Influencia de las dietas restrictivas sobre la microbiota y la salud

TRABAJO FIN DE GRADO GRADO EN FARMACIA INFLUENCIA DE LAS DIETAS RESTRICTIVAS SOBRE LA MICROBIOTA Y LA SALUD INMACULADA MORÓN GUTIÉRREZ Sevilla, 15 de junio de 2022 TRABAJO FIN DE GRADO INFLUENCIA DE LAS DIETAS RESTRICTIVAS SOBRE LA MICROBIOTA Y LA SALUD Inmaculada Morón Gutiérrez Grado en Farmacia Tutora: María de Lourdes Moreno Amador Departamento: Microbiología y Parasitología Área: Microbiología Tipología: Trabajo bibliográfico Curso académico: 2021/2022 RESUMEN La salud de un individuo depende de su biología, estilo de vida y del medio ambiente y, la colonización microbiana que está implicada en muchas variables juega, por tanto, un papel relevante en la salud y en la enfermedad. La falta de terapias efectivas en determinadas enfermedades y el avance en las técnicas de microbiología y biología molecular, llevan a explorar nuevos caminos como la implicación de la microbiota en la enfermedad con vistas a ampliar el abanico terapéutico. Este TFG tiene como objetivo la revisión de los estudios que relacionan el tipo de dieta con la composición de la microbiota y, a su vez, su relación con el desarrollo de la enfermedad. En esta revisión se ha analizado la capacidad de las dietas restrictivas para modular el comportamiento del microbioma y, con ello, profundizar sobre la modulación de la microbiota intestinal a través de la intervención dietética como estrategia terapéutica y preventiva emergente para muchas enfermedades. Los ensayos realizados hasta la fecha se presumen prometedores, sin embargo, su autorización de uso bien establecido es limitado debido a que muchos mecanismos están aún por esclarecer y a la falta de consenso por respuestas individualizadas y personalizadas que respalden así su uso. Palabras clave: “Microbiota humana”, “Dieta restrictiva”, “Microbioma”, “Salud y enfermedad”, “Microbiota intestinal”. ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN…………………………………………………………………………………………………………..1 1.1 CONCEPTO DE MICROBIOTA, MICROBIOMA Y PANGENOMA…………………..…1 1.1.1 FORMACIÓN DE LA MICROBIOTA……………………………..………2 1.1.2 TIPOS DE MICROBIOTA…………………………………………….………4 1.1.3 FACTORES QUE INFLUYEN EN EL DESARROLLO DE LA MICROBIOTA……………………………………………………………………5 1.1.4 MICROBIOTA GASTROINTESTINAL……………………………………6 1.2 CONCEPTO DE DIETA RESTRICTIVA…………………………………………………….………8 1.3 DIETAS RESTRICTIVAS Y MICROBIOTA…………………………………………………..……9 2. OBJETIVOS…………………………………………………………………………………………………………………11 3. METODOLOGÍA……………………………………………………………………………………………….…………11 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN………………………………………………………………………………..………12 4.1 DIETAS RESTRICTIVAS, MICROBIOTA Y ENFERMEDADES………………….………12 4.2 TERAPÉUTICA EN ESTUDIO Y PERSPECTIVAS FUTURAS……………….……………22 5. CONCLUSIONES…………………………………………………………………………………………………………29 6. BIBLIOGRAFÍA……………………………………………………………………………………………………………30 ÍNDICE DE ABREVIATURA 5HT: 5-Hidroxitriptamina ADN: Ácido desoxirribonucleico AGCC: Ácidos Grasos de Cadena Corta BHE: Barrera Hematoencefálica cagA: Genotipo del Gen asociado a la Citotoxina DAM: Dieta de Atkins Modificada DBIG: Dieta de Bajo Índice Glucémico DC: Dieta Cetogénica DCC: Dieta Cetogénica Clásica DT1: Diabetes Tipo 1 EC: Enfermedad celíaca EII: Enfermedad Inflamatoria Intestinal EM: Esclerosis Múltiple FAE: Fármacos antiepilépticos FODMAP: “Fermentable Oligo-, Di-, Monosacáridos, y Polioles” FOS: Fructo-OligoSacáridos GABA: Gamma-Aminobutírico GI: Tracto gastrointestinal GLUT1-DS: Síndrome de Deficiencia del Transportador de Glucosa 1 GOS: Galacto-Oligosacáridos IL-6 e IL-8: Interleucina-6 e Interleucina-8 IMO: Isomalto-Oligosacáridos MD: Dieta Mediterránea OMS: Organización Mundial de la Salud SBOS: Oligosacáridos de la Soja SCC: Carbohidratos fermentables de Cadena Corta SII: Síndrome del Intestino Irritable SII-D: Síndrome del Intestino Irritable con diarrea predominante SII-E: Síndrome del Intestino Irritable con estreñimiento predominante SII-M: Síndrome del Intestino Irritable mixto SNC: Sistema Nervioso Central TCM, DC-TCM: Dieta Cetogénica con Triglicéridos de Cadena Media TEA: Trastorno del Espectro Autista TGOS: Transgalacto-Oligosacáridos TMF: Trasplante de Microbiota Fecal XOS: Xilo-Oligosacáridos ÍNDICE DE FIGURAS Figura 1: Representación esquemática de los factores que contribuyen a la composición de la microbiota intestinal de los bebés……………………………………………………………………………………………3 Figura 2: Predominancia de especies en el microbioma intestinal en el transcurso de la vida……4 Figura 3: Principales factores que impactan en la microbiota intestinal……………………………………5 Figura 4: Estructura del epitelio intestinal mostrando las diferentes células bacterianas y eucariotas…………………………………………………………………………………………………………………………………7 Figura 5: Eficacia de la DC en función de la edad al inicio de la dieta…………………………………………21 Figura 6: Factores que influyen en la relación causal entre los probióticos, la microbiota intestinal y la enfermedad………………………………………………………………………………………………………………………23 Figura 7: Representación esquemática del ciclo de vida de B. bacteriovorus……………………………28 Figura 8: Las imágenes I, II, III y IV muestran B. bacteriovorus (indicado con flechas) adherido a la superficie exterior de una célula presa o antes de su interrupción………………………………………29 ÍNDICE DE TABLAS Tabla 1: Estudios que describen las enfermedades y su perfil de microbiota asociado……………12 Tabla 2: Hallazgos de disbiosis en el