Técnicas de Modelado y Control Automático Formato de Publicación de la Escuela Técnica Superior de Ingeniería de la Anestesia en Quirófano

Proyecto Fin de Carrera Ingeniería de Telecomunicación Formato de Publicación de la Escuela Técnica Superior de Ingeniería Autor: F. Javier Payán Somet Tutor: Juan José Murillo Fuentes Dep. Teoría de la Señal y Comunicaciones Escuela Técnica Superior de Ingeniería Universidad de Sevilla Sevilla, 2013 Trabajo Fin de Grado Grado en Ingeniería de las Tecnologías Industriales Técnicas de Modelado y Control Automático de la Anestesia en Quirófano Autor: Daniel Alemán López Tutor: Teodoro Alamo Cantarero Departamento de Ingeniería de Sistemas y Automática Escuela Técnica Superior de Ingeniería Universidad de Sevilla Sevilla, 2025 Trabajo Fin de Grado Grado en Ingeniería de las Tecnologías Industriales Técnicas de Modelado y Control Automático de la Anestesia en Quirófano Autor: Daniel Alemán López Tutor: Teodoro Alamo Cantarero Catedrático Departamento de Ingeniería de Sistemas y Automática Escuela Técnica Superior de Ingeniería Universidad de Sevilla Sevilla, 2025 Trabajo Fin de Grado: Técnicas de Modelado y Control Automático de la Anestesia en Quirófano Autor: Daniel Alemán López Tutor: Teodoro Alamo Cantarero El tribunal nombrado para juzgar el trabajo arriba indicado, compuesto por los siguientes profesores: Presidente: Vocal/es: Secretario: acuerdan otorgarle la calificación de: El Secretario del Tribunal Fecha: Agradecimientos Primero de todo quisiera agradecer a mi tutor, Teodoro Álamo, por su guía certera y por la paciencia que ha tenido conmigo todo este tiempo que ha durado la realización de este proyecto, pues sin buen entendimiento yo aún estaría buscando tema sobre el que trabajar. Agradezco también a todos los profesores que durante tantos años me han mostrado todas las facetas de un campo tan amplio y dispar como es la ingeniería, ayudándome a entender un poco mejor cómo debo moverme por el mundo que me rodea. A mis padres, por dármelo todo para llegar hasta donde estoy ahora y ser quién y cómo soy. A mis amigos y mis compañeros, por aguantar tantas quejas como hayan podido escucharme en estos años y aún así, quedarse y animarme a seguir un paso más. Especial mención a mis chavales, Sergio y Álvaro, cuyo apoyo es tan efectivo a veces como afilados sus comentarios. Señores, gracias por todo. Daniel Alemán López Sevilla, 2025 I Resumen Este trabajo aborda la gestión de la anestesia general mediante técnicas de control automático, con el propósito de optimizar la administración de anestésicos y garantizar la seguridad del paciente durante intervenciones quirúrgicas. El análisis se ha centrado en el Propofol, un agente hipnótico intravenoso ampliamente empleado debido a su rápida acción y favorable perfil farmacocinético. El comportamiento del organismo frente a este fármaco se ha modelado mediante dos aproximaciones fundamentales: el modelo farmacocinético, que describe la distribución y eliminación del Propofol en los distintos compartimentos corporales, y el modelo farmacodinámico, que establece la relación entre la concentración del fármaco en el lugar de efecto y la profundidad anestésica, medida a través del Índice Bispectral (BIS) y modelada mediante la función de Hill. Respecto al control automático, se han implementado y comparado tres estructuras diferentes: un controlador Proporcional-Integral (PI), reconocido por su simplicidad y robustez, un Regulador Lineal Cuadrático (LQR) orientado a mejorar la robustez y los resultados, y un Control Predictivo Basado en Modelo (MPC), que facilita la anticipación de la respuesta del sistema y la incorporación de restricciones clínicas de seguridad. La evaluación de estos controladores se realizó mediante simulaciones en MATLAB, integrando un filtro de Kalman para la estimación de estados y considerando perturbaciones y ruido de medición para simular un entorno clínico realista. Los hallazgos obtenidos evidencian que el MPC ofrece un mayor nivel de precisión, adaptabilidad y cumplimiento de restricciones en comparación con el PI, posicionándose como una alternativa prometedora para la gestión automática y personalizada de la anestesia. Como perspectivas futuras, se propone la integración de múltiples fármacos y técnicas avanzadas de estimación, subrayando la aplicabilidad de la ingeniería de control en la mejora de la seguridad y eficacia en el ámbito médico. III XÍndice 4.2.4 Discretización del Sistema 24 4.3 Modelo Farmacodinámico 25 4.3.1 Fundamentos del Modelo Farmacodinámico 25 4.3.2 Modelado Matemático mediante la Función de Hill 25 5 Estructura del Sistema de Control 27 5.1 Introducción al Sistema de Control 27 5.2 Espacio de Estados Extendido 28 5.3 Punto de Equilibrio 29 5.4 Simulación de Modelo Real 30 5.5 Filtro de Kalman 30 5.5.1 Fase de Corrección 31 5.5.2 Fase de Predicción 31 6 Implementación de un Controlador Proporcional Integral 33 6.1 Implementación del Controlador PI 33 6.1.1 Definición y Estructura 33 6.1.2 Expresión en Dominio Continuo 33 6.1.3 Expresión en Tiempo Discreto 34 6.1.4 Definición del Error en el Modelo 34 6.2 Implementación del Anti-Windup en un Controlador PI Discreto 35 6.2.1 Motivación del Anti-Windup 35 6.2.2 Anti-Windup por Corrección Estructural 35 6.3 PI aplicado al Control de la Anestesia 36 7 Control Óptimo: Regulador Lineal Cuadrático (LQR) 41 7.1 Introducción 41 7.2 Implementación del Controlador LQR 42 7.2.1 Función de Coste 42 7.2.2 Procedimiento de Diseño 42 7.2.3 Ley de Control resultante 43 7.2.4 Ventajas del LQR 43 7.2.5 Ventajas del LQR frente al PI 43 7.3 LQR aplicado al Control de la Anestesia 44 7.3.1 Saturación en la señal de entrada uk45 8 Control Predictivo Basado en Modelo (MPC) 49 8.1 Introducción al Control Predictivo Basado en Modelo (MPC) 49 8.2 Implementación del Controlador MPC 50 8.2.1 Función de Coste 50 8.2.2 Horizonte de Predicción y Horizonte de Control 51 8.2.3 Estrategia de Control en Horizonte Deslizante. 51 8.2.4 Identificación de las Matrices del Problema de Optimización 51 8.2.5 Resolución del Problema de Optimización 52 8.3 Restricciones del Controlador MPC 53 8.3.1 Restricciones en el Indice BIS 54 8.3.2 Restricciones en el Incremento de Entrada ∆u54 8.3.3 Restricciones en la Entrada uk55 Índice XI 8.4 MPC aplicado al Control de la Anestesia 55 9 Análisis de Resultados 59 9.1 Paciente Ideal 59 9.2 Paciente Déficit 61 9.2.1 Análisis del Paciente Déficit 62 9.3 Paciente Obeso 63 10 Conclusiones 67 Apéndice A Códigos de MATLAB 69 A.1 Función: Modelo Farmacocinético 69 A.2 Función: Espacio Extendido 70 A.3 Función: Punto de Equilibrio 70 A.4 Código: Controlador PI 70 A.5 Código: Controlador LQR 73 A.6 Código: Controlador MPC 76 A.6.1 Función: Matrices del MPC 79 Índice de Figuras 81 Índice de Tablas 83 Índice de Códigos 85 Bibliografía 87 1 Introducción general 1.1 Introducción La anestesia general constituye uno de los fundamentos esenciales de la práctica médica contemporánea, facilitando la ejecución de procedimientos quirúrgicos de alta complejidad mediante la inducción controlada y reversible de un estado caracterizado por la pérdida de consciencia, analgesia, amnesia y relajación muscular [ 1 ]. La consecución de este estado anestésico requiere la administración sinérgica de múltiples agentes farmacológicos, destacando entre ellos el Propofol como agente hipnótico de inicio rápido, el Remifentanilo como analgésico opioide de acción ultracorta, y el Rocuronio como bloqueador neuromuscular que facilita el mantenimiento de la inmovilización del paciente durante el acto quirúrgico. La gestión óptima del proceso anestésico demanda el mantenimiento de un equilibrio dinámico entre la profundidad anestésica requerida y la preservación de la estabilidad hemodinámica del paciente. Esta exigencia ha propiciado el desarrollo y aplicación de modelos matemáticos sofisticados que permiten predecir y controlar de manera precisa los efectos farmacológicos en el organismo humano. En el marco de este proyecto, la modelización del proceso anestésico se fundamenta en el modelo desarrollado por Merigó, el cual integra los componentes farmacocinético (PK) y farmacodinámico (PD) del Propofol para caracterizar su comportamiento temporal desde la administración intravenosa hasta la manifestación de su efecto a nivel del sistema nervioso central [2]. El componente farmacocinético del modelo conceptualiza el organismo humano como un sistema multi-compartimental, donde el fármaco experimenta procesos de distribución entre diferentes espacios anatómicos —compartimento vascular, tejidos periféricos y tejido cerebral— y eliminación metabólica, principalmente a través del sistema hepatobiliar (hígado y vesícula biliar). Esta aproximación proporciona una descripción cuantitativa de la cinética de concentraciones del principio activo en cada compartimento a lo largo del tiempo. Complementariamente, el modelo farmacodinámico establece la relación matemática entre la concentración del fármaco en el compartimento cerebral y la respuesta clínica observada, empleando para ello la función sigmoidal de Hill. Esta metodología permite la cuantificación objetiva del nivel de hipnosis mediante el índice bispectral (BIS), un parámetro neurofisiológico derivado del análisis espectral del electroencefalograma que refleja fidedignamente el grado de consciencia del paciente y constituye una herramienta fundamental para la dosificación segura y eficaz del Propofol. En el ámbito del control automático aplicado a la medicina, la administración anestésica representa un campo de particular interés para la implementación de técnicas avanzadas de control de procesos. El presente trabajo aborda el diseño, desarrollo e implementación de diferentes estrategias 1 2Capítulo 1. Introducción general de control matemático para la gestión automatizada del proceso anestésico, con el onjetivo de implementar la mejor opción posible para la automatización de la anestesia por infusión intravenosa. La metodología propuesta contempla inicialmente la implementación de un controlador Proporcional-Integral (PI), representativo de las técnicas clásicas de control, que modula la dosificación farmacológica en función del error existente entre el valor objetivo del BIS y el valor medido en tiempo real. Posteriormente, se desarrolla un controlador Lineal Cuadrático Regulador (LQR) como aproximación óptima sin restricciones, y finalmente se plantea la implementación de un controlador predictivo basado en modelo (MPC), capaz de incorporar restricciones clínicas específicas y optimizar la administración farmacológica en tiempo real. Todas las estructuras de control desarrolladas en el proceso implementan un filtro de Kalman, que permite mitigar el ruido inherente a las mediciones clínicas y porporcionar estimaciones más precisas del estado interno del sistema, mejorando así la robustez del mismo [3, 4]. 1.2 Objetivos El objetivo principal del presente Trabajo de Fin de Grado consiste en desarrollar, implementar y evaluar comparativamente diferentes estrategias de control para la administración segura y eficaz del Propofol durante procedimientos de anestesia general, fundamentándose en modelos farmacocinéticos y farmacodinámicos previamente validados en la literatura científica. La finalidad última es el diseño de un controlador predictivo basado en modelo (MPC) que incorpore explícitamente las restricciones inherentes al entorno clínico y optimice la administración farmacológica, garantizando el mantenimiento de niveles adecuados de hipnosis en el paciente. La consecución de este objetivo principal se articula a través de una metodología estructurada que contempla, en primera instancia, la implementación de un controlador clásico PI como estrategia de referencia para la evaluación comparativa posterior. Seguidamente, se desarrolla un controlador LQR como caso de estudio sin restricciones, que permita evaluar el comportamiento del sistema en condiciones ideales. Finalmente, se implementa el controlador MPC, que constituye el núcleo de la investigación, incorporando de manera explícita las limitaciones físicas, de seguridad y clínicas propias del sistema anestésico. Para conferir mayor realismo a las simulaciones y aproximar las condiciones experimentales a la práctica clínica real, se integra un filtro de Kalman destinado a mejorar la estimación del estado fisiológico del paciente. Adicionalmente, se simula la presencia de perturbaciones mediante la incorporación de ruido blanco gaussiano y se implementa un filtrado específico de la señal BIS, replicando las condiciones de medición características del entorno hospitalario. A través de un análisis comparativo exhaustivo basado en simulaciones computacionales, este trabajo pretende identificar y caracterizar las ventajas específicas y limitaciones inherentes a cada estrategia de control propuesta. Los resultados obtenidos tienen como finalidad contribuir al avance en el desarrollo de sistemas automáticos de administración anestésica que presenten características mejoradas de seguridad, robustez y adaptabilidad a las variaciones inter-individuales de los pacientes. 