentes, B.; Espinet, P.; Pelaz, B. Tetrahedron Asymmetric. 2006, 17, 2593. (b) Genov, M.; Almorín, A.; Espinet, P. Tetrahedron Asymmetric. 2007, 18, 625. 174 Artículos de revisión: (a) Zhang, D.; Wang, Q. Coordination Chemistry Reviews. 2015, 286, 1. (b) Baudoin, O. Eur. J. Org. Chem. 2005, 4223. 175 En el caso de los productos azaaromáticos, la baja barrera de atropoisomerización se debe a que el par de electrones del nitrógeno ocupa una de las cuatro posiciones de bloqueo del eje de rotación. Capítulo II: Antecedentes 259 II.2. Antecedentes. II.2.1. Compuestos heterobiarílicos: Importancia y síntesis. Los compuestos con quiralidad axial derivados de 1-arilisoquinolinas y 2-arilpiridinas constituyen una familia de compuestos heteroaromáticos importantes debido a su empleo como ligandos y catalizadores en procesos asimétricos de distinta naturaleza. Sin embargo, sus síntesis convencionales, generalmente, consisten en resoluciones ópticas de sus mezclas racémicas que suelen presentar problemas que se unen a un gran número de etapas. Por ejemplo, el ligando P,N C1-simétrico basado en una 1-naftilisoquinolina con quiralidad axial conocido como QUINAP y considerado actualmente como un ligando privilegiado ha sido obtenido mediante la resolución óptica de su racemato usando una cantidad estequiométrica de un complejo de paladio (II) quiral 176 . Las 1-naftilquinazolinas relacionadas (QUINAZOLINAP) son preparadas en varias etapas y obtenidas de manera enantiopura a través de la separación de de complejos de paladio (II) diastereoméricos neutros o catiónicos generados usando un paladaciclo quiral 177 mientras las 1-naftilftalacinas análogas (PINAP) se resuelven por la incorporación una amina o alcohol quiral. 178 Finalmente, el N-óxido de la 1-(2-metoxi-1- naftil)isoquinolina (QUINOX) se obtiene enantioméricamente puro partiendo de la mezcla racémica vía cocristalización con el (S) o (R)-binol (Esquema 78). 179 176 (a) Alcock, N.W.; Brown, J.M.; Hulmes, D. I. Tetrahedron: Asymmetry 1993, 4, 743 (b) Doucet, H.; Brown, J. M. Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 3775.(c) Lim, C. V.; Tissot, O.; Mattison, A.; Hooper, M. W.; Brown, J. M.; Cowley, A. R. Org. Process Res. Dev. 2003, 7, 379. 177 (a) Connolly, D. J.; Lacey, P. M.; McCarthy, M.; Saunders, C. P.; Carrol, A.-M.; Goddard, R.; Guiry, P. J. Org. Chem. 2004, 69, 6572. (b) Connolly, D. J.; Guiry, P. J. Synlett 2011, 383. 178 Knöpfel, T. F.; Aschwanden, P.; Ichikawa, T.; Watanabe, T.; Carreira, E. M. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 5971. 179 (a) Malvov, A. V.; Dufkovk, L.; Farrugia, L, Kocovský, P. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 3674. (b) Malkov, A. V.; Ramírez-López, P.; Biedermannová, L.; Rulíšek, L.; Dufková, L.; Kotora, M.; Zhu, F.; Kocovský, P. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 5341. Capítulo II: Antecedentes 260 Esquema 78. Productos con quiralidad axial derivados de 1-arilisoquinolinas y 2-arilpiridinas. La introducción de quiralidad axial simultánea a un proceso de activación C-H es un concepto relativamente nuevo y no trivial. De acuerdo con esta idea, en el año 2000 Murai y col. llevaron a cabo la primera síntesis enantioselectiva de sistemas arilpiridinas y arilisoquinolinas mediante un proceso de orto-alquilación C-H. 180 Los autores anticiparon que partiendo de sistemas configuracionalmente lábiles y mediante la introducción de un sustituyente en una de la posiciones orto al eje exial empleando un sistema catalítico quiral se podrían obtener los correspondientes sistemas heterobiarílicos enantioméricamente enriquecidos. Aunque los resultados obtenidos fueron moderados, esta metodología ilustró que la combinación de síntesis enantioselectiva y funcionalización C-H es posible. (Esquema 79). 180 Kakiuchi, F.; Le Gendre, P.; Yamada, A.; Ohtaki, H.; Murai, S. Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 2647. Capítulo II: Antecedentes 261 Esquema 79. Síntesis enantioselectiva de heterobiarilos vía alquilación C-H. A pesar del importante descubrimiento, este trabajo pionero no atrajo de manera inmediata la atención de la comunidad cientifíca y no fue hasta el año 2012 181 cuando Yamaguchi y Itami abordaron el reto de obtener compuestos con quiralidad axial a través de un proceso de arilación C-H empleando tiofenos y ácidos borónicos con sustituyentes voluminosos en la posición 2. 182 a El primer paso hacia esta dirección fue logrado con el empleo de un ligando basado en una 2,2’-bisoxazolina con dos centros estereogénicos en combinación con Pd(OAc)2. Este mismo grupo de investigación desarrolló un año después, un nuevo sistema catalítico en el cual se replazó el ligando anterior por un sulfóxido-oxazolina con el que se consiguió mejorar la relación actividad/enantioselectividad pero no se mejoró el 72% de ee ya obtenido182b (Esquema 80). La metodología es eficiente en su versión aquiral puesto que los rendimientos de los productos obtenidos son buenos además de funcionar con tiofenos, furanos y pirroles, sin embargo, la versión atroposelectiva, la cual proporciona resultados moderados, sólo transcurre con los derivados de tiofenos además de estar limitada a ácidos borónicos orto-sustituidos para evitar la racemización del producto. 181 Anteriormente a este trabajo se han publicado procesos de funcionalización C-H asimétricos pero no orientados a la síntesis de heterobiarilos. Ejemplo destacado: Shi, B.-F.; Maugel, N.; Zhang, Y.-H.; Yu, J.-Q. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 4882. 182 (a) Yamaguchi, K.; Yamaguchi, J.; Studer, A.; Itami, K. Chem. Sci. 2012, 3, 2165. (b) Yamaguchi, K.; Kondo, H.; Yamaguchi, J.; Itami, K. Chem. Sci. 2013, 4, 3753. Capítulo II: Antecedentes 262 Esquema 80. Síntesis enantioselectiva de heterobiarilos vía arilación C-H. El ejemplo más reciente de activación C-H enantioselectivo hacia la síntesis de compuestos azaaromáticos lo constituye la orto-iodación C-H en derivados de 1-(1-naftil)isoquinolinas N- óxidos, 183 en este caso, el proceso transcurre a través de una resolución cinética. El sistema catalítico empleado se basa en un ligando derivado de la (L)-fenilalanina protegida como amida y Pd(OAc)2. Los excesos y rendimientos obtenidos van de moderados a buenos obteniéndose el atropoisómero con configuración M yodado y el de configuración P como producto de partida (Esquema 81). Esquema 81. Síntesis enantioselectiva de heterobiarilos vía orto-iodación C-H. La cicloadición [2+2+2] de alquinos y nitrilos permite la obtención de derivados de piridina en una sola etapa y de manera convergente. En contraste con la versión aquiral de esta metodología, la versión enantioselectiva es mucho más reciente y son escasos los trabajos que 183 Gao, D-W.; Gu, Q.; You, S-L. ACS Catal. 2014, 4, 2741. Capítulo II: Antecedentes 263 encontramos en la bibliografía. 184 No obstante, hasta la fecha, esta aproximación es la que ha proporcionado los mejores resultados de actividad y enantioselectividad. El trabajo pionero fue publicado en 2004 por Heller y Gutnov bajo cátalisis por cobalto. 185 a El uso de un sofisticado complejo con quiralidad planar y un grupo mentilo que le confiere adicionalmente quiralidad puntual permitió la obtención de 1-naftiltetrahidroisoquinolinas con resultados excelentes. Aunque en el trabajo original la diversidad estructural de los productos obtenidos fue escasa limitándose únicamente a modificaciones en el nitrilo, varios años más tarde, el empleo del mismo complejo metálico permitió extender la variabilidad estructural en el 1,7-diino manteniéndose los elevados niveles de enantioselectividad y reactividad (Esquema 82).185b Esquema 82. Síntesis de asimétrica de tetrahidroisoquinolinas por cicloadición [2+2+2]. En esta misma área, en 2011 Tanaka y col. 186 consiguieron la síntesis enantioselectiva de 2-arilisoquinolinas mediante un proceso de cicloadición [2+2+2] catalizado por Rh obteniéndose los mejores resultados cuando se emplearon los ligandos C2-simétricos (R)-H8- Binap y (R)-Solphos. La metodología funcionó satisfactoriamente con una gran variedad de grupos funcionales en el alquino de la isoquinolina y además toreló la presencia de un sustituyente metilo en la posición 8 del anillo aromático (Esquema 83). 184 Artículo de revisión sobre cicloadiciones [2+2+2] enantioselectivas: Amatore, M.; Aubert, C. Eur. J. Org. Chem. 2015, 265. 185 (a) Gutnov, A.; Heller, B.; Fisher, C.; Drexler, H.-J.; Spannenberg, A.; Sundermann, B.; Sundermann, C. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 3795. (b) Hapke, M.; Kral, K.; Fisher, C.; Spannenberg, A.; Gutnov, A.; Redkin, D.; Heller, B. J. Org. Chem. 2010, 75, 3993. 186 Sakiyama, N.; Hojo, D.; Noguchi, K.; Takana, K. Chem. Eur. J. 2011, 17, 1428. Capítulo II: Resultados y Discusión 270 mediante un procedimiento clásico de litiación/transmetalación con triisopropilborato en condiciones descritas en la bibliografía para sistemas similares. 195 El análisis del crudo por RMN de 1H reveló la formación del éster borónico deseado con una pureza superior al 95%. El derivado 36 sin purificar se sometió a un proceso de acoplamiento cruzado195 con la 1- cloroisoquinolina, obteniéndose el producto de acoplamiento 37 con un rendimiento global del 60% (Esquema 90). Finalmente, la borilación C-H de la naftilisoquinolina 37 empleando el sistema catalítico constituido por el ligando piridinohidrazona L2/[Ir(-OMe)(cod)]2, generó el éster borónico 38 con un rendimiento cuantitativo por RMN y un 90% de rendimiento aislado tras purificación cromatográfica (Esquema 90). Esquema 90. Síntesis del éster borónico 38 a partir del 1-bromo-8-fenilnaftaleno. Los sistemas 37 y 38 presentan una peculiaridad en común: las señales en 1H-RMN de los protones aromáticos correspondientes al grupo fenilo de la posición 8, se encuentran substancialmente apantalladas (6.9-6.3 ppm) en comparación con los desplazamientos químicos observados para el mismo grupo en el 1-bromo-8-fenilnaftaleno (7.38-7.31 ppm).192b Este fenómeno se podría atribuir a interacciones de tipo π-stacking entre el sustituyente fenilo y el anillo piridínico del fragmento isoquinolina, ya que en la bibliografía 196 se conoce que las interacciones de este tipo entre anillos aromáticos conducen al apantallamiento de los protones 195 Zoltewicz, A. J.; Maier, M. N.M; Lavieri, S.; Ghiviriga, I.; Abboud, A. K. Tetrahedron. 1997, 53, 5379. 196 Nandy, R.; Subramoni, M.; Varghese, B.; Sankararaman, S. J. Org. Chem. 2007, 72, 938. Capítulo II: Resultados y Discusión 271 como consecuencia del efecto de anisotropía en la corriente del anillo. La obtención de cristales del compuesto 38 con calidad para su análisis por difracción de rayos X confirmó nuestra hipótesis sobre las interacciones de tipo π-stacking (Figura 34). Como era de esperar, por analogía con la estructura de la 2’-boril-1-(1’-naftil)isoquinolina 12a, no se observa interacción B-N (d[B(1)-N(1)]= 3.079Å),124 de modo que el átomo de boro tricoordinado adopta una geometría prácticamente trigonal plana (ángulo: C(11)-B(1)-O(2)= 124.5°, ángulo diedro virtual: C(11)-B(1)-O(1)-O(2)=170.8°).94 La introducción del grupo fenilo en el C(8’) del anillo de naftaleno conduce a una leve distorsión del mismo, siendo el valor del ángulo C(10)-C(19)-C(18) de 124.8, ligeramente superior al valor ideal. D (Å) Ángulos() Ángulos diedros () C(11)-B(1) 1.549 C(11)-B(1)-O(2) 124.5 C(11)-B(1)-O(1)-O(2) 170.8 C(1)-C(10) 1.503 N(1)-C(1)-C(10) 114.4 N(1)-C(1)-C(10)-C(19) 115.5 C(18)-C(20) 1.475 C(19)-C(18)-C(20) 124.8 C(25)-C(20)-C(18)- C(17) 119.6 B(1)-O(1) 1.386 C(1)-C(10)-C(19) 124.8 C(10)-C(11)-B(1)-O(2) 143.6 C(10)-C(19)-C(18) 124.5 C(1)-C(10)-C(19)-C(18) -1.90 Figura 34. Diagrama ORTEP del compuesto 38. Capítulo II: Resultados y Discusión 272 Una vez obtenido el éster borónico 38 con el grupo fenilo en 8’, donde la racemización no debe ser posible, decidimos investigar la separación de sus enantiómeros por HPLC. El empleo de la columna quiral IA en hexano:isopropanol 95:5 (1mL/min) resolvió la mezcla racémica y por lo tanto, comenzamos a trabajar sobre la versión quiral de la metodología de borilación C-H. En un estadío inicial, se decidieron probar los ligandos piridinohidrazonas quirales LQ1 197 y LQ2197, análogos estructuralmente a la piridinohidrazona aquiral de referencia L2, en las que se ha sustituido el fragmento dibencilamino por los grupos (2S,5S)-2,5- difenilpirrolidina y (2S,6S)-2,6-difenilpiperidina, respectivamente. Adicionalmente, se decidió incluir en este estudio a la bishidrazona LQ3 198 derivada del glioxal con simetría C2 con dos unidades de (2S,5S)-2,5-difenilpirrolidina. Dicho ligando es análogo a la bishidrazona L6 en la que de nuevo se han reemplazado los grupos dibencilaminos por dos fragmentos de pirrolidinas quirales (Figura 35). Figura 35. Ligando de referencia y quirales. Debido a las semejanzas estructurales previamente comentadas entre los ligandos quirales LQ1-LQ3 y los aquirales L2 y L6, cabe esperar que haya reactividad frente al proceso de ortoborilación C-H con los tres sistemas quirales. Incluso podríamos predecir que la reactividad de las piridinohidrazonas quirales LQ1 y LQ2 será superior a la de la bishidrazona LQ3, por extrapolación de los resultados obtenidos con los correspondientes ligandos aquirales en el apartado I.4.1 para la borilación de la 1-(1’-naftil)isoquinolina 1a. Con respecto a la enantioselectividad, si tenemos en cuenta nuestra propuesta mecanística, la descoordinación del nitrógeno imínico del fragmento hidrazona de naturaleza hemilábil podría conducir a una 197 Los ligandos piridinohidrazona quirales LQ1 y LQ2 están descrito en la Tesis doctoral de la Licenciada Yolanda Álvarez Casado, la cual está aún en curso. 198 Este ligando ha sido descrito por nuestro grupo de investigación en la referencia 90b. Capítulo II: Resultados y Discusión 273 pérdida parcial o total de la información quiral en el caso de los sistemas piridinohidrazonas LQ1 y LQ2. En cuanto al ligando LQ3, la descoordinación de sólo uno de los brazos quirales nos haría esperar que se obtuviera un resultado diferente a una mezcla racémica. Los ensayos de borilación C-H se llevaron a cabo empleando como sustrato modelo la 1- (8’-fenilnaftalen-1-il)isoquinolina 37, B2pin2 como agente borilante, HBpin (5.0 mol%) y como sistema catalítico la combinación [Ir(-OMe)(cod)]2 (1.0 mol%) y el ligando nitrogenado (2 mol%) (Tabla 18). Los resultados obtenidos no fueron satisfactorios ya que se obtuvieron en todos los casos mezclas racémicas de 38 (entradas 2,3 y 5, Tabla 18). Como habíamos anticipado, las piridinohidrazonas quirales exhibieron una reactividad muy superior a la bishidrazona LQ3, pero moderada en relación al ligando aquiral de referencia L2 (entradas 1-3, Tabla 18). El ligando bishishidrazona LQ3 se mostró inactivo a 55 C y sólo ligeramente activo a 80 C, generando el producto borilado con un bajo rendimiento del 15% (entradas 4 y 5, Tabla 18). Tabla 18. Ensayos de borilación asimétricos de la 1-(8-fenilnaftalen-1-il)isoquinolina 37.a Entrada Ligando T(°C) t(h) Rto(%)b e.e(%)c 1 L1 55 24 79 - 2 LQ1 55 24 40 0.0 3 LQ2 55 24 45 0.0 4 LQ3 55 48 - - 5 LQ3 80 24 15 0.0 Capítulo II: Resultados y Discusión 274 a Las reacciones fueron llevadas a cabo empleando 0.15 mmol de arilpiridina 37, 0.188 mmol de B2pin2, HBpin (5 mol%), [Ir(-OMe)(cod)]2 (1.0 mol%), ligando (2.0 mol%) en 0.3 mL de THF anhidro a 55 u 80 °C. b Los rendimientos del éster borónico 38 hacen referencia al producto aislado tras purificación mediante cromatografía en columna. c Los excesos enantioméricos fueron calculados mediante HPLC usando la columna quiral IA en nhexano:isopropanol 95:5 con un flujo de 1 mL/min. Como hemos comentado anteriormente, para los ligandos LQ1 y LQ2 era de esperar que no se transmitiera información quiral al producto, sin embargo, para la bishidrazona LQ3 a priori esperabamos que se pudiera inducir quiralidad. De acuerdo con los resultados negativos obtenidos, y teniendo en cuenta el mecanismo del proceso de orto-borilación C-H, decidimos no abordar la síntesis enantioselectiva de heterobiarílos con esta metodología (En el apartado II.4.2 se propone otra alternativa para conseguir este mismo objetivo). II.4.2. Síntesis asimétrica de heterobiarílos vía DKR mediante acoplamiento cruzado C-C. En nuestro objetivo por la síntesis enantioselectiva de compuestos heterobiarílicos y tras nuestro fracaso empleando un proceso de resolución cinética dinámica vía borilación C-H en C(2’) (camino A, Esquema 91) nos planteamos nos planteamos si era posible aprovechar la inestabilidad configuracional en torno al eje axial de los derivados borilados tipo 12, como es el caso de la 1-(1-naftil)isoquinolina borilada 12a, y usarlos como sustratos en un proceso de acoplamiento carbono-carbono con un haluro de arilo via resolución cinética dinámica (DKR) (camino B, Esquema 91). Capítulo II: Resultados y Discusión 275 Esquema 91. Análisis retrosintéticos para la síntesis asimétrica de heterobiarilos. El estudio se inició usando como reacción modelo el acoplamiento entre la 2’-boril-1-(1’- naftil)isoquinolina 12a y el 4-bromoanisol, y se estudiaron variables como el ligando quiral, la base, la fuente de paladio, el disolvente y la temperatura (Esquema 92). Esquema 92. Reacción modelo para la DKR. Capítulo II: Resultados y Discusión 276 II.4.2.1. Estudio inicial de ligandos. En primer lugar, se estudiaron ligandos bidentados N,N y P,N de tipo bishidrazona (LQ1) 199 y fosfinohidrazona (LQ2 200 LQ4 y LQ4’) desarrollados en nuestro grupo de investigación, algunos de los cuales habían mostrado buenos resultados en la reacción de Suzuki-Miyaura. También se incluyó en el estudio uno de los ligandos considerados privilegiados como es la (S)-4-terc-butil-2-[2-(difenilfosfino)fenil]-2-oxazolina, LQ3 201 (Figura 36). Figura 36. Ligandos sintéticos. Como condiciones modelo de reacción entre la 2’-boril-1-(1’-naftil)isoquinolina 12a y el 4-bromoanisol se escogieron: bis(dibenzalacetona)paladio (0) como fuente de paladio, carbonato de cesio como base, 1,4-dioxano como disolvente y una temperatura de 80 °C. Los resultados obtenidos en este estudio inicial con ligandos sintéticos se recogen en la tabla 19. 