Endometriosis: La enfermedad desconocida

Patricia Rodríguez-Buzón de Pablo-Blanco Facultad de Farmacia Universidad de Sevilla Trabajo Fin de Grado Grado en Farmacia, Facultad de Farmacia, Universidad de Sevilla Autora: Patricia Rodríguez-Buzón de Pablo-Blanco Lugar y fecha de presentación: Sevilla. Julio de 2022. Departamento: Fisiología Tutora: Profesora Doctora Mercedes Cano Rodríguez Tipología: Revisión bibliográfica ENDOMETRIOSIS: LA ENFERMEDAD DESCONOCIDA 1 RESUMEN La endometriosis es una enfermedad crónica benigna, en la que el tejido endometrial crece fuera del útero, ya sea en otras zonas del aparato reproductor o fuera de este. Afecta a una de cada diez mujeres, cuyos síntomas más característicos son el dolor, siendo el más común la dismenorrea, y la infertilidad, esta última hace que muchas mujeres se sometan a técnicas de reproducción asistida y es el motivo de que a muchas mujeres le diagnostiquen la enfermad. No hay una teoría clara sobre como ocurre la endometriosis, hay varias hipótesis entre la que se encuentra la teoría de Sampson o de la menstruación retrógrada, que es la más aceptada. Existen numerosos factores de riesgo para esta patología, entre ellos se encuentran factores dietéticos, ejercicio físico o factores relacionados con el desarrollo de la mujer. En su fisiopatología hay que destacar que es una enfermedad dependiente de estrógenos, donde esta hormona se encuentra aumentada debido a un aumento de la enzima aromatasa. También se produce resistencia a la progesterona y un aumento de marcadores proinflamatorios. Para el diagnóstico se está utilizando diferentes técnicas como la ecografía o la resonancia magnética, aunque el mejor método es la laparoscopia, aunque tiene la desventaja de que no se le puede realizar a todas las mujeres. En muchas ocasiones no se les consigue diagnosticar o el diagnóstico es erróneo. El tratamiento no es curativo, se basa en antiinflamatorios no esteroideos y terapia hormonal para intentar evitar la progresión de la enfermedad. Dentro de la terapia hormonal hay varios fármacos que se encuentran en investigación. Palabras clave: endometriosis, estrógenos, infertilidad, dolor, progesterona 2 ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN .................................................................................................................... 3 1.1. Sistema reproductor femenino .......................................................................................... 3 1.2. El ciclo menstrual ............................................................................................................... 4 1.3. Regulación del ciclo reproductor ....................................................................................... 6 1.4. Síntesis de las hormonas sexuales femeninas ................................................................... 7 2. OBJETIVOS ........................................................................................................................... 10 3. METODOLOGÍA ................................................................................................................... 11 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN ................................................................................................. 12 4.1. Teorías sobre la endometriosis ........................................................................................ 12 4.2. Tipos ................................................................................................................................. 13 4.3. Clasificación ...................................................................................................................... 14 4.4.Factores de riesgo ............................................................................................................. 15 4.5.Fisiopatología de la endometriosis ................................................................................... 16 4.6. Sintomatología ................................................................................................................. 19 4.7. Endometriosis y cáncer .................................................................................................... 21 4.8. Diagnóstico ....................................................................................................................... 