Diseño de una herramienta computacional para el cálculo del riesgo de fractura osteoporótica basada en un modelo de remodelación ósea.
Abstract
La remodelación ósea es un proceso ejecutado por los huesos que les permite adaptarse a su entorno mecanobiológico, conservando su estructura y funcionalidad. Este proceso les permite mantener su rigidez, resistencia y composición celular óptimas, cumpliendo así sus funciones en el cuerpo humano. Los protagonistas principales de este proceso son los osteoblastos y osteoclastos, células especializadas en la formación y reabsorción ósea, respectivamente. Cualquier desequilibrio en sus actividades puede tener consecuencias graves, como el desarrollo de enfermedades óseas, entre las cuales destaca la osteoporosis. En este contexto, la ingeniería y la matemática se unen para proporcionar herramientas que permiten analizar, simular y desarrollar tratamientos dirigidos a prevenir o mitigar los efectos de estas enfermedades. Este trabajo se enfoca en la implementación de modelos matemáticos de remodelación ósea interna para el desarrollado de dos interfaces gráficas en App Designer. Las interfaces desarrolladas tienen como objetivo principal simplificar el estudio de tratamientos para la osteoporosis postmenopausica. La primera proporciona una representación de la evolución de tres parámetros de estudio de la enfermedad: densidad ósea, fracción volumétrica de hueso y daño en tratamientos con denosumab y romosozumab. Además, también facilita la probabilidad de fractura del fémur y vertebra para un tratamiento y condiciones de carga concretos. Mientras que la segunda utiliza redes neuronales para personalizar y optimizar un tratamiento con denosumab.
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Proyecto Fin de Carrera Ingeniería de Telecomunicación Formato de Publicación de la Escuela Técnica Superior de Ingeniería Autor: F. Javier Payán Somet Tutor: Juan José Murillo Fuentes Dep. Teoría de la Señal y Comunicaciones Escuela Técnica Superior de Ingeniería Universidad de Sevilla Sevilla, 2013 Trabajo Fin de Máster Máster en Ingeniería Industrial Diseño de una herramienta computacional para el cálculo del riesgo de fractura osteoporótica basada en un modelo de remodelación ósea. Autor: Paula Gil Gracia Tutor: Francisco Javier Martínez Reina Dep. de Ingeniería Mecánica y Fabricación Escuela Técnica Superior de Ingeniería Universidad de Sevilla Sevilla, 2023
Trabajo Fin de Máster Máster en Ingeniería Industrial Diseño de una herramienta computacional para el cálculo del riesgo de fractura osteoporótica basada en un modelo de remodelación ósea. Autor: Paula Gil Gracia Tutor: Francisco Javier Martínez Reina Catedrático de Universidad Dep. de Ingeniería Mecánica y Fabricación Escuela Técnica Superior de Ingeniería Universidad de Sevilla Sevilla, 2023
Trabajo Fin de Máster: Diseño de una herramienta computacional para el cálculo del riesgo de fractura osteoporótica basada en un modelo de remodelación ósea. Autor: Paula Gil Gracia Tutor: Francisco Javier Martínez Reina El tribunal nombrado para juzgar el trabajo arriba indicado, compuesto por los siguientes profesores: Presidente: Vocal/es: Secretario: acuerdan otorgarle la calificación de: El Secretario del Tribunal Fecha:
Resumen La remodelación ósea es un proceso ejecutado por los huesos que les permite adaptarse a su entorno mecanobiológico, conservando su estructura y funcionalidad. Este proceso les permite mantener su rigidez, resistencia y composición celular óptimas, cumpliendo así sus funciones en el cuerpo humano. Los protagonistas principales de este proceso son los osteoblastos y osteoclastos, células especializadas en la formación y reabsorción ósea, respectivamente. Cualquier desequilibrio en sus actividades puede tener consecuencias graves, como el desarrollo de enfermedades óseas, entre las cuales destaca la osteoporosis. En este contexto, la ingeniería y la matemática se unen para proporcionar herramientas que permiten analizar, simular y desarrollar tratamientos dirigidos a prevenir o mitigar los efectos de estas enfermedades. Este trabajo se enfoca en la implementación de modelos matemáticos de remodelación ósea interna para el desarrollado de dos interfaces gráficas en App Designer. Las interfaces desarrolladas tienen como objetivo principal simplificar el estudio de tratamientos para la osteoporosis postmenopausica. La primera proporciona una representación de la evolución de tres parámetros de estudio de la enfermedad: densidad ósea, fracción volumétrica de hueso y daño en tratamientos con denosumab y romosozumab. Además, también facilita la probabilidad de fractura del fémur y vertebra para un tratamiento y condiciones de carga concretos. Mientras que la segunda utiliza redes neuronales para personalizar y optimizar un tratamiento con denosumab. I
Abstract Bone remodeling is a process carried out by bones that allows them to adapt to their mechanobiological environment, preserving their structure and functionality. This process allows them to maintain their optimal rigidity, resistance and cellular composition, thus fulfilling their functions in the human body. The main protagonists of this process are the osteoblasts and osteoclasts, cells specialized in bone formation and bone resorption, respectively. Any imbalance in their activities can have serious consequences, such as the development of bone diseases, including osteoporosis. In this context, engineering and mathematics come together to provide tools to analyze, simulate and develop treatments aimed at preventing or mitigating the effects of these diseases. This work focuses on the implementation of mathematical models of internal bone remodeling for the development of two graphical interfaces in App Designer. The main objective of the interfaces developed is to simplify the study of treatments for postmenopausal osteoporosis. The first one provides a representation of the evolution of three disease study parameters: bone density, bone volume fraction and damage in treatments with denosumab and romosozumab. In addition, it also provides the probability of fracture of the femur and vertebra for a specific treatment and loading conditions. The second uses neural networks to personalize and optimize a denosumab treatment. III
1 Introducción Actualmente, debido al progresivo envejecimiento de la población se ha visto incrementado el número de mujeres de tercera edad que padecen osteoporosis postmenopáusica. En este trabajo se presentan dos interfaces gráficas que logran predecir por un lado los datos futuros de una paciente según un tratamiento especifico de denosumab y romosozumab y por otro lado un tratamiento óptimo de denosumab personalizado. Las interfaces son sencillas e intuitivas para el usuario, quien necesita proporcionar una serie de datos de entrada característicos de cada paciente. A través de cálculos internos que el usuario no necesita conocer, se obtienen los resultados. Para llevar a cabo este proceso, se ha necesitado modificar el modelo matemático que existe detrás de ambas interfaces para su integración en el entorno de App Designer. Además, para llevar a cabo la optimización se han entrenado una serie de redes neuronales en Matlab que posteriormente se han implementado en un algoritmo de optimización. 1.1 Justificación del trabajo La osteoporosis es una enfermedad que se caracteriza por una baja densidad mineral ósea y un deterioro de la microarquitectura del tejido óseo. Esto implica una condición en la que el hueso se vuelve más poroso. En consecuencia, se produce un aumento de la fragilidad ósea y la susceptibilidad a fracturas [1]. De hecho, aproximadamente uno de cada ocho europeos mayores de 50 años experimenta una fractura vertebral debido a esta enfermedad, y después de los 80 años, una de cada tres mujeres y uno de cada nueve hombres sufren una fractura de cadera relacionada con la osteoporosis. Por lo tanto, la osteoporosis representa un importante desafío tanto para la salud pública como para la economía, ya que las fracturas causadas por esta enfermedad conllevan una significativa carga socioeconómica. El resultado clínico de la osteoporosis se manifiesta como fracturas por fragilidad que ocurren en situaciones de traumatismos de baja energía y que no se producirían en circunstancias normales. Las localizaciones más frecuentes de las fracturas son: muñeca, cadera y vértebra. En la práctica clínica, la osteoporosis se diagnostica principalmente evaluando la densidad mineral ósea (DMO) mediante una prueba llamada absorciometría de rayos X de energía dual. Si se encuentra una puntuación T igual o inferior a -2.5 en la columna lumbar, el cuello del fémur o la cadera, en comparación de la densidad ósea promedio de una población sana de adultos jóvenes. Sin embargo, no se reduce solo la densidad ósea, existen otros factores que también influyen en el riesgo de fracturas. Es por ello que la mayoría de guías recomiendan que incluso si un paciente no tiene una puntuación T igual o menos a -2.5 debe considerar para el tratamiento de la osteoporosis si existe antecedentes de fractura previa debida a un traumatismo bajo o si su evaluación de riesgo de fractura utilizando la herramienta FRAX muestra un riesgo alto. 1
2Capítulo 1. Introducción FRAX es una herramienta de evaluación del riesgo de fractura que lanzó la Organización Mundial de la Salud (OMS) en colaboración con la universidad de Sheffield, validada científicamente. Esta herramienta calcula la probabilidad a 10 años de fracturas óseas que incluyen otras circunstancias de riesgo además de la baja densidad mineral ósea. Se trata de un hito importante para ayudar a los profesiones sanitarios a mejorar la identificación de los pacientes con alto riesgo de fractura 1.1.1 Incidencia de la enfermedad en la población mundial Los siguientes datos pueden resultar interesantes para poner de manifiesto la incidencia que tiene la enfermedad a nivel mundial. •En todo el mundo, la osteoporosis causa más de 8,9 millones de fracturas al año [2]. • Según la OMS, la enfermedad afecta aproximadamente al 6,3% de los hombres mayores de 50 años y al 21,2% de las mujeres del mismo rango de edad a nivel mundial. Esto sugiere aproximadamente que 500 millones de hombres y mujeres en todo el mundo pueden verse afectados [3]. • Se estima que en el año 2000 ocurrieron aproximadamente 9 millones de fracturas nuevas debido a la osteoporosis. De estas, 1.6 millones afectaron a la cadera, 1.7 millones al antebrazo y 1.4 millones fueron fracturas vertebrales clínicas. La mayor proporción de estas fracturas, alrededor del 51%, ocurrió en Europa y América. El resto se distribuyó principalmente en la región del Pacífico occidental y el sudeste asiático [2]. • En toda Europa en 2019 (Unión Europea más Suiza y Reino Unido), se estima que 32 millones de personas mayores de 50 años tenían osteoporosis, lo que da lugar a un 5,6% de la población Europea total de más de 50 años [4]. Las fracturas debidas a la osteoporosis en mujeres mayores de 45 años tienen un impacto significativo en la salud y la calidad de vida [5]: – Estas fracturas requieren más días de hospitalización que muchas otras enfermedades, como la diabetes, los infartos y el cáncer de mama. – Hasta el 20-24% de los pacientes fallecen en el primer año después de una fractura de cadera. – Los sobrevivientes de fracturas de cadera experimentan pérdida de independencia, con un 40% incapaces de caminar de forma independiente y un 60% que necesita asistencia un año después. – El 80% de ellos enfrenta restricciones en otras actividades, como conducir y hacer compras. – Un tercio de los pacientes con fractura de cadera se vuelven totalmente dependientes o necesitan cuidados en una residencia de ancianos durante el año posterior a la fractura. – Las fracturas no solo afectan físicamente, sino también emocionalmente, causando depresión y aislamiento. – La pérdida a largo plazo de independencia y movilidad genera tensiones físicas, emocionales y financieras tanto para los pacientes como para sus familiares y amigos. Según un informe reciente de la Fundación Internacional de Osteoporosis un total de 2.945.000 personas padecen osteoporosis en España. El 79,2% de las personas que la padecen son mujeres y el 30% son hombres. Además, se estima que el número de fracturas por fragilidad crecerá aproximadamente un 30% entre 2019 y 2024. En España se produjeron 289.000 fracturas por fragilidad en 2019, que es equivalente a 33 fracturas por día [6].
1.1 Justificación del trabajo 3 El coste de las fracturas osteoporóticas (ver figura 1.1) contabilizado en España supone aproximadamente el 3,8% del coste sanitario (es decir, 4.300 millones de euros de 104.300 millones en 2019, algo más que el 3,5% de la Unión Europea) [ 6 ]. El coste económico de las fracturas por fragilidad, 4,3 miles de millones en 2019, equivalente a 92,3 euros por persona, supone un aumento del 33% en 2010 [6]. Las fracturas de cadera y columna vertebral en adultos mayores son una causa importante de morbilidad y mortalidad. Figura 1.1 Coste de la enfermedad.Tomada de [7] . 1.1.2 FRAX El FRAX, una herramienta desarrollada por el Centro Colaborador de la Organización Mundial de la Salud (OMS) en Sheffield, Reino Unido, en 2008, ha desempeñado un papel significativo en la gestión de la osteoporosis. Es una herramienta online (ver figura 1.2), que permite calcular el riesgo de fractura a partir de una serie de factores de riesgos clínicos, tanto si se conoce la densidad mineral ósea como si no. Este permite calcular el riesgo de fractura ósea en los próximos 10 años tanto en términos generales como concretamente en la cadera. Se enfoca en las personas con edades entre 40-90 años y que no reciben tratamiento para la osteoporosis. Los modelos FRAX han sido desarrollados a partir de estudios poblacionales, representando poblaciones de riesgo elevado (Suecia y Estados Unidos), riesgo moderado (China, España, Japón y Francia) y riesgo bajo (Turquía). El FRAX ha sido valorado durante mucho tiempo por los profesionales de la salud por su aplicabilidad en la atención primaria y su simplicidad. A pesar de esto, también ha sido criticada por académicos por las mismas razones [8]. El proceso de creación del FRAX implicó la recopilación y el análisis de datos de estudios de cohortes a nivel mundial que evaluaron los factores de riesgo asociados con las fracturas osteoporóticas. La información proporcionada por las cohortes se integró en una regresión de Poisson en la que los eventos de fractura y muerte fueron incluidos como funciones continuas[8]. Estas son las variables que tiene en cuenta el FRAX: •Edad •Sexo •Índice de masa corporal •Antecedente de fractura por fragilidad en la edad adulta •Antecedente de fractura de la cadera en alguno de los progenitores
4Capítulo 1. Introducción •Tabaquismo activo •Ingesta de glucocorticoides •Artritis reumatoide •Osteoporosis secundaria •Consumo excesivo de alcohol •Densidad mineral ósea Figura 1.2 Web del FRAX [9]. A continuación, se exponen algunas de las ventajas y desventajas de esta herramienta: Ventajas: • Rigor metodológico: Al utilizar datos recolectados directamente de los cohortes, mejora la precisión en el cálculo del riesgo de fractura al permitir la interacción de factores de riesgo con el riesgo de fractura. Esto es importante en variables continuas como la edad, la densidad mineral ósea (DMO) y el índice de masa corporal. Además, el uso de la regresión de Poisson en el FRAX permite evaluar cuándo ocurren fracturas y muertes de manera continua en el tiempo, considerando también el impacto de los factores de riesgo de fractura en la mortalidad [8]. • Utilización del riesgo absoluto: El riesgo absoluto de fractura representa la probabilidad de sufrir una fractura en un período de tiempo específico, lo que facilita su comprensión tanto para médicos como para pacientes. A menudo, los ensayos clínicos presentan resultados en términos de reducción del riesgo relativo, que compara la frecuencia de fracturas entre aquellos con un factor de riesgo o que toman un medicamento y aquellos que no lo hacen. Hablar en términos de riesgo absoluto transforma la información en algo más comprensible. La probabilidad a 10 años se vuelve más relevante para tomar decisiones terapéuticas [8].
1.2 Objetivos del trabajo 5 • Facilidad en atención primaria: En la práctica clínica diaria, el FRAX ayuda a orientar a los pacientes, siendo un soporte para presentar los datos a cerca del riesgo de fractura de una manera fácil y entendible. Dando así una estimación del riesgo sencilla para a partir de ella tomar decisiones [8]. Desventajas: Las limitaciones del FRAX tienen su originan principalmente en la falta de calidad en la recopilación de datos en las bases de datos utilizadas para su cálculo: • Impacto de la Exclusión en Estudios de Cohortes: En los estudios de cohortes, a veces ocurre que algunas personas no quieren o no pueden participar en el estudio. Esto puede llevar a que las personas más enfermas o con más problemas de salud no estén representadas en la investigación. En la osteoporosis, esto podría significar que las personas que tienen un mayor riesgo de fractura, pero que también tienen más problemas de salud, no estén incluidas en el estudio. Como resultado, el riesgo de fractura estimado en el estudio podría ser más bajo de lo que sería en la población general, ya que no se están teniendo en cuenta las personas más enfermas que tienen un mayor riesgo. • Peor escenario sin DMO: Su funcionamiento es mejor si se conoce la DMO. Si no se conoce, por lo general el riesgo de fractura predicho es mayor. • Ausencia de consideración de la dosis en los factores de riesgo: No tiene en cuenta las respuesta a las dosis de varios factores de riesgo. El FRAX no considera la cantidad o intensidad de varios factores de riesgo que afectan al riesgo de fractura. Simplemente clasifica los factores de riesgo en categorías de "SÍ" o "NO", sin tener en cuenta la magnitud del riesgo adicional que pueden representar. • Omisión de factores relevantes: No están considerados todos los factores de riesgo conocidos para fracturas debido a la falta de datos adecuados en las bases de datos utilizadas. Algunos de estos factores incluyen deficiencia de vitamina D, historial de caídas, nivel de actividad física, indicadores del metabolismo óseo, historial de tratamientos previos para la osteoporosis, etc. • Falta de diferenciación de la ubicación de las fracturas previas. EL FRAX considera las fracturas previas pero no distingue entre los diferentes sitios. Esto significa que una fractura previa en una parte del cuerpo que no está directamente relacionada con el riesgo de fractura de cadera o columna vertebral se tendrá en cuenta de la misma manera que una fractura previa en una ubicación de alto riesgo. Como conclusión, a pesar de que esta herramienta tiene utilidad en su uso en Atención primaria, no debe considerarse como el único factor determinante para tomar decisiones terapéuticas. 1.2 Objetivos del trabajo Dada la relevancia de esta enfermedad, en este trabajo se propone abordar dos objetivos fundamentales: En primer lugar, se dispone de un modelo matemático que simula diversos tratamientos para la osteoporosis postmenopáusica en pacientes concretos. La manipulación de este modelo resulta compleja debido a su extensión y el gran número de ecuaciones que involucra. Por consiguiente, se plantea en este trabajo la necesidad de adaptar este modelo, a través de una interfaz gráfica, con el fin de simplificar la representación de los datos esenciales para su uso. Esto posibilita la utilización del modelo de manera sencilla sin necesidad de tener conocimiento sobre el. Por otro lado, el denosumab es un medicamento utilizado en el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica. Su objetivo recae en reducir el riesgo de fracturas óseas. Su mecanismo de acción
6Capítulo 1. Introducción se centra en inhibir la reabsorción ósea, ayudando a mantener una densidad ósea equilibrada. Las inyecciones de denosumab se administran generalmente una vez cada seis meses en una dosis de 60 mg. No obstante, esta cantidad puede resultar insuficiente para ciertas pacientes o excesiva para otras. Es por esta razón que se plantea la necesidad de adaptar el tratamiento de manera individualizada para cada persona. En este trabajo se ajustan las variables dosis y lapsos entre inyecciones con el fin de diseñar un tratamiento específico y personalizado para cada paciente. 1.3 Estructura del trabajo Este trabajo se estructura en base a capítulos. Tras este primero de introducción, donde se ha justificado el trabajo y se han presentado los objetivos, en el segundo capítulo, se aborda la biología ósea, que comprende los tipos de huesos, sus funciones y composición. También se explica la remodelación ósea, un aspecto fundamental que ejerce una influencia significativa en la enfermedad objeto de estudio, la osteoporosis postmenopáusica, la cual se explica también en este mismo capítulo. En el tercer capítulo, se presenta en profundidad el modelo matemático empleado para simular el hueso, tomando en consideración la remodelación ósea, la enfermedad y sus tratamientos. En el cuarto capítulo, se aborda la herramienta de desarrollo App Designer. Se proporciona una explicación detallada acerca de esta herramienta, se analizan sus componentes principales y se presenta un ejemplo de su aplicación. En el capítulo quinto, una vez que se conoce App Designer, se procede a detallar el proceso de desarrollo de la primera interfaz, denominada ’Calculadora del Riesgo de Fractura’. A través de esta interfaz, se hace posible la obtención de resultados relacionados con el tratamiento de la osteoporosis mediante el ingreso de los datos de la paciente en la interfaz. En el sexto capítulo, se aborda el conocimiento de las redes neuronales, se detallan sus características principales y clases, y se proporciona una explicación sobre su implementación Matlab. En el séptimo capítulo, se introduce y detalla la segunda interfaz denominada "Interfaz Optimizadora". Se inicia con la definición del concepto de optimización y posteriormente se explica el proceso llevado a cabo mediante Matlab y App Designer para lograr un tratamiento óptimo basado en las redes neuronales previamente presentadas. Este proceso da lugar a la creación de una interfaz gráfica que proporciona el tratamiento óptimo específico para cada paciente gracias a la implementación de las redes neuronales y la función fmincom de Matlab. Finalmente en el capítulo 8 se presentan las conclusiones y se esbozan algunas mejoras del modelo y de la herramienta que se pueden abordar en trabajos futuros.