1.3 Motivación Desde los inicios de la ingeniería biomédica, uno de sus principales objetivos ha sido mejorar la calidad de vida de las personas mediante la aplicación de principios de la ingeniería a la medicina. En este contexto, la anestesia general constituye un claro ejemplo de cómo los avances científicos y tecnológicos han permitido realizar procedimientos quirúrgicos de manera segura y controlada, transformando por completo la práctica médica. 1.3 Motivación 3 La motivación principal de este proyecto radica precisamente en la posibilidad de aplicar técnicas avanzadas de control, como el MPC, a un proceso que, más allá de ser un sistema físico-matemático, tiene un impacto directo en la salud y seguridad de los pacientes. La anestesia general requiere un equilibrio preciso entre hipnosis, analgesia y relajación muscular, y cualquier error en la dosificación puede derivar en complicaciones graves. Por ello, diseñar estrategias de control que optimicen la administración de fármacos supone un desafío de gran relevancia práctica. Además, este trabajo permite integrar distintos conocimientos adquiridos a lo largo de la carrera,como la programación y el diseño de controladores, en un caso de estudio real y de interés clínico. Poder comparar un controlador clásico, como el PI, con técnicas más avanzadas como el LQR y el MPC, no solo ofrece una visión más completa de sus ventajas y limitaciones, sino que refuerza la importancia de elegir la estrategia de control adecuada en función de la aplicación. En definitiva, la motivación de este proyecto se centra en explorar cómo la ingeniería puede contribuir a la seguridad y eficacia de los procesos anestésicos, mejorando la gestión farmacológica en el quirófano y demostrando el potencial de las herramientas de control avanzado en la medicina moderna. 2 Evolución Histórica y Tecnológica de la Anestesia 2.1 Antecedentes Históricos y Desarrollo de la Anestesia Ayudándonos de diversas fuentes y autores, podemos realizar un breve recorrido por la evolución histórica y tecnológica que ha experimentado la anestesia desde la antigüedad hasta nuestros días. El desarrollo de la anestesia como disciplina médica ha estado precedido por múltiples intentos históricos de controlar el dolor y la conciencia durante procedimientos quirúrgicos. Desde las primeras civilizaciones, se tiene constancia del uso de compuestos naturales con propiedades sedantes o analgésicas para mitigar el sufrimiento durante las intervenciones médicas [5]. En el Antiguo Egipto, hacia el 1500 a.C., se empleaban extractos de plantas como el opio, frecuentemente disueltos en vino, para atenuar el dolor durante intervenciones menores. De forma paralela, en la medicina tradicional china, el médico Hua Tuo (siglo II d.C.) desarrolló una mezcla denominada mafeisan, compuesta por polvo de cáñamo y vino, destinada a inducir un estado de inconsciencia transitoria durante procedimientos quirúrgicos complejos. Durante la antigüedad clásica, Hipócrates documentó la utilización de sustancias como la mandrágora por sus efectos sedantes, mientras que en la Edad Media se introdujo el uso de esponjas anestésicas. Estas preparaciones, empapadas en soluciones de opio, beleño, cicuta u otras plantas con propiedades narcóticas, se aplicaban sobre la nariz o la boca del paciente para inducir un estado de somnolencia profunda. El punto de inflexión definitivo en la historia de la anestesia se sitúa en el siglo XIX, con la introducción de los primeros agentes anestésicos inhalatorios y su aplicación sistemática en cirugía. La demostración pública realizada por William T.G. Morton el 16 de octubre de 1846, en la que se administró éter durante una cirugía en el Massachusetts General Hospital, se considera el acto fundacional de la anestesia moderna. Este evento tuvo un impacto decisivo, pues evidenció la posibilidad de realizar intervenciones quirúrgicas complejas sin que el paciente experimentara dolor o sufrimiento conscientes [6]. 5 6Capítulo 2. Evolución Histórica y Tecnológica de la Anestesia Figura 2.1 Primera demostración pública de la anestesia moderna 16 de octubre de 1846 Boston, MA, EE.UU. Fuente: National Geographic [7]. Posteriormente, James Young Simpson introdujo el cloroformo como alternativa al éter, consolidando el uso de la anestesia en el entorno quirúrgico. A lo largo del siglo XX, se desarrollaron nuevos anestésicos volátiles como el halotano y el enflurano, así como fármacos intravenosos de mejor perfil farmacocinético, como el propofol. Paralelamente, la anestesiología se estructuró como una especialidad médica, con formación específica, protocolos estandarizados y una creciente atención a la seguridad del paciente [8]. 2.2 Avances Tecnológicos y Farmacológicos en Anestesia El progreso de la anestesia en la práctica clínica no se ha limitado al desarrollo de nuevos agentes farmacológicos, sino que ha estado intrínsecamente ligado a la evolución tecnológica del entorno quirúrgico. A partir de la segunda mitad del siglo XX, la implementación de sistemas de monitorización intraoperatoria permitió un control más preciso de las constantes vitales del paciente, lo que supuso un avance sustancial en la seguridad anestésica. La introducción de monitores multiparamétricos ha permitido registrar de forma continua parámetros fundamentales como la frecuencia cardíaca, la presión arterial, la saturación de oxígeno, la capnografía y la concentración de agentes anestésicos inhalados en el aire espirado. Esta monitorización avanzada ha favorecido una administración más individualizada de los fármacos anestésicos y una mejor capacidad de respuesta ante eventos adversos intraoperatorios [9]. 2.3 Monitorización del Estado del Paciente: Evolución hacia el Índice Bispectral (BIS) 7 Figura 2.2 Monitor BIS completo de 4 canales [10]. En el ámbito farmacológico, la introducción del propofol en la década de 1980 representó un avance fundamental en anestesia intravenosa. Este agente hipnótico se caracteriza por su acción rápida y corta duración, con un perfil farmacocinético favorable que permite una recuperación rápida y predecible tras su interrupción. El remifentanilo, un opioide sintético de metabolismo ultrarrápido mediante esterasas plasmáticas, y el rocuronio, bloqueante neuromuscular no despolarizante, completan el conjunto de agentes comúnmente utilizados en la anestesia total intravenosa (TIVA). Este enfoque anestésico permite un control preciso del estado anestésico mediante bombas de infusión controladas, facilitando una recuperación postoperatoria más rápida y una reducción del tiempo de estancia en unidades de cuidados postanestésicos. La convergencia de estos avances farmacológicos con el desarrollo de sistemas de infusión controlada por objetivo ha optimizado la administración de estos agentes, aprovechando modelos farmacocinéticos para mejorar la dosificación individual [11]. Los avances actuales apuntan hacia un futuro caracterizado por la integración de sistemas automatizados, la implementación de inteligencia artificial y el desarrollo de técnicas de monitorización no invasiva más sofisticadas. Estas innovaciones prometen permitir un control anestésico aún más preciso y personalizado, adaptado a las características específicas de cada paciente [12]. 2.3 Monitorización del Estado del Paciente: Evolución hacia el Índice Bispectral (BIS) Uno de los hitos más significativos en la evolución de la monitorización anestésica ha sido la introducción del índice bispectral (BIS). Este parámetro, basado en el análisis espectral del electroencefalograma (EEG), proporciona una medida cuantitativa del nivel de hipnosis del paciente bajo anestesia general, con valores comprendidos entre 0 (ausencia completa de actividad cortical) y 100 (vigilia plena). Su implementación ha permitido ajustar de forma dinámica la administración de agentes hipnóticos, mejorando el control clínico de la anestesia y minimizando la exposición innecesaria a fármacos [13]. 14 Capítulo 3. Principios de la Anestesia Intravenosa sensibilidad del paciente, comorbilidades asociadas, edad y potenciales interacciones farmacológicas. Esta variabilidad explica por qué dosis idénticas pueden producir efectos clínicos diferentes. Según Beers et al. [ 26 ], la relación concentración-efecto en anestesia sigue patrones no lineales, modelándose habitualmente mediante curvas sigmoides tipo E max que representan la respuesta farmacológica en función de la concentración en el sitio efector. La comprensión de estos modelos es fundamental para mantener los efectos terapéuticos dentro de márgenes seguros. •Modelos compartimentales: La literatura anestésica clásica [ 30 ] destaca que los modelos compartimentales son herramientas matemáticas que describen la distribución y eliminación farmacológica conceptualizando el organismo como una serie de compartimentos teóricos con propiedades cinéticas diferenciadas. Si bien el modelo monocompartimental asume una distribución instantánea y homogénea, su simplicidad lo hace inadecuado para la mayoría de agentes anestésicos. En la práctica se emplea predominantemente el modelo tricompartimental, que divide el organismo en tres espacios funcionales: – Compartimento central (V 1 ): Incluye plasma y órganos altamente perfundidos como cerebro, corazón y riñones, siendo el sitio de administración y eliminación inicial del fármaco. – Compartimento periférico rápido (V 2 ): Corresponde a tejidos con perfusión intermedia, principalmente músculo esquelético, y se caracteriza por un intercambio rápido con el compartimento central. – Compartimento periférico lento (V 3 ): Representa tejidos escasamente perfundidos como tejido adiposo, donde el intercambio es más lento y favorece la acumulación en exposiciones prolongadas. Tal como explican Grape et al. [ 30 ], estos modelos permiten calcular parámetros clínicos como volumen de distribución, aclaramiento total y semividas de distribución y eliminación. Su aplicación práctica más relevante se encuentra en los sistemas de infusión controlada por objetivo (Target Controlled Infusion, TCI), que emplean algoritmos basados en modelos compartimentales para administrar anestésicos intravenosos de forma automatizada, manteniendo concentraciones predefinidas en el sitio efector. En definitiva, la comprensión integral de estos modelos facilita el uso racional de los agentes anestésicos, reduce la incidencia de efectos adversos y optimiza todas las fases del proceso anestésico, desde la inducción y mantenimiento hasta la recuperación. 3.3 Agentes Anestésicos Intravenosos Tal como recogen múltiples revisiones farmacológicas [ 20 , 21 ], la implementación exitosa de la anestesia total intravenosa (TIVA) requiere una selección cuidadosa de los agentes farmacológicos, considerando sus propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas para asegurar la seguridad del paciente, la eficacia anestésica y una recuperación óptima. La anestesia general se basa en la combinación de tres tipos principales de fármacos, cada uno responsable de los diferentes efectos necesarios durante un procedimiento quirúrgico. No obstante, en este trabajo se centrará el estudio 3.3 Agentes Anestésicos Intravenosos 15 únicamente en el propofol como agente hipnótico principal, analizando su efecto a partir de las respuestas obtenidas mediante el índice biespectral (BIS). Dichos fármacos son los siguientes: 3.3.1 Propofol Según Schnider et al. [ 31 ], el propofol representa el agente hipnótico intravenoso de referencia en la práctica anestésica contemporánea, siendo especialmente valorado tanto para la inducción como para el mantenimiento de la anestesia general en protocolos de TIVA. Químicamente, se trata de un derivado alquilfenólico (2,6-diisopropilfenol) que, debido a su limitada solubilidad acuosa, se presenta formulado en una emulsión lipídica que permite su administración intravenosa segura. Características farmacocinéticas: El comportamiento farmacocinético del propofol se caracteriza por una distribución que sigue un modelo bifásico o trifásico. Tras la administración en bolo intravenoso, se distribuye rápidamente hacia el sistema nervioso central, con un inicio de efecto de aproximadamente 30 segundos. La terminación clínica ocurre entre 5 y 10 minutos, explicada por su redistribución desde el cerebro hacia tejidos periféricos, principalmente músculo y grasa. Su metabolismo es predominantemente hepático, mediante conjugación con ácido glucurónico y formación de sulfatos, generando metabolitos inactivos eliminados por vía renal. Presenta un aclaramiento plasmático elevado (30–60 mL/kg/min) y un volumen de distribución amplio, lo que permite una recuperación rápida incluso tras infusiones prolongadas [32]. Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos: Propofol actúa como modulador alostérico positivo del receptor GABA A , aumentando la apertura de los canales de cloro y generando hiperpolarización neuronal, lo que produce sedación, hipnosis, pérdida de consciencia y amnesia anterógrada, aunque carece de efecto analgésico. En concentraciones altas puede también modular receptores glicinérgicos y canales de potasio dependientes de voltaje. Efectos sistémicos: Propofol reduce la presión arterial y presenta leve efecto inotrópico negativo, pudiendo generar bradicardia. A nivel respiratorio causa depresión dosis-dependiente y apnea frecuente tras bolo. Disminuye el consumo cerebral de oxígeno, el flujo sanguíneo cerebral y la presión intracraneal, siendo de elección en neuroanestesia. Ventajas clínicas y consideraciones prácticas: Sus ventajas incluyen inducción y recuperación rápidas incluso tras infusión prolongada, efecto antiemético dosis-dependiente y propiedades anticonvulsivantes [ 33 ]. El dolor en el sitio de inyección puede mitigarse con lidocaína. Existe riesgo de hipotensión severa en pacientes hipovolémicos o ancianos. El síndrome de infusión de propofol, aunque infrecuente, constituye una complicación grave asociada a dosis altas prolongadas. En TIVA se administra en perfusión continua, manual o mediante sistemas TCI, manteniendo concentraciones plasmáticas o cerebrales estables [34]. 3.3.2 Remifentanilo De acuerdo con Glass et al. [ 35 ], el remifentanilo es un opioide sintético de acción ultracorta utilizado como analgésico principal en anestesia intravenosa. Su metabolismo ocurre por esterasas plasmáticas y tisulares inespecíficas, otorgándole una vida media de eliminación extremadamente corta (3–10 min) independiente de la duración de la infusión, evitando acumulación y permitiendo su uso sin ajustes en disfunción renal o hepática. Efectos clínicos y consideraciones: Permite un control analgésico intraoperatorio preciso y rápida recuperación tras suspenderlo. Sin embargo, puede producir bradicardia, hipotensión, rigidez 16 Capítulo 3. Principios de la Anestesia Intravenosa torácica y depresión respiratoria dosis-dependiente [ 36 ]. No posee efecto analgésico residual postoperatorio, por lo que se requiere transición planificada a otros analgésicos para evitar hiperalgesia de rebote. 3.3.3 Rocuronio Según Cooper et al. [ 37 ], el rocuronio es un bloqueante neuromuscular no despolarizante de acción intermedia del grupo de los aminosteroides. Actúa bloqueando competitivamente los receptores nicotínicos de acetilcolina en la placa motora, generando parálisis muscular reversible. Farmacocinética y farmacodinamia: Su inicio de acción es rápido (60–90 s) y su duración oscila entre 30 y 60 min. Se elimina principalmente por vía hepatobiliar con mínima excreción renal, presentando un perfil hemodinámico estable sin liberación significativa de histamina. Reversión y aplicaciones: Su gran ventaja es la reversión específica con sugammadex, incluso en bloqueos profundos, permitiendo recuperación neuromuscular segura y predecible. Se utiliza para intubación endotraqueal y relajación intraoperatoria, integrándose eficazmente en TIVA junto a propofol y remifentanilo, logrando un protocolo anestésico equilibrado y de alta calidad [20]. 3.4 Sistemas de Perfusión en Anestesia Total Intravenosa La anestesia total intravenosa (TIVA) constituye una técnica anestésica que se fundamenta en la administración exclusiva de agentes anestésicos por vía intravenosa, prescindiendo del uso de gases anestésicos inhalatorios. El objetivo primordial de esta modalidad anestésica consiste en mantener concentraciones plasmáticas o cerebrales estables de los fármacos empleados durante todo el procedimiento quirúrgico, garantizando así una profundidad anestésica adecuada y sostenida [34]. Los sistemas de perfusión utilizados en TIVA pueden clasificarse en dos categorías principales según su mecanismo de control: la perfusión manual continua y la infusión controlada por objetivo. Esta clasificación refleja la evolución tecnológica en el campo de la anestesiología, desde métodos tradicionales basados en la experiencia clínica hasta sistemas automatizados que incorporan modelos farmacológicos matemáticos [38]. 3.4.1 Perfusión Manual Continua La perfusión manual continua representa el método tradicional de administración de fármacos anestésicos intravenosos. Este sistema se caracteriza por el ajuste directo de la velocidad de infusión por parte del anestesiólogo, quien basa sus decisiones en la evaluación continua de la respuesta clínica del paciente y en su experiencia profesional acumulada [39]. Desde una perspectiva técnica, este método presenta la ventaja de su simplicidad operativa, requiriendo únicamente equipos de infusión convencionales y la supervisión directa del profesional anestesiólogo. Sin embargo, esta aparente sencillez contrasta con la complejidad inherente a la toma de decisiones clínicas, que exige una monitorización constante y una capacidad de respuesta dinámica ante los cambios fisiológicos del paciente. Las limitaciones de este sistema se manifiestan particularmente durante las fases críticas del procedimiento anestésico, como la inducción anestésica y el período de despertar. La dificultad para anticipar las variaciones en la farmacocinética individual del paciente constituye uno de los principales obstáculos de esta modalidad, pudiendo resultar en fluctuaciones indeseadas en la profundidad anestésica. Estas variaciones pueden manifestarse clínicamente como inestabilidad 3.4 Sistemas de Perfusión en Anestesia Total Intravenosa 17 hemodinámica, despertar intraoperatorio o, por el contrario, prolongación del tiempo de recuperación postanestésica. 3.4.2 Infusión Controlada por Objetivo (TCI) Los sistemas de infusión controlada por objetivo representan un avance significativo en la automatización de la administración de fármacos anestésicos intravenosos. Estos sistemas incorporan modelos farmacocinéticos y farmacodinámicos matemáticos previamente validados mediante estudios clínicos extensivos, permitiendo el cálculo en tiempo real de la velocidad de infusión necesaria para alcanzar y mantener una concentración objetivo predeterminada. La concentración objetivo puede establecerse tanto a nivel plasmático como en el sitio de efecto, siendo este último comúnmente el sistema nervioso central en el contexto de la anestesia general [40, 41]. Los modelos farmacocinéticos más ampliamente utilizados incluyen el modelo de Marsh y el modelo de Schnider para la administración de propofol, así como el modelo de Minto para la infusión de remifentanilo. Se ha desarrollado también el denominado modelo de Merigó, que combina el comportamiento de ambos fármacos y se centra en su aplicación en control automático de la anestesia. Estos sistemas permiten una dosificación personalizada mediante la incorporación de variables individuales del paciente como edad, peso corporal, talla y sexo biológico. Esta personalización se fundamenta en el reconocimiento de que la farmacocinética presenta variabilidades interindividuales significativas, las cuales pueden influir considerablemente en la respuesta farmacológica. La implementación de sistemas TCI facilita un control más preciso de la profundidad anestésica, traduciéndose en una mejora tanto en la seguridad como en la eficacia del procedimiento anestésico. Esta precisión se deriva de la capacidad del sistema para ajustar continuamente la velocidad de infusión en función de los cambios predichos por el modelo farmacocinético, anticipando así las necesidades farmacológicas del paciente. 3.4.3 Ventajas Clínicas de los Sistemas TCI La utilización de sistemas de infusión controlada por objetivo ofrece múltiples ventajas clínicas en comparación con la perfusión manual continua. Una de las principales ventajas radica en la capacidad de minimizar las fluctuaciones en la concentración plasmática del fármaco, fenómeno que se observa frecuentemente con los métodos de perfusión manual tradicionales. Esta estabilidad farmacocinética se traduce clínicamente en una mayor estabilidad hemodinámica durante el procedimiento quirúrgico, reduciendo la incidencia de episodios de hipotensión o hipertensión arterial relacionados con variaciones en la profundidad anestésica. Asimismo, la predictibilidad de los niveles plasmáticos del fármaco contribuye a una recuperación postanestésica más rápida y homogénea, facilitando la planificación de los cuidados perioperatorios [42]. La reducción de efectos adversos constituye otra ventaja significativa de los sistemas TCI. La administración más precisa de los fármacos anestésicos permite minimizar el riesgo de sobredosificación, reduciendo así la incidencia de efectos secundarios relacionados con la dosis, como la depresión respiratoria prolongada o la sedación excesiva en el período postoperatorio. Además, la integración de los sistemas TCI con tecnologías de monitorización de la profundidad anestésica, como el índice bispectral, ofrece la posibilidad de desarrollar sistemas de retroalimentación que permitan adaptar la anestesia en tiempo real a las necesidades específicas de cada paciente. Esta integración tecnológica representa un paso hacia la personalización de la anestesia, mejorando la calidad asistencial y optimizando los resultados clínicos [41]. 18 Capítulo 3. Principios de la Anestesia Intravenosa 3.4.4 Consideraciones Técnicas y Limitaciones A pesar de sus ventajas, los sistemas TCI presentan ciertas limitaciones que deben ser consideradas en su implementación clínica. La precisión de estos sistemas depende fundamentalmente de la validez de los modelos farmacocinéticos empleados, los cuales se basan en poblaciones específicas y pueden no ser completamente representativos de todos los grupos de pacientes. La variabilidad interindividual en la farmacocinética y farmacodinamia de los fármacos anestésicos constituye un factor limitante que puede afectar la precisión de las predicciones del sistema [38]. Factores como la función hepática y renal, el estado nutricional, la presencia de comorbilidades y el uso concomitante de otros medicamentos pueden influir significativamente en la farmacocinética, requiriendo ajustes clínicos que el sistema automatizado no puede anticipar completamente. En conclusión, los sistemas de perfusión en anestesia total intravenosa representan un ejemplo paradigmático de la aplicación de la farmacología clínica y la ingeniería biomédica al cuidado del paciente. Su evolución desde la perfusión manual hasta los sistemas TCI automatizados refleja la búsqueda constante de mayor seguridad, precisión y personalización en la práctica anestésica. Este marco teórico y técnico constituye la base para el desarrollo de sistemas de control avanzados, como los abordados en este trabajo, que integran modelos farmacocinéticos y farmacodinámicos con algoritmos de control predictivo para optimizar la administración de agentes anestésicos de manera segura y eficaz. 4 Modelo Matemático del Sistema 4.1 Introducción Como se ha establecido en el presente documento, el objetivo de este proyecto consiste en determinar un modelo matemático que permita simular y controlar el estado hemodinámico de un paciente sometido a anestesia general. En particular, se estudiarán los efectos del Propofol, cuantificando la concentración de este agente anestésico y evaluando sus efectos farmacodinámicos [43]. Para este propósito, se ha adoptado un enfoque de modelado del cuerpo humano mediante un sistema en espacio de estados. Esta representación permite describir el sistema dinámico utilizando un conjunto de ecuaciones diferenciales de primer orden que expresan las relaciones entre las variables de estado del sistema y las entradas aplicadas. La implementación del modelo se ha desarrollado en MATLAB, encontrándose todos los programas desarrollados en los anexos correspondientes. 