22 4.9. Tratamiento ...................................................................................................................... 23 5. CONCLUSIÓN ....................................................................................................................... 27 6. BIBLIOGRAFÍA ..................................................................................................................... 28 3 1. INTRODUCCIÓN 1.1. Sistema reproductor femenino Se divide en el tracto inferior y el superior. El inferior está formado por la vulva y la vagina y el superior por ovarios, trompas de Falopio, útero, cuello del útero y seno (Stejskalová et al., 2021) (Figura 1). Figura 1. Partes del sistema reproductor femenino (MedlinePlus en español, sistema reproductor, n.d). Los tres órganos principales de este sistema son: 1. Ovario: que está controlado por el sistema nervioso central, se encarga de secretar hormonas y de producir la ovulación. Está formado por tres zonas: el hilio, la corteza externa y la médula central, siendo la corteza donde se producen los andrógenos (Lew, 2019). 2. Trompas de Falopio: están contiguas a los ovarios y conectan con el útero, es el lugar donde el espermatozoide fecunda al óvulo. 3. Útero: es un órgano formado por el cuello uterino y el cuerpo del útero. El cuerpo uterino está formado por diferentes capas, el perimetrio que rodea al miometrio y el endometrio (Zhang et al., 2021). El endometrio está formado por la capa basal y la funcional, siendo esta última la que se desprende durante la menstruación y se regenera si no se produce el embarazo (Vallvé-Juanico et al., 2019). Es un tejido formado por células epiteliales que están rodeadas por células estromales, formando la capa más interna del útero, también está formado por células vasculares y células inmunitarias. Para que pueda darse un embarazo es necesario que el endometrio sea receptivo a la invasión de blastocistos. Cumple tres funciones: prepararse para 4 la implantación, mantener el embarazo y menstruar en ausencia de este (Critchley et al., 2020). (Figura 2) Figura 2. Representación de las capas del útero (izquierda) y las capas del endometrio (derecha) (Ochoa Marieta et al., 2021) Según el momento del ciclo menstrual en el que se encuentre se diferencia el endometrio proliferativo, que permanece desde el inicio del ciclo menstrual hasta la ovulación y el endometrio secretor, aparece después de la ovulación cuando el cuerpo lúteo produce la progesterona que provoca el engrosamiento del endometrio y las glándulas endometriales comienzan la secreción de moco para que se pueda dar la implantación del embrión (Ochoa Marieta et al., 2021). Durante la fase proliferativa la hormona que predomina es el estradiol y en ella hay un gran crecimiento de tejidos vasculares y endometriales (Critchley et al., 2020). 1.2. El ciclo menstrual Este se produce desde la menarquia hasta la menopausia, siendo esta la etapa fértil de la mujer. Este ciclo tiene una duración media de 28 días y tiene dos fases principales, la folicular y la lútea, que se caracterizan por oscilaciones en los niveles de estradiol y progesterona (Schmalenberger et al., 2021). Las etapas del ciclo menstrual son: 1. La menstruación, se produce cuando no hay embarazo, es decir, cuando no se ha podido implantar un embrión se produce el desprendimiento del endometrio, lo que provoca el sangrado, aquí los niveles de estrógenos y de progesterona se encuentran bajos. También hay a un aumento de procesos inflamatorios (Jarrell, 2018). 5 2. La fase folicular, también llamada proliferativa o preovulatoria, va desde el inicio de la menstruación hasta la ovulación y conlleva el crecimiento de los folículos ováricos. Se produce un aumento de la hormona estimulante del folículo (FSH) que estimula la migración de los folículos a la superficie del ovario y se forma una cohorte folicular. Este grupo de folículos produce un aumento de estradiol lo que poco a poco disminuye en la hipófisis la liberación de FSH. Esto hace que la mayoría de los folículos de la cohorte mueren por atresia, un proceso apoptótico que depende de las células de la granulosa (Lew, 2019), únicamente consigue sobrevivir un folículo, el folículo de Graaf (Figura 3) (Rogel Cayetano and Salvador, 2019). No se sabe el motivo por el cual un solo folículo es el que consigue llegar hasta esta etapa, se