2 Biología ósea El sistema esquelético, también conocido como sistema óseo, es uno de los sistemas principales del cuerpo humano. Los huesos se conectan entre sí a través de articulaciones para formar el esqueleto y están compuestos por varios tipos de tejidos, siendo el tejido óseo el más predominante. La misión principal del sistema esquelético es conformar la estructura del cuerpo y dar soporte. El sistema esquelético debe adaptarse constantemente a las cargas a las que se expone a diario. Esto se logra a través de un proceso llamado remodelación ósea, mediante el cual los huesos se adaptan a las demandas de cargas a las que se encuentran sometidos. En este capítulo se van a introducir el tejido óseo, la estructura de los huesos y el proceso de remodelación ósea. 2.1 Tejido óseo 2.1.1 Funciones del tejido óseo El tejido óseo es un tipo de tejido conectivo que se caracteriza por su rigidez y su gran resistencia a la tracción como a la compresión. Entre sus diversas funciones destacan dos: proporcionar soporte interno al organismo y la protección de los órganos vitales contra impactos. Toma un papel importante en la generación de movimiento, ya que posibilita este gracias a la interacción entre músculos, articulaciones y huesos. Otras funciones significativas son el almacenaje de minerales como el fósforo y el calcio, necesarios para el equilibrio mineral del cuerpo y albergar la médula ósea, fuente principal de células madre y células sanguíneas [10] 2.1.2 Composición del tejido óseo El tejido óseo es un componente vivo, formado por células y una matriz óseas, ver figura 2.1 [ 11 ]: Matriz ósea • Fase inorgánica mineral: Representa el 70% de la masa ósea. Está formada por fosfato de calcio (Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 ) que forma los cristales de hidroxiapatita que le proporciona resistencia y dureza al tejido óseo. • Fase orgánica: Está formada principalmente de colágeno tipo I , aunque también se encuentra el tipo III y el VI . También se encuentran otras proteínas no colágenas como la osteocalcina, la osteonectina o la osteopontina. Representa aproximadamente el 20% de la masa total del hueso •Agua: representa aproximadamente el 10% restante. 7
8Capítulo 2. Biología ósea Figura 2.1 Composición de la matriz ósea.. 2.1.3 Tipos de tejido óseo Existen diferentes formas de describir la organización del tejido óseo. A continuación se presentará una de ellas a nivel macroscópico. En esta descripción, el hueso se compone de dos tipos de tejido que difieren en su porosidad: Tejido óseo comparto o cortical Se compone del 80% del esqueleto humano. Su matriz ósea es de alta densidad y tiene poca porosidad, lo que significa que no hay muchas cavidades en ella. Está formado por una variedad de láminas y canales. Los vasos sanguíneos que alimentan el hueso y los nervios pasan por el conducto de Havers a través de las láminas concéntricas. La osteona es el conjunto formado por el conducto de Havers y las laminillas óseas con osteocitos. Además, los canales de Havers están conectados por canales transversales llamados Volkman. La superficie central (diáfisis) de los huesos contiene tejido compacto [10] Tejido óseo esponjoso o trabecular. Este hueso es de porosidad alta y se encuentra en la epífisis de los huesos (los huesos cortos, en los huesos planos y en los extremos de los huesos largos). Está formado, ver igura 2.2, por una red tridimensional de trabéculas óseas ramificadas, dispuestas de manera ordenada o entrecruzadas que limitan un laberinto de espacios interconectados ocupados por la medula ósea [10] Figura 2.2 Estructura del hueso a nivel macroscópico. Tomada de [12]. 2.1.4 Células óseas En el tejido óseo se encuentran cuatro tipos de células especializadas: osteocitos, osteoblastos, osteoclastos y células de borde. Los osteoblastos son los responsables de la formación del nuevo
2.1 Tejido óseo 9 tejido óseo, por el contrario, los osteoclastos son los encargados de realizar la reabsorción ósea. Juntos regulan el crecimiento óseo. Las células osteoprogenitoras o células madre del hueso son células que actúan como progenitoras del hueso. Se ubican sobre la superficie esperando a ser activadas por los estímulos hormonales. Al activarse se convierten en osteoblastos. Los osteoclastos, por otro lado, derivan de células hematopoyéticas. Finalmente, los osteocitos y células de borde se diferencian de los osteoblastos para desempeñar una función distinta. • Osteoclastos: Su trabajo es realizar la reabsorción del hueso, ver figura 2.3. Debido a que son células multinucleadas con alrededor de 10 a 20 núcleos, poseen un gran tamaño. Provienen de la fusión de los osteoclastos precursores. Tras esto, múltiples osteoclastos maduros se activan simultáneamente, produciendo ácidos y enzimas que disuelven la matriz del hueso. Estas células mueren por muerte programada o apoptosis una vez que han completado su función. Tras la acción de los osteoclastos aparece un hueco en la matriz ósea. Figura 2.3 Osteoclasto reabsorbiendo superficie ósea. Tomada de [13]. • Osteoblastos: Su función es formar el nuevo tejido óseo. Son células mononucleadas y pequeñas que se ubican en la superficie del hueso y en áreas donde se necesita formar nuevo tejido óseo, ver figura 2.4. Proceden de células madre mesenquimales y pasan por diferentes etapas de diferenciación, siendo la última la formación de osteocitos. Para su diferenciación requieren cierto nivel de estímulo mecánico. Una vez que han cumplido su función, pueden experimentar apoptosis o convertirse en osteocitos o células de borde. Figura 2.4 Osteoblastos. Tomada de [13]. • Osteocitos: Son las células óseas más comunes. Los osteoblastos se separan y se convierten en osteocitos una vez que se mineraliza la matriz. Cuando esto sucede, el osteocito desarrolla prolongaciones que le dan la forma de una estrella. La célula central y sus prolongaciones se
16 Capítulo 2. Biología ósea – Osteoporosis tipo I o postmenopausica: Se da en mujeres después de la menopausia debido a la reducción de estrógenos, hormonas que desempeñan un papel importante en la salud ósea. –Osteoporosis tipo II o senil: Producida por el envejecimiento. •Osteoporosis secundaria: Es aquella causada por otras patologías o por la ingesta de ciertos medicamentos. Esta enfermedad puede afectar a cualquier persona, aunque existen algunos factores de riesgo: •Sexo. Las mujeres son más propensas a desarrollar osteoporosis que los hombres. •Edad. El aumento de edad conlleva un aumento del riesgo de osteoporosis. •Raza. Más tendencia a sufrirla la raza blanca que la negra o asiática. • Antecedentes familiares. Si existen antecedentes familiares de osteoporosis. Para una persona aumenta el riesgo de desarrollarla si uno de sus padres o hermanos han sido diagnosticados. • Tamaño del cuerpo. Las personas con estructuras corporales pequeñas tienen más posibilidades de sufrirla al tener menor masa ósea. Existe una relación directa entre la falta de estrógenos después de la menopausia y el desarrollo de la osteoporosis [ 28 ]. Tras la menopausia la reabsorción aumenta mientras que la generación de hueso disminuye. Esto se debe a que la disminución de los estrógenos conlleva un aumento de los osteoclastos y con ello un aumento de la reabsorción. En este trabajo, se ha tratado la osteoporosis postmenopáusica. Para tratar la osteoporosis es necesario de manera general seguir una dieta rica en calcio y baja en proteínas, realizar ejercicio físico de manera habitual y evitar el consumo de tabaco y alcohol. Existen diversos tratamientos farmacológicos, en este trabajo destacan dos: • El denosumab es un fármaco del tipo denominado anticatabólico, es decir que se administra para disminuir la reabsorción del hueso, que se puede descontrolar en mujeres posmenpáusicas trasla bajada de estrógenos asociada a la menopausia. Es un anticuerpo monoclonal humano inhibidor del ligando receptor activador de RANKL. Este fármaco actúa uniéndose al RANKL y bloqueando su acción, evitando el aumento de osteoclastos, con ello disminuyendo la reabsorción y por tanto, la pérdida de masa ósea. La administración de este fármaco se realiza mediante inyecciones subcutáneas cada seis meses y ha resultado ser efectivo en la reducción del riesgo de fractura, a pesar de algunos efectos secundarios. En este trabajo se plantea encontrar un tratamiento con este fármaco específico de paciente [29]. • El romosozumab presenta un mecanismo dual sobre la remodelación ósea. Por un lado incrementa la formación de hueso potenciando la proliferación de células precursoras de osteoblasto. Por otro lado disminuye la reabsorción ósea. En su conjunto, esta doble acción, que implica el incremento de la formación ósea y la reducción de la reabsorción ósea, conduce a un rápido aumento de la densidad mineral tanto en el tejido óseo trabecular como en el cortical. Esto se traduce en mejoras notables en la estructura ósea y en su capacidad de resistencia. La dosis aprobada por la OMS es de 210 mg de romosozumab (administrados como dos inyecciones por vía subcutánea de 105 mg cada una) una vez al mes durante doce meses [30]. Además del tratamiento personalizado de denosumab, este trabajo también se propone evaluar la densidad ósea y el riesgo de fractura en un individuo, a través de una interfaz gráfica, en el caso de que se le administre cualquiera de estos dos tratamientos.
3 Modelo matemático Dentro de la variedad de modelos matemáticos que existen en la literatura para simular la remodelación ósea interna, se pueden distinguir dos categorías principales: los fenomenológicos y los mecanobiológicos. Los modelos fenomenológicos se pueden denominar ’caja negra’, estos establecen relaciones matemáticas entre las variables de entrada y las variables de salida. Las variables de entrada suelen ser las cargas mecánicas soportadas por el hueso y las variables de salida la densidad ósea y las propiedades mecánicas del hueso, como la rigidez [ 31 , 32 ]. Una aplicación típica de estos modelos es la estimación de la distribución de densidad osea en el hueso a partir de la cargas mecánicas que soporta [ 33 ] . Otra aplicación es la variación de densidad que produce un cambio en el hueso como la introducción de un implante [34]. A diferencia de los modelos fenomenológicos, los modelos mecanobiológicos intentan describir procesos biológicos más detallados que tiene lugar dentro del hueso. Estos modelos consideran las concentraciones de células y factores bioquímicos. Así logran obtener información de lo que ocurre y no solo de los cambios que se producen en las propiedades mecánicas [ 35 , 36 ] . Un tipo de modelo mecanobiológico en particular es el basado en poblaciones celulares [ 37 ]. Las variables de estado de estos modelos son las concentraciones de las principales células y factores bioquímicos involucrados en el modelo de remodelación ósea [37, 38]. Por ello estos modelos tienen la capacidad de ofrecer una representación detallada de los procesos biológicos involucrados en la remodelación ósea. Esto los convierte en herramientas adecuadas para analizar enfermedades que afectan a este proceso de remodelación como la osteoporosis postmenopauisca [ 37 , 39 ] así como también los tratamientos para combatirla [ 38 , 40 ]. En este capítulo se describe uno de estos modelos mecanobiológicos basado en poblaciones celulares, en concreto el desarrollado por Martínez-Reina y cols [38], [40] y [41]. 3.1 Ecuaciones diferenciales El proceso de remodelación se puede describir como un balance celular utilizando las concentraciones celulares de: osteoblastos precursores OBp , osteoblastos activos OBa , osteoclastos precursores OCp , osteoclastos activos OCa y osteocitos Ot . Las concentraciones de células sin comprometer, OBuyOCuse han asumido constantes. 17
18 Capítulo 3. Modelo matemático dOBp dt=DOBu·πTGF−β act,OBu ·OBu+POBp·ΠWnt act,OBp·OBp−DOBp·πTGF−β rep,OBp·OBp(3.1) dOBa dt=DOBp·πT GF−β rep,OBp·OBp−∆OBa·OBa(3.2) dOCp dt=DOCu·πRANKL act,OCu·πMSCF act,OCu·OCu−DOCp·πRANKL act,OCp·OCp(3.3) dOCa dt=DOCp·πRANKL act,OCp·OCp−AOCa·πT GF−β act,OCp·OCa(3.4) dOt dt=ηdfbm dt(3.5) Por otro lado, la evolución de la porosidad vascular y la fracción de volumen de la matriz ósea vienen dadas por: ∂fvas ∂t=−∂fbm ∂t=−kf ormOBa+kresOCa(3.6) La porosidad y la fracción volumétrica cambian al actuar los osteoclastos y los osteoblastos. A pesar de ello, como la capa de osteoide depositada por los osteoblastos mineraliza muy rápido en comparación con la remodelación, se supone que la matriz ósea esta mineralizada desde el principio. Además, se igualan las tasas de reabsorción de la matriz ósea y la de deposición de nueva matriz ósea [42]. Se muestra en la figura 3.1 una representación del modelo de poblaciones celulares descrito.