4.1.1 Fundamentos del Control en Espacio de Estados El control de sistemas representados por modelos lineales en espacio de estados constituye un campo consolidado con resultados significativos. Los aspectos fundamentales que pueden abordarse incluyen el análisis de observabilidad y controlabilidad del sistema, el diseño de estimadores de estado (Kalman y Luenberger), el desarrollo de estrategias de control (desde controladores PI hasta técnicas de control predictivo), la implementación de soluciones óptimas, y la gestión de restricciones operacionales para garantizar un funcionamiento seguro y eficiente [44]. La representación en espacio de estados caracteriza la relación entre la entrada u(t) y la salida y(t)del sistema mediante: ˙x(t) = A·x(t)+B·u(t) y(t) = C·x(t) +D·u(t)(4.1) 4.1.2 Arquitectura del Sistema Compartimental En este proyecto se ha considerado un sistema compartimental donde cada compartimento representa una región anatómica distinta del cuerpo. La arquitectura incluye un compartimento central (concentración sanguínea), dos compartimentos periféricos —uno superficial (piel y músculos) y uno profundo (grasa)—, y un compartimento en el sitio de efecto (cerebro) [34]. Para el modelado farmacocinético se ha seleccionado el modelo propuesto por Merigó, una aproximación especialmente relevante en el ámbito del control automático de la anestesia [ 45 ]. Este 19 20 Capítulo 4. Modelo Matemático del Sistema modelo integra de manera coherente la dinámica de distribución del fármaco en los diferentes compartimentos del cuerpo humano con la respuesta clínica observada en el paciente, particularmente en relación con el nivel de hipnosis. La elección de este modelo se fundamenta en varias ventajas significativas. En primer lugar, permite incluir simultáneamente el remifentanilo en el modelo del sistema sin necesidad de combinar dos modelos farmacocinéticos diferentes, simplificando el análisis y control del sistema integrado. Además, en contraste con modelos clásicos como el de Marsh o Schneider [ 46 , 31 ], la formulación de Merigó se orienta principalmente al diseño y evaluación de estrategias de control robustas, convirtiéndolo en una herramienta especialmente útil en entornos simulados donde se busca optimizar la administración del propofol en función del índice BIS. En este contexto, el modelo permite una representación adecuada del sistema paciente-fármaco que facilita el desarrollo de algoritmos predictivos y adaptativos, contribuyendo al avance de sistemas de infusión automatizados más seguros y personalizados [43]. 4.1.3 Configuración del Sistema El sistema resultante presenta una configuración SISO (Single-Input Single-Output) con la infusión de Propofol [mg/L] como entrada y la señal BIS como salida. Cada variable de estado refleja la concentración del medicamento en su compartimento correspondiente. El modelo se descompone funcionalmente en dos subsistemas: • Modelo Farmacocinético: Describe la dinámica de concentración del fármaco en el organismo, caracterizando los procesos de distribución, metabolismo y eliminación del Propofol a través del compartimento central [47]. • Modelo Farmacodinámico: Establece la relación entre la concentración del medicamento y su efecto farmacológico, específicamente la pérdida del nivel de consciencia medida mediante la señal BIS. Para esta transformación se utiliza la función no lineal de Hill [48]. 4.2 Modelo Farmacocinético El modelo farmacocinético se define como un sistema compartimentado lineal en el cual los estados representan la concentración del fármaco en cada compartimento específico, como se puede ver en la figura (4.1). Esta aproximación ha sido ampliamente utilizada en el ámbito biomédico para describir el comportamiento dinámico de agentes anestésicos en el organismo humano [ 2 ]. Tras la administración de una dosis determinada al paciente, el principio activo accede al torrente sanguíneo y se distribuye a través del organismo. Este proceso de distribución puede ocasionar el retorno del fármaco hacia la circulación sanguínea, estableciendo de esta manera comunicaciones bidireccionales entre el compartimento central y los compartimentos periféricos. 4.2 Modelo Farmacocinético 21 Figura 4.1 Modelo farmacocinético del sistema. En el modelo propuesto, el vector de estados x(t) representa la concentración de propofol expresada en mg/litro para cada compartimento, donde: •x1corresponde a la concentración del fármaco en sangre o concentración plasmática. •x2representa la concentración del medicamento en el tejido muscular. •x3denota la concentración del fármaco en el tejido adiposo. •x4 indica la concentración del medicamento en el sitio de acción, específicamente el tejido cerebral. La relación entre la concentración y la cantidad de propofol presente en cada compartimento se establece mediante el volumen correspondiente a cada uno de ellos. Este volumen se denomina Vi , donde el subíndice i∈[1,2,3,4]identifica cada compartimento específico. El parámetro αi se define como la tasa de eliminación del propofol desde la circulación sanguínea, también conocida como aclaramiento. Este parámetro permite modelizar el proceso mediante el cual el propofol es eliminado del organismo. Tal y como recogen diversos autores, el propofol presenta una farmacocinética caracterizada por una vida media relativamente corta, siendo eliminado en un período que oscila entre minutos y una hora, principalmente a través del metabolismo hepático [49, 31]. El modelo compartimental permite establecer el modelo farmacocinético correspondiente. Mediante el análisis del flujo del medicamento y la aplicación del balance de concentraciones en cada compartimento, se obtiene la expresión matemática que describe las concentraciones. 4.2.1 Parámetros del Modelo El modelo de Merigó constituye un sistema tricompartimental que se caracteriza por la incorporación de constantes de difusión específicas que describen los procesos de intercambio y eliminación del propofol en el organismo [ 49 ]. Este modelo se define mediante las constantes α11 , que representa la eliminación metabólica; α12 y α21 , correspondientes a las constantes de difusión entre el compartimento central y el compartimento periférico rápido; y α13 y α31 , que definen el intercambio entre el compartimento central y el compartimento periférico lento. Desde la perspectiva del control de la hipnosis, la variable de mayor relevancia clínica no corresponde a la concentración plasmática, sino a la concentración en el sitio donde se produce el efecto farmacológico sobre la variable controlada (el cerebro). Tal y como se plantea en la literatura, 22 Capítulo 4. Modelo Matemático del Sistema existe una latencia temporal entre la concentración máxima del fármaco en sangre y el efecto clínico observable sobre el sistema nervioso central [ 31 ]. Para incorporar esta dinámica temporal en el modelo, se incluye un cuarto compartimento denominado sitio de efecto, el cual se considera adyacente al compartimento central y presenta un volumen despreciable. La transferencia hacia este compartimento se caracteriza por la constante de difusión ke0. Este modelo farmacodinámico incorpora siete parámetros dependientes y específicos para cada paciente: α11p , α12p , α13p , α21p , α31p , α1ep y ke0p , todos expresados en m´ ın−1 . Asimismo, se definen las variables V1p , V2p y V3p (expresadas en litros), que determinan el volumen del compartimento central y de los compartimentos periféricos respectivamente. El modelo también contempla los parámetros Cl1p , Cl2p y Cl3p (expresados en L/s), que representan las concentraciones de propofol en cada uno de los compartimentos. Adicionalmente, se incluye el parámetro Cep , conocido como concentración de efecto de propofol y expresado en L/s, que determina la concentración del fármaco en el compartimento de efecto. La administración de propofol se parametriza mediante upt, expresado en mg/kg/h. El ajuste de la dosificación de propofol en pacientes se fundamenta en una combinación específica de volúmenes de distribución y tasas de eliminación del medicamento. Estos parámetros presentan características individuales específicas para cada paciente y se encuentran influenciados por sus características fisiológicas particulares. En línea con las metodologías empleadas en trabajos anteriores, la incorporación de covariables tales como la edad y el peso corporal permite mitigar parcialmente el efecto de la variabilidad interindividual en la respuesta al propofol [31]. Los parámetros empleados en este trabajo corresponden específicamente al modelo farmacocinético del propofol propuesto por Merigó, el cual ha sido derivado a partir del análisis de datos clínicos. Dicho modelo establece expresiones matemáticas para los volúmenes de distribución y los parámetros de aclaramiento, incorporando covariables como el peso corporal y la edad del paciente. Estos factores se consideran determinantes en la caracterización individual de la farmacocinética del propofol, permitiendo una representación más realista y personalizada del comportamiento del fármaco en el organismo [49]. 4.2 Modelo Farmacocinético 23 V1p=4.27 [L] (4.2) V2p= (18.9−0.391 ·(edad−53)) [L] (4.3) V3p=2.38 [L] (4.4) C11p=1.89 +0.00456 ·(peso−77)−0.0681 ·(LBM−59)+0.02654 ·(altura−177)[L/s] (4.5) C12p=1.29 −0.024 ·(edad−53)[L/s] (4.6) C13p=0.0836 [L/s] (4.7) α11p=k10pp f _pat +0.0107 ·(peso−77)−0.0159 ·(LBM−59)+0.0062 ·(altura−177)[min−1] (4.8) α12p=C12p V1p [min−1] (4.9) α13p=C13p V1p [min−1] (4.10) α21p=C12p V2p [min−1] (4.11) α31p=C13p V2p [min−1] (4.12) ke0p=0.456 [min−1] (4.13) La fórmula para el valor de LBM (Lean Body Mass o masa corporal magra en su traducción) es diferente según el género del paciente: •Masculino: LBM =1.10 ×peso(kg)−128 ×peso2(kg) altura2(cm)(4.14) •Femenino: LBM =1.07 ×peso(kg)−148 ×peso2(kg) altura2(cm)(4.15) 4.2.2 Sistema en Espacio de Estados El modelo farmacocinético del propofol responde al siguiente conjunto de expresiones: dq1p(t) dt =−(α10p+α12p+α13p)·q1p(t)+α21p·q2p(t)+α31p·q3p(t)+up(t)(4.16) dq2p(t) dt =α12p·q1p(t)−α21p·q2p(t)(4.17) dq3p(t) dt =α13p·q1p(t)−α31p·q3p(t)(4.18) dCpp(t) dt =α1ep ·Cpp(t)−αe0p·Cep(t)(4.19) 30 Capítulo 5. Estructura del Sistema de Control 5.4 Simulación de Modelo Real Con el objetivo de aproximar nuestro estudio a un escenario real, se ha añadido un ruido blanco a la señal BIS para introducir perturbaciones aleatorias durante todo el tiempo de simulación. Esta estrategia permite evaluar la efectividad tanto de los controladores diseñados como del filtro de Kalman desarrollado en este trabajo, garantizando así un análisis más robusto y representativo de las condiciones clínicas más próximas a las reales. 5.5 Filtro de Kalman En el presente proyecto, debido a que los sistemas farmacocinéticos y farmacodinámicos reales presentan diversas no linealidades e incertidumbres, dichas características se han modelado como un ruido blanco gaussiano de media cero, representado por los términos wk y vk . El filtro de Kalman se utiliza en este estudio como un estimador óptimo para predecir el estado del sistema a partir de mediciones contaminadas con ruido, permitiendo así mejorar la precisión en la estimación de variables internas, como la concentración en el sitio de acción, fundamentales para el diseño de los controladores. El objetivo principal del filtro es minimizar el error de estimación en cada instante, actualizando sus predicciones a medida que se reciben nuevas mediciones. La dinámica discreta del sistema se describe mediante las siguientes expresiones: (ηk+1=Hηk+F∆uk+wk yk=Cηηk+D∆uk+vk (5.9) Donde wk y vk corresponden al ruido de proceso y de medición, respectivamente. Ambos son modelados como procesos de ruido blanco gaussiano de media nula, no correlacionados entre sí, y cumplen las siguientes condiciones de covarianza: E[wkwT j] = Qδk j E[vkvT j] = Rδk j (5.10) Para proceder con el diseño del estimador en este proyecto, es fundamental definir primero los elementos básicos involucrados en su formulación: •Estimación inicial: ˜ η. •Estimación corregida: ˆ η. •Error inicial: e=η−˜ η. •Error de estimación corregido: ˆe=η−ˆ η. La estimación corregida ˆ η se define mediante la siguiente estructura de corrección basada en la ganancia de Kalman: ˆ η=˜ η+Ky−Cη˜ η Donde K es la matriz de ganancia del filtro de Kalman, diseñada de manera que minimice el error de estimación corregido ˆe=η−ˆ η. La implementación de este estimador requiere el uso de una ganancia óptima, denotada como KKalman , la cual se recalcula en cada iteración para adaptarse dinámicamente a las necesidades del sistema. Gracias a esta ganancia, es posible corregir la estimación en cada instante, asegurando así una estimación del estado más precisa y confiable. 5.5 Filtro de Kalman 31 El filtro de Kalman se estructura en dos fases principales: la fase de predicción y la fase de corrección, las cuales se ejecutan secuencialmente durante todo el proceso de estimación. Antes de iniciar el algoritmo, es necesario realizar la hipótesis de que, dada una estimación inicial ˜ η0 , el error de estimación inicial definido como ˜e0=η0−˜ η0 es una variable aleatoria que satisface E[˜e0˜eT 0]≤˜ P0 , donde ˜ P0 representa la matriz de covarianza del error de estimación inicial. En otras palabras, esta matriz proporciona una descripción cuantitativa de la incertidumbre existente en la estimación al inicio del proceso. 