Radioterapia hipofraccionada en el tratamiento del cáncer de próstata
Abstract
Objetivo. Conocer la toxicidad de los pacientes diagnosticados de cáncer de próstata tratados con radioterapia (RT) de intensidad modulada con fraccionamiento convencional (FC) y con esquema hipofraccionado moderado (HM). Material y métodos. Estudio longitudinal, analítico, ambispectivo desarrollado en el Servicio de Oncología Radioterápica, del Hospital Universitario Virgen Macarena de Sevilla, durante el período comprendido entre el 14 de marzo de 2014 hasta el 31 de diciembre de 2020. Concretamente, el estudio se desarrolló de forma retrospectiva entre 2014 y 2017, continuándose de forma prospectiva entre 2018 y 2020. La población objeto de estudio ha comprendido a todos los pacientes con diagnóstico histológico de adenocarcinoma de próstata localizado tratados mediante RT con FC o esquema de HM mediante radioterapia de intensidad modulada, con o sin hormonoterapia (HT). Resultados. Se incluyeron un total de 200 pacientes sometidos a RT durante el período de estudio. Resaltar que se trata de un grupo con una edad superior a 69 años en más de un 60% de los casos. La hipertensión arterial y la dislipemia, fueron los antecedentes más predominantes, con un 54,5% y un 42,0% respectivamente. El índice de Charlson presentó una puntuación mediana de 1,0 (RI:0,0;1,0). La mediana de Antígeno Prostático Específico (PSA) en suero en el momento del diagnóstico fue de 10,2 ng/ml (RI:6,8;16,0). En relación con el estadio clínico, más de un 50% de la muestra presentó una categorización como ≥T2. Del total de la serie, 82 pacientes recibieron RT con HM, lo que supone el 41% de la muestra. La HT se usó en más de la mitad de la población. El valor medio de la dosis en el volumen de tratamiento planificado (PTV) expresado en dosis equivalente a 2 Gy (EQD2) sobre la próstata fue de 77,6 (1,6) Gy. Se identificó fallo del tratamiento en el 10,5% de los pacientes y la mortalidad fue del 11%. La duración de la RT fue superior cuando se usaban esquemas de RT con FC que en el de HM, con una duración media de 58(5) y 42(3) días respectivamente. La dosis prescrita mediante PTV a próstata, fue mayor en el grupo de RT con FC, así como la dosis por fracción fue superior en el grupo de HM. Identificamos que la toxicidad vesical fue más frecuente en el grupo de FC (92,4% Vs. 59%; p<0,0001). Si bien, en líneas generales, la tolerancia al tratamiento con RT en el cáncer de próstata fue buena, independientemente del tipo de fraccionamiento que se utilizara. A su vez, la toxicidad fue leve, tanto con el FC como con el HM. Factores como el cumplimiento de las restricciones a los órganos de riesgo, la manipulación de la vía urinaria, bien por sondaje, bien por resección transuretral, el síndrome hemorroidal o la edad superior a 69 años fueron factores predictivos de toxicidad grave. La supervivencia libre de fracaso de tratamiento fue similar para ambos esquemas de RT. Detectamos variables que hipotéticamente incrementaban el riesgo de fallo del tratamiento (puntuación en la escala de Gleason, estadio tumoral, valor del PSA y nadir del PSA). La puntuación en el índice de Charlson, el valor del PSA y la estadificación tumoral, fueron variables predictoras de mortalidad. Conclusiones: La RT con HM en el cáncer de próstata utilizando la técnica de intensidad modulada sin guiado por la imagen, al compararla con dosis equivalentes de RT con FC, proporciona unos resultados completamente superponibles en términos de seguridad y eficicacia.
Full text
UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE MEDICINA Departamento de Medicina Preventiva y Salud Pública Programa de doctorado en Biología Molecular, Biomedicina e Investigación Clínica TESIS DOCTORAL RADIOTERAPIA HIPOFRACCIONADA EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE PRÓSTATA 2021 Por la que opta al grado de Doctor por la Universidad de Sevilla Presentada por Ana Illescas Vacas Director: Ángel Vilches Arenas Tutor: Ángel Vilches Arenas Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
IV Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
III D. Ángel Vilches Arenas, profesor titular de universidad (V) del Departamento de Medicina Preventiva y Salud Pública de la Universidad de Sevilla, como tutor y director CERTIFICA Que el trabajo de investigación que presenta Dña. Ana Illescas Vacas titulado “RADIOTERAPIA HIPOFRACCIONADA EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE PRÓSTATA”, ha sido realizado bajo su dirección y considera que reúne el contenido y rigor científico necesario para ser leído y defendido como Tesis para optar al grado de Doctor por la Universidad de Sevilla. Y para que así conste, y los efectos oportunos, expide y firma la presente certificación en Sevilla a 28 de mayo de 2021. Fdo. Prof. Ángel Vilches Arenas DEPARTAMENTO DE MEDICINA PREVENTIVA Y SALUD PÚBLICA Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
IV Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
V A JuanJo, a mis padres Carlos y Rosario a mi hermano Carlos y a mis hijos Juanjo y Alba Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
VI AGRADECIMIENTOS Quiero expresar mