Uso de un compuesto de fórmula (i) para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la enfermedad de gaucher, composición farmacéutica, un compuesto de fórmula (ib) y procedimiento de obtención.

ES 2 436 378 B1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 21 Número de publicación: 2 436 378 Número de solicitud: 201230804 51 Int. CI.: A61K 31/70 (2006.01) A61P 25/28 (2006.01) 12 PATENTE DE INVENCIÓN B1 54 Título: USO DE UN COMPUESTO DE FÓRMULA (I) PARA LA FABRICACIÓN DE UN MEDICAMENTO DESTINADO AL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE GAUCHER, COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA, UN COMPUESTO DE FÓRMULA (Ib) Y PROCEDIMIENTO DE OBTENCIÓN. 73 Titular/es: CENTRO DE INVESTIGACION BIOMEDICA EN RED DE ENFERMEDADES RARAS (30.0%) C/ Alvaro de Bazán, nº 10 46010 VALENCIA (Valencia) ES; INSTITUTO ARAGONES DE CIENCIAS DE LA SALUD (10.0%); UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA (10.0%); UNIVERSIDAD DE MALAGA (10.0%); CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTÍFICAS (20.0%) y UNIVERSIDAD DE SEVILLA (20.0%) 72 Inventor/es: ALFONSO PALACIN, Pilar; MOYA GARCIA, Aurelio; PINO ANGELES, Almudena; SANCHEZ JIMENEZ, Francisca; POCOVI MIERAS, Miguel; GIRALDO CASTELLANO, Pilar; GARCIA MORENO, Mª Isabel; ORTIZ MELLET, Carmen y GARCIA FERNANDEZ, José Manuel 74 Agente/Representante: CARVAJAL Y URQUIJO, Isabel 22 Fecha de presentación: 25.05.2012 43 Fecha de publicación de la solicitud: 30.12.2013 Fecha de la concesión: 01.10.2014 45 Fecha de publicación de la concesión: 08.10.2014 56 Se remite a la solicitud internacional: PCT/ES2013/070337 57 Resumen: Se puede realizar consulta prevista por el art. 37.3.8 LP. Aviso: Uso de un compuesto de fórmula (I)        para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la enfermedad de Gaucher en un sujeto humano, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), compuestos de fórmula (Ib) y su procedimiento de obtención. 2 DESCRIPCIÓN Uso de un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la enfermedad de gaucher, composición farmacéutica, un compuesto de fórmula (Ib) y procedimiento de obtención. CAMPO DE LA INVENCIÓN El campo de la invención está relacionado con preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos 5 activos. Los principios orgánicos activos son derivados de azúcares, en concreto de la L-idosa. Estos medicamentos son útiles en el tratamiento de trastornos del metabolismo, en concreto de la enfermedad de Gaucher, un trastorno de almacenamiento lisosómico. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los desórdenes de depósito lisosómico son un grupo de enfermedades resultantes del metabolismo anómalo de 10 varios sustratos que no se degradan y se acumulan en los lisosomas, conduciendo a una serie de fenotipos que incluyen megalovisceralia, patologías neurológicas, lesiones esqueléticas y muerte prematura. Estas enfermedades son el resultado de mutaciones en los genes que codifican enzimas implicadas en el proceso de degradación. Las estrategias terapéuticas actuales incluyen la inhibición de la producción de sustrato usando inhibidores de las enzimas implicadas en su biosíntesis. El aumento de la enzima defectiva puede conseguirse clínicamente mediante 15 administración de una enzima recombinante. Para el trastorno de almacenamiento lisosómico con mayor prevalencia, la enfermedad de Gaucher, asociada a mutaciones en la β-glucosidasa ácida lisosomal (βglucocerebrosidasa), esta terapia cuesta entre 100.000 y 750.000 dólares al año, y no es muy eficaz para los casos que muestran implicación del sistema nervioso central. Algunas de estas mutaciones perniciosas se manifiestan mediante proteínas mutantes que retienen actividad 20 catalítica, pero que presentan defectos de plegamiento y experimentan degradación mediada por la maquinaria celular de control de calidad. Algunos inhibidores de estas enzimas son capaces de unirse al sitio activo y estabilizar el plegamiento apropiado, pudiendo actuar como “chaperonas farmacológicas” que facilitan el transporte de la forma catalíticamente activa a los lisosomas. La enfermedad de Gaucher es el trastorno de almacenamiento lisosómico de mayor