5.5.1 Fase de Corrección En esta fase, se actualiza la estimación del estado del sistema utilizando la información de la medición más reciente. A partir de la estimación previa ˜ ηk , se calcula una nueva estimación corregida incorporando la ganancia de Kalman, la cual determina el peso relativo que se asigna a la medición real frente a la predicción obtenida mediante el modelo del sistema. En términos generales, la ganancia de Kalman balancea la confianza entre el modelo y las mediciones: • Si la ganancia de Kalman es alta, significa que el filtro otorga mayor peso a las mediciones recientes, indicando que la confianza en el modelo o en las estimaciones previas es baja. • Si la ganancia de Kalman es baja, el filtro confía más en el modelo y en las estimaciones anteriores, generalmente porque considera que las mediciones son muy ruidosas o poco confiables. La estimación corregida se calcula mediante la siguiente expresión: ˆ ηk=˜ ηk+Kkyk−Cη˜ ηk−D∆uk Donde Kk es la ganancia de Kalman en el instante k , calculada para minimizar la varianza del error de estimación, lo cual garantiza una estimación más precisa y robusta. La expresión para calcular esta ganancia es: Kk=˜ PkCT ηCη˜ PkCT η+Rv−1 •˜ Pkes la matriz de covarianza de la estimación previa. •Rves la matriz de covarianza del ruido de medición. 5.5.2 Fase de Predicción En esta etapa, el filtro de Kalman realiza una estimación anticipada del estado del sistema para el siguiente instante de tiempo, basándose únicamente en el modelo dinámico y la acción de control aplicada. Esta predicción permite proyectar la evolución del estado, calculando simultáneamente cómo varía la incertidumbre asociada sin considerar aún la nueva medición que será utilizada en la fase de corrección. A partir de la estimación corregida actual ˆ ηk , la predicción del estado para el siguiente instante se calcula mediante: ˜ ηk+1=Hˆ ηk+F∆uk De manera paralela, se actualiza la matriz de covarianza del error de estimación, la cual describe la evolución de la incertidumbre sobre el estado predicho: ˜ Pk+1=Hˆ PkHT+Rw 32 Capítulo 5. Estructura del Sistema de Control •ˆ Pkes la matriz de covarianza de la estimación corregida en el instante k. •Rwes la matriz de covarianza del ruido de proceso. Esta fase de predicción es fundamental para anticipar la dinámica del sistema, preparando la información necesaria para la fase de corrección donde se incorporará la nueva medición recibida. Una práctica fundamental para garantizar el desempeño adecuado del filtro de Kalman es la correcta estimación de sus matrices de covarianza, tanto la del error de estimación inicial como las correspondientes al ruido de medición ( Rv ) y al ruido de proceso ( Rw ). La selección apropiada de estos valores influye directamente en la precisión y estabilidad del estimador. La matriz de covarianza del error de estimación inicial, denotada como ˜ P0 , refleja la incertidumbre existente sobre el estado inicial del sistema. Un valor bien calibrado de ˜ P0 permite que el filtro de Kalman inicie con una representación realista de la confianza en la estimación inicial. Si esta matriz se subestima, el filtro confiará excesivamente en sus propias predicciones iniciales y mostrará una respuesta lenta frente a discrepancias con las mediciones reales. Por el contrario, si se sobreestima, el filtro otorgará demasiado peso a las mediciones, lo que puede ser problemático en situaciones donde las señales medidas sean muy ruidosas. Por su parte, la matriz Rv representa la covarianza del ruido asociado a las mediciones. En caso de conocer exactamente el nivel de ruido que se introduce en el sistema, esta matriz puede definirse de manera directa. La matriz Rw , en cambio, cuantifica las perturbaciones que afectan al sistema. Generalmente, un valor alto de Rw provoca que el filtro de Kalman desconfíe más de las mediciones, incrementando su ganancia y generando una respuesta más agresiva en la estimación para compensar posibles incertidumbres en la dinámica del proceso. Ambas matrices, Rv y Rw , son esenciales para definir el balance adecuado entre la confianza en el modelo y en las mediciones, asegurando así el funcionamiento robusto y preciso del estimador. 6 Implementación de un Controlador Proporcional Integral 6.1 Implementación del Controlador PI El controlador Proporcional-Integral (PI) es una estrategia de control clásico ampliamente utilizada en ingeniería debido a su sencillez de implementación y efectividad frente a perturbaciones constantes. Combina una acción proporcional, que responde al error instantáneo, y una acción integral, que considera el historial acumulado del error. Esta combinación permite al sistema alcanzar el valor de referencia sin error en régimen permanente y con una respuesta generalmente rápida y estable [ 56 ]. En el ámbito médico, y en particular en el control automático de la anestesia, los controladores PI han demostrado ser herramientas eficaces para regular variables fisiológicas como la profundidad anestésica, medida habitualmente mediante el índice bispectral (BIS). Gracias a su estructura simple, se han implementado con éxito en sistemas de infusión de fármacos como el propofol, permitiendo mantener el BIS dentro de un rango clínicamente seguro. No obstante, su limitación principal reside en la dificultad para incorporar restricciones explícitas sobre la dosificación del fármaco o sobre la variabilidad interindividual de los pacientes [57]. 6.1.1 Definición y Estructura La acción proporcional (P) responde de manera directa al error actual entre la referencia deseada y la salida real del sistema. Esta componente genera una señal de control proporcional a la magnitud del error, de forma que, cuanto mayor sea el error, mayor será la corrección aplicada por el controlador. Por su parte, la acción integral (I) se encarga de acumular el error a lo largo del tiempo, actuando sobre errores persistentes que no desaparecen con la acción proporcional. Esto permite eliminar el error en régimen permanente (error de estado estacionario) al integrar las desviaciones pasadas y aumentar progresivamente la señal de control hasta cancelar el error [58]. 6.1.2 Expresión en Dominio Continuo La expresión general del controlador PI en el dominio del tiempo continuo se define como: u(t) = Kp·e(t)+Ki·Zt 0 e(τ)dτ(6.1) donde: •u(t)es la señal de control aplicada al sistema. 33 34 Capítulo 6. Implementación de un Controlador Proporcional Integral •e(t)es el error en el instante de tiempo t. •Kpes la ganancia proporcional. •Kies la ganancia integral. 6.1.3 Expresión en Tiempo Discreto Aplicando la aproximación de Euler Forward, la integral se aproxima mediante una suma: Debido a que la implementación de nuestro sistema se realiza en un entorno digital y con un tiempo de muestreo definido, es necesario discretizar la expresión continua del controlador PI. Para implementar este controlador en un sistema digital, es necesario aproximar la integral de forma discreta, para lo que utilizamos la regla trapezoidal, que se corresponde con la transformada bilineal (Tustin) en el dominio frecuencial. La integral desde el instante 0 hasta el instante tk=kTs se puede aproximar como una suma acumulada de integrales entre pares de instantes de muestreo: Ztk 0 e(τ)dτ≈ k ∑ i=1Zti ti−1 e(τ)dτ(6.2) Aplicando la regla trapezoidal en cada intervalo: Zti ti−1 e(τ)dτ≈Ts 2(e[i]+e[i−1]) (6.3) La parte integral acumulada hasta el instante kpuede escribirse recursivamente como: I[k] = I[k−1]+ Ts 2(e[k]+e[k−1]) (6.4) Sustituyendo esta expresión en la ecuación del controlador (6.1), se obtiene: u[k] = Kp·e[k]+Ki·I[k−1]+ Ts 2(e[k]+e[k−1])(6.5) Agrupando términos, se obtiene la forma recursiva del controlador: u[k] = u[k−1]+Kp·(e[k]−e[k−1])+Ki·Ts 2·(e[k]+e[k−1]) (6.6) 6.1.4 Definición del Error en el Modelo Para esta aplicación, el error se define como: ek=yre f −yk(6.7) Donde yre f es la referencia deseada (en este caso, un BIS objetivo) y yk es la señal de salida medida. Este error será utilizado en la ley de control para calcular la acción de control en cada instante de tiempo. 6.2 Implementación del Anti-Windup en un Controlador PI Discreto 35 6.2 Implementación del Anti-Windup en un Controlador PI Discreto 6.2.1 Motivación del Anti-Windup En controladores de tipo Proporcional-Integral (PI), la acción integral acumula el error en el tiempo para corregir errores estacionarios. Sin embargo, si la salida del controlador está limitada físicamente (por ejemplo, por saturación del actuador), el integrador puede seguir acumulando error sin que esta acción tenga efecto en el sistema. Este fenómeno, conocido como windup, puede conducir a sobreimpulsos o inestabilidad una vez que el sistema sale de saturación. Esta problemática ha sido ampliamente estudiada en la literatura clásica sobre control automático, como señalan Åström y Hägglund [59] y Bequette [60]. El controlador PI, en su forma incremental y discretizada, puede escribirse como se indica en la expresión ( ?? ), de donde derivamos que la señal de control se obtiene acumulando los incrementos: uk=uk−1+∆uk(6.8) 6.2.2 Anti-Windup por Corrección Estructural Una de las estrategias más simples y eficaces para mitigar el windup consiste en aplicar una corrección estructural, como proponen Franklin, Powell y Emami-Naeini [ 61 ]. En esta técnica, la señal de control es limitada antes de ser aplicada al sistema, y únicamente se retroalimenta el valor efectivo. Primero, se aplica la saturación sobre la salida: usat k=m´ ın (m´ ax(uk,umin),umax)(6.9) Posteriormente, se calcula el incremento real permitido: ∆ureal k=usat k−uk−1(6.10) Y se limita dicho incremento si supera un umbral máximo: ∆ufinal k=(∆umax ·sign(∆ureal k),si |∆ureal k|>∆umax ∆ureal k,en otro caso (6.11) Finalmente, la acción de control aplicada al sistema es: uaplicado k=uk−1+∆ufinal k(6.12) y el acumulador se actualiza únicamente con este valor: uk−1←uaplicado k(6.13) Este enfoque evita la acumulación excesiva del integrador durante periodos de saturación, sin necesidad de introducir ganancias adicionales de anti-windup. Entre las principales ventajas del enfoque estructural se encuentran: • No requiere la introducción de ganancias adicionales ( Kaw ), lo que simplifica su implementación y ajuste. •Se adapta fácilmente a estructuras incrementales en controladores discretos. • Resulta robusto frente a saturaciones prolongadas, minimizando efectos adversos como sobreimpulsos o tiempos de establecimiento elevados. 36 Capítulo 6. Implementación de un Controlador Proporcional Integral Tal como se describe en la bibliografía especializada [ 59 , 60 , 61 ], este tipo de corrección estructural resulta especialmente útil en entornos embebidos donde la simplicidad computacional y la fiabilidad son factores clave. 6.3 PI aplicado al Control de la Anestesia El controlador proporcional-integral (PI) es uno de los métodos más utilizados en la implementación de sistemas de control automático para la administración de fármacos en anestesia, gracias a su sencillez conceptual y facilidad de programación [ 42 ]. Su estructura simple permite una rápida implementación y bajos tiempos de cómputo, características fundamentales en aplicaciones clínicas en tiempo real. Además, su eficacia y robustez han sido ampliamente demostradas en diversos estudios, proporcionando un control fiable de la concentración de agentes anestésicos y asegurando un mantenimiento adecuado del estado hipnótico del paciente. Por estas razones, en este trabajo se ha seleccionado el controlador PI como primera aproximación para el diseño de la estrategia de control de la anestesia intravenosa. La configuración de las ganancias del controlador PI es un proceso crítico que determina el rendimiento y la estabilidad del sistema. En primer lugar, la selección de la ganancia proporcional (Kp) se realiza buscando un compromiso entre rapidez de respuesta y estabilidad, ya que valores demasiado altos pueden inducir oscilaciones no deseadas, mientras que valores bajos conllevan un control lento y poco eficiente. Generalmente, se recomienda comenzar con un valor reducido de Kp e incrementarlo de manera gradual hasta obtener una respuesta suficientemente rápida sin sobrepasos excesivos. Por otro lado, la ganancia integral (Ki) se encarga de eliminar el error en estado estacionario acumulando el error a lo largo del tiempo. Su valor suele iniciarse en un rango menor que Kp y se incrementa progresivamente para asegurar la eliminación del error de régimen permanente, evitando al mismo tiempo generar oscilaciones lentas o inestabilidad por sobre-integración. Este proceso de ajuste, conocido como tuning del controlador, puede realizarse de manera empírica mediante simulación, partiendo de estos valores iniciales y adaptándolos hasta alcanzar un rendimiento óptimo para el sistema de anestesia evaluado. Inicialmente se toman unos valores pequeños (por ejemplo Kp =0.5 y Ki =0.1 ) para después ir incrementando gradualmente hasta conseguir una respuesta del controlador deseada. En nuestro caso los valores de las ganancias deben cumplir que el índice BIS alcance la referencia ( BIS =50 ) en un tiempo máximo de entre 4 y 8 minutos y sin sobrepasar el nivel mínimo de BIS ( BISmin =30 ) en ningún instante de la simulación. Estos valores son: •Constante de tiempo integral: Ki=0.5. •Ganancia proporcional: Kp=3. Dichos valores han sido definidos para lo que hemos denominado un Paciente Ideal (25 años, 75 kg, 175 cm, varón), un conjunto de parámetros de entrada