3.2 Parámetros que describen el modelo 19 Figura 3.1 Representación esquemática del modelo de población de células óseas: se presentan las etapas de diferenciación de las células óseas junto con las interacciones bioquímicas y biomecánicas.. 3.2 Parámetros que describen el modelo En primer lugar, se van a exponer los parámetros que describen el modelo para su mayor comprensión a la hora de ver las ecuaciones. Se han recogido primero las cantidades dinámicas que gobiernan el problema [ 42 ] (Tabla 3.1) y a continuación, las constantes del modelo junto con una breve
20 Capítulo 3. Modelo matemático descripción (tabla 3.3). Tabla 3.1 Cantidades dinámicas en las ecuaciones de gobierno. Símbolo Descripción OCaDensidad de osteoclastos activos, en pM OBpDensidad de pre-osteoblastos, en pM OBaDensidad de osteoblastos activos, en pM OCpDensidad de osteoclastos precursores, en pM OtDensidad de osteocitos, en pM TGFβConcentración de TGFβ, en pM RANK Concentración de RANK, en pM RANKL Concentración de RANKL, en pM OPG Concentración de OPG, en pM PTH Concentración de PTH, en pM fvas Porosidad vascular fbm Porosidad fracción de volumen de matriz ósea E Módulo de Young, en MPa d Daño ρDensidad aparente, en g/cm3 vmFracción de mineral en el hueso Tabla 3.2 Constantes del modelo, sus valores, unidades y descripción. Parámetro Valor Unidad Descripción DOBu1.00E-02 día−1Tasa de diferenciación de OBuaOBp DOBp7.05E-02 día−1Tasa de diferenciación de OBpaOBa AOBa3.15E-01 día−1Tasa de apoptosis de OBa DOBa3.50E-02 día−1Tasa de diferenciación de OBaaOt DOCu3.88E-02 día−1Tasa de diferenciación de OCuaOCp DOCp1.21E-01 día−1Tasa de diferenciación de OCpaOca AOCa 4.50E+00 día−1Tasa de apoptosis de OCa OBu1.00E-02 pM Concentración inicial de OBu OCu1.00E-02 pM Concentración inicial de OCu η4.14E-04 pM /% Concentración de osteocitos en la matriz ósea KTGFβ act 5.63E-04 pM Coeficiente de activación de TGF relacionado con la diferenciación de OBuaOBp KTGFβ rep 1.75E-04 pM Coeficiente de represión de TGF relacionado con la diferenciación de OBpaOBa K[RANKL−PT H],act 6.50E-01 pM Coeficiente de activación para la producción de RANKL debida a la unión de PTH K[RANKL−PT H],rep 2.23E-01 pM Coeficiente de represión para la producción de RANKL debida a la unión de PTH K[RANKL−RANK],act 7.48E+00 pM Coeficiente de activación relacionado con la unión de RANKL yRANK NRANK OCp 4.16E+03 pM RANK / pM cells Coeficiente de represión relacionado con la unión de RANKL yRANK
3.2 Parámetros que describen el modelo 21 KMCSF act 1.00E-03 pM Coeficiente de activación relacionado con la unión de MCSF yOCu PRANKL−d 00.00E+00 pM/día Inyección externa de RANKL αTGFβ 1.00E+00 %TGFβalmacenado en la matriz ósea e DPTH 8.60E+01 día−1Tasa de degradación de PTH βPTH 2.50E+02 pM PTH/día Tasa de síntesis de PTH sistémico βOPG 1.30E+05 pM OPG/pM cell/día Tasa mínima de producción de OPG por célula e DOPG 3.50E-01 día−1Tasa de degradación de OPG e DOPG−RANKL 5.59E+02 día−1Tasa de degradación de OPG −RANKL [OPG]max 1.31E+02 pM OPG Máxima concentración posible de OPG e DRANKL 4.00E-01 día−1Tasa de degradación de RANKL e DTGFβ 2.00E+02 día−1Tasa de degradación de TGFβ e DScl 5.00E+00 día−1Tasa de degradación de Scl Sclmax 7.00E+01 pM [Scl] Máxima cantidad de Scl e DSclLRP5 5.00E+01 día−1Tasa de degradación de SclLRP5 Wnt 1.70E+02 pM Wnt XKAPPA 7.00E-03 día−1Tasa de mineralización vmax 5.16E-01 Vmineral/V RV E Volumen específico de mineral correspondiente al máximo contenido de Ca ρm 1.410E+00 g/cm3Densidad de la fase orgánica ρo 3.20E+00 g/cm3Densidad de mineral Nf 1.00E+04 ciclos Número de ciclos de fatiga BW 6.00E+01 kg Masa de la paciente kres 2.00E+03 %day−1pM−1Velocidad de reabsorción ósea Kf orm 2.00E-01 %day−1pM−1Velocidad de formación ósea ρm 3.20E+00 g/cm3Densidad de mineral NRANK OCp 1.00E+04 pM RANK/pM cell Número máximo de RANK por OCp DRANK−RANKL 1.01E+01 día−1Tasa de degradación de RANK −RANKL kRANK−RANKL D 1.00E+01 pM Constante de disociación en la unión RANK − RANKL kOPG−RANKL D 2.30E+03 pM Constante de disociación en la unión OPG − RANKL βScl 5.00E+04 pM Scl/pM cell día−1 Velocidad de producción de Scl βNO,Ot 1.39E+03 pM NO/pM cell día−1 Tasa de producción de NO por Ot DNO 2.10E-03 día−1Tasa de aclaramiento de NO. [NO]max 2.00E+08 pM Concentración máxima de NO kNO D,rep 5.23E+02 pM Constante de disociación de NO DScl−SclAb 3.20E+00 día−1Tasa de degradación de Scl −SclAb kScl−SclAb 3.2E+00 pM Constante de disociación de Scl −SclAb [RANKL]max 4.15E+01 pM Concentración máxima de [RANK] kW nt−LRP5/6 1.07E+03 pM Constante de disociación de Wnt −LRP5/6 kScl−LRP5/6 8.57E+00 pM Constante de disociación de Scl −LRP5/6
22 Capítulo 3. Modelo matemático MCSF 1.00E-03 pM Factor estimulante de colonias Macrófagos λc4.56E-01 - Co-regulación de [RANKL] a través de la concentración de PTH yNO λs 7.46E+01 - Co-regulación de [RANKL] a través de la concentración de PTH yNO βRANKL,OBp 2.14E+02. pM RANKL/pM célula día−1 Producción de [RANKL]por OBp βRANKL,Ot 2.83E+03 pM RANKL/pM célula día−1 Producción de [RANKL]por Ot τ1.20E-03 µε Microdeformaciones en equilibrio ω9.50E-01 - Valor de las funciones de regulación de la tensión homeostática δrep 6.00E+00 MPa Valor del estímulo que produce la respuesta semi-máxima δact 1.19E+01 MPa Valor del estímulo que produce la respuesta semi-máxima NLRP5/6 OBp 5.00E+00 pM LRP5/6 / pM cell Número de LRP5/6por OBp ρact 0.00E+00 - Respuesta mínima anticipada αact 1.00E+00 - Respuesta máxima anticipada ρrep 0.00E+00 - Respuesta mínima anticipada αrep 1.00E+00 - Respuesta máxima anticipada k11.79E-05 pM/días Primera pendiente αTGF-β k21.05E-07 pM/días Segunda pendiente αTGF-β T1 1.50E+01 años Tiempo de cambio de la pendiente de α k31.12E-02 pM/días2Primera pendiente Slc k45.03E-04 pM/días2Segunda pendiente Slc T2 5.41E+01 años Tiempo de cambio de la pendiente de Scl k51.00E-02 pM/días2Primera pendiente de P_RANKL_PMO k6 1.00E+00 pM/días2Segunda pendiente de P_RANKL_PMO T3 1.60E+02 días Tiempo de cambio de la pendiente de P_RANKL_PMO Km1 5.61E+01 pM Constante de Michaelis del denosumab kel1 1.00E+00 días−1Ratio de eliminación Vc1 7.79E+01 mL/kg Volumen del compartimento central del denosumab Vmax1 3.65E+02 ng/kg/día Velocidad máxima de reacción del denosumab F1 1.00E+00 - Biodisponibilidad del denosumab ζ16.50E-01 - Proporción de denosumab que se elimina del compartimento central y entra en el compartimento óseo Mden 1.47E+02 kg/mol Masa molecular denosumab Km1.14e+04 pM Constante de Michaelis del romosozumab kel 6.00E-02 días−1Ratio de eliminación Vc 8.08E+01 mL/kg Volumen del compartimento central del romosozumab
3.3 Porosidad en la matriz ósea 23 Vmax 2.88E-03 ng/kg/días Velocidad máxima de reacción del romosozumab ζ5.00E-1 - Proporción de lo que se elimina del compartimento central y entra en el compartimento óseo ka4.50E-01 días−1 Coeficiente que modela la velocidad de absorción del tratamiento MSclAb 1.49E+02 kg/mol Masa molecular del romosozumab 3.3 Porosidad en la matriz ósea Una vez se han establecido los parámetros que componen el modelo, se observa que la representación de la microestructura ósea implica el uso de parámetros geométricos, siendo la porosidad vascular uno de los más relevantes. fvas =Vvas VT (3.7) Donde Vvas es el volumen de poros vasculares y VTes el volumen de tejido. fbm =Vbm VT (3.8) Donde Vbm es el volumen de matriz ósea. De estas ecuaciones se deduce que: fvas +fbm =1(3.9) 3.4 Funciones de Hill La función de Hill es una herramienta matemática ampliamente utilizada para describir el comportamiento de genes y moléculas en sistemas biológicos. Esta función se utiliza para modelar procesos biológicos en en los que la respuesta de una molécula o un gen dependen de la concentración de un ligando o de la presencia de otros factores reguladores. La nomenclatura es la siguiente: πligando act/rep,molcula (3.10) donde, ligando es el factor bioquímico, molécula la célula ósea receptora y activación/represión dependiendo de si la unión del factor bioquímico y del receptor favorece o inhibe una determinada acción. define matemáticamente como: πL act,A=L L+KL act,A (3.11) Donde: πL act,A representa la fracción de receptor sobre A que se une a L para favorecer un determinado proceso celular de A. πL rep,A=1−πL act,A=1 1+L KL rep,A (3.12) Donde: πL rep,A representa la fracción de receptor sobre A que se une a L para reprimir un determinado proceso celular de A.
24 Capítulo 3. Modelo matemático Donde: KL Aes la constante de activación/represión de la unión del factor bioquímico y el receptor. Es posible representar matemáticamente los factores bioquímicos que afectan a la remodelación ósea utilizando las funciones de Hill. Las funciones correspondientes al TGFβson: πTGFβ act,OBu/OCa=TGFβ TGFβ+KT GFβ OBu/OCa,act (3.13) πTGFβ rep,OBp=T GFβ 1+TGFβ KTGFβ OBp,rep (3.14) donde TGF-β=αT GF-β·kres ·Oca ˜ DTGF-β (3.15) Las funciones correspondientes al RANKL son: πRANKL act,OCu/OCp=[RANKL] [RANKL]+ KRANKL OCu/OCp,act (3.16) πRANKL act,OCu=πRANKL act,OCp(3.17) Donde el coeficiente de activación K es igual a KA2[RANKL−RANK]. Las funciones correspondientes al MCSF son: πMCSF act,OCp=MCSF MCSF +KMCSF OCp (3.18) Donde KMCSF OCp=KMCSF act . Las funciones correspondientes al PTH son: πPTH act,OBa/OBp=PT H PTH +KPT H OBa/OBp,act (3.19) πPTH act,OBa=πPTH act,OBp(3.20) πPTH rep,OBa/OBp=PT H 1+PTH KPTH OBa/OBp,act (3.21) πPTH rep,OBa=πPT H rep,OBp(3.22) 3.5 Modelo Receptor-Ligando Se muestran a continuación las ecuaciones de 1 ligando con 1 receptor. ↓PR R ↓DR +↓PL L ↓DL kf RL ⇄ kr RL ⌢ RL DRL −−−−−−→ Endocitosis /0 (3.23) La R hace referencia a los receptores libre, L a los ligandos y ⌢ RL los complejos formados por la unión de un receptor con un ligando.
3.5 Modelo Receptor-Ligando 25 Donde kr RL , kf RL > 0 son las tasas de unión de la reacción directa e inversa respectivamente y DRL la tasa de degradación del complejo ⌢ RL en el medio extracelular por medio de la endocitosis. Suponiendo que las ecuaciones de reacción son de primer orden y la ley de acción de masas, las ecuaciones correspondientes a esas uniones de receptor-ligando son: ∂⌢ RL ∂t=kf RL ·R·L−kr RL ·⌢ RL −DRL ·⌢ RL (3.24) ∂R ∂t=PR−DR·R−kf RL ·R·L+kr RL ·⌢ RL (3.25) ∂L ∂t=PL−DL·L−kf RL ·R·L+kr RL ·⌢ RL (3.26) En este contexto, se asume que el equilibrio de las reacciones bioquímicas involucradas en la remodelación ósea se alcanza de manera rápida en comparación con los procesos celulares que las desencadenan. Por ello se aplica el concepto de estacionaridad, superíndice st , igualando a cero las derivadas temporales de las ecuaciones. De esta manera se obtiene: kf RL ·Rst ·Lst −kr RL · ⌢ RLst −DRL · ⌢ RLst =0(3.27) PR−DR·Rst −kf RL ·Rst ·Lst +kr RL · ⌢ RLst =0(3.28) PL−DL·Lst −kf RL ·Rst ·Lst +kr RL · ⌢ RLst =0(3.29) De la ecuación 3.27 se despeja ⌢ RLst : ⌢ RLst =kf RL kr RL +DRL ·Rst ·Lst =1 kRL ·Rst ·Lst (3.30) Donde kRL =kr RL +DRL kf RL (3.31) Sustituyendo esta igualdad en las ecuaciones 3.28 y 3.29 quedan: PR−DR·Rst +Rst ·Lst ·kr RL kRL −kf RL=0(3.32) PL−DL·Lst +Rst ·Lst ·kr RL kRL −kf RL=0(3.33) Si se desarrolla la expresión kr RL kRL −kf RL, quedaría: kr RL kRL −kf RL =kf RL kr RL kr RL +DRL −1=−DRL ·kf RL kr RL +DRL =−DRL kRL (3.34) Sustituyendo la igualdad en las ecuaciones 3.32 y 3.33: DR·Rst +Rst ·Lst ·DRL kRL =PR(3.35) DL·Lst +Rst ·Lst ·DRL kRL =PL(3.36)
32 Capítulo 3. Modelo matemático PScl,d+βScl [Ot]·πψbm rep,Scl ·1−[Scl] Sclmax = =DScl [Scl]+ [Scl −Ab] kScl−Scl−Ab ·DScl−Scl−Ab ·[Scl]+ DScl−LRP5/6·[Scl]·[LRP5/6]tot kScl−LRP5/6·1+[Wnt] kWnt−LRP5/6+[Scl] kScl−LRP5/6 (3.101) 3.5.4 Regulación del RANKL vía PTH y NO Los factores PTH y NO influyen en el término πPTH/NO act/rep,RANKL que aparece en el término de producción endógena de RANKL. Mientras que el PTH regula positivamente la producción de RANKL (fomentando la remodelación ósea), NO la regula negativamente. Esto se hace a través del estímulo mecánico que estimula a su vez la producción de NO por los osteocitos. Dado que NO no interviene en ninguna reacción, la condición de equilibrio se establece por la clásica igualdad: Producci ´on =Degradaci ´on. PNO,b+PNO,d=DNO ·[NO](3.102) PNO,b=βNO,Ot [Ot]·πψbm act,NO ·1−[NO] [NO]max (3.103) Que conducen a la expresión: [NO] = PNO,d+βNO,Ot [Ot]·πψbm act,NO DNO +βNO,Ot [Ot]·πψbm [NO]max (3.104) Para el PTH también se usa la expresión clásica, suponiendo: 1. PTH no está regulado por ningún factor, ni producido por ninguna célula, sino que lo produce la glándula paratiroidea a velocidad constante. 2. PTHmax →∞, es decir, que no se satura. Entonces PPTH,b=βPTH , por lo tanto: [PTH] = βPTH +PPT H,d DPTH (3.105) Que resulta una constante si PPTH,d=0 Las funciones de regulación quedarían: πPTH act,RANKL =[PT H] [PTH]+kPT H D,act (3.106) πNO rep,RANKL =kNO D,rep [NO]+kNO D,rep (3.107) Y finalmente la función corregulatoria: πPTH,NO act/rep,RANKL =λs·πPTH act,RANKL +πNO rep,RANKL+λc·πPT H act,RANKL ·πNO rep,RANKL (3.108) Donde λs y λc son constantes que, respectivamente describen las influencias únicas y combinadas de las funciones respectivas activadora/represora.
3.5 Modelo Receptor-Ligando 33 La producción de NO está basada en el artículo de Martin et al. 2019 [ 22 ]), pero en lugar de tomar como estímulo mecánico la energía de deformación, se ha tomado la deformación principal máxima: π|ε|max act,NO =ρact +(αact −ρact )|ε|max δγact act +|ε|γact max (3.109) El estímulo mecánico también influye en la producción de Scl: π|ε|max rep,Scl =αrep −(αrep −ρrep)|ε|γact δγrep rep +|ε|γrep max (3.110) Donde ρ,α,γ,δ son respectivamente la respuesta mínima anticipada, la respuesta máxima anticipada, el término sigmoidicidad que influye en la inclinación de la respuesta y el valor del estímulo que produce la respuesta media máxima. Y |ε|max es la deformación principal máxima en valor absoluto. Para los valores máximos y mínimos de estos factores se toma ρact =ρrep =0yαact =αrep =1. 3.5.5 Via de señalización RANK-RANKL-OPG Este apartado está basado en el artículo de Martin et al. 2019 [ 22 ]. En esta vía se utiliza la formulación del competitive binding pero con ligeros cambios, tanto en la definición de las constantes como en el uso de las ecuaciones. RANK En primer lugar se va a ver la formulación adoptada: RANK =NRANK OCp·OCp 1+[RANKL] kRANK−RANKL D (3.111) La formulación clásica es: RANK =PRANK DRANK +DRANK−RANKL kRANK−RANKL D [RANKL]=PRANK/DRANK 1+DRANK−RANKL DRANK ·kRANK−RANKL D [RANKL](3.112) Ambas formulaciones son equivalentes si se redefinen las constantes. PRANK DRANK =NRANK OCp·OCp y DRANK−RANKL DRANK ·kRANK−RANKL D =1 kRANK−RANKL D , por lo que se toma: DRANK =1DRANK−RANKL =1PRANK =NRANK OCp·OCp(3.113) OPG Para OPG se utiliza la formulación clásica: [OPG] = POPG DOPG +DOPG−RANKL kOPG−RANKL D [RANKL](3.114) Con POPG =βOPG ·πPT H rep,OBa·OBa·1−OPG OPGmax (3.115) Que junto con la ecuación 3.114 y teniendo en cuenta que POPG,d=0conduce a:
34 Capítulo 3. Modelo matemático [OPG] = βOPG ·πPTH rep,OBa·OBa DOPG +DOPG−RANKL kOPG−RANKL D [RANKL]+ βOPG·πPTH rep,OBa·OBa OPGmax (3.116) Esta ecuación se asemeja a la clásica 3.93 haciendo que: PB=βOPG ·πPT H rep,OBa·OBaDB=DOPG +PB OPGmax (3.117) RANKL Se utiliza la vía clásica para el receptor (ecuación 3.94): [RANKL] = PRANKL DRANKL +DRANK−RANKL kRANK−RANKL D [RANK]DOPG−RANKL kOPG−RANKL D [OPG](3.118) La definición de PRANKL quedaría: PRANKL,b=βRANKL,Ot ·[Ot]·1−[RANKL]tot [RANK]max + +βRANKL,OBp·πPT H,NO act/rep,RANKL ·OBp·1−[RANKL]tot [RANK]max (3.119) Con [RANKL]tot = [RANKL]·1+[RANK] kRANK−RANKL D +[OPG] kOPG−RANKL D(3.120) Las constantes: x1=βRANKL,Ot ·[Ot](3.121) x2=βRANKL,OBp·πPT H,NO act/rep,RANKL ·OBp(3.122) Se suponen conocidas en Maritn et al. 2019, con los valores de [RANKL], [RANK] y [OPG] obtenidos en la iteración anterior. En este caso PRANKL sería conocido. Si en la definición de PRANKL,b se usara [RANKL] en lugar de [RANKL]tot que ha introducido, se reordenaría la ecuación de la siguiente manera: [RANKL] = PRANKL,d+x1+x2 DRANKL +x1+x2 [RANKL]max +DRANK−RANKL kRANK−RANKL D·[RANK]+ DOPG−RANKL kOPG−RANKL D·[OPG](3.123) Que coincide con la ecuación 3.94 haciendo: PR=PRANKL,d+βRANKL,Ot ·[Ot]+βRANKL,OBp·πPT H,NO act/rep,RANKL ·OBp(3.124) DR=DRANKL +βRANKL,Ot ·[Ot]+βRANKL,OBp·πPTH,NO act/rep,RANKL ·OBp [RANKL]max (3.125) 3.5.6 Forma de uso de las ecuaciones obtenidas La forma de implementar las ecuaciones de Martin es parecida a una algoritmo de integración paso a paso, pero en el caso de una ecuación algebraica.