SII……………………………………………………………………………………14 Tabla 3: Ensayos clínicos con probióticos basados en una cepa única en pacientes con SII………25 1 1. INTRODUCCIÓN 1.1 CONCEPTO DE MICROBIOTA, MICROBIOMA Y PANGENOMA La microbiota es el conjunto de microorganismos que se encuentran generalmente colonizando tejidos y órganos sanos del cuerpo humano como la piel, el aparato digestivo, la cavidad oral, el tracto urinario o el tracto respiratorio, entre otras. La microbiota está compuesta en su mayoría por bacterias, aunque también encontramos hongos, arqueas, virus y parásitos, formando una red altamente compleja de interacciones entre ellos y con el huésped (Landman y Quévrain, 2016; Kapitan et al., 2018; Requena y Velasco, 2021). Cabe destacar que en el tracto gastrointestinal (GI) se alcanza la comunidad microbiana con mayor densidad y más diversa del cuerpo humano, constituyendo así la conocida microbiota intestinal en la cual el colon es la que posee mayor abundancia y número de especies, las cuales no han sido cultivadas en su totalidad (Harmsen y de Goffau, 2016; Milani et al., 2017). Es bien conocido que la microbiota intestinal es un elemento diverso, único y dinámico del cuerpo humano, que evoluciona a lo largo de la vida del individuo, y que será fundamental para el estado fisiológico/patológico del individuo (García-Montero et al., 2021) como demuestran ciertos estudios, por lo que ha despertado un interés considerable (Landman y Quévrain, 2016; Gomaa, 2020). El término microbioma hace referencia a la población de microorganismos que reside en un entorno específico del cuerpo humano como la carga genética contenida de cada uno de los microorganismos que habitan, las condiciones del medio que les rodean e incluye además las estructuras microbianas, metabolitos y elementos genéticos móviles, entre otros (Chimenos- Küstner et al., 2017). La importancia del microbioma radica en la capacidad de adaptarse al cambio, y que nos permite la adaptación a los distintos, modificando la fisiología, incluso más que nuestros propios genes (Marroni et al., 2014). Hasta la fecha se sabe que el microbioma contiene alrededor de 6.000 genes de tipo viral, por lo que estos juegan un papel relevante ya que el 90% del viroma intestinal consiste en bacteriófagos, mientras que el 10% restante abarca varios virus de plantas y animales que se introducen constantemente con los alimentos, controlando así las poblaciones de microorganismos de la microbiota humana y definiendo la población existente (Gagliardi et al., 2018). El concepto de pangenoma incluye el conjunto del microbioma y de nuestro propio genoma humano (Marroni et al., 2014). Es destacable que nuestra contribución del genoma humano es muy escasa ya que se ha estimado que la microbiota intestinal comprende hasta 100 2 billones de microorganismos, lo que supone aproximadamente 10 veces el número de células humanas y codifica 150 veces más genes que nuestro propio genoma (Velasquez, 2018). 1.1.1 FORMACIÓN DE LA MICROBIOTA Existen estudios controvertidos sobre la existencia o no de microbiota en el feto, ciertos estudios indican que el ambiente intrauterino no es estéril como se suponía inicialmente, y que la transmisión materno-filial de la microbiota se produce durante el embarazo puesto que se ha destacado la presencia de bacterias en la placenta, el cordón umbilical y el líquido amniótico en embarazos saludables a término (Chong et al., 2018; Nyangahu y Jaspan, 2019; Korpela et al., 2020; Vandenplas et al., 2020). También se ha demostrado que el meconio contiene microorganismos (Gresci y Bawden, 2015). Sin embargo, otros estudios cuestionan el microbioma prenatal apostando por un fenómeno de contaminación (Leiby et al., 2018; Ferretti et al., 2019). El modo en el que tiene lugar el parto del bebé es el factor principal que impulsa la colonización y composición de la microbiota inicial temprana (Figuras 1 y 2) (Milani et al., 2017). Los bebés que nacen por vía vaginal entran en contacto con la microbiota del aparato vaginal y fecal materno que, junto con el ambiente del entorno, formarán la microbiota del recién nacido. La presencia de los géneros Lactobacillus y Prevotella está asociada a la microbiota adquirida por los partos vaginales a diferencia de los bebés nacidos por cesárea, en los cuales es más probable que sean colonizados por microorganismos ambientales de la piel materna, el personal o el ambiente del hospital. La presencia de microorganismos como Clostridium difficile y otras de Clostridium sensu stricto, se ha asociado con un mayor riesgo de padecer infecciones y enfermedades tanto en el niño como en edades adultas: asma, alergia, diabetes tipo 1 (DT1) y con una mayor incidencia de obesidad (Milani et al., 2017). Sin embargo, esta microbiota no será la definitiva ya que es un proceso dinámico que irá modulándose y estabilizándose conforme avance la vida del niño (Adak y Khan, 2019; Kapourchali y Cresci, 2020) (Figura 1). 