del sistema que tomaremos como referencia para evaluar los 3 controladores bajo las mismas condiciones. Para comprobar la robustez y respuesta antes cambios del controlador se han forzado una serie de perturbaciones a lo largo de la simulación, simulando cambios bruscos puntuales en el índice BIS (por ejemplo que el paciente haga amago de despertarse cuando le hagan una intervención con un instrumento). Dichas perturbaciones se han implementado dándole valores concretos al BIS fuera de los márgenes de referencia en momentos puntuales, en concreto BIS = [75,35,75] para los minutos [22,45,68]respectivamente. Dicho esto, los resultados obtenidos al implementar el PI para controlar la concentración de Propofol son los siguientes: 6.3 PI aplicado al Control de la Anestesia 37 Figura 6.1 Evolución del índice BIS controlado por PI. Figura 6.2 Evolución de la concentración de salida controlada por PI. 38 Capítulo 6. Implementación de un Controlador Proporcional Integral Figura 6.3 Evolución de la concentración de entrada ukcontrolada por PI. Figura 6.4 Evolución de la acción de control ∆ukcontrolada por PI. A primera vista, los resultados obtenidos son satisfactorios si nos fijamos en la señal BIS, pues cumple con los requisitos establecidos para este parámetro: alcanza la referencia muy rápido, antes del minuto 8 ya se encuentra en el rango de valores que hemos considerado aptos para la operación (40 - 60) y sin grandes oscilaciones que provoquen que se sobrepase el límite inferior de 30. Además, podemos ver que el sistema presenta una respuesta muy rápida a las perturbaciones inducidas, retomando el valor de referencia en cuestión de minutos cuando se presenta una variación del índice BIS; Al analizar las señales de entrada y acción de control podemos ver que su comportamiento cumple con lo esperado, sin sobrepasar los límites máximos establecidos de 8mg/L y 2.5mg/L respectivamente. Esto se consigue gracias a la implementación del Anti-Windup y la saturación de 6.3 PI aplicado al Control de la Anestesia 39 dichas señales. Los resultados obtenidos mediante la implementación del controlador Proporcional Integral son muy satisfactorios, y los tomaremos como referencia para comparar los obtenidos al implementar el Control Predictivo Basado en Modelo. 46 Capítulo 7. Control Óptimo: Regulador Lineal Cuadrático (LQR) Figura 7.2 Evolución de la concentración de salida controlada por LQR. Figura 7.3 Evolución de la concentración de entrada ukcontrolada por LQR. 7.3 LQR aplicado al Control de la Anestesia 47 Figura 7.4 Evolución de la acción de control ∆ukcontrolada por LQR. Analizando los resultados obtenidos, en primera instancia podemos apreciar una mejora notable de todas las medidas realizadas en comparación con las obtenidas en el control PI. Evaluando la evolución del índice BIS podemos concluir en que los resultados son satisfactorios, cumplen con los requisitos y límites establecidos alcanzando la referencia de forma directa y suave en el tiempo deseado, mejorando ligeramente la respuesta respecto a la del PI. Las respuestas a perturbaciones puntuales también rápidas y eficaces. No obstante donde podemos apreciar una más que notable mejoría es en los valores de la entrada y en la acción de control, obteniendo una respuesta muy suave con una reducción de ruido considerable. Analizando la señal de entrada apreciamos que se está cumpliendo la limitación en el valor umax fruto de la saturación implementada correctamente. También podemos apreciar una respuesta a las perturbaciones mucho más suave que en el Proporcional Integral. Este análisis previo podemos aplicarlo de manera semejante a la acción de control, pues presenta, al igual que la señal de entrada uk , una acción de control suave y con una reducción de ruido efectiva en el régimen permanente, presentando una respuesta a perturbaciones muy buena y sin picos excesivos como ocurría en el caso del PI. Con todo ello, y con el fin de evitar la necesidad de imponer manualmente limitaciones sobre la señal de control —como se ha hecho hasta ahora—, se ha considerado fundamental avanzar hacia una estrategia que integre de manera explícita las restricciones del sistema. En este contexto, surge la necesidad de adoptar el Control Predictivo Basado en Modelo (MPC), una técnica que no solo permite incorporar directamente los límites clínicos y técnicos sobre las variables de control y salida, sino que también mejora notablemente la robustez del sistema frente a perturbaciones y variaciones dinámicas. A diferencia del LQR, que ofrece un control óptimo en un marco lineal pero carece de un tratamiento explícito de restricciones, el MPC permite anticipar el comportamiento futuro del sistema, optimizando la acción de control a cada instante en función de un horizonte de predicción. Esta capacidad de previsión, unida a su estructura flexible, lo convierte en una herramienta más adecuada para entornos clínicos reales, donde la seguridad del paciente y la capacidad de adaptación son prioridades fundamentales. En consecuencia, el paso del LQR al MPC supone un avance natural en la búsqueda de un control más seguro, preciso y clínicamente viable para la administración 48 Capítulo 7. Control Óptimo: Regulador Lineal Cuadrático (LQR) automatizada de anestesia. 8 Control Predictivo Basado en Modelo (MPC) 8.1 Introducción al Control Predictivo Basado en Modelo (MPC) El Control Predictivo Basado en Modelo (MPC, por sus siglas en inglés) es una técnica avanzada de control ampliamente utilizada en el ámbito industrial y de procesos. A diferencia de un controlador clásico como el PI, el MPC constituye un marco general que engloba un conjunto de algoritmos organizados en torno a ideas comunes [ 68 ]. Estas ideas conducen a estructuras de control similares que pueden aplicarse en una gran variedad de sistemas dinámicos, destacando por su robustez y flexibilidad. La idea central del MPC radica en utilizar un modelo matemático del proceso o sistema para predecir su comportamiento futuro a lo largo de un intervalo de tiempo denominado horizonte de predicción. A partir de esta predicción, el algoritmo calcula la mejor secuencia de señales de control futuras dentro de un horizonte de control, resolviendo un problema de optimización en tiempo real que minimiza una función de coste sujeta a las restricciones operativas del sistema. En el contexto de este trabajo, se emplea el modelo farmacocinético-farmacodinámico de la anestesia intravenosa (descrito en el capítulo 4) como base para el diseño de un controlador predictivo basado en modelo (MPC, por sus siglas en inglés). Esta técnica avanzada de control permite anticipar la evolución futura del sistema y calcular de forma óptima la dosis de propofol que debe administrarse, con el objetivo de mantener la profundidad anestésica —medida a través del índice bispectral (BIS)— dentro de un rango clínicamente seguro [ 69 ]. El uso de MPC en anestesia se ha demostrado especialmente útil por su capacidad para incorporar restricciones en la dosificación y adaptarse a la dinámica compleja y variable de cada paciente, contribuyendo a una administración más precisa y personalizada del agente hipnótico [70]. Las fases de un MPC son: • Predicción: En cada instante de muestreo, se predicen las futuras salidas del sistema durante el horizonte de predicción N , en función de las entradas pasadas y las señales de control futuras, que son las variables de decisión de la optimización. •Optimización: Se define y minimiza una función de coste que refleja la bondad del control. Generalmente es de tipo cuadrático y penaliza tanto el error entre la salida predicha y la referencia como el esfuerzo de control. 49 50 Capítulo 8. Control Predictivo Basado en Modelo (MPC) • Aplicación con horizonte deslizante: Se implementa únicamente la primera señal de control de la secuencia óptima calculada, y el proceso se repite en el siguiente instante de muestreo, incorporando la nueva información del sistema. Este enfoque iterativo se basa en la capacidad del MPC de actualizar sus decisiones en cada instante de muestreo. En lugar de calcular una secuencia de acciones fija y ejecutarla de manera completa, como ocurre en controladores clásicos, el MPC reoptimiza la señal de control en cada paso utilizando la información más reciente del sistema y las nuevas mediciones disponibles. De esta manera, se asegura que las decisiones de control estén siempre basadas en el estado actual del proceso y en las predicciones futuras, permitiendo un ajuste continuo y preciso que mejora significativamente la robustez y el desempeño frente a perturbaciones o incertidumbres en el modelo. Las ventajas principales del MPC frente a técnicas clásicas como el PI o incluso frente al LQR (que puede considerarse un MPC sin restricciones y horizonte infinito) son: • Capacidad de manejar restricciones explícitas sobre entradas, salidas y estados, garantizando la operación segura del sistema [71]. • Control anticipativo gracias a la optimización basada en predicciones, lo que mejora la respuesta ante perturbaciones o cambios en el sistema. • Flexibilidad para adaptarse a objetivos múltiples y cambios en las condiciones de operación. Sin embargo, el MPC requiere un modelo matemático preciso y suficiente capacidad computacional para resolver el problema de optimización dentro del tiempo de muestreo, lo que constituye uno de sus principales desafíos de implementación. 8.2 Implementación del Controlador MPC Al igual que en el caso del controlador LQR, el Control Predictivo Basado en Modelo (MPC) se implementa formulando un problema de optimización que se resuelve de manera recursiva en cada instante de muestreo. A diferencia de dicho controlador LQR, que considera un horizonte infinito, el MPC optimiza su función de coste sobre un horizonte finito y deslizante, recalculando la acción óptima en cada paso. 8.2.1 Función de Coste La función de coste a minimizar se define como: JN= N−1 ∑ k=0 (ηk−ηe)TQ(ηk−ηe)+(∆uk−∆ue)TR(∆uk−∆ue)(8.1) A diferencia de otros controladores, el MPC permite incluir explícitamente restricciones en el problema de optimización, tanto sobre los estados como sobre las acciones de control: ηmin ≤ηk≤ηmax (8.2) ∆umin ≤∆uk≤∆umax (8.3) Estas restricciones aseguran que las soluciones obtenidas sean físicamente viables y respeten los límites de seguridad del sistema anestésico. En nuestro caso, una de las restricciones principales corresponde a los límites de uk , que debe ser positiva y menor a umax =8mg/L , como se explica más adelante en la implementación de las restricciones [46]. 8.2 Implementación del Controlador MPC 51 8.2.2 Horizonte de Predicción y Horizonte de Control El horizonte de predicción ( Np ) es el periodo en el que se predice la evolución futura del sistema. En otras palabras, determina cuántos pasos hacia adelante se consideran para calcular la secuencia óptima de control. Un horizonte más largo suele mejorar la precisión de la predicción, pero incrementa significativamente el coste computacional. El horizonte de control ( Nc ) es el periodo durante el cual se calculan las acciones de control. Es decir, cuántas decisiones de control futuras se optimizan en cada paso. Generalmente, Nc≤Np . Un horizonte de control mayor ofrece soluciones de control más exactas al considerar más grados de libertad, aunque aumenta el tiempo de cálculo. 8.2.3 Estrategia de Control en Horizonte Deslizante. En cada instante de muestreo, se resuelve el problema de optimización para calcular la secuencia óptima de control: uopt = [u(t|t),u(t+1|t),...,u(t+Nc−1|t)] (8.4) Sin embargo, solo se implementa el primer elemento de esta secuencia. En el siguiente instante de muestreo, se repite el proceso con la nueva información disponible, deslizándose el horizonte hacia adelante. Esta estrategia recursiva dota al MPC de su robustez y capacidad de adaptación a cambios en la dinámica del sistema o perturbaciones externas. La formulación final del problema de optimización en el control predictivo basado en modelo (MPC) se define mediante la siguiente función de coste cuadrática: Jmpc =1 2zTHHessz+fT linealz(8.5) Sujeta a las restricciones: Aineq ·z≤bineq (8.6) En cada instante de muestreo k, el algoritmo de control MPC sigue los siguientes pasos: 1. Estima el estado kmediante el filtro de Kalman. 2. Encuentra el vector zque optimiza el funcional de coste definido anteriormente. 3. Aplica el primer elemento de dicho vector como incremento de control al sistema. Para mantener esta formulación, y siguiendo la estructura presentada previamente para el controlador LQR, definimos la matriz Q como una matriz de ponderación que penaliza los errores en el estado del sistema, ajustando así la sensibilidad del controlador. Es importante destacar que esta matriz penaliza las desviaciones en la salida, y dado que la salida está definida como y=Cx , su correcta elección es esencial para garantizar un desempeño adecuado del sistema de control. Al mismo tiempo, el valor R representa la penalización del esfuerzo de control. 