3.6 Inclusión del daño 35 1. En primer lugar se utilizan las ecuaciones 3.111 y 3.116 con el valor de [RANKL] obtenido en el paso anterior para calcular [RANK] y [OPG]. 2. A continuación, con los valores obtenidos se utiliza 3.120 para calcular [RANKL]tot y con este junto con la ecuación 3.119 se calcula PRANKL. 3. Finalmente se usa la ecuación 3.123 para introducirla en el integrador de ecuaciones diferenciales algebraicas (en Matlab se usaría la función ode23t) Una alternativa a esto sería utilizar la solución de la ecuación de tercer grado 3.66 con la redefinición de las constantes 3.113, 3.117 y 3.124. En cualquier caso, ello implica también usar valores de la iteración anterior, en las poblaciones celulares implicadas y en las funciones de regulación (π). Si se mantiene el uso de [RANKL]tot en 3.119, se podría calcular en función de los valores de [RANKL], [RANK] y [OPG] del paso anterior, ya que es de esperar que [RANKL]tot [RANKL]max sea pequeño frente a 1 y, entonces las variaciones de [RANKL]tot tendrían poca importancia. En este caso PRANKL se seguiría calculando con 3.119 (añadiendo PRANKL,d ) y se seguiría usando la redefinición de las variables 3.113 y 3.117. 3.6 Inclusión del daño La acumulación de microfisuras en un volumen particular de material se aborda en el modelo utilizando un enfoque de Mecánica de Daño Continuo [ 43 ]. El daño microestructural es una variable que está relacionada con la densidad de microfisuras en un volumen de material y la pérdida de rigidez. Esta variable está definida de manera que d∈ [0, 1], donde d = 0 corresponde a un estado no dañado y d = 1 a una situación de fractura o fallo local. A medida que los osteoclastos eliminan el tejido óseo dañado, mientras que los osteoblastos depositan osteoide inicialmente intacto, se considera un equilibrio de microdaño entre la eliminación en la remodelación ósea ( ˙ dR ) y la acumulación debida a la carga por fatiga ( ˙ dA ). La ley de evolución del daño puede expresarse como:" ˙ d=˙ dA−˙ dR(3.126) Donde ˙ dA es la tasa de acumulación de daño debido a la carga por fatiga y ˙ dR es la tasa de eliminación de daño por la remodelación ósea. Esta última se evalúa asumiendo que el daño está uniformemente distribuido en todo el elemento de volumen representativo. Por lo tanto, la cantidad de daño reparado es proporcional al daño presente en ese volumen y al volumen de tejido que se está reabsorbiendo, ˙ Vr, a través de la fracción que este volumen representa dentro del volumen de la matriz ósea: ˙ dR=d˙ Vr Vbm =dkres ·Oca fbm (3.127) La acumulación de daño se evalúa siguiendo el procedimiento descrito en [ 44 , 35 ]. Este procedimiento se basa en los resultados de los ensayos experimentales de fatiga realizados por Pattin et al. [ 45 ], quienes proporcionaron la evolución del daño en función del nivel de deformación y el número de ciclos. Esta evolución fue modelada matemáticamente por García-Aznar [ 46 ] para obtener la siguiente ecuación diferencial bajo tensiones de tracción: ˙ dA=˙ NC1 C2γf (1−d)1−γfεmaxe−C2(1−d)γf(3.128) Donde ˙ N es el número de ciclos aplicados por unidad de tiempo y εmax es la máxima deformación principal expresada en microestrías. El resto de los parámetros y constantes del modelo son:
36 Capítulo 3. Modelo matemático C1=eC2−1 Kf([Ca]);δf=14.1; (3.129) γf=0.018(εmax −4100)+12; C2=−20; (3.130) Donde Kf([Ca]) es una función del contenido mineral que será definida a continuación. Los ensayos experimentales realizados por Pattin et al. [ 45 ] incluyeron una estimación de la vida a fatiga, Nf , que se relacionó con la deformación mediante la siguiente expresión: Nf=Kf εδf max (3.131) Donde se asumió que Kf era constante y igual a 1.445×1053 en tracción. Martínez-Reina et al.[ 44 ] introdujo una corrección en Kf para considerar la degradación de las propiedades de fatiga con el aumento del contenido mineral. Se asignó una vida de Nf=107 ciclos al límite de fatiga, que generalmente se asume que ocurre para una fracción dada de la deformación última en tracción, εu/β , donde el parámetro β depende del tipo de material [ 47 ] y se asumió β=2 para el hueso [ 44 ] con buenos resultados. Entonces, Kfse obtuvo a partir de la Ec. (3.131) como: Kf([Ca]) = 107εu([Ca]) βδf (3.132) Donde la deformación última en tracción depende de la concentración de calcio en la matriz ósea, [Ca], como mostró Currey [ 48 ]. En Martínez-Reina et al. [ 44 ], se ajustó la siguiente regresión a partir de los resultados experimentales presentados por Currey [48]: logεu=31.452 −11.341log[Ca](3.133) Donde εu se expresa en microestrías y la concentración [Ca] se expresa en miligramos de calcio por gramo de matriz ósea. Esta concentración está directamente relacionada con la fracción de ceniza, α . Más precisamente, se asumió la relación [Ca] = 398.8 α , basada en los pesos moleculares de la hidroxiapatita y el colágeno tipo I [44]. 3.7 Inclusión de la mineralización Tal como se menciona previamente (ver sección 2.2), los huesos están formados por tres componentes principales: una fase mineral, una fase orgánica y una cantidad de agua. Por lo tanto, al considerar un volumen de referencia, denotado como VRVE y equivalente al volumen total VT que incluye también los poros dentro del material óseo, podemos establecer lo siguiente: VT=Vbm +Vvas =Vm+Vo+Vw+Vvas (3.134) Los osteoblastos, durante el proceso de formación del hueso, depositan osteoide. Esta sustancia inicialmente consiste principalmente en la fase orgánica y agua. Sin embargo, a medida que ocurre la mineralización, parte de esta agua se convierte en la fase inorgánica, es decir, en minerales. Este proceso de transformación se divide en tres fases [37]: • Fase Inicial o Tiempo de Retraso de la Mineralización: En esta etapa inicial, no se produce la mineralización de manera significativa. Por esta razón, también se le llama "tiempo de retraso de la mineralización". Esta fase puede durar de 6 a 22 días.
3.7 Inclusión de la mineralización 37 • Fase Primaria: La fase primaria es muy rápida y ocurre en cuestión de días. Durante esta fase, se alcanza alrededor del 70% de la mineralización máxima. • Fase Secundaria: La fase secundaria se caracteriza por una tasa de mineralización más lenta. Aquí, los minerales se agregan al tejido óseo a una velocidad que disminuye exponencialmente a medida que el tejido se satura con minerales. Esta fase puede extenderse desde 6 meses hasta varios años, dependiendo de diversos factores. El contenido de mineral en el hueso, que normalmente se mide mediante la fracción de mineral, α : la relación entre la masa de mineral, mm , y la masa seca, que es la suma de las fases orgánica y mineral [37]. α=mm mo+mm =ρmVm ρoVo+ρmVm (3.135) Dando esa misma ecuación pero en volúmenes específicos, dividiendo entre Vb: α=ρmvm ρovo+ρmvm (3.136) La densidad tisular vendrá dada por: ρt=mw+mm+mo Vbm =ρwvw+ρmvm+ρovo(3.137) Donde ρw=1g/cm3 Manteniéndose que: vo+vm+vw=1(3.138) ˙vm=˙ Vm Vbm −vm ˙ Vbm Vbm =˙vmVbm=cte −vm ˙ Vbm Vbm (3.139) El primer término se refiere a los cambios en el contenido mineral debido a la mineralización o reabsorción ósea. Es como si consideráramos la variación en el contenido mineral si la cantidad de tejido óseo (representada por Vbm) permaneciera constante. El segundo término está relacionado con la variación en la porosidad. Para comprender esto, es importante destacar que el contenido de minerales disminuye cuando se deposita osteoide. Esto se debe a que el osteoide no contiene minerales y, en cambio, contribuye a aumentar el volumen de la matriz ósea. Como resultado, esto reduce la concentración de minerales en el tejido. Ambos términos serán analizados por separado: ˙vmVbm=cte =˙vmmineralisation −˙vmresorption (3.140) Se asume que vmque está gobernado por un modelo saturado: ˙vmmineralization =K(vmax m−vm)(3.141) Esto conduce a una solución exponencial, que se asemeja bastante bien a la respuesta general del modelo anterior. Para un valor específico de la constante K=0.007 , se observa una rápida tasa de mineralización inicial (correspondiente a la fase primaria), que luego se desacelera a medida que transcurre más tiempo (fase secundaria). Además, se estableció un valor máximo para el contenido mineral, vmax m=0.516 , de manera que, junto con el valor inicial vo=3/7 previamente mencionado, esto resulta en la obtención de la densidad tisular máxima, ρmax t=2.31g/cm3 [ 49 ]. La constante K se define fija en este trabajo.
38 Capítulo 3. Modelo matemático Es importante tener en cuenta que el mineral es disuelto por los osteoclastos y, por lo tanto, se elimina de la matriz ósea. Por lo tanto, la cantidad de mineral eliminada debido a la reabsorción es directamente proporcional al contenido mineral presente en el tejido, vm , y a la proporción de tejido que está siendo reabsorbido dentro de la matriz ósea, representada como ˙ Vr Vbm : ˙vmresorption =vm ˙ Vr Vbm =vm ˙ Vr/VRV E Vbm/VRVE =vm ˙ Vr/VRV E fbm =vm fbm kres Oca(3.142) ˙vm=K(vmax m−vm)−vm fbm kres Oca−vm ˙ fbm fbm (3.143) Donde se ha usado que ˙ Vbm Vbm =˙ fbm fbm . Teniendo en cuenta el balance entre la formación y la reabsorción: ˙vm=K(vmax m−vm)−vm fbm kf orm Oba(3.144) Finalmente la densidad aparente: ρ=mw+mm+mo VRVE =mw+mm+mo Vbm Vbm VRVE =ρtfbm (3.145) 3.7.1 Degradación de las propiedades de la fatiga por mineralización A mayor fase mineral, más rígido es el hueso, a pesar de que aumenta la fragilidad. A mayor contenido mineral, mayor degradación de las propiedades de fatiga. Se consideran las siguientes hipótesis: •La forma de la curva d-N se mantiene independiente del contenido de mineral. • Solo la vida de fatiga se ve afectada por el contenido de mineral, al cambiar Kt , manteniendo constante el exponente δt. •El límite de fatiga es 107ciclos. Se toma como valor más común β=2. Ktes obtenido mediante: Kt([Ca]) = 107εu([Ca]) βδt (3.146) εudepende de la concentración de [Ca] y se expresa de la siguiente forma [?]: logεu=25.452 −11.341 log[Ca](3.147) 3.8 Osteoporosis (PMO) Se presenta a continuación la inclusión de la enfermedad de la osteoporosis postmenopáusica (PMO) en el modelo [50]. Tanto la edad como la menopausia pueden producir osteoporosis, en base a ellos se va a modelar la PMO en este modelo. Se simula de dos maneras el efecto de la edad en el hueso: decremento en la concentración de TGF- β y incremento en la producción de esclerostina. Para tener en cuenta el efecto de la menopausia se considera un incremento de la producción de RANKL. 3.8.1 Inclusión de la edad: Disminución de la liberación de TGF- β de la matriz ósea por reabsorción El efecto de la edad se modela en base a los resultados de Nicolas et al. [ 51 ] y de Lemaire et al [ 52 ], es decir reduciendo el contenido de TGF- β en la matriz ósea. En este modelo a diferencia
3.8 Osteoporosis (PMO) 39 que en Lemaire et al. quienes modelaron una disminución abrupta de la concentración de TGF- β , ahora, el TGF- β disminuye continuamente con el tiempo. Dado que Riggs et al. [ 53 ] informaron de disminución en la masa ósea del hueso trabecular vertebral a partir de la edad tmat = 20 años, edad a la que comienza a disminuir la masa ósea, se ha asumido que los efectos comienzan a esa edad. Nicolas et al.[ 51 ] concluyeron que hay una disminución de con el tiempo; sin embargo, cuando compararon dos grupos de edad (20-29 años y 50-59 años), no pudieron encontrar diferencias significativas. Otros autores han encontrado resultados más concluyentes que confirmarían la correlación negativa entre la edad y el contenido de TGF- β tanto en suero [ 54 ] como en hueso [ 55 ]. En este último caso, hay una clara reducción del contenido de TGF- β dentro del intervalo entre los 30 y 50 años, y no hay diferencia después de los 50 años de edad. Basándonos en estos hallazgos, hemos utilizado una función bilineal para simular la disminución de TGF-β: αTGF-β(t) = αTGF-β,0para TSSM <0 αTGF-β,0−k1TSSM para 0≤T SSM <T1 αTGF-β,0−k1T1−k2(TSSM −T1)para T1≤TSSM (3.148) Donde TDME =t−tmat se expresa en días, y tmat es la edad en la que comienza a disminuir la masa ósea. Riggs et al. [ 53 ] midieron el descenso a partir de los 20 años, la edad de madurez esquelética. A esa diferencia se ha llamado TDME, en referencia a "Tiempo desde la Madurez Esquelética". Las pendientes k1 y k2 miden la tasa de disminución de la concentración de TGF- β en la matriz ósea con el tiempo. Se ha asumido que esta tasa de disminución puede variar después de que hayan transcurrido T1 días desde tmat . T1 se ajusta junto con k1 y k2 para que se ajuste a la disminución observada de la masa ósea con la edad. Es importante señalar que hemos impuesto una restricción en las constantes k1,k2,T1 tal que αTGF−β(95años)≥0.9 . Esto se hizo para evitar la pérdida total de hueso que valores más bajos de αTGF−β , sistemáticamente producían en las simulaciones de ARO+PMO. Esta restricción también está justificada por un trabajo reciente [ 56 ], en el cual se demuestra que TGF- β desempeña un papel fundamental en la coordinación de la secuencia reabsorción-reversión-formación de la BMU y, por lo tanto, su valor no puede ser muy pequeño. Dado que la liberación de TGF- β de la matriz ósea a través de la reabsorción aumenta la apoptosis de los osteoclastos, una disminución en esa liberación puede aumentar la actividad osteoclástica que finalmente conduce a la pérdida ósea. 3.8.2 Inclusión de la edad: Incremento en la producción de esclerostina Se asumió en [ 22 ] que el aumento en la concentración sérica de esclerostina era un efecto de la menopausia. Sin embargo, varios estudios [ 57 , 58 ] sugirieron que esto debe ser un efecto de la edad, ya que los niveles crecientes de esclerostina se observan en mujeres premenopáusicas [ 57 ] y también en hombres [ 58 ]. En base a estos estudios, se ha considerado un aumento en la producción externa de esclerostina, PScl,d . A pesar de que en Roforth et al. [ 59 ] se sugiere que el envejecimiento podría estar relacionado con una disminución en la eliminación de esclerostina de la circulación, pero también con un aumento en la producción de esclerostina por fuentes no relacionadas con el sistema óseo. De hecho, la esclerostina circulante puede derivarse no solo de los osteocitos [ 60 ], sino también de varias otras fuentes, como células mieloides [ 61 , 62 ], células musculares lisas vasculares [ 63 ] y el riñón [ 60 ]. En este modelo se ha optado por una producción externa de esclerostina y no se ha considerado la reducción a través de otro mecanismos e DScl: PScl,d(t) = 0para TSSM <0 k3TSSM para 0≤T SSM <T2 k3T2+k4(TSSM −T2)para T2≤T SSM (3.149)
40 Capítulo 3. Modelo matemático Donde las pendientes k3 y k4 miden la tasa de aumento en la producción externa de esclerostina. Se asume que la tasa de producción externa de esclerostina puede variar después de que hayan transcurrido T2 días desde tmat . La esclerostina inhibe la proliferación de OBp y eventualmente conduce a una población menor de OBa , lo que reduce la tasa de formación de nuevo tejido en eventos de remodelación y, en consecuencia, disminuye la densidad mineral ósea (BMD) si sus niveles aumentan. 3.8.3 Inclusión de la Menopausia: Incremento de la producción de RANKL Se va a considerar un producción externa de RANKL, PED RANKL , debida a la deficiencia de estrógenos como en los estudioa [ 64 , 39 ]. Se asume que dicha producción aumenta con el tiempo tras la menopausia siguiendo una función bilineal definida por los parámetros k5,k6yT3: PED RANKL(t) = 0para TSM <0 k5TSM para 0≤TSM <T3 k5T3+k6(TSM −T3)para T3≤TSM (3.150) Donde TSM =t−tmeno es el tiempo transcurrido desde la menopausia y se expresa en días. Siguiendo a Nordin et al. [ 65 ], hemos asumido aquí que tmeno =49 años, siendo esta la edad a la que aparece la menopausia. Esta producción externa de RANKL estaría en concordancia con las conclusiones de Eghbali-Fatourechi et al. [ 66 ] sobre el aumento de la expresión de RANKL por parte de las células estromales y los linfocitos con una disminución de la producción de estrógenos. Esta producción aumentaría los niveles de RANKL y promovería la diferenciación de Oca , desequilibrando los eventos de remodelación ósea a favor de la resorción y, por lo tanto, conduciendo a la pérdida ósea. 3.8.4 Modelos Pk-PD de Denosumab y Romosozumab Los estudios in silico (Simulaciones computacionales) de tratamientos farmacológicos con modelos de remodelación ósea hacen uso de modelos farmacocinéticos (PK) y farmacodinámicos (PD). Los modelos PK simulan la absorción, distribución y eliminación del fármaco en el cuerpo y se desarrollan en conjunto con los modelos PD, que analizan el efecto del fármaco en el cuerpo. La combinación de ambos se denomina generalmente modelo PK-PD y su desarrollo es esencial para una simulación precisa del efecto del fármaco en la respuesta ósea. En un trabajo previo [ 38 ], se propuso un nuevo modelo PK-PD para Denosumab (Dmab), que agregó el compartimento óseo a un modelo PK de un solo compartimento ya existente [ 67 ] (en un recuadro punteado en la figura 3.2) para simular cómo el fármaco se distribuye en el hueso y cómo interactúa con RANKL para inhibir la unión de RANK-RANKL. Basado en el modelo desarrollado por [ 37 , 68 ], en el cual solo se incluyó el compartimento central, se asume que solo una fracción de lo que se elimina (1- ζ1 ) se excreta en la orina, mientras que el resto ( ζ1 ) es el flujo de Dmab al compartimento óseo (ver figura 3.2). Esta última fracción se denomina PDmabBC , es decir, el término de producción de Dmab en el compartimento óseo durante la unión competitiva entre RANKL, RANK y OPG: PDmabBC =ζ1kel1[Dmab]CC +Vmax1 Vc1/F1 [Dmab]CC Km1+[Dmab]CC (3.151) Donde el término entre corchetes en la Ec. 3.151 representa la eliminación del compartimento central en el modelo de [ 67 ]. Todas las constantes relacionadas con la PK de Dmab se han extraído del modelo de [37]. Se sigue el mismo procedimiento para modificar un modelo PK-PD existente de Romosozumab (Rmab) [ 41 ] (en un recuadro punteado en la figura 3.3) al agregar el compartimento óseo. En el modelo propuesto por Martin el at. [ 41 ], fue la concentración de Rmab en el compartimento central
3.8 Osteoporosis (PMO) 41 Dose SC site kaCentral compartment (1 ζ ) ·Elim ζ ·Elim Bone compartment kel2 + RANKL kf kr RANKL - Den Figura 3.2 Representación esquemática del modelo PK para Dmab. El recuadro enmarcado representa el modelo PK de un solo compartimento propuesto por Marathe et al. Se observa el compartimento óseo añadido en [ 38 ]. El flujo de Dmab desde el compartimento central hacia el compartimento óseo representa el término de producción en las reacciones de unión competitiva entre RANKL, OPG y Dmab.. la que interfirió con la vía de señalización Scl-LRP5/6-Wnt. Se ha agregado el compartimento óseo porque la unión competitiva Scl-LRP5/6-Wnt tiene lugar en la superficie de los precursores de osteoblastos y solo el Rmab que llega al compartimento óseo puede interferir con esa vía de señalización. Se ha utilizado la cinética de Michaelis-Menten para simular la respuesta de la PK mediante el ajuste de las constantes para que coincidan con los resultados encontrados en la literatura [ 69 ]. Un proceso de primer orden ( ka ) gobierna la absorción del fármaco ( Dosis ) desde el sitio de inyección subcutánea (SC) hasta el compartimento central ( [SclAb]CC ), donde Vc/F es el volumen del compartimento central ajustado por biodisponibilidad. La eliminación del fármaco desde el compartimento central se describe mediante una combinación de un proceso lineal de primer orden ( kel ) y un proceso de saturación no lineal (Vmax,KM): d[Rmab]CC dt =Dose Vc/Fkae−kat −kel[SclAb]CC +Vmax Vc/F [SclAb]CC KM+[SclAb]CC (3.152) En el modelo actual, el término de eliminación que simula la excreción urinaria es solo una fracción (1- ζ ) de la cantidad eliminada del compartimento central. El resto, ζ , se asume que ingresa al compartimento óseo y se identifica con el término de producción de anticuerpos Scl durante la unión competitiva entre Scl y SclAb, PSclAbBC . PSclAbBC =ζkel[SclAb]CC +Vmax Vc/F [SclAb]CC KM+[SclAb]CC (3.153) [SclAb]BC =PSclAbBC ˜ DSclAbBC +˜ DSclAb−Scl KSclAb−Scl [Scl] (3.154) Donde ˜ DSclAbBC es la tasa de degradación de Rmab en el compartimento óseo. Las constantes ka , KM , Vmax y ˜ DSclAb−Scl se ajustaron para que el modelo PK coincidiera con la literatura [ 69 ]. Para ajustar el modelo PD a los resultados experimentales [ 70 ], se ajustaron ζ , ˜ DSclAbBC yKSclAb−Scl.