cree que es una combinación de factores paracrinos, endocrinos y autocrinos. En esta fase los niveles de progesterona se mantienen constantes (Schmalenberger et al., 2021). Después los niveles de estrógenos aumentan, siendo máximos en la ovulación que marca el final de esta fase. Figura 3. Fase preovulatoria del ciclo menstrual (Rogel Cayetano and Salvador, 2019) 3. Fase ovulatoria u ovulación se produce entorno al día 14 del ciclo menstrual, cuando hay una gran subida de los niveles de LH (hormona luteinizante), conocido como pico de LH y también de FSH. Esta ovulación es el proceso en el cual el folículo de Graaf se rompe liberando un óvulo maduro a las trompas de Falopio para que pueda ser alcanzado por un espermatozoide y producirse la fecundación, si esto no sucediera pasadas 24 horas el óvulo ya no se podrá fecundar. 4. Fase lútea, fase postovulatoria o fase secretora, empieza justo después de la ovulación. El folículo roto se transforma en el cuerpo lúteo, el cual produce estrógenos y progesterona. Los niveles de progesterona alcanzan el punto máximo una semana después de la ovulación y hace al endometrio más grueso ya que estimula un mayor riego sanguíneo haciéndolo nuevamente receptivo para la llegada de un embrión. Estos 6 niveles altos de las dos hormonas producen inhibición de las gonadotropinas (Rogel Cayetano and Salvador, 2019). 5. Fase isquémica. Aproximadamente 14 días después de la ovulación , si no ha habido fecundación los niveles de estrógenos y progesterona vuelven a niveles basales para comenzar un nuevo ciclo (Abo et al., 2022). Esta disminución de las dos hormonas provoca finalmente el endometrio se desgarre y se elimine en la llamada menstruación, comenzando de nuevo el ciclo (Rogel Cayetano and Salvador, 2019) (Figura 4). Figura 4. Ciclo reproductor femenino (Rogel Cayetano and Salvador, 2019). 1.3. Regulación del ciclo reproductor El sistema reproductor femenino está controlado por el sistema neuroendocrino (Macut et al., 2018), que a su vez está controlado por eje hipotalámico-pituitario-gonadal. Cuando se estimula el hipotálamo las células neuroendocrinas liberan GnRH (hormona liberadora de gonadotropina), la cual estimula a la hipófisis para liberar las gonadotropinas, que son la FSH y la LH, hormonas peptídicas que estimulan los ovarios para que liberen estrógenos y progesterona, los cuales producen retroalimentación positiva o negativa sobre el hipotálamo e hipófisis según el momento del ciclo ovulatorio (Snoeren, 2019). En los ovarios, la LH estimula la producción de andrógenos y la FSH, además de estimular el crecimiento de los folículos, estimula la conversión de dichos andrógenos en estrógenos (Figura 5) (Yao et al., 2021) Figura 5. Representación del eje hipotalámico-pituitario-gonadal (Modificado de Yao et al., 2021). 7 La GnRH es una neurohormona que tiene una baja actividad durante la infancia y que va aumentando con la edad. Su actividad es necesaria para que se pueda producir el embarazo, pero una vez producido deja de ser necesaria, ya que su actividad la asume la gonadotropina coriónica (Rajendra Kumar, 2018). La liberación de GnRH está controlada por la kisspeptina (Yao et al., 2021) que se une a receptores KISS1 para ejercer su efecto, está relacionada con el pico de LH porque durante la ovulación aumentan los niveles de kisspeptina (Snoeren, 2019). La retroalimentación negativa y positiva de los estrógenos en el hipotálamo está mediada por la neuronas kisspeptinas, siendo la neurona kisspeptina en el núcleo arqueado (ARC) la que regula la retroalimentación negativa y la neurona kisspeptina en la región periventricular rostral del tercer ventrículo (RP3V) la positiva (Harter et al., 2018). 1.4. Síntesis de las hormonas sexuales femeninas El organismo puede sintetizar estrógenos por tres rutas diferentes: 1. Por la secreción de las células de granulosa. 2. En los tejidos endometriales gracias a la enzima aromatasa. 