Nuevos factores de riesgo vascular: hiperglucemia en pacientes no diabéticos

1 UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE MEDICINA NUEVOS FACTORES DE RIESGO VASCULAR: HIPERGLUCEMIA EN PACIENTES NO DIABÉTICOS TESIS DOCTORAL Eduardo M. Carmona Nimo 2015 Índice 2 ÍNDICE: Índice 3 Contenido 1. INTRODUCCIÓN ............................................................................ 5 1.1 INTRODUCCIÓN ....................................................................... 6 1.2 EPIDEMIOLOGIA ....................................................................10 1.3 MANIFESTACIONES CLÍNICAS ............................................13 1.3.1 Enfermedad Coronaria ..................................................13 1.3.2 Hipertrofia Ventricular Izquierda. Insuficiencia cardiaca..13 1.3.3 Ictus ...................................................................................14 1.3.4 Enfermedad renal crónica ................................................14 1.3.5 Enfermedad arterial periférica ..........................................15 1.4 CUANTIFICACIÓN DEL RIESGO HABITUAL: ......................16 1.4.1 Riesgo absoluto ................................................................16 1.4.2 Riesgo Relativo .................................................................17 1.4.3 Escalas Cualitativas ..........................................................17 1.4.4 Escalas cuantitativas ........................................................18 1.5 MANEJO TERAPEUTICO: ......................................................23 1.5.1 Prevención primaria ..........................................................23 1.5.2 Prevención secundaria .........................................................25 1.6 Riesgo Residual.......................................................................28 1.7 Nuevos factores de riesgo vascular. Factores Emergentes...31 2. HIPÓTESIS DE TRABAJO Y OBJETIVOS ..................................33 3. MATERIAL Y MÉTODOS..............................................................36 Índice 4 3.1 Selección de pacientes ...........................................................37 4. RESULTADOS ..............................................................................40 4.1 Análisis estadísticos de los resultados ...................................41 4.1.1 Estudio descriptivo de la población ..................................41 4.1.2 Resultado estadístico .......................................................43 5. DISCUSIÓN ...................................................................................48 5.1 Discusión .................................................................................49 6. CONCLUSIONES ..........................................................................53 7. BIBLIOGRAFÍA .............................................................................55 Introducción 5 1. INTRODUCCIÓN Introducción 6 1.1 INTRODUCCIÓN La enfermedad cardiovascular supone en España el 36% de todas las defunciones (un 31% en varones y un 41% en mujeres), por lo que es la primera causa de muerte. (1) Dentro de ellas, la cardiopatía coronaria representa el 31% de mortalidad (39% en varones, 24% en mujeres), la enfermedad cerebrovascular el 29% (27% en varones, 32% en mujeres) y la insuficiencia cardíaca el 16% (12% en varones, 19% en mujeres). La mortalidad cardiovascular varía de unas comunidades autónomas a otras (fig. 1). Desde mediados de los años setenta se ha observado un descenso de la mortalidad cardiovascular ajustada a la edad (preferentemente de la mortalidad cerebrovascular) pero debido al envejecimiento de la población el número de muertes ha aumentado, con lo que el impacto demográfico, el sanitario y el social aumentarán durante las próximas décadas. Introducción 7 Figura 1 Introducción 8 En 1999, (2) las enfermedades cardiovasculares causaron 131.774 muertes (59.982 en varones y 71.792 en mujeres), lo que supone un 36% de todas las defunciones: un 31% en varones y un 41% en mujeres. En las figuras 2 y 3 se pueden observar las principales causas de mortalidad en varones y mujeres, y la mortalidad proporcional por las distintas enfermedades circulatorias en ambos sexos en España. Figura 2 Introducción 9 Figura 3 La morbilidad cardiovascular es también muy elevada y costosa, con una incidencia de más de 1.300 ingresos hospitalarios por cada 100.000 habitantes, lo que supone algo