9 terapia clínica, como ocurre en el caso de la enfermedad celíaca para tratar sus dolencias y minimizar los efectos adversos de la enfermedad no tratada o bien para prevenir el desarrollo de enfermedades mediante la modificación de la dieta (Pace y Crowe, 2016). Varios estudios en modelos animales y humanos han demostrado que los cambios en la dieta están asociados con alteraciones en la composición y diversidad de la comunidad microbiana intestinal y con ello predisponer al individuo al síndrome metabólico y enfermedades relacionadas (Velasquez, 2018). Tal y como se ha mencionado previamente, la dieta es un factor fácilmente modificable que podría ayudar como estrategia en la restauración del ecosistema de la microbiota intestinal aunque la administración de probióticos, prebióticos y simbióticos, así como el trasplante fecal, la terapia con fagos y los enfoques basados en bacterias depredadoras también han sido propuestos (Gagliardi et al., 2018). 1.3 DIETAS RESTRICTIVAS Y MICROBIOTA Los alimentos que consumimos modifican la composición del microbioma intestinal y este desempeña un papel decisivo en la absorción de los alimentos, la extracción de nutrientes y energía o en la inflamación, por lo que juega un papel clave en algunos trastornos gastrointestinales y tiene gran implicación en algunas enfermedades (Beam et al., 2021). A continuación, se indican las bases de las dietas más comunes en la práctica clínica y sus principios nutricionales básicos: ▪ Dieta baja en carbohidratos: conocida como dieta cetogénica (DC) o muy baja en carbohidratos, tiene como principio básico restringir las calorías diarias totales de la ingesta de carbohidratos, típicamente, menos del 45% de las calorías diarias para mejorar la producción de cetonas (Pace y Crowe, 2016). Generalmente, se combinan con una restricción calórica general para conseguir la pérdida de peso (Paoli et al., 2019). ▪ Dieta baja en grasas: la intención de esta dieta es reducir el consumo diario total de calorías provenientes de las grasas, menos del 20% y, reemplazar esas calorías con el consumo de verduras, frutas y fuentes de proteínas magras, al mismo tiempo que se implementa una restricción calórica general (Pace y Crowe, 2016). 10 ▪ Dieta baja en FODMAP (Fermentable Oligo-, Di-, Monosacáridos, y Polioles): tiene como objetivo limitar los alimentos que contienen oligo-, di- y mono-sacáridos fermentables y polioles, simplemente azúcares y alcoholes fermentables porque estos no son absorbidos por el intestino pero son fermentados por la microbiota provocando inflamación de bajo grado, distensión y flatulencia (Schmulson, 2015). ▪ Dieta Mediterránea (MD): basada en el consumo de verduras, frutas, legumbres, frutos secos y grasas “saludables” como el aceite de oliva. También es rica en fibra intrínseca, baja en grasas de fuentes animales, baja en carbohidratos de alimentos procesados y baja en sal. La adherencia a la MD se correlaciona con el restablecimiento de la eubiosis de la microbiota a medida que crecen Bacteroidetes y ciertos grupos Clostridium beneficiosos, mientras que los filos Proteobacteria y Bacillaceae disminuyen (García- Montero et al., 2021). ▪ Dieta Paleolítica: esta dieta enfatiza con el principio de que los humanos deben consumir una dieta similar a la de sus antepasados cazadores-recolectores de la Edad de Piedra. Consumo de verduras, frutas, frutos secos, semillas, huevos y carnes magras (Paoli et al., 2019). ▪ Dieta libre de gluten: para el tratamiento de la enfermedad y en ataxia por gluten y dermatitis herpetiforme (Paoli et al., 2019). ▪ Dieta rica en Proteínas: dado que la microbiota tiene una capacidad proteolítica considerable, la salud del intestino podría verse comprometida por un aumento en el contenido proteico de la dieta lo que conlleva al mantenimiento de la microbiota que lo utiliza (Cuevas-Sierra et al., 2019). La modificación de la dieta puede prevenir, tratar o aliviar algunos de los síntomas asociados a una serie de enfermedades importantes desde el punto de vista clínico, como la obesidad, la enfermedad celíaca (EC) y los trastornos gastrointestinales funcionales y con ello, mejorar la salud general (Pace y Crowe, 2016). Sin embargo, aún no está claro con qué rapidez y reproducibilidad responde el microbioma intestinal humano al cambio de macronutrientes a corto plazo (David et al., 2014). Hay estudios que asocian cambios en el consumo de fibra, grasas y carbohidratos simples o incluso, el consumo de fibra dietética de frutas, verduras y otras plantas, con alteraciones significativas a nivel de filo, un aumento en la riqueza bacteriana a nivel taxonómico y genético, y una mejor salud (Albenberg y Wu, 2014). Las dietas ricas en fibra aumentan la producción de ácidos grasos de cadena corta por parte de la microbiota intestinal, 11 y se ha demostrado que el butirato tiene propiedades antitumorales. También, conducen a una mayor producción de hidrógeno por fermentación bacteriana, lo que contribuye a síntomas de gases e hinchazón en pacientes con SII. Por otro lado, las dietas ricas en carne roja se han asociado con un mayor riesgo de desarrollar cáncer de colon y podrían promover el crecimiento de bacterias reductoras de sulfato que producen sulfuro de hidrógeno, un agente genotóxico (Albenberg y Wu, 2014). Un análisis del conjunto de datos del Proyecto del Microbioma Humano indicó que una mayor proporción de Prevotella en la microbiota intestinal humana es un marcador de residencia en una cultura agraria, mientras que una mayor proporción de Bacteroides se asocia con residencia en regiones más industrializadas (Albenberg y Wu, 2014). 