8.2.4 Identificación de las Matrices del Problema de Optimización Habiendo planteado las bases del problema, el siguiente paso será identificar las matrices que conforman la expresión (8.5) para poder implementar nuestro controlador: 52 Capítulo 8. Control Predictivo Basado en Modelo (MPC) • Matriz Hessiana Hmpc :representa la parte cuadrática de la función de coste, es decir, el peso que penaliza tanto las desviaciones de la salida respecto a la referencia, como el esfuerzo de control aplicado. Su correcta construcción garantiza la convexidad del problema y la existencia de una solución óptima única. Debe ser simétrica y semidefinida positiva. Hmpc =GT mpcQGmpc +R(8.7) • Término lineal fmpc :define la parte lineal de la función de coste. Este vector define la relación entre el error actual y la solución óptima, integrando el efecto de la diferencia entre la predicción de salida a partir del estado actual xk (calculada mediante la matriz F ) y la referencia deseada yre f . fmpc =GT mpcQ(Fmpcxk−yre f )(8.8) • Matriz de predicción del estado actual Fmpc :se utiliza para proyectar el estado actual xk a lo largo del horizonte de predicción, calculando las contribuciones de dicho estado a las salidas futuras del sistema. La matriz Fbig tiene un tamaño de (N·ny)×nx , donde ny es el número de salidas y nxes el número de estados del sistema. Fmpc =     CA CA2 . . . CAN      (8.9) • Matriz de predicción de salidas Gmpc :es la matriz que relaciona las señales de control futuras sobre las salidas predichas del sistema en el horizonte de predicción N . La matriz G tiene dimensiones (N×ny)×(N×nu) , donde ny es el número de salidas y nu el número de entradas de control. Gmpc =       CB 0 0 ··· 0 CAB CB 0··· 0 CA2B CAB CB ··· 0 . . .. . .. . ..... . . CAN−1B CAN−2B CAN−3B··· CB        (8.10) Cada bloque inferior izquierdo muestra la influencia acumulada de las acciones de control aplicadas en instantes pasados sobre las salidas futuras. Su construcción en bloques inferiores triangulares refleja la causalidad inherente al sistema dinámico. 8.2.5 Resolución del Problema de Optimización Una vez definidas las ecuaciones anteriormente mencionadas, el siguiente paso a seguir para la implementación del MPC es resolver el problema de optimización cuadrática. Este problema busca minimizar la función de coste (8.5) sujeta a las restricciones indicadas en (8.6). Interpretación: Este problema encuentra la secuencia óptima de incrementos de control en el horizonte de predicción, respetando las restricciones físicas y operativas del sistema, y minimizando la función de coste definida. En MATLAB, este problema se resuelve mediante la función quadprog, cuya sintaxis general es: 8.3 Restricciones del Controlador MPC 53 Código 8.1 Expresión de quadprog. [zop, fval] = quadprog(Hmpc, fmpc, Aineq, bineq, Aeq, beq, lb, ub, x0, options) Donde los parámetros de entrada son: •Hmpc: matriz Hessiana del problema, ya definida. •fmpc: término lineal de la función objetivo, ya definido. •Aineq, bineq: matrices de restricción de desigualdad (Aineqz ≤bineq). •Aeq, beq: matrices de restricción de igualdad (si aplican). •lb, ub: vectores de límites inferiores y superiores para las variables de decisión. •x0: vector de punto de partida para el algoritmo de optimización. •options: estructura que contiene las opciones de optimización. Los parámetros de salida son: •zop: vector de solución que minimiza la función objetivo. •fval: valor de la función objetivo evaluada en la solución zop. Para nuestro estudio, dado que tanto la matriz Hessiana como el término lineal se han definido utilizando las matrices de predicción G y F , al emplear la función quadprog de MATLAB podemos prescindir de los términos Aeq ybeq, ya que la actualización de los valores actuales del sistema está incorporada en el término lineal. El uso de estos dos términos sería necesario en el caso de que, para la creación de la matriz Hessiana y el vector lineal f , se hubieran empleado aproximaciones diagonales, una práctica común en la implementación de controladores MPC más simplificados. Así pues, la función utilizada en nuestro caso queda de la siguiente forma: Código 8.2 Espresión de quadprog personalizada. [zop, fval] = quadprog(Hmpc, fmpc, Aineq, bineq) Interpretación práctica: Tras resolver el problema de optimización, la primera componente de la solución zop corresponde al incremento de medicamento (acción de control) que se debe aplicar en el sistema en ese instante para lograr el control óptimo. 8.3 Restricciones del Controlador MPC Un aspecto esencial en el diseño de un Control Predictivo Basado en Modelo (MPC) es la incorporación de restricciones que reflejen las limitaciones físicas y de seguridad del sistema real. En el contexto de la anestesia, estas restricciones farmacológicas resultan críticas para garantizar el bienestar del paciente, ya que, por ejemplo, un valor de BIS demasiado bajo puede indicar una hipnosis excesiva, lo que podría derivar en complicaciones de depresión cardíaca o una recuperación postoperatoria más lenta. De forma similar, concentraciones excesivas del agente anestésico pueden traducirse en una sobredosis potencialmente peligrosa. Por este motivo, para nuestro estudio se han establecido tres valores límite: uno asociado a la variable de salida (nivel BIS) y dos aplicados a las variables de entrada (dosis total de propofol y su variación por intervalo de control). 54 Capítulo 8. Control Predictivo Basado en Modelo (MPC) 8.3.1 Restricciones en el Indice BIS Generalmente, un rango de BIS entre 40 y 60 se considera adecuado para la mayoría de los procedimientos quirúrgicos bajo anestesia general. Valores por debajo de este rango pueden indicar una sedación excesiva, mientras que valores por encima pueden sugerir un nivel insuficiente de anestesia, incrementando el riesgo de consciencia intraoperatoria. En el caso de este proyecto, se ha considerado que el nivel de la señal BIS no debe ser menor que 30, estableciendo así un margen de seguridad que garantice un nivel de hipnosis profundo pero evitando los riesgos asociados con niveles excesivamente bajos de BIS, como depresión hemodinámica o prolongación de la recuperación postoperatoria [15]. Como la señal BIS no puede calcularse directamente a partir del modelo de estados, sino que es una función no lineal de la concentración en el compartimento de efecto, es necesario convertir el valor límite de BIS en su correspondiente valor de concentración mediante la función de Hill de la siguiente manera: ymax =C50 ·(BIS0−BISmin BISmax −BIS0+BISmin ) 1 γ(8.11) Siendo ymax el valor de la salida que corresponde a un BIS de 30. Es importante destacar que un valor mínimo en la señal BIS se asocia con un valor máximo de concentración en el lugar del efecto, dado que la relación entre ambos es inversa. Dicho esto, la restricción queda como se muestra a continuación: Aineqy·yk≤ymax Definiendo unas matrices Aineqy y bineqy que cumplan la expresión (8.6), nos quedan de la siguiente forma: Aineqy=Gmpc,bineqy=     ymin ymin . . . ymin     N×1 −Fmpc ·ˆ η(8.12) 8.3.2 Restricciones en el Incremento de Entrada ∆u Esta restricción controla la cantidad máxima de medicamento que puede introducir la válvula en un instante. Controla la variación máxima admisible en la entrada entre dos instantes consecutivos. Su objetivo es evitar incrementos bruscos en la administración del fármaco, los cuales podrían generar efectos hemodinámicos no deseados. Se ha establecido un límite de ∆umax =2.5[72]. Debido a que la restricción actúa directamente sobre cada variable de decisión, podemos definir la restricción de la siguiente forma: ∆uk≤∆umax Y así las matrices de restricción: Aineq∆u=I[N],bineq∆u=∆umax      1 1 . . . 1     N×1 (8.13) 8.4 MPC aplicado al Control de la Anestesia 55 8.3.3 Restricciones en la Entrada uk En el diseño del controlador predictivo basado en modelo (MPC) se han definido una serie de restricciones clínicas y de seguridad para garantizar una administración segura del Propofol. En particular, la restricción superior de la entrada umax se ha fijado en 8 mg/L, valor que refleja la máxima dosis permisible según los protocolos clínicos de administración segura de Propofol. Este valor se ha seleccionado teniendo en cuenta que la concentración plasmática objetivo de Propofol para inducción anestésica suele encontrarse entre 2 y 6 mg/L, mientras que para el mantenimiento anestésico se emplean concentraciones de 2 a 4 mg/L [46, 73]. Por tanto, el límite de 8 mg/L representa un umbral de seguridad ligeramente superior al rango clínico habitual, permitiendo al controlador actuar con márgenes realistas y evitando, en todo momento, concentraciones potencialmente tóxicas para el paciente. La restricción se puede expresar de la siguiente forma: uk≤umax Sin embargo, la variable uk no está definida explícitamente en nuestro vector de variables de decisión, dado que la formulación del MPC utiliza los incrementos de control ∆uk como variables de optimización. Por lo tanto, es necesario reescribir la desigualdad en términos de ∆uk . Tras despejar el sumatorio de ∆U, nos queda la siguiente expresión: T∆U≤umax −uk−1 Donde la matriz T es una matriz de suma acumulada: T=       100··· 0 110··· 0 111··· 0 . . .. . .. . ..... . . 111··· 1       N×N Con todo, nuestras matrices de restricción se pueden identificar como se muestra a continuación: Ainequ=T,bineq∆u=umax      1 1 . . . 1     N×1 −uk−1     1 1 . . . 1     N×1 (8.14) La inclusión de restricciones en el MPC aporta robustez, seguridad y realismo clínico al sistema de control de la anestesia intravenosa, asegurando un comportamiento dentro de los márgenes aceptables para la práctica médica. 8.4 MPC aplicado al Control de la Anestesia Al igual que sucedía con el controlador LQR, para configurar la acción de control del MPC y que siga correctamente la referencia indicada ( BISre f =50 ) en el tiempo deseado (entre 4 y 8 min desde que comienza la simulación) tenemos que variar los valores de las matrices de penalización R y Q, ambas usadas para crear la matriz Hessiana como hemos visto en este capítulo. 62 Capítulo 9. Análisis de Resultados Figura 9.5 Resultados del controlador LRQ para Paciente Déficit. Figura 9.6 Resultados del controlador MPC para Paciente Déficit. 9.2.1 Análisis del Paciente Déficit La evaluación de resultados en el caso del Paciente Déficit no presenta diferencias significativas respecto al Paciente Ideal. No obstante, se observa una ligera reducción en el tiempo de establecimiento en los tres controladores, lo que se traduce en una aproximación más suave a la referencia. Asimismo, el valor de la entrada en régimen permanente resulta inferior en comparación con el caso ideal, de forma consistente para los tres enfoques de control analizados. En base a estos resultados, puede concluirse que una disminución sustancial en el peso y tamaño 9.3 Paciente Obeso 63 del paciente no conlleva una alteración relevante en la dinámica general del sistema ni en la estrategia de control empleada. La principal diferencia radica en la menor cantidad de fármaco necesaria para alcanzar y mantener el nivel de hipnosis deseado, sin comprometer la estabilidad ni la eficacia del control anestésico. 9.3 Paciente Obeso Figura 9.7 Resultados del controlador PI para Paciente Obeso. Figura 9.8 Resultados del controlador LRQ para Paciente Obeso. 64 Capítulo 9. Análisis de Resultados Figura 9.9 Resultados del controlador MPC para Paciente Obeso. Evaluando los resultados obtenidos para el caso del Paciente Obeso, sí podemos observar notables diferencias derivadas de las restricciones impuestas en la implementación de los controladores. Lo más evidente es que en ningún caso el índice BIS alcanza la referencia impuesta de BISre f =50 . Esto es debido a que la señal de entrada satura en el valor máximo impuesto por las limitaciones del sistema, invalidando en cierto modo la acción de control del sistema. Traducido a un enfoque clínico, debido a las características del paciente (principalmente el peso, pues la altura no varía mucho de la del Paciente ideal), es necesaria una dosis de fármaco mayor a la permitida para garantizar que la salud del mismo no se vea afectada. Probamos entonces a cambiar el valor de umax hasta encontrar uno que permita al sistema controlar el valor del índice BIS siguiendo la referencia indicada. 9.3 Paciente Obeso 65 Figura 9.10 Resultados del controlador IP para Paciente Obeso Umax =11. Figura 9.11 Resultados del controlador IP para Paciente Obeso Umax =11. 66 Capítulo 9. Análisis de Resultados Figura 9.12 Resultados del controlador MPC para Paciente Obeso Umax =13. Aumentando el valor de restricción a umax =10mg/L sí obtenemos una respuesta de BIS aceptable, pese a tener una salida u(t) estable por encima de 8 mg/L. Este nuevo límite nos permite evaluar la acción de control de los controladores, observando resultados favorables muy semejantes a los obtenidos en los casos anteriores. Sin embargo, una concentración de 10 mg/L se considera dañina para la salud del paciente, pudiendo ocasionar efectos secundarios perjudiciales, considerando dicha cantidad el límite para la sobredosis [46, 73]. 