48 Capítulo 4. APP DESIGNER: Interfaz gráfica Figura 4.10 Partes del código del code editor. 4.2.4 Callbacks, propiedades y funciones En App Designer existen tres elementos distintos pero interrelacionados utilizados para crear y controlar la interfaz. • Funciones: Son bloques de código que contienen instrucciones especificas. Para poder ejecutar un código en diferentes partes de la aplicación se utilizan las funciones. En la figura 4.11 se puede ver donde se crean las funciones. Existen dos tipos de funciones: – Privadas, que sirven para utilizar los comandos en múltiples callbacks evitado así la repetición de código. – Públicas, que se utilizan cuando es necesario compartir la función con el espacio de trabajo de Matlab u otras aplicaciones. Figura 4.11 Creación de funciones privadas y públicas. • Callbacks: Son funciones que se utilizan para controlar y responder a eventos que se dan en la interfaz de la aplicación. Estos eventos pueden incluir interacciones con el usuario. Algunos ejemplos de esto son: pulsar un botón, ingresar información en un cuadro de texto, marcar un check box, etc. Dichos callbacks van a permitir relacionar un evento con una función.
4.2 Entorno de trabajo 49 Cuando se produce el evento, la función correspondiente se ejecuta automáticamente. Por ejemplo, cuando se pulse un botón aparece en un campo de texto un valor concreto. Estos te permiten responder a las acciones que realiza el usuario y mantener el flujo e información. Hay varias formas de crear los callbacks, una de ellas es pulsando el botón derecho de un componente que esté en el Design view y seleccionando ‘callbacks’(ver figura 4.12). Otra forma es desde el Component Browser, haciendo clic en el botón derecho sobre el nombre del componente al que se le quiere agregar el callback y luego seleccionar ‘callbacks’. Una vez creado, App Designer crea automáticamente la parte del código mencionada anteriormente donde el programador tiene su área de escritura designada. Figura 4.12 Creación de Callbacks. • Propiedades: Son atributos de los componentes de la interfaz. La función de las propiedades en App Designer es almacenar datos para compartirlo entre los diferentes callbacks. Estas propiedades pueden se privadas o públicas. Se crean desde el code browser (ver figura 4.13). Figura 4.13 Creación de propiedad privadas y públicas. 4.2.5 Componentes de la librería de componentes Se presentan a continuación los principales elementos de la librería de componentes (ver figura 4.14) de App Designer para la creación de una interfaz gráfica [ 72 ]. Para cada componente se detallan sus principales funciones y propiedades. Las propiedades de los elementos se pueden modificar de dos formas, como se ha adelantando anteriormente: mediante el Code View o manualmente en la vista de diseño en la ventana de propiedades del elemento. • Componente Label: Las etiquetas son componentes que contienen texto estático. En sus propiedades se pueden cambiar su apariencia y comportamiento. • Componente Button: Son componentes que responden cuando el usuario los presiona. En sus propiedades se pueden cambiar su apariencia y comportamiento. • Componente Check Box: La casilla de verificación permite al usuario seleccionar o deseleccionar una opción. Al marcar la casilla la opción esta activada y al no marcarla desactivada. • Componente Drop Down: Son listas desplegables que permiten seleccionar una opción al usuario. En sus propiedades se pueden cambiar su apariencia y comportamiento.
50 Capítulo 4. APP DESIGNER: Interfaz gráfica Figura 4.14 Distintos componentes de la librería.. • Componente Edit Field (text): Los campos de edición permiten ingresar texto al usuario, que posteriormente será procesado y utilizado en la aplicación. En sus propiedades se pueden cambiar su apariencia y comportamiento. • Componente Edit Field (numeric): Los campos de edición numéricos permiten ingresar al usuario valores numérico que posteriormente serán procesados y utilizados en la aplicación. En sus propiedades se pueden cambiar su apariencia y comportamiento. • Componente Panel: Los paneles son componentes que permiten agrupar otros componentes de la interfaz. En sus propiedades se pueden cambiar su apariencia y comportamiento. 4.3 Crear y ejecutar una App sencilla en App Designer En esta guía se proporcionarán los pasos necesarios para crear una aplicación sencilla en el entorno de App Designer. La aplicación será una simulación de una calculadora y servirá como ejemplo para comprender cómo definir y relacionar los callbacks. Para comenzar, se explicará cómo diseñar la interfaz para el usuario de la calculadora utilizando componentes como botones, cuadros de texto y etiquetas. Tras esto, se procederá a asignar los callbacks a los diferentes botones para capturar las interacciones del usuario. Seguidamente se detallarán los pasos para definir los callbacks correspondientes a las operaciones aritméticas, como suma, resta, multiplicación y división. Cada callback se encargará de realizar la operación respectiva y mostrar el resultado en el cuadro de texto. •Paso 1: Crear los componentes de la interfaz gráfica: En el Design View se crean los componentes de la interfaz, pudiendo modificar su apariencia de forma interactiva. La biblioteca Component Library contiene todos los componentes y herramientas que se pueden agregar a la app. Se añaden los componentes arrastrándolos desde Component Library hasta el área de trabajo de la app (ver figura 4.15). Después, se pueden modificar las apariencias de los componente configurando propiedades en el explorador Component Browser. En el caso de la calculadora los componentes necesarios serán: –Edit Field (numeric) : Dos campos numéricos para ingresar los dos valores con los que se van a realizar las operaciones matemáticas. Además, hay un campo más para mostrar el resultado de la operación. –Button: Cuatro botones para elegir las operaciones matemáticas. –Componente Panel: Un panel para agrupar todos los componentes.
4.3 Crear y ejecutar una App sencilla en App Designer 51 Figura 4.15 Componentes necesarios para crear la interfaz de ejemplo que simula calculadora.. •Paso 2: Una vez se ha diseñado la interfaz visible para el usuario, el siguiente paso es modificar el código para que la aplicación realice lo deseado. Al añadirse los componentes al Design View, se crearán también su correspondiente parte de código automático. Este código configura la apariencia de la app para que coincida con lo que se ve en el área de trabajo. Cada vez que se agrega un componente en Design View, App Designer almacena el componente como un objeto cuyo nombre se establece utilizando el formato app.ComponentName. Se pueden mostrary modificar los nombres de los componentes en la app utilizando el Component Browser (ver figura 4.16). Para acceder a las propiedades de los componentes y actualizarlas desde el código de la app, se utiliza el patrón app.ComponentName.Property. Figura 4.16 Vista del Component Browser con todos los elementos de la interfaz de la calculadora.. •Paso 3: Funciones callbacks: El comportamiento de la calculadora se programa utilizando los callbacks, que se ejecutan cuando el usuario lleve a cabo una interacción con a interfaz. Por ejemplo, cuando el usuario ingrese los valores de los números con lo que se quieren realizar
52 Capítulo 4. APP DESIGNER: Interfaz gráfica las operaciones, o cuando decida qué operación se quiere realizar con ellos entre suma, resta, multiplicación o división. En el caso de la calculadora se necesita un tipo de callback concreto, el de botón presionado. Este callback, como su propio nombre indica, tiene la función de realizar las instrucciones que contenga cuando se pulse el botón especifico en la interfaz. En este ejemplo existen cuatro botones, siendo las funciones de ellos las siguiente: – Botón suma: Sumar los dos números ingresados por el usuario en los campos numéricos de la interfaz y mostrar el resultado de la operación en el campo numérico que se encuentra más abajo. – Botón resta: Restar los dos números ingresados por el usuario en los campos numéricos de la interfaz y mostrar el resultado de la operación en el campo numérico que se encuentra más abajo. – Botón multiplicación: Multiplicar los dos números ingresados por el usuario en los campos numéricos de la interfaz y mostrar el resultado de la operación en el campo numérico que se encuentra más abajo. – Botón división: Dividir los dos números ingresados por el usuario en los campos numéricos de la interfaz y mostrar el resultado de la operación en el campo numérico que se encuentra más abajo. Una vez conocidos y definidos los callbacks necesarios, se crean como se ha explicado en el punto 4.2.4. Tras esto aparecerá en el Code View su correspondiente espacio para la programación editable (ver figura 4.17). En los cuatro callbacks el procedimiento a seguir será el siguiente: 1. Recoger los valores ingresados por el usuario en los dos campos numéricos y asignarle un nombre. 2. Realizar la operación correspondiente y asignarle un nombre. 3. Devolver por el campo numérico la solución a la operación igualando el valor de este al de la variable definida en el paso anterior. Figura 4.17 Visualización de los cuatro callbacks en el Component Browser y sus partes de códigos correspondientes en el Code View.. A continuación se muestra el código del callbacks SUMA: 1% Callbacks that handle component events 2methods (Access = private)
4.3 Crear y ejecutar una App sencilla en App Designer 53 3 4% Button pushed function: SUMA 5function SUMAPushed(app, event) 6DATO1=app.D1.Value; % Recogida del primer número 7DATO2=app.D2.Value; % Recogida del segundo número 8DATO3=DATO1+DATO2; % Se suman ambos y se le da el nombre de DATO3 9app.D3.Value=DATO3; % Se iguala el valor del campo númerico D3 a la variable DATO3 10 assignin(’base’,’sol’,DATO3) Los otro tres códigos siguen la misma dinámica. Una vez completados estos tres pasos se consigue una interfaz lista para la interacción con el usuario sin requerir programación por parte de este. El ejemplo de la calculadora es simple e ilustrativo para conocer los elementos principales de App Designer, pudiendo comprender fácilmente esta herramienta que proporciona Matlab.
5 Calculadora del riesgo de fractura En este capitulo se desarrolla el diseño de una interfaz gráfica mediante App Designer. Esta interfaz funciona como una calculadora del riesgo de fractura. Su objetivo es conocer la evolución de la densidad ósea, la fracción volumétrica de hueso, el daño y la probabilidad de fractura en función de los datos de entrada de la paciente y los datos del tratamiento, utilizando el modelo matemático desarrollado en el capítulo 3. 5.1 Justificación y objetivo Gracias al modelo matemático expuesto en el capitulo 3 se puede simular la remodelación ósea en pacientes con osteoporosis postmenopáusica (PMO). Sin embargo, el manejo del modelo requiere unos conocimiento de programación, los cuales dificultan su utilización por parte de profesionales de la salud u otras personas que no estén familiarizadas con su funcionamiento interno. Como consecuencia, se propone en este capitulo diseñar una interfaz sencilla que actúe como puente entre el modelo matemático y los usuarios finales. Dicha interfaz permite al usuario ingresar los datos de entrada requeridos para el modelo, como la edad de la menopausia, la edad actual, el peso y otros parámetros relevantes de su historial clínico. Una vez que los datos de entrada sean introducidos por el usuario en la interfaz, estos son automáticamente enviados y utilizados por el modelo matemático para realizar los cálculos necesarios y generar soluciones. Estas soluciones podrían incluir estimaciones de la densidad ósea futura, el riesgo de fractura, la eficacia de ciertos tratamientos y otros resultados relevantes para el diagnóstico de los pacientes. En este caso concreto las soluciones obtenidas por medio de la interfaz son la evolución de la densidad ósea, fracción volumétrica de hueso y daño desde los 20 años de edad hasta 10 años después del tratamiento. Este enfoque tiene como objetivo agilizar y simplificar el proceso de obtención de resultados del modelo, brindando a las personas que no tienen manejo con él, una herramienta intuitiva y fácil para obtener información futura sobre los parámetros de remodelación y tratamiento. 5.2 Introducción Se lleva cabo el diseño de una interfaz compuesta por dos secciones: • Primera sección, ’Formulario’: permite la introducción de información fundamental acerca de la paciente y los detalles del tratamiento futuro que se pretende analizar mediante la implementación del modelo matemático del capítulo 3. El propósito principal es evaluar el impacto de dicho tratamiento en una persona específica. Una vez que se ha ingresado la 55
56 Capítulo 5. Calculadora del riesgo de fractura información requerida se pulsa el botón que activa el proceso de generación de resultados. La salidas de esta primera parte de la interfaz son las evoluciones a lo largo del tiempo de la densidad ósea, fracción volumétrica de hueso y daño. • Segunda sección, ’Pronostico de Probabilidad de Fractura’: permite, una vez completada la primera parte del formulario, calcular y mostrar la probabilidad de fractura. Para realizar este cálculo, es necesario proporcionar los datos correspondientes y, nuevamente, se utiliza un botón para generar la solución deseada. La salida de esta segunda parte es la probabilidad de fractura a lo largo del tiempo. En este capítulo, se desarrolla la creación de la interfaz de la siguiente manera. En primer lugar, en el punto 5.3, se presentan los datos de entrada y salida de la interfaz. A continuación, en el punto 5.4, se describe el proceso de diseño de la interfaz en el entorno de App Designer, incluyendo la conexión de dicha interfaz con el modelo matemático ya existente. Posteriormente, en el punto 5.5, se aborda el cálculo del parámetro k5 , el cual fue mencionado previamente en el punto 3.8.3 y es necesario para adaptar el modelo a cada caso concreto de paciente en función del T-score. Finalmente en el punto 5.6 se muestra un ejemplo del funcionamiento de la misma. 5.3 Datos de entrada y salida Se presentan a continuación los datos de entrada y salida de la interfaz. Los datos de entrada se van a dividir en tres grupos: datos de perfil de la paciente, datos del tratamiento y datos de probabilidad de fractura. •Datos de perfil de la paciente: –Nombre completo –Edad actual –Edad de la menopausia –Peso –Sexo –Fecha de nacimiento •Datos del tratamiento: –Fármaco: Se evalúan dos opciones de fármaco, el denosumab y el romosozumab. –Zona: Se evalúan dos tipos de hueso: fémur y vertebra. –Dosis: Miligramos de fármaco inyectados en cada inyección. – Lapso entre inyecciones/Frecuencia: Número de días entre dos inyecciones de fármaco. – Número de Inyecciones: Será fijo con un número de diez inyecciones en todo el tratamiento. – T-Score: Es una medida que se utiliza para evaluar la densidad ósea. Representa la desviación estándar de la densidad ósea de un individuo en comparación con la densidad ósea promedio de una población del mismo sexo y edades comprendidas entre 20-39 años. Se explica más en detalle en el apartado 5.5.1 •Datos de probabilidad de fractura: –Nombre
5.4 Diseño y desarrollo de la interfaz 57 –Carga aplicada –Zona: Se evalúan dos tipos de hueso: fémur y vertebra. –Tensión: si el hueso se evalúa a tracción o a compresión. Es importante resaltar que en la interfaz, que se puede ver más adelante en el punto 5.4, también se incluye una sección dedicada a los parámetros considerados por la herramienta FRAX, presentada en el punto 1.1.2. Aunque estos datos no se utilizan actualmente, se han incorporado en la interfaz con la finalidad de facilitar posibles mejoras y futuros trabajos. Los datos de salida de la interfaz son las evoluciones de los siguientes parámetros a lo largo de tiempo desde la homeostasis, pasando por el tratamiento y 10 años después de este: •Densidad: Evolución de la densidad de la paciente a lo largo del tiempo. • Fracción volumétrica de hueso: Evolución de la fracción volumétrica de hueso de la paciente a lo largo del tiempo. •Daño: Evolución del daño de la paciente a lo largo del tiempo. •PF: Probabilidad de fractura a lo largo del tiempo. 5.4 Diseño y desarrollo de la interfaz 5.4.1 Diseño en App Designer A continuación, se presenta en detalle el desarrollo de la interfaz, utilizando los principios y conocimientos expuestos en el capítulo 4 como base fundamental. El proceso de diseño de la interfaz en App Designer comienza en la vista Design View. En esta vista, se seleccionan y colocan los componentes adecuados en la interfaz, teniendo en cuenta el tipo de datos que se requieren para capturar la información personal de la paciente. Para recopilar los datos personales de la paciente, se pueden utilizar diferentes tipos de componentes (explicados en el punto 4.2.5) en la interfaz: •Campos de texto: Se utilizan para ingresar información como nombre, apellido, etc. Los campos de texto permiten al usuario escribir texto. •Campos numéricos: Se utilizan para ingresar información como la edad actual, la edad de la menopausia, el peso, etc. Los campos numéricos permiten al usuario escribir solo números. •Botón: En este caso, se agrega un botón de "Finalizar" en la primera sección de la interfaz para indicar la finalización del proceso de ingreso de datos y activar el modelo matemático. Del mismo modo, se añade un segundo botón para calcular la probabilidad de fractura (PF) en la segunda sección. •Casillas de verificación: Se utilizan para recopilar información en forma de opciones binarias, como sí/no o verdadero/falso. Se utilizan para seleccionar el tipo de fármaco, zona de estudio y tensión. •Paneles: Se utilizan para organizar y estructurar los datos agrupando componentes relacionados y facilitando así la presentación de la interfaz. Se utilizarán los siguientes paneles: –Panel de datos personales –Panel de datos de tratamiento –Panel de datos del FRAX (ya se ha comentado que en este trabajo no se utiliza)
64 Capítulo 5. Calculadora del riesgo de fractura El T-score es un valor estadístico que se utiliza en medicina para evaluar la densidad mineral ósea de una persona al compararla con la densidad ósea de una población de referencia. Un T-score por encima o debajo de 0 indica mayor o menor densidad ósea, respectivamente. Es por ello que se utiliza para diagnosticar la osteoporosis y evaluar el riesgo de fracturas [73]. La relación matemática entre el T-score y la densidad es la siguiente: T-score =ρl−ρm σ(5.1) Donde ρl representa la densidad a evaluar, ρm es la densidad media de una población de mujeres de la misma raza sanas y con edades comprendidas entre 20-39 años, y σ es la desviación típica de esa población . Siendo la densidad promedio de 0.47 g cm2yσde 0.04 g cm2[74]. La Organización Mundial de la Salud (OMS) establece los siguientes criterios para diagnosticar la osteoporosis basados en el T-score [75]: •Normal: T-score igual o superior a -1. •Osteopenia (baja densidad ósea): T-score entre -1 y -2.5. •Osteoporosis: T-score igual o inferior a -2.5. El T-score es un valor que se obtiene a partir de una densitometría ósea. Es una medida que el paciente puede conocer y proporcionar en el formulario, por ello, es una entrada requerida. Gracias a la relación matemática con la densidad, se puede relacionar el T-score con el parámetro k5 , existiendo entonces una manera de determinar el valor de k5 conociendo la densidad y el valor T-score de la paciente. 5.5.2 Objetivo El objetivo es tener una base de datos que permita determinar el valor de k5 , necesario para el modelo matemático, cuando se introduce un T-score específico en el formulario. Para establecer esa relación entre el T-score y el k5 , se utiliza la densidad como intermediario ya que es un valor que se puede obtener a través del modelo del capítulo 3, mientras que, no se puede calcular directamente el valor de k5a partir de este. Gracias al valor de k5 , se modela el incremento de producción de RANKL, teniendo así en cuenta en el modelo el efecto de la menopausia y, con ello, la osteoporosis, tal como se explicó en el punto 3.8.3. Para determinar este parámetro se crea una base de datos que permite establecer un valor de k5 para cada valor de T-score dado, para una edad y años desde la menopausia (YSM) determinados, desarrollado esto en el punto 5.5.3. Por último, en el punto 5.5.4 se lleva a cabo la integración de esta base de datos, con el propósito de ser utilizada, en la interfaz. Gracias a ella, al proporcionar un valor T-score de la paciente, en el formulario, es posible obtener el valor correspondiente de k5. 5.5.3 Matriz 3D Para poder obtener todas las posibles combinaciones del valor de T-Score para distintos datos de las pacientes, se propone el siguiente enfoque: Se calcula la densidad en función de la edad de la paciente, los años transcurridos desde la menopausia y el valor de k5 (ver ecuación 5.2). Para ello, se crea una base de datos que contiene las densidades utilizando un array de tres dimensiones, conocida como matriz 3D. La densidad y el T-score se relacionan mediante la ecuación 5.1. ρ=F(edad,YSM,k5)(5.2) Se define la base de datos en base a diferentes hoja de datos. La hoja de datos, ver figura 5.6, es una matriz con N filas y M columnas, que representa los valores de densidad ósea de una paciente con
5.5 Cálculo del parámetro k565 edad determinada para distintos valores de YSM y k5. Las filas representan los valores del parámetro k5 , mientras que, las columnas, la diferencia entre la edad actual y la edad de la menopausia, lo que equivale al parámetro YSM. Cada celda de esta matriz está rellena con el valor de densidad correspondiente para cada combinación de estos parámetros. El número de hojas corresponde al número de casos en función de la edad actual de la paciente. Es decir, partiendo de una edad de paciente de 50 años, las hojas de datos corresponderían a edades de las pacientes de 50 a 80 años. Siendo entonces el número de hojas igual a 31. Para rellenar las hojas de datos de las diferentes edades de la paciente se realizan simulaciones. En dichas simulaciones se estudian las combinaciones de edad, YSM y k5 a través del modelo matemático. La salida a las simulaciones es la densidad en cada caso. Figura 5.6 Esquema de las Hojas de datos. ´ A continuación, se describen los pasos generales para obtener la matriz 3D, proporcionando una visión inicial. Posteriormente, se detalla el proceso. 1. Obtener la información necesaria: En primer lugar, se debe buscar y recopilar la información necesaria para las simulaciones que se van a realizar. Esto implica la búsqueda de la densidad media de una población de mujeres de la misma raza, sanas y con edades comprendidas entre 20-39 años, mencionada en el punto 5.5.1. Este valor permite conocer la fracción volumétrica de hueso inicial (fbm) y la tensión de equilibrio de homeostasis correspondiente a esa densidad. Una vez conocidos ambos parámetros, se podrá calcular las condiciones iniciales para las simulaciones. 2. Adaptar el modelo matemático: Una vez que se tiene la información inicial, se adapta el modelo matemático del capítulo 3, para que pueda recibir y utilizar correctamente los valores de los datos que van a variar en las diferentes simulaciones. Estos valores son la edad de la paciente actualmente, YSM y k5. 3. Archivo de Matlab para realizar las simulaciones: Para llevar a cabo las simulaciones de los diferentes casos de estudio, es necesario crear un archivo en Matlab que realice las siguientes tareas: definir las dimensiones de la matriz 3D, establecer los valores correspondientes a los tres parámetros variables (edad, YSM y k5 ) y llamar al modelo para su ejecución en función de los
66 Capítulo 5. Calculadora del riesgo de fractura diferentes casos de estudio. Una vez que el modelo ha simulado un caso concreto, se recopila la densidad resultante y se almacena en la hoja de datos correspondiente. 4. Conversión de matriz 3D de densidad a T-score: Por último, la matriz 3D de densidad se transforma en matriz 3D de T-score utilizando la ecuación 5.1 que relaciona la densidad ósea con el T-score. Pasos previos PASO 1: Para obtener la densidad promedio en mujeres con edades comprendidas entre 20 y 39 años, se llevó a cabo una búsqueda exhaustiva de información. Se consultaron fuentes relevantes como artículos científicos, y se encontró un artículo específico [ 74 ] que proporcionaba el valor de densidad necesario para calcular la fracción volumétrica de hueso y la tensión de equilibrio. La densidad promedio tiene un valor de 0.47 g cm2. A partir de este valor de densidad y las curvas (ver figuras 5.7 y 5.8) de fracción volumétrica y densidad de homeostasis, se obtienen los valores iniciales de fracción volumétrica de hueso y tensión de equilibrio (ver tabla 5.1): Figura 5.7 Curva de homeostasis fbm. Tabla 5.1 Valores de los parámetros iniciales: Densidad, Tensión y fbm. Parámetro Valor Densidad 0,47 g/cm3 Fracción volumétrica de hueso 21,84% Tensión -0.2834 MPa Para acabar este punto, se deben determinar las condiciones iniciales de equilibrio de homeostasis. Para conseguirlas, se ejecuta una simulación de homeostasis, es decir, en equilibrio, con los valores de fbm y tensión de la tabla 5.1. Se verifica que la fracción volumétrica de hueso sea la misma al principio y al final de la simulación para asegurar el equilibrio. Si la fbm final es menor que la inicial, se aumenta la tensión , y si es mayor, se reduce. Estas condiciones iniciales ajustadas se mantendrán constantes en el proceso de obtención de las densidades para rellenar la matriz 3D. Finalmente, tras el ajuste la tensión tiene un valor de -0.277464 MPa, que se incluye en el modelo junto con la fracción volumétrica con valor 21,84%.