prevalencia, con una incidencia 25 estimada de aproximadamente 1:60.000 nacimientos en la población general y de 1:100 en la población de judíos asquenazíes. Es el resultado de mutaciones en la β-glucosidasa ácida (β-glucocerebrosidasa), una glicoproteína lisosómica asociada a membrana de 497 aminoácidos, que tienen como consecuencia la acumulación del correspondiente sustrato, la glucosilceramida. Se han identificado más de 300 mutaciones puntuales diferentes en el gen que codifica la β-gluocerebrosidasa. Las mutaciones conducen a defectos significativos en el plegamiento de la 30 proteína durante la traducción en el retículo endoplasmático, dando como resultado una reducción del transporte de la enzima al lisosoma. Algunos alcaloides polihidroxilados, naturales y sintéticos, que incorporan un nitrógeno endocíclico de tipo amina (hibridación sp3), y que están estructuralmente relacionados con los azúcares (glicomiméticos), son capaces de unirse al sitio activo de la glucosidasa, actuando como inhibidores competitivos. En algunos casos, se ha 35 demostrado que estos compuestos usados a concentraciones subinhibidoras actúan como chaperonas de βglucocerebrosidasas mutantes responsables de la enfermedad de Gaucher (US 2006/0100241; WO2004/037373). Sin embargo, estos tipos de compuestos se comportan, en general, como inhibidores de amplio espectro, inhibiendo simultáneamente varias glucosidasas, lo que representa un inconveniente serio para aplicaciones clínicas. Un problema adicional es que los iminoazúcares y sus derivados no son activos como chaperonas farmacológicas para 40 mutaciones de la β-glucocerebrosidasas que no se sitúan en el dominio que contiene el sitio activo, como la mutación L444P. Aunque la selectividad de acción frente a la β-glucocerebrosidasa puede mejorarse transformando el nitrógeno endocíclico de tipo amina en un nitrógeno de tipo pseudoamida (como por ejemplo, un grupo carbamato, tiocarbamato, isourea, isotiourea, urea, tiourea o guanidina), con hibridación sp2 (en adelante, iminoazúcares sp2), la falta de efectividad sobre mutantes como el L444P, continúa siendo un problema no resuelto (WO2011151493). 45 Existe, por la tanto, la necesidad de desarrollar moléculas con una alta especificad de unión a la βglucocerebrosidasa, con una elevada relación de actividad chaperona frente a actividad inhibidora y capaces de producir un aumento en la actividad de enzimas mutantes asociadas a la enfermedad de Gaucher, incluyendo mutaciones no localizadas en el dominio catalítico. Tanto los iminoazúcares como los iminoazúcares sp2 con actividad como chaperonas farmacológicas frente a 50 mutantes de la β-glucocerebrosidasa asociados a la enfermedad de Gaucher contienen en su estructura un anillo de piperidina polihidroxilado con un patrón de sustitución que corresponde con el de la D-glucosa o la D-galactosa; es decir, son derivados de la nojirimicina o de la galactonojirimicina. Si bien compuestos con estructura de iminoazúcar sp2 y un patrón de sustitución análogo a la L-idosa han sido también descritos previamente y, en algunos casos, se ha observado actividad como inhibidores frente a algunas glucosidasas de origen vegetal o animal (García Moreno, 55 M.I. et al., Synthesis and evaluation of calystegine B2 analogues as glycosidase inhibitors, J. Org. Chem., 2001, 66, 7604-7614; Eur. J. Org. Chem. 2004, 1803-1819) no existían datos que permitiesen predecir que la β- ES 2 436 378 B1 3 glucocerebrosidasa humana presentase afinidad por compuestos bicíclicos derivados de la L-idosa; ni que éstos pudiesen actuar como activadores de mutantes de esta enzima asociados a la enfermedad de Gaucher, aún menos que fuesen activos frente a mutaciones no situadas en el sitio activo de la enzima. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención es el uso, en adelante uso de la invención, de un compuesto de fórmula (I), 5 donde R es un sustituyente igual o diferente en cada uno de los casos, y que está seleccionado del grupo compuesto por H, un grupo hidroxilo (-OH) y un grupo OR2, donde R2 está seleccionado del grupo compuesto por un grupo acilo alifático o aromático, lineal o ramificado de 2 a 18 átomos de carbono, un grupo alquilo o arilo lineal o ramificado de 1 a 14 átomos de carbono, un grupo amino 10 (NH2), un grupo acetamido (NHAc) y un grupo NHR3, donde R3 es un grupo acilo alifático o aromático, lineal o ramificado de 2 a 18 átomos de carbono, un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 14 átomos de carbono, X está seleccionado del grupo compuesto por O, NH y S, Y está seleccionado del grupo compuesto por un grupo alquilo o arilo, lineal o ramificado, de 1 a 18 átomos de 15 carbono, un grupo -OR1, -SR1, –NHR1 y NH-(CH2)n-W, donde R1 es un grupo alquilo o arilo, lineal o ramificado, de 1 a 18 átomos de carbono, n tiene un valor entre 3 y 18 y W es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo compuesto por hidroxilo, halógeno, amino, amido, urea, tiourea, guanidina, éster carboxílico, éter, tiol, acilamino y carboxamido, 20 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la enfermedad de Gaucher en un sujeto humano. En la presente invención se ha encontrado que compuestos bicíclicos que contienen: a) un anillo de piperidina con un patrón de sustitución complementario al de la L-idosa; b) una estructura bicíclica de tipo 6-oxanortropano; y c) un sustituyente de naturaleza hidrófoba unido al átomo de nitrógeno mediante un grupo funcional pseudoamida, se comportan como inhibidores específicos de la β-glucocerebrosidasa y son capaces, a determinadas 25 concentraciones, de activar diferentes mutantes de esta enzima relacionadas con la enfermedad de Gaucher, incluyendo mutaciones no localizadas en el dominio catalítico, actuando por tanto como chaperonas farmacológicas. El efecto es particularmente significativo en ciertas enzimas mutantes, pero aparece también en células que contienen la enzima normal. En consecuencia, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de pacientes que padecen la enfermedad de Gaucher utilizando los compuestos bicíclicos de fórmula (I). 30 El uso de la invención implica el uso de los compuestos de fórmula (I) como potenciadores de la actividad residual de la β-glucocerebrosidasa en un medio de cultivo de células, por ejemplo fibroblastos, para varias mutaciones que causan enfermedad de Gaucher. Los compuestos de fórmula (I) tienen, además de una alta relación de actividad chaperona frente a actividad inhibidora, una muy alta selectividad hacia la enzima diana. Además, los compuestos de la invención presentan 35 actividad frente a mutaciones de la β-glucocerebrosidasa que no están localizadas en el dominio catalítico, como la L444P. Esto representa una mejora significativa en comparación con otros compuestos de tipo iminoazúcar o iminoazúcar sp2. En la presente invención, cuando W está sustituido, lo está preferentemente por uno o varios grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, amina, amida, urea, tiourea, hidroxilo, éster o éter, que a su vez pueden estar o no 40 sustituidos por grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, amida o éteres, y éstos a su vez pueden estar igualmente sustituidos o no. El término “alquilo” se refiere, en la presente invención, a cadenas alifáticas, lineales o ramificadas, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, etc. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como cicloalquilo, arilo, aralquilo, halógeno, hidroxilo, 45 azida, ácido carboxílico o un grupo sustituido o no sustituido seleccionado de entre alquilo, cicloalquilo, arilo, ES 2 436 378 B1 4 aralquilo, amino, amido, urea, tiourea, guanidina, éster carboxílico, éter, tiol, acilamino o carboxamido. Cuando el grupo alquilo está sustituido, lo está preferentemente por uno o varios grupos amina, amida, urea, tiourea, hidroxilo, éster o éter, que a su vez pueden estar o no sustituidos por grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, amida, o éteres y éstos a su vez, pueden estar igualmente sustituidos o no. En la presente invención el término “cicloalquilo" se refiere a un radical estable monocíclico o bicíclico de 3 a 10 5 miembros, que está saturado o parcialmente saturado, y que sólo consiste en átomos de carbono e hidrógeno, tal como ciclohexilo o adamantilo. En la presente invención el término “arilo” se refiere a anillos aromáticos