2. OBJETIVOS El objetivo general de este trabajo Fin de Grado es la descripción de los avances más recientes del conocimiento de las dietas restrictivas sobre la microbiota y el microbioma intestinal. Esto se ha llevado a cabo mediante una serie de objetivos específicos: - Describir las características de la microbiota y el microbioma intestinal - Describir el concepto de dieta restrictiva y conocer los diferentes tipos. - Comprender la relación entre las dietas restrictivas y la microbiota y, analizar la conexión con las enfermedades. - Revisar las estrategias innovadoras como vía terapéutica en ciertas enfermedades. 3. METODOLOGÍA Para el desarrollo de este Trabajo Fin de Grado se han realizado consultas a través de: Pubmed, Google Scholar, Dialnet, Public Library of Science (PLOS), Elsevier, Science direct, Scifinder. También se han consultado libros y publicaciones del catálogo FAMA de la Universidad de Sevilla, así como páginas web. La búsqueda inicial se realizó durante los meses de enero-febrero del 2022 para obtener información general de este trabajo utilizando como filtro las palabras “diet restrictive” y “microbiota” en las que se basa el fundamento de este trabajo y con las que obtuvimos 95.548 resultados. 12 Se continuó la búsqueda utilizando combinación de palabras tales como “diet restrictive and microbiota”, “microbiota in health and disease”, “microbiota and microbiome”, “human microbiota”, obteniendo 46.754 resultados muy extensos, tras los que se impuso la necesidad de acortar dicha extensión mediante los siguientes filtros: artículos recientes, posteriores al año 2015, “review” y “similar articles”, lo que permitió reducir la búsqueda hasta 8.627 reseñas, aunque aún extensas. Tras esta previa selección, nos centramos con una mayor especificidad en la materia empleando las palabras claves (“intestinal microbiota and diet”) resultando en 2.006 artículos. A partir de aquí se ha seguido filtrando, usando “intestinal microbiota and diet” y “artículos que daten en menos de 1 año”, obteniendo 437 resultados, de los cuales se han consultado los más adecuados a la consecución de los objetivos planteados. 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN 4.1 DIETAS RESTRICTIVAS, MICROBIOTA Y ENFERMEDADES La conexión entre el microbioma y las distintas enfermedades en el ser humano deriva de la pérdida de las funciones beneficiosas o de su evolución por la invasión de microorganismos patógenos (Gómez, 2019). Los estudios actuales se centran en describir las poblaciones de microorganismos variantes que aparecen en estados de enfermedad específicos o los cambios microbianos temporales que tienen lugar en el curso de una enfermedad (Tabla 1). El desafío consiste en descubrir si existe un vínculo causal entre la variación del microbioma y la patología significativa. Tabla 1. Estudios que describen las enfermedades y su perfil de microbiota asociado (modificada de Cho, 2015). ENFERMEDAD HALLAZGO RELEVANTE SORIASIS Mayor proporción de Firmicutes a Actinobacteria ESOFAGITIS POR REFLUJO Microbiota esofágica dominada por anaerobios gram negativos Microbiota gástrica con niveles bajos o ausentes de H. pylori OBESIDAD Proporción reducida de Bacteroidetes a Firmicutes ASMA DE INICIO EN LA INFANCIA Helicobacter gástrico ausente. Pylori (Especialmente el genotipo del gen asociado a la citotoxina (cagA)) EII (COLITIS) Enterobacteriaceae aumentado ENFERMEDADES FUNCIONALES DEL INTESTINO Aumento de Veillonella y Lactobacillus CARCINOMA COLORRECTAL Aumento de Fusobacterium spp. ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Metabolismo de la fosfatidilcolina dependiente de la microbiota intestinal 13 De forma general podemos clasificar a las enfermedades más relacionadas con alteraciones de la microbiota en los siguientes: las enfermedades cardiovasculares, las autoinmunitarias e inflamatorias crónicas, la diabetes mellitus, la gastroenteritis, el síndrome del colon irritable, la artritis reumatoidea, las infecciones, el cáncer y también, modificaciones en el metabolismo de los fármacos (Gómez, 2019). En este Trabajo Fin de Grado se realiza una revisión de los efectos de estas dietas sobre la modulación de la microbiota intestinal en las siguientes condiciones patológicas: SII, la epilepsia refractaria y ciertos trastornos neurológicos. ❖ EL SÍNDROME DEL INTESTINO IRRITABLE (SII) Es el trastorno GI funcional con mayor prevalencia mundial, 11% y es dos veces más frecuente en mujeres y se diagnostica con más frecuencia en pacientes menores de 50 años (Altobelli et al., 2017; Manning et al., 2020). Se caracteriza por dolor abdominal crónico y recurrente, hábitos intestinales alterados, estreñimiento y/o diarrea junto con otras manifestaciones comunes que incluyen distensión abdominal, hinchazón o flatulencia. Se desconoce la etiología, pero su patogenia está relacionada con todos los sistemas incluidos en la regulación de la función intestinal: sistema nervioso central (SNC), sistema nervioso entérico, enteroendocrino, sistema inmunitario intestinal y la microbiota intestinal (Reddel et al., 2019). El SII se asocia con una disminución de la calidad de vida, la productividad social y el rendimiento laboral y causa una carga sustancial en los recursos de atención médica, casi el 40% de las visitas de atención primaria y gastroenterólogos se pueden atribuir al SII (Manning et al., 2020). Según el hábito intestinal predominante, los pacientes se estratifican en cuatro subtipos (El- Salhy et al., 2019): ▪ SII con estreñimiento predominante (SII-E) ▪ SII con diarrea predominante (SII-D) ▪ SII mixto (SII-M) ▪ SII sin subtipificar (presenta anomalías que no cumplen ninguna de las