Productos Naturales Marinos en el tratamiento del Cancer

Universidad de Sevilla Facultad de Farmacia PRODUCTOS NATURALES MARINOS EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER Alumno: Sara Arjona Hernández Universidad de Sevilla Facultad de Farmacia Grado en Farmacia Trabajo de Fin de Grado Departamento de Farmacología Productos Naturales Marinos en el Tratamiento del Cáncer Revisión bibliográfica Alumno: Sara Arjona Hernández Tutora: Elena Mª Talero Barrientos Septiembre de 2018 Productos naturales marinos en el tratamiento del cáncer 3 RESUMEN El cáncer constituye una de las primeras causas de muerte a nivel mundial. Su incidencia no hace sino aumentar, de modo que en la próxima década el número de casos nuevos de cáncer por año se prevé que alcance los 23,6 millones. La detección de cáncer en fases avanzadas, así como la falta de diagnóstico y tratamiento, son problemas frecuentes. Todo ello sumado al desarrollo de resistencias a los fármacos antitumorales, hacen más que necesaria la búsqueda de nuevas armas frente al cáncer. El ecosistema marino, que ocupa el 70% de la superficie terrestre, constituye una inexorable fuente de moléculas bioactivas, debido a su amplia diversidad biológica. Las necesidades presentes en el medio marino, tales como la defensa frente a depredadores, la competencia por el espacio o alimento, la comunicación entre especies, así como una combinación única de factores como temperatura, presión, gradiente de nutrientes o ciclos de luz-oscuridad, han obligado a la adaptación de los organismos marinos. Esta adaptación se debe en parte a la producción de metabolitos secundarios, muchos de los cuales presentan prometedoras propiedades terapéuticas, entre las que se incluyen propiedades antitumorales. Por ello, los productos naturales marinos (PNMs) juegan un papel preponderante en la investigación del cáncer. Más de 20000 compuestos han sido descubiertos desde que comenzara a desarrollarse el estudio de la biodiversidad marina, a principios de la década de los 50. Si bien, se puede afirmar que lo explorado hasta ahora representa una fracción irrisoria de los recursos que albergan los ecosistemas marinos. Actualmente, siete compuestos de origen marino han logrado hacerse un hueco en el mercado farmacéutico, cuatro de ellos en el tratamiento del cáncer: citarabina, trabectedina, mesilato de eribulina y brentuximab vedotin. Asimismo, más de una veintena de compuestos bioactivos, que exhiben potenciales propiedades antineoplásicas, están siendo evaluados en diversas etapas de ensayos clínicos. Palabras clave: cáncer, fármacos antitumorales, productos naturales marinos, ensayos clínicos. Productos naturales marinos en el tratamiento del cáncer 4 ÍNDICE RESUMEN ……………………………………………………………………………………………………………………………….. 3 ABREVIATURAS ………………………………………………………………………………………………………………………. 5 INTRODUCCIÓN ………………………………………………………………………………………………………………..……. 6 OBJETIVOS ……………………………………………………………………………………………………………..………………. 8 METODOLOGÍA ………………………………………………………………………………………………………………..…..… 9 RESULTADOS Y DISCUSIÓN ………………………………………………………………………………………………..….. 10 PNMS FRENTE AL CÁNCER EN EL MERCADO …………………………………………………………….… 10 TABLA 1 …………………………………………………………………………………….…… 17 PNMS FRENTE AL CÁNCER EN ENSAYOS CLÍNICOS …………………………………………………..… 18 COMPUESTOS EN FASE III ……………………………………………………………………………… 18 TABLA 2 ………………………………………………………….……… 23 COMPUESTOS EN FASE II ………………………………………………………………………………. 24 TABLA 3 (I, II) ………………………………………………………….... 29-30 COMPUESTOS EN FASE I ……………………………………………………………………………..… 31 TABLA 4 ………………………………………………………………... 35 CONCLUSIONES …………………………………………………………………………………………………………….….…… 36 BIBLIOGRAFÍA ……………………………………………………………………………………………………………………..… 36 Productos naturales marinos en el tratamiento del cáncer 5 ABREVIATURAS ADC: Conjugado droga-anticuerpo CCECC: Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello CPCE: carcinoma pulmonar de células escamosas CPM: Cáncer de pulmón microcítico CPNM: Cáncer de pulmón no microcítico CRC: Cáncer colorrectal EGFR: Receptor del factor de crecimiento epidérmico EMA: Agencia Europea del Medicamento ET-743: Ecteinascidina 743 FDA: Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos FT: Factor tisular gpNMB: Glicoproteína NMB HER2: Receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano HR: Recombinación homóloga JNK: Quinasa c-Jun N-terminal LACGs: Linfoma anaplásico de células grandes sistémico LCCT: Linfoma cutáneo de células T LH: Linfoma de Hodgkin LLC: Leucemia linfocítica crónica LNH: Linfoma no Hodgkin LRRC15: Repetición rica en leucina que contiene 15 aminoácidos MM: Mieloma múltiple MMAE: Monometil auristatina E MMAF: Monometil auristatina F NER: Reparación por escisión de nucleótidos PARP: Poli (ADP-ribosa) polimerasa PNMs: Productos naturales marinos PSMA: Antígeno prostático específico de membrana TGF-β: Factor de crecimiento transformante β TNF: Factor de necrosis tumoral VEGF: Factor de crecimiento endotelial vascular ZIP: Zrt-, Irt-like protein Productos naturales marinos en el tratamiento del cáncer 6 1. INTRODUCCIÓN El cáncer constituye la segunda causa de muerte a nivel mundial, siendo responsable de 8,8 millones de defunciones en el año 2015 (Organización Mundial de la Salud, 2018). La incidencia de esta enfermedad sigue en aumento, estimándose que el número de casos nuevos de cáncer por año aumente a cerca de 23,6 millones para 2030 (National Cancer Institute, 2018). El tratamiento de la enfermedad neoplásica consiste principalmente en cirugía, radioterapia o quimioterapia. Estos no son excluyentes entre sí, y frecuentemente, en función del caso y del paciente, se utilizan de forma simultánea o secuencial. La quimioterapia, o administración de fármacos citotóxicos, es la alternativa más habitual en procesos tumorales y también la más indicada en casos de metástasis. Si bien, debido a la falta de especificidad frente a células malignas, provoca fuertes efectos secundarios. Adicionalmente, algunos de estos fármacos citotóxicos pierden efectividad debido a mecanismos genéticos de resistencia. Se ha podido observar que, aunque el tratamiento sea altamente específico, la resistencia es intrínseca al cáncer y a medida que la terapia es más efectiva, la resistencia