Seguimiento terapéutico del Paciente con cáncer de pulmón no microcítico en tratamiento con inhibidores de la tirosina cinasa (itc)

0 SEGUIMIENTO TERAPEUTICO DEL PACIENTE CON CANCER DE PULMON NO MICROCITICO EN TRATAMIENTO CON INHIBIDORES DE LA TIROSINA CINASA (ITC) TRABAJO FIN DE GRADO Curso 2015/16 Beatriz Arauzo Gimeno Universidad de Sevilla - Facultad de Farmacia 1 Seguimiento terapéutico del paciente con cáncer de pulmón en tratamiento con inhibidores de la tirosina cinasa (ITC) Beatriz Arauzo Gimeno Trabajo Fin de Grado. Experimental. Grado en Farmacia Area de Prácticas Tuteladas Hospital Universitario Virgen de la Macarena Tutores: Jesús Sánchez Bursón y José Antonio Marcos Rodríguez Facultad de Farmacia. Universidad de Sevilla. Sevilla, 5 de Julio de 2016 2 RESUMEN Aproximadamente, el 85% de los canceres de pulmón diagnosticados, son de tipo no microcítico, siendo el subtipo adenocarcinoma el más frecuente. Los inhibidores de la tirosina cinasa (ITC) son fármacos orales cuyo uso ha supuesto una nueva alternativa al tratamiento intravenoso empleado hasta el momento para este tipo de cáncer. Estos fármacos han generado ciertas ventajas para el paciente oncológico como puede ser un tratamiento más selectivo y especifico, una mayor comodidad en la administración y posología o reacciones adversas más manejables. Sin embargo, la administración oral conlleva un menor control del paciente y una alteración en la adherencia al tratamiento. El objetivo de este estudio es valorar las interacciones que se pueden dar con el tratamiento domiciliario, las reacciones adversas presentadas y la adherencia a los ITC. Para ello, se han estudiado 18 pacientes mediante la realización de 3 subestudios simultáneos. Los datos para el estudio fueron recogidos de la base de datos (Diraya®) y del módulo de pacientes externos del programa Landtool® del Hospital Universitario Virgen de la Macarena. La adherencia mostrada por todos los pacientes fue aproximadamente del 100%. Las interacciones detectadas fueron principalmente con fármacos pertenecientes al grupo A (sistema digestivo y metabolismo). Respecto a la seguridad, entre las reacciones adversas más frecuentes encontramos: acné, diarreas y edemas. La mayoría fueron leves y solo en 3 ocasiones fue necesaria la paralización del tratamiento. El número de pacientes incluidos fue reducido por lo que el estudio presenta ciertas limitaciones. Se puede concluir que, la adherencia es buena, tanto por la comodidad de la posología como por la preocupación ante un progreso de la enfermedad. Las interacciones detectadas fueron moderadas, pero estas pueden ser evitadas si el tratamiento antineoplásico es administrado correctamente. Por último, las reacciones adversas fueron en su mayoría leves por lo que no provocaron un empeoramiento de la calidad de vida de los pacientes. Palabras clave: Cáncer de pulmón no microcítico, Inhibidores tirosina cinasa, adherencia, seguridad, interacciones. 3 INDICE RELACION DE ABREVIATURAS 5 INTRODUCCION 6 1. Cáncer 6 2. Biología molecular del cáncer 6 2.1 Receptor transmembrana tirosina cinasa 7 2.2 Importancia clínica de la mutación EGFR y el reordenamiento de ALK 8 3. Cáncer de pulmón 8 3.1 Variedades histológicas del cáncer de pulmón 9 3.2 Incidencia, pronóstico y esperanza de vida, factores de riesgo 9 3.3 Diagnostico 10 3.4 Tratamiento del cáncer de pulmón 12 4. Avances en la terapia antitumoral: antineoplásicos orales 13 4.1 Terapias dirigidas: inhibidores de la tirosina cinasa (ITC) 13 5. Adherencia al tratamiento con ITC en el paciente oncológico 15 5.1 Administración y posología 15 6. Interacciones en el paciente oncológico. Tipos de interacción 16 6.1 Propiedades farmacocinéticas de los ITC 16 7. Seguridad en el paciente oncológico. Reacciones adversas 17 7.1 Reacciones adversas más frecuentes de los ITC según Ficha Técnica 17 7.2 Importancia clínica de la aparición de las reacciones adversas 18 8. Tiempo en tratamiento hasta febrero de 2016 18 8.1 Estudios realizados para la evaluación de los ITC 18 OBJETIVOS 19 1. Objetivo principal 19 2. Objetivos específicos 19 MATERIAL Y MÉTODOS 19 1. Diseño del estudio 19 2. Población de estudio: criterios de inclusión y de exclusión 20 3. Ámbito y población de estudio 20 4. Variables del estudio 20 4.1 Demográficas 20 4.2 Perfil clínico del paciente 20 4.3 Estudio de interacciones 21 4.4 Estudio de adherencia 21 4.5 Estudio de seguridad 21 5. Metodología 21 RESULTADOS 23 1. Características de la población de estudio 23 2. Estudio de interacciones 25 2.1 Número de tratamientos domiciliarios 25 2.2 Número de interacciones detectadas 25 2.3 Análisis de las interacciones detectadas 25 2.4 Soluciones a las interacciones detectadas 26 3. Estudio de adherencia 26 4 3.1 Registro de adherencia 26 3.2 Encuesta de adherencia 27 4. Estudio de seguridad 28 4.1 Número de reacciones adversas presentadas 28 4.2 Clasificación de las reacciones adversas presentadas 28 4.3 Soluciones a las reacciones adversas presentadas 30 4.4 Consecuencias en el tratamiento debido a las reacciones adversas 30 5. Tiempo de tratamiento hasta la fecha 31 DISCUSION 32 CONCLUSION 35 BIBLIOGRAFIA 36 ANEXO I 40 INDICE DE FIGURAS Figura 1. Seis características que presentan las células tumorales 6 Figura 2. Estimación del rango de incidencia de cáncer de pulmón a nivel mundial dividido por sexos en el año 2012 10 Figura 3. Distribución de los pacientes según ITC administrado 23 Figura 4. % de fármacos con mayor número de interacciones al ser administrados de manera conjunta con los ITC 25 Figura 5. Comparación del % de adherencia al tratamiento oral entre los tres ITC estudiados 26 Figura 6. % de las distintas reacciones adversas provocadas por los 3 ITC, clasificadas según el sistema orgánico alterado 28 INDICE DE TABLAS Tabla 1. Clasificación