3. En tejidos periféricos, así, la corteza suprarrenal sintetiza andrógenos que a través de la aromatasa se convierten en estrógenos en otros tejidos (Othman et al., 2021). El proceso de síntesis de los estrógenos se llama esteroidogénesis y su sustrato principal es el colesterol LDL (lipoproteína de baja densidad). Este colesterol entra en la mitocondria gracias a la proteína reguladora aguda esteroidogénica (StAR) y se convierte en pregnenolona que se difunde entre las células de la granulosa y las células de la teca de los ovarios. A través de una serie de enzimas la pregnenolona se transforma en androstenediona que se transforma en testosterona y dihidrotestosterona. La testosterona se convierte en estradiol por una reacción catalizada por la aromatasa, esta misma enzima cataliza la conversión de androstenediona en estrona que gracias a la enzima 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1 se transforma en estradiol (Fuentes and Silveyra, 2019). Para explicar la esteroidogénesis ovárica está la hipótesis “dos células y dos gonadotrofinas”, las células de la teca del ovario secretan LH que estimula la producción de androstenediona y testosterona que se acumulan en el líquido folicular, en las células de la granulosa la FSH induce la actividad de la aromatasa que utiliza la androstenediona que se secretó en las células de la teca para producir estrona y posteriormente estradiol, finalmente este estradiol se difunde a la circulación sanguínea (Lew, 2019). 14 ovárico se considere un endometrioma se miran diferentes aspectos, como tamaño, forma o estructura de la cápsula entre otros (Nowak-Psiorz et al., 2019). Este endometrioma contiene un líquido espeso de color marrón en su interior y se puede adherir a las trompas de Falopio, al intestino y al propio ovario (Ministerio de Sanidad - Organización Institucional - equidad, 2013), debido a ese líquido también se les conoce como quistes de chocolate (Wang et al., 2020). Figura 7. Diferentes tipos de endometriosis (DIE: Endometriosis infiltrante profunda; SE: Endometriosis superficial o peritoneal; EC: Endometriosis ovárica) (Wang et al., 2020). 4.3. Clasificación La clasificación más utilizada es la de la Sociedad Americana de Medicina Reproductiva, la cual mide el diámetro, profundidad, localización de la lesión y la densidad, a cada valor le corresponde una puntuación y finalmente la clasifica en mínima, leve, moderada o severa (Lee et al., 2021): 1. Estadio I o mínima (1 a 5 puntos). No hay adherencias y la lesión está aislada. 2. Estadio II o leve (6 a 15 puntos). Lesión superficial menor de 5 centímetros. Puede estar adherido a la superficie del ovario. 3. Estadio III o moderada (16 a 40 puntos). Lesiones múltiples superficiales. Puede estar adherida alrededor de las trompas de Falopio. 4. Estadio IV o severo (mayor de 40 puntos). Lesiones múltiples, superficiales o profundas con grandes endometriomas. Se producen adherencias extensas. (Lee et al., 2022; Ministerio de Sanidad - Organización Institucional - equidad, 2013). 15 4.4. Factores de riesgo La genética, la actividad hormonal, la inflamación, el estado inmunológico y los hábitos de la persona están relacionados con el desarrollo de la endometriosis. Con respecto a los hábitos alimenticios, se ha visto que hay un mayor desarrollo de la enfermedad en personas que tienen un mayor consumo de carne roja por su efecto prooxidativo, por el contrario, las personas que consumen más frutas y verduras tienen menos incidencia. El consumo de alcohol y cafeína también parece estar relacionado, porque producen una activación de la aromatasa, que se traduce en una mayor conversión de testosterona en estrógenos (Filip et al., 2020). No se ha demostrado ninguna asociación entre la endometriosis y el consumo de huevo, aves, pescado y mariscos (Polak et al., 2021). Con respecto a las grasas, los ácidos grasos ω-3 de cadena larga disminuyen el riesgo de sufrir endometriosis, mientras que las grasa trans lo aumentan (Afrin et al., 2021). La curcumina es un compuesto de la cúrcuma, una planta, y disminuye el riesgo de endometriosis porque disminuye la inflamación y la proliferación celular (Vallée and Lecarpentier, 2020). El tabaquismo aumenta la inflamación y produce alteraciones a nivel hormonal por activación de la aromatasa, aunque no hay muchas evidencias que relacionen el tabaco con la endometriosis (Hemmert et al., 2019). En cuanto a la actividad física, una actividad moderada ayuda a disminuir el riesgo, mientras que la actividad intensa puede aumentar el riesgo porque incrementa el nivel de estrógenos (Filip et al., 2020). Otros factores de riesgo serían la edad, los antecedentes familiares, edad de la menarquia, la exposición a sustancias químicas (Filip et al., 2020), como bifenilos policlorados, dioxina ésteres de ftalato, bisfenol A u organoclorados (Hemmert et al., 2019), bajo índice de masa corporal durante la infancia y la adolescencia, ciclos menstruales cortos y menstruaciones con sangrado abundante (Shafrir et al., 2018). En cuanto a los antecedentes familiares, el primer estudio que se realizó obtuvo datos de que un 61% de las mujeres con endometriosis tenían a su madre o alguna hermana con la misma patología, frente a un 23% que no tenían antecedentes de la enfermedad (Filip et al., 2020). También hay factores que puede disminuir el riesgo de padecer endometriosis, como el embarazo, mayor edad en la menarquia o la lactancia (NICHD Español, 2022). 