adquirida también lo es. Este hecho suscita la necesidad de buscar nuevas fuentes de moléculas con actividad antitumoral, entre las que se encuentran las de origen marino. (Laborda y San Sebastián, 2015). Actualmente, PNMs y sus derivados conforman una importante fuente de recursos en la investigación frente al cáncer, debido a la gran diversidad biológica presente en ecosistemas marinos. El medio marino ocupa el 70% de la superficie del planeta, por lo que es de suponer que la biodiversidad del mismo supere con creces la presente en el ambiente terrestre. De los organismos presentes en los océanos, en torno al 60% son invertebrados, destacando los filos Porifera, Annelida, Bryozoa, Cnidaria, Echinodermata, Mollusca, Arthropoda, Platyhelmintos y el sub-filo Tunicata (aunque los tunicados pertenecen al filo de los Cordados, en numerosos estudios se les incluye dentro de los invertebrados). Aunque mares y océanos albergan una biodiversidad abundante, y su estudio como fuente de productos naturales lleva décadas desarrollándose, lo cierto es que lo descubierto hasta ahora (Figura 1) representa tan solo una pequeña fracción de todos los recursos que ofrece el medio marino. Por lo se puede afirmar que aún existe todo un arsenal de organismos marinos, fuente de sofisticadas moléculas, esperando a ser descubiertos. Y es que las dificultades para explorar el lecho marino limitaban el estudio a organismos visibles y fáciles de colectar. Sin embargo, mejoras en las tecnologías de recolección, aislamiento y extracción, así como la exploración de nuevas zonas geográficas o nuevos grupos de organismos marinos, han permitido un incremento significativo del número de PNMs aislados de organismos pertenecientes al lecho marino (Gutiérrez et al., 2014; Gomes et al., 2018). Productos naturales marinos en el tratamiento del cáncer 7 Figura 1. Porcentaje de PNMs descubiertos a partir de organismos invertebrados marinos. A) Porifera (48,3%); B) Annelida (0,3%); C) Bryozoa (1,2%); D) Chordata (6,6%), E) Cnidaria (29,3%); F) Echinodermata (7,9%); G) Hemichordata (0,1%) y H) Mollusca (6,4%). Arthropoda, Nematoda and Platyhelmintos (0,0%) (Tomado de Gomes et al., 2018). Mecanismos de defensa frente a depredadores, comunicación entre especies, competencia por el espacio, disponibilidad de alimento, presencia o ausencia de luz, salinidad, presión o niveles de oxígeno, han llevado a los organismos marinos a producir metabolitos secundarios para poder adaptarse al medio, sometido a una constante presión ecológica. Muchos de estos metabolitos poseen prometedoras propiedades terapéuticas, entre las que se incluyen propiedades antineoplásicas. No cabe duda de que los invertebrados marinos constituyen una fuente prolífica de metabolitos bioactivos. Sin embargo, se ha evidenciado que muchos de los compuestos aislados de organismos invertebrados, proceden en realidad de microorganismos simbiontes. Esto se debe a la similitud estructural que guardan algunos metabolitos, presentes en trazas en los extractos del invertebrado, con metabolitos de origen microbiano. Inicialmente, el aislamiento y posterior cultivo del microorganismo era la única forma de dilucidar la procedencia del compuesto. Si bien, la dificultad para cultivarlos en ausencia del hospedador, no lo hacía posible. Hoy en día, técnicas metagenómicas y bioinformáticas han permitido conocer el verdadero origen de compuestos hasta ahora considerados “metabolitos de invertebrados”. Es el caso de la ecteinascidina 743 (ET-743) o trabectedina, producida por la bacteria simbiótica Candidatus Endoecteinascidia frumentensis, aislada del tunicado Ecteinascidia turbinata. Al igual que la trabectedina, la mayoría de PNMs, o derivados de estos, tratados en la presente revisión, tienen su origen en microorganismos simbiontes (Gutiérrez et al., 2014). El estudio de la biodiversidad marina como fuente de productos naturales se remonta a la década de los 50, y desde entonces se han aislado más de 20000 compuestos. Sin embargo, la Productos naturales marinos en el tratamiento del cáncer 8 realidad es que hubo un estancamiento de casi 38 años desde la comercialización del primer fármaco de origen marino hasta que se volviese a introducir el siguiente PNM en el mercado (Gutiérrez et al. 2014). En la última década se han aislado unos 500 compuestos cada año, y a partir de 2008, unos 1000 compuestos nuevos por año (Blunt et al., 2014). Así, a finales de 2017, siete compuestos de origen marino habían sido aprobados para su uso en la práctica clínica por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés); cuatro de ellos destinados al tratamiento del cáncer: citarabina, trabectedina, mesilato de eribulina y brentuximab vedotin. Estos cuentan además con la aprobación de la Agencia Europea del Medicamento (EMA, por sus siglas en inglés). La citarabina, un compuesto derivado de los metabolitos spongotimidina y spongouridina, aislados de bacterias simbióticas de la esponja Tethya cripta, fue aprobado en 1969 para el tratamiento de la leucemia, convirtiéndose así, en el primer fármaco de origen marino aprobado para el tratamiento del cáncer. No fue hasta 2007 cuando la EMA aprobó la trabectedina, un alcaloide derivado del tunicado caribeño Ecteinascidia turbinata, utilizado en sarcoma de tejidos blandos y cáncer de ovario. En 2010, el mesilato de eribulina, un derivado de la halichondrina B, fue aprobado para el tratamiento del cáncer de mama metastásico. Más recientemente, un derivado de la dolastatina 10 se unió mediante un linker a un anticuerpo monoclonal resultando un conjugado droga-anticuerpo (ADC) conocido como brentuximab vedotin, que fue aprobado en 2011 para el tratamiento del linfoma de Hodgkin (LH) y linfoma anaplásico de células grandes sistémico (LACGs) (Dyshlovoy et al., 2015). Adicionalmente, más de una veintena de PNMs con potentes propiedades antitumorales, se encuentran en la actualidad en diferentes fases de ensayos clínicos. Entre ellos, plinabulina, plitidepsina, lurbinectedina, depatuxizumab mafodotin, polatuzumab vedotin y enfortumab vedotin (todos ellos en fase III de ensayos clínicos); PM00104 (Zalypsis®), tasidotina, plocabulina, y ADCs como ladiratuzumab vedotin, PSMA-ADC, tisotumab vedotin y glembatumumab vedotin (todos ellos en fase II); salinosporamida A, E7974, denintuzumab vedotin, ABBV-085, ASG-15ME, entre otros (en fase I) (Gomes et al., 2018). 