199 Este ligando ha sido descrito por nuestro grupo de investigación en la referencia 90a en una versión asimétrica de la reacción de Diers-Alder y ha mostrado un comportamiento en cuanto a actividad y sobre todo enantioselectividad privilegiado en la reacción de Suzuki-Miyaura con sustratos no funcionalizados, véase referencia 90b 200 Este ligando ha sido desarrollado en este grupo de investigación y ha sido empleado con éxito en la reacción de acoplamiento de Suzuki-Miyaura con sustratos funcionalizados: Ros, A.; Estepa, B.; Bermejo, A.; lvarez, E.; Fernández, R.; Lassaletta, J. M. J. Org. Chem. 2012, 77, 4740. 201 Pfaltz, A.; Drury, W. J., III. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2004, 101, 5723. Capítulo II: Resultados y Discusión 277 Tabla 19. Estudio inicial de ligandos sintéticos.a Entrada Ligando Conv(%)b Rto 18a(%)c Relación 18a/1ad re (%)e 1 LQ1 100 18 18/82 52:48 2 LQ2 100 77 77/23 54:46 3 LQ3 100 46 46/54 50:50 4 LQ4 100 70 70/30 56:44 5 LQ4’ 100 70 70/30 51:49 a La reacción modelo se llevó a cabo a 80 oC empleando 0.1 mmol de ester borónico 12a, 0.15 mmol de bromuro de arilo, 0.2 mmol de Cs2CO3, ligando (5 mol%), Pd(dba)2 (5 mol%) en 1.0 mL de 1,4- dioxano anhidro b Las conversiones se miden sobre los crudos de reacción mediante RMN de 1H y se refieren a la consumición de producto de partida 12a. c Rendimientos estimados por RMN de 1H. d Relación calculada por RMN de 1H entre el producto de acoplamiento 18a y el producto de protodesboronación 1a. e Los excesos enantioméricos se miden mediante HPLC con la columna IA en H:IPA 80:20 1mL/min. Los crudo se purifican empleando placas de gel de sílice semipreparativas. En términos generales, los resultados obtenidos fueron insatisfatorios con todos los ligandos sintéticos ensayados (entradas 1-5, tabla 19). El ligando bishidrazona LQ1 se mostró como el más inactivo frente al acoplamiento C-C, generando el producto deseado con un bajo rendimiento de 18% y relación enantiomérica muy pobre (entrada 1, tabla 19). Se observó gran formación de 1a fruto de la protodesboronación de 12a. Sin embargo, los ligandos de tipo fosfinohidrazona mostraron una actividad buena, siendo el rendimiento para el producto 18a no inferior al 70% en ninguno de los casos, a pesar de que el proceso de protodesboronación fue también observado (entradas 2, 4 y 5, tabla 19). El ligando fosfinohidrazona LQ2 exhibió la mejor relación actividad/enantioselectividad con un 77% de rendimiento de producto de Capítulo II: Resultados y Discusión 278 acoplamiento y una relación enantiomérica de 54:46 (entrada 2, tabla 19). Los ligandos con quiralidad puntual y planar, diasteroisoméricos entre sí, LQ4 y LQ4’, exhibieron una reactividad análoga. Sin embargo, en ambos casos se obtuvo el mismo enantiómero mayoritario con relaciones enantioméricas bajas del 56:44 y 51:49, respectivamente (entradas 4 y 5, tabla 19). Finalmente, la fosfinoxazolidina LQ3 mostró una actividad intermedia entre la bishidrazona y las fosfinohidrazonas, obteniéndose el producto de acoplamiento con un rendimiento de 46% y exceso enantiomérico del 0% (entrada 3, tabla 19). Debido a los resultados obtenidos decidimos ensayar otras familias de ligandos comerciales de diversa naturaleza estructural con elementos de quiralidad puntual, axial planar y helicoidal antes de llevar a cabo el estudio del resto de variables como bases, disolventes, etc. (Figura 37). Capítulo II: Resultados y Discusión 279 Figura 37. Ligandos comerciales. El objetivo de este estudio con ligandos quirales comerciales de gran diversidad estructural es encontrar la familia de ligandos que muestre una mejor relación actividad/enantioselectividad para nuestro proceso DKR y a partir de ahí trabajar sobre la optimización del resto de variables así como el diseño del ligando seleccionado (tabla 20). Tabla 20. Estudio inicial de ligandos comerciales.a Entrada Ligando Conv(%)b Rto 18a(%)c Relación 18a/1ad re (%)d 1 (S)-OMe-MOP 100 78 78/22 64:36 2 (S)- MONOPHOS 100 20 20/80 52:48 3 (S)-QUINAP 45 30 30/15 59:41 4 (S)-SEGPHOS 43 43 43/57 51:49 5 (R)-BINAP 42 12 12/30 50:50 6 MONOPHOS- 1 100 32 32/68 71:29 7 MONOPHOS- 2 100 15 15/85 65:35 8 MONOPHOS- 2 100 15 15/85 51:49 9 (S,S)-DIPAMP 44 8 8/36 n.d. 10 SULPHOS 32 16 16/16 52:48 11 JOSIPHOS 27 0 - n.d. 12 MANDYPHOS 60 31 31/29 55:45 Capítulo II: Resultados y Discusión 286 a La reacción modelo se llevó a cabo a 80 oC empleando 0.1 mmol de ester borónico 12a, 0.15 mmol de bromuro de arilo, 0.2 mmol de base, (S)-OMe-MOP (5 mol%), Pd(dba)2 (5 mol%) en 1.0 mL de 1,2-dimetoxietano anhidro. b Las conversiones se miden sobre los crudo de reacción mediante RMN de 1H y se refieren a la consumición de producto de partida 12a. c Rendimientos estimados por RMN de 1H. d Relación calculada por RMN de 1H entre el producto de acoplamiento 18a y el producto de protodesboronación 1a. e Los excesos enantioméricos se miden mediante HPLC con la columna IA en H:IPA 80:20 1mL/min. Los crudo se purifican empleando placas de gel de sílice semipreparativas. II.4.2.6. Diseño del ligando de tipo MOP. Tras una intensa optimización de todos los parámetros que intervienen en el proceso de acoplamiento cruzado, se observó que las mejores condiciones eran Cs2CO3 como base, 1,2- dimetoxietano o 1,4-dioxano como disolventes y el sistema catalítico basado en la combinación (S)-OMe-MOP/Pd(dba)2. 204 De este modo, y antes de dar por finalizada la etapa de optimización, decidimos modular electrónica y/o estéricamente la estructura del ligando de referencia de tipo MOP, y analizar cómo influyen estos factores estéricos y electrónicos en la actividad y enantioselectividad del catalizador. En primer lugar, se decidió variar la naturaleza del fragmento hemilábil OMe del ligando de referencia (S)-OMe-MOP por otro grupos alcóxidos con volúmenes estéricos superiores, como el isopropóxido 205 y bencilóxido,205 e inferiores como el hidroxilo libre205 e incluso hidrógeno, 206 y estudiar su efecto. Adicionalmente, se decidió sintetizar la monofosfina (S)-OMe-Phos con quiralidad axial, y dos centros estereogénicos en el puente, análogos al MOP empleada muy recientemente, y de manera muy exitosa, para la síntesis de fosfonatos biarílicos mediante acoplamiento cruzado de Suzuki-Miyaura asimétrico (Figura 38).204 204 Para ejemplos recientes de acoplamientos cruzados de Suzuki empleando ligandos de tipo MOP veáse: (a) Wang, S.; Li, J.; Miao, T.; Wu, W.; Li, Q.; Zhuang, Y.; Zhou, Z.; Qiu, L. Org. Lett. 2012, 14, 1966. (b) Zhou, Y.; Wang, S.; Wu, W.; Li, Q.; He, Y.; Zhuang, Y.; Li, L.; Pang, J.; Zhou, Z.; Qiu, L. Org. Lett. 2013, 15, 5508. (c) Zhou, Y.; Zhang, X.; Liang, H.; Cao, Z.; Zhao, X.; He, Y.; Wang, S.;Pang, J.; Zhou, Z.; Ke, Z.; Qiu, L. ACS Catal. 2014, 5, 1390. 205 Uozumi, Y.; Tanahashi, A.; Lee, S-Y.; Hayashi, T. J. Org. Chem. 1993, 58, 1945. 206 La síntesis se llevó a cabo siguiendo el procedimiento descrito para el (S)-H-MOP, partiendo en nuestro caso del (S)-2,2’-dihidroxi-1,1’-binaftaleno, descrito en Uozumi, Y.; Suzuki, N.; Ogiwara, A.; Hayashi, T. Tetrahedron. 