más de 5 millones de estancias. De ellas, la enfermedad coronaria representa el 32% en varones y el 18% en mujeres, y la enfermedad cerebrovascular, el 18% en varones y el 20% en mujeres. Introducción 16 1.4 CUANTIFICACIÓN DEL RIESGO HABITUAL: 1.4.1 Riesgo absoluto Riesgo, o riesgo absoluto, es la proporción de sujetos de una población que presentan cierta condición a lo largo de determinado período. Si la condición es un episodio coronario hablaríamos de riesgo coronario. Pero si es un suceso en cualquier territorio arterial hablaríamos de riesgo cardiovascular o vascular. Si se considera el conjunto de sujetos que no han presentado episodios cardiovasculares previos, que es lo habitual, se está hablando de riesgo en un ámbito de prevención primaria. Si se considera a la población global con y sin episodios previos se puede calcular el riesgo tanto en prevención primaria como secundaria. El riesgo a escala individual se podría definir como la probabilidad que tiene un sujeto de sufrir un acontecimiento determinado a lo largo de cierto período. Introducción 17 1.4.2 Riesgo Relativo Es el cociente entre el riesgo de un sujeto y el riesgo de otro sujeto tomado como referencia, por ejemplo, un sujeto con los factores de riesgo cardiovascular controlados. Si un sujeto tiene un riesgo relativo de 3 significa que su riesgo es 3 veces mayor que el de un sujeto de la misma edad y sexo con los factores de riesgo cardiovascular controlados. 1.4.3 Escalas Cualitativas Nos dan un valor aproximado o categórico del riesgo (p. ej., riesgo moderado). a. Estratificación del riesgo según la Organización Mundial de la Salud y la Sociedad Internacional de Hipertensión, 2003 (tabla 3). Tabla 3 Introducción 18 b. Estratificación del riesgo según las Sociedades Europeas de Hipertensión y Cardiología, 2003 (tabla 4). Tabla 4 1.4.4 Escalas cuantitativas Nos dan un resultado numérico concreto (p. ej., el 17%), en la mayoría de los métodos cuantitativos se acepta como riesgo bajo un riesgo inferior al 10%; riesgo medio cuando el resultado es entre el 10 y el 20%, y riesgo alto cuando es igual o superior al 20%. Hay otras subdivisiones, aunque de menos interés, como riesgo muy alto, bajo-moderado y moderado-alto. Una excepción importante a esta regla de conversión entre riesgo cuantitativo y cualitativo es el que ofrece el método SCORE, en el que el punto de corte para definir riesgo alto es el 5%, ya que valora riesgo cardiovascular fatal. Introducción 19 a. Tabla de Framingham “clásica”, de Anderson (1991) (tabla 5 y 6). Tabla 5 Introducción 20 Tabla 6 b. Tablas de Framingham del Tercer Panel de Expertos del Programa Nacional de Educación sobre Colesterol (2001) (tabla 7). Tabla 7 Introducción 21 c. Tablas calibradas del estudio de Framingham en España (2003)(tabla 8) (4) Tabla 8 Introducción 22 d. Proyecto Systematic Coronary Risk Evaluation (SCORE) (2003) (tabla 9). Tabla 9 Introducción 23 1.5 MANEJO TERAPEUTICO: 1.5.1 Prevención primaria La prevención primaria es la aplicación de medidas encaminadas a controlar los factores de riesgo cardiovascular, una vez ya presentes, para disminuir la incidencia de la enfermedad. Es preciso conocer de cada individuo el nivel de riesgo, del que dependerá la intensidad de las actividades preventivas que se deben implantar (5). Para implementar estrategias de prevención primaria, hay que conocer el riesgo cardiovascular de la población a la que atendemos. Este riesgo se estratifica según los factores y escalas descritas previamente. Además de los FRCV comentados, hay algunas características clínicas que confieren especial riesgo de enfermedad cardiovascular: a. Diabetes Mellitus. considerada por algunos desde hace tiempo como un equivalente de enfermedad coronaria en cuanto a su pronóstico, por lo que se la ha excluido de las escalas tradicionales b. Síndrome metabólico. Persiste la controversia de que realmente exista este «síndrome» como tal, con una fisiopatología común, o que sólo se trate de un agrupamiento de varios factores de riesgo vascular (obesidad abdominal, elevación de triglicéridos, reducción de colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad [cHDL], aumento de presión arterial e hiperglucemia o diabetes). (6) Introducción 24 c. Insuficiencia renal. En los últimos años se está prestando mucha atención a la relación entre enfermedad cardiovascular e insuficiencia renal. Más recientemente, se ha comprobado que