2. OBJETIVOS Ante la alarmante incidencia del cáncer en nuestros días, se hace necesaria la búsqueda de nuevos fármacos antitumorales. Los ecosistemas marinos desempeñan un papel clave en dicha búsqueda debido a su amplia biodiversidad, fuente de multitud de compuestos bioactivos con interesantes mecanismos de acción, que exhiben propiedades antineoplásicas. Productos naturales marinos en el tratamiento del cáncer 9 Así pues, el objetivo de este trabajo es realizar una revisión detallada y actualizada de los PNMs presentes en el mercado o en diferentes fases de ensayos clínicos, para el tratamiento de diversos tipos de cáncer; profundizando en la fuente, estructura, mecanismo de acción, indicaciones para las que se hallan comercializados —o en ciertas fases de ensayos clínicos— y perfil de toxicidad de los mismos. 3. METODOLOGÍA El presente trabajo constituye una revisión bibliográfica realizada a partir de publicaciones que incluyen artículos de revista —algunos de ellos revisiones—, capítulos de libros o páginas web, entre las que se incluyen la de la Organización Mundial de la Salud, el Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos o “Marine Pharmacology” de la Universidad de Midwestern. Asimismo, para consultar las indicaciones terapéuticas y reacciones adversas de los fármacos ya comercializados, se ha recurrido al Centro de Información Online de Medicamentos de la Agencia Española del Medicamento y Productos sanitarios (CIMA, AEMPS), la EMA y la FDA. La búsqueda bibliográfica se realizó desde principios del mes de marzo a finales del mes de julio de 2018. Para la búsqueda de artículos se ha consultado principalmente la base de datos PubMed, seleccionando los siguientes criterios de búsqueda: • Tipología de artículo: ensayos clínicos (fases I, II y III) (en la mayoría de ocasiones). • Fecha de publicación: últimos 5 años (aunque a veces se han seleccionado artículos de fechas anteriores por considerarlos relevantes en la realización del trabajo). Las palabras clave utilizadas en la búsqueda han sido los respectivos nombres de cada uno de los fármacos —o potenciales fármacos—, así como “cancer”, “marine natural products” y “marine drugs”. Si bien, PubMed no ha sido la única base de datos utilizada en la presente revisión. Otras bases de datos que han resultado del todo concluyentes para realizar este trabajo han sido ClinicalTrials.gov y EU Clinical Trials Register, que han permitido emitir información actualizada acerca de los ensayos clínicos en los que se encuentran cada uno de los PNMs tratados en este trabajo. El acceso a dichas bases de datos se ha realizado indirectamente desde la sección “Clinical Pipeline” de la web “Marine Pharmacology” de la Universidad de Midwestern, que recoge un compendio de los fármacos de origen marino que se encuentran en la actualidad en el mercado o en fases de ensayos clínicos. Productos naturales marinos en el tratamiento del cáncer 16 Figura 12. Estructura de Brentuximab vedotin (Tomado de Tsuchikama y An, 2018). cAC10 es un anticuerpo monoclonal quimérico derivado de la fusión de la región variable del anticuerpo murino AC10 (anti-CD30) con la región constante de una inmunoglobulina humana. CD30 es una diana terapéutica de gran relevancia en el tratamiento de linfomas. Se trata de un miembro de la superfamilia de receptores celulares del factor de necrosis tumoral (TNF), existiendo una gran expresión del mismo en varios subtipos de linfoma, como LH y LACGs. Brentuximab vedotin se indica en LH —que representa alrededor del 30% de todos los linfomas—, LACGs y linfoma cutáneo de células T (LCCT). Gracias a los avances clínicos existentes, los pacientes con LH recién diagnosticado presentan un pronóstico excelente tras el tratamiento de primera línea, siendo la tasa de supervivencia de un 75-85%. No ocurre así en pacientes con LH refractario tras quimioterapia y trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (auto-SCT, por sus siglas en inglés) o hematopoyéticas alogénicas, que continúa siendo todo un desafío clínico y cuya supervivencia apenas alcanza los 2 o 3 años (Chen y Chen, 2015). Brentuximab vedotin ha demostrado, en varios ensayos clínicos, ser eficaz en pacientes con LH CD30+ tras auto-SCT fallido, en pacientes no candidatos para auto-SCT tras el fracaso de al menos dos tratamientos quimioterápicos múltiples, en pacientes con LACGs que no responden, al menos, a un tratamiento quimioterápico previo y en pacientes con LCCT CD30+ tras, al menos, un tratamiento sistémico. Los efectos adversos observados con más frecuencia en ensayos clínicos fueron infecciones, neuropatía sensorial periférica, náuseas, vómitos, cansancio, diarrea, pirexia, infección del tracto respiratorio superior, neutropenia, exantema, tos, artralgia, neuropatía motora periférica, reacciones relacionadas con la perfusión, prurito, estreñimiento, disnea, pérdida de peso, mialgia y dolor abdominal. Se produjeron reacciones adversas graves en el 12% de los pacientes, mientras que la frecuencia de reacciones adversas graves excepcionales fue inferior al 1%. Los efectos adversos originaron la interrupción del tratamiento en el 24% de los pacientes (AEMPS). Actualmente, permanecen activos numerosos estudios clínicos para el tratamiento de diversos tipos de linfoma, cáncer testicular o mesotelioma, entre muchos otros (ClinicalTrialsgov., 2018). Productos naturales marinos en el tratamiento del cáncer 17 Tabla 1. Productos naturales marinos frente al cáncer en el mercado Compuesto Nombre comercial Fuente marina (invertebrado) Posible fuente microbiana Producto natural o sintético Grupo químico Diana molecular Área terapéutica Efectos adversos Referencias bibliográficas Trabectedina Yondelis® Ecteinascidia turbinata (tunicado) Bacteria Natural Alcaloide Surco menor del ADN Cáncer de ovario Sarcoma de tejidos blandos Náuseas, fatiga, vómitos, anorexia, diarrea, neutropenia, anemia, trombocitopenia, ↑AST/ALT Gomes et al.,2018 AEMPS Mesilato de eribulina Halaven® Halichondria okadai (esponja) Bacteria Sintético Macrólido Microtúbulos Cáncer