16 4.5. Fisiopatología de la endometriosis Es una enfermedad dependiente de estrógenos que se caracteriza por el aumento en la producción de esta hormona, por ello en muchos casos los síntomas y las lesiones endometriales producidas mejoran después de la menopausia, ya que los estrógenos son necesarios para que se produzca la lesión (Mori et al., 2019). Se ha observado que hay mayores niveles de 17β- estradiol (también llamado estradiol simplemente) que en un endometrio sin enfermedad, estos niveles aumentados van a activar a los receptores de estrógenos y aumenta el crecimiento del tejido dependiente de estrógenos produciendo la endometriosis, y también inflamación y dolor (Tang et al., 2019). Uno de los mecanismos que se ha descrito es que las mujeres con esta patología sintetizan más estrógenos a partir de colesterol porque tienen mayores niveles de dos de las enzimas involucradas en dicha síntesis, la aromatasa y la StAR (Figura 8) (Chantalat et al., 2020). Figura 8. Diferencia en la síntesis de estradiol en un endometrio sano y la endometriosis (Modificado de Chantalat et al., 2020) Además, se ha encontrado otra vía por la cual aumentan los niveles de estrógenos en mujeres con endometriosis con respecto a mujeres sanas. La enzima 17β-hidroxiesteroide 17 deshidrogenasa 2, necesaria para poder inactivar al 17β-estradiol, normalmente se encuentra en el endometrio de mujeres sanas, pero no en el de mujeres con la enfermedad lo que conlleva a un aumento del nivel de estrógenos (Galvankar et al., 2017). Por otro lado, en un endometrio normal la expresión del REα es mayor que el REβ, pero en la endometriosis disminuye el REα, aumentando el REβ (Mori et al., 2019). En el caso de la progesterona, PR-B desaparece y disminuyen significativamente los niveles de PR-A (Babayev et al., 2017) lo que provoca resistencia a la progesterona (Clemenza et al., 2018). En este mecanismo parece estar implicado el factor de necrosis tumoral α (TNF-α) y la interleucina 1β (IL1 β) que disminuyen los niveles tanto de PRA como del PRB. En condiciones normales, la progesterona disminuye la proliferación endometrial producida por los estrógenos, ayuda a la implantación del embrión y suprime la actividad del factor nuclear kappa-potenciador de la cadena ligera de las células B activadas (Nf-κB), un complejo proteico, relacionado con la apoptosis, la proliferación celular y estados proinflamatorios. Al producirse resistencia a esta hormona no puede desempeñar su actividad estableciéndose un mayor estado inflamatorio y una mayor actividad de los estrógenos que se transforma en más lesiones endometriales (Patel et al., 2017). También hay un aumento en los marcadores inflamatorios como interleucina-8, interleucina-6 y TNF-α (Gruber and Mechsner, 2021) que son los responsables del dolor pélvico, y en la concentración de prostaglandinas, concretamente del tipo E2 y F2α (Rafique and Decherney, 2017), la primera puede inducir el dolor directamente, mientras que la segunda produce una vasoconstricción y contracciones uterinas que se relacionan con la dismenorrea (Bulun et al., 2019). La enzima ciclooxigenasa (COX), la cual media la conversión del ácido araquidónico a prostaglandina H2, concretamente la isoforma COX-2, está aumentada en las lesiones endometriales con respecto a las células endometriales normales. Lo mismo acurre con la enzima prostaglandina sintetasa que convierte la prostaglandina H2 en prostaglandina E2 (PGE2), provocando un aumento de PGE2 que se relaciona con un aumento en los niveles de estrógenos (Rafique and Decherney, 2017). Ese aumento de los mediadores inflamatorios actúa como factor quimiotáctico reclutando macrófagos y células T que interceden en la reacción inflamatoria. Las