Tecnología binder jetting. Aplicación a la impresión 3D de medicamentos

UNIVERSIDAD DE FACULTAD DE SEVILLA FARMACIA TRABAJO FIN DE GRADO “TECNOLOGÍA BINDER JETTING. APLICACIÓN A LA IMPRESIÓN 3D DE MEDICAMENTOS” INMACULADA GORDILLO ROMERO UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE FARMACIA GRADO EN FARMACIA “TECNOLOGÍA BINDER JETTING. APLICACIÓN A LA IMPRESIÓN 3D DE MEDICAMENTOS” TRABAJO FIN DE GRADO Revisión Bibliográfica Inmaculada Gordillo Romero Tutor: Isidoro Caraballo Rodríguez Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica 1 RESUMEN Desde finales del siglo XX, hasta el día de hoy, se han realizado grandes avances en todo lo relacionado con la impresión 3D. Esto ha llevado a ampliar su uso a diferentes disciplinas, entre las que está la farmacología, lo que hoy en día ya es un hecho, puesto que existe un medicamento fabricado mediante impresión 3D comercializado en Estados Unidos, Spritam®. Gracias a las características de la fabricación mediante impresión 3D, aparecen múltiples aplicaciones que con la manufactura convencional no seria posible. Algunas de estas aplicaciones son las polipíldoras y los medicamentos personalizados. Además, hay multitud de técnicas para la impresión 3D, y cada una de ellas, ofrece diferentes ventajas y aplicaciones. A pesar de esto, la impresión 3D, y en concreto Binder Jetting, tienen un largo camino por recorrer, puesto que aún hay muchos desafíos y dificultades que superar y mejorar para que la fabricación de medicamentes mediante impresión 3D esté realmente establecida en la industria farmacéutica. Palabras clave 3D printing; Binder Jetting, pharmaceutics, Spritam®, drugs, tablets, binder liquid, powder bed. 2 Siglas ISO: Organización Internacional de Estandarización. AM: Aditive Manifacture. SLT: Standar Tesselation Language. CAD: Computer Aided Desing. SLA: Stereolithography FDM: Fused Deposition Modeling FFF: Fused Filament Fabrication SSE: Semi-Solid Extrusion BJ: Binder Jetting DOS: Drop on solid FDA: Food and Drug Administration. 3 Agradecimientos. En primer lugar, quiero dar las gracias a mi tutor, Don Isidoro Caraballo Rodríguez, profesor del departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica, por su amable atención, así como por sus consejos y directrices sin los que no hubiera sido posible realizar este trabajo. También quiero mostrar mi agradecimiento a Marta Jiménez Navarrete, alumna interna del departamento de Tecnología Farmacéutica por su apoyo y colaboración en la búsqueda de información. 4 ÍNDICE RESUMEN .......................................................................................................... 1 Palabras clave .................................................................................................. 1 Siglas ............................................................................................................... 2 Agradecimientos. ................................................................................................. 3 1-Introducción. .................................................................................................... 6 1.1¿Qué es la impresión 3D? ............................................................................ 6 1.2 Historia. ..................................................................................................... 6 1.3. Aspectos comunes del diseño e impresión 3D. ........................................... 7 1.3.1. Computer Aided Design (CAD) .......................................................... 7 1.3.2. Archivo .STL. ..................................................................................... 7 1.3.3. Slicer. ................................................................................................. 8 1.4 Diferentes técnicas 3D. ............................................................................... 9 1.4.1. Estereolitografía (SLA)....................................................................... 9 1.4.2 Modelado por deposición fundida (FDM) o fabricación de forma libre (FFF). .................................................................................................................. 10 1.4.3. Extrusión semisólida (SSE). ............................................................. 12 1.4.4 Binder Jetting (BJ), ............................................................................ 13 1.5 Interés de la tecnología y posible desarrollo en Farmacia. ......................... 15 2-Objetivos. ....................................................................................................... 18 3-Material y método. .......................................................................................... 19 4- Resultados y discusión. .................................................................................. 21 4.1 Aplicaciones de Binder Jetting a la industria farmacéutica. ....................... 21 4.2 Ventajas e inconvenientes de BJ frente al método de fabricación convencional y otras técnicas. ................................................................................. 23 4.3 Spritam®.................................................................................................. 26 4.4. Aspectos técnicos relacionados con la fabricación de medicamentos por BJ. ............................................................................................................................... 29 5 4.5 Aspectos regulatorios. .............................................................................. 30 6- Conclusiones. ................................................................................................ 31 7-Bibliografía .................................................................................................... 32 6 1-Introducción. 1.1¿Qué es la impresión 3D? La definición de impresión 3D según la Organización Internacional de Estandarización (ISO) es: “fabricación de objetos mediante la deposición de un material utilizando un cabezal de impresión, boquilla u otra tecnología de impresión”. Es un método englobado dentro de lo que se conoce como fabricación aditiva (Aditive Manufacture, AM) (1). En lugar de eliminar material, como ocurre en la fabricación convencional, lo que hace la impresora 3D es añadirlo (2). Además, la impresión 3D y con ella, las impresoras 3D son una tecnología que en este momento se encuentra en auge, mejorando y en un continuo desarrollo (2). 1.2 Historia. El inicio de esta tecnología se remonta a la década de los 80 con Charles Hull, creando las bases para el desarrollo de la impresión 3D (3). También fue él quien en el año 1993 creó el primer objeto impreso e inventó la estereolitografía, la primera técnica y clave para el futuro desarrollo de la tecnología de impresión 3D (4). Fue en el año 1986, cuando Charles Hull, junto a sus socios, crea la empresa 3D System, la primera empresa de impresión 3D del mundo. También desarrolló .STL (Standard Tesselation Language), un formato de archivo que es el puente entre el software de diseño asistido por ordenador (Computer Aided Design, CAD) y la impresora (2, 3, 4). “Aparato de estereolitografía” fue el nombre que le pusieron el equipo de 3D System junto con Charles Hull a la primera impresora 3D. En esta década también apareció la primera impresora 3D comercial disponible para el público, llamada SLA- 250. Durante la década de los 90, los avances consistieron en la aparición de nuevas técnicas para la impresión, por ejemplo, pudiéndose imprimir piezas de cerámica, plástico y metal. Fue gracias a los profesores Michael Cima y Emanuel Sachs, que además obtuvieron la primera patente para un objeto llamado “impresora 3D” como tal. 7 Con respecto a la medicina y la farmacia, es en la década de los 2000 cuando aparecen las aplicaciones médicas, ya que se comienza a producir implantes dentales y prótesis (3). Como hemos dicho anteriormente, en nuestros días la tecnología de la impresión 3D está alcance de muchos usuarios, y esto es en parte gracias a RepRap, un proyecto que publica todo lo que se necesita saber para que cualquiera pueda utilizar una impresora 3D (5). La tecnología de la impresión 3D ha supuesto un cambio en la forma de fabricación. Mediante la impresión 3D, creando un modelo 3D digital, podemos materializar una idea. Y como veremos a continuación, la impresión 3D es una realidad que ha entrado ya en miles de hogares, mediante las impresoras 3D disponibles a nivel de usuario, y, por tanto, prácticamente cualquier persona puede hacer que sus ideas, se materialicen en objetos diseñados por ellos mismos. 1.3. Aspectos comunes del diseño e impresión 3D. Como expone Jorquera (2), tanto en el diseño del modelo del objeto como en el proceso de impresión, hay varios aspectos comunes en las diferentes técnicas y tecnologías. 1.3.1. Computer Aided Design (CAD) Para poder diseñar el objeto, es necesario un software conocido como CAD, cuya función es, como su nombre indica, el diseño del modelo 3D previo a su impresión. Sirve para visualizar el objeto que posteriormente se imprimirá, y, además, permite hacer simulaciones del propio modelo y del proceso de impresión o fabricación. Hay multitud de programas informáticos diferentes para llevar a cabo este proceso. De esta forma, obtenemos un archivo, que será el modelo para la impresión (2). Al igual que la informática, estos sistemas se han desarrollado mucho en los últimos años, llegando los sistemas más actuales a ser capaces de realizar ensamblajes de las piezas del modelo. A la vez, se ha progresado en la creación de sistemas CAD más sencillos de usar (6). 1.3.2. Archivo .STL. Como hemos mencionado antes, Charles Hull desarrolló también un formato de archivo llamado .STL. Este formato es fundamental para el proceso de impresión, ya que el modelo que hemos diseñado anteriormente debe ser convertido en este formato para poder ser exportado a la impresora y que así el modelo informático sea materializado. 14 el modelo creado en CAD, moviéndose por eje x-y (17). Este proceso se repite con cada una de las capas hasta que finalmente tenemos el objeto creado (16). Este proceso aparece esquematizado en la Figura 6. Figura 6. Esquema del proceso de impresión por BJ (19). Normalmente son piezas frágiles, por lo que es necesario un posterior procesamiento del objeto. Se procesará para así conseguir diferentes propiedades finales, en función de lo que se busque. La calidad del producto final depende tanto del material, como del proceso de formación del lecho, como del procesamiento que sufre (16). Una de las ventajas que presenta esta técnica frente a otras es el hecho de que puede procesar casi cualquier polvo (7), y como no es necesaria la aplicación de calor, se pueden emplear materiales termolábiles (17). Es una técnica que se ha empleado de diversas disciplinas de la ciencia, y cuya aplicación en biomedicina está cobrando importancia actualmente (20). La fabricación del primer medicamento hecho mediante impresión 3D aprobado por la FDA se ha llevado a cabo con esta técnica (15). 15 Hay diferentes posibilidades para incorporar un principio activo en el proceso. Puede suspenderse en el líquido aglutinante o bien añadirse en el polvo que formará el lecho, aunque este último actúa más como soporte. En caso de que se requiera una mayor concentración del fármaco, puede añadirse en ambos componentes (15). El proceso de fabricación con BJ es similar al proceso de granulación húmeda, muy empleado en la fabricación convencional de medicamentos, en concreto de los comprimidos (21). 1.5 Interés de la tecnología y posible desarrollo en Farmacia. En los últimos años, se han desarrollado gran variedad de técnicas para la impresión en 3D. De hecho, los usos y aplicaciones de estas tecnologías se han ido ampliando en los últimos años en diferentes disciplinas. Esta ampliación ha llegado al campo de la medicina y de la farmacia, encontrando multitud de campos de aplicación: fabricación de elementos protésicos, de implantes, de modelos anatómicos ajustados a la anatomía del paciente, diseño y fabricación de medicamentos, creación de nuevas formas de dosificación y liberación, personalización de los medicamentos, etc. (22). Lo que ahora está establecido en medicina, es lo que se conoce como “one size fit all” (talla única), es decir, el uso del mismo principio activo, y de la misma dosis y frecuencia en diferentes pacientes. Debido a la idiosincrasia de cada persona, el mismo medicamento puede actuar de diferente forma en cada individuo, produciendo producir un efecto exagerado, insuficiente y/o causando diferentes reacciones adversas (23). Esto nos induce a intentar llegar a la medicina personalizada, basada en la fabricación de medicamentos más precisos, seguros y eficaces, ya que serían formulados con la dosis específica y ajustada para cada individuo, y con lo que, además, se mejora la adherencia al tratamiento (23). Junto con la personalización de la dosificación del principio activo, existe la posibilidad, al igual que en los medicamentos convencionales, de la fabricación de una única forma farmacéutica con más de un principio activo. En este caso, la ventaja sobre la fabricación tradicional es que se puede personalizar para cada individuo, tanto los principios activos, como la dosificación, mientras que, en la tradicional, como hemos dicho antes, son dosificaciones y combinaciones de principios activos ya establecidas (24). 16 Esta aplicación es muy interesante en los pacientes polimedicados. Estos casos suelen tener diversas patologías y para cada una, un fármaco en una forma farmacéutica separada, por lo que pueden llegar a tener una administración compleja de la medicación. Esto puede acarrear errores en la toma de dicha medicación además de falta de adherencia al tratamiento. Hay que añadir que la mayoría de los casos de personas polimedicadas son pacientes de edad avanzada, y esta circunstancia puede suponer un factor añadido ante los problemas señalados con la toma de la medicación (25). Para subsanar este problema, se está desarrollando lo que se conoce como polipíldoras, una única forma farmacéutica que contiene todos, o la mayoría, de principios activos, con su dosis ajustada, que tiene prescrito cada paciente (25). Lo que se busca con las polipíldoras fabricadas por impresión 3D es combinar en una única forma farmacéutica oral (ya que esta es la forma más aceptada por los pacientes) los diferentes principios activos que tenga pautado el paciente, en una dosificación personalizada para él y con el perfil de liberación adecuado (24). Se han realizado estudios con polipíldoras con varias combinaciones de principios activos fabricados mediante impresión 3D. Un ejemplo de ello es la combinación de fármacos antihipertensivos con hipoglucemiantes. Esta combinación es interesante ya que la diabetes y la hipertensión son dos patologías que suelen padecerse de forma concomitante con mucha frecuencia. En el caso del estudio realizado por Khaled SA et al, mediante la técnica de impresión 3D de extrusión a temperatura ambiente fabricaron una polipíldora que contenía captopril, nifedipino y glipizida. También se consiguió que, en una misma píldora, el captopril tuviera diferente perfil de liberación que el nifedipino y la glipizida. El primero presentaba una cinética de liberación de orden 0, por lo que tenía una liberación prolongada y constante, independiente de la concentración de fármaco en el medicamento, mientras que los dos últimos presentan una cinética de orden 1, por lo que la liberación sí depende de la concentración de fármaco (26). A día de hoy, la aplicación de la tecnología de la impresión 3D en la farmacología es una realidad, aunque se encuentra en el principio de su desarrollo. En el año 2015, la Food and Drugs Administration (FDA) aprobó el primer fármaco fabricado mediante impresión 3D, llamado Spritam®, un comprimido cuyo principio activo es el levetiracetam, un antiepiléptico. Fue impreso mediante la técnica de Drop On Solid 17 (DOS), una modalidad de la técnica de Binder Jetting (15, 20), siendo comercializado en 2016 (15). 18 2-Objetivos. Esta revisión bibliográfica tiene como propósito repasar la literatura sobre la impresión 3D de medicamentos, concretamente con la técnica de Binder Jetting. Su objetivo es conocer y describir el funcionamiento de la técnica en sí, poner de manifiesto las ventajas e inconvenientes de Binder Jetting y de su aplicación en la fabricación de medicamentos mediante impresión 3D. Estudiaremos cuales son las aplicaciones y el posible desarrollo que puede tener dicha técnica en el campo de la Tecnología Farmacéutica. En este orden de cosas, analizaremos el Spritam®, como único fármaco actualmente producido mediante Binder Jetting y aprobado por la FDA. También abordaremos los aspectos técnicos del proceso de fabricación de medicamentos. Por último, haremos referencia a los aspectos regulatorios y normativos. 19 3-Material y método. Se ha realizado una revisión de literatura relativa a aquellos estudios científicos que abordan el tema de la aplicación de la impresión 3D de medicamentos mediante el método de Binder Jetting. Se han usado bases de datos, libros y revistas, para revisar la literatura existente acerca de la aplicación de la tecnología de Binder Jetting a la impresión 3D de medicamentos, usando: - Bases de datos PUBMED, GOOGLE ACADEMY, SCOPUS. - WEB de la Food and Drugs Administration (FDA) - Revisión de la ficha técnica del medicamento Spritam ® (fabricado mediante impresión 3D). - Búsquedas automatizadas por bases de datos Scopus, Pubmed y Google Academy. La selección de artículos adecuados para su inclusión en esta bibliografía se ha realizado mediante una búsqueda detallada según las reglas de búsqueda y utilizando operadores boleanos y terminología adecuada, dando lugar a las siguientes estrategias de búsqueda: Primero se ha realizado una búsqueda para obtener una visión general sobre el tema y asentar una base de conocimiento en un tema tan novedoso. Esa búsqueda se ha hecho empleado palabras clave como, 3D printing, Binder Jetting, Drop-on-solid Después se ha hecho una segunda búsqueda de artículos. En esta búsqueda, introducimos el operador booleano AND, junto con las palabras claves empleadas, y de esta forma realizamos una búsqueda más específica y reducida. Algunos ejemplos de búsquedas realizadas son: 3D printing AND drugs, Binder Jetting AND pharmacy, Binder Jetting AND 3D tablets, etc. El tema que estamos tratando es un tema novedoso, en el que se han dado grandes avances en los últimos años. Es por ello por lo que hemos dado prioridad a aquellos artículos más recientes y limitado la búsqueda a los artículos publicados en los últimos 10 años, buscando así los artículos cuya información este más actualizada. Estos son los criterios aplicados para la estrategia de búsqueda en los motores de búsqueda de artículos: 20 Criterios de inclusión. - Inglés y castellano. - Estudios publicados en los últimos 10 años. - Disponibilidad de resumen y texto completo. - Artículos relacionados con la medicina y la farmacia. - Artículos de revisión. Criterios de exclusión. - Artículos en idioma distinto de inglés o español. - Aquellos artículos que aparecen repetidos en diferentes búsquedas. - Artículos cuyos resultados no sean relevantes. Todas las imágenes se han obtenido de artículos científicos. El acceso a texto completo de los libros empleados ha sido gracias al portal FAMA de la Universidad de Sevilla. Las búsquedas en dicho portal también se realizaron mediante palabras clave como 3D printing, Binder Jetting… Todas las fuentes empleadas para la realización de esta revisión bibliográfica están referenciadas en la bibliografía. La bibliografía se ha realizada según las especificaciones de las normas de Vancouver, y esta ordenada según el orden de aparición en esta revisión. 21 4- Resultados y discusión. 4.1 Aplicaciones de Binder Jetting a la industria farmacéutica. Actualmente, la industria farmacéutica basa su método de producción en la fabricación en masa o a gran escala, con dosis establecidas. Con la impresión 3D, llega una nueva forma de afrontar la producción de medicamentos. Permite la aplicación de la medicina de precisión, que básicamente consiste en decidir qué tratamiento es mejor para el paciente basándose en los datos específicos del mismo. La medicina de precisión va de la mano de la medicina personalizada, es decir, realizar un ajuste de la dosis individualizado para cada paciente en función de sus necesidades (24). Un gran avance en la medicina personalizada seria la integración de las impresoras 3D en hospitales, pero hay varias dificultades, como el alto coste de la instalación de las impresoras, la necesidad de personal cualificado y las complicaciones en el control de calidad de los medicamentos, ya que se requerirían técnicas no destructivas (19). Hay algunos campos específicos de la medicina en los que la medicina especializada puede encontrar aplicaciones especialmente interesantes. Por ejemplo, permitiría facilitar las dosificaciones en el campo de la pediatría, muy ligadas a la singularidad del paciente (el peso, estado de desarrollo y crecimiento…). también en los tratamientos oncológicos donde es fundamental una dosificación ajustada a las necesidades y evolución del proceso (21). Otra aplicación de Binder Jetting en la industria farmacéutica está en la fabricación de formas farmacéuticas con perfiles de liberación modificados. Esta aplicación aún está en desarrollo (24). 22 En la Tabla 1 podemos ver ejemplos de diferentes formulaciones que se han realizado mediante impresión 3D en diversos estudios. Estas formulaciones presentan diferentes perfiles de liberación y composición, tanto en excipientes como en principios activos. Además, en algunas el principio activo ha ido incorporado en el líquido de impresión, mientras que, en otras, se ha añadido en el polvo que forma el lecho. Tabla 1. Ejemplos en la literatura de formulaciones producidas mediante impresión por Binder Jetting (24). Hay que recordar que, en la actualidad, como ya hemos mencionado antes, solo existe un medicamento fabricado mediante Binder Jetting que esté aprobado por la FDA y comercializado en Estados Unidos. Este medicamento es Spritam®. 23 4.2 Ventajas e inconvenientes de BJ frente al método de fabricación convencional y otras técnicas. Ventajas. 1. Una ventaja que ofrece la impresión por Binder Jetting es que prácticamente cualquier polvo puede usarse para la impresión como lecho, siempre que se use con un aglutinante adecuado (27). 2. La tecnología de Binder Jetting se caracteriza por la alta precisión que presenta a la hora de crear objetos con geométricas complejas, frente a la fabricación convencional. Esta característica tiene aplicación a la hora de la creación de tejido óseo, por ejemplo (27). 3. En lo referente a la impresión de medicamentos, una ventaja que presenta esta tecnología es que tiene la posibilidad de cargar tanto el polvo que forma el lecho, como el líquido aglutinante con el principio activo (21). Basándose en la elección razonable de excipientes, algunos o incluso todos los ingredientes activos pueden estar presentes en la fase amorfa, lo que podría ser particularmente útil para fármacos con escasa solubilidad (27). 4. BJ permite la fabricación de comprimidos de baja densidad y muy porosos. La ventaja de este tipo de comprimidos es que, gracias a esos poros, tendrá un perfil de liberación alto. Esto ocurre con Spritam® (27). 5. Hemos visto que hay varias técnicas que necesitan de un soporte para imprimir sobre él. Este soporte lo puede producir la propia impresora. Con la técnica de Binder Jetting, gracias a que se realiza sobre un lecho de polvo, este mismo actúa como soporte, eliminando la necesidad de uno adicional. Ya existen métodos para enmascarar los sabores desagradables de las formulaciones en esta técnica, ya que los aromatizantes pueden ir incluidos en el líquido aglutinante por lo que no es necesario un posterior proceso de recubrimiento (27). 6. Otra ventaja fundamental es que es un método que se produce a temperatura ambiente. No es necesaria una alta temperatura para fundir el filamento, como ocurre en otras técnicas, como ocurre con FDM (21, 27). Esto hace que sea posible su aplicación en aquellos principios activos termolábiles. Y además estos pueden cargarse tanto en la fase amorfa (liquido aglutinante) como en el polvo (27). 30 4.5 Aspectos regulatorios. Actualmente no hay una normativa legal que regule de forma clara y concisa el proceso de fabricación de medicamentos mediante la impresión 3D, estándares que debe cumplir el producto final, ensayos que debe superar y su dispensación (19, 21). Sí han surgido publicaciones que indican recomendaciones en este sentido. Concretamente, la FDA, en el año 2017, publicó una guía con consideraciones técnicas para tener en cuenta a la hora de desarrollar y fabricar todo tipo de dispositivos y productos médicos mediante impresión 3D. Entre estos productos se encuentran los medicamentos. Esta guía abarca dos aspectos. Por un lado, expone las consideraciones técnicas con respecto al