1994, 50, 4293. Capítulo II: Resultados y Discusión 287 Figura 38. Catalizadores de tipo MOP. En las condiciones optimizadas, se llevaron a cabo los ensayos de catálisis asimétrica con esta familia de ligandos MOP en la que se mantuvieron constantes (-PPh2) los sustituyentes unidos a la fosfina (tabla 25). Los resultados obtenidos revelaron que la naturaleza del grupo hemilábil OR o R del ligando tipo MOP ejerce un papel fundamental en términos de enantioselectividad, siendo su papel secundario en términos de reactividad (entradas 1-6, tabla 25). De acuerdo con ello, los ligandos ensayados exhibieron reactividades similares mostrando rendimientos no inferiores al 69% del producto 18a en ningún caso. Los resultados de enantioselectividad, sin embargo, varían substancialmente en función del sustituyente en C(2’). Si nos centramos en la serie (S)-OR-MOP, se observa que conforme aumenta el volumen estérico del sustituyente la relación enantiómerica desciende (entradas 1-4, tabla 25) siendo el valor más alto para el grupo OMe (entrada 1, tabla 25). Por otro lado, si comparamos la serie con grupos OMe, OH e H, observamos que la disminución del tamaño del sustituyente conduce a una menor enantioselección, obteniéndose una mezcla racémica del producto de acoplamiento 18a con el ligando (R)-H-MOP (entrada 5, tabla 25). Finalmente, los ligandos con idénticos grupos OMe en la posición C(2’) generaron resultados muy similares siendo el ligando de referencia (S)-OMe-MOP ligeramente superior en cuanto a actividad (entradas 1 y 6, tabla 25). Capítulo II: Resultados y Discusión 288 Tabla 25. Estudio de ligandos de tipo MOP.a Entrada Ligando Conv(%)b Rto 18a(%)c Relación 18a/1ad re (%)e 1 (S)-OMe-MOP 100 78 78/22 64:36 2 (S)-OBn-MOP 100 79 79/21 58:42 3 (S)-OiPr-MOP 100 75 75/25 56:44 4 (S)-OH-MOP 100 86 86/14 54:46 5 (R)-H-MOP 100 69 69/31 50:50 6 (S)-OMe-Phos 100 70 70/30 64:36 a La reacción modelo se llevó a cabo a 80 oC empleando 0.1 mmol de ester borónico 12a, 0.15 mmol de bromuro de arilo, 0.2 mmol de Cs2CO3 , ligando MOP (5 mol%), Pd(dba)2 (5 mol%) en 1.0 mL de 1,2-dimetoxietano anhidro. b Las conversiones se miden sobre los crudo de reacción mediante RMN de 1H y se refieren a la consumición de producto de partida 12a. c Rendimientos estimados por RMN de 1H. d Relación calculada por RMN de 1H entre el producto de acoplamiento 18a y el producto de protodesboronación 1a. e Los excesos enantioméricos se miden mediante HPLC con la columna IA en H:IPA 80:20 1mL/min. Los crudos se purifican empleando placas de gel de sílice semipreparativas. De este estudio se extraen dos conclusiones importantes. La primera de ellas es que la actividad del sistema catalítico se mantiene independientemente de la naturaleza del sustituyente en la posición C(2’), observándose además que no es necesaria la presencia de un grupo potencialmente coordinante como un sustituyente alcóxido. En segundo lugar, la enantioselectividad parece estár más influenciada por factores de naturaleza estérica que electrónica, encontrándose que el grupo OMe genera el resultado más satisfatorio. En una segunda etapa del diseño del ligando, se decidió mantener el fragmento hemilábil OMe constante, y se comenzó a trabajar sobre modificaciones en los sustituyentes de la fosfina Capítulo II: Resultados y Discusión 289 De acuerdo con ello, se decidió sustituir los fenilos por grupos alquílicos, introducir grupos de naturaleza electrón-donadora y electrón-atrayente en los anillos de fenilo, y finalmente probar la influencia de un ligando P-estereogénico. En este sentido, se sintetizó el ánalogo al (S)-OMe- MOP con grupos ciclohexilos unidos al fósforo, como representante de fosfinas alquílicas ((S)- OMe(Cy)-MOP). 207 Como grupos electrón-donador y electrón atrayente se escogieron el metoxi y el fluoruro, respectivamente, y se prepararon los correspondientes ligandos (S)-OMe-MOP con dichos sustituyentes en las posiciones 4 de los anillos de fenilo ((S)-OMe-(p-OMe)-MOP205 y (S)-OMe-(p-F)-MOP). Además, se sintetizó un ligando P-estereogénico con grupos fenilo y terc-butilo en la fosfina en sus dos formas diastereoisoméricas ((S)-OMe-(Ph)(tBu)-MOP). Finalmente, con el objetivo de analizar los efectos estéricos en las proximidades de la fosfina, se propuso la síntesis del análogo al ligando MOP de referencia con grupos metilos en las posiciones orto de los sustituyentes fenilo (Figura 39). Figura 39. Ligandos (S)-MOP modificados. La síntesis de los ligandos (S)-OMe-(p-F)-MOP, (S)-OMe-(o-Me)-MOP y (S)-OMe- (Ph)(tBu)-MOP se abordó siguiendo el procedimiento general para la síntesis de 2-fosfino-2’- alcoxi-1,1-binaftalenos (Esquema 93).205 Este comienza con la ditriflatación cuantitativa del (S)- 2,2’-binaftol, seguida de monofosforilación selectiva empleando el sistema catalítico Pd(OAc)2/dppf 208 para dar lugar a los 2-fosfinil-2’-(trifluorometanosulfonil)(oxi)-1,1’- binaftalenos 39a-c con rendimientos de moderados a buenos (Esquema 93). 207 Este ligando se preparó siguiendo el procedimiento descrito en la bibliografía para su enantiómero: Hamada, T.; Chieffi, A.; Ahman, J.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 1261. 208 El sistema catalítico para la fosforilación más ampliamente utilizado se basa en combinaciones de Pd(OAc)2 con ligandos difosfina tipo dppb (1,4-bis(difenilfosfino)butano) o dppp (1,3- Capítulo II: Resultados y Discusión 290 Esquema 93. Síntesis de los precursores 39. El siguiente paso consistió en la desprotección de los intermedios 39, hasta los correspondientes naftoles 40 en condiciones básicas. La alquilación de los intermedios 40 empleando un exceso de yoduro de metilo generó los 2-fosfinil(oxi)-2’-metoxi-1,1’-binaftil derivados 41 con rendimientos excelentes. Finalmente, la reducción de los óxidos de fosfina empleando las condiciones estándar con triclorosilano y trietilamina en tolueno anhidro, condujo a los ligandos deseados 42a y 42b con rendimientos del 94 y 50%, respectivamente. En el caso del compuesto 41c, en el cual el grupo P=O está muy impedido estéricamente, la reacción de reducción con HSiCl3/Et3N no tuvo lugar, 209 ni tampoco empleando otros procedimientos comunes de reducción de óxidos de fosfina (esquema 94). 210 bis(difenilfosfino)propano).204,206 La sustitución de estos ligandos por el análogo basado en ferroceno (dppf) incrementó el rendimiento de los productos 39 en aproximadamente un 6-9%. 209 Sorprendentemente la reducción del compuesto análogo con el hidroxilo libre se reduce con esta metodología. Véase: Shi, M.; Chen, L-H.; Li, C-Q. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 3790-3800. 210 (a) Reducción con DIBAL: (a) Busacca, C.A.; Lorenz, J. C.; Grinberg, N.; Haddad, N.; Hrapchark, M.; Latli, B.; Lee, H.; Sabila, P.; Saha, A.; Sarvestani, M.; Shen, S.; Varsolona, R.; We, X.; Senanayake, C.H. Org. Lett. 2005, 7, 4277. (b) Reducción con sistema cloruro de oxalilo/LiAlH4: Burne, P.A.; Rajendran, K. V.; Muldoon, J.; Gilheany, D. G. Org. Biomol. Chem.,2012, 10, 3531. (c) Reducción con P(nBu)3: WO2011/123037A1. Capítulo II: Resultados y Discusión 291 Esquema 94. Síntesis de los nuevos ligandos (S)-MOP modificados 42. Señalar que el ligando 42b se obtuvo como una mezcla 1.5:1 de los dos diastereoisómeros que fueron separados exitosamente mediante cromatografía en columna empleando una mezcla tolueno:n-hexano 1:1, aislándose los ligandos 42bD1 y 42bD2 con rendimientos del 24 y 19% respectivamente. 211 Con el objetivo de sintetizar los diastereoisómeros 42b de una forma más elegante, se probó la reducción estereoselectiva, previa alquilación del óxido de fosfina con triflato de metilo y posterior ataque dorsal de hidruro, con reducción con LiAlH4. 212 El menor rendimiento obtenido acompañado con un 20% de epimerización para el intermedio 44bD1 213 hizo que mantuviéramos el protocolo de síntesis no diastereoselectivo. El siguiente paso fue probar los ligandos sintetizados en la reacción de acoplamiento cruzado modelo en las condiciones optimizadas (Tabla 26). A excepción del ligando con sustituyentes alquílicos en la fosfina (S)-OMe-(Cy)-OMe, el resto de los ligandos mantuvieron 211 La nomenclatura D1 y D2 hace referencia al orden en que salen en la columna cromatográfica. No sabemos de momento la configuración en el átomo de fósforo. 212 Imamoto, T.; Kikuchi, S.; Miura, T., Wada, Y. Org. Lett. 2001, 3, 97-90. 