de mama metastásico Liposarcoma irresecable Mielosupresión, neuropatía periférica, toxicidad gastrointestinal, fatiga, alopecia, ↑enzimas hepáticas, septicemia, Síndrome de dolor musculoesquelético Dybdal- Hargreaves et al., 2018 Swami et al., 2015 AEMPS Citarabina (Ara-C) Cytosar-U® Tethya cripta (esponja) Bacteria Sintético Nucleósido ADN polimerasa Leucemia Mielosupresión, infecciones, trastornos gastrointestinales, función hepática anormal, Síndrome de la citarabina Gomes et al., 2018 Pourquier et al., 2000 AEMPS Brentuximab vedotin (SGN-35) Adcetris® Dolabella auricularia (molusco) Symploca hydnoides Lyngbya majuscula (cianobacterias) Sintético ADC (MMAE) CD30 Microtúbulos LH LACGs LCCT Infecciones, neuropatía sensorial periférica, náuseas, vómitos, cansancio, diarrea, pirexia, neutropenia, exantema, tos, artralgia, prurito, estreñimiento, disnea, pérdida de peso, mialgia, dolor abdominal Chen y Chen, 2015 Firsova et al., 2017 AEMPS Productos naturales marinos en el tratamiento del cáncer 18 4.2 PNMs FRENTE AL CÁNCER EN ENSAYOS CLÍNICOS 4.2.1 COMPUESTOS EN FASE III Entre los compuestos de origen marino que se encuentran actualmente bajo evaluación en ensayos clínicos de fase III para el tratamiento del cáncer figuran la plinabulina, la plitidepsina, la lurbinectedina y ADCs como depatuxizumab mafodotin o enfortumab vedotin. Los aspectos más relevantes concernientes a los mismos se recogen en la Tabla 2. Plinabulina (NPI-2358, KPU-2) El hongo Aspergillus ustus (Figura 13), aislado del alga Halimeda lacrimosa, produce una dicetopiperacina denominada halimida (fenilahistina). Modificaciones estructurales de este compuesto, han conducido a un análogo semi-sintético del mismo, la plinabulina, con mejor actividad biológica (Figura 14) (Shin, 2013). 1 2 Figura 14. Estructuras de fenilahistina (halimida), aislada del hongo Aspergillus ustus, y su análogo sintético, plinabulina. La plinabulina es un agente perturbador vascular que inhibe el flujo sanguíneo del tumor por alteración de las células del endotelio vascular, provocando necrosis de las células cancerosas. Asimismo, ejerce una acción directa sobre las células tumorales, ya que induce apoptosis tanto en líneas celulares de mieloma, como en pacientes con MM, por despolimerización de la tubulina (se une a la región límite entre la α- y la β-tubulina, cerca del sitio de unión de la colchicina) impidiendo así, la formación de microtúbulos y microfilamentos, que desencadena la interrupción de la mitosis. Además, induce la activación de las caspasas 3, 8 y 9, y de la vía JNK (quinasa c-Jun N-terminal); vía cuya inhibición anula el efecto de esta dicetopiperacina, lo cual confirma la necesidad de JNK para que la plinabulina ejerza su efecto (Singh et al., 2011). La plinabulina se encuentra actualmente en estudios clínicos de fase III para el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) en combinación con docetaxel, un taxano Figura 13. Aspergillus ustus (Tomado de Hinker y Seibert, 2013). Productos naturales marinos en el tratamiento del cáncer 19 semisintético de 2ª generación que produce detención del ciclo celular en fase G2/M por inhibición de la despolimerización de los microtúbulos, versus docetaxel en monoterapia. Resultados preliminares a estos estudios clínicos han demostrado que la actividad antitumoral de la combinación de estos agentes es buena, con un perfil de seguridad aceptable (Gutiérrez et al., 2014). Asimismo, se está llevando a cabo un estudio de fase I para el tratamiento de la misma patología, pero en combinación con el anticuerpo monoclonal nivolumab, y un estudio de fase I/II para el tratamiento del cáncer de pulmón microcítico (CPM) recurrente, concomitantemente a nivolumab e ipilimumab (anticuerpo monoclonal). Paralelamente, se encuentra en fases II y III para prevenir la neutropenia inducida por quimioterapia en pacientes con tumores sólidos que reciben quimioterapia mielosupresora, en comparación con pegfilgastrim, un inmunoestimulante que pertenece al grupo de factores estimulantes de colonias incrementando el recuento de glóbulos blancos, tratando así la neutropenia; entre otros estudios (ClinicalTrialsgov., 2018). Entre los efectos adversos más frecuentes reportados en estos ensayos clínicos se encuentran náuseas, vómitos, dolor tumoral, fiebre y diarrea (Mita et al., 2010). Plitidepsina (Aplidina) La plitidepsina, aislada originalmente del tunicado balear Aplidium albicans (Figura 15A) y actualmente obtenida mediante síntesis, es un depsipéptido cíclico perteneciente a la familia de las didemminas (Figura 15B) (Gutiérrez et al.,2014). A B Figura 15. (A) Aplidium albicans (Tomado de Schwartsmann et al., 2001). (B) Estructura química de la plitidepsina. La plitidepsina produce detención del ciclo celular y apoptosis dependiente de caspasas; dichos efectos se deben a la inducción inicial de estrés oxidativo, la activación rápida de Rac-1 (GTP asa) y la activación sostenida de las MAP quinasas JNK y p38, la cual se asocia a un aumento de especies reactivas de oxígeno y a un descenso de los niveles de glutatión reducido. Por otro lado, la plitidepsina modifica el microambiente tumoral que promueve el crecimiento del tumor. Esto Productos naturales marinos en el tratamiento del cáncer 20 se ha observado en el caso de la leucemia linfocítica crónica (LLC), ya que no solo afecta al clon maligno de linfocitos B, sino que presenta una potente actividad frente a monocitos y células nodriza, que favorecen la progresión de la leucemia. Además, la plitidepsina boquea la secreción de factores angiogénicos, como VEGF, tanto in vitro, en la línea celular humana de leucemia MOLT-4, como in vivo (Alonso-Álvarez et al., 2017). Sin embargo, estudios recientes han conducido a la hipótesis de que la diana principal de la plitidepsina podría ser el factor de elongación eEF1A2, una proteína con actividad prooncogénica, sobreexpresada en MM, plasmacitoma y cánceres de próstata, páncreas y ovario. Esta hipótesis se basa, entre otros, en el hecho de que eEF1A2 suele agotarse en células resistentes a la plitidepsina, mientras que su restablecimiento a niveles normales vuelve a sensibilizarlas frente a este depsipéptido. La plitidepsina bloquea la actividad pro