sencillos o múltiples, como por ejemplo, pero sin limitarse, fenilo, naftilo, difenilo, indenilo, fenantrilo o antracilo. Los radicales arilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes. 10 En la presente invención el término “aralquilo” se refiere a una cadena alifática en la que al menos uno de los hidrógenos se ha sustituido por un grupo arilo, con las acepciones anteriores. Como por ejemplo, pero sin limitarse, un grupo bencilo o fenetilo. Los compuestos derivados de la L-idonojirimicina de fórmula (I) incluyen biciclos de seis miembros/cinco miembros no condensados que tienen un anillo de piperidina y otro de 1,3-oxazolidina, con una estructura de 6-oxanortropano. 15 El átomo de nitrógeno es parte de una funcionalidad amida o pseudoamida. Por “funcionalidad pseudoamida”, se define un grupo de fórmula general N-C(=X)Y, en el que X e Y representan heteroátomos que, dado el caso, portan sustituyentes de naturaleza variada como se ha definido en los párrafos anteriores. Son heteroátomos preferidos el nitrógeno (N), oxígeno (O) ó azufre (S). Ejemplos preferidos, aunque no limitantes, de grupos pseudoamida según la presente invención son urea, tiourea o guanidina. 20 Una realización particular es el uso de la invención, donde Y está seleccionado del grupo compuesto por metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, dodecilo, tetradecilo, hexadecilo, fenilo y bencilo. Una realización particular es el uso de la invención de un compuesto de fórmula (Ia) Ia 25 donde R, X y R1 han sido definidos anteriormente. Una realización particular es el uso de la invención de un compuesto de fórmula (Ib) Ib donde R, n y W han sido definidos anteriormente. 30 Una realización preferible es el uso de la invención donde las posiciones C-2-C-3 y C-4 están sustituidas por grupos hidroxilos (R = OH), dando lugar a un perfil de sustitución en el anillo de piperidina que coincide con el de la L-idosa tras superimposición del anillo de seis miembros del biciclo con el anillo de piranosa del monosacárido, con el átomo de nitrógeno en la posición del átomo de oxígeno endocíclico del azúcar. Por tanto, una realización preferible es el uso de la invención, donde R es OH. 35 Una realización particular es el uso de la invención, donde R2 y R3 están seleccionados del grupo compuesto por acetilo, benzoilo, propionilo, butanoilo, hexanoilo, pivaloilo, octanoilo, miristoilo, fenilo, bencilo, metilo, butilo, hexilo y octilo. Una realización particular es el uso de la invención, donde R1 está seleccionado del grupo compuesto por metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, dodecilo, tetradecilo, hexadecilo, fenilo y bencilo. 40 ES 2 436 378 B1 5 Una realización particular es el uso de la invención, donde dicho compuesto de fórmula (I) está seleccionado del grupo compuesto por: N-(N’-octil)tiocarbamoil-1,6-anhidro-L-idonojirimicina N-[N’-(16-acetoxihexadecil)tiocarbamoil]-1,6-anhidro-L-idonojirimicina, N-[N’-(16-hidroxihexadecil)tiocarbamoil]-1,6-anhidro-L-idonojirimicina y 5 N-[N’-(4-Adamantan-1-ilcarbonilaminobutil)tiocarbamoil]-1,6-anhidro-L-idonojirimicina. Una realización particular es una composición farmacéutica, en adelante composición farmacéutica de la invención, que comprende un compuesto de fórmula (I) donde R es un sustituyente igual o diferente en cada uno de los casos, y que está seleccionado del grupo 10 compuesto por H, un grupo hidroxilo (-OH) y un grupo OR2, donde R2 está seleccionado del grupo compuesto por un grupo acilo alifático o aromático, lineal o ramificado de 2 a 18 átomos de carbono, un grupo alquilo o arilo lineal o ramificado de 1 a 14 átomos de carbono, un grupo amino (NH2), un grupo acetamido (NHAc) y un grupo NHR3, donde R3 es un grupo acilo alifático o aromático, lineal o ramificado de 2 a 18 átomos de carbono, un grupo alquilo 15 lineal o ramificado de 1 a 14 átomos de carbono, X está seleccionado del grupo compuesto por O, NH y S, Y está seleccionado del grupo compuesto por un grupo alquilo o arilo, lineal o ramificado, de 1 a 18 átomos de carbono, un grupo -OR1, -SR1 , –NHR1 y NH-(CH2)n-W, donde R1 es un grupo alquilo o arilo, lineal o ramificado, de 1 a 18 átomos de carbono, 20 n