diseño y fabricación del producto, y, por otro, explica las pruebas y ensayos que deben pasar dichos dispositivos. Estas pautas son recomendaciones y tienen un carácter general que, según la propia guía, no establen responsabilidades legales exigibles. Se trata más bien de un complemento a las recomendaciones específicas ya existentes, presentes en los documentos de orientación, reconocidos por la FDA (34) 31 6- Conclusiones. Binder Jetting es una técnica cuyas aplicaciones en las ciencias de la salud se encuentran en fase de desarrollo. Las aplicaciones que se han conseguido hasta ahora abren un amplio abanico de posibilidades dentro de la tecnología farmacéutica, ya que ofrece una serie de mejoras en la dosificación, disgregación oral, etc. Estas mejoras se traducen en una serie de ventajas tanto en el ámbito tecnológico de la fabricación como en la administración de los fármacos a los pacientes: posibilidad de desarrollo de la medicina personalizada, facilidad de administración en determinados pacientes, mejora de la adherencia al tratamiento. Por tanto, parece claro que hay que mantener la investigación y el desarrollo de esta tecnología para minimizar los inconvenientes y profundizar en los aspectos positivos y ventajas que la misma supone dentro del campo de la farmacia. Hay que señalar las carencias en el marco legal y por tanto la necesidad de desarrollar una normativa respecto a esta técnica. Son necesarias pautas que regulen los aspectos técnicos y establezcan estándares en el proceso de fabricación de medicamentos por impresión 3D, los requisitos que debe cumplir el producto final, los ensayos que debe superar, normativa referente a la dispensación de medicamentos fabricados con impresión 3D, etc. 32 7-Bibliografía 1. ISO/ASTM 52900:2015(en) Additive manufacturing - General principles – Terminology. 2018 March 26. Available from: https://www.iso.org/obp/ui/#iso:std:iso-astm:52900:ed- 1:v1:en. Visitada el 1 de marzo de 2021. 2. Jorquera Ortega A. Fabricación digital: Introducción al modelado e impresión 3D /. Madrid: Ministerio de Educación, cultura y Deporte - Área de Educación, 2016; 2017. 3. Gross BC, Erkal JL, Lockwood SY, Chen C, Spence DM. Evaluation of 3D printing and its potential impact on biotechnology and the chemical sciences. Anal Chem [Internet]. 2014;86(7):3240–53. 4. https://es.3dsystems.com/our-story. Visitada el día 1 de marzo. 5. Augusto C, Martínez H, Pablo J, Rubio F. Tecnologías de fabricación aditiva. Ignis Científica [Internet]2014;1(2011–9070): 24–30. 6. Bártolo, P. (2011). Stereolithography Materials, Processes and Applications (1st ed. 2011.). Springer US. https://doi.org/10.1007/978-0-387-92904-0 7. Popov V, Fleisher A, Muller-Kamskii G, Shishkin A, Katz-Demyanetz A, Travitzky N, et al. Novel hybrid method to additively manufacture denser graphite structures using Binder Jetting. Sci Rep [Internet]. 2021;11(1):1–11. https://doi.org/10.1038/s41598-021-81861-w 8. Konta AA, García-Piña M, Serrano DR. Personalised 3D printed medicines: Which techniques and polymers are more successful? Bioengineering. 2017;4(4). 9. Melchels FPW, Feijen J, Grijpma DW. A review on stereolithography and its applications in biomedical engineering. Vol. 31, Biomaterials. Elsevier; 2010. p. 6121–30. 10. Tappa K, Jammalamadaka U. Novel biomaterials used in medical 3D printing techniques. J Funct Biomater. 2018;9(1). 11. Bandala S. Metodología de la impresión tridimensional : Modelado de Deposición Fundida ( FDM ) Metodología de la impresión tridimensional : Modelado de Deposición Fundida ( FDM ) Concepto Técnica : Deposición fundida. 2016;(December). 12. Md Akil H, Lanceros-Mendez S, Hassan A, Vicente Lopes Silva J, Shi X, Qin H, et al. Printability of a Cellulose Derivative for Extrusion-Based 3D Printing: The Application on a Biodegradable Support Material. Biodegrad Support Mater Front Mater [Internet]. 2020;7:86. Available from: www.frontiersin.org 13. Seoane-Viaño I, Ong JJ, Luzardo-Álvarez A, González-Barcia M, Basit AW, Otero-Espinar FJ, et al. 3D printed tacrolimus suppositories for the treatment of ulcerative colitis. Asian J 33 Pharm Sci [Internet]. 2021;16(1):110–9. Available from: https://doi.org/10.1016/j.ajps.2020.06.003 14. Januskaite P, Xu X, Ranmal SR, Gaisford S, Basit AW, Tuleu C, et al. I spy with my little eye: A paediatric visual preferences survey of 3d printed tablets. Pharmaceutics. 2020;12(11):1–16. 15. El Aita I, Ponsar H, Quodbach J. A Critical Review on 3D-printed Dosage Forms. Curr Pharm Des. 2018;24(42):4957–78. 16. Ziaee M, Crane NB. Binder jetting: A review of process, materials, and methods. Addit Manuf [Internet]. 2019;28(December 2018):781–801. Available from: https://doi.org/10.1016/j.addma.2019.05.031 17. Meenashisundaram GK, Xu Z, Ling M, Nai S, Lu S, Sheuan Ten J, et al. Binder Jetting Additive Manufacturing of High Porosity 316L Stainless Steel Metal Foams. Available from: www.mdpi.com/journal/materials 18. Matichescu A, Ardelean LC, Rusu L-C, Craciun D, Bratu EA, Babucea M, et al. Advanced Biomaterials and Techniques for Oral Tissue Engineering and Regeneration-A Review. Available from: www.mdpi.com/journal/materials 19. Vaz VM, Kumar L. 3D Printing as a Promising Tool in Personalized Medicine. AAPS PharmSciTech. 2021;22(1). 20. Gokuldoss PK, Kolla S, Eckert J. Additive manufacturing processes: Selective laser melting, electron beam melting and binder jetting-selection guidelines. Materials (Basel). 2017;10(6). 21. Rahman, Z., Charoo, N. A., Kuttolamadom, M., Asadi, A., & Khan, M. A. (2020). Printing of personalized medication using binder jetting 3D printer. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-819178-1.00046-0 22. Jamróz W, Szafraniec J, Kurek M, Jachowicz R. 3D Printing in Pharmaceutical and Medical Applications – Recent Achievements and Challenges. Pharmaceutical Research. 2018; 35(9). 23. Jamróz W, Kurek M, Łyszczarz E, Brniak W, Jachowicz R. Printing techniques: Recent developments in pharmaceutical technology. Acta Pol Pharm - Drug Res. 2017;74(3):753– 63. 24. Infanger, S., Haemmerli, A., Iliev, S., Baier, A., Stoyanov, E., & Quodbach, J. (2019). Powder bed 3D-printing of highly loaded drug delivery devices with hydroxypropyl cellulose as solid binder. International Journal of Pharmaceutics, 555(August 2018), 198– 206. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2018.11.048 34 25. Norman, J., Madurawe, R. D., Moore, C. M. V., Khan, M. A., & Khairuzzaman, A. (2017). A new chapter in pharmaceutical manufacturing: 3D-printed drug products. Advanced Drug Delivery Reviews, 108, 39–50. https://doi.org/10.1016/J.ADDR.2016.03.001 26. Khaled SA, Burley JC, Alexander MR, Yang J, Roberts CJ. 3D printing of tablets containing multiple drugs with defined release profiles. Int J Pharm. 2015;494(2):643-50. 27. Trenfield S J, Madla C, Basit A, Gaisford S. Binder Jet Printing in Pharmaceutical Manufacturing. En: Basit A, Gaisford S, editors. 3D Printing of Pharmaceuticals. 1st ed. 2018. Cham: Springer International Publishing; 2018. P 41-54 28. Ficha técnica Spritam. Visitada el día 18 de agosto de 2021 https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2015/207958Orig1s000lbl.pdf 29. https://www.spritam.com/#/hcp visitada el 18 de agosto 30. Preis, M. (n.d.). Mini-Review Orally Disintegrating Films and Mini-Tablets-Innovative Dosage Forms of Choice for Pediatric Use. https://doi.org/10.1208/s12249-015-0313-1 31. Patel, N. M., Jain, D. D., Premchandani, L. A., Dhankani, A. R., & Pawar, S. P. (2019). 3- D printing technology: the promising future in medicine. Nishant et al. World Journal of Pharmaceutical Research, 8. https://doi.org/10.20959/wjpr201913-16272 32. Sireesha,M., Sankar, P. R., Vyshnavi, C. P., Rajua. K. D. A comprehensive review on threedimensional printing (3DP) of medicines - the pharmacy of the future. Proceedings of the Conference on ''Exploring and Advancing Healthcare through Novel Strategies in Pharmacy Practice'' 2021 Oct. Virgina. 33. Zhang, J., Amini, N., Morton, D. A. V., & Hapgood, K. P. (2021). Binder jetting of wellcontrolled powder agglomerates for breakage studies. Advanced Powder Technology, 32(1), 19–29. https://doi.org/10.1016/J.APT.2020.11.012 34. FDA. Technical Considerations for Additive Manufactured Medical Devices. Guidance for Industry and Food and Drug Administration 2017:1-31. Visitada el 20 de agosto de 2021.