213 Tras la monofosforilación los intermedios diastereoisoméricos 39b se separan mediante cromatografía en columna, y se sigue el resto de la ruta sintética con cada uno de ellos obteniéndose los precursores 41bD1 y 41bD2. Capítulo II: Resultados y Discusión 292 el nivel de actividad del ligando de referencia y mejoraron en todos los casos la enantioselectividad (entradas 3-6, Tabla 26). Los sistemas que presentaron las mejores relaciones enantioméricas son los dos nuevos ligandos de tipo MOP P-estereogénicos que inducen, además, a enantiómeros contrarios del producto de acoplamiento 18a (entradas 5 y 6, Tabla 26). Es decir, el control estereoquímico del proceso está controlado por la quiralidad en el átomo de fósforo, y no así, por el eje quiral. Tabla 26. Estudio de ligandos de tipo (S)-MOP.a Entrada Ligando Conv(%)b Rto 18a(%)c Relación 18a/1ad re (%)e 1 (S)-OMe-MOP 100 78 78/22 64:36 2 (S)-OMe-(Cy)-MOP 100 70 70/30 58:42 3 (S)-OMe-(p-OMe)- MOP 100 80 80/20 67:33 4 (S)-OMe-(p-F)-MOP 100 79 79/21 66:34 5 42bD1 100 80 80/20 71:29 6 42bD2 100 81 81/19 24:76 a La reacción modelo se llevó a cabo a 80 oC empleando 0.1 mmol de ester borónico 12a, 0.15 mmol de bromuro de arilo, 0.2 mmol deCs2CO3, ligando (S)-MOP (5 mol%), Pd(dba)2 (5 mol%) en 1.0 mL de 1,2- dimetoxietano anhidro. b Las conversiones se miden sobre los crudos de reacción mediante RMN de 1H y se refieren a la consumición de producto de partida 12a. c Rendimientos estimados por RMN de 1H. d Relación calculada por RMN de 1H entre el producto de acoplamiento 18a y el producto de protodesboronación 1a. e Los excesos enantioméricos se miden mediante HPLC con la columna IA en H:IPA 80:20 1mL/min. Los crudos se purifican empleando placas de gel de sílice semipreparativas. Capítulo II: Resultados y Discusión 293 De acuerdo con los resultados obtenidos decidimos repetir los ensayos con los cuatro nuevos ligandos MOP a una temperatura de reacción de 50 C, y analizar su efecto sobre la actividad /enantioselectividad (tabla 27). Tabla 27. Estudio de ligandos de tipo (S)-MOP a 50 °C. Entrada Ligando Conv(%)b Rto 18a(%)c Relación 18a/1ad re (%)e 1 (S)-OMe-MOP 100 76 76/24 70:30 2 (S)-OMe-(p-OMe)- MOP 100 62 62/38 75:25 3 S)-OMe-(p-F)-MOP 100 68 68/32 71:29 4 42bD1 55 33 60/40 79:21 5f 42bD1 65 53 82/18 80:20 6 42bD2 66 50 76/24 84:16 7f 42bD2 72 65 90/10 81:19 a La reacción modelo se llevó a cabo a 80 oC empleando 0.1 mmol de ester borónico 12a, 0.15 mmol de bromuro de arilo, 0.2 mmol de Cs2CO3, ligando (S)-MOP (5 mol%), Pd(dba)2 (5 mol%) en 1.0 mL de 1,2- dimetoxietano anhidro. b Las conversiones se miden sobre los crudo de reacción mediante RMN de 1H y se refieren a la consumición de producto de partida 12a. c Rendimientos estimados por RMN de 1H. d Relación calculada por RMN de 1H entre el producto de acoplamiento 18a y el producto de protodesboronación 1a. e Los excesos enantioméricos se miden mediante HPLC con la columna IA en H:IPA 80:20 1mL/min. Los crudos se purifican empleando placas de gel de sílice semipreparativas. Como era de esperar, la disminución de la temperatura condujo a todos los casos a una mejora en la enantioselectividad y un descenso de la actividad del sistema (entradas 1-4, 6, Tabla 27). Desafortunadamento los ligandos P-estereogénicos, que mostraron las relaciones re más elevadas sufrieron una pérdida drástica de reactividad, especialmente el ligando 42bD1 que Capítulo II: Resultados y Discusión 294 condujo a un pobre 33% del producto de acoplamiento 12a (entradas 4 y 6, Tabla 27). Con el objetivos de mejorar la actividad de estos dos últimos sistemas diastereoméricos entre sí se repitieron los ensayos en 1,4-dioxano (el cual se había mostrado con el segundo mejor disolvente con el ligando de referencia (S)-OMe-MOP). Afortunadamente, en ambos casos se mejoró ligeramente el rendimiento del producto de acoplamiento mientras que la enantioselectividad incrementó para 42bD1 y disminuyó para 42bD2 (entradas 5 y 7, Tabla 27). Capítulo II: Parte Experimental 295 II. 6. Parte experimental. II.6.1. Versión asimétrica en la borilación C-H en arilpiridinas/isoquinolinas. II.6.1.1. Síntesis de las naftilisoquinolinas 37 y 38. II. 6.1.1.1.Síntesis de la 1-(8-fenilnaftalen-1-il)isoquinolina (37). Siguiendo un procedimiento descrito en la bibliografía195 un matraz Schlenk, previamente secado a vacío y con calor, fue cargado con el 8-bromo-1-fenilnaftaleno192 (428 mg 1.51 mmol), y tras ciclos de vacío-argón, THF anhidro (19.0 mL) fue añadido. La disolución resultante se enfrió a 78 ºC y entonces n-BuLi (1.85 M en hexano, 0.98 mL, 1.82 mmol) fue añadido gota a gota. La disolución se agitó 1 hora a 78 ºC, y transcurrido este tiempo se añadió B(OMe)3 (202 µL, 1.815 mmol) y la reacción se dejó evolucionar a temperatura ambiente. Tras 12-16 horas a esta temperatura, se añadió una disolución acuosa saturada de NH4Cl (20 mL), y se extrajo con Et2O (3  20 mL). La fase orgánica resultante se secó sobre MgSO4, filtró y se llevó a sequedad en el rotavapor. El crudo obtenido se usó en el siguiente paso de reacción sin purificación alguna. Sobre un matraz Schlenk cargado con el crudo del paso anterior (1.51 mmol), 1-cloroisoquinolina (306 mg, 1.775 mmol), [Pd(PPh3)4] (64.5 mg, 0.06 mmol, 3.7 mol%) y INBu4 (38.7 mg, 0.103 mmol), DME desoxigenado (4.5 mL) y una disolución acuosa (4.5 mL) desoxigenada de KOH (361.4 mg, 6.45 mmol) fueron añadidos. El sistema bifásico resultante se calentó a reflujo durante 12 horas, y transcurrido este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y DCM (30 mL) fue añadido. La fase orgánica fue separada, y la fase acuosa extraída con DCM (3  20 mL). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se eliminó en el rotapavor. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (AcOEt:n-hexano 1:5), obteniéndose el compuesto 37 como un sólido amarillo (355 mg, 71%). Capítulo II: Parte Experimental 302 19F-RMN (376 MHz, CDCl3):  106.1, 108.0. HRMS(EI) m/z calculado para C32H21O2F2P (M+) 506.1247, encontrado 506.1249. []20 D= +51.1 (c 1.00, CHCl3). II.6.2.1.2.2. Síntesis del (S)-2-(terc-butil(fenil)fosfinil)-2’-hidroxi-1,1’-binaftaleno (40b). Siguiendo el procedimiento general descrito en el apartado. II.6.2.1.2 partiendo de 39bD1 y tras purificación cromatográfica (AcOEt:tolueno 1:3), se obtuvo el compuesto 40bD1216 como una espuma blanca (378 mg, 84%). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3):  9.30 (sa, 1H, OH) 7.28 (t, 1H, J = 8.8 Hz, Har), 8.06 (dd, 1H, J = 8.4, 2.2 Hz, Har), 7.92 (d, 1H, J = 8.0 Hz, Har), 7.59 (d, 1H, J = 8.8 Hz, Har), 7.48 (t, 1H, J = 7.6 Hz, Har), 7.43 (d, 1H, J = 8.0 Hz, Har), 7.32 (d, 1H, J = 8.8 Hz, Har), 7.14 (t, 1H, J = 8.0 Hz, Har), 7.04-6.96 (m, 4H, Har), 6.79 (t, 1H, J = 8.0 Hz, Har), 6.71 (t, 1H, J = 7.2 Hz, Har), 6.63-6.60 (m, 2H, Har), 6.19 (d, 1H, J = 8.4 Hz, H1). 1.43 (d, 9H, J = 14.5 Hz, tBu). 13C-RMN (100 MHz, CDCl3):  153.7 (Car), 142.6 (d, JCP = 6 Hz, Car), 134.7 (d, JCP = 2 Hz, Car), 134.2 (d, JCP = 10 Hz, Car), 133.4 (Car), 130.2 (Car), 130.1 (d, JCP = 7 Hz, Car), 129.9 (Car), 129.4 (d, JCP = 3 Hz, Car), 129.3 (Car), 128.8 (Car), 128.2 (Car), 128.1 (Car), 127.6 (Car), 127.5 (Car), 127.3 (Car), 127.2 (Car), 126.9 (Car), 126.8 (d, JCP = 12 Hz, Car), 125.9 (Car), 125.8 (Car), 125.0 (Car), 123.6 (d, JCP = 5 Hz, Car), 123.2 (Car), 122.9 (Car), 33.8 (d, JCP = 70 Hz, C(CH3)3), 25.8 (C(CH3)3). 31P-RMN (161 MHz, CDCl3):  45.2. HRMS(EI) m/z calculado para C30H27O2P (M+) 450.1749, encontrado 450.1750. []20 D= + 178.2. (c 0.50, CHCl3). Capítulo II: Parte Experimental 303 Siguiendo el procedimiento general descrito en el apartado II.6.2.1.2 partiendo de 39bD2 y tras purificación cromatográfica (AcOEt:n-hexano 1:2), se obtuvo el compuesto 42bD2217 como una espuma blanca (406 mg, 90%). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3):  8.77 (sa, 1H, OH), 7.90-7.78 (m, 7H, Har), 7.51-7.37 (m, 5H, Har), 7.25 (t, 1H, J = 7.2 Hz, Har), 7.19 (t, 1H, J = 7.6 Hz, Har), 7.10 (t, 1H, J = 7.6 Hz, Har),7.05 (d, 1H, J = 8.4 Hz, Har), 6.71 (d, 1H, J =8.4 Hz, H1), 0.99 (d, 9H, J =15.2 Hz, tBu). 13C-RMN (100 MHz, CDCl3):  153.1 (d, JCP = 1 Hz, Car), 141.3 (d, JCP = 7 Hz, Car), 135.4 (Car), 134.6 (d, JCP = 2 Hz, Car), 134.1 (d, JCP = 11 Hz, Car), 132.2 (d, JCP = 7 Hz, Car), 131.4 (d, JCP = 3 Hz, Car), 131.2 (Car), 130.2 (Car), 129.6 (d, JCP = 86 Hz, Car), 129.2 (Car), 128.8 (d, JCP = 13 Hz, Car), 128.2 (d, JCP = 11 Hz, Car), 128.1 (Car), 128.0 (Car), 127.8 (Car), 127.6 (d, JCP = 1 Hz, Car), 127.5 (d, JCP = 12 Hz, Car), 127.0 (Car), 126.0 (Car), 125.6 (Car), 123.1 (Car), 122.4 (d, JCP = 4 Hz, Car), 121.9 (Car), 34.8 (d, JCP = 69 Hz, C(CH3)3), 26.1 (d, JCP = 1 Hz, C(CH3)3). 31P-RMN (161 MHz, CDCl3):  47.9. HRMS(EI) m/z calculado para C30H27O2P (M+) 450.1749, encontrado 450.1751. []20 D= 9.3 (c 0.50, CHCl3). II.6.2.1.3. Síntesis de los 2-fosfinil-2’-metoxi-1,1’-binaftalenos 41. Procedimiento general Siguiendo un procedimiento descrito en la bibliografía:214 Sobre una suspensión del correspondiente 2-fosfinil-2’-hidroxi-1,1’-binaftaleno 41 (1.0 mmol) y carbonato potásico anhidro (553 mg, 4.0 mmol) en acetona anhidra (6.0 mL), se añadió, bajo argón, MeI (4.0 mmol, 250 µL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. Transcurrido este tiempo, el crudo se filtró sobre celita, se lavó con AcOEt y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice. Capítulo II: Parte Experimental 304 II.6.2.1.3.1. Síntesis del (1S)-2-(di(4-fluorofenil)fosfinil)-2’-metoxi-1-1’-binaftaleno (41a). Siguiendo el procedimiento general descrito en el apartado II.6.2.1.3., y tras purificación cromatográfica (AcOEt:tolueno 1:1), se obtuvo el compuesto 41a como una espuma amarilla clara (416 mg, 80%). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3):  8.09-8.07 (m, 2H, Har), 7.98 (d, 1H, J = 8.2 Hz, Har), 7.75 (d, 1H, J = 9.1 Hz, Har), 7.66 (d, 1H, J = 8.2 Hz, Har), 7.57 (t, 1H, J = 7.8 Hz, Har), 7.53-7.48 (m, 2H, H14 o H14’), 7.31-7.17 (m, 4H, Har), 7.15-7.09 (m, 3H, Harom.), 6.93 (td, 2H, J = 8.7, 2.2 Hz, H13 o H13’), 6.82 (d, 1H, J = 8.5 Hz, H1), 6.65 (td, 2H, J = 8.6, 2.2 Hz, H13 o H13’), 3.66 (s, 3H, OMe). 13C-RMN (100 MHz, CDCl3):  164.4 (dd, JCF = 251 Hz, JCP = 3 Hz, Car), 163.9 (dd, JCF = 251 Hz, JCP = 3 Hz, Car), 154.6 (Car), 140.2 (d, JCP = 9 Hz, Car), 137.8 (Car), 134.9 (d, JCP = 2 Hz, Car), 134.1 (dd, JCP = 12 Hz, JCF = 9 Hz, C13 o C13’), 133.4 (dd, JCP = 12 Hz, JCF = 9 Hz, C13 o C13’), 133.0 (d, JCP = 12 Hz, Car), 130.4 (CHar), 130.0 (Car), 129.1 (dd, JCP = 84 Hz, JCF = 3 Hz, Car), 128.9 (CHar), 128.7 (d, JCP = 11 Hz, Car), 128.2 (CHar), 128.1 (CHar), 128.0 (dd, JCP = 85 Hz, JCF = 3 Hz, Car), 128.0 (d, JCF = 3 Hz, CHar), 127.9 (Car), 127.4 (CHar), 126.9 (d, JCP = 8 Hz, CHar), 126.5 (CHar), 125.2 (d, JCP = 4 Hz, CHar), 123.4 (CHar), 119.2 (d, JCP = 5 Hz, Car), 115.0 (dd, JCF = 21 Hz, JCP = 12 Hz, C14 o C14’), 114.3 (dd, JCF = 21 Hz, JCP = 12 Hz, C14 o C14’), 111.9 (C1), 55.5 (OMe). 31P-RMN (161 MHz, CDCl3):  28.0. 19F-RMN (376 MHz, CDCl3):  107.7, 108.2. HRMS(EI) m/z calculado para C33H23F2O2P (M+) 520.1404, encontrado 520.1414. []20 D= 80.1 (c 1.00, CHCl3). Capítulo II: Parte Experimental 305 II.6.2.1.3.2. Síntesis del (S)-2-(tert-butil(fenil)fosfinil)-2’-metoxi-1,1’-binaftaleno (41b). Siguiendo el procedimiento general descrito en el apartado II.6.2.1.3., y tras purificación cromatográfica (AcOEt:tolueno 1:3), se obtuvo el compuesto 41bD1216 como una espuma amarilla clara (460 mg, 99%). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3):  8.25 (t, 1H, J = 9.2 Hz, Har), 8.06 (dd, 1H, J = 8.8, 2.4 Hz, H12), 7.96 (d, 1H, J = 8.4 Hz, Har), 7.89 (d, 1H, J = 8.8 Hz, Har), 7.74 (d, 1H, J = 8.4 Hz, Har), 7.54 (t, 1H, J = 6.8 Hz, Har), 7.31-7.21 (m, 6H, Har), 7.13 (t, 1H, J = 7.6 Hz, Har), 7.09-7.05 (m, 2H, Har), 6.79 (t, 1H, J = 7.6 Hz, Har), 6.50 (d, 1H, J = 8.4 Hz, H1), 3.76 (s, 3H, OMe), 1.32 (d, 9H, J=14.3 Hz, tBu). 13C-RMN (100 MHz, CDCl3):  155.2 (Car), 142.2 (d, JCP = 6 Hz, Car), 134.3 (d, JCP = 2 Hz, Car), 133.8 (d, JCP = 11 Hz, Car), 133.7 (Car), 132.4 (Car), 131.4 (d, JCP = 8 Hz, Car), 130.1 (d, JCP = 3 Hz, Car), 129.8 (Car), 129.6 (Car), 129.0 (Car), 128.7 (Car), 128.2 (d, JCP = 11 Hz, Car), 127.7 (d, JCP = 6 Hz, Car), 127.6 (Car), 127.5 (Car), 127.3 (Car), 127.1 (d, JCP = 8 Hz, Car), 126.8 (Car), 126.7 (Car), 125.3 (Car), 125.3 (Car), 125.1 (Car), 122.6 (Car), 120.6 (d, JCP = 6 Hz, Car), 113.0 (Car) 56.1 (OMe), 35.1 (d, JCP = 70 Hz, C(CH3)3), 26.3 (C(CH3)3). 31P-RMN (161 MHz, CDCl3):  38.4. HRMS(EI) m/z calculado para C31H29O2P (M+) 464.1905, encontrado 464.1900. []20 D= +150.9 (c 1.00, CHCl3). Siguiendo el procedimiento general descrito en el apartado. II.6.2.1.3., y tras purificación cromatográfica (AcOEt:n-hexano 1:1), se obtuvo el compuesto 41bD2217 como una espuma amarilla clara (460 mg, 99%). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3):  8.20 (t, 1H, J = 8.8 Hz, Har), 8.06 (dd, 1H, JH,H = 8.4 Hz, JH,P = 2.0 Hz, H12), 7.97 (d, 1H, J = 8.0 Hz, Har), 7.92 (d, 1H, J = 8.8 Hz, Har), 7.80 (d, 1H, J = 8.4 Hz, Capítulo II: Parte Experimental 306 Har), 7.62-7.58 (m, 2H, Har), 7.54 (t, 1H, J = 7.2 Hz, Har) 7.34-7.15 (m, 8H, Har), 6.97 (d, 1H, J = 8.4 Hz, H1), 3.35 (s, 3H, OMe), 1.29 (d, 9H, J = 14.4 Hz, tBu). 13C-RMN (100 MHz, CDCl3):  154.2 (Car), 142.2 (d, JCP = 6 Hz, Car), 134.4 (d, JCP = 9 Hz, Car), 134.4 (Car), 133.7 (d, JCP = 11 Hz, Car), 132.7 (Car), 131.8 (Car), 131.7 (Car), 131.6 (Car), 130.3 (d, JCP = 3 Hz, Car), 129.8 (Car), 129.0 (Car), 128.2 (Car), 128.1 (Car), 127.8 (Car), 127.7 (Car), 127.7 (Car), 127.6 (Car), 127.6 (Car), 127.2 (d, JCP = 11 Hz, Car), 127.0 (Car), 126.6 (d, JCP = 1 Hz, Car), 125.8 (Car), 122.9 (Car), 120.4 (d, JCP = 4 Hz, Car), 111.9 (Car), 55.0 (OMe), 35.2 (d, JCP = 70 Hz, C(CH3)3), 26.2 (C(CH3)3). 31P-RMN (161 MHz, CDCl3):  40.4. HRMS(EI) m/z calculado para C31H29O2P (M+) 464.1905, encontrado 464.1908. []20 D= 92.6 (c 1.00, CHCl3). II.6.2.1.3.3. Síntesis del (S)-2-(Di(2-metilfenil)fosfinil)-2’-metoxi-1-1’-binaftaleno (41c). Siguiendo el procedimiento general descrito en el apartado . II.6.2.1.3. partiendo del (S)-2-(di(2-metilfenil)fosfinil)-2’-hidroxi-1-1’-binaftaleno 219 y tras purificación cromatográfica (AcOEt:tolueno 1:3), se obtuvo el compuesto 41c como una espuma amarilla clara (497 mg, 97%). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3):  7.98 (d, 2H, J = 8.0 Hz, Har), 7.87 (d, 1H, J = 8.8 Hz, Har), 7.75- 7.70 (m, 2H, Har), 7.60-7.75 (m, 1H, Har), 7.32-7.18 (m, 5H, Har), 7.15-7.08 (m, 3H, Har), 7.05- 6.94 (m, 5H, Har), 6.80 (d, 1H, J = 8.8 Hz, Har), 3.49 (s, 3H, OMe), 2.47 (s, 3H, Me), 2.29 (s, 3H, Me). 219 Shi, M.; Chen, L-H.; Li, C-Q. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 3790. Capítulo II: Parte Experimental 307 13C-RMN (100 MHz, CDCl3):  154.8 (Car), 143.2 (d, JCP = 8 Hz, Car), 143.1 (d, JCP = 8 Hz, Car), 141.8 (d, JCP = 7 Hz, Car), 134.6 (d, JCP = 2 Hz, Car), 133.9 (Car), 133.7 (d, JCP = 12 Hz, CHar), 133.1 (d, JCP = 12 Hz, C13 o C13’), 132.7 (d, JCP = 13 Hz, C13 o C13’), 131.7. (Car), 131.5 (d, JCP = 11 Hz, C14 o C14’), 131.2 (d, JCP = 10 Hz, C14 o C14’), 131.0 (d, JCP = 3 Hz, C15 o C15’), 130.8 (d, JCP = 3 Hz, C15 o C15’), 130.7 (Car), 129.9 (d, JCP = 100 Hz, Car),129.9 (CHar), 128.9 (d, JCP = 12 Hz, CHar), 128.3 (CHar), 127.9 (CHar), 127.7 (CHar), 127.5 (CHar), 127.2 (CHar), 127.1 (CHar), 126.7 (CHar), 125.5 (d, JCP = 17 Hz, CHar), 124.6 (d, JCP = 5 Hz, C16 o C16’), 124.5 (d, JCP = 5 Hz, C16 o C16’), 122.7 (CHar), 119.6 (d, JCP = 5 Hz, Car), 112.1 (Car), 55.2 (OMe), 22.2 (d, JCP = 4 Hz, Me), 21.8 (d, JCP = 4 Hz, Me). 31P-RMN (161 MHz, CDCl3):  34.2. HRMS(EI) m/z calculado para C35H29O2P (M+) 512.1905, encontrado 512.1891. []20 D= 68.1 (c 0.50, CHCl3). II.6.2.1.4. Síntesis de los 2-fosfino-2’-metoxi-1,1’-binaftalenos 42. Procedimiento general Siguiendo un procedimiento descrito en la bibliografía:214 Sobre una disolución del correspondiente 2-fosfinil-2’-metoxi-1,1’-binaftaleno 41 (0.5 mmol) y trietilamina (10 mmol, 13.9 mL) en tolueno anhidro (12 mL), se adicionó lentamente, bajo argón y a 0 ºC, triclorosilano (2.5 mmol, 252 µL). La mezcla resultante fue calentada a reflujo durante 12-24 horas. Transcurrido este tiempo, la reacción fue enfriada hasta 0 ºC, tratada con una disolución de NaHCO3 (5 mL), filtrada sobre celita y extraída con Et2O (3 x 10 mL). Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgSO4 anhidro, filtradas y concentradas a presión reducida. El crudo resultante fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice. Capítulo II: Parte Experimental 308 II.6.2.1.4.1. Síntesis del (S)-2-((4-fluorofenil)fosfino)-2’-metoxi-1,1’-binaftaleno (42a). Siguiendo el procedimiento general descrito en el apartado II.6.2.1.4. y tras purificación cromatográfica (AcOEt:tolueno 1:2), se obtuvo el compuesto 42a como una espuma blanca (237 mg, 94%). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3):  8.06 (d, 1H, J = 8.9 Hz, Har), 7.96-7.91 (m, 3H, Har), 7.55-7.51 (m, 1H, Har), 7.41-7.23 (m, 7H, Har), 7.19 (t, 1H, J = 7.7 Hz, Har), 7.12-7.03 (m, 4H, Harom.), 6.97-6.92 (m, 3H, Har), 3.47 (s, 3H, OMe). 