tiene un valor entre 3 y 18 y W es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo compuesto por hidroxilo, halógeno, amino, amido, urea, tiourea, guanidina, éster carboxílico, éter, tiol, acilamino y carboxamido, junto con excipientes farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de la enfermedad de Gaucher en un sujeto humano. En la presente invención se entiende por “excipientes farmacéuticamente aceptables” a un diluyente, coadyuvante o 25 portador con el que se administra el compuesto de fórmula (I). Se conocen diversos sistemas de administración, por ejemplo, liposomas, micropartículas o microcápsulas. La composición farmacéutica de la invención puede contener compuestos que potencian la biodisponibilidad de los compuestos de fórmula (I), como ciclodextrinas comerciales, tal como α-, β- o γ-ciclodextrina (αCD, βCD o γCD), una β-ciclodextrina metilada (TRIMEB, DIMEB o RAMEB), una β-ciclodextrina hidroxipropilada (HP-βCD) o una βCD 30 sulfobutilada (Captisol®), o una ciclodextrina modificada químicamente tal como un derivado de ciclodextrina que porta oligosacáridos biorreconocibles. Estas ciclodextrinas potencian la biodisponibilidad de los compuestos de fórmula (I). Por tanto una realización particular es la composición farmacéutica de la invención, que comprende un compuesto seleccionado entre el grupo compuesto por una α-, β- o γ-ciclodextrina, una β-ciclodextrina metilada (TRIMEB, 35 DIMEB o RAMEB), una β-ciclodextrina hidroxipropilada (HP-βCD), una βCD sulfobutilada y una ciclodextrina modificada químicamente que porta oligosacáridos biorreconocibles. Los ejemplos de la presente invención describen el uso de ciclodextrinas nativas o modificadas químicamente que permiten enmascarar el resto hidrófobo del inhibidor, mediante la formación de un complejo de inclusión, aumentando así su solubilidad en medios acuosos. Los complejos de inclusión resultantes mantienen o incluso 40 potencian las actividades como inhibidor y chaperona del agente activo. La realización más preferible de la invención es una composición farmacéutica, en adelante composición farmacéutica de la invención, que comprende un compuesto de fórmula (I) ES 2 436 378 B1 6 donde R es un sustituyente igual o diferente en cada uno de los casos, y que está seleccionado del grupo compuesto por H, un grupo hidroxilo (-OH) y un grupo OR2, donde R2 está seleccionado del grupo compuesto por un grupo acilo alifático o aromático, lineal o ramificado de 2 a 18 átomos de carbono, un grupo alquilo o arilo lineal o ramificado de 1 a 14 átomos de carbono, un grupo amino 5 (NH2), un grupo acetamido (NHAc) y un grupo NHR3, donde R3 es un grupo acilo alifático o aromático, lineal o ramificado de 2 a 18 átomos de carbono, un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 14 átomos de carbono, X está seleccionado del grupo compuesto por O, NH y S, Y está seleccionado del grupo compuesto por un grupo alquilo o arilo, lineal o ramificado, de 1 a 18 átomos de 10 carbono, un grupo -OR1, -SR1 , –NHR1 y NH-(CH2)n-W, donde R1 es un grupo alquilo o arilo, lineal o ramificado, de 1 a 18 átomos de carbono, n tiene un valor entre 3 y 18 y W es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo compuesto por hidroxilo, halógeno, amino, amido, urea, tiourea, guanidina, éster carboxílico, éter, tiol, acilamino y carboxamido, junto con excipientes 15 farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de la enfermedad de Gaucher en un sujeto humano. Otra realización de la invención es un método de tratamiento de la enfermedad de Gaucher que comprende administrar a un sujeto humano una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), 20 donde R es un sustituyente igual o diferente en cada uno de los casos, y que está seleccionado del grupo compuesto por H, un grupo hidroxilo (-OH) y un grupo OR2, donde R2 está seleccionado del grupo compuesto por un grupo acilo alifático o aromático, lineal o ramificado de 2 a 18 átomos de carbono, un grupo alquilo o arilo lineal o ramificado de 1 a 14 átomos de carbono, un grupo amino (NH2), un grupo acetamido (NHAc) y un grupo NHR3, 25 donde R3 es un grupo acilo alifático o aromático, lineal o ramificado de 2 a 18 átomos