5.5 Cálculo del parámetro k567 Figura 5.8 Curva de homeostasis densidad. PASO 2: Para poder adaptar el modelo matemático se realizan modificaciones muy parecidas a las realizadas para implementarlo con App Designer. Se convierte el Main en una función cuyas entradas son: la fracción volumétrica inicial, la edad, el YSM y el k5 . Con estas entradas la función devuelve el valor de la densidad para cada valor correspondiente: •Main_bone_model_SclAb(fbm_t01,k5,YSM,edad); PASO 3: Se crea un archivo de Matlab para la realización de las diferentes simulaciones. Para ello lo primero es inicializar la matriz con las dimensiones totales. Esas dimensiones serán las siguientes: m3D (20x35x31), ver figura 5.9. Figura 5.9 Dimensiones de la matriz 3D (Base de datos).
68 Capítulo 5. Calculadora del riesgo de fractura A continuación, se crean vectores que contienen los diferentes valores posibles de dos de los parámetros principales: • YSM: Se define un vector con valores desde 1 hasta 35. El límite superior de 35 se debe a que la última edad de las simulaciones es 80 años, y dado que hemos establecido la edad mínima para la menopausia en 45 años, esto significa que han pasado 35 años desde ese punto, lo que determina el número máximo de años de YSM. •k5 Se define un vector con 20 valores desde 0 hasta 0.17 equiespaciados. El valor 0.17 límite de k5 no es aleatorio. Se han realizado pruebas hasta obtener un valor máximo. El límite de k5 es el valor más alto de k5 , para el que se pierde todo el hueso a los 50 años de edad. Es decir, es el punto en el que se observa una pérdida ósea extrema. Este límite es el umbral superior del parámetro k5ya que no se espera que ninguna mujer pierda todo el hueso a esa edad. Una vez definidos los diferentes valores y la matriz que va a ser rellenada, se procede a realizar un bucle para rellenar las columnas de las diferentes hojas de datos. Hay que tener en cuenta que no se rellenan todas las columnas de la matriz en todas las hojas de datos. En el caso de la primera hoja de datos solo se rellenan las 5 primera columnas, esto es debido a que se ha fijado la edad más temprana para la menopausia en 45 años, por lo que si la edad actual es 50 años solo puede haber cinco años desde que comenzó. Por lo tanto, los diferentes bucles cada vez recorren más columnas al ir aumentando el número de valores de YSM al aumentar la edad. Las simulaciones se realizan por cada hoja de datos. Una vez rellenadas todas las hojas de obtiene una base de datos en función de la densidad. PASO 4: Finalmente, una vez se obtiene la matriz 3D con los datos de las densidades para cada relación de parámetros (edad, k5 y YSM), esta debe transformarse en una matriz rellena de valores de T-score, que es la variable cuyo valor va a ser conocido gracias al formulario. Para realizar esta transformación se ha creado un función de Matlab que proporciona dicha matriz 3D final. En este se transforma la matriz 3D de densidades a la matriz 3D de T-score mediante la ecuación 5.1. 5.5.4 Valor k5: obtención e implementación en la interfaz Obtención del valor k5 Una vez obtenida la matriz 3D de T-score, se desarrolla a continuación el proceso para la obtención del valor de k5 a partir del T-score introducido en el formulario. Este proceso implica encontrar la hoja de datos correspondiente a la edad y la columna correspondiente al YSM del paciente en la matriz. Después, se realiza la interpolación del T-score específico dentro de la columna seleccionada para obtener el valor de k5buscado. Con el propósito de extraer el k5 correspondiente se crea una función de Matlab llamada valork5, que obtiene este a partir de los valores de edad, edad de la menopausia y T-score del formulario, como puede verse en la ecuación 5.3. k5=F(edad,edad menopausia,T-score)(5.3) En la figura 5.10 se puede ver la ruta que utiliza la función de Matlab (herramienta para obtener k5 ) para calcular k5 a partir del T-score. Se parte del valor de T-score del formulario y busca en la matriz 3D, obtenida en el punto 5.5.3, los dos valores inmediatamente más próximos (menor y mayor) al T-score dado. A partir de ellos, interpola el valor de k5 . Con ese fin, como muestra la figura 5.11, necesita conocer la edad y el YSM del paciente para encontrar la hoja y columna concreta de la matriz 3D. Finalmente, se obtiene el valor de k5deseado para ser implementado en el modelo matemático.
5.5 Cálculo del parámetro k569 Figura 5.10 Proceso de obtención de k5a partir de un T-score dado. Figura 5.11 Entradas y salidas de la función valork5. Implementación del k5en la interfaz gráfica En la implementación del código de la aplicación en App Designer, se ha incorporado la herramienta de cálculo de k5 como parte de la ejecución del modelo matemático. En total, se han incluido tres funciones principales en el código de App Designer para lograr el funcionamiento completo del modelo (ver figura 5.12). Figura 5.12 Proceso para implementar el k5en la interfaz gráfica . Las funciones, Main_bone_model_SclAb yfu_modelparameters, han sido previamente explicadas en el punto 5.4.2 . La función Main_bone_model_SclAb actúa como la función principal que coordina el flujo de ejecución y controla la interacción con la interfaz de usuario. Por otro lado, la función fu_modelparameters se encarga de obtener los datos de entrada necesarios que vienen del formulario
70 Capítulo 5. Calculadora del riesgo de fractura de la aplicación. La tercera función es valork5, cuyo funcionamiento ya se ha explicado en el punto 5.5.4. Esta función, como su nombre indica, se dedica al cálculo del valor de k5 en función del T-score ingresado por el paciente. Su implementación se basa en la utilización de la matriz 3D de T-score y los parámetros proporcionados. Por lo tanto, la ejecución del modelo en App Designer se resume: 1. Se llama a la función valork5 para el calculo de k5. 2. Se llama a la función fu_modelparameters para recopilar parte de los datos introducidos en el formulario y el valor de k5de la función valork5. 3. Se llama a la función Main_bone_model_SclAb para ejecutar el modelo y obtener las soluciones solicitadas. En conclusión, gracias a la implementación de este proceso usando las tres funciones comentadas se logra ejecutar el modelo matemático de manera sencilla. Los usuarios pueden obtener los resultados deseados directamente desde la interfaz, sin la necesidad de acceder al código del modelo ni tener conocimientos previos sobre su funcionamiento interno. 5.6 Implementación de la interfaz Tras conocer el funcionamiento interno y el diseño de la calculadora, se procede a exponer como funciona. Se realiza un ejemplo con los datos concretos de la tabla 5.2. Tabla 5.2 Parámetros del ejemplo de la interfaz calculadora. Parámetro Valor con Unidades Edad Actual 61 años Edad de la Menopausia 50 años Peso 60 kg T-score 2.6 Dosis de Denosumab 70 mg Frecuencia de Denosumab 150 días Número de Inyecciones 10 inyecciones Se muestra, al principio de este capítulo, en la figura 5.1 la interfaz completa. Para utilizar la interfaz, se procede primero a completar la sección correspondiente del formulario ("Questionnaire", en la figura 5.1). Una vez que se haya completado con los datos correspondientes, se debe presionar el botón "Terminar" ("End" en la figura 5.1). Después de presionar dicho botón, las evoluciones de la densidad ósea, fracción volumétrica de hueso y niveles de daño se muestran por pantalla. Tras esta primera parte, se rellena la segunda para evaluar la probabilidad de fractura. Una vez rellena, se pulsa el botón PF (ver figura 5.1) y aparece en pantalla la evolución de la probabilidad de fractura. Se puede ver en la tabla resumen 5.3 los campos a rellenar en ambas parte de la interfaz y las salidas que dan lugar tras pulsar los botones. Se muestra en la figura 5.13 la interfaz rellena y en las figuras 5.14 y 5.15 las evoluciones de densidad, fracción volumétrica y daño para el caso concreto. Finalmente, se muestra en la figura 5.16 la parte 2 de la interfaz rellena y en la figura 5.17 dos evoluciones de probabilidad de fractura concretas. Una de ellas para la vertebra a tracción y otra para la vertebra a compresión. Se pueden modificar los datos de la pronosticadora de PF y pulsando de nuevo el botón aparece la nueva evolución.
5.6 Implementación de la interfaz 71 Tabla 5.3 Entradas y salidas de las secciones de la interfaz. PARTE 1: FORMULARIO Entradas Salidas Información Inicial Evolución de la Densidad Aparente Información del Tratamiento Evolución de la Fracción Volumétrica de Hueso Evolución del Daño PARTE 2: PRONOSTICADOR DE PF Entradas Salida Archivo de datos de la Parte 1 Probabilidad de Rotura Sobrecarga Hueso Concreto Tracción o Compresión Figura 5.13 Parte 1 de la interfaz rellena.
72 Capítulo 5. Calculadora del riesgo de fractura Figura 5.14 Evolución de la densidad y fracción volumétrica. Figura 5.15 Evolución del daño. Figura 5.16 Parte 2 de la interfaz rellena.
5.6 Implementación de la interfaz 73 Figura 5.17 Probabilidad de fractura concreta para la vertebra a tracción y probabilidad de fractura concreta para el fémur a compresión.
80 Capítulo 6. Redes Neuronales de las aplicaciones de aprendizaje automático y reconocimiento de patrones [83]. La red neuronal feedforward consta de múltiples capas: –Una capa de entrada –Una o más capas ocultas –Una capa de salida Cada capa consta de un conjunto de nodos o neuronas, que reciben entradas de la capa anterior y generan salidas para la capa siguiente. Los pesos entre los nodos se ajustan durante el entrenamiento de la red neuronal para minimizar el error en la predicción de la salida [ 83 ]. El proceso de predicción en una red neuronal feedforward implica alimentar los datos de entrada a través de la capa de entrada y las capas ocultas y, finalmente producir una salida en la capa de salida. Cada capa de la red neuronal utiliza una función de activación no lineal para transformar las entradas y generar las salidas correspondientes. Las funciones de activación más comunes son la función sigmoidal y la función ReLU [ 83 ]. Las redes neuronales feedforward son utilizadas en una amplia variedad de aplicaciones de aprendizaje automático, incluyendo la clasificación de imágenes, el procesamiento del lenguaje natural, el reconocimiento de voz, entre otros. Figura 6.10 Red Neuronal feedforward. Tomada de [84]. 6.4 Métodos de aprendizaje Una de las características más importantes de las redes neuronales es su poder de aprendizaje. Este puede definirse como la modificación del comportamiento de la red resultante de la aplicación sucesiva de estímulos. Esta modificación tiene lugar mediante la variación de los pesos sinápticos de las neuronas [ 85 ]. Dependiendo de su poder de aprendizaje esos algoritmos se clasifican en tres grupos [86]: •Aprendizaje supervisado: Son aquellos modelos que aprenden en base a unas entradas y unas salidas conocidas de antemano. •Aprendizaje no supervisado: Este tipo de aprendizaje se basa en que solo se disponen de los datos de entrada y no de salida, ya que el objetivo del estudio es conocer estructuralmente los datos disponibles con el fin de encontrar patrones entre ellos para ordenarlos de alguna manera. •Aprendizaje reforzado: En este método el algoritmo aprende en base a prueba y error mejorando la respuesta en base a un algoritmo de retroalimentación.
6.5 Funcionamiento de una red neuronal 81 6.5 Funcionamiento de una red neuronal La red neuronal consiste en un conjunto de interconexiones de unidades llamadas neuronas artificiales organizadas en capas. La información de la red neuronal se procesa en etapas. Estas utilizan elementos simples que operan en paralelo, y su funcionamiento está inspirado en el de sistemas nerviosos biológicos. Las redes reciben una serie de valores de entrada y cada una de ellas llega a una neurona. Cada una de las neuronas posee un peso, que es un valor numérico, con el que modifica la entrada recibida. Estos nuevos valores obtenidos salen de la neurona correspondiente para continuar su camino por la red (ver figura 6.11). El final de la red es una salida que es la predicción calculada. Figura 6.11 Red neuronal. Tomada de .. Para conseguir el funcionamiento de una red es necesario entrenarla. Este entrenamiento consiste en la modificación de los pesos para conseguir el resultado deseado. Para ello lo que se hace es introducir datos de entrenamiento en la red, en función del resultado que se obtenga, se modificarán los pesos de las neuronas en función del error obtenido y en función de cuanto haya contribuido cada neurona. Esto se conoce como el backpropagation o propagación hacia atrás [ 83 ]. Este algoritmo de retro propagación consiste en propagar el error desde la capa de salida hacia las capas ocultas, ajustando los pesos de las conexiones en función de la contribución de cada neurona al error total. Este proceso permite que la red "aprenda" a través de múltiples iteraciones y ajuste sus pesos para mejorar su capacidad de hacer predicciones precisas. Este proceso consta de varias fases [83]: 1. Inicialización de los pesos: Se inicializan de forma aleatoria o mediante alguna técnica específica. 2. Paso hacia delante (forward propagation): Se introducen los datos de entrenamiento en la red neuronal y se propagan hacia delante desde la capa de entrada hasta la capa de salida. Cada neurona realiza la suma ponderada de las salidas de las neuronas de la capa anterior, aplica una función de activación y pasa el resultado a las neuronas de la capa siguiente. 3. Cálculo de la función de pérdidas: Una vez se obtiene la salida, se calcula la diferencia entre esta y los valores deseados para el conjunto de entrenamiento. Esto se realiza utilizando una función de pérdida que cuantifica como de lejos están los valores de salida de los deseados. 4. Retropropagación del error: El error se propaga desde la capa de salida hacia la capa de entrada. Se calcula el gradiente de la función de pérdida con respecto a los pesos de las conexiones entre las neuronas. Esto se hace aplicando la regla de la cadena para calcular las derivadas parciales del error en relación con cada peso. 5. Actualización de pesos: Utilizando el gradiente calculado en el paso anterior, se ajustan los pesos de las conexiones mediante un algoritmo de optimización como el gradiente del descenso
82 Capítulo 6. Redes Neuronales estocástico. El objetivo de esto es minimizar la función de pérdidas, ajustando los pesos en la dirección que se reduce el error. 6. Repetición del proceso: Este proceso se realiza para todos los datos de entrenamiento y aunque puede realizarse solo en una pasada se suele hacer en varias, denominando cada número de pasadas del conjunto total de los datos de entrenamiento: epoch. El número de epoch a realizar (recorrido completos a todos los datos de entrenamiento) dependen del problema y la convergencia del modelo. Si el número de epoch es demasiado bajo puede que la red no pueda alcanzar un rendimiento alto mientras que si el número es demasiado alto existe el riesgo de sobrentrenar la red haciendo que esta no se capaz de generalizar nuevos datos que no sean del conjunto de entrenamiento. 6.6 Implementación de redes neuronales en Matlab Herramientas y paquetes de trabajo Matlab ofrece toolboxes especializadas para trabajar con Machine Learning, Redes Neuronales, Deep Learning, Visión Artificial y Conducción Autónoma [ 87 ]. Utilizando solo unas pocas líneas de código Matlab te permite desarrollar Redes Neuronales sin tener una gran experiencia. En este trabajo se ha usado concretamente la ToolBox de Matlab llamada, ‘Deep Learning Toollbox’. Creación, entrenamiento y evaluación de una red neuronal El flujo típico de trabajo para diseña una red neuronal es el siguiente [87]: 1. Preparar los datos necesarios y el acceso a ellos. 2. Crear la red neuronal. 3. Configurar las entradas y salidas de la red. 4. Ajustar los parámetros de la red para optimizar el rendimiento. 5. Entrenar la red. 6. Validar los resultados de la red. 7. Integrar la red. Teniendo como base el índice anterior se plasma de una manera más detallada. En primer lugar, se deben definir los datos de entrenamiento: los de entrada (parámetros o características) y los de salida (objetivos). Este conjunto se utilizará para entrenar la red. En el caso de estudio estos datos se obtendrán en función de un modelo matemático de Remodelación Ósea. A continuación, es necesario crear la red neuronal a partir de la función feedforwardnet. Esta función permite crear una red neuronal compuesta por una capa de entrada, una o varias capas ocultas y una capa de salida. La primera entrada es el número de capas ocultas y su respectivo número de neuronas. La segunda entrada es la función de entrenamiento, existen tres: •Trainlm (Levenberg Marquardt): [87] – Es un algoritmo de entrenamiento iterativo que utiliza métodos de optimización no lineales. –Es adecuado para problemas de regresión y clasificación. –Es conocido por ser rápido y eficiente en términos de convergencia. –Requiere más memoria que algunos otros algoritmos de entrenamiento.
