Monitorización terapéutica de fármacos. Una visión general

1 FACULTAD DE FARMACIA UNIVERSIDAD DE SEVILLA Trabajo de fin de grado MONITORIZACIÓN TERAPÉUTICA DE FÁRMACOS. UNA VISIÓN GENERAL. María Esther García Domínguez 2 3 MONITORIZACIÓN TERAPÉUTICA DE FÁRMACOS. UNA VISIÓN GENERAL. Trabajo de fin de Grado Grado en Farmacia por la Universidad de Sevilla Dpto. Farmacia y Tecnología Farmacéutica Tutora: María del Carmen Monedero Perales TFG de carácter bibliográfico Realizado por: María Esther García Domínguez. En Sevilla a 14 de Junio de 2018. 4 Resumen La monitorización terapéutica de fármacos o MTF, es una práctica que consiste en la determinación de los valores séricos de fármaco y posterior interpretación en el contexto clínico del paciente. El objetivo es personalizar el tratamiento según las necesidades del paciente para evitar efectos adversos y/o controlar la adherencia al tratamiento. La información que nos proporciona sirve de guía a la hora de tomar decisiones clínicas en cuanto al tratamiento farmacológico. Aunque todos los fármacos son susceptibles de ser monitorizados, la MTF queda limitada únicamente a algunos fármacos que poseen características especiales, como una alta variabilidad interindividual, alto riesgo de producir resistencias, farmacocinética etc., que hacen que sea necesario el control de sus concentraciones séricas. También se hace necesaria la MTF en determinadas situaciones del paciente en los que los parámetros farmacocinéticos puedas verse alterados, produciendo oscilaciones significativas en los niveles de fármaco en sangre y aumentando el riesgo de sufrir intoxicaciones o infradosificaciones. En este trabajo, se va a abordar de una forma general la justificación de esta práctica en algunas situaciones, prestando especial atención en características concretas de algunos de los fármacos que se monitorizan. En concreto se va a hablar de la monitorización de antibióticos del grupo de los aminoglucósidos y los glucopéptidos, de la monitorización de fármacos utilizados en enfermedades crónicas, en concreto de los antiepilépticos, la determinación de concentraciones séricas de fármacos biológicos y sus características más llamativas y la medición de la concentración de antirretrovirales con el fin de determinar la adherencia a la terapia frente al VIH. Palabras clave. Monitorización terapéutica de fármacos, MTF, concentraciones séricas, parámetros farmacocinéticos, optimización del tratamiento, farmacocinética clínica. 5 Índice 1. Introducción ..................................................................................................... 6 1.1 Parámetros farmacocinéticos.......................................................................... 7 1.2 Características que debe presentar un fármaco para que sea útil la monitorización de sus niveles séricos ....................................................................... 9 1.3 Indicaciones para la monitorización de los niveles plasmáticos de los fármacos. ................................................................................................................. 11 1.4 Metodología de la MTF................................................................................ 11 1.5 Fármacos que se monitorizan habitualmente en la práctica clínica. ............ 15 1.6 Beneficios de la MTF. .................................................................................. 17 1.7 Limitacionesde la MTF. ............................................................................... 17 2. Objetivos de revisión. .................................................................................... 18 3. Metodología de búsqueda. ............................................................................. 18 4. Discusión ......................................................................................................... 19 4.1 Monitorización terapéutica de antimicrobianos en pacientes críticos: aminoglucósidos y glucopéptidos. .......................................................................... 19 4.2 Monitorización de antiepilépticos. ............................................................... 22 4.3 Monitorización defármacos biológicos: terapia anti-TNF. .......................... 25 4.4 Monitorización de terapia antirretroviral: repercusión en la adhesión al tratamiento del VIH. ................................................................................................ 28 5 Conclusiones ................................................................................................... 30 6 Bibliografía ..................................................................................................... 32 6 1. Introducción La monitorización terapéutica de fármacos (MFT) es una práctica que ha permitido optimizar el uso de medicamentos y mejorar la terapia de los pacientes. (Escobar 2016). La Asociación Internacional de Monitorización Terapéutica y Toxicología Clínica (International Association of Therapeutic Drug Monitoring and Clinical Toxicology) define la MTF como una ‘”especialidad clínica multidisciplinaria, destinada a mejorar la atención de los fármacos de los que existe una evidencia en la mejora del resultado clínico en poblaciones generales o especiales” (Escobar, 2016). La práctica de MFT combina los conocimientos de farmacocinética y farmacodinamia con el fin de evaluar la seguridad y la eficacia de la medicación. Consiste en medir la concentración del fármaco en distintos fluidos biológicos, generalmente sangre, en un determinado tiempo e interpretar estas concentraciones en el contexto de la práctica clínica (Kang y Lee, 2009). El objetivo final es encontrar un balance entre la máxima eficacia y mínima toxicidad de un fármaco mediante el ajuste de la dosis, guiado u orientado por la determinación analítica de las concentraciones del fármaco en el paciente (Calvo et al., 2002). Figura 1:Papel de la farmacocinética clínica en el diseño y control de la posología (Calvo et al., 2002). 7 Como vemos en la figura 1, la monitorización es una herramienta que busca la individualización del tratamiento para conseguir aumentar la eficacia y seguridad del fármaco utilizado. Para todo ello va a tener en cuenta las características cinéticas del fármaco, los factores fisiopatológicos y clínicos del paciente y la indicación terapéutica. 1.1 Parámetros farmacocinéticos. Antes de entrar de lleno con la práctica del MTF, es conveniente tener en cuenta algunos conceptos farmacocinéticos que nos van a ayudar a justificar por qué se monitorizan los fármacos y por qué es necesaria esta práctica en algunas situaciones fisiopatológicas de los pacientes.  Volumen de distribución aparente (Vd): es el volumen hipotético de líquido en el que sería necesario disolver la cantidad total de fármaco para que resulte la misma concentración que en el suero. Se expresa en litros/kilogramos o litros (García, 2011). Da cuenta de cómo se relaciona la dosis administrada con la concentración alcanzada(Escobar, 2016). 𝑉𝑑 =𝐶𝑎𝑛𝑡𝑖𝑑𝑎𝑑 𝑑𝑒 𝑓á𝑟𝑚𝑎𝑐𝑜 𝑞𝑢𝑒 𝑠𝑒 𝑎𝑑𝑚𝑖𝑛𝑖𝑠𝑡𝑟𝑎 𝐶𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎𝑐𝑖ó𝑛 𝑠é𝑟𝑖𝑐𝑎 Figura 2: Factores que modifican el volumen de distribución aparente (García, 2011). La distribución de los fármacos que tienen un bajo Vd. está confinada al plasma circulante, unidos de forma importante a proteínas séricas. Por el contrario los fármacos que presentan un alto Vd., son mayormente captados por los tejidos y liberados lentamente por estos (García, 2011).  Aclaramiento (Cl): Es la medida de la velocidad de eliminación de un fármaco del organismo. Se define como la cantidad de sangre o plasma que queda libre Factores que disminuyen el Vd •Baja liposolubilidad. •Alta unión a proteínas séricas. •Baja unión a tejidos. Factores que aumentan el Vd •Alta liposolubilidad. •Baja unión a proteínas séricas. •Alta unión a tejidos. 8 de fármaco por unidad de tiempo. Es un indicador de la tasa de eliminación y permite determinar el intervalo óptimo de administración entre dosis. 𝐶𝑙 = 𝐾𝑒· 𝑉𝑑  Tiempo de semivida (t1/2) o vida media de eliminación: tiempo, generalmente expresado en horas, necesario para que la concentración de un fármaco se reduzca a la mitad. Conocerlo nos sirve para saber cuándo alcanza el estado estacionario(Escobar, 2016).  Estado estacionario: momento en el que, tras la administración repetida de dosis de fármaco, las concentraciones de este en sangre se mantienen estables dentro de un intervalo (Escobar, 2016). Llegados a este punto, la cantidad de fármaco eliminado es igual a la cantidad de fármaco que llega a plasma y las concentraciones plasmáticas se repiten con cada dosis (Lorenzo-Velzquez y Lorenzo Fernndez 2008). Esto ocurre generalmente pasadas cinco semividas. Figura 3: Concentraciones plasmáticas tras la administración de una dosis múltiple, que muestra las oscilaciones con sus “picos” (Cmax) y “valles” (Cmin) hasta alcanzar la situación de equilibrio (Lorenzo-Velzquez y Lorenzo Fernndez 2008).  Margen o intervalo terapéutico: Es la relación entre la dosis de un medicamento que produce un efecto terapéutico y la que provoca efecto tóxico.  Biodisponibilidad (Bd): La biodisponibilidad puede definirse en términos de magnitud y en velocidad. 9 o La biodisponibilidad en magnitud es la fracción de fármaco que llega inalterada a la circulación general. o La biodisponibilidad en velocidad es la velocidad a la que se produce el paso de fármaco a sangre. Es más difícil de estimar, ya que depende de varios factores como la vía de administración, la patología etc. 1.2 Características que debe presentar un fármaco para que sea útil la monitorización de sus niveles séricos. Aunque la mayoría de tratamientos son susceptibles de ser monitorizados para hacer un seguimiento de su eficacia y su posible toxicidad, la MTF solo se realiza en situaciones concretas del paciente y/o en fármacos que posean una serie de características que los hagan candidatos para ser monitorizados. Lo primero que tiene que tener un fármaco para que sea de utilidad monitorizar sus niveles séricos, es que exista una buena correlación entre las concentraciones plasmáticas y el efecto terapéutico. De modo que una modificación en estas concentraciones supondría un cambio en el efecto farmacológico. A veces esta relación es difícil o imposible de definir en casos de actividad indirecta del fármaco, existencia de procesos de autorregulación fisiológica o de metabolitos activos que no se determinen (Lorenzo-Velzquez y Lorenzo Fernndez 2008). Otro de los requisitos es que el margen terapéutico sea estrecho, es decir, que existan pocas diferencias entre las dosis terapéuticas y las dosis tóxicas. En estos casos es habitual que se produzcan intoxicaciones, o, por el contrario, que se utilicen dosis insuficientes. Dentro de este grupo se deben incluir los fármacos con cinética no lineal o cinética de saturación, como la fenitoína, ya que un pequeño cambio en la dosis puede producir una gran alteración de los niveles séricos (Lorenzo-Velzquez y Lorenzo Fernndez 2008). En fármacos con un margen terapéutico amplio no estaría justificada la MTF, ya que un aumento en los niveles de fármaco en sangre no suele implicar una situación de riesgo para el paciente. Muchos de los fármacos que se monitorizan suelen presentar dificultad para interpretar la evidencia clínica de efectos tóxicos. Esto quiere decir que los efectos que producen son difíciles de medir en un tiempo conveniente (Baos y Farré 2002). Esto ocurre cuando: 16 toxicidad, la monitorización de aminoglucósidos y glucopéptidos nos permite aumentar la efectividad del tratamiento y prevenir multirresistencias. La monitorización de estos fármacos tiene especial interés en pacientes críticos(Álvarez-Lerma et al., 2008). Los antirretrovirales se monitorizan por su alta variabilidad interindividual, especialmente en pacientes con insuficiencia hepática y menores de cinco años. Además, la MTF permite identificar y evitar situaciones de resistencia, interacciones potenciales o falta de cumplimiento terapéutico (Fernández et al., 2011). En anticonvulsivantescomo la fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, valproato, etosuximida y primidona, la realización de MTF está justificada debido a que estos fármacos tienen un margen terapéutico muy estrecho y dan lugar a diversas interacciones farmacológicas. Su monitorización nos permite garantizar la eficacia del tratamiento y la ausencia de efectos adversos (Fernández et al., 2011). La determinación de la concentración de digoxina u otros antiarrítmicos es una práctica rutinaria debido a que son fármacos con un intervalo terapéutico estrecho y con riesgo de interacciones e intoxicaciones (Fernandez et al., 2011). La monitorización de niveles plasmáticos de inmunosupresores (ciclosporina, tacrolimús, sicrolimús, micofenolato) permite tanto evitar la toxicidad como obtener mejor respuesta y evaluar la adherencia a los tratamientos (Escobar, 2016) además de estudiar la variabilidad en la biodisponibilidad oral de estos fármacos(Fernandez et al., 2011). Determinar la concentración de citostáticos como el busulfano, el metotrexato y el mitotano, nos sirve como herramienta para mejorar la eficacia y evitar su toxicidad. Además nos es especialmente útil para ver la evolución en casos de intoxicación, con el objetivo de tomar medidas oportunas en estos casos (Fernandez et al., 2011). Las benzodiacepinas y barbitúricos también son susceptibles de ser monitorizados para realizar un seguimiento de las pautas de sedación con benzodiacepinas y detectar intoxicaciones producidas estos fármacos (Fernandez et al., 2011). Los salicilatos se monitorizan en dosis altas y en situaciones de intoxicación. El paracetamol solo se monitoriza en caso de intoxicación medicamentosa (Vergara Chozas, 2008). 17 La monitorización del litio permite mantener las concentraciones plasmáticas dentro del estrecho intervalo terapéutico y evitar casos de intoxicaciones agudas (Vergara Chozas, 2008). Otros fármacos que pueden resultar buenos candidatos para ser monitorizados, son los fármacos biológicos. La MTF de estos, no es habitual en la práctica clínica, debido a que su introducción en la terapéutica es reciente y aún no se han validado los niveles séricos óptimos de fármaco (López Ibáñez y Marín Jiménez, 2016). Se cree que la monitorización de la concentración de fármaco y de anticuerpos antifármaco (AAF) es útil debido a la alta variabilidad interindividual en los niveles séricos, producida por el posible desarrollo de AAF (inmunogenicidad) y a algunas características del paciente (Pascual Salcedo y García Ruiz de Morales, 2016). 1.6 Beneficios de la MTF. Los beneficios de la MTF pueden clasificarse en dos grupos: beneficios directos e indirectos. Entre los beneficios directos encontramos un aumento de la supervivencia, disminución de los efectos adversos, mejora de la calidad de vida del paciente, menor duración del tratamiento, lo cual se traduce en menos tiempo de hospitalización, disminución de recaídas y reingresos, mejor manejo de los tratamientos en situaciones especiales, reducción de costes (Lorenzo Velzquez y Lorenzo Fernndez, 2008)y reducción de las intoxicaciones y complicaciones asociadas a los fármacos que normalmente se monitorizan (Hedaya 2007). En los beneficios indirectos, podemos incluir la mejoría de los hábitos de prescripción del médico, mejor cumplimiento terapéutico por parte del paciente (Lorenzo Velázquez y Lorenzo Fernandez, 2008) y mejora del conocimiento de la farmacocinética de las interacciones y de los factores que motivan la eficacia o toxicidad (Armijo, 2003), lo cual va ser útil para identificar las causas de un posible fracaso terapéutico y evitar la toxicidad de fármacos peligrosos (Hedaya 2007). 1.7 Limitaciones de la MTF. Aunque son muchos los beneficios que promete la MTF, esta práctica aún se enfrenta a algunas limitaciones que impiden que sea una práctica habitual en todos los hospitales, 18 reduciendo su aplicación solo en algunos centros especializados y para algunos fármacos concretos en situaciones determinadas. 2. Objetivos de revisión. El principal objetivo del trabajo llevado a cabo, es el conocimiento de los conceptos de monitorización terapéutica, así como la justificación de esta práctica para algunos fármacos en indicaciones concretas, basándonos para ello en sus características farmacocinéticas. Además se comentarán peculiaridades en la realización de la MTF en estos fármacos y la repercusión de los resultados obtenidos en la realización de esta práctica en la toma de decisiones clínicas. Con todo esto se pretende mencionar no solo las ventajas de la MTF, sino que además me gustaría poner de manifiesto la importante labor del farmacéutico especialista en farmacocinética clínica en la optimización del tratamiento del paciente. 3. Metodología de búsqueda. La metodología empleada para la realización de este proyecto de revisión, ha sido la búsqueda bibliográfica en:  Bases de datos especializadas en ciencias de la salud como Pubmed, Medline y ScienceDirect.  Portales de internet y buscadores: Google y Google Académico.  Revistas especializadas de la editorial Elsevier.  Artículos incluidos en los Cuadernos de Autoinmunidad de la Asociación Andaluza De Enfermedades Autoinmunes (AADEA)  Manuales y guías de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria (SEFH).  Libros relacionados con la materia, proporcionados por la biblioteca de la Universidad de Sevilla. Las palabras clave empleadas para la búsqueda han sido: Monitorización terapéutica de fármacos, MTF, therapeuticdrugmonitoring, TDM, monitorización farmacocinética, monitorización de niveles plasmáticos, farmacocinética clínica. Además la búsqueda se ha limitado a artículos comprendidos del año 2001 en adelante. 19 Para la citación de referencias bibliográficas y realización de bibliografía final se ha utilizado un gestor de referencias (Mendeley). 4. Discusión En este apartado se va a exponer el por qué la MTF en algunos fármacos es necesaria y algunas peculiaridades que han resultado especialmente interesantes en su procedimiento o en su realización. En concreto, los casos que se van a tratar son la monitorización de antibióticos, haciendo especial hincapié en la determinación de niveles séricos en pacientes críticos, en los que esta práctica es especialmente importante. También se va a comentar la MTF de fármacos antiepilépticos, en los que esta práctica va a servir para saber que los niveles de fármacos son correctos cuando se usan antiepilépticos como profilaxis. El siguiente punto a estudiar es la monitorización de terapia anti-TNF y de niveles de anticuerpos antifármaco y por último se revisará la importancia de la MTF en la terapia antirretroviral, en concreto en como la MTF puede ser un parámetro objetivo para la determinación de la adherencia al tratamiento. 4.1 Monitorización terapéutica de antimicrobianos en pacientes críticos: aminoglucósidos y glucopéptidos. Como se ha comentado con anterioridad, los antimicrobianos de los grupos de los aminoglucósidos y glucopéptidos son susceptibles a ser monitorizados debido a:  Su estrecho margen terapéutico.  Aumento de la eficacia y disminución de efectos tóxicos.  Control de multirresistencias. La monitorización es especialmente importante en pacientes críticos, en los que es necesario optimizar con rapidez las concentraciones de antibióticos en el lugar de la infección y en los que existen múltiples situaciones que modifican las concentraciones plasmáticas esperadas con la administración de las dosis establecidas (Álvarez-Lerma et al., 2008). Es fundamental conocer la farmacocinética y farmacodinamia de los antibióticos que se van a monitorizar. 20  Aminoglucósidos: amikacina, gentamicina y tobramicina. Los aminoglucósidos son antibióticos eficaces frente a bacilos gran negativos aerobios. La eficacia de estos fármacos depende de tres factores: la actividad bactericida dependiente de concentración, es decir, de la relación entre la concentración del fármaco y la velocidad en la que es eliminado. También depende del efecto post-antibiótico, que es la inhibición que produce el antibiótico después de que la concentración de este esté por debajo de la concentración mínima inhibitoria (CMI), y de la resistencia adaptativa de los microorganismos (García, 2011). Respecto a la distribución, los aminoglucósidos tienen naturaleza hidrófila, por lo que se distribuyen principalmente en tejidos extracelulares y se unen de forma importante a proteínas plasmáticas (<30%) (García, 2011). La eliminación de estos fármacos se produce fundamentalmente por filtración glomerular. En lo que refiere a la dosificación, los aminoglucósidos se pueden administrar mediante dosificación múltiple diaria (DMD) cada 8-12h, o mediante dosificación por ampliación del intervalo (DAI). La utilización de un método de dosificación u otro depende de la situación clínica del paciente. Conocer el método de dosificación utilizado va a resultar útil para estimar las concentraciones objetivo en el estado estacionario y para establecer el momento de extracción de las muestras (García, 2011).  Glucopéptidos: Vancomicina. La vancomicina es un antibiótico glucopéptido que actúa preferentemente sobre bacterias Gram + (S. aureus resistente a meticilina, enterococos y estreptococos) (García, 2011). Respecto a las características farmacodinámicas y farmacocinéticas de la vancomicina, su eficacia es tiempo dependiente, es decir, depende del tiempo en el cual la concentración de fármaco en sangre está por encima de la CMI del microorganismo (García, 2011). El índice farmacocinéticofarmacodinámico más útil para predecir la efectividad del tratamiento es AUC/CMI (área bajo la curva de concentracióntiempo/concentración mínima inhibitoria). Sin embargo, no siempre es posible calcularlo, por lo que se recomienda monitorizar concentraciones valle. 21 La eliminación de la vancomicina es fundamentalmente renal (90%) (García, 2011), por lo que determinar el aclaramiento del fármaco va a resultar de gran ayuda para la monitorización terapéutica de la vancomicina. Dicho esto, los pacientes en los que se va a monitorizar los niveles plasmáticos de aminoglucósidos y glucopéptidos van a ser aquellos en los que se vean comprometidos los parámetros farmacocinéticoslos antibióticos administrados. En el caso de los aminoglucósidos y la vancomicina, estos parámetros van a ser, fundamentalmente, el volumen de distribución y las variaciones del aclaramiento hepático y renal (Álvarez- Lerma et al., 2008). Al aumentar el volumen de distribuciónpor diversas situaciones, como las que vemos en las tablas 5 y 6, disminuye las concentraciones plasmáticas de antibióticos, debido a la alta hidrosolubilidad de estos.En estos casos pueden darse situaciones de ineficacia y aumentar la gravedad del paciente (Álvarez-Lerma et al., 2008). Enfermedad Aclariamiento (Cl) Volumen de distribución (Vd) Ascitis  Cirrosis   Ductusarteriosus   Fibrosis quísitica   Insuficiencia renal  Obesidad  Paciente crítico   Pancreatitits  Postparto  Paciente prematuro  Quemados   Tabla 5: Factores fisiopatológicos que modifican la farmacocinética de los aminoglucósidos (García, 2011). Cuando aumenta la excreción renal y el aclaramiento y a la vez se produce un incremento del Vd, descienden las concentraciones del antimicrobiano hasta ser insuficientes para tratar la infección. Esto suele ocurrir en la primera etapa de la sepsis. Por el contrario, la disminución de la excreción del fármaco por un fallo multiorgánico 22 produce el aumento de las concentraciones plasmáticas, lo que puede conllevar mayores efectos tóxicos (Álvarez-Lerma et al., 2008). Enfermedad. Aclaramiento (Cl). Volumen de distribución (Vd). Insuficiencia renal Disminuye Quemados Aumenta Pacientes críticos Aumenta. Puede requerir aumento de dosis. Hemodiálisis Tabla 6: Factores fisiopatológicos que modifican la farmacocinética de la vancomicina (García, 2011). 4.2 Monitorización de antiepilépticos. Los antiepilépticos se monitorizan debido a:  La difícil y lenta interpretación de los criterios clínicos,  La dificultad para diferenciar si unas crisis epilépticas frecuentes producen por ineficacia o toxicidad del tratamiento,  Margen terapéutico estrecho  Para prevenir las reacciones adversas graves  Porque presentan una alta variabilidad interindividual. Esto último implica que la concentración esperada en plasma a un tiempo determinado no sea la concentración real, es decir, que exista una relación débil entre la dosis administrada y la concentración sérica esperada a un tiempo determinado (Sánchez Romero et al., 2005). Este fenómeno es especialmente notable en fármacos como la fenitoína y al ácido valproico, y se debe, fundamentalmente, a que poseen una cinética dosis-dependiente (cinética no lineal) que dificulta la predicción de los niveles séricos de fármaco a partir de la dosis administrada, por las múltiples interacciones y situaciones fisiológicas y patológicas que comprometen su metabolismo y a que presentan una alta tasa de unión a proteínas plasmáticas (Sánchez Romero et al., 2005). Los factores que influyen en la variación de niveles de antiepilépticos en sangre tiene que ver con: 23  Unión a proteínas plasmáticas, principalmente de los fármacos como el valproato y la fenitoína. La disminución de la unión de proteínas plasmáticas de estos fármacos puede producir un aumento del fármaco libre en sangre, pudiendo llegar a producir toxicidad. Los factores que pueden llevar a esta situación pueden ser: o Fisiológicos: embarazo, neonatos, ancianos. o Patológicos: hipoalbuminemia, nefropatía, cirrosis. o Interacciones farmacológicas.  Eliminación: generalmente, los antiepilépticos se eliminan por biotransformación hepática, excepto en el caso de la primidona y el fenobarbital que se excretan por orina sin biotransformar. La biotransformación hepática, en algunos casos como la carbamacepina y la primidona, produce metabolitos activos que influyen en la eficacia del tratamiento y en la posible aparición de efectos tóxicos. La proporción de metabolitos activos va a depender de la variabilidad interindividual, la capacidad de biotransformación y de la medicación concomitante (Sánchez Romero et al., 2005). Conocer estos parámetros nos va a ayudar a determinar el intervalo de administración y el momento de obtención de la muestra. La obtención de la muestra suele hacerse cuando ya se ha alcanzado el estado estacionario, el cual, como vemos en la tabla 7, es diferente en cada fármaco, y antes de la nueva toma de la medicación (muestras valle o Cmin). Es especialmente importante para fármacos de eliminación rápida y vida corta, ya que su intervalo fluctúa ampliamente durante el intervalo de administración(Sánchez Romero et al., 2005). Para fármacos con semivida biológica superior a 24h, el tiempo de extracción de la muestra durante el intervalo es menos crítico (Aldaz et al., 2011). 