oncogénica de eEF1A2, impidiendo el transporte de proteínas mal secuenciadas —que resultan tóxicas para el tumor—al proteosoma para su destrucción. Asimismo, bloquea la activación del agresoma por eEF1A2 y su destrucción en el lisosoma. Todo ello conduce a un exceso de proteínas mal secuenciadas, que provoca apoptosis de las células cancerosas (Losada et al., 2016). Hasta la fecha se han realizado multitud de ensayos clínicos para evaluar a la plitidepsina frente a diversos tipos de cáncer. Actualmente, este depsipéptido se encuentra en estudios clínicos de fase III para el tratamiento del MM recidivante o refractario, en combinación con el glucocorticoide dexametasona. Además, se encuentra en fase II para el tratamiento del liposarcoma desdiferenciado, el LNH y el MM, pero concomitantemente a bortezomib —un inhibidor del proteosoma 26S—y dexametasona. Simultáneamente, se halla en fase I/II para el melanoma avanzado, en monoterapia o junto al agente alquilante dacarbazina (EU Clinical Trial Register, 2018). Entre sus efectos adversos más comunes figuran mialgia, debilidad muscular, fatiga, diarrea, mielosupresión (anemia, trombocitopenia, neutropenia), incremento de los niveles de AST, ALT, CPK (creatina fosfoquinasa) y creatinina. Además, la plitidepsina se define como un tratamiento de alto riesgo emetógeno, siendo frecuentes náuseas y vómitos. Asimismo, se han registrado reacciones de hipersensibilidad en el 10,7% de los pacientes tratados en ensayos clínicos de fases I y II, viéndose incrementadas en la administración concomitante con dacarbazina. Si bien, carecían de importancia clínica y fueron rápidamente reversibles (Alonso-Álvarez et al., 2017). Lurbinectedina (PM01183) La lurbinectedina es un nuevo derivado de ecteinascidinas (aisladas del tunicado Ecteinascidia turbinata) (Figura 2) obtenido mediante síntesis. La lurbinectedina y la trabectedina son estructuralmente similares, ya que ambas contienen un esqueleto pentacíclico formado por 3 Productos naturales marinos en el tratamiento del cáncer 21 anillos (subunidades A, B y C); sin embargo, la tetrahidroisoquinolina (subunidad C) presente en la trabectedina, ha sido reemplazada por una tetrahidro β-carbolina en la lurbinectedina (Figura 16). Esta variación en su estructura hace que la lurbinectedina presente diferentes farmacocinética y farmacodinamia, si bien su actividad recuerda a la de la trabectedina (Lima et al., 2016). La lurbinectedina inhibe la transcripción a través de (1) su unión a secuencias ricas en guanina y citosina, principalmente localizadas alrededor de promotores de genes codificantes de proteínas; (2) bloqueo irreversible de la ARN-polimerasa II fosforilada y su degradación específica vía ubiquitina-proteosoma; y (3) generación de roturas en el ADN y posterior apoptosis. Asimismo, la tetrahidro β-carbolina, al sobresalir del ADN, puede interaccionar con factores específicos involucrados en vías de reparación y transcripción del ADN atenuando su efecto, como en el caso de NER. Además, la lurbinectedina afecta al microambiente tumoral al inducir selectivamente la apoptosis de fagocitos mononucleares e inhibir la producción de citocinas inflamatorias (Santamaría et al., 2016). Figura 16. Estructuras químicas de trabectedina (a) y lurbinectedina (b). La lurbinectedina se encuentra en estudios de fase III para el tratamiento del cáncer de ovario resistente a platino y en combinación con doxorubicina para el tratamiento del CPM. Asimismo, se encuentra en estudios de fase I y II para el tratamiento de tumores sólidos avanzados, en monoterapia, o en combinación con olaparib (inhibidor de la poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP)) o irinotecán (derivado del alcaloide camptotecina que inhibe específicamente la ADN topoisomerasa I), y en estudios de fase II para el tratamiento del mesotelioma pleural maligno, del cáncer de páncreas metastásico —como tratamiento de 2ª línea— y del CPNM, en monoterapia o en combinación con gemcitabina (antimetabolito pirimidínico) (ClinicalTrials.gov; EU Clinical Trial Register, 2018). Entre los efectos adversos más comunes registrados hasta ahora en ensayos clínicos se encuentran mielosupresión (neutropenia y trombocitopenia fueron los trastornos hematológicos más frecuentes), que requiere de tratamiento/profilaxis basado en estimuladores de colonias de granulocitos, fatiga, náuseas, vómitos, estreñimiento e incremento de enzimas hepáticas y creatinina (Poveda et al., 2017). Productos naturales marinos en el tratamiento del cáncer 22 Depatuxizumab mafodotin (ABT-414) Depatuxizumab mafodotin es un nuevo ADC formado por MMAF unida vía linker al anticuerpo ABT-806. Este anticuerpo humanizado se une selectivamente a un epítopo críptico en el dominio CR1 del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), que es accesible en tumores que sobreexpresan EGFR de tipo salvaje o la variante III del mismo, la cual es una mutación que implica la deleción de los exones 2-7, muy común en glioblastoma multiforme. Gracias a esta especificidad, y a diferencia de otros anticuerpos anti-EGFR, ABT-806 presenta toxicidad limitada en tejidos sanos, siendo un excelente candidato para formar parte de un ADC como depatuxizumab mafodotin (Phillips et al., 2016). ABT-414 se encuentra en estudios de fase III para el tratamiento del glioblastoma multiforme y gliosarcoma en combinación con temozolamida (agente alquilante) y radioterapia, entre otros. Los resultados de ensayos clínicos de fases I y II frente a esta patología son alentadores, mostrando una eficacia prometedora y toxicidad manejable. Así pues, sus efectos adversos más comunes incluyen visión borrosa, sequedad ocular, fotofobia —todos ellos síntomas de queratopatía microquística—, fatiga y dolor de cabeza. La aparición de queratopatía microquística es un efecto secundario predecible en tratamientos con ADCs, particularmente aquellos basados en MMAF. No está claro por qué este agente citotóxico induce dicha sensibilidad específicamente en el ojo, pero podría estar relacionada con la acumulación de fármaco en el tejido ocular. El resto de reacciones adversas se corresponden con lo esperado en pacientes con la tipología de cáncer estudiada (van den Bent et al., 