6.6 Implementación de redes neuronales en Matlab 83 •Trainbr (Backpropagation con regulación de Bayes): [87] – Es un algoritmo de entrenamiento que combina el algoritmo de retropropagación clásico con la regulación de Bayes. –La regulación de Bayes ayuda a evitar el sobreajuste (overfitting). – Funciona bien con un conjunto de datos pequeños. Mientras que con conjuntos de datos más grandes puede ser más lento en comparación con otros. •Traincg (Conjugate Gradient Backpropagation) : [87] –Es un algoritmo de entrenamiento basado en el método del gradiente conjugado. – Combina el algoritmo de retropropagación con técnicas de optimización basadas en la conjugación de gradientes. – Suele ser más rápido que que trainlm en conjuntos grandes, mientras que en conjuntos pequeños es menos preciso. La elección de la función de entrenamiento depende de las características del problema, la cantidad de datos y los resultados deseados. Experimentar con los algoritmos es una buena forma de encontrar la respuesta que se adapte a las necesidades especificas. 1Código Matlab 2 3hiddenSize = 10; % Número de neuronas en la capa oculta 4trainFcn = trainbr; % trainbr/trainlm/traincg % Función de entrenamiento (3 opciones) 5net = feedforwardnet(hiddenSize,trainFcn); % Crear una red neuronal feedforward Una vez definida la arquitectura de la red, debe configurarse. Esto se realiza con la función configure de Matlab. La información necesaria para esta función son la red creada anteriormente (net) y los datos de entrenamiento; entrada y salida: 1Código Matlab 2 3% x’: Datos de entrada (parámetros) 4% y’: Datos de salida (objetivo) 5 6net = configure(net, x’, y’); % Configurar la red con los datos de entrada y salida Una vez configurada, ya esta lista para el entrenamiento. Para realizarlo se utiliza la función de Matlab train. Esta función necesita como entrada la red, y los datos de entrenamiento. Las salidas son dos: • ‘net’: La red neuronal entrenada. Esta contiene los datos de los pesos y sesgos finales tras el entrenamiento. Esta red es la que se usará para predecir soluciones en función de datos nuevos. • ‘tr’: Es una estructura que contiene información sobre el proceso de entrenamiento. Entre estos datos se encuentra el número de epoch, el rendimiento de la red en cada uno de los epoch, datos sobre la validación, etc. Algunos ejemplos de información proporcionada por tr: –tr.trainInd: Índices de los datos utilizados para el entrenamiento.
84 Capítulo 6. Redes Neuronales –tr.epoch: Número de epoch (iteraciones) realizadas durante el entrenamiento. –tr.perf: Rendimiento de la red neuronal en cada epoch. 1Código Matlab 2 3[net,tr] = train(net, x’, y’); % Entrena la red con los datos de entrada y salida 4 5view(net) Finalmente, una vez se tiene la red neuronal entrenada se puede guardar usando el comando save de Matlab. Para poder usar la red creada posteriormente se guarda como una función a la que le entran los parámetros (datos de entrada) para los que se quieren predecir una solución y como salida se tiene esta predicción. 1Código Matlab 2 3save net % Se guarda de red entrenada 4genFunction(net,’funcionRN’)% Creación de un función para pedicciones posteriores 6.7 Datos necesarios Como se ha comentado anteriormente, para el entrenamiento de la red neuronal son necesarios los datos de entrada y los datos de salida. Estos datos vendrán dados en forma de matrices. Estos conjuntos de datos se obtienen del modelo matemático de remodelación ósea explicado en el capítulo 3. Los parámetros de entrada son los mismos que necesita el modelo para el cálculo de las soluciones. Matriz de entrada a la red •Filas: Representan los diferentes casos de estudio •Columnas:: Representan los parámetros de entrada al modelo.. Matriz de salida de la red •Filas: Representan los diferentes casos de estudio. • Columnas:: Representan los diferentes instantes de tiempo donde de evalúan los parámetros de salida. En Matlab, es común dividir los datos de entrada en tres subconjuntos distintos: entrenamiento, validación y testeo. Esta división se realiza para poder evaluar el rendimiento de la red neuronal y evitar el sobreajuste [87]: • El conjunto de entrenamiento se utiliza para entrenar la red. Su propósito es ajustar los pesos y los sesgos de la red neuronal. Esta se alimenta con ejemplos de entrada y salida conocidos. Procesando estos datos ajusta los pesos mediante algoritmos de optimización buscando minimizar la diferencia entre la salida predicha y la real. El objetivo del conjunto es proporcionar los datos necesarios para entrenar y ajustar los parámetros internos de la red mejorando así gradualmente su rendimiento.
6.7 Datos necesarios 85 • El conjunto de validación se utiliza para evaluar el rendimiento de la red durante el proceso de entrenamiento y así poder realizar ajustes en los parámetros o arquitectura de la red. Este conjunto permite evaluar el rendimiento del modelo en datos no vistos durante el entrenamiento y tomar decisiones sobre los ajustes necesarios para mejorar el rendimiento. Por lo tanto, el objetivo de este subconjunto es seleccionar la mejor configuración del modelo. • El conjunto de prueba o testeo se utiliza para evaluar la capacidad de generalización de la red después del entrenamiento midiendo el rendimiento final de esta una vez completado el entrenamiento del modelo y seleccionando una configuración óptima se evalúa el rendimiento de este con unos datos nuevos proporcionando así una visión realista de la capacidad del modelo para generalizar y realizar predicciones. Su objetivo es proporcionar una medida del rendimiento final de la red. La separación de los datos puede variar según la aplicación. La proporción más típica y propuesta por Matlab es 70% para entrenamiento, 15% para validación y 15% para prueba. Sin embargo, estos valores se pueden ajustar si fuera necesario.
7 Interfaz optimizadora En el presente capítulo, se lleva a cabo el desarrollo de la creación de la interfaz denominada "Optimizador" en la plataforma App Designer de Matlab. Este proceso comprende la creación de la interfaz utilizando las herramientas proporcionadas por Matlab, así como su posterior integración en App Designer. 7.1 Optimización La optimización se encarga de encontrar la mejor solución posible para un problema, generalmente expresado como una función objetivo sujeta a ciertas restricciones. El objetivo es encontrar los valores de las variables de decisión que minimicen o maximicen dicha función objetivo. Un algoritmo de optimización es un conjunto de reglas diseñadas para encontrar la mejor solución a la función objetivo, la solución óptima. Se utiliza un algoritmo de optimización en este trabajo para calcular el tratamiento óptimo de denosumab, partiendo de las redes neuronales descritas en el capítulo 6. 7.1.1 Algoritmos de optimización Un algoritmo de optimización se puede definir como una transformación de un problema de optimización en una función de probabilidad, que utiliza un conjunto de operaciones de búsqueda iterativas para encontrar al menos un óptimo local. Dentro de los algoritmos de optimización existen dos tipos: los locales y los globales. Los algoritmos de optimización local tratan de acceder a los extremos de una función dentro de una región, la solución que se encuentra no tiene por que ser la absoluta. Mientras que, la optimización global, no se limita solo a una posible solución, implica encontrar la solución óptima a problemas que contienen óptimos locales. Los optimizadores locales se pueden clasificar en dos categorías: • Deterministas: No tiene componentes estocásticos y garantizan la convergencia al óptimo global siempre y cuando la función objetivo cumpla con ciertas propiedades. • Estocásticos: Estos algoritmos evalúan la función en una muestra de puntos elegidos al azar y continúan iterativamente evaluando la función en otros puntos. No se puede garantizar la convergencia al óptimo global. Al contrario que los deterministas, este enfoque no requiere que la función objetivo cumpla con una especificaciones. 7.1.2 Optimización en Matlab El toolbox de optimización de Matlab contiene una colección amplia de funciones que permiten minimizar (o maximizar) funciones no lineales generales. La función para resolver los problemas 87
88 Capítulo 7. Interfaz optimizadora de optimización no lineales con restricciones en Matlab es fmincon. En el contexto de este trabajo, la optimización que se quiere abordar es la de un tratamiento de denosumab, esto implica minimizar un conjunto de variables (los parámetros de diseño del tratamiento) de manera que se cumplan una serie de especificaciones o características necesarias para el tratamiento (restricciones en dosis y lapso entre inyecciones). Se trata, por lo tanto, de un problema de optimización no lineal con múltiples variables. Para abordar esta optimización, se ha empleado la función de minimización fmincon. Se utiliza en ella, el algoritmo predeterminado por la función denominado Algoritmo de Punto Interior. La idea de este algoritmo es trabajar dentro del espacio factible del problema, sin buscar una solución fuera de las restricciones. • Inicialización: El algoritmo empieza desde un punto inicial factible dentro del espacio restringido. • Iteración: en cada iteración, intenta mejorar la solución actual, moviéndose hacia el mínimo de la función objetivo, siempre dentro de las restricciones. Para hacerlo, utiliza técnicas basadas en la resolución de un sistema de ecuaciones que involucra el gradiente de la función objetivo y las restricciones. • Paso de barrera: El algoritmo utiliza un parámetro denominado barrera que controla la cercanía a las restricciones. Este parámetro va disminuyendo gradualmente hasta alcanzar la solución óptima. • Convergencia: Se repiten las interacciones hasta que se cumplan ciertos criterios de convergencia, como la convergencia del gradiente y la factibilidad de las restricciones. • Solución óptima: Una vez cumplidos los criterios de convergencia se proporciona una solución que es un mínimo local o global según el punto inicial y el problema. La sintaxis necesaria para este trabajo es la siguiente: 1[x,fval,existflag,output] = fmincon(‘fun’,x0,AI,bI,A,b,lb,ub,‘NonConFunc’,Options) Parámetros de entrada: •fun: Función escalar objetivo. •x0: Solucion inicial. • AI y bI: Definen las restricciones de desigualdad (si no existen éstas se definen AI=[] y bI=[]). •A y b: Definen las restricciones de igualdad (si no existen éstas usar A=[] y b=[]). •lb y ub: Definen las cotas superiores e inferiores de las incógnitas. • Options: estructura con las opciones de optimización (número de iteraciones, tolerancia, algoritmo, entre otros). Parámetros de salida: •x: Solución óptima. •fval: valor de la función objetivo en el mínimo. • Output: Es una estructura que proporciona información adicional sobre el proceso de optimización.
7.2 Interfaz optimizadora 89 7.2 Interfaz optimizadora El objetivo previamente establecido consiste en desarrollar una interfaz que proporcione un tratamiento óptimo personalizado de denosumab. Para lograrlo se emplean las redes neuronales implementadas en Matlab, tal como se explicó en el capítulo 6, combinadas con la optimización definida en el punto 7.1.2. El proceso, de manera general (ver figura 7.1, se desarrolla de la siguiente manera: en primer lugar, se entrenan una serie de redes neuronales utilizando Matlab para obtener los parámetros dinámicos que proporciona el modelo matemático explicado en el capítulo 3. La elección de las redes neuronales se basa en la necesidad de reducir significativamente el tiempo computacional, que sería considerablemente extenso si se empleara directamente el modelo matemático. Una vez completado el entrenamiento de las redes neuronales, se implementa un proceso de optimización en Matlab, utilizando la función fmincon, que incorpora penalizaciones en los valores de fracción de ceniza y el daño. Este proceso de optimización incluye las redes neuronales entrenadas. Finalmente, una vez definida la optimización, se lleva a cabo la integración de esta en App Designer, proporcionando así una interfaz gráfica para el calculo del tratamiento óptimo. Figura 7.1 Proceso de obtención de la interfaz . 7.2.1 Redes neuronales El primer paso en la creación de la interfaz es la capacidad para predecir los parámetros dinámicos de la paciente que se necesitan para la elección del tratamiento. Estos parámetro incluyen el daño, la fracción de ceniza, la fracción volumétrica de hueso y la cantidad de osteoclastos activos. Esto se logra mediante el empleo de redes neuronales. La razón detrás de este enfoque es la eliminación de la dependencia del uso del modelo matemático detallado en el capítulo 3, junto con su alta carga computacional. Para lograrlo es necesario entrenar previamente las redes neuronales con conjuntos de datos que son proporcionados por el modelo matemático. Estos conjuntos de datos sirven como un banco de información con el que la red puede aprender a predecir. Una vez que hayan aprendido a predecir estos parámetros a partir de este amplio conjunto de datos, se pueden obtener los valores de los parámetros para cualquier caso específico sin necesidad de haber sido previamente evaluado. Obtención de los conjuntos de datos para las redes neuronales Como se explicó anteriormente en el capítulo 6 dedicado a las redes neuronales, es necesario contar con un conjunto de datos de entrada y salida para entrenar una red neuronal y que así, esta pueda predecir resultados basados en combinaciones de parámetros no estudiados anteriormente. En este caso, para obtener los conjuntos de datos, se parte del modelo matemático desarrollado en el capítulo
96 Capítulo 7. Interfaz optimizadora Las ecuaciones P1 y P2 corresponden a las ecuaciones que modelan las restricciones de fracción de ceniza ( α ) y daño respectivamente. Las variables P10 y P20 representan a los valores iniciales de la penalización, ya que se van acumulando. Las constantes k1 y k2 son los factores de penalización para α y daño respectivamente. Las variables salpha y sdaño son los valores de α y daño que van a ser evaluados para aplicar la penalización correspondiente. Finalmente, clim es el límite que se impone a las variables para aplicar la penalización, que es variable en cada caso según la tabla 7.5. Para implementar en Matlab el método de optimización descrito en el punto 7.1.2 se necesita definir un punto inicial. Dicho punto inicial debe estar dentro de la región factible, es decir, los valores de daño y fracción de ceniza deben cumplir con las restricciones. Para definir este punto inicial de partida, se estudian casos aleatorios de pacientes para valores de dosis nula y lapso entre inyecciones máximo. El objetivo de estos valores concretos de dosis y lapso entre inyecciones es analizar los valores de daño y fracción de ceniza en las 20 mediciones para ver para este punto inicial [0,270] qué límites de daño y fracción de ceniza se cumplen. Se plantean las siguientes combinaciones de límites para alpha y daño: Tabla 7.4 Límites de Alpha y Daño. Límite alpha Límite daño 0.73 0.01 0.73 0.001 0.72 0.01 0.72 0.001 0.71 0.01 0.71 0.001 Una vez analizados 10 casos aleatorios de pacientes se escogen las dos siguientes combinaciones de límites: Tabla 7.5 Combinaciones finales de estudio. Alpha <0.72, Daño <0.01 Alpha <0.71, Daño <0.01 Estas dos combinaciones de límites se escogen en función de los valores de alpha y daño en las 20 mediciones para los casos de estudio. Se muestra un caso de ejemplo con los datos de partida de la tabla 7.6 y los resultados de la tabla 7.7. Tabla 7.6 Datos del Paciente. Edad actual 70 Edad de la menopausia 55 Peso (kg) 65 T-score 3.5 Incremento de carga (%) 2 Dosis (mg) 0 Lapso entre inyecciones (días) 270 Como puede verse en la tabla 7.7 los valores del daño para las mediciones 12 hasta la 20 son mayores de 0.001. Además de ocurrir en este caso, que es uno de los 10 realizados, ocurre en otros 3 más. Por ello se fija el límite de daño en 0.01. Sin embargo, en el caso de alpha en la primera columna de
7.3 Tratamiento óptimo personalizado 97 Tabla 7.7 Medición de Alpha y Daño. Medición Alpha Daño Durante el tratamiento 1 0.695423056 0.000643134 2 0.69564960 0.000807118 3 0.695757268 0.000625962 4 0.695793183 0.00065282 5 0.695776832 0.000529561 6 0.695751673 0.000724211 7 0.695711788 0.000527678 8 0.69566030 0.000646354 9 0.695614658 0.000598352 10 0.695525178 0.000627592 Después del tratamiento 11 0.695561889 0.000851037 12 0.694830945 0.001027175 13 0.694367441 0.00123015 14 0.693948471 0.001836313 15 0.693574681 0.002151224 16 0.69322580 0.002470226 17 0.692882534 0.00301485 18 0.692515558 0.00355190 19 0.692166912 0.004186578 20 0.692026657 0.008037493 la tabla 7.7 puede verse como se cumplen sin problemas los límite de 0.73,0.72 y 0.71 planteados en la tabla 7.4. Por ello se escogen los dos más restrictivos. Quedando así dos combinaciones con el mismo límite de daño y dos límites de alpha distintos tal como se ve en la tabla 7.5. Tras el análisis explicado se determina que el punto inicial de partida para la optimización es un valor nulo para la dosis y el valor máximo de lapso entre inyecciones de 270 días. Con este punto inicial, los valores de alpha y daño se encuentran dentro de la región factible. Para conservar los valores de la fracción de ceniza y el daño dentro de la región factible se definen las funciones de penalización 7.2 y 7.3. Estas funciones de penalización deben ser positivas en la región factible y tender a infinito cuando se acerquen a la frontera. Para que así cuando se aleje de la frontera no sea muy penalizado y cuando se acerque a ella si. De esta manera la búsqueda de la solución óptima siempre se realiza dentro de la región factible. Se definen las funciones de penalización con los siguientes valores de los parámetros que la describen: Tabla 7.8 Parámetros de las funciones de penalización para Alpha y Daño. k p Función de penalización para Alpha Alpha <0.72 y Daño <0.01 0.0001 2 Alpha <0.71 y Daño <0.01 0.00001 2 Función de penalización para Daño Alpha <0.72 y Daño <0.01 0.001 2 Alpha <0.71 y Daño <0.01 0.0001 2