lesiones endometriales van a estimular la síntesis de la proteína quimiotáctica de monocitos 1 (MCP-1) la cual estimula el crecimiento de monocitos que activan a los macrófagos para que incrementen la producción 18 de TNF-α y aumente la respuesta inflamatoria (Asghari et al., 2018), los macrófagos también participan en la vascularización y el crecimiento de las lesiones (Forster et al., 2019) (Figura 9). Figura 9. Producción de la respuesta inflamatoria (Modificado de Asghari et al., 2018). También se produce la angiogénesis, el crecimiento de vasos sanguíneos, que se origina fundamentalmente por el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (Vallée and Lecarpentier, 2020). Por otro lado, se ha visto que las mujeres con endometriosis tienen los niveles de hierro aumentados en la cavidad peritoneal. Este hierro actúa como catalizador de la reacción de Fenton, cuyo producto son especies reactivas de oxígeno (ROS), estas a su vez inducen un aumento de Nf-κB, llevando a un mayor estado inflamatorio (Scutiero et al., 2017). Además, el aumento de las ROS lleva a un mayor estado de estrés oxidativo, que es un desequilibrio entre las ROS y los antioxidantes, lo cual favorece a una mayor proliferación de las células endometriales (Vallée and Lecarpentier, 2020). En resumen, los principales mecanismos patogénicos de la endometriosis son (Rafique and Decherney, 2017): • Aumento en la producción de estrógenos 19 • Aumento intrínseco de la actividad aromatasa • Aumento de marcadores de la inflamación • Resistencia a la progesterona 4.6. Sintomatología Los síntomas de la endometriosis cursan desde dolor muy fuerte hasta infertilidad (Filip et al., 2020). Afecta casi a la mitad de las mujeres infértiles y entre un 30 y 50% de las mujeres con esta enfermedad tienen problemas para quedarse embarazadas (Da Broi et al., 2019). Otros síntomas característicos son la menorragia, el sangrado entre períodos (Enciclopedia médica, 2020), fatiga, diarrea o estreñimiento, dolor en la espalda y las piernas o dolor durante la ovulación (Hummelshoj, 2017). Pueden aparecer otros síntomas que no son tan comunes como depresión, dolor de cabeza, ansiedad, hipoglucemia, temperatura corporal entre 37 y 37,5 grados o mareos (Smolarz et al., 2021). Además, también puede ocurrir que mujeres con endometriosis sufran trastornos autoinmunes, alergias, candidiasis y sensibilidad química (Endometriosis Association, n.d.). Dentro de los trastornos autoinmunes, está relacionada con trastornos tiroideos, habiendo relación entre la endometriosis y los anticuerpos tiroideos pudiendo producirse hiper o hipotiroidismo (Vannuccini et al., 2021). A continuación, se desarrollan los síntomas más estudiados, como son el dolor y la infertilidad: • Dolor Dentro de los síntomas el principal es el dolor en la parte inferior del abdomen, que se da durante la menstruación y en ausencia de esta. Según la localización de las lesiones se puede dar dolor somático (peritoneo y pared pélvica) o visceral (útero, vejiga o intestino). El dolor somático se presenta como un dolor agudo debido a la presencia de un mayor número de fibras nerviosas sensoriales, en cambio el dolor visceral se manifiesta como un dolor sordo que no es fácil de localizar (Gruber and Mechsner, 2021). Cuando se produce el dolor aumentan marcadores proinflamatorios como interleucina-6, interleucina-8, PGE2 y TNF-α y también se liberan mediadores del dolor. Tanto los mediadores del dolor como los inflamatorios activan las fibras nerviosas peritoneales y viscerales aumentando la sensibilidad al dolor (Gruber and Mechsner, 2021). El dolor se relaciona con mecanismos nociceptivos y neuropáticos, produciendo dismenorrea (dolor durante la menstruación), dispareunia (dolor durante las relaciones sexuales) y disquecia (dolor al defecar) (Wei et al., 2020). La dismenorrea, es uno de los síntomas más frecuente, está 20 producido por un aumento de prostaglandinas y leucotrienos que producen un aumento de las contracciones uterinas (Sachedina and Todd, 2020). También es muy característico el dolor pélvico crónico, que se establece cuando es de una duración mínima de seis meses y se produce debajo del ombligo (Aredo et al., 2017). • Infertilidad Esta infertilidad se produce por una disfunción ovárica producida por mecanismos que afectan al proceso de maduración del folículo ovárico y a la