TNM del cáncer de pulmón 11 Tabla 2. Características de los pacientes según el ITC empleado como tratamiento 24 Tabla 3. Encuesta de adherencia realizada a los pacientes del estudio y resultados obtenidos 27 Tabla 4. % de reacciones adversas en función del ITC empleado como tratamiento 29 5 RELACIÓN ABREVIATURAS ACS American Cancer Society (Sociedad Americana del Cáncer) AEMPS Asociación Española de Medicamentos y Productos Sanitarios ALK Anaplastic lymphoma kinase (Cinasa del Linfoma Anaplástico) ATC Código o sistema de clasificación anatómica, terapéutica, química CIMA Centro de investigación médica aplicada CCTAE Common Terminology Criteria for Adverse events (Criterio común de toxicidad de efectos adversos) CPCP Cáncer de pulmón de células pequeñas CPNM Cáncer de pulmón no microcítico CYP Citocromo P EGFR Epidermal grown factor receptor (Receptor del factor de crecimiento epidérmico) EMA European Medicines Agency (Agencia Europea del Medicamento) IF Interacción farmacológica ITC Inhibidores tirosina cinasa NIH National Institutes of Health (Instituto Nacional de la Salud) OMS Organización Mundial de la Salud RAMs Reacción adversa al medicamento SEFH Sociedad Española Farmacia Hospitalaria SEOM Sociedad Española de Oncología médica SPL Supervivencia Libre de Progresión TC Tirosina cinasa 6 INTRODUCCION 1. Cáncer El cáncer es una enfermedad genética compleja en la que ocurren una serie de procesos progresivos hasta dar lugar a la transformación definitiva de la célula normal hacia la célula tumoral. La célula tumoral se divide de forma progresiva, acelerada y sin límite al haber perdido una de las características fundamentales que tienen las células normales, la muerte celular programada (apoptosis). Este aumento progresivo del conjunto de células tumorales se llama proliferación. Conforme el tumor va progresando, las células hijas se van diferenciando cada vez más y adquiriendo transformaciones genéticas que aumentan el potencial maligno. Además, empiezan a surgir otros procesos como la extensión local y la infiltración de los microvasos sanguíneos y linfáticos, que finalmente producirá la invasión de ganglios linfáticos, torrente sanguíneo y colonización de otros órganos, que es lo que se denomina metástasis a distancia (SEOM, 2015). 2. Biología molecular del cáncer de pulmón Las células cancerosas presentan una tasa de mutación muy superior al resto de células del organismo: muestran inestabilidad genética. Estas mutaciones les van a proporcionar cierta ventaja frente al resto de células del organismo, van a ser capaces de evitar los sistemas de control y reparación de daños en el material genético que tienen las células eucariotas entre otras características (Figura 1). La alta tasa de mutaciones en las células dificulta la identificación de aquellas que son claves en el desarrollo del tumor. Los genes centrales del comportamiento del cáncer se pueden dividir en: genes supresores de tumores y protooncogenes (De Castro y cols., 2010). Los protooncogenes, son genes que se encargan de codificar proteínas, estimulando el ciclo celular y/o inhibiendo la apoptosis. A las formas mutadas de los protooncogenes implicadas en el cáncer se les denomina oncogén. Dentro de este grupo podemos destacar los factores de crecimiento y más concretamente el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (BioCáncer, 2010). Figura 1. – Seis características que presentan las células tumorales (Hanahan y Weinberg, 2011) 7 2.1 Receptor transmembrana tirosina cinasa Los receptores tirosina cinasa están constituidos por un dominio citoplasmático, uno transmembrana y un dominio extracelular donde normalmente se une el ligando. En ausencia del ligando el receptor se halla en estado monomérico y sin actividad enzimática. En presencia del ligando, estos receptores se dimerizan y se produce una fosforilación dando como resultado residuos tirosina cinasa que desencadenan toda la vía de señalización. Los receptores tirosina cinasa pueden encontrarse en estado basal formando dímeros o tetrámeros. Ambos estados, requieren la presencia de un ligando para llevar a cabo su autofosforilación ya que esta unión es lo que provoca el cambio conformacional en el receptor, necesario para iniciar la actividad enzimática. La presencia de mutaciones en el dominio extracelular, puede hacer que estos receptores dimericen en ausencia de ligando, de manera que se produce una activación continua de la vía. Del mismo modo puede ocurrir en mutaciones que se den en los dominios transmembrana o citoplasmático (BioCancer, 2010). 2.1.1 EGFR: Receptor del factor de crecimiento epidérmico EGFR es un receptor perteneciente a la familia ErbB de los receptores transmembrana tirosina cinasa. La familia EGFR/ErbB de receptores tirosina cinasa juega un papel fundamental en la proliferación, diferenciación y apoptosis de las células. Por lo que representan un objetivo válido para la prevención de la metástasis y crecimiento del tumor (Peters y cols., 2014). Las mutaciones dan lugar a un incremento de la actividad del factor de crecimiento provocando cambios conformacionales que convierten la célula mutada en “adicta” a las señales EGFR. Entre las mutaciones más frecuentes (entorno al 85 – 90%) encontramos las deleciones en los nucleótidos del exón 19 y mutaciones puntuales en el exón 21 (L858R). Hay otras menos conocidas en los exones 18 y 20 (Gómez y cols., 2012). Las mutaciones que se producen en EGFR tienen un papel fundamental en la generación de tumores (especialmente de pulmón), además de generar una mayor resistencia a fármacos y una mayor probabilidad de desarrollar metástasis (Li y cols., 2015). 2.1.2. ALK: cinasa del linfoma anaplástico ALK es una proteína transmembrana que está formada por un dominio extracelular con un péptido señal animoterminal, un dominio intracelular que acoge el lugar de unión para el substrato del receptor de la insulina y un dominio carboxiterminal. Recientemente se ha observado que en varios tumores como en el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) se activa la señalización de ALK mediante la fusión del gen ALK con diferentes parejas, dando 8 lugar a proteínas que activan el dominio cinasa de ALK. De forma equivalente a las mutaciones producidas en EGFR, los reordenamientos de ALK originan una actividad tirosina cinasa constante constituyendo otro ejemplo de “adicción oncogénica” (Gómez y cols., 2012). Se ha visto que un reordenamiento en el gen ALK puede estar expresado en un 3 – 7% de los pacientes diagnosticados de CPNM con subtipo adenocarcinoma, siendo más común en pacientes jóvenes, con escasa o nula historia de tabaquismo y de género femenino (Sullivan y Planchard, 2016). 2.2 Importancia clínica de la mutación de EGFR y el reordenamiento de ALK La identificación clínica de múltiples mutaciones en EGFR y del reordenamiento de ALK ha permitido entender mejor la patología del CPNM. Se tiene depositada la esperanza en la ampliación de los conocimientos sobre estas lesiones genéticas, de manera que puedan ser utilizados para mejorar la calidad de vida de los pacientes gracias a la administración de un tratamiento más específico (Pao y Girard, 2011). Es por esto, que la decisión de qué biomarcadores y en qué subgrupo de pacientes deben ser analizados es clave. Además, debe hacerse en un tiempo adecuado ya que el primer tratamiento es el que proporciona más posibilidades de supervivencia. Aunque existen distintas alteraciones relacionadas con EGFR, solo la presencia de mutaciones del gen se considera hoy en día un factor predictivo de eficacia al tratamiento con inhibidores de la tirosina cinasa (ITC) de EGFR (ITC – EGFR). Del mismo modo ocurre con la presencia de reordenamientos en ALK. La presencia de reordenamientos de ALK no suele coexistir con otras mutaciones como las de EGFR (Gómez y cols., 2012). Colectivamente, los estudios muestran que la identificación molecular de mutaciones conduce a demostrar la complejidad del CPNM y realza la necesidad de dirigirse hacia una clasificación molecular de estos tumores. Es de esperar, que este nuevo enfoque pueda conducir a terapias dirigidas que den mejores resultados como los ITC (Pao y Girard, 2011). 3. Cáncer de pulmón El proceso del cáncer de pulmón es similar al de otros tipos de cáncer. La célula normal que se transforma en la célula tumoral se encuentra en el epitelio que reviste todo el árbol respiratorio, desde la tráquea hasta el bronquiolo terminal más fino, englobando también las células que se encuentran en los alvéolos pulmonares (SEOM, 2015). 15 ALK. Ha demostrado una actividad inhibitoria del crecimiento de manera potente y selectiva, e induce la apoptosis de líneas celulares tumorales que muestran acontecimientos de fusión ALK (AEMPS, WC500134759, 2015). 5. Adherencia al tratamiento con ITC en el paciente oncológico Si se compara la quimioterapia intravenosa con la quimioterapia oral se encuentran múltiples ventajas para el paciente. Como son la comodidad en la administración y la mejora potencial en la calidad de vida del paciente. Pero es más difícil controlar la adherencia. Principalmente porque en estos tratamientos orales la responsabilidad del cumplimiento terapéutico recae sobre el paciente. La OMS (Organización Mundial de la Salud) define adherencia como la “extensión en la que el comportamiento de una persona, tomando medicación, siguiendo una dieta y/o realizando cambios en el estilo de vida, se corresponde con las recomendaciones del profesional de salud” (Olivera – Fernandez y cols., 2014). La adherencia terapéutica no hace referencia a una sola conducta, sino a un conjunto de conductas, entre las que se incluyen: aceptar y participar activamente de un plan o programa de tratamiento, poner en práctica de manera continua las indicaciones, evitar comportamientos de riesgo e incorporar al estilo de vida, conductas saludables; estas conductas se desarrollan básicamente a partir de la interacción del enfermo y el grupo médico (Alvarado – Aguilar y cols., 2011). Los ITC son un tratamiento oral para el CPNM, por lo que entender el uso actual de la medicación es esencial para optimizar las condiciones del tratamiento. Por lo tanto es necesario entender los problemas que presentan los pacientes a la hora de hacer uso de este tratamiento y conseguir de esta manera el óptimo beneficio clínico (Timmers y cols., 2015). 5.1. Administración y posología Los ITC son un tratamiento oral, por lo que la vía de administración y la posología es completamente distinta a la terapéutica empleada hasta el momento. La posología recomendada de Erlotinib es de 150 mg una vez al día una hora antes o dos después de la ingesta de alimentos (AEMPS, WC500033994, 2010). En el caso de Gefitinib es de un comprimido por 250 mg una vez al día (AEMPS, WC500036358, 2014). La pauta posológica recomendada de Crizotinib es de 250 mg dos veces al día (500 mg) administrado de manera continua (AEMPS, WC500134759, 2015). 16 6. Interacciones farmacológicas en el paciente oncológico. Tipos de interacciones Las interacciones en el paciente oncológico en tratamiento con un ITC son un factor a tener en cuenta ya que la exposición al fármaco es generalmente continua. Los pacientes oncológicos, en muchos casos suelen ser pacientes pluripatológicos, circunstancia que hace que se encuentren polimedicados y por tanto, que posean un elevado número de fármacos como tratamiento domiciliario. Podemos encontrar dos tipos: a). Interacciones farmacodinámicas, las cuales resultan de la administración conjunta de dos fármacos que tengan similar mecanismo de acción (en estos casos, se puede producir un sinergismo, una adición o un antagonismo). b). Interacciones farmacocinéticas, las cuales tienen lugar cuando un fármaco ve alterada su absorción, distribución, metabolismo o excreción por la acción de otro fármaco (Riechelmann y cols., 2007). Las que más preocupan son aquellas que pueden poner en peligro la vida del paciente ya sea por fracaso terapéutico o por toxicidad. La frecuencia con que aparecen y la intensidad del efecto adverso van a determinar la importancia clínica de la interacción (Girona, 2012). 6.1 Propiedades farmacocinéticas de los ITC La absorción oral de los ITC es moderadamente lenta con una importante variabilidad inter- e intraindividual a lo largo de todo el tracto gastrointestinal. Los ITC tienen la característica de tener una amplia distribución en los tejidos y una unión a proteínas plasmáticas de moderada a alta. Los ITC se someten a un elevado metabolismo hepático predominantemente por el citocromo P (CYP) 450 dependiente de enzimas (Peters y cols., 2014). En los fumadores las enzimas del citocromo se encuentran inducidas, fundamentalmente el CYP1A1/1A2, por lo que esto va a tener influencia en las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de los fármacos que se metabolicen a través de estas enzimas. Todos son excretados en mayor o menor medida a través de las heces (Peters y cols., 2014). Erlotinib: Presenta unas características de absorción aproximadamente del 60%, sin embargo la comida aumenta la biodisponibilidad desde un 60% hasta un 100%, por lo que debe ser tomado una hora antes o dos horas después de las comidas. Posee una elevada unión a proteínas plasmáticas (95%). Es metabolizado a través del CYP3A4/3A5 y en menor medida por el CYP1A1/1A2, la metabolización por este último hace que en fumadores, la concentración de Erlotinib se vea reducida. En pacientes con tumores sólidos, se observó que el aclaramiento plasmático de Erlotinib fue un 24% más alto en fumadores activos que en aquellos que nunca 17 habían fumado o exfumadores, disminuyendo por tanto la concentración plasmática de Erlotinib. Su excreción es predominantemente por la heces (>90%) y una pequeña cantidad se elimina por vía renal (aproximadamente el 9%) (Peters y cols., 2014; AEMPS, WC500033994, 2010). Gefitinib: La biodisponibilidad es aproximadamente del 60% independientemente de la dosis administrada y no se ve afectada por los alimentos. Su distribución en los tejidos es amplia y su unión a proteínas plasmáticas es aproximadamente del 90%. Se metaboliza por el CYP3A4 y en una menor medida por el CYP2D6 y CYP3A5. Su excreción se realiza principalmente en heces (86%), siendo en menor medida en bilis (Peters y cols., 2014; AEMPS, WC500036358, 2014). Crizotinib: Su administración debe realizarse en ayunas, alcanzándose una biodisponibilidad absoluta del 43%. Posee una amplia distribución desde plasma hasta el interior de los tejidos y posee una alta unión a proteínas plasmáticas (91%). La metabolización se va a realizar principalmente a través de CYP3A4/3A5. Su excreción se realiza a través de las heces (63%) y orina (22%) (AEMPS, WC500134759, 2015). 7. Seguridad en el paciente oncológico. Reacciones adversas Aunque la terapia dirigida es generalmente menos toxica que la terapia tradicional, el uso de ITC está relacionado con un elevado número de reacciones adversas que necesitan intervención en la mayoría de los pacientes. EGFR se encuentra expresado principalmente en células de origen epitelial, por lo que en la piel y en el tracto gastrointestinal es donde más reacciones adversas se observan. Las estrategias para mejorar las reacciones adversas tienen como objetivo evitar las complicaciones y mejorar la calidad de vida de los pacientes (Hirsh, 2011). Así pues, los efectos adversos al tratamiento son generalmente manejados con la administración concomitante de otro fármaco, reducción de la dosis y/o con la interrupción del tratamiento (Peters y cols., 2014). 7.1 Reacciones adversas más frecuentes de los ITC según Ficha Técnica Erlotinib: Las reacciones adversas medicamentosas (RAMs) observadas con más frecuencia fueron rash (75%) y diarrea (54%). La mayoría fueron de gravedad grado 1/2 (clasificación CTCAE) y no necesitaron intervención. Se observaron rash y diarrea de grado 3/4 en un 9% y 6% respectivamente y en ambos casos, esto supuso el abandono del ensayo en el 1% de los pacientes. Fue necesaria la reducción de la dosis debido a rash y diarrea en un 6% y un 1% de los pacientes respectivamente (AEMPS, WC500033994, 2010). 18 Gefitinib: Las RAMs más frecuentemente notificadas que ocurren en más del 20% de los pacientes fueron diarrea y reacciones cutáneas (incluyendo rash, acné, sequedad cutánea y prurito). Aproximadamente el 8% de los pacientes tuvieron una RAM grave (grado 3 ó 4). Aproximadamente el 3% de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a una RAM (AEMPS, WC500036358, 2014). Crizotinib: Las RAMs de mayor gravedad en pacientes con CPNM avanzado ALK – positivo son hepatotoxicidad, neumonitis, neutropenia y prolongación del intervalo QT. Las más frecuentes (≥ 25%) son: trastornos de la visión, nauseas, diarrea, vómitos, edema, estreñimiento, elevación de las transaminasas, disminución del apetito, cansancio, mareo y neuropatía (AEMPS, WC500134759, 2015). 7.2 Importancia clínica de la aparición de reacciones adversas La aparición de reacciones adversas a lo largo del tratamiento provoca un empeoramiento de la calidad de vida sumándose a la ya existente provocada por la enfermedad. Además, lleva en ocasiones a la necesidad de suspender o paralizar el tratamiento, lo que da lugar a una menor eficacia terapéutica. El estudio de las reacciones adversas más frecuentes va a permitir la administración de terapia concomitante que reduzca la sintomatología, además de evitar una paralización o una suspensión del tratamiento. 8. Tiempo en tratamiento hasta Febrero de 2016 El CPNM que se ha propagado a otras partes del cuerpo es a menudo difícil de tratar. En estadío IV presenta una tasa relativa de supervivencia a 5 años de aproximadamente un 2%. Aun así, a menudo hay opciones de tratamiento para las personas que son diagnosticadas en esta etapa del cáncer (ACS, 2016). 8.1 Estudios realizados para la evaluación de los ITC Para Erlotinib se desarrolló un estudio de primera línea, EURTAC, donde la mediana de tiempo de Supervivencia Libre de Progresión (SLP) fue de 9,7 meses. Otro estudio, SATURN en el que se evaluó el tratamiento tras segunda línea con doblete de platino, sitúo la SLP en aproximadamente 14 meses (Márquez y cols., 2012) Con Gefitinib se realizó un estudio de primera línea, estudio IPASS, obteniendo una mediana de 9,5 meses de tiempo de SLP y en segunda línea o líneas posteriores el estudio INTEREST siendo la SLP de 14,2 meses (González y cols., 2010). 19 Respecto a Crizotinib, existen 2 ensayos principales, estudio 1001 en el que la mediana de SLP fue de 9,2 meses y el estudio 1005 donde la mediana de SLP fue de 8,1 meses (Gómez y cols., 2014). OBJETIVOS 1. Objetivo principal Nuestro objetivo principal es evaluar la farmacoterapia de nuestros pacientes mediante el estudio de las interacciones provocadas entre los ITC y el tratamiento domiciliario, la adherencia al tratamiento oncológico, así como la detección de las reacciones adversas provocadas por el tratamiento. De igual modo, se evaluó las soluciones propuestas para dichos problemas. 2. Objetivos específicos • Definir las características de la población incluida en el estudio (descripción de las variables sexo, edad, hábitos toxicológicos, estado clínico, tratamiento previo y diagnóstico). • Determinar el tiempo en tratamiento hasta la fecha de corte del estudio de cada uno de los ITC incluidos en el estudio. MATERIAL Y METODOS 1. Diseño del estudio Este trabajo está formado por un conjunto de tres estudios realizados de manera simultánea. Los tres estudios son observacionales, unicéntricos y no controlados. A. Estudio de Interacciones: se evaluó las posibles interacciones potenciales entre los ITC y el tratamiento domiciliario prescrito a los pacientes en el momento del estudio. B. Estudio de Adherencia: se determinó la adherencia de los pacientes en tratamiento actual con ITC desde su inicio hasta abril de 2016. 20 C. Estudio de Seguridad: se analizaron las reacciones adversas presentadas por los pacientes desde el inicio del tratamiento hasta abril de 2016. Para el primer estudio se realizó un corte transversal, evaluándose el tratamiento concomitante en el momento del estudio, mientras que los dos últimos estudios fueron retrospectivos y prospectivos a la vez, ya que combinaron datos anteriores al comienzo del estudio junto con el seguimiento de la población en estudio hacia el futuro (hasta principios de abril de 2016). 2. Población del estudio: criterios de inclusión y exclusión Nuestra población la constituyeron pacientes procedentes de los Servicios de Oncología Médica del Hospital Universitario Virgen de la Macarena. Los criterios de inclusión fueron los siguientes: pacientes diagnosticados de CPNM y estar recibiendo como tratamiento un ITC (Gefitinib, Erlotinib o Crizotinib). Se excluyeron aquellos pacientes que no se encontrasen actualmente en tratamiento. De este modo, se obtuvo una población reducida pero heterogénea que pudo clasificarse dependiendo de múltiples variables. 3. Ámbito y duración del estudio La recogida de datos se inició en febrero de 2016, prolongándose hasta finales de abril de ese mismo año. La duración del estudio fue desde el inicio de cada tratamiento hasta abril de 2016 incluido. 4. Variables de estudio Las variables dentro de nuestro estudio fueron las siguientes: 4.1 DEMOGRÁFICAS - Edad. - Sexo: varón o mujer. - Habituación tabáquica: exfumadores o no fumadores. 4.2 PERFIL CLÍNICO DEL PACIENTE - Presencia de mutaciones en el paciente: gen EGFR+ (exones 18 (T790M+), 19, 20 y 21 (L858R)). Presencia de delecion ALK+. - Nivel de estadio de la enfermedad: gravedad clínica antes de comenzar el tratamiento con ITC. Presencia o no de metástasis en esqueleto, sistema nervioso central y otros órganos. - Existencia de líneas de tratamiento previas. 21 4.3 ESTUDIO DE INTERACCIONES - Fármacos concomitantes. - Interacciones potencialmente detectadas, clasificación según: grupo terapéutico, mecanismo de acción, gravedad de la interacción. 4.4 ESTUDIO DE ADHERENCIA - Número de días en tratamiento y número de comprimidos administrados. - Grado de adherencia del paciente al tratamiento 4.5 ESTUDIO DE SEGURIDAD - Reacciones adversas presentadas, clasificación según: sistema metabólico alterado, gravedad. - Soluciones a las reacciones adversas manifestadas 5. Metodología Para cada paciente, se obtuvieron datos demográficos (edad, sexo y hábitos tóxicos) y clínicos (diagnóstico y tratamientos), todo ello presente en la historia clínica electrónica del hospital (Diraya®). A. Estudio de INTERACCIONES El tratamiento domiciliario activo de cada paciente fue recogido haciendo uso de la receta electrónica contenida en la historia clínica electrónica. Posteriormente, las interacciones fueron detectadas haciendo uso de una base de datos tipo Excel®, previamente elaborada por La Unidad de Gestión Clínica de Farmacia del Hospital Universitario Virgen de la Macarena. Del mismo modo, éstas fueron clasificadas según gravedad y mecanismo de acción. Se indicaron también las recomendaciones relativas al manejo de la interacción. Se comprobó la información disponible en la Ficha Técnica (AGEMED, CIMA), en páginas web (www.drugs.com) y en artículos científicos relacionados (PubMed). Los fármacos concomitantes se clasificaron según el grupo terapéutico (clasificación ATC, Código o sistema de clasificación anatómica, terapéutica, química). Desde el punto de vista de la gravedad generada por la interacción farmacológica (IF), estas se clasificaron como (Juárez, 2012): 1. Grave: la IF puede causar daño o lesión al paciente. 2. Moderada: la IF genera la necesidad de realizar un seguimiento al paciente, como consecuencia del resultado clínico, se puede realizar una modificación en la farmacoterapia del paciente o el empleo de nuevos fármacos. 22 3. Leve: la IF no causa daño al paciente. 4. No determinado: se desconoce la gravedad y la repercusión de la IF. Por último, según el mecanismo de acción las IF se clasificaron en, interacciones con transportadores de fármacos, enzimas del citocromo (CYP) (inhibidores, inductores o sustratos) y fármacos que alteran la absorción de otros fármacos (entre ellos los antagonistas del receptor H2 (anti – H2) e inhibidores de la bomba de protones (IBP)). B. Estudio de ADHERENCIA Para recoger los datos relacionados con la adherencia se hizo uso de dos mecanismos distintos. Por un lado, se hizo uso del módulo de pacientes externos del programa informático Landtools®, donde se mostraban el número de dispensaciones realizadas, el número de comprimidos, dosis y posología de cada uno de los pacientes. La adherencia fue expresada en porcentaje y definida como el cociente entre los días cubiertos por el tratamiento según el registro de dispensaciones y los días totales que debería haber recibido medicación. Por otro lado, para completar la información, se realizaron encuestas telefónicas a todos los pacientes del estudio, usando como esquema el cuestionario de adherencia SMAQ (Silva y cols., 2012) (anexo 1). Se hizo uso de la Ficha Técnica para saber la dosis y la posología de cada ITC estudiado. Se consideró adherente al tratamiento a todos aquellos pacientes cuyo porcentaje de adherencia fuese ≥95%. C. Estudio de SEGURIDAD Las reacciones adversas manifestadas por parte de los pacientes a lo largo del tratamiento fueron consultadas en la historia clínica electrónica del hospital (Diraya®). Se clasificaron según el sistema CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) que comprende desde grado 1 hasta grado 5, unificando las descripciones clínicas sobre la gravedad de los efectos adversos manifestados. Según el Sistema CTCAE (NIH, 2010): 1. Grado 1: Leve. Asintomático o síntomas leves. No está indicada la intervención 2. Grado 2: Moderado. Está indicada una intervención mínima, local o no invasiva 3. Grado 3: Severa o de relevancia clínica. No pone en riesgo la vida del paciente 4. Grado 4: Consecuencias potencialmente mortales, indicada la intervención urgente 5. Grado 5: Muerte relacionada con el efecto adverso. Además, se hizo uso de las Fichas Técnicas de los medicamentos para comparar la frecuencia de su aparición. 23 56% 33% 11% % ITC EMPLEADO COMO TRATAMIENTO GEFITINIB ERLOTINIB CRIZOTINIB Los datos (reacciones adversas, adherencia, tratamiento domiciliario) fueron recogidos y analizados en el programa informático Excel®. Por último, se midió el tiempo de tratamiento que llevaban los pacientes diferenciando según el ITC empleado. El periodo comprendió desde el inicio del tratamiento con cualquiera de los 3 ITC estudiados en monoterapia hasta abril de 2016. RESULTADOS 1. Características de la población de estudio La población inicial de estudio fue de un total de 18 pacientes, los cuales fueron incluidos en su totalidad en el estudio al cumplir con los criterios de inclusión anteriormente descritos. La edad media es 67,1 años (40 – 81) y según el sexo, el 67% mujeres y un 33% hombres. De la población tratada, un 44% manifestó haber fumado durante algún periodo de su vida, mientras que un 56% se describió como no fumador. En el 89% de los pacientes se diagnosticó CPNM estadio IV frente a un 11% con estadio IIIA. Se observó en un 61% la presencia de metástasis ósea, cerebral y/o hepática y en un 39% la ausencia de metástasis. Las mutaciones observadas en EGFR+ fueron exón18 (T790M+) en un 28%, exón19 en un 22%, exón20 en un 11%, exón21 (L858R) en un 22% y delecion en ALK+ en un 11%. En el estudio se incluyeron 3 fármacos ITC, Gefitinib, Erlotinib y Crizotinib, observándose la distribución indicada en la Figura 3. Los ITC fueron empleados como tratamiento de primera línea en un 83% de los casos y como segunda línea en un 17%. Gefitinib y Erlotinib fueron empleados en aquellos pacientes que presentaron cualquiera de las mutaciones EGFR+ comentadas anteriormente, mientras que Crizotinib fue empleado en aquellos pacientes que presentaron ALK+. De los 18 pacientes estudiados, un 56% estaba tratado con Gefitinib, un 33% con Erlotinib y tan solo un 11% con Crizotinib. Figura 3. – Distribución de pacientes según ITC administrado 24 Respecto a las características que presentaron los pacientes que formaban cada uno de los grupos tratados con un ITC se encuentran recogidas en la Tabla 2. Tabla 2.- Características de los pacientes del estudio según el ITC empleado como tratamiento Características Total (N= 18) Gefitinib (N=10) Erlotinib (N=6) Crizotinib (N=2) Edad (años) Media (rango) 67 (40 – 81) 72 (56 - 87) 65 (40 – 81) 51 (50 – 51) ≥ 65 11 7 4 0 < 65 7 3 2 2 Género (%) Femenino 67 70 67 50 Masculino 33 30 33 50 Consumo de tabaco (%) No fumador 56 60 33 100 Exfumador 44 40 67 0 Estado (%) IIIA 11 0 33 0 IV 89 100 77 100 Estado funcional (%) No metástasis 39 40 50 0 Metástasis 61 60 50 100 Línea de tratamiento (%) 1ª línea 83 90 83 50 2ª línea 17 10 17 0 3ª línea o más 0 0 0 50 Estado de mutación de EGFR+ (%) Exón 18 (T790M+) 28 40 17 0 Exón 19 22 30 17 0 Exón 20 11 20 0 0 Exón 21 (L858R) 22 40 0 0 Delecion ALK+ 11 0 0 100 31 indicada previamente por el médico y que tiene como objetivo disminuir o curar la reacción adversa presentada. En el caso de Gefitinib y Erlotinib las interrupciones en el tratamiento fueron de una semana de duración debido a la aparición de reacciones cutáneas de grado 3 las cuales fueron tratadas con corticoides y antibióticos hasta la observación de una mejoría. Mientras que en el caso de Crizotinib, la reacción adversa de toxicidad hepática dió lugar a la suspensión del tratamiento en dos ocasiones en el mismo paciente. 5. Tiempo en tratamiento hasta la fecha De los 18 pacientes incluidos en el estudio la media de tiempo en tratamiento con un ITC se sitúa en 20 meses, siendo el tiempo máximo 62 meses y el mínimo 3 meses. De los 10 pacientes tratados con Gefitinib, 9 de ellos fueron tratados como primera línea y 1 como segunda línea. Como primera línea, el promedio de tiempo de tratamiento fue de 19 meses, siendo 62 meses el tiempo máximo de tratamiento desde marzo de 2011 y el tiempo mínimo 3 meses. El paciente tratado como segunda linea lleva 11 meses de tratamiento. En el grupo de Erlotinib, 5 pacientes fueron tratados como primera línea y 1 como segunda línea. Como primera línea el promedio fue de 17 meses de tratamiento, siendo el máximo de 27 meses y el mínimo de 3. El paciente tratado como segunda línea lleva 48 meses de tratamiento. De los dos pacientes que formaron el grupo de Crizotinib, uno de ellos fue tratado como primera línea con un tiempo de tratamiento de 38 meses. El otro paciente fue tratado como 3ª línea y lleva un tiempo de tratamiento de 14 meses. En los meses posteriores al comienzo del ensayo, se observó que 4 de los pacientes que formaron la población de estudio inicial presentaron una progresión de la enfermedad y 1 falleció. Los 4 pacientes que presentaron una progresión de la enfermedad fueron introducidos en diferentes ensayos clínicos. SDLBL 32 DISCUSION Tal y como se ha comentado en la introducción y basándose en publicaciones anteriores, el adenocarcinoma de cáncer de pulmón es más frecuente en mujeres jóvenes no fumadoras en las que se ha visto alterada una de las rutas de señalización de EGFR o ALK (Sullivan y Planchard, 2016). Las mutaciones juegan un papel fundamental en el pronóstico de los distintos subconjuntos de adenocarcinoma de pulmón, por este motivo un diagnóstico correcto es muy importante, permitiendo seleccionar el fármaco más adecuado para el tratamiento. Las búsquedas realizadas para encontrar una razón por el cual las mutaciones en EGFR son asociadas con frecuencia en pacientes no fumadores todavía no se ha encontrado, pero es normal asumir que las mutaciones son causadas por agentes carcinógenos entre los que se encuentran componentes del tabaco. Sin embargo, las mutaciones deben ser una pista para la patogénesis del adenocarcinoma en pacientes no fumadores y de este modo, conducirnos al descubrimiento de una prevención eficaz (Kosaka y cols., 2004). Nuestra población de estudio presentó en su totalidad alguna alteración molecular, ya fuese alguna mutación en EGFR o la deleción en ALK. En su mayoría fueron mujeres (67%) con una media de edad de 67 años y más de la mitad se describió como no fumadora (56%), corroborando por tanto lo publicado hasta el momento. En nuestro estudio se muestra que las interacciones más frecuentes estuvieron relacionadas con fármacos modificadores del pH gástrico. Esta es una de las interacciones clínicas más importantes debido a que los pacientes oncológicos frecuentemente se encuentran en tratamiento con fármacos acido – reductores para tratar los síntomas gastroesofágicos como dispepsia, mucositis o gastritis consecuencia de la enfermedad o del tratamiento (Peters y cols., 2014). Nuestros pacientes presentaron un elevado número de reacciones adversas relacionadas con el tracto digestivo (28%) por lo que la prescripción de fármacos modificadores del pH gástrico fue común dentro del tratamiento concomitante. La literatura publicada sugiere que en el caso de la quimioterapia intravenosa, el paciente acude al centro clínico y el tratamiento es presencial, siendo tanto la administración del medicamento, como el cuidado del paciente realizado de manera directa. Todo esto hace que el seguimiento del paciente se realice de manera más sencilla. Por el contrario, en el tratamiento oral encontramos que el paciente únicamente acude al hospital para retirar la medicación, pero la administración depende del propio paciente, por lo que la adherencia 33 puede verse alterada. Los motivos que avalan una baja adherencia de los pacientes al tratamiento oral son: miedo a la aparición de efectos adversos, incredulidad sobre la eficacia del medicamento o la falta de conocimiento sobre su administración. La administración del tratamiento quimioterápico oral tiene potenciales beneficios para el paciente, pero creemos que la administración requiere también proporcionar información de manera continuada en términos de seguridad (Halfdanarson y Jatoi, 2010). Nuestros datos de adherencia fueron medidos de dos maneras distintas, mediante un registro interno de las dispensaciones realizadas y con la realización de una entrevista telefónica. A pesar de esto, no se evita el posible encubrimiento de errores por parte del paciente ni se garantiza el cumplimiento exacto respecto a las pautas y recomendaciones. Nuestros datos de adherencia obtenidos (mayoría de los casos de un 100%) fueron buenos, todos los pacientes recogieron la cantidad de medicación adecuada en el periodo de tiempo correcto. Con la encuesta telefónica se corroboró que los pacientes tomaban el medicamento siguiendo la posología indicada, siendo adherentes al tratamiento y mostrando la mayoría de ellos una elevada preocupación por el progreso de la enfermedad. Además, aquellos de edad más avanzada manifestaron contar con la ayuda de un familiar o