de carbono, un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 14 átomos de carbono, X está seleccionado del grupo compuesto por O, NH y S, Y está seleccionado del grupo compuesto por un grupo alquilo o arilo, lineal o ramificado, de 1 a 18 átomos de carbono, un grupo -OR1, -SR1, –NHR1 y NH-(CH2)n-W, 30 donde R1 es un grupo alquilo o arilo, lineal o ramificado, de 1 a 18 átomos de carbono, n tiene un valor entre 3 y 18 y W es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo compuesto por hidroxilo, halógeno, amino, amido, urea, tiourea, guanidina, éster carboxílico, éter, tiol, acilamino y carboxamido. Una realización preferible es un compuesto, en adelante compuesto de la invención, de fórmula (Ib) 35 ES 2 436 378 B1 7 donde R es un sustituyente, igual o diferente en cada uno de los casos, y que está seleccionado del grupo compuesto por H, un grupo hidroxilo (-OH) y un grupo OR2, donde R2 está seleccionado del grupo compuesto por un grupo acilo alifático o aromático, lineal o ramificado de 2 a 18 átomos de carbono, un grupo alquilo o arilo lineal o ramificado de 1 a 14 átomos de carbono, un grupo amino 5 (NH2), un grupo acetamido (NHAc) y un grupo NHR3, donde R3 es un grupo acilo alifático o aromático, lineal o ramificado de 2 a 18 átomos de carbono, un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 14 átomos de carbono, n tiene un valor entre 3 y 18 y W es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo compuesto por amino, amido, urea, tiourea, 10 guanidina, éster carboxílico, éter, tiol, acilamino y carboxamido. Los derivados bicíclicos de L-idonojirimicina de fórmula (Ib) no han sido descritos en el estado de la técnica con anterioridad. Una realización particular es el compuesto de la invención, seleccionado del grupo compuesto por: N-[N’-(16-acetoxihexadecil)tiocarbamoil]-1,6-anhidro-L-idonojirimicina, 15 N-[N’-(16-hidroxihexadecil)tiocarbamoil]-1,6-anhidro-L-idonojirimicina y N-[N’-(4-Adamantan-1-ilcarbonilaminobutil)tiocarbamoil]-1,6-anhidro-L-idonojirimicina Una realización particular es el uso del compuesto de la invención para la fabricación de un medicamento. La invención proporciona un procedimiento para la síntesis química de los compuestos de fórmula (Ib) a partir de la D-glucosa, un azúcar natural fácilmente asequible, particularmente bien adaptado para generar diversidad 20 molecular, permitiendo sintetizar compuestos con una amplia variedad de sustituyentes; lo que es de gran importancia para optimizar la actividad biológica y las propiedades farmacodinámicas. Por tanto, una realización particular es un procedimiento de obtención del compuesto de la invención, que comprende a) transformar D-glucosa en un derivado de 5-amino-5-desoxi-L-idofuranosa, 25 b) acoplar este derivado de amina con un isotiocianato de fórmula general SCN-(CH2)n-W o transformar el grupo amino en el derivado de 5-amino-5-desoxi-L-idofuranosa en grupo isotiocianato y acoplar posteriormente el derivado de 5-desoxi-5-isotiocianato-L-idofuranosa con una amina de fórmula general NH2-(CH2)n-W, c) transponer el anillo de furanosa a un ciclo de piperidina, d) cerrar el anillo de cinco miembros no fusionado, dando lugar al sistema de 6-oxanortropano y 30 e) realizar manipulaciones sobre el o los grupos funcionales presentes en el sustituyente W, donde dichas manipulaciones están seleccionadas del grupo compuesto por saponificación de ésteres, la sililación, acilación o sulfonación de grupos hidroxilo o amino, la hidrólisis de carbamatos, la sustitución nucleofílica de grupos halógeno o grupos sulfonilo. MODOS DE REALIZACIÓN PREFERENTE 35 Ejemplo 1. Síntesis de derivados bicíclicos de L-idonojirimicina. 1.1. Materiales y procedimientos En los documentos J. Org. Chem., 2001, 66, 7604-7614 y Eur. J. Org. Chem. 2004, 1803-1819 se describe la síntesis química de compuestos bicíclicos derivados de la L-idonojirimicina respondiendo a la fórmula (I) en los que X es O, S ó NH y R1 se limita a un grupo alquilo lineal, arilo o aralquilo de 4 a 8 átomos de carbono que no porta 40 ningún grupo funcional. Su síntesis puede llevarse a cabo a partir de D-glucosa o un derivado de D-glucosa comercialmente disponible mediante la secuencia de reacciones descrita en la bibliografía. ES 2 436 378 B1 8 Un ejemplo de derivado bicíclico de L-idonojirimicina descrito en la bibliografía y utilizado en el contexto de esta invención es el compuesto 1, que responde a fórmula (I) en la que X es S, Y es NHR1 y R1 es n-octilo. 