10 Conclusiones En este trabajo se ha analizado la eficacia de tres estrategias de control para la administración de anestesia intravenosa con propofol: el Control Proporcional-Integral (PI), el Regulador Cuadrático Lineal (LQR) y el Control Predictivo Basado en Modelo (MPC). Los resultados obtenidos colocan al MPC como la técnica más robusta y versátil, destacándose por su capacidad de anticipar y corregir desviaciones en tiempo real, garantizando una administración precisa y segura del medicamento. La implementación de restricciones explícitas ha permitido mantener los niveles de propofol y los valores del índice BIS dentro de los márgenes clínicamente seguros, optimizando la respuesta del sistema ante perturbaciones. Estas características lo convierten en una herramienta especialmente adecuada para entornos clínicos donde la seguridad del paciente es prioritaria. En contraste, el LQR ha mostrado resultados satisfactorios en términos de estabilidad y control óptimo para sistemas lineales, aunque presenta limitaciones significativas derivadas del hecho de no poder aplicar restricciones explícitas como en el caso del MPC. El controlador PI, aunque logra estabilizar rápidamente la señal BIS y mantenerla en un rango óptimo de anestesia, queda limitado por su incapacidad para incorporar restricciones explícitas de forma más drástica aún que el LQR, lo que compromete su seguridad frente a situaciones clínicas imprevistas. La implementación exitosa de estas estrategias ha dependido fundamentalmente de la estimación precisa de las variables y parámetros del sistema, utilizando modelos farmacocinéticos y farmacodinámicos validados junto con técnicas de estimación como el filtro de Kalman. Estas herramientas han resultado cruciales para mejorar la precisión del control y la fiabilidad del sistema. Desde una perspectiva personal, este trabajo ha representado una oportunidad valiosa para profundizar en técnicas de control avanzado, particularmente el MPC, apreciando su eficacia y versatilidad. Ha constituido una experiencia enriquecedora que me ha permitido ampliar conocimientos y ahondar un poco más no solo en el campo del control automático, sino también en los desarrollos técnicos que conjuntan la ingeniería y la medicina como en este caso. Respecto a trabajos futuros siguiendo esta línea, considero que aún quedan muchas posibilidades diferentes para continuar con el desarrollo del control predictivo de la anestesia. En primer lugar, este estudio se ha realizado basándose sólo en los modelos y acciones del Propofol, y en este caso concreto limitándonos al modelo de Merigó, cuando con un poco más de desarrollo se puede implementar un modelo múltiple que evalúe la respuesta medida por el índice BIS y controle la concentración tanto de Propofol como de Remifentanilo de manera conjunta (modelo de Merigó completo). 67 68 Capítulo 10. Conclusiones Otra opción de desarrollo a futuro puede ser la implementación de modelos en base a otros valores de medida que no sean el BIS, como el índice de NRSI (Noxious Stimulus Response Index) en función del remifentanilo y el propofol descrito por el modelo de Luginbühl [ 74 ], o el índice NMB (Neuromuscular Block) en función de la concentración de Rocuronio descrito en el modelo de Miranda [ 75 ]. Ambos casos nos llevan más cerca de poder implementar un modelo de control predictivo de la anestesia a rango completo evaluando múltiples factores y medidas, algo que sin duda resultaría interesante de poder ver en funcionamiento real algún día. En conclusión, el MPC se establece como la opción más eficiente y segura para el control de la administración de anestesia, combinando precisión, adaptabilidad y cumplimiento de restricciones clínicas. Su capacidad para manejar perturbaciones, ajustar la dosificación en tiempo real y garantizar un nivel adecuado de sedación durante todo el procedimiento quirúrgico lo convierten en una herramienta más que válida para aplicar en el desarrollo futuro de la anestesiología. Destaco con esto, además, que se ha completado el objetivo impuesto inicialmente para este trabajo, abriendo puertas a gran cantidad de proyectos nuevos. Apéndice A Códigos de MATLAB En este capítulo se incluyen todos los códigos creados para llevar a cabo este proyecto. A.1 Función: Modelo Farmacocinético Función modeloPK.m que crea un espacio de estados discreto del modelo farmacocinético del sistema en base a los parámetros del paciente y el tiempo de muestreo. Código A.1 Función: Modelo Farmacocinético. function modelo_pk_disc=modeloPK(edad, peso, altura, sexo, Ts) if sexo==1 LBM = 1.1*peso - 128*(peso^2/altura^2); else LBM = 1.07*peso - 148*(peso^2/altura^2); end taue = 0.456; Vi = [4.27; 18.9 - 0.391*(edad-53); 238]; Cli = [1.89 + 0.0456*(peso-77) - 0.0681*(LBM-59) + 0.0264*(altura-177); 1.29 - 0.024*(edad-53); 0.836]; At = [-(sum(Cli))/Vi(1), Cli(2)/Vi(1), Cli(3)/Vi(1), 0;... Cli(2)/Vi(2), -Cli(2)/Vi(2), 0, 0;... Cli(3)/Vi(3), 0, -Cli(3)/Vi(3), 0;... taue, 0, 0, -taue]; Bt = [1/Vi(1) 0 0 0]’; Ct = [0 0 0 1]; Dt = 0; % Sistema discretizado sys_t = ss(At, Bt, Ct, Dt); modelo_pk_disc = c2d(sys_t, Ts); end 69 70 Capítulo A. Códigos de MATLAB A.2 Función: Espacio Extendido Función f_espacio_extendido.m que crea un espacio de estados extendido usando las matrices discretas del modelo farmacocinético del sistema. Código A.2 Función: Espacio Extendido. function [H,F,C_eta]=f_espacio_extendido(A,B,C,nx) H=[A B; zeros(1,nx) 1]; F=[B;1]; C_eta=[C 0]; end A.3 Función: Punto de Equilibrio Función f_punto_equilibrio.m creada para obtener el punto de referencia del sistema mediante las matrices del espacio de estados extendido y el valor de referencia de salida yref. Código A.3 Función: Punto de equilibrio. function [eta_e,delta_ue]=f_punto_equilibrio(H,F,C_eta,y_ref) mat1=[H-eye(size(H)),F;C_eta 1]; mat2=[zeros(size(H,1),1);y_ref]; eq= mat1\mat2; eta_e=eq(1:size(H,1)); delta_ue=eq(end); end A.4 Código: Controlador PI Script principal Controlador_PI.m que implementa la acción de control del PI. Todos los controladores comparte buena parte de la estructura principal así como del código base, variando principalmente en la acción de control y en los elementos que ésta requiera. Código A.4 Código: Controlador PI. Ts = 1.5; % Tiempo de muestreo en seg modelo_pk_discreto=modeloPK(edad, peso, altura, sexo, Ts); A.4 Código: Controlador PI 71 Ad = modelo_pk_discreto.A; Bd = modelo_pk_discreto.B; Cd = modelo_pk_discreto.C; Dd = modelo_pk_discreto.D; tsim = 0:0.25:90; % Tiempo de muestreo cada 15s, lo normal en BIS Nsim = size(tsim,2); nx = size(Ad,1); %% Farmacodinámica del sistema % Parámetros farmacodinámicos (Ionescu) Emax = 95; EC50 = 2.5; gamma = 3; BIS_0 = 100; % Valores de referencia BISref = 50; yref = EC50*((BIS_0 - BISref)/(Emax - BIS_0 + BISref))^(1/gamma); % Función de Hill para BIS f_Hill = @(Ce)(BIS_0 - Emax.*((Ce.^gamma) ./ (EC50^gamma + Ce.^gamma))); %% Modelo extendido [H,F,C_eta] = f_espacio_extendido(Ad,Bd,Cd,nx); n = size(H,1); %% Punto de equilibrio [eta_e,delta_ue] = f_punto_equilibrio(H,F,C_eta,yref); %% Controlador PI Kp = 3.5; Ti = 1.5; %% Kalman desv_estandar_ruido = 3.25; Rv = (desv_estandar_ruido^2)*eye(size(Cd,1)); Rw = 5*eye(n); P_tilde = 0.1*eye(n); P_gorro = 0.1*eye(n); eta_tilde = zeros(n,1); eta_hat = zeros(n,1); %% _Matrices para almacenar resultados yk_mat = zeros(1,Nsim); uk_mat = zeros(1,Nsim); deltau_mat = zeros(1, Nsim); error_mat = zeros(1, Nsim); etak = zeros(n,1); 78 Capítulo A. Códigos de MATLAB deltau_mat = zeros(1, Nsim); error_mat = zeros(1, Nsim); etak = zeros(n,1); BIS_mat = zeros(1,Nsim); BIS_ruido = zeros(1,Nsim); b = zeros(N*n,1); %% Inicialización de variables BIS = BIS_0; BIS_sin_ruido = 0; yk = 0; y_ant = 0; uk = 0; uk_ant = 0; delta_uk = 0; error_ant = 0; T = tril(ones(N)); %% Simulación for k = 1:Nsim % === Almacenamiento de resultados === yk_mat(k) = yk; uk_mat(k) = uk; deltau_mat(k) = delta_uk; BIS_mat(k) = BIS; % === Calculo de la salida === yk = C_eta*etak; % === Calulo de yk para BIS con ruido === BIS_sin_ruido = f_Hill(yk); ruido = desv_estandar_ruido*rand(1); BIS = BIS_sin_ruido + ruido; BIS_ruido(k) = BIS; % === Perturbaciones === if k == fix(Nsim/4)||k == fix(Nsim*0.75) BIS = 90; elseif k == fix(Nsim/2) BIS = 30; end yk = EC50*((BIS_0 - BIS)/(Emax - BIS_0 + BIS))^(1/gamma); % === Filtro de Kalman: Fase de corrección === kkalman = P_tilde*C_eta’*inv(C_eta*P_tilde*C_eta’ + Rv); A.6 Código: Controlador MPC 79 eta_hat = eta_tilde + kkalman*(yk - C_eta*eta_tilde); eta_hat_real = real(eta_hat); P_hat = P_tilde - kkalman*C_eta*P_tilde; %%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%% % Término lineal 2.1 f_lineal = G_mpc’ * Qp * (F_mpc * eta_hat_real - yref_big); % Restricción de desigualdad para ukmax = 8 umax = 8; Aineq_u = T; bineq_u = umax * ones(N,1) - uk_ant * ones(N,1); % Restriccion de desigualdad para ykmin (BISmin = 30) Aineq_y = G_mpc; bineq_y = ymin * ones(N*ny,1) - F_mpc * eta_hat_real; % === Construccion de todas las condiciones de desigualdad === Aineq = [Aineq_u;Aineq_du;Aineq_y]; bineq = [bineq_u;bineq_du;bineq_y]; % === Solución del problema QP === zop = quadprog(Hess,f_lineal,Aineq,bineq); %%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%% % === Primera componente de z* es la delta_uk === delta_uk = zop(1); uk = uk + delta_uk; % === Filtro de Kalman - FASE DE PREDICCIÓN eta_tilde = H*eta_hat_real + F*delta_uk; P_tilde = H*P_hat*H’ + Rw; etak = H*etak + F*delta_uk; uk_ant = uk; y_ant = yk; BIS = f_Hill(yk); end A.6.1 Función: Matrices del MPC Función f_matrices_mpc.m que crea las matrices Hmpc , Gmpc , Fmpc necesarias para realizar la acción de control del MPC. Código A.7 Función: Matrices del MPC. function [Hess,G_mpc,F_mpc]=f_matrices_mpc(H,F,C_eta,N,n,ny,Qp,Rp) % Inicializar matrices 80 Capítulo A. Códigos de MATLAB F_mpc = zeros(N*ny, n); G_mpc = zeros(N*ny, N); % Construcción de F_big y G for i = 1:N % (H^i) Hi = H^i; F_mpc((i-1)*ny+1:i*ny, :) = C_eta * Hi; for j = 1:i Hij = H^(i-j); G_mpc((i-1)*ny+1:i*ny, j) = C_eta * Hij * F; end end % Construcción de Hmpc Hess = G_mpc’ * Qp * G_mpc + Rp; % Regularización para asegurar positividad definida Hess = (Hess + Hess’) / 2; end Índice de Figuras 2.1 Primera demostración pública de la anestesia moderna 16 de octubre de 1846 Boston, MA, EE.UU. Fuente: National Geographic [7] 6 2.2 Monitor BIS completo de 4 canales [10] 7 2.3 Relación del nivel de BIS con la actividad metabólica cerebral (Brain Metabolic Rate) [18] 9 4.1 Modelo farmacocinético del sistema 21 6.1 Evolución del índice BIS controlado por PI 37 6.2 Evolución de la concentración de salida controlada por PI 37 6.3 Evolución de la concentración de entrada ukcontrolada por PI 38 6.4 Evolución de la acción de control ∆ukcontrolada por PI 38 7.1 Evolución del índice BIS controlado por LQR 45 7.2 Evolución de la concentración de salida controlada por LQR 46 7.3 Evolución de la concentración de entrada ukcontrolada por LQR 46 7.4 Evolución de la acción de control ∆ukcontrolada por LQR 47 8.1 Evolución del índice BIS controlado por LQR 56 8.2 Evolución de la concentración de salida controlada por LQR 57 8.3 Evolución de la concentración de entrada ukcontrolada por LQR 57 8.4 Evolución de la acción de control ∆ukcontrolada por LQR 58 9.1 Resultados del controlador PI para Paciente ideal 59 9.2 Resultados del controlador LRQ para Paciente ideal 60 9.3 Resultados del controlador MPC para Paciente ideal 60 9.4 Resultados del controlador PI para Paciente Déficit 61 9.5 Resultados del controlador LRQ para Paciente Déficit 62 9.6 Resultados del controlador MPC para Paciente Déficit 62 9.7 Resultados del controlador PI para Paciente Obeso 63 9.8 Resultados del controlador LRQ para Paciente Obeso 63 9.9 Resultados del controlador MPC para Paciente Obeso 64 9.10 Resultados del controlador IP para Paciente Obeso Umax =11 65 9.11 Resultados del controlador IP para Paciente Obeso Umax =11 65 9.12 Resultados del controlador MPC para Paciente Obeso Umax =13 66 81 Índice de Tablas 2.1 Relación entre el valor BIS y el estado de consciencia del paciente. 8 4.1 Valores de los parámetros para el índice BIS [54] 26 83 Índice de Códigos 4.1 Código de discretización en MATLAB 25 7.1 Expresión del dlqr 44 7.2 Saturación de entrada para el LQR 45 8.1 Expresión de quadprog 53 8.2 Espresión de quadprog personalizada 53 A.1 Función: Modelo Farmacocinético 69 A.2 Función: Espacio Extendido 70 A.3 Función: Punto de equilibrio 70 A.4 Código: Controlador PI 70 A.5 Código: Controlaador LQR 73 A.6 Código: Controlador MPC 76 A.7 Función: Matrices del MPC 79 85 Bibliografía [1] E. 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