amigo cercano que les recordaba la toma del medicamento. De este modo, se puede afirmar que el apoyo a los pacientes oncológicos es fundamental para conseguir una toma adecuada del medicamento previniendo o mejorando los síntomas tanto de la enfermedad como del tratamiento y mejorando de este modo la adherencia. Los estudios realizados para evaluar la seguridad de los ITC muestran que las reacciones adversas más frecuentes en los pacientes tratados con Erlotinib fueron: rash (76%), diarrea (54%), pérdida de apetito y cansancio (52%), (Agencia Europea del Medicamento (EMA), WC500033989, 2016). Los pacientes tratados con Gefitinib mostraron pérdida de apetito, diarrea, náuseas, estomatitis, astenia y trastornos relacionados con la piel, rash (EMA, WC500036359, 2009). En nuestro estudio, las principales reacciones adversas presentadas en los grupos tratados por Erlotinib y Gefitinib fueron diarrea y acné. Además, se observó que el grupo de reacciones adversas relacionadas con la piel y el tejido subcutáneo fue uno de los más frecuentes tal y como se indica en los estudios realizados. A pesar de las numerosas reacciones adversas manifestadas en ambos fármacos, estas fueron de carácter leve, por lo que no empeoraron la calidad de vida. Algunos estudios han mostrado que una reducción de la dosis de Erlotinib (25 o 50 mg) ha tenido una reducción de la toxicidad y un rango de supervivencia al menos igual 34 que el alcanzado con la dosis de 250mg (Yoshida y cols., 2013). Teniendo en cuenta esto, encontramos en nuestro estudio que en el grupo de Erlotinib se tuvo que reducir la dosis y posteriormente suspender el tratamiento de manera temporal debido a la gravedad de las reacciones adversas presentadas en uno de los pacientes. Respecto a Crizotinib, los estudios realizados muestran que las reacciones adversas manifestadas en más de 1 de cada 5 pacientes son: problemas de visión, náuseas, diarrea, vómitos, edemas, incremento de las enzimas hepáticas en sangre, astenia y fatiga (EMA, WC500134762, 2016). Los dos pacientes que forman nuestro estudio en tratamiento con Crizotinib mostraron como reacciones adversas más frecuentes edemas (37,5%) y aumento de las enzimas hepáticas (ALT y AST) (25%), afirmando lo mostrado en los estudios realizados. La SLP fue definida como el tiempo desde el inicio del tratamiento con un ITC en monoterapia hasta la observación de la progresión de la enfermedad o muerte por cualquier causa (Morita y cols., 2009). En este estudio no se pudo medir la SLP porque cuando se realizó el corte transversal para seleccionar la población del estudio, todos los pacientes se encontraban en tratamiento con un ITC. De este modo, se analizó únicamente el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta el comienzo de nuestro estudio (febrero de 2016). Según el estudio EURTAC para Erlotinib, la SLP fue de 9,7 meses como tratamiento de primera línea, en nuestro estudio, los pacientes llevaban una mediana de 22 meses con el tratamiento. En el estudio IPASS realizado para Gefitinib, los pacientes mostraron una SLP de 5,7 meses con el tratamiento como primera línea, mientras que nuestros pacientes mostraron un tiempo de tratamiento de 18 meses. Por último, los estudios realizados para Crizotinib, estudio 001, mostró una SLP de 9,2 meses en tratamiento como primera línea, los dos pacientes de nuestro estudio, llevaban una mediana de 26 meses de tratamiento. Esto no indica que nuestros pacientes superen la SLP mostrada en los estudios, sino que el tiempo que llevan de tratamiento con los ITC sin mostrar un avance de la enfermedad es elevado y por lo tanto, un resultado óptimo de la medicación. A pesar de los resultados obtenidos, los tres estudios presentaron múltiples limitaciones, entre los que podemos destacar el escaso número de pacientes o el corto tiempo de análisis de datos. Los ITC han proporcionado una nueva alternativa al tratamiento convencional para una gran cantidad de pacientes, por lo que seguir investigando y realizando estudios, genera cierta esperanza para un gran porcentaje de población que se encuentra afectada por CPNM. 35 CONCLUSION A pesar de las limitaciones anteriormente expuestas de los estudios realizados, se puede concluir que los ITC son un tratamiento adecuado para aquellos pacientes diagnosticados con CPNM y que presentan tanto las mutaciones en EGFR (Gefitinib o Erlotinib) como la delección ALK+ (Crizotinib). Los ITC fueron en su mayoría bien tolerados ya que las reacciones adversas manifestadas fueron leves en un elevado número de pacientes aunque fue necesario hacer uso de tratamiento concomitante para minimizarlas o evitar su aparición. La adherencia al tratamiento se mostró alta, tanto por la facilidad en la administración como por la preocupación que mostraron los pacientes ante el progreso de la enfermedad. Por último, a pesar de tratarse de pacientes pluripatologicos y polimedicados, las únicas interacciones detectadas fueron por fármacos modificadores del pH gástrico, ya que las reacciones adversas a nivel gastrointestinal estuvieron presentes entre las más comunes. Se podría decir por tanto, que en este tipo de pacientes, la atención farmacéutica juega un papel fundamental, del mismo modo que una correcta interacción médico – paciente. Ambas van a ayudar al paciente a conocer mejor el tratamiento al tener un conocimiento más amplio del beneficio – riesgo que conlleva su uso. SDLBL 36 BIBLIOGRAFIA Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios. CIMA: Centro de Información Online de Medicamentos de la AEMPS [en línea]. [Consultado en Marzo de 2016]. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_- _Product_Information/human/000618/WC500033994.pdf Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios. 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