1 5 Se ha realizado un estudio computacional utilizando como datos iniciales los datos de rayos X conocidos de la estructura cristalina de la β-glucocerebrosidasa humana y los del compuesto 1. El estudio computacional realizado ha consistido en la generación y análisis del complejo formado por el compuesto 1 y la versión wild type (normal) de la β-glucocerebrosidasa humana. La preparación de la estructura del receptor (β-glucocerebrosidasa) para el docking consistió en la localización y 10 caracterización físico-química del centro activo de la enzima; la preparación de la estructura de los ligandos consistió en el cálculo de la carga total de la molécula, que depende en cada caso de los distintos tipos de átomos que la componen y como están unidos entre si. En todos los casos se ha simulado la flexibilidad de los distintos ligandos mediante un proceso denominado “de anclaje y crecimiento”. Este proceso se basa en la identificación y selección de una sección rígida dentro de la estructura de cada ligando, y el posicionamiento y orientación óptimos de esta 15 sección en el sitio de unión del receptor. A continuación, el resto de las secciones “flexibles” del ligando se unieron de modo consecutivo sobre la base de la sección rígida de anclaje y se orientaron según la generación de interacciones más favorables en el entorno del receptor. Como resultado se obtuvieron un número variable de conformaciones del ligando localizado en el sitio de unión del receptor y ordenadas según una función de evaluación interna, que refleja la interacción entre receptor y ligando. Los compuestos 2, 3 y 4 (descritos más abajo) son los que 20 presentaron las interacciones más favorables. Por último, se llevó a cabo un proceso de equilibrado y refinamiento, en el que se estudió la estabilidad de la interacción y la estructura en el tiempo, mediante simulaciones de dinámica molecular. Los compuestos de fórmula (Ib) se prepararon a partir de D-glucosa o un derivado de D-glucosa comercialmente disponible. La introducción de un grupo nitrogenado en posición C-5 puede conseguirse vía la 5-azido-5-desoxi-1,2-25 O-isopropiliden-α-L-idoofuranosa (II). Para la preparación de este intermedio sintético puede usarse el procedimiento reseñado por K. Dax et al. (J. Carbohydr. Chem. 1990, 9, 479-499), partiendo de D-glucufuranurono-6,3-lactona commercial. La reducción del grupo azido a amino proporciona el intermedio (III), que puede transformarse en derivados de tipo amida o pseudoamida mediante reacciones convencionales. A título de ejemplo, y sin que eso suponga una limitación, en el esquema 1 se representa la transformación en un derivado de tipo tiourea (IV) por 30 reacción con un isotiocianato de fórmula general SCN-(CH2)n-W. La hidrólisis del grupo 1,2-O-isopropilideno, por ejemplo mediante tratamiento con un ácido, como el ácido trifluoroacético acuoso, conduce al sistema bicíclico de 6- oxanortropano de (Ib) en el que R y W están definidos y X es S. Esta etapa puede estar precedida o seguida de transformaciones sobre los diferentes hidroxilos del compuesto o sobre el propio grupo funcional W. 35 Esquema 1 ES 2 436 378 B1 9 Algunos ejemplos de nuevos derivados bicíclicos de L-idonojirimicina de fórmula (Ib) sintetizados químicamente y usados en esta invención se muestran a continuación (2-4): 2 5 3 4 A título ilustrativo, en el esquema 2 se muestra una secuencia de síntesis que permite, a partir de (III), la obtención 10 de los compuestos 2 y 3, y en el esquema 3 una secuencia de síntesis que permite la obtención del compuesto 4. Esquema 2 ES 2 436 378 B1 16 8. Uso según la reivindicación 1, caracterizado por que dicho compuesto de fórmula (I) está seleccionado del grupo compuesto por: N-(N’-octil)tiocarbamoil-1,6-anhidro-L-idonojirimicina N-[N’-(16-acetoxihexadecil)tiocarbamoil]-1,6-anhidro-L-idonojirimicina, N-[N’-(16-hidroxihexadecil)tiocarbamoil]-1,6-anhidro-L-idonojirimicina