98 Capítulo 7. Interfaz optimizadora Se representan a continuación en las figuras 7.8 y 7.9 las funciones de penalización de alpha y daño respectivamente para ambas combinaciones de límites: Figura 7.8 Funciones de penalización para la variable alpha. Figura 7.9 Funciones de penalización para la variable daño. En ambas figuras 7.8 y 7.9 se puede ver como la penalización aumenta a mayor cercanía del valor límites, y como dentro de la región factible la penalización disminuye. Mediante el proceso descrito, se ha logrado definir la función objetivo a optimizar, así como las funciones de penalización pertinentes para el método del punto interior, haciendo uso de la función de Matlab fmincon. Además, se ha establecido una solución inicial específica con el propósito de asegurar que se encuentre dentro de la región factible. Este enfoque se ha aplicado a dos casos de estudio particulares, los cuales han sido delimitados en función de los límites para las variables Alpha y Daño. 7.3.2 Definición de los parámetros de fmincom Una vez se definen la función objetivo, sus restricciones, el punto inicial y los casos de estudio, ya se puede desarrollar la implementación en Matlab del proceso de optimización. Para llevar a cabo este proceso en Matlab, se han implementado dos funciones: fecuaciones_- OPTIMIZADOR yOP_1_optimizador. La primera de ellas es el script principal, en el cual se realiza la definición y llamada a la función fmincon. La segunda función, por su parte, se encarga de definir la función objetivo gestionar las llamadas a las redes neuronales y realizar las penalizaciones correspondientes. Estas función se detallan en profundidad en este punto. El objetivo es que la función principal reciba los parámetros específicos que definen a cada paciente
7.3 Tratamiento óptimo personalizado 99 introducidos en la interfaz, y gracias a estos parámetros se realice la optimización correspondiente. Como resultado de este proceso, se obtienen los valores óptimos de dosis y lapso para cada paciente. En primer lugar se definen las parámetros característicos de la función fmincon: 1 2options = optimoptions(’fmincon’,’PlotFcn’,[],... 3’Display’,’iter’,’OptimalityTolerance’,1e- 45,’MaxIterations’,1000,’OutputFcn’); 5 6ecuacion= @(P)fecuacionesOPTIMIZADOR(P,C,o); 7 8[z,fvalga,exitflag] = fmincon(ecuacion,init_sol,Ares,... 9bres,[],[],limite_inferior,limite_superior,[],options); 1. Se definen las opciones de optimización utilizando ‘optimoptions‘. En este caso, se han configurando varias opciones: •OptimalityTolerance,1e-5: Establece la tolerancia para la optimización. •MaxIterations,1000: Limita el número máximo de iteraciones a 1000. 2. Se define una función "ecuacion" (ver código de arriba) que toma un vector "P" como entrada y devuelve el valor de la función objetivo a ser minimizada. 3. Se utiliza fmincon para llevar a cabo la optimización. Los argumentos de esta función son los siguientes: •"ecuacion": La función objetivo a minimizar (Eq. 7.1). • init_sol: La solución inicial, es decir, el punto de partida para la búsqueda de la solución óptima. El punto concreto es [Dosis,Lapso] = [0,270]. • "Ares", "bres": Matrices y vectores que definen las restricciones lineales en forma estándar, que este caso no hay. • "limite_inferior" y "limite_superior": Vectores que definen los límites inferiores y superiores de las variables de decisión. Siendo, [dosis,lapso], límite_inferior = [30,90] y límite_- superior = [90,270] •"options": Las opciones de optimización configuradas previamente. 4. La función fmincon devuelve varios resultados: •"z": La solución óptima encontrada. •"fvalga": El valor de la función objetivo en la solución óptima. • "exitflag": Un indicador que informa sobre el motivo por el cual la optimización pudo terminar.. La denominada "ecuacion", según se ha definido en la configuración de la función fmincon, está precisamente definida en el fecuaciones_OPTIMIZADOR y que posteriormente se evalúa en OP_- 1_optimizador. A continuación, se describen las dos funciones de Matlab que realizan el proceso de optimización: Desarrollo script fecuaciones_OPTIMIZADOR El objetivo de de esta función es definir la función objetivo de tal manera que se pueda evaluar según los datos de la paciente concreta insertados en el formulario. Para ello se definen dos vectores:
100 Capítulo 7. Interfaz optimizadora •P: Vector de incógnitas [dosis,lapso]. Para el punto inicial es dosis nula y lapso 270 días. • C: Vector de constantes, que son las variables recogidas de la interfaz, personalizadas en el caso de cada paciente. A continuación, se llama a las funciones de las Redes Neuronales entrenadas, para que estas proporcionen la predicción del resultado de las variables dinámicas correspondientes (fbm, fracción de ceniza y daño) para el caso concreto de estudio. Las variables dinámicas se almacenan en los denominados vectores "s" de salida. En estos vectores están los valores para las 20 mediciones en el tiempo. Una vez se han predicho las variables dinámicas, se procede a diseñar las penalizaciones. Se inicializan en cero y se definen los factores de penalización. Para acabar se recorren los valores de fracción de ceniza y daño obtenidos de las redes neuronales para evaluar su penalización. El sumatorio de dichas penalizaciones aparece en la función objetivo PIobj. Finalmente, se define la función objetivo siendo la fracción volumétrica a maximizar la media entre las 20 mediciones obtenidas de la red neuronal. Con esta función se evalúa la función objetivo en cada iteración en función de los parámetros de la interfaz y gracias a las predicciones de las redes. Desarrollo script OP_1_optimizador Una vez que se ha proporcionado la definición de la función fmincon y la función de Matlab fecuaciones_OPTIMIZADOR, se procede a explicar el script en el cual se lleva a cabo su implementación, denominado OP_1_optimizador. Dicho script es una función. Se establece esta función con el propósito de seguir la dinámica de la interfaz previamente descrita en el capítulo 4. En este contexto, la función recibe los parámetros necesarios de la paciente, los cuales han sido ingresados mediante la interfaz optimizadora. Estos aspectos se abordan con mayor profundidad en el punto siguiente 7.3.3. Entradas a la función: •Edad Actual de la paciente •Edad de la menopausia •Parámetro T-score •Peso de la paciente •Incremento de carga •Límite de alpha •Límite de daño Salidas de la función: •Dosis de denosumab •Lapso entre inyecciones •Fracción volumétrica óptima Se procede a definir los límites superiores e inferiores de las variables sujetas a optimización, las cuales corresponden a la dosis y al lapso entre inyecciones. En este contexto, es importante señalar que no se imponen restricciones entre las incógnitas, lo cual se refleja en la asignación de valores nulos a los parámetros "Ares" y "bres". A continuación, se organizan y estructuran en el vector "C" los valores previamente recopilados de la interfaz, que son las entradas de la función. Se lleva a cabo el proceso de optimización llamada a fmincon. Se define esta, tal como se ha explicado anteriormente, y se establece una solución inicial para las variables de dosis y lapso. Al concluir,
7.3 Tratamiento óptimo personalizado 101 se obtienen los valores de dosis y periodicidad. Se vuelve a llamar a la función fecuaciones_- OPTIMIZADOR con los valores óptimos para conocer los valores de penalización de alpha y daño. Finalmente, se calcula la fracción volumétrica óptima restándole las penalizaciones aplicadas. 7.3.3 Optimización: Diseño y desarrollo de la interfaz en App Designer Siguiendo el mismo procedimiento que en el capitulo 5, se desarrolla ahora la interfaz optimizadora, ver figura 7.10. En el Design View se añaden los componentes para recopilar los datos de la paciente: •Campos de texto: Se utilizan para ingresar información como código de la paciente, etc. Los campos de texto permiten al usuario escribir texto. •Campos numéricos: Se utilizan para ingresar información de la paciente: la edad actual, la edad de la menopausia, el peso, el T-score y el incremento de carga. •Botón: Se agrega un botón de "Optimizar" en la interfaz de App Designer para indicar la finalización del proceso de ingreso de datos y activar el código interno de a interfaz para obtener el tratamiento óptimo. •Campo de lectura: Se definen unos campos inicialmente vacíos donde una vez obtenido el tratamiento se muestran los valores de este en ellos. •Desplegables: Se utilizan para seleccionar el valor del límite de los parámetros sujetos a restricciones. En este caso concreto las dos combinaciones de estudio son las de la tabla 7.5. •Paneles: Se utilizan para organizar y estructurar los datos agrupando componentes relacionados y facilitando así la presentación de la interfaz. Se utilizarán los siguientes paneles: –Panel de información de la paciente. –Panel de información de la optimización. –Panel de tratamiento óptimo. El siguiente paso es asignar nombres descriptivos a cada uno de los elementos en el navegador de componentes, ver figura 7.11. A continuación, tras configurar los nombres y las propiedades de cada componente en la interfaz de App Designer, el siguiente paso es determinar los callbacks correspondientes a cada componente. En el caso de este código, se utiliza el callback de botón presionado. Este callback se activa cuando se presiona un botón en la interfaz. En el caso específico de la interfaz de estudio, cuando el usuario presiona el botón de "Optimizar", se considera que se ha completado el proceso de rellenado de datos del paciente y se inicia la ejecución del código. Las acciones que se llevan a cabo tras pulsar el botón: • Fin del relleno de datos: Al pulsar el botón los datos introducidos son enviados a la función OP_1_optimizador para realizar el proceso de optimización. • Inicio de la optimización: Una vez que los datos se consideren correctos, se inicia el proceso de optimización, utilizando los valores ingresados como entradas. • Vaciar los campos de entrada: Una vez terminada la optimización, se borran los campos de ingreso de texto y números, de manera que estén listos para ser rellenados nuevamente con otros datos en futuras interacciones. Una vez se ha definido que el callback ‘botonButtonPushed’se define el código necesario para poder realizar la optimización dentro de este, en la pestaña de Code View (ver figura 7.12). Dentro de este se realiza lo siguiente:
102 Capítulo 7. Interfaz optimizadora Figura 7.10 Vista de diseño de la interfaz optimizadora. Figura 7.11 Vista del Component Browser con los nombres de los componentes de la interfaz. •Asignación de variables introducidas en la interfaz y envio de estas al workspace: Al igual que en la interfaz anterior, se recoge la información introducida por el usuario utilizando app.nombre_variable.Value. Luego, se puede asignar este valor a una variable llamada "Name" utilizando Name = string(app.name.Value). Una vez se recojan todas las variables, se envían al worksapace para poder utilizarlas en las funciones explicadas anteriormente: fecuaciones_OPTIMIZADOR yOP_1_optimizador. Además, se recogen los valores de los límites de alpha y daño de los desplegables de la interfaz. •Función que optimiza el tratamiento: Una vez se tienen las variables en el workspace ya se puede trabajar con ellas. En el código se llama a la función valork5 para el calculo del
7.4 Resultados 103 parámetro k5 en función del T-score introducido. Tras esto ya se tienen todos los parámetros necesarios para optimizar la función objetivo, por lo que se llama a la función OP_1_- optimizador. •Relleno de campos de visualización y vaciado de campos de relleno: Una vez se ha realizado la optimización, los valores del caso del tratamiento óptimo, se colocan en los campos de lectura para que el usuario pueda visualizar el tratamiento óptimo de una manera clara en la interfaz. Finalmente se vacían los campos de escritura para que el usuario pueda introducir un nuevo caso. Figura 7.12 Code View de la interfaz optimizadora.. 7.4 Resultados Después de comprender el funcionamiento interno de la interfaz y el proceso de optimización realizado, se procede a llevar a cabo dos casos de estudio específicos con el fin de analizar sus resultados. Para lograrlo, se define un caso nominal y se varía el valor de cada parámetro en dos valores superior e inferior: Tabla 7.9 Caso nominal con sus respectivas variaciones. Parámetro Caso nominal Variación 1 Variación 2 Edad Actual 61 años 65 años 57 años Edad de la Menopausia 50 años 55 años 45 años Peso 60 kg 70 kg 50 kg T-score 2.6 3 2 Variación de Carga 0 5 -5 Por lo tanto, en base al caso nominal, se procede a variar un parámetro, como por ejemplo la edad, en dos valores diferentes, uno por encima y otro por debajo de su valor original, manteniendo constante el resto de los parámetros del caso nominal. Esto permite analizar de manera individual la influencia de cada parámetro en el tratamiento. Con el propósito de esclarecer esta metodología, se presentan tablas que incluyen los valores del parámetro que se modifica, así como los resultados de dosis, lapso entre inyecciones y fracción volumétrica óptima de hueso para dicho tratamiento específico.
104 Capítulo 7. Interfaz optimizadora Se exponen y comentan a continuación los resultados para alpha < 0.72 y daño < 0.01: Tabla 7.10 Influencia de la edad para: Alpha <0.72 y Daño <0.01. Edad Dosis Lapso Fracción volumétrica 65 90.00 252.77 17.37 60 90.00 185.24 17.90 57 90.00 142.24 18.39 Influencia de la edad: A mayor T-score más grave es la osteoporosis. Dos mujeres con diferente edad y el mismo valor de T-score implica que la persona más joven tiene una enfermedad más severa. Como la paciente de 57 años tiene una enfermedad más grave necesita las dosis más frecuentes, por eso el lapso es menor para la de 57 años. El caso nominal tiene un lapso intermedio entre las mujeres de 65 y 57 años. A mayor edad y mismo T-score la enfermedad es menos grave y por eso el lapso es más grande. Se puede ver también en la tabla 7.10 como las tres edades tienen la dosis máxima, 90 mg. Como el objetivo del optimizador es maximizar la fracción volumétrica, esto se consigue con el valor de dosis límite. Tabla 7.11 Influencia de la edad de la menopausia para: Alpha <0.72 y Daño <0.01. Edad de la menopausia Dosis Lapso Fracción volumétrica 55 90.00 172.03 18.09 50 90.00 185.24 17.90 45 51.08 90.00 17.46 Influencia de la edad de la menopausia: Si la menopausia es antes, lo normal es tener un T-score mayor por tener menos densidad ósea. No es el caso de estudio ya que se ha forzado el mismo T-score. Si para diferentes edades de menopausia se tiene el mismo T-score significa que se ha producido una bajado tan significativa de la densidad como se esperaba y por tanto la paciente con menopausia temprana no ha sufrido una bajada de masa ósea tan grave con respecto a la paciente que comenzó la menopausia a los 55 años. Por ello la de 45 años, necesita menos dosis ya que si su enfermedad no ha sido tan grave no es necesario. Además de la reducción en la dosis, se produce también una disminución en el lapso entre las inyecciones. Esta disminución del lapso entre inyecciones puede deberse a que, al reducir la dosis, se disminuye la influencia del tratamiento, lo que a su vez puede requerir una administración más frecuente para mantener su efectividad. Tabla 7.12 Influencia del peso para: Alpha <0.72 y Daño <0.01. Peso Dosis Lapso Fracción volumétrica 70 90.00 164.28 17.79 60 90.00 185.24 17.90 50 89.41 188.52 17.95 Influencia del peso: A mayor peso mayor dosis, por ello disminuye el lapso entre inyecciones al aumentar el peso. Influencia del T.score: A mayor T-score más grave es la enfermedad y por lo tanto mayor dosis se necesita por ello a mayor valor de T-score más cerca se suministran las inyecciones, más bajo es el lapso. Influencia de la variación de carga: Los resultados de la optimización no son los esperados. Lo
7.4 Resultados 105 Tabla 7.13 Influencia del T.score para: Alpha <0.72 y Daño <0.01. T-score Dosis Lapso Fracción volumétrica 3.0 90.00 90.00 17.38 2.6 90.00 185.24 17.90 2.0 84.48 212.87 18.96 Tabla 7.14 Influencia de la variación de carga para: Alpha <0.72 y Daño <0.01. Variación de carga Dosis Lapso Fracción volumétrica 5 90.00 183.92 18.00 0 90.00 185.24 17.90 -5 90.00 181.44 17.78 normal es que el ejercicio implique una reducción en la dosis requerida. Sin embargo, en los tres casos, se observa que la variación de carga no parece tener un impacto significativo la dosis es la máxima y el lapso apenas varia. Esta discrepancia plantea la necesidad de realizar un análisis más profundo en el futuro. En el caso de los límites α<0.71 y daño <0.01 , al reducir el límite de la fracción de ceniza, se impone una restringe más el contenido mineral. Esta restricción resulta en una disminución de la dosis o un aumento del lapso entre inyecciones. Esta restricción más rigurosa del contenido mineral tiene como objetivo evitar un incremento excesivo de mineralización. A medida que aumenta la cantidad de denosumab en el cuerpo, se observa una mayor supresión de la remodelación ósea y un incremento en el contenido mineral en el tejido óseo. Para prevenir una mineralización excesiva, se implementa una reducción en la dosis. Tabla 7.15 Influencia de la edad para: Alpha <0.71 y Daño <0.01. Edad Dosis Lapso Fracción volumétrica 65 30.00 197.23 17.03 60 71.88 218.11 17.28 57 81.68 204.89 17.91 Influencia de la edad: Al igual que para Alpha < 0.72, a mayor edad y mismo T-score la enfermedad es menos grave y por ello se necesita menos dosis. Por eso la dosis va disminuyendo a medida que aumenta la edad de la paciente. A diferencia del caso anterior las dosis no son igual ni la máxima, con el objetivo de restringir más el contenido mineral. Tabla 7.16 Influencia de la edad de la menopausia para: Alpha <0.71 y Daño <0.01. Edad de la menopausia Dosis Lapso Fracción volumétrica 55 75.20 211.99 17.45 50 71.88 218.11 17.28 45 35.97 90.00 17.14 Influencia de la edad de la menopausia: Al igual que antes, si la menopausia es temprana, lo normal es tener un T-score mayor por tener menos densidad ósea. No es el caso de estudio ya que se ha forzado el mismo T-score. Los pacientes con menopausia temprana no tiene una bajada
Índice de Tablas 3.1 Cantidades dinámicas en las ecuaciones de gobierno 20 3.2 Constantes del modelo, sus valores, unidades y descripción 20 5.1 Valores de los parámetros iniciales: Densidad, Tensión y fbm 66 5.2 Parámetros del ejemplo de la interfaz calculadora 70 5.3 Entradas y salidas de las secciones de la interfaz 71 7.1 Variables de entrada para entrenar la red y sus límites 90 7.2 Variables de salida para entrenar la red y sus rangos 90 7.3 Parámetros de los diferentes entrenamientos 94 7.4 Límites de Alpha y Daño 96 7.5 Combinaciones finales de estudio 96 7.6 Datos del Paciente 96 7.7 Medición de Alpha y Daño 97 7.8 Parámetros de las funciones de penalización para Alpha y Daño 97 7.9 Caso nominal con sus respectivas variaciones 103 7.10 Influencia de la edad para: Alpha <0.72 y Daño <0.01 104 7.11 Influencia de la edad de la menopausia para: Alpha <0.72 y Daño <0.01 104 7.12 Influencia del peso para: Alpha <0.72 y Daño <0.01 104 7.13 Influencia del T.score para: Alpha <0.72 y Daño <0.01 105 7.14 Influencia de la variación de carga para: Alpha <0.72 y Daño <0.01 105 7.15 Influencia de la edad para: Alpha <0.71 y Daño <0.01 105 7.16 Influencia de la edad de la menopausia para: Alpha <0.71 y Daño <0.01 105 7.17 Influencia del peso para: Alpha <0.71 y Daño <0.01 106 7.18 Influencia del T-score para: Alpha <0.71 y Daño <0.01 106 7.19 Influencia de la variación de carga para: Alpha <0.71 y Daño <0.01 106 113
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