13C-RMN (100 MHz, CDCl3):  163.0 (d, JCF = 247 Hz, Car), 162.9 (d, JCF = 247 Hz, Car), 154.9 (d, JCP = 2 Hz, CHar), 142.2 (d, JCP = 35 Hz, Car), 135.3 (dd, JCP = 18 Hz, JCF = 8 Hz, C13 o C13’), 135.2 (dd, JCP = 16 Hz, JCF = 8 Hz, C13 o C13’) 134.0 (d, JCP = 2 Hz, Car),133.7 (Car), 133.5 (dd, JCP = 14 Hz, JCF = 4 Hz, Car), 133.1 (dd, JCP = 13 Hz, JCF = 3 Hz, Car), 133.0 (d, JCP = 8 Hz, Car), 130.0 (CHar), 129.7 (d, JCP = 2 Hz, CHar), 129.0 (Car), 128.6 (CHar), 128.2 (Car), 128.0 (Car), 127.9 (d, JCP = 7 Hz, CHar), 126.8 (Car), 126.6 (d, JCP = 3 Hz, CHar), 126.5 (CHar), 126.4 (CHar), 125.3 (Car), 125.1 (CHar), 121.5 (d, JCP = 9 Hz, Car), 115.4 (dd, JCF = 21 Hz, JCP = 7 Hz, C14 o C14’), 115.3 (dd, JCF = 21 Hz, JCP = 7 Hz, C14 o C14’), 112.6 (CHar), 55.5 (OMe). 31P-RMN (161 MHz, CDCl3):  15.7 (t, JPF = 5 Hz). 19F-RMN (376 MHz, CDCl3):  113.1 (d, JFP = 5 Hz, 1F), 113.4 (d, JFP = 5 Hz, 1F). HRMS(EI) m/z calculado para C33H23F2OP (M+) 504.1455, encontrado 504.1455. []20 D= 41.1 (c 0.60, CHCl3). Capítulo II: Parte Experimental 309 II.6.2.1.4.2. Síntesis del (1S)-2-(terc-butil(fenil)fosfino)-2’-metoxi-1,1’-binaftaleno (42b). Siguiendo el procedimiento general descrito en el apartado II.6.2.1.4., y tras purificación cromatográfica (tolueno:n-hexano 1:1), se obtuvo el compuesto 42bD1216 como una espuma blanca (53.8 mg, 24%). 1H-RMN (300 MHz, CDCl3):  8.10-7.97 (m, 4H, Har), 7.87 (d, 1H, J = 8.1 Hz, Har), 7.53-7.49 (m, 2H, Har), 7.39-7.22 (m, 8H, Har), 7.00 (t, 1H, J = 7.9 Hz, Har), 6.86 (d, 1H, J = 8.5 Hz, H1), 3.85 (s, 3H, OMe), 1.29 (d, 9H, J = 12.6 Hz, tBu). 13C-RMN (100 MHz, CDCl3):  154.1 (d, JCP = 2 Hz, Car), 143.6 (d, JCP = 35 Hz, Car), 138.9 (d, JCP = 23 Hz, Car), 135.3 (d, JCP = 19 Hz, Car), 134.4 (d, JCP = 3 Hz, Car), 133.5 (Car), 133.2 (d, JCP = 8 Hz, Car),131.1 (d, JCP = 3 Hz, CHar), 129.5 (CHar), 128.5 (Car), 127.8 (CHar), 127.6 (CHar), 127.5 (CHar), 127.5 (CHar), 127.2 (CHar), 126.9 (d, JCP = 3 Hz, CHar), 126.8 (CHar), 126.5 (CHar), 126.0 (CHar), 125.9 (CHar), 125.5 (CHar), 123.1 (CHar), 122.6 (d, JCP = 9 Hz, Car), 112.6 (CHar), 55.8 (OMe), 31.1 (d, JCP = 18 Hz, C(CH3)3), 29.4 (d, JCP = 16 Hz, C(CH3)3). 31P-RMN (161 MHz, CDCl3):  5.4. HRMS(EI) m/z calculado para C31H29OP (M+) 448.1956, encontrado 448.1958. []20 D= +116.5 (c 2.00, CHCl3). Siguiendo el procedimiento general descrito en el apartado II.6.2.1.4. y tras purificación cromatográfica (tolueno:n-hexano 1:1), se obtuvo el compuesto 42bD2217 como una espuma blanca (42.6 mg, 19%). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3):  8.14 (d, 1H, J = 8.5 Hz, Har), 8.09-8.06 (m, 2H, Har), 8.04 (d, 1H, J = 8.2 Hz, Har), 7.99 (d, 1H, J = 8.2 Hz, Har),7.60-7.56 (m, 1H, Har), 7.52 (t, 2H, J = 6.9 Capítulo II: Parte Experimental 310 Hz, Har), 7.43 (t, 1H, J = 6.9 Hz, Har),7.38-7.29 (m, 7H, Har), 7.20 (d, 1H, J = 8.4 Hz, H1), 3.39 (s, 3H, OMe), 1.22 (d, 9H, J = 12.4 Hz, tBu). 13C-RMN (100 MHz, CDCl3):  154.9 (d, JCP = 3 Hz, Car), 143.6 (d, JCP = 36 Hz, Car), 139.9 (d, JCP = 24 Hz, Car), 133.9 (d, JCP = 1 Hz, Car), 133.7 (d, JCP = 1 Hz, Car), 133.3 (Car), 133.1 (d, JCP = 17 Hz, CHar),131.1 (d, JCP = 3 Hz, CHar), 129.4 (CHar), 128.6 (d, JCP = 81 Hz, Car), 128.6 (Car), 127.9 (CHar), 127.8 (CHar), 127.5 (CHar), 127.4 (CHar), 127.1 (d, JCP = 3 Hz, CHar), 126.9 (CHar), 126.8 (CHar), 126.5 (CHar), 126.1 (Car), 126.0 (d, JCP = 9 Hz, CHar), 123.1 (CHar), 122.4 (d, JCP = 10 Hz, CHar), 112.6 (CHar), 55.2 (OMe), 30.7 (d, JCP = 18 Hz, C(CH3)3), 29.5 (d, JCP = 16 Hz, C(CH3)3). 31P-RMN (161 MHz, CDCl3):  7.1. HRMS(EI) m/z calculado para C31H29OP (M+) 448.1956, encontrado 448.1958. []20 D= 274.6 (c 0.52, CHCl3). II.6.2.1.4.3. Síntesis del (R)-2-(Difenilfosfino)-1,1’-binaftaleno. Siguiendo un procedimiento descrito en la bibliografía, 220 partiendo del 2- (difenil)fosfinil-1,1’-binaftaleno, 221 se obtuvo el (R)-H-MOP como una espuma blanca (217 mg, 99%). Los datos físicos y espectroscópicos coincidieron con los descritos en la bibliografía 220, 222 []20 D=  90.1 (c 0.5, CHCl3). 220 Uozumi, Y.; Suzuki, N.; Ogiwara, A.; Hayashi, T. Tetrahedron. 1994, 50, 4293. 221 Kurz, L.; Lee, G.; Morgans, D.; Waldyke, M.J.; Ward, T. Tetrahedron. Lett. 1990, 31, 6321. 222 Jiang, Y-Q.; Shi, Y-L.; Shi, M. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 7202. Capítulo II: Parte Experimental 311 II.6.2.1.4.4. Síntesis del (S)-2-(Diciclohexilfosfino)-2’-metoxi-1,1’-binaftaleno. Siguiendo un procedimiento descrito en la bibliografía, partiendo del (S)-binol 223 (2 mmol, 572 mg), se obtuvo el (S)-OMe-(Cy)-MOP como una espuma blanca (163 mg, 17%). Los datos físicos y espectroscópicos coincidieron con los descritos en la bibliografía.223 []20 D= 50.0 (c 1.00, CHCl3). 223 Hamada, T.; Chieffi, A.; Ahman, J.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 1261. APÉNDICE I. 318 re Relación enantiomérica Rto. Rendimiento RMN Resonancia magnética nuclear. Sat saturada Silica-SMAP Silica-Supported Compact Phosphines T Temperatura t Tiempo ta TEMPO Temperatura ambiente Radical 1-oxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina tBu terc-Butilo TIPS Tri-iso-propilsililo Tf Triflato THF Tetrahidrofurano tmphen 3,4,7,8-tetrametilfenantrolina TMEDA Tetrametiletilendiamina TMS Trimetilsililo tR Tiempo de retención VIH Virus de Inmuno deficiencia humana δ Desplazamiento químico λ longitud de onda ÁPENDICE II 319 APÉNDICE II. Métodos generales. Para las reacciones llevadas a cabo en atmósfera inerte se ha utilizado N2 comercial calidad “U” y Ar comercial calidad “N-48”. El seguimiento de las reacciones se ha realizado por control cualitativo mediante cromatografía sobre capa fina (C.C.F.), empleando cromatoplacas de aluminio prefabricadas de gel de sílice Merck 60 F254 de 0.25 mm de espesor. La detección de las sustancias se realizó por exposición de las cromatoplacas a una fuente de luz UV ( = 254 nm), y por revelado con revelador de anisaldehído (450 mL de EtOH al 96%, 25 mL de anisaldehído, 25 mL de H2SO4 y 1 mL de AcOH), revelador de Mostain (20 g de molibdato amónico tetrahidratado, 0.4 g de Ce(SO4)2 y 400 mL de H2SO4 al 10%), revelador fosfomolíbdico (ácido fosfomolíbdico al 5% en EtOH), revelador de KMnO4 (10 g de KMnO4, 66 g de K2CO3, 17 mL de AcOH, 1 L de H2O) y revelador de ninhidrina (0.1% en EtOH al 96%). Las purificaciones de los compuestos obtenidos se han llevado a cabo mediante las siguientes técnicas: o Cromatografía en columna empleando como relleno gel de sílice Merck 60 (tamaño de poro 0.063-0.0200 mm, 0.040-0.063 mm) y eluyendo por gravedad o por presión de aire comprimido, siempre inferior a 0.5 bar. Como eluyentes se han empleado los disolventes que se indican en cada caso, y estos fueron eliminados mediante presión reducida en rotavapor a temperaturas inferiores a 50 C. o Cromatografía en placas semipreparativas, empleando cromatoplacas de vidrio prefabricadas de gel de sílice de un espesor de 0.25 mm (Panreac DC-Fertigplatten SIL G-25 UV254). o Cristalización a partir de los disolventes adecuados. Los compuestos sintetizados descritos en la bibliografía se han identificado por sus espectros de 1H-RMN y en algunos casos por los de 13C-RMN y 31P-RMN. ÁPENDICE II 320 La determinación de las relaciones enantioméricas se ha llevado a cabo mediante separación cromatográfica por HPLC (Equipo Waters 2695 con detector Waters 2996 (Photodiode Array), empleando columnas con fase estacionaria quiral (Daicel Chiralpak OJ, AD-H, IA, IB, IC) y mezclas de n-hexano e iso-propanol como fase móvil. Los puntos de fusión (P.f.) se han medido empleando un aparato Gallenkamp MFB-595 y no están corregidos. Los poderes rotatorios ([]D) se han medido a la temperatura indicada en cada caso con un espectropolarímetro Perkin-Elmer 341 MC o Jasco P-2000, empleando luz amarilla de Na (λ= 589 nm) y celda de 1 dm de longitud. Los espectros de resonancia magnética nuclear de protón,13C y 31P (1H-RMN y 13C-RMN) se han registrado en los espectrómetros Bruker AMX 300 (300 MHz), Advance AV 300 (300 MHz), Bruker DPX 400 (400 MHz), Bruker AMX 500 (500 MHz) y Advance AV 500 (500 MHz), usando como disolventes deuterados CDCl3 (comercial), acetona-d6 (comercial), acetonitrilo-d3 (comercial). Los espectros de 1H y 13C se calibraron usando la señal interna del disolvente deuterado, y en le caso de 31P se usó una calibración externa usando H3PO4 (δ = 0 ppm). La asignación de las señales se ha completado mediante la realización de experimentos de correlación homonuclear 2D (COSY) y heteronuclear (HETCOR). Los valores de desplazamiento químico (δ) se dan en ppm, usando como referencia interna el disolvente y los valores de las constantes de acoplamiento (J) se dan en Hz. Las abreviaturas empleadas para indicar la multiplicidad