capacidad del endometrio de interaccionar con el embrión. En los casos más graves las trompas de Falopio se pueden obstruir por adherencias o tejido cicatricial (ACOG, 2021). En el ovario también se pueden producir adherencias que dificulten la rotura del folículo de Graaf, impidiendo el paso del óvulo a las trompas de Falopio. También puede ocurrir que haya una anovulación crónica como consecuencia de los altos niveles de estrógenos, estos producen una retroalimentación negativa en la hipófisis de forma que no se libere FSH, con lo que el folículo no puede madurar. Asimismo la reserva ovárica se puede ver disminuida por los endometriomas (Tomassetti and D’Hooghe, 2018; Orazov et al., 2019). La endometriosis produce una inflamación crónica que se relaciona con la infertilidad, ya que aumentan los niveles de interleucina-1β, interleucina-8 e interleucina-10 y de TNF-α, provocando una respuesta ovárica reducida. Además, se ha visto que estos aumentos en citocinas, concretamente interleucina-6, TNF-α, ROS y los macrófagos activados en la mujeres con esta patología pueden afectar al esperma disminuyendo su motilidad, alterando la permeabilidad de la membrana y la interacción entre los espermatozoides y las trompas de Falopio , favoreciendo la infertilidad (Tanbo and Fedorcsak, 2017; Vannuccini et al., 2021). A su vez, la infertilidad también está relacionada con la resistencia a la progesterona, ya que esta es la encargada de la implantación, al disminuir los niveles de progesterona el endometrio se hace menos receptivo a la implantación, produciendo un mayor fracaso a la hora de producir el embarazo (Chen et al., 2020). Como se comentó anteriormente, uno de los síntomas de esta enfermedad es la dispareunia, lo cual también se puede relacionar con la infertilidad, ya que si se produce dolor habrá un menor número de relaciones, lo cual puede afectar a quedarse embarazada de forma natural (Tomassetti and D’Hooghe, 2018). Por todo ello, un gran número de mujeres con esta afectación acuden a métodos como la inseminación artificial o la fecundación in vitro para quedarse embarazadas (Vassilopoulou et 21 al., 2019). Las hormonas que se utilizan en la fecundación in vitro no ayudan a curar las lesiones que se producen, por lo que después del embarazo puede volver a aparecer el dolor típico de esta afección (NICHD Español, 2020). Como la endometriosis es una enfermedad dependiente de estrógenos se estudió si las terapias para el tratamiento de la infertilidad, que incluyen estrógenos, podían ser contraproducentes, pero se vio que había un crecimiento mínimo de los quistes endometriósicos, siendo clínicamente irrelevante (Garcia-Fernandez and García-Velasco, 2020). Por otro lado, parece ser que si se consigue el embarazo se produciría un efecto protector, ya que durante la gestación no se produce la ovulación por lo que no se liberaría esa gran cantidad de estrógenos (Requena Miranda et al., 2022). 4.7. Endometriosis y cáncer Se ha visto que hay una relación entre la endometriosis y el cáncer, dándose principalmente en mujeres con endometriosis ovárica atípica. El cáncer que se origina mayormente en estas mujeres es el cáncer de ovario, al que han denominado carcinoma de ovario asociado a endometriosis, dentro del cual se encuentra el carcinoma de células claras del ovario y el carcinoma de endometrio (Králíčková et al., 2020). El carcinoma de células claras se origina a partir de los endometriomas y no suele tener una buena respuesta a la quimioterapia (Murakami et al., 2020). La endometriosis es un factor de riesgo para el cáncer de ovario, produciéndose en alrededor del 1% de las mujeres con endometriosis (Lu and Gao, 2021). La relación entre el carcinoma de células claras del ovario y la endometriosis tienen factores de riesgo comunes, entre los que se encuentran la edad de la menarquía o la infertilidad (Sun and Liu, 2021) y también tienen características similares, como la angiogénesis y el aumento en la producción de VEGF y COX-2 (Kornovski et al., 2021). Además, las células endometriósicas se pueden transformar en células cancerosas malignas por cambios en el microambiente y por alteraciones genéticas (Sun and Liu, 2021), habiendo un aumento en la expresión del gen HNF1β y mutaciones de los genes ARID1A y PIK3CA que promueven el crecimiento tumoral por un aumento en la producción de interleucina 6. Además, la endometriosis produce un aumento en la expresión del gen EGFR (gen del receptor del factor de crecimiento epidérmico), el cual está relacionado con la angiogénesis, proliferación celular y metástasis (Zhu et al., 2021). Cuando se produce la transición de endometriosis a endometriosis atípica se produce un aumento de VEGF, además se inactivan genes supresores de tumores como PTEN (So et al., 2021). 