los pacientes de bajo riesgo según los criterios clásicos pero con filtrado glomerular < 60ml/min sufrían más eventos cardiovasculares y obtenían mayor beneficio del tratamiento con estatinas que aquellos con filtrado normal, independientemente de que el valor lipídico fuera elevado (7) d. Edad avanzada. Una de las limitaciones de la mayoría de las escalas que nos permiten conocer el riesgo cardiovascular es que sólo abarcan una franja de edad de la que quedan excluidos los más jóvenes y también las personas de edad avanzada, lo que cada vez tendrá más trascendencia por el envejecimiento de la población; por ejemplo, en España hay aproximadamente 8 millones de personas mayores de 65 años, a las que ya no son aplicables los datos clásicos de estratificación de riesgo (8). e. Sexo femenino. Algunas particularidades de los factores de riesgo y de la enfermedad cardiovascular en la mujer se analizan en un apartado específico. Introducción 25 1.5.2 Prevención secundaria Las medidas de prevención secundaria están encaminadas a evitar la aparición de nuevos episodios cardiovasculares y reducir la mortalidad en sujetos con cardiopatía isquémica establecida. La prevención secundaria, inicialmente, fue designada para pacientes que habían sufrido un infarto de miocardio. Más recientemente, el término se usa para abarcar a pacientes con una evidencia objetiva de enfermedad coronaria, cerebrovascular o periférica. Las actuaciones actualmente en prevención secundaria se basan en: abandono de habito tabáquico (figura 4), control de hipertensión arterial, dislipemia, obesidad (figura 5), y sedentarismo. La modificación de los factores de riesgo cardiovascular puede reducir la morbilidad y la mortalidad en los pacientes con enfermedad cardiovascular. Además, varios grandes estudios aleatorizados han confirmado los beneficios de administrar una serie de fármacos, particularmente antiagregantes, bloqueadores beta, estatinas e IECA. En los últimos 15 años, las guías de práctica clínica se han adaptado para tomar en consideración los hallazgos derivados de los estudios de intervención. Hoy se recomienda el uso de estatinas en todos los pacientes en prevención secundaria, independientemente de las concentraciones basales de colesterol total (figura 6 y 7). Introducción 32 Un hallazgo persistente de los estudios poblacionales sobre diabetes ha sido que una proporción notable del total de personas con diabetes detectadas no había sido diagnosticada previamente como tal. El estudio STENO-2 (figura 8) aporta datos concluyentes sobre el manejo de todos los factores, no sólo los asociados a la hiperglucemia (12). Especial importancia, para este trabajo, tiene la hiperglucemia, no sólo en los caso asociados a diabetes mellitus, sino de forma específica en los que presentan de forma esporádica hiperglucemia durante la fase aguda de un evento vascular. La categorización de estos nuevos factores emergentes es la piedra angular en la que se basa el intento de reducción del riesgo residual de los pacientes que han sufrido un evento vascular. Figura 8 Estudio STENO-2 Hipótesis de Trabajo y Objetivos 33 2. HIPÓTESIS DE TRABAJO Y OBJETIVOS Hipótesis de Trabajo y Objetivos 34 La mortalidad asociada a eventos cardiovasculares sigue siendo muy elevada. En países desarrollados, la primera causa de muerte (2). Los costes sociales, tanto desde el punto de vista económico como en años y calidad de vida son muy importantes (13). A pesar del control exhaustivo de factores de riesgo tradicionales, existe un porcentaje importante de pacientes que siguen sufriendo eventos vasculares, fracasando por tanto, la prevención secundaria (14) (15) (16) La identificación y categorización de nuevos factores emergentes puede ayudar a disminuir ese riesgo residual. La selección de la hiperglucemia como tal factor de riesgo, está basada en el posible efecto de las hormonas de estrés (17) sobre el evento vascular así como el efecto global en la arterioesclerosis de la hiperglucemia en los diabéticos. En la literatura está descrito este efecto negativo sobre la evolución clínica en la esfera cardiológica, pero en mucho menor medida en los ictus y en la arteriopatía periférica. La hiperglucemia en pacientes no diabéticos, durante la fase aguda de un evento vascular, podría ser un factor de riesgo independiente. Nos podría ayudar a determinar que pacientes tendrían más riesgo de fallecer durante el ingreso