y 5 N-[N’-(4-Adamantan-1-ilcarbonilaminobutil)tiocarbamoil]-1,6-anhidro-L-idonojirimicina 9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) donde R es un sustituyente igual o diferente en cada uno de los casos, y que está seleccionado del grupo compuesto por H, un grupo hidroxilo (-OH) y un grupo OR2, 10 donde R2 está seleccionado del grupo compuesto por un grupo acilo alifático o aromático, lineal o ramificado de 2 a 18 átomos de carbono, un grupo alquilo o arilo lineal o ramificado de 1 a 14 átomos de carbono, un grupo amino (NH2), un grupo acetamido (NHAc) y un grupo NHR3, donde R3 es un grupo acilo alifático o aromático, lineal o ramificado de 2 a 18 átomos de carbono, un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 14 átomos de carbono, 15 X está seleccionado del grupo compuesto por O, NH y S, Y está seleccionado del grupo compuesto por un grupo alquilo o arilo, lineal o ramificado, de 1 a 18 átomos de carbono, un grupo -OR1, -SR1, –NHR1 y NH-(CH2)n-W donde R1 es un grupo alquilo o arilo, lineal o ramificado, de 1 a 18 átomos de carbono, n tiene un valor entre 3 y 18 y 20 W es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo compuesto por hidroxilo, halógeno, amino, amido, urea, tiourea, guanidina, éster carboxílico, éter, tiol, acilamino y carboxamido, junto con excipientes farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de la enfermedad de Gaucher en un sujeto humano. 10. La composición farmacéutica según la reivindicación 9, caracterizada por que comprende un compuesto seleccionado entre el grupo compuesto por una α-, β- o γ-ciclodextrina, una β-ciclodextrina metilada (TRIMEB, 25 DIMEB o RAMEB), una β-ciclodextrina hidroxipropilada (HP-βCD), una βCD sulfobutilada y una ciclodextrina modificada químicamente que porta oligosacáridos biorreconocibles. 11. Un compuesto de fórmula (Ib) donde R es un sustituyente, igual o diferente en cada uno de los casos, y que está seleccionado del grupo 30 compuesto por H, un grupo hidroxilo (-OH) y un grupo OR2, donde R2 está seleccionado del grupo compuesto por un grupo acilo alifático o aromático, lineal o ramificado de 2 a 18 átomos de carbono, un grupo alquilo o arilo lineal o ramificado de 1 a 14 átomos de carbono, un grupo amino (NH2), un grupo acetamido (NHAc) y un grupo NHR3, donde R3 es un grupo acilo alifático o aromático, lineal o ramificado de 2 a 18 átomos de carbono, un grupo 35 alquilo lineal o ramificado de 1 a 14 átomos de carbono, n tiene un valor entre 3 y 18 y ES 2 436 378 B1 17 W es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo compuesto por hidroxilo, halógeno, amino, amido, urea, tiourea, guanidina, éster carboxílico, éter, tiol, acilamino y carboxamido. 12. El compuesto según la reivindicación 11, seleccionado del grupo compuesto por: N-[N’-(16-acetoxihexadecil)tiocarbamoil]-1,6-anhidro-L-idonojirimicina, (N-[N’-(16-hidroxihexadecil)tiocarbamoil]-1,6-anhidro-L-idonojirimicina y 5 N-[N’-(4-Adamantan-1-ilcarbonilaminobutil)tiocarbamoil]-1,6-anhidro-L-idonojirimicina 13. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 11 ó 12 para la fabricación de un medicamento. 14. Un procedimiento de obtención de un compuesto según una de las reivindicaciones 11 ó 12, que comprende a) transformar D-glucosa en un derivado de 5-amino-5-desoxi-L-idofuranosa, b) acoplar este derivado de amina con un isotiocianato de fórmula general SCN-(CH2)n-W o transformar el grupo 10 amino en el derivado de 5-amino-5-desoxi-L-idofuranosa en grupo isotiocianato y acoplar posteriormente el derivado de 5-desoxi-5-isotiocianato-L-idofuranosa con una amina de fórmula general NH2-(CH2)n-W, c) transponer el anillo de furanosa a un ciclo de piperidina, d) cerrar el anillo de cinco miembros no fusionado, dando lugar al sistema de 6-oxanortropano y e) realizar manipulaciones sobre el o los grupos funcionales presentes en el sustituyente W, donde dichas 15 manipulaciones están seleccionadas del grupo compuesto por saponificación de ésteres, la sililación, acilación o sulfonación de grupos hidroxilo o amino, la hidrólisis de carbamatos, la sustitución nucleofílica de grupos halógeno o grupos sulfonilo. 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