anteriores) 14 Sin embargo, hay evidencia de que el SII puede resultar de una combinación de cambios en la motilidad gastrointestinal, hipersensibilidad visceral, inflamación de bajo grado, microbiota alterada y componentes de los alimentos (Altobelli et al., 2017). Estudios recientes evidencian que la disbiosis es un sello distintivo del SII durante los brotes de la enfermedad como se observa en la (Tabla 2). Existe una abundancia relativa de especies bacterianas proinflamatorias, incluida la familia Enterobacteriaceae como Escherichia coli y Fusobacterium, con una reducción en Lactobacillus y Bifidobacterium. Varias especies de estos dos últimos géneros pueden secretar bacteriocinas, compuestos que ejercen un efecto bactericida contra patógenos como el género Salmonella o la especie Listeria monocytogenes e incluso, son capaces de modular el sistema inmunitario del huésped. Adicionalmente, se ha encontrado en proporciones más bajas en estos pacientes con SII el género Bifidobacterium, orden Clostridiales, familia Ruminococcaceae y las familias Erysipelotrichaceae, todas son productoras de butirato, un ácido graso de cadena corta (AGCC) que modula positivamente la homeostasis intestinal y reduce la inflamación. También, se han descrito otras alteraciones en el SII, como un aumento de Veillonella o Ruminococcus o una disminución de Faecalibacterium prausnitzii (Rodiño-Janeiro et al., 2018; Mentella et al., 2020). La relación Firmicutes/Bacteroidetes es un indicador aproximado de los cambios en la población bacteriana y se ha descrito una relación más alta y baja de Firmicutes/Bacteroidetes en el SII. Varias hipótesis pueden explicar estas diferencias, como los diferentes métodos de extracción de ADN, el bajo número de sujetos en el estudio, los diferentes subtipos de SII o incluso, la gravedad del SII. Por ello, se requiere una mejora en el análisis de género-especie para identificar estos cambios en la microbiota (Rodiño-Janeiro et al., 2018). Tabla 2. Hallazgos de disbiosis en el SII (modificada de Rodiño-Janeiro et al., 2018). TAXÓN PORCENTAJE EN SII Enterobacterias Más alto Lactobacillus Más bajo Lactobacillus u orden Lactobacillales Más alto Bifidobacterias Más bajo Firmicutes/Bacteroides Más alto Firmicutes/Bacteroides Más bajo Clostridiales Ruminococcaceae o Ruminococcus Más alto Erysipelotrichaceae Metanógenos Más bajo Veillonella Más alto Faecalibacterium Más bajo 15 Otro hallazgo relevante, es la asociación entre la producción de metano y el SII, con niveles más bajos en el SII-D y niveles más altos en el SII-C. En la microbiota humana, el orden Methanobacteriales es el productor de metano más común, convierten H2 en metano. El metano se ha relacionado con un tránsito intestinal más lento y también con efectos antiinflamatorios. El aumento de la producción de metano en pacientes con estreñimiento podría estar relacionado con el crecimiento excesivo ya que Methanobacteriales se asocia con la riqueza microbiana. Es tanto así, que la gravedad del SII se correlaciona con la riqueza microbiana, el metano e hidrógeno exhalado, la presencia de metanógenos y de enterotipos enriquecidos con especies de Clostridiales o Prevotella (Rodiño-Janeiro et al., 2018; El-Salhy et al., 2019). Las comorbilidades sexuales y psiquiátricas pueden ser variables esenciales que expliquen los cambios microbianos específicos en el SII. Tratamiento del SII Debido a la diversidad y a la variabilidad de los síntomas del SII a lo largo del tiempo, se emplea una amplia gama de tratamientos farmacológicos que van dirigidos al síntoma principal. Cabe destacar la aparición de una nueva clase de fármacos, como la Linaclotida para el SII-E o la Eluxadolina para el SII-D, destinados a tratar al mismo tiempo la defecación y el dolor, pero aún carecemos de estudios de que puedan ser efectivos para cambiar la historia de la enfermedad (Rodiño-Janeiro et al., 2018). Por lo tanto, cuando coexisten múltiples síntomas, los tratamientos administrados suelen ser inadecuados. Esto ha llevado a la investigación del uso de terapias dietéticas como opción de tratamiento, sobre todo con una atención creciente a los alimentos considerados como posibles factores etiopatogénicos y/o exacerbantes de los trastornos gastrointestinales (Altobelli et al., 2017; Reddel et al., 2019). El enfoque dietético actual reconocido para estos pacientes consiste en la dieta de baja fermentación, oligosacáridos, disacáridos, monosacáridos y polioles. La dieta baja en FODMAP no es simplemente una “dieta de evitación”, es una restricción más global, que tiene un efecto mayor y más consistente. Además, es una herramienta de diagnóstico para probar la tolerancia de los pacientes a algunos alimentos, permitiéndoles eliminarlos de su dieta y hacer cambios significativos en su estilo de vida (Bellini et al., 2020; Manning et al., 2020). Se trata de una adecuación nutricional a largo plazo, que implica tres fases que serán monitorizadas por un nutricionista: - Una “fase de restricción de FODMAP” que dura de 4 a 8 semanas. 16 - Una “fase de reintroducción y desafío” que dura de 6 a 10 semanas según la tolerancia individual. - Una “fase de personalización” en la que los FODMAP tolerados se devuelven a la dieta. Estas sustancias que se incluyen bajo el término FODMAP, son carbohidratos fermentables de cadena corta (SCC) como lactosa, fructosa, fructanos, galactanos y polialcoholes (sorbitol, manitol, maltitol, xilitol e isomalta), se pueden encontrar en una variedad de alimentos muy comunes y diferentes, como frutas, verduras, legumbres y cereales, miel, leche y productos lácteos, y edulcorantes (Bellini et al., 2020). Todos los FODMAP son desencadenantes potenciales, pero no todos los FODMAP exacerban los síntomas abdominales en el mismo paciente con SII (Bellini et al., 2020). Son carbohidratos pequeños no digeribles que contienen solo de 1 a 10 azúcares, son osmóticamente activos y se absorben mal en el intestino delgado debido a un mecanismo de transporte lento o una actividad enzimática ineficaz/reducida (Altobelli et al., 2017; Bellini et al., 2020). Esto provoca que sean rápidamente fermentados por la microbiota colónica produciendo un aumento del volumen de agua intraluminal debido a la actividad osmótica, la producción de gases como hidrógeno, metano y dióxido de carbono por su fermentación y la producción excesiva de AGCC que son el propionato, butirato y acetato que pueden ser tóxicos para el epitelio si están presentes en altas concentraciones puesto que estimulan la liberación de 5- hidroxitriptamina (5HT) de la mucosa intestinal favoreciendo la aparición de contracciones colónicas propagadas de gran amplitud. Estos mecanismos exacerban los síntomas gastrointestinales en individuos susceptibles, distensión luminal y estimulación de la motilidad anormal (Altobelli et al., 2017; Reddel et al., 2019). Ensayos clínicos sugieren que el principal mecanismo de las dietas bajas en FODMAP consiste en una reducción en la absorción de estos SCC osmóticamente activos en el intestino delgado, disminución del contenido de agua intestinal y los efectos posteriores en la fermentación colónica y la producción de gas. Además, también reducen los niveles séricos de interleucinas proinflamatorias (IL-6 e IL-8), los niveles de bacterias fecales (Actinobacteria, Bifidobacterium y Faecalibacterium prausnitzii) y ácido n-butírico, lo cual reporta un beneficio sintomático en aproximadamente el 70% de los pacientes con SII especialmente en el dolor abdominal, la hinchazón y la diarrea (Altobelli et al., 2017). 17 En un análisis general, se ha demostrado que los cambios en el contenido dietético de carbohidratos fermentables tienen una gran influencia en la composición de la microbiota intestinal. Así, se comparó la microbiota de pacientes con SII sometidos a una intervención dietética de 4 semanas con la de un paciente con SII con una dieta habitual (Reddel et al., 2019). Estos hallazgos sugieren que la diversidad alfa y beta no se ve afectada por la implementación de una dieta baja en FODMAP, sin embargo, a nivel de especie, esta produjo muestras fecales con mayor riqueza y diversidad de actinobacterias, una menor abundancia absoluta de Bifidobacterium en los pacientes, lo que se correlaciona con el consumo de lactosa y no se produjo diferencia en la abundancia absoluta y relativa de las especies Bacteroides, Prevotella, Eubacterium rectale, Clostridium coccoides, Faecalibacterium prausnitzii, Lactobacillus y Enterococcus entre las dos dietas controladas pero en muchos pacientes, se ha encontrado una reducción de F. prausnitzii que podría ser potencialmente dañina para la integridad de la mucosa intestinal (Manning et al., 2020; Mentella et al., 2020). En general, la dieta baja en FODMAP todavía presenta limitaciones a corto y largo plazo ya que se puede ofrecer dicha dieta para controlar los síntomas gastrointestinales funcionales puesto que tendrá un impacto positivo en la enfermedad, aunque aún hay escasez de datos para respaldar su uso (Syed y Iswara, 2022). Pero también, es relativamente compleja y es necesario llevarla a cabo siguiendo un consejo profesional, el cual puede ser demasiado restrictivo (ej. Aconsejando al paciente que evite cualquier producto lácteo) o poco restrictivo (ej. Aconsejando una ingesta restringida solo de fructosa) debido a los recursos limitados y el tiempo insuficiente que poseen los médicos. Por lo que la existencia de grupos educativos podría ahorrar tiempo a los profesionales de la salud y ser útiles para mejorar el conocimiento de los pacientes (Hill et al., 2017; Bellini et al., 2020). Es crucial la adherencia de los pacientes para el éxito de cualquier tipo de dieta ya que podría limitar el impacto de la influencia positiva de la dieta o, de hecho, podría tener un impacto adverso en la calidad de vida. Inicialmente, puede ser difícil de seguir y caro. Sin embargo, a mediano y largo plazo, los pacientes son capaces de lidiar con estos problemas (Shah y Lacy, 2016). A pesar de estos efectos beneficiosos, dicha dieta ha generado controversia ya que puede conducir a una modulación no deseada de la microbiota intestinal pudiendo predisponer al paciente a una disbiosis patológica adicional. Debido a que la restricción de FODMAPs puede reducir los prebióticos naturales, que son “un sustrato que es utilizado selectivamente por los 18 microorganismos del huésped para conferir un beneficio para la salud”, como son los FOS (fructooligosacáridos), GOS (galactooligosacáridos) y fibras. Al carecer de estos sustratos para su fermentación, para su actividad metabólica natural y con ello, se generan posibles cambios en la microbiota intestinal. Los estudios muestran resultados mixtos debido a la heterogeneidad en el diseño del estudio respecto a protocolos dietéticos, la reintroducción de FODMAP y herramientas de evaluación. Esto limita la comparación de resultados, así como la generación de estos (Reddel et al., 2019; Bellini et al., 2020). Actualmente se sugiere una dieta baja en FODMAP como un tratamiento eficaz en el contexto de los síntomas gastrointestinales funcionales del SII, a pesar de la falta de estudios controlados aleatorios a largo plazo ya que al ser una dieta muy nueva, se tienen grandes expectativas para su desarrollo y mejora con el fin de que la investigación futura ayude a los médicos a identificar a los pacientes que puedan beneficiarse de una dieta baja en FODMAP, que haya una formación más adecuada de los profesionales sanitarios, que sea más accesible mejorando la calidad del etiquetado de los alimentos y por último, se disponga de una herramienta fácil y fiable de evaluación que permita una comparación fiable entre diferentes estudios (Bellini et al., 2020). ❖ TRASTORNOS NEUROLÓGICOS La DC es un tratamiento no farmacológico efectivo y ya establecido tanto para la epilepsia refractaria como para algunas enfermedades neurodegenerativas como el trastorno del espectro autista (TEA), la enfermedad de Alzheimer, el síndrome de deficiencia del transportador de glucosa 1 (GLUT1-DS) y la esclerosis múltiple (EM) (Reddel et al., 2019). Existen diferentes tipos de DC (Cabrera et al., 2021; Ruiz et al., 2021): - La dieta cetogénica clásica (DCC): un 87-90% de la ingesta calórica proviene de las grasas y su relación con el contenido de hidratos de carbono y proteínas puede variar, dando lugar a una relación 3:1 o 4:1, que significa que, por cada 3 o 4 gramos de grasas, se administra 1 g de hidratos de carbono más proteínas. - La dieta cetogénica con triglicéridos de cadena media (TCM, DC-TCM): el 71% de la ingesta calórica total proviene de la grasa, siendo el 11% grasa natural y el 60% TCM. - La dieta de Atkins modificada (DAM): es una composición similar a la de la dieta clásica, pero la relación entre grasas e hidratos de carbono más proteínas es de 1:1, o similar. No se limitan las calorías ni las proteínas, no es tan selectiva. 25 Tabla 3. Ensayos clínicos con probióticos basados en una cepa única en pacientes con SII (modificada de Tojo et al., 2015). PROBIÓTICO DURACIÓN (semanas) RESULTADO Bifidobacterium animalis 6 Mejora las molestias, calidad de vida, hinchazón, frecuencia defecatoria en SII-E. Bifidobacterium bifidum 4 Mejora síntomas y calidad de vida. Bifidobacterium infantis 8 4 Mejora síntomas. Mejora síntomas (mujeres). Lactobacillus acidophilus 4 Reduce dolor/molestias abdominales. Enterococcus faecium 4 Mejoría general. Lactobacillus plantarum 4 4 Disminuye dolor abdominal y flatulencia. Mejora dolor abdominal y frecuencia defecatoria. Lactobacillus rhamnosus 6 4 12 Mejora la distensión abdominal percibida (niños). Mejora el dolor abdominal (niños). Mejora el dolor abdominal (niños). En relación con los simbióticos, relativamente hay pocos ensayos controlados aleatorios que han examinado el efecto de estos en el SII. Se utilizaron preparaciones simbióticas enriquecidas con Bifidobacterium lactis y fibra de acacia; Bacillus coagulans y FOS; Saccharomyces boulardii en combinación con cáscara de ispágula; Bifidobacterium lactis B94 con inulina que demostraron mejoras significativas en la gravedad de la hinchazón y la satisfacción de las deposiciones y también, una reducción de citoquinas proinflamatorias interleucina-8 y el factor de necrosis tumoral alfa, y un aumento en la citocina antiinflamatoria interleucina-10 (Gagliardi et al., 2018; Rodiño-Janeiro et al., 2018). A pesar de la evidencia prometedora de ser opciones terapéuticas prometedoras, se necesitan más estudios controlados para comprender el tipo y la dosis del pro, pre y simbiótico que sería adecuado para cada paciente, qué especies y cepas individuales son las más beneficiosas, así como el beneficio/daño derivado de su uso en el SII. 26 • APLICACIÓN DE PREBIÓTICOS, PROBIÓTICOS Y SIMBIÓTICOS EN LA EPILEPSIA REFRACTARIA El potencial uso terapéutico de los probióticos, prebióticos y simbióticos en estas enfermedades, es objeto de estudio y se debe acoger con prudencia (Álvarez et al., 2021). Sin embargo, agregar pequeñas porciones de un suplemento de prebiótico/probiótico a la DC es útil para mejorar la diversidad del microbioma intestinal y el índice de salud intestinal ya que se reduce drásticamente durante una DC. Es obligatorio verificar que estos, no sean capaces de modificar de manera significativa la glucemia y la insulinemia manteniendo una cetonemia suficiente (Paoli et al., 2019). En un ensayo reciente se evaluó que la intervención de probióticos en el ecosistema intestinal con B. longum CECT 7347 mejoró la eficacia de la DC en niños con epilepsia recién diagnosticada. En otro estudio, los autores demostraron un aumento de Actinobacteria y una restauración de la relación Firmicutes/Bacteroides, inducida por la suplementación con probióticos, restableciendo así la eubiosis de los niños con epilepsia bajo una DC (Reddel et al., 2019). Las mismas cepas probióticas B. breve B632 y BR03 se administraron durante tres meses a 40 niños con epilepsia en DC, mostrando una restauración de la microbiota con un incremento en la producción de ácido acético y AGCC totales (Reddel et al., 2019). Con respecto a la DC, se necesitan más estudios para confirmar y/o ampliar estos hallazgos, pero algunos autores sugieren que la disbiosis prolongada