2017; Goss et al., 2018). Enfortumab vedotin (ASG-22ME) Enfortumab vedotin es un ADC compuesto por un anticuerpo totalmente humano dirigido frente a nectin-4, que se une a la MMAE mediante un linker. Nectin-4 se expresa en la superficie de células tumorales y puede encontrarse en varios tipos de cáncer; entre ellos, cáncer de vejiga, mama, pulmón, páncreas, ovario, cabeza/cuello y esófago (Challita-Eid et al., 2016). Enfortumab vedotin se encuentra en fase III para el tratamiento del cáncer de vejiga, cáncer de uréter y cáncer urotelial versus quimioterapia. Simultáneamente se encuentra en fases I y II, también para el tratamiento de diversos tipos de cáncer del sistema urinario (ClinicalTrials.gov, 2018). Los efectos adversos más frecuentes —de cualquier grado de intensidad— son náuseas, prurito, fatiga y diarrea, mientras que las reacciones adversas de grado 3/4 más comunes, incluyen infecciones del tracto urinario, hipofosfatemia, hiponatremia y anemia (Petrylak et al., 2017). Productos naturales marinos en el tratamiento del cáncer 23 Tabla 2. Productos naturales marinos frente al cáncer en fase III de ensayos clínicos. Compuesto Nombre comercial Fuente marina (invertebrado) Posible fuente microbiana Producto natural o sintético Grupo químico Diana molecular Área terapéutica Efectos adversos Referencias bibliográficas Plinabulina (NPI-2358) - Halimeda lacrimosa (alga) Aspergillus ustus (hongo) Sintético Dicetopiperacina Microtúbulos CPNM CPM Náuseas, vómitos, dolor tumoral, fiebre, diarrea Shin, 2013 Singh et al., 2011 ClinicalTrials.gov Mita et al., 2010 Plitidepsina (Aplidina) Aplidin® Aplidium albicans (tunicado) Bacteria Sintético Depsipéptido eEF1A2 MM, LNH Liposarcoma Melanoma Mialgia, debilidad muscular, fatiga, mielosupresión, ↑AST/ALT/CPK, náuseas, vómitos, diarrea Gutiérrez et al., 2014 Losada et al., 2016 EU Clinical Trials Register Alonso-Álvarez et al., 2017 Lurbinectedina (PM01183) - Ecteinascidia turbinata (tunicado) Bacteria Sintético Alcaloide ARN polimerasa II Cáncer de ovario CPM Otros tumores sólidos Mielosupresión, fatiga, náuseas, vómitos, estreñimiento, ↑enzimas hepáticas y creatinina Lima et al., 2016 Santamaría et al.,2016 ClinicalTrials.gov EU Clinical Trials Register Poveda et al., 2017 Depatuxizumab mafodotin (ABT-414) - Dolabella auricularia (molusco) Symploca hydnoides Lyngbya majuscula (cianobacterias) Sintético ADC (MMAF) EGFR Microtúbulos Glioblastoma multifome Gliosarcoma Queratopatía microquística, fatiga, dolor de cabeza Phillips et al., 2016 ClinicalTrials.gov Goss et al., 2018 Enfortumab vedotin (ASG-22ME) - ADC (MMAE) Nectin-4 Microtúbulos Tumores del sistema urinario Náuseas, prurito, fatiga, diarrea, infecciones urinarias, hipofosfatemia, hiponatremia, anemia Challita-Eid et al., 2016 ClinicalTrial.gov Petrylak et al., 2017 Productos naturales marinos en el tratamiento del cáncer 24 4.2.2 COMPUESTOS EN FASE II En la actualidad, tal y como se muestra en la Tabla 3, entre los fármacos marinos con potencial aplicación en cáncer que se encuentran en estudios clínicos de fase II —o han completado dicha fase— figuran PM00104, tasidotina, plocabulina y ADCs como ladiratuzumab vedotin, PSMAADC, tisotumab vedotin o glembatumumab vedotin. PM00104 (Zalypsis®) PM00104 es un compuesto estructuralmente similar a la Jorunnamicina (aislada del nudibranquio Jorunna funebris) (Figura 17A), ecteinascidinas (aisladas del tunicado Ecteinascidia turbinata), renieramicinas (aisladas de esponjas y tunicados), safracinas y saframicinas (aisladas de bacterias y esponjas). Se trata de un alcaloide tetraisoquinolínico obtenido mediante síntesis (Figura 17B) (Ocio et al., 2009). A B Figura 17. (A) Jorunna funebris (Tomado de Kee et al., 2011). (B) Estructura química de PM00104 (Zalypsis®) PM00104 utiliza su grupo reactivo carbinolamina para unirse covalentemente a residuos de guanina en el surco menor del ADN. Dicha interacción produce la formación de aductos que inhiben la transcripción, y causa roturas en la doble cadena de ADN; esto provoca detención del ciclo celular en fase S y finalmente apoptosis (Petek y Jones, 2014). Se ha completado un estudio clínico de fase II que evaluaba a Zalypsis® frente a tumores pertenecientes a la familia del sarcoma de Ewing. Los resultados revelan la ausencia de respuesta objetiva al tratamiento, por lo que sigue habiendo una necesidad insatisfecha de terapias efectivas para pacientes con sarcoma de Ewing avanzado/ metastásico. Además, se llevó a cabo un estudio de fase II para el tratamiento del carcinoma urotelial, así como del cáncer de endometrio y cérvix previamente tratados con quimioterapia, pero finalizaron prematuramente debido a la falta de respuesta efectiva al fármaco (Petek y Jones, 2014). Actualmente, Zalypsis® se encuentra en estudios clínicos de fase II, de optimización de dosis, para el tratamiento del MM recidivante o refractario (ClinicalTrials.gov; EU Clinical Trial Register, Productos naturales marinos en el tratamiento del cáncer 25 2018). Los efectos adversos registrados con más frecuencia incluyen fatiga, náuseas, anorexia, vómitos y pirexia. También son comunes las alteraciones hematológicas como anemia, linfopenia, neutropenia, trombocitopenia y leucopenia; y no hematológicas como el incremento de enzimas hepáticas y creatinina. Si bien, esta última alteración está relacionada en la mayoría de casos con la enfermedad subyacente. Por tanto, los efectos adversos son de leves a moderados, transitorios, no acumulativos y carecen de consecuencias clínicas relevantes, siendo la mielosupresión la reacción de mayor gravedad (Ocio et al., 2016). Tasidotina (ILX-651) La tasidotina es un pentapéptido derivado del depsipéptido dolastatina 15 (aislada del molusco Dolabella auricularia) (Figura 4), modificado químicamente para mejorar las propiedades farmacólogicas de la cemadotina —una dolastatina de 2ª generación—, resultando un compuesto con estabilidad metabólica y biodisponibilidad oral superiores (Cunningham et al., 2005). La tasidotina es un profármaco que se transforma en el compuesto activo carboxilato de tasidotina C (Figura 18). Este compuesto es de 10 a 30 veces más potente que la tasidotina (Derry et al., 1998) y ha demostrado tener efectos