de las señales son: s (singulete), sa (singulete ancho), d (doblete), t (triplete), c (cuartete), dd (doble doblete), ddd (doble doblete de doblete), dt (doble triplete), h (heptete) y m (multiplete). Los experimentos de difracción de Rayos-X de monocristal se han realizado en el Servicio de Difracción de Rayos-X de Monocristal del Instituto de Investigaciones Químicas Isla de la Cartuja (Sevilla) por el Dr. Eleuterio Álvarez, usando un difractómetro Bruker-Nonius Kappa X8 Apex II CCD (radiación MoKα, λ= 0.71073 Å). Para la asignación de la configuración absoluta de moléculas sin átomo pesados se empleó un difractrómetro Bruker-Nonius Kappa X8 Apex II CCD (radiación CuKα, λ= ÁPENDICE II 321 1.54178 Å) del servicio de Rayos-X del CITIUS de la Universidad de Sevilla. La resolución de la estructura se llevó a cabo por Dr. Eleuterio Álvarez. Los espectros de masas (EM) se han realizado en los espectrómetros Kratos MS-80 RFA y Micromass AutoSpecQ. Las muestras se introdujeron mediante una sonda de sólidos calentada de 30 a 280 ºC. La temperatura de la fuente de ionización fue de 150 a 250 ºC, según las experiencias realizadas en cada uno de los equipos, que fueron las siguientes: Equipo Kratos MS 80 RFA: o Ionización por impacto electrónico (EI) a 70 e.V.; corriente de ionización de 100 μA; voltaje acelerador de 4 kV; resolución de 1000 o 10000 (definición del 10% de valle) y velocidad de barrido de 10 s/dec. o “Fast Atom Bombardment” (FAB). El gas empleado fue argón o xenón. Voltaje acelerador de 7-8 kV en el cañón del gas; 1 A, 2 x 10-4 mbar. Voltaje acelerador de 4 kV. Resolución 1000 o 10000 (definición del 10% de valle) y velocidad de barrido 3 o 10 s/dec., respectivamente. Las matrices usadas fueron tioglicerol y alcohol m-nitrobencílico. Como agente de ionización se usó NaI. o Ionización química (CI) a 150 eV, usando como gas reactivo iso-butano a una presión de 0.8 bar, corriente de ionización a 500 A, voltaje acelerador de 4 u 8 kV, resolución 1000 (definición del 10% de valle) y velocidad de barrido de 10 s/dec. o Ionización por Impacto Electrónico (EI) a 70 eV; corriente de ionización de 300 A; voltaje acelerador de 8 kV; resolución 1000 o 10000 (definición del 5% de valle) y velocidad de barrido de 2 o 5 s/dec respectivamente. o FAB-LSIMS (FAB-Liquid Secondary Ion Mass Spectrometry). Se empleó cañón de Cs (35 kV y 2 A) con sonda de muestra y fuente de FAB. Velocidad de barrido 5 s/dec. Voltaje acelerador de 8 kV, 2 x 10-4 mbar. Resolución 10000 (definición del 5% de valle). Las matrices usadas fueron tioglicerol y alcohol m-nitrobencílico. Como referencias internas se emplearon PEG-400, 600, 900 y 1000. ÁPENDICE III 322 APÉNDICE III. Productos comerciales. Acetato de etilo (SDS) Acetato de paladio (II) (Strem) Acetofenona (Merck) Acetona (Aldrich) Ácido clorhídrico (Panreac) Ácido bromhídrico en acético al 33% (Aldrich) Ácido dihidroacenaften-5-borónico (Aldrich) Ácido-2-metoxi-1-fenilborónico (Aldrich) Ácido-1-fenilborónico (Aldrich) Ácido-4-metil-1-naftilborónico (Aldrich) Ácido-2-metoxi-1-naftilborónico (Aldrich) Ácido-1-naftilborónico (Aldrich) Ácido piren-1-ilborónico (Aldrich) Aldehído salicílico (Aldrich) Anilina (Aldrich) Anhídrido tríflico (Aldrich) Bencilamina (Aldrich) Bis(dibencilidenacetona) paladio (0) (Strem) Benzaldehído (Aldrich) Bis(pinacolato)diboro (Strem) Borato de tri-iso-propilo (Aldrich) Bromuro de cobre (I) (Aldrich) ÁPENDICE III 323 Bromuro de ciclohexilmagnesio (Aldrich) Bromuro de fenilmagnesio (Aldrich) Bromobenceno (Aldrich) Butillitio (Aldrich) Terc-butil-litio (Aldrich) Carbonato de cesio (Panreac) Carbonato potásico (Panreac) Carbonato sódico (Panreac) Cloroformo (Aldrich) Cloruro amónico (Panreac) Cloruro de paladio bisacetonitrilo (Strem) Cloruro sódico (Panreac) Diclorometano (SDS) Dicloruro de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno] paladio (II) (Strem) Dimetilaminoetanol (Aldrich) Dimetilsulfuro (Aldrich) N,N-Dibencilhidracina (Aldrich) N,N-Dimetilhidracina (Aldrich) N,N-Dimetilformida (Fluka) Éter dietílico (SDS) Etanol (SDS) Fluoruro de cesio (Aldrich) Fosfato potásico (Aldrich) ÁPENDICE III 324 Glioxal (Aldrich) n-Hexano (SDS) Hidrobromuro de la 2-bromometilpiridina (Aldrich) Hidrocloruro de la N,N-difenilhidracina (Aldrich) Hidrocloruro de la metoxiamina (Aldrich) Hidrocloruro de la benciloxiamina (Aldrich) Hidrógenofluoruro de potasio 4.5 M (Aldrich Hidróxido sódico (Aldrich) Magnesio (Aldrich) Metanol (SDS) Monoperoxiftalato hexahidrato de magnesio (Aldrich) Pinacolborano (Aldrich) Piridina (Aldrich) Sulfato de magnesio (Panreac) Tetrahidrofurano (Fluka) Tetrakis(trifenilfosfina) de paladio (0) (Strem) Tolueno (Fluka) Trietilamina (SDS) Tris(bencilidenacetona) paladio (0) (Strem) Tribromuro de boro (Aldrich) Yodobenceno (Aldrich) Yoduro de metilo (Aldrich) 1-cloroisoquinolina (Aldrich) ÁPENDICE III 325 1-naftaldehído (Aldrich) 1,2-Dimetoxietano (Aldrich) 1,2-Dicloroetano (Aldrich) 1,4-Dioxano (Aldrich) 1,3-dicloroisoquinolina (Aldrich) 1,3-bis(difenilfosfino)propano (Aldrich) 1,4-bis(difenilfosfino)butano (Aldrich) (1,5-Ciclooctadieno)(-metoxi) iridio (I) dímero (Strem) (1,5-Ciclooctadieno)(-cloro) iridio (I) dímero (Strem) 2-acetilpiridina (Aldrich) 2-bromobenzaldehído (Aldrich) 2-bromo-3-aminopiridina (Aldrich) 2-bromo-3-cloropiridina (Aldrich) 2-bromo-4-metilpiridina (Aldrich) 2-bromo-5-metilpiridina (Aldrich) 2-clorobenzaldehído (Aldrich) 2-cloropiridina (Aldrich) 2-cloropirimidina (Aldrich) 2-fenilbenzaldehído (Aldrich) 2-fenilpiridina (Aldrich) 2-formilpiridina (Aldrich) 2-fluorobenzaldehído (Aldrich) 2-metilbenzaldehído (Aldrich) ÁPENDICE III 326 2-metoxibenzaldehído (Aldrich) 2-naftaldehído (Aldrich) 2,6-difluorobenzaldehído (Aldrich) 3-bromobenzaldehído (Aldrich) 3-clorobenzaldehído (Aldrich) 3-metilbenzaldehído (Aldrich) 3-metoxibenzaldehído (Aldrich) 3-nitrobenzaldehído (Aldrich) 3,4-diclorobenzaldehído (Aldrich) 3,4-dimetoxibenzaldehído (Aldrich) 3,5-diclorobenzaldehído (Aldrich) 3,5-dimetoxibenzaldehído (Aldrich) 4-bromoanisol (Aldrich) 4-bromobenzaldehído (Aldrich) 4-bromotolueno (Aldrich) 4-cianobenzaldehído (Aldrich) 4-clorobenzaldehído (Aldrich) 4-dimetilaminopiridina (Aldrich) 4-terc-butilpiridina (Aldrich) 4-fluorobenzaldehído (Aldrich) 4-metoxianilina (Aldrich) 4-metoxibenzaldehído (Aldrich) 4-N,N-dimetilaminobenzaldehído (Aldrich) APÉNDICE IV 327 APÉNDICE IV. Síntesis de materias primas. Los siguientes compuestos se han preparado siguiendo procedimientos descritos en la bibliografía: (E)-N-fenil-1-(piridin-2-il)metanimina (L4). 224 N-etil-N-(piridin-2-ilmetil)etanamina (L5). 225 3-metil-2-(o-tolil)piridina (1q). 226 3-metil-2-(2-(trifluorometil)fenil)piridina (1r). 227 1-fenil-1H-pirazol (2a). 228 2,5-difeniloxazol (3a) 229 (E)-N,N-dimetilhidrazona de la acetofenona (5a). 230 , 231 (E)-N-bencil-1-fenillmetanimina (6a). 232 (E)-N-benciliden-4-metilbenzenosulfonamida (6b). 233 (E)-N-(4-metoxifenil)-1-fenilmetanimina (6c) 234 (E)-O-metiloxima del benzaldehído (7a). 235 , 236 (S)-2-(Difenilfosfino)-2′-metoxi-1,1′-binaftaleno. 237 (S)-2-(Difenilfosfino)-2′-isopropoxi-1,1′-binaftaleno.237 224 S. J. Dickson, M. J. Paterson, C. E. Willans, K. M. Anderson, J. W. Steed, Chem. Eur. J. 2008, 14, 7296. 225 J. Zhang, G. Leitus, Y. Ben-David, D. Milstein, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 10840. 226 Zhang, L.; Liu, Z.; Li, H.; Fang, G.; Barry, B-D.;Belay, T.A.; Bi, X.; Liu, Q. Org. Lett. 2011, 13, 6536. 227 Wang, X.; Truesdale, L. Yu, J-Q. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 3648. 228 Taillefer, M.; Xia, N., Ouali, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 934. 229 Cheung, C.W.; Buchwald, S.L. J. Org. Chem. 2012, 77, 7526. 230 Huang, X-C.; Yang, X-H.; Song, R-J.; Li, J-H. J. Org. Chem. 2014, 79, 1025. 231 Chuang, S-C.; Gandeepan, P.; Cheng, C-H. Org. Lett. 2013, 15, 5750. 232 Doherty, S.; Knight, J. G.; McGrady, J. P.; Ferguson, A. M.; Ward, N. A. B.; Harrington, R. W.; Clegg, W. Adv. Synth. Catal. 2010, 352, 201. 233 Nezhad-Khalafi, A, Parhami, A.; Zare, A.; Shirazi, A. N.; Moosavi Zare, A. R.; Hassaninejad, A. Can. J .Chem, 2008,86, 456. 234 Nongkunsarn, P.; Ramsden, C. A.; Tetrahedron, 1997, 53, 3805. 235 Tanimoto, S. ; Yamadera, T.; Sugumoto, T.; OKano, M. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1979, 52, 627. 236 Dubost, E.; Fossey, C.; Cailly, T.; Rault, S.; Fabis, F. J Org. Chem. 2011, 76, 6414. 237 Uozumi, Y.; Tanahashi, A.; Lee, S-Y.; Hayashi, T. J. Org. Chem. 1993, 58, 1945.