inducida por una DC se podría contrarrestar con la suplementación de prebióticos o probióticos (Paoli et al., 2019; Reddel et al., 2019; Álvarez et al., 2021). TRASPLANTE DE MICROBIOTA FECAL (TMF) Es un método que consiste en cambiar la microbiota intestinal de un paciente con el fin de normalizar su composición y obtener un beneficio terapéutico. Consiste en la infusión de una suspensión de heces provenientes de un individuo sano en el tubo digestivo del paciente receptor. Su experiencia actual es en el tratamiento de la diarrea refractaria y recurrente por 27 sobrecrecimiento de Clostridium difficile. En los últimos años, se está investigando cuáles son las carencias y los microorganismos vivos que permiten aplicar estos enfoques para tratar otras EII (Álvarez et al., 2021). TERAPIA CON BACTERIÓFAGOS Son virus que infectan bacterias, tienen un gran potencial terapéutico: podría usarse con fines antimicrobianos (alternativa a los antibióticos) o para modular la composición de la comunidad microbiana. Además, los fagos modificados genéticamente podrían utilizarse como “portadores de genes” para la biosíntesis y degradación de nutrientes, así como para la modulación genética de la microbiota intestinal (Gagliardi et al., 2018). Como ventajas, la alta especificidad de los taxones bacterianos, la coadaptación bacteriana que implica menos resistencias y una producción fácil y económica. Sin embargo, todavía hay un conocimiento limitado debido a la posibilidad de inducir un shock séptico/tóxico y se necesitan estudios para abordar estos puntos (Rodiño-Janeiro et al., 2018). BACTERIAS DEPREDADORAS Se aplica a aquellas bacterias que cazan y matan activamente a otras bacterias (presas) debido a su pequeño tamaño mediante un ciclo de depredación (Figura 7) y permiten mantener el equilibrio de la biored, controlando las poblaciones bacterianas no sólo en el intestino humano sino también, en otros microambientes del cuerpo humano (Gagliardi et al., 2018; Marine y Pos, 2020). El depredador bacteriano de la mucosa intestinal es Bdellovibrio bacteriovorus (Figura 8), siendo más prevalente a nivel de duodeno. El hecho de que las bacterias Gram-negativas intenten colonizar masivamente la mucosa intestinal, hace que B. bacteriovorus ejerza su función de controlar y dar forma a las poblaciones bacterianas autóctonas, contribuyendo a la homeostasis del entorno para reequilibrar una microbiota intestinal disbiótica (Gagliardi et al., 2018; Cavallo et al., 2021). 28 Figura 7. Representación esquemática del ciclo de vida de B. bacteriovorus (Cavallo et al., 2021). Figura 8. Las imágenes I, II, III y IV muestran B. bacteriovorus (indicado con flechas) adherido a la superficie exterior de una célula presa o antes de su interrupción (Cavallo et al., 2021). Esto es claramente indicativo de su posible aplicación terapéutica cuando se produce una sobrecolonización por bacterias Gram negativas en la mucosa intestinal, como ocurre en la EII o en la EC, pero su uso aún debe basarse en datos experimentales adecuados y precisos para determinar la dosis a administrar ya que podrían resultar ser perjudiciales, al igual que los antibióticos si se usan de manera inapropiada (Gagliardi et al., 2018). 29 5. CONCLUSIONES 1) La microbiota intestinal sufre fluctuaciones significativas a lo largo de la vida debido a factores como el estilo de vida, el estrés, los hábitos nutricionales y la ingesta de antibióticos, pudiendo alcanzarse la condición disbiosis que desencadena modificaciones en la salud del huésped y aumenta el riesgo de contribuir a enfermedades asociadas. 2) A pesar de que la disbiosis es un marcador común en enfermedades como el SII, la epilepsia y otros trastornos neurológicos, durante mucho tiempo se ha ignorado la importancia de la microbiota y el intestino, centrándose el tratamiento en el uso de fármacos. 3) Numerosas evidencias experimentales han puesto de manifiesto la capacidad de una dieta restrictiva como la dieta baja en FODMAP o la DC de modular el comportamiento del microbioma consiguiendo aliviar o paliar los síntomas tanto en el SII, como en la epilepsia y otros trastornos neurológicos. 4) El principal inconveniente de las restricciones dietéticas deriva en que puede provocar una modificación de la microbiota que conduzca a una disbiosis patológica adicional y es por lo que la suplementación con probióticos, prebióticos y simbióticos puede evitar efectos secundarios y contrarrestar estos desequilibrios. 5) Los estudios basados en el TMF, terapia con bacteriófagos y bacterias depredadoras resultan esperanzadores como potenciales alternativas para cambiar de manera significativa el tratamiento actual para estas enfermedades. 6) Actualmente nos encontramos en etapas tempranas en cuanto al conocimiento de la microbiota y su implicación en estas enfermedades y por ello, la investigación en este campo se ha de centrar en evitar o corregir la disbiosis inicial que podría ser la causa de la enfermedad e incluso valorarla como marcador de la eficacia del tratamiento. 7) Las discrepancias entre estudios pese a que muchos mecanismos están aún por esclarecer, la falta de investigación en humanos a largo plazo y la dificultad en contrastar los heterogéneos resultados impiden generar conclusiones más precisas que respalden el uso exclusivo de dietas restrictivas en ciertas enfermedades. 30 6. 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