24 Antiepiléptico Estado estacionario (días) Semivida de eliminación (h) Carbamacepina 2-6 Dosis única 25-65. Autoinducción: 16 Fenitoína 4-24. Dosis de carga: 48-96h Dosis baja: 6-12 Dosis alta: 12-60 Fenobarbital 10-25 90-100 Primidona 2-4 9-22 Ácido valproico 2-4. Dosis de carga: 24h 15 Etoxisimida 5-15 30-60 Clonazepam 6 10-30 Gabapentina 2 5-9 Lamotrigina 5-6 15-60 Tiagabina 1-2 5-8 Topiramato 4-6 12-30 Vigabatrina 2 5-8 Levetriracetam 5 7 Oxcacarbamacepina 1 1-2 Felbamato 4 14-23 Tabla 7: Semivida de eliminación de los antiepilépticos y tiempo para alcanzar el estado estacionario (Aldaz et al., 2011). En la tabla 7 se encuentran recogidos los tiempos de semivida y el tiempo que tarda en alcanzar el estado estacionario de los antiepilépticos más utilizados. Estos datos resultan interesantes para determinar el momento de extracción de la muestra. Además del tiempo de semivida y el tiempo que tarda en llegar al estado estacionario, el momento óptimo de extracción de la muestra va a depender de la situación clínica del paciente y del motivo de la solicitud de determinación (Aldaz et al. 2011). De este modo, puede hacerse la extracción aunque no se haya llegado a la fase de equilibrio estacionario y el nivel valle en los siguientes casos:  6 horas siguientes a una crisis en un paciente previamente controlado  Empeoramiento inexplicado que podría asociarse con un nivel alto o bajo de fármaco en sangre y que pueda necesitar un ajuste de dosis. 25  Sospecha de toxicidad relacionada con la dosis para evitar una nueva administración que empeore los efectos tóxicos.  En sospecha de mal cumplimiento terapéutico(Sánchez Romero et al., 2005). El objetivo final de la MTF de antiepilépticos es aumentar la efectividad del tratamiento, con el fin de conseguir mejorar el control de las crisis o la detectar síntomas o signos tóxicos mediante la determinación de niveles de fármaco altos o bajos. También nos permite identificar situaciones de incumplimiento de la prescripción o interacciones farmacológicas (Sánchez Romero et al., 2005). 4.3 Monitorización de fármacos biológicos: terapia anti-TNF. Los fármacos biológicos son macromoléculas proteicas que se obtienen por la tecnología del ADN recombinante y que se utilizan en el tratamiento de enfermedades autoinmunes y enfermedades inflamatorias crónicas. Ejemplo de estas son: artritis reumatoide, psoriasis, enfermedades inflamatorias intestinales (EII) etcétera (García Ruiz de Morales et al., 2016). La terapia más empleada en clínica es la que va dirigida frente al factor de necrosis tumoral o TNF(García Ruiz de Morales et al., 2016). La monitorización de estos fármacos aún no es una práctica habitual, ya que su introducción en la terapéutica es reciente y existe una enorme dificultad para establecer los valores de referencia óptimos que nos permitan conseguir los objetivos clínicos. Esto se debe a la heterogeneidad de los estudios realizados y a las diferentes técnicas de medición que se han utilizado en los mismos (López-Ibáñez y Marín-Jiménez 2016). Para entender por qué los fármacos biológicos pueden ser candidatos a ser monitorizados, hay que entender algunas características y conceptos básicos de su farmacocinética. En la eliminación de fármacos, normalmente están implicadas las vías hepáticas y renales. Esto no ocurre en los biológicos, cuya de eliminación aún no se sabe con exactitud, pero se piensa que interviene el catabolismo proteico tras la endocitosis mediada por el receptor del anticuerpo (López-Ibáñez y Marín-Jiménez 2016). Como podemos ver en la tabla 8, en el aclaramiento, y por tanto en la eliminación del fármaco, puede influir varios factores como abundancia antígeno diana, presencia de 32 6 Bibliografía Aldaz A, Ferriols R, Aumente D, Calvo MV, Farre MR, García B, et al. Monitorización farmacocinética de antiepilépticos. Farm. Hosp. 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