22 También hay muchas similitudes entre la endometriosis y cánceres dependientes de estrógenos, en ambos casos están aumentadas las metaloproteinasas de la matriz extracelular y se produce la inhibición de la apoptosis lo que ocasiona una diminución en la expresión de proteínas proapoptóticas y un aumento en la síntesis de proteínas de la familia Bcl-2, que son proteínas antiapoptóticas (Artemova et al., 2021). Existen formas de prevenir este cáncer, entre ellas se encuentran la toma de anticonceptivos orales o la ligadura de trompas, siendo esta última también efectiva para disminuir el riesgo de cáncer de endometrio. Se cree que tiene un efecto protector porque disminuye la menstruación retrógrada (Sun and Liu, 2021). 4.8. Diagnóstico El diagnóstico de esta enfermedad es complicado ya que los síntomas no son específicos y además hay pacientes asintomáticas. El dolor es uno de los síntomas más comunes, pero no es exclusivo de esta patología, por lo que es insuficiente para poder utilizarlo en el diagnóstico (Agarwal et al., 2019). Comúnmente, existe un retraso en el diagnóstico de entre 6 y 12 años, siendo mayor el diagnóstico en mujeres que quieren quedarse embarazadas y no lo consiguen, a pesar de haber tenido durante años dolor durante la menstruación, abundante sangrado y otros síntomas (Bjorkman and Taylor, 2019). El diagnóstico se suele hacer por dolor pélvico o después de alguna intervención quirúrgica, las más comunes son la extirpación del apéndice o la ligadura de trompas. Normalmente las situaciones más comunes para diagnosticar la endometriosis son las siguientes (Figura 10): • Mujeres asintomáticas o con molestias en la zona pélvica que se diagnostiquen a través de laparoscopia cuando descubren su infertilidad y que en otro caso no serían diagnosticadas. • Mujeres con dolor pélvico más fuerte, que no se diagnostiquen. Pero si se les deriva a atención primaria, igualmente puede no ser nunca diagnosticadas y que se les ponga un tratamiento hormonal con el cual los síntomas pueden mejorar. Con esta mejora puede ser que sigan sin diagnóstico o que se le diagnostique por laparoscopia en caso de infertilidad. Si finalmente van a un especialista ginecológico y que debido al dolor que sufren se les haga una laparoscopia y las diagnostiquen correctamente (Shafrir et al., 2018). 23 Figura 10. Vías para el diagnóstico de la endometriosis (Modificado de Shafrir et al., 2018). En la consulta médica de ginecología es muy difícil que con una exploración física se pueda diagnosticar la endometriosis, ya que es complicado que el ginecólogo llegue a las lesiones (Binda et al., 2017). La laparoscopia es la mejor forma de poder diagnosticarla, pero no se realiza a las mujeres que no tienen síntomas. Las pruebas de imagen, ecografía o la resonancia magnética, son útiles para la endometriosis ovárica, porque permite ver los quistes formados (Koninckx et al., 2021). La ecografía transvaginal se utiliza para ver la afectación del útero, así como para ver la pared intestinal (Burghaus and Beckmann, 2021). También se puede realizar una biopsia para analizar el tejido (MedlinePlus en español, endometriosis, 2022) o un análisis de sangre para determinar el biomarcador CA-125 (prueba de antígeno de cáncer 125), una glicoproteína que suele estar aumentada en mujeres con endometriosis (Anastasiu et al., 2020), pero que hay que tener en cuenta que no es específica de esta patología (Osuchowskagrochowska et al., 2021). Actualmente se están estudiando los microARNs como biomarcadores (Bjorkman and Taylor, 2019). 4.9. Tratamiento Actualmente no hay nada que cure la enfermedad y los diferentes tratamientos sirven para paliar los síntomas, aunque en algunas ocasiones pueden producirse efectos secundarios. (Donnez and Roman, 2017). 30 • Endometriosis Association (Endometriosisassn.org.). Endometriosis: síntomas y diagnóstico [en línea]. [Consultado en Abril de 2022]. 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