o reingresar a medio-corto plazo. Hipótesis de Trabajo y Objetivos 35 Por todo ello los objetivos de nuestro trabajo son los siguientes: • Determinar una posible relación entre hiperglucemia al ingreso y la tasa de mortalidad en pacientes no diabéticos ingresados por un evento isquémico agudo • Determinar si existe una posible relación entre hiperglucemia al ingreso y el mayor o menor número de reingresos. Material y Métodos 36 3. MATERIAL Y MÉTODOS Material y Métodos 37 3.1 Selección de pacientes Se estudiaron los ingresos habidos en las unidades de Medicina Interna y Neurología del Hospital Virgen Macarena en el periodo comprendido entre el 1 de enero y 30 de abril del 2013, procedentes de Urgencias. Casos seleccionados con criterios demográficos y de pluripatología homogéneos, emparejados por índice de Charlson (18). CRITERIOS DE INCLUSIÓN: Hombres y Mujeres mayores de 18 años no diabéticos ingresados en las Unidades de Gestión Clínica de Medicina Interna y Neurología desde enero a abril de 2013 con juicio clínico al alta de evento isquémico agudo. Definimos evento isquémico agudo: - Síndrome coronario agudo  Síndrome coronario con elevación del segmento ST  Síndrome coronario sin elevación del segmento ST - Ictus de causa isquémica - Arteriopatía periférica aguda Material y Métodos 38 CRITERIOS DE EXCLUSIÓN: • Diagnóstico establecido de Diabetes Mellitus tipo 2, o que no conste en el registros, HbA1c >6,5% o constancia de un tratamiento hipoglucemiante. • Tratamiento con hipoglucemiantes en el momento de ingreso. • Procesos no aterotrombóticos como causa del evento cardiovascular. Se registraron los valores de glucemia al ingreso, ácido úrico, HDL/LDL, función renal y HbA1c, así como estancia media, reingresos y complicaciones, incluyendo mortalidad. Se utilizaron de referencia, para la inclusión en el estudio, los niveles glucémicos a la llegada del paciente a urgencias independientemente de la hora y tiempo trascurrido desde la última ingesta. El resto de parámetros se extrajeron en las primeras 48 horas de forma reglada. Se subdivieron den tres subgrupos según los niveles de glucemia. Material y Métodos 39 Se subdividieron en subgrupos según glucemia: • Glucemia < 100 mg/dl • Glucemia 101-125 mg/dl • Glucemia >126 mg/dl Datos obtenidos de Hª clínica a través de Diraya (programa corporativo Servicio Andaluz de Salud) siguiendo la evolución de cada caso hasta junio 2014. La medía de seguimiento fue de 17 meses. Análisis estadístico • Estudio observacional retrospectivo. • Obtención de datos de programa DIRAYA, programa corporativo del Servicio Andaluz de Salud. • Cálculo de la muestra para un nivel de confianza de 95% • Análisis de chi-cuadrado para análisis de dos variables cualitativas (nivel de glucemia al ingreso y reingreso durante el año de seguimiento. • Los datos fueron procesados en el programa estadístico SPSS, versión 22. Conclusiones 40 4. RESULTADOS Conclusiones 41 4.1 Análisis estadísticos de los resultados 4.1.1 Estudio descriptivo de la población Se estudiaron de forma consecutiva 136 ingresados en el hospital entre el 1 enero de 2013 y 30 abril 2013 en Planta de Medicina Interna y Neurología. Un 47 % de los pacientes eran hombres y un 52,9% mujeres (figura 9). Estancia media de pacientes fue de aproximadamente 9 días. La edad media de los pacientes fue de 77 años. Figura 9 Conclusiones 48 5. DISCUSIÓN Conclusiones 49 5.1 Discusión La enfermedad vascular es la causa más frecuente de muerte en los países desarrollados (2) Las manifestaciones más frecuentes de este proceso son la afectación cardiaca, de miembros inferiores y el ictus. Además de la mortalidad antes expuesta, es un motivo de pérdida de años de vida tanto en calidad como en cantidad (13). Actualmente, a pesar del tratamiento exhaustivo existen un porcentaje elevado de pacientes que sufren nuevos eventos a pesar de cumplir los objetivos terapéuticos. Por tanto, existe un riesgo residual latente que es el causante de estos nuevos episodios agudos (19). Existen factores de riesgo vascular tradicionales y otros emergentes. La caracterización de estos últimos podría ayudar a disminuir el riesgo residual y disminuir por tanto la mortalidad actual de esta enfermedad (9). La base actual del estudio de este riesgo residual, está basado en el efecto perjudicial para la salud vascular de la partículas de lipoproteínas no-LDL (20). Hay pocos datos que hagan referencia a otros