únicos sobre los microtúbulos. En esencia, la tasidotina ralentiza la velocidad de nucleación y elongación de los microtúbulos; estas alteraciones en su dinámica producen husos anormales y modificaciones en la distribución de cromosomas, causando bloqueo del ciclo celular en fase G2/M y finalmente muerte celular (Mita et al., 2006). Figura 18. Estructuras químicas de tasidotina, carboxilato de tasidotina C y dolastatina 15. Se han completado estudios clínicos de fase II que evaluaban a la tasidotina frente al melanoma, el cáncer de próstata refractario a terapia hormonal previamente tratado con docetaxel y el CPNM, de los que aún no se dispone de resultados (ClinicalTrials.gov, 2018). Si bien, los obtenidos en estudios de fase I sugieren que ILX-651 presenta una prometedora actividad antitumoral y un perfil de toxicidad bastante favorable, siendo la neutropenia la principal Productos naturales marinos en el tratamiento del cáncer 32 dispositivo Optune. Además, se han completado otros estudios de fase I que evaluaban a marizomib tanto en monoterapia como en combinación con otros fármacos, tales como vorinostat —un inhibidor de la histona deacetilasa I/III—, pomalidomida —un inmunomodulador con actividad antineoplásica y antiangiogénica— y dexametasona. En todos ellos se ha observado un perfil de toxicidad favorable, así como una prometedora actividad antineoplásica frente a diversos tipos tumorales, que incluyen carcinoma de páncreas avanzado, CPNM, melanoma, linfoma y MM. Entre sus efectos adversos más frecuentes figuran fatiga, náuseas, diarrea, vómitos, dolor en el sitio de inyección, mareo y dolor de cabeza (Harrison et al., 2016). E7974 La hemiasterlina es un PNM aislado de la esponja marina Hemiasterella minor (Figura 23). Su análogo sintético, E7974, es un tripéptido (Figura 24) que inhibe la polimerización de la tubulina in vitro con valores similares a los de la vinblastina, un alcaloide de la vinca cuya diana también es la tubulina. E7974 induce una marcada alteración de la formación del huso mitótico y bloqueo relativamente irreversible de la fase G2/M del ciclo celular. Se han descrito poblaciones extensas de células hipodiploides tras ser tratadas con este compuesto, lo que indica el inicio de apoptosis tras el bloqueo prolongado de G2/M. De acuerdo con esta observación, E7974 induce activación de la caspasa-3 y clivaje de la PARP, ambos marcadores característicos de la apoptosis (Kuznetsov et al., 2009). Su modo de interaccionar con la tubulina le permite eludir mecanismos celulares de resistencia. En primer lugar, a diferencia de taxanos y vincas, E7974 es un sustrato deficiente para la bomba de eflujo de fármacos glicoproteína-P, un factor clave para la resistencia, intrínseca o adquirida, a múltiples fármacos. En segundo lugar, en contraste con paclitaxel y vinblastina, E7974 se une predominantemente a la subunidad α, con una menor unión a la subunidad β, y la resistencia tanto a paclitaxel como a vinblastina se debe a mutaciones en la β-tubulina (Rocha-lima et al., 2012) 1 2 Figura 24. Estructuras químicas de Hemiasterlina (1) y E7974 (2). Figura 23. Hemiasterella minor (Tomado de Mayer et al., 2010). Productos naturales marinos en el tratamiento del cáncer 33 E7974 ha mostrado una potente actividad antitumoral frente a una amplia variedad de tipos de cáncer tanto in vitro como in vivo. Xenoinjertos de CRC que eran resistentes a taxanos son sensibles frente a este derivado de la hemiasterlina. Además, E7974 presenta una eficacia superior a la terapia estándar para CRC (oxaliplatino, 5-fluorouracilo —un antimetabolito análogo de pirimidinas— e irinotecán). Por otro lado, se ha observado actividad antitumoral significativa en modelos preclínicos de cáncer de mama, melanoma y cáncer de páncreas. Hasta ahora, se han completado tres pruebas clínicas de fase I que evaluaban a E7974 frente a diversos tipos de tumores sólidos, cuyos resultados evidencian su actividad antitumoral e indican un perfil de toxicidad aceptable. Así, los efectos adversos registrados con más frecuencia incluyen mielosupresión —siendo la neutropenia la alteración hematológica más común—, fatiga, alopecia, náuseas, vómitos, estreñimiento, hipomagnesemia, parestesia y piel seca (Rocha-lima et al., 2012; Gutiérrez et al., 2014). Denintuzumab mafodotin (SGN-CD19A) Denintuzumab mafodotin es un nuevo ADC formado por un anticuerpo humanizado anti-CD19 unido vía linker a la MMAF. CD19 es una proteína presente en el 90% de las células leucémicas precursoras B/ maduras en la leucemia linfoblástica aguda, y en diversos tipos de LNH. Su elevada tasa de expresión la convierte en una diana ideal para inmunoterapia (Wei et al., 2017). Se han completado dos estudios clínicos de fase I que evaluaban a denintuzumab mafodotin frente a leucemia linfoblástica aguda de precursores B y diversos tipos de linfoma, como linfoma Burkitt, linfoma folicular o linfoma difuso de células B grandes, mostrando prometedores resultados en pacientes pretratados (con tumores recidivantes o refractarios), así como un perfil de seguridad favorable, siendo sus efectos adversos más frecuentes queratopatía microquística —que puede controlarse con esteroides tópicos o modificación de la dosis—, pirexia, náuseas, fatiga, dolor de cabeza, resfriado, vómitos, anemia y estreñimiento (Fathi et al., 2015; Moskowitz et al., 2015). Por ende, es un potencial candidato para el tratamiento de leucemias y linfomas, en combinación con terapias convencionales (Wei et al., 2017). Estos resultados han motivado el inicio de dos estudios clínicos de fase II para el tratamiento de linfomas en combinación con RICE (rituximab, ifosfamida, carboplatino y etopósido) o R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona) y R-CHP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona), respectivamente. Sin embargo, han finalizado prematuramente por “decisión del patrocinador” (ClinicalTrials.gov, 2018). ABBV-085 ABBV-085 es un ADC compuesto por dos moléculas de MMAE, unidas a un anticuerpo dirigido frente a una proteína caracterizada por una repetición rica en leucina que contiene 15 Productos naturales marinos en el tratamiento del cáncer 34 aminoácidos (LRRC15, por sus siglas en inglés). Se trata