factores que pudieran intervenir este riesgo residual. Conclusiones 50 La hiperglucemia en pacientes no diabéticos podría ser un factor a tener en cuenta como marcador pronostico en los pacientes que ingresan por un evento isquémico agudo. Guardaría relación, como apunta nuestro estudio, con un incremento de la mortalidad y de los reingresos. A mayor glucemia en el momento del ingreso por el evento cardiovascular, mayor es la mortalidad. Por tanto, podemos inferir que la hiperglucemia “per se” es un pronóstico clave. No está definida, en la literatura actual, la hiperglucemia en pacientes no diabéticos en relación al mejor o peor pronóstico de estos eventos agudos. Especialmente en el ictus y en la arteriopatía periférica. A nivel cardiaco, sí que está descrito la asociación de la hiperglucemia en pacientes no diabéticos en el momento de admisión por urgencias y la mayor mortalidad cardiovascular (21). A pesar de estos estudios, su implementación actual en las guías de manejo de estos pacientes no está aclarada. Independientemente de la causa última de esta hiperglucemia, podríamos definirla como un marcador más, útil en la estratificación de riesgo de estos pacientes junto al resto de factores tradicionales y emergentes. Conclusiones 51 De manera característica, este riesgo es aún mayor en los pacientes que no eran previamente diabéticos. Por tanto la identificación de estos pacientes con mayor riesgo tanto de muerte como de un probable reingreso posterior, sería de una especial importancia tanto para el manejo de forma más agresiva como para añadir nuevas medidas terapéuticas. En este campo se abre un abanico de posibilidades por la amplitud del arsenal terapéutico para control de la glucemia. La insulinización precoz, la búsqueda de objetivos de glucemia durante la fase aguda del evento o incluso el uso de nuevos tratamientos, que actualmente se encuentran en pleno desarrollo de investigación, nos abre unas expectativas muy interesantes. Nuestro estudio alimenta todas estas hipótesis, ampliando el campo para nuevos estudios más específicos basados en nuestra investigación. Queda pendiente, por tanto, la ampliación del estudio correlacionado varías variables así como el seguimiento a más largo plazo de estos pacientes comprobando así la evolución posterior Independientemente de la causa última de esta hiperglucemia, podríamos definirla como un marcador más, útil en la estratificación de riesgo de estos pacientes junto al resto de factores tradicionales y emergentes. Conclusiones 52 El estudio tiene algunas limitaciones: población muestral pequeña y de seguimiento a corto plazo. Se trata de un estudio retrospectivo, con las limitaciones intrínsecas a este tipo de muestras y además cabe considerar que la hiperglucemia de estrés, podría ser una variable de confusión pero no creemos que pueda justificar en su totalidad los datos obtenidos tan significativamente en nuestro estudio. Actualmente está en marcha una ampliación del estudio para correlacionar esta hiperglucemia con otros factores de riesgo vascular bien identificados. Queda en el aire la necesidad de realizar un ensayo clínico para tratar de forma precoz a estos pacientes y comprobar si hay algún cambio en la tendencia de mortalidad y reingreso. Conclusiones 53 6. CONCLUSIONES Conclusiones 54 1. La hiperglucemia al ingreso es un marcador pronóstico independiente de mortalidad por cualquier causa. 2. La hiperglucemia al ingreso es un marcador pronóstico independiente de reingreso por cualquier causa 3. A mayor glucemia, mayor consistencia en esa asociación estadística de mortalidad y reingreso por cualquier causa. 4. Es una técnica sencilla y de bajo coste que nos ayuda a valorar precozmente a estos pacientes y priorizar la atención a pacientes con eventos vasculares agudos. Bibliografía 55 7. BIBLIOGRAFÍA Bibliografía 56 1. Sociedad Española de Medicina. Protocolos de Riesgo Vascular; Segunda Edición. 2. Instituto Nacional de Estadística. Defunciones según la causa de muerte. Año 1999. Madrid: Instituto Nacional de Estadística, 2002.. 3. Grundy SM, Pasternak R, Greenland P, Smith S Jr, Fuster V. Assessment of cardiovascular risk by use of multiple-risk factor assessment equations.A statement for healthcarre professionals from the American Heart Association and the American College of Cardiology. Circulation. 1999; 100(1281- 92). 4. 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