de una proteína estructural regulada por el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β, por sus siglas en inglés), altamente expresada en fibroblastos asociados a tumores del microambiente estromal de numerosos tipos de cáncer (pulmón, páncreas, mama, cabeza y cuello). Asimismo, se expresa en células de tumores de origen mesenquimal (como sarcoma, glioblastoma o melanoma) (Purcell et al., 2016). ABBV-085 ha demostrado una sólida eficacia en modelos preclínicos frente a cáncer LRRC15+ a nivel estromal o celular, en monoterapia o concomitantemente a otros antineoplásicos, como gemcitabina, carboplatino, docetaxel, radiación o fármacos dirigidos como erlotinib (inhibidor de la tirosina quinasa específica del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano tipo 1) o cetuximab (anticuerpo monoclonal cuya diana es el factor de crecimiento epidérmico) (Purcell et al., 2016). Actualmente, se encuentra en fase I de ensayos clínicos para el tratamiento de tumores sólidos avanzados, como sarcoma pleomórfico indiferenciado, CCECC y carcinoma de mama, en monoterapia o en combinación con terapias estándar (ClinicalTrials.gov, 2018). Al no disponer aún de resultados, se desconoce su perfil de efectos adversos. ASG-15ME ASG-15ME es un ADC basado en la MMAE compuesto por IgG2 humana dirigida frente a la proteína SLITRK6, que pertenece a la familia de proteínas transmembrana neuronales SLITRK. Se ha descubierto que esta proteína actúa como antígeno tumoral vesical por hibridación sustractiva supresiva de biopsias de pacientes con cáncer de vejiga. Además, exhaustivas técnicas de inmunohistoquímica han revelado la presencia de esta proteína en numerosos tumores epiteliales, incluidos vejiga, pulmón, mama y glioblastoma (Morrison et al., 2016). ASG-15ME ha mostrado una excelente actividad antitumoral in vivo en cáncer de vejiga y pulmón. En la actualidad, se está llevando a cabo un estudio clínico de fase I para el tratamiento del cáncer urotelial metastásico que no responde, al menos, a una primera línea de tratamiento basada en quimioterapia, con ASG-15ME como único agente antineoplásico (ClinicalTrials.gov), 2018). Un análisis provisional de este ensayo indica que su perfil de toxicidad es favorable, siendo sus efectos adversos más frecuentes fatiga, náuseas, disminución del apetito, neuropatía periférica de grado 1/2 y toxicidad ocular (Petrylak et al., 2016). Productos naturales marinos en el tratamiento del cáncer 35 Tabla 4. Productos naturales marinos frente al cáncer en fase I de ensayos clínicos. Compuesto Nombre comercial Fuente marina (invertebrado) Posible fuente microbiana Producto natural o sintético Grupo químico Diana molecular Área terapéutica Efectos adversos Referencias bibliográficas Salinosporamida A (NPI0052, Marizomib) - - Salinispora tropica (actinomiceto) Natural Salinosporamida Proteosoma 20S Glioblastoma, carcinoma de páncreas, CPNM MM, melanoma Fatiga, náuseas, diarrea, vómitos, dolor en el sitio de inyección, mareo, dolor de cabeza Melville et al., 2015 Gutiérrez et al., 2014 E7974 - Bacteria Hemiasterella minor (esponja) Sintético Tripéptido Tubulina Tumores sólidos Neutropenia, fatiga, alopecia, náuseas, vómitos, estreñimiento, hipomagnesemia, parestesia, piel seca Kuznetsov et al., 2009 Rocha-Lima et al., 2012 Gutiérrez et al., 2014 Denintuzumab mafodotin (SGN-CD19A) - Dolabella auricularia (molusco) Symploca hydnoides Lyngbya majuscula (cianobacterias) Sintético ADC (MMAF) CD19 Microtúbulos Linfoma Leucemia Queratopatía microquística, pirexia, náuseas, fatiga, dolor de cabeza, resfriado, estreñimiento Wei et al., 2017 Fathi et al., 2015 Moskowitz et al., 2015 ABBV-085 - ADC (MMAE) LRRC15 Microtúbulos Tumores sólidos - Purcell et al., 2016 ClinicalTrials.gov ASG-15ME - ADC (MMAE) SLITRK6 Microtúbulos Cáncer urotelial metastásico Fatiga, náuseas, ↓ apetito, neuropatía periférica, toxicidad ocular Morrison et al., 2016 ClinicalTrials.gov Petrylak et al., 2016 Productos naturales marinos en el tratamiento del cáncer 36 5. CONCLUSIONES Transcurridas más de cinco décadas de investigación en farmacología marina, se estima que el número de PNMs aislados, en su mayoría de organismos invertebrados, supera los veinte mil. A finales de 2017, siete de ellos habían obtenido aprobación para su uso en la práctica clínica y más de una veintena se encuentran actualmente en diferentes fases de ensayos clínicos. El medio marino constituye una fuente prolífica de compuestos bioactivos con prometedoras propiedades terapéuticas y aplicación en una amplia variedad de patologías, siendo el cáncer el motor que ha promovido el estudio y desarrollo de estos PNMs. Avances tecnológicos de índole interdisciplinaria han sido cruciales no solo para explorar nuevas zonas geográficas, permitiendo un incremento sustancial del número de metabolitos aislados de organismos pertenecientes a las profundidades marinas, sino también para la determinación de sus estructuras químicas —la mayoría complejas—, así como del origen exacto de estos metabolitos, ya que se han encontrado evidencias de que muchos de ellos proceden en realidad de microorganismos que establecen relaciones simbióticas con invertebrados marinos. Es el caso de los cuatro PNMs —o derivados de estos— que se encuentran actualmente en el mercado para el tratamiento del cáncer: citarabina, mesilato de eribulina, trabectedina y el ADC brentuximab vedotin, y también de la mayoría de los sometidos a ensayos clínicos. No cabe duda de que los compuestos de origen marino han supuesto un hito fundamental en el desarrollo de terapias frente al cáncer. Si bien, aún no es posible hablar de tratamientos verdaderamente efectivos, debido a la resistencia que muestran muchos tipos de cáncer a algunos de estos fármacos, así como a sus efectos secundarios, algunos de ellos, graves. Pese a las cifras, este es solo el comienzo. Lo explorado hasta día de hoy supone una ínfima parte de los recursos presentes en los ecosistemas marinos, quedando aún mucho por descubrir. Por ende, no es de extrañar el hecho de que, bajo mares y océanos, la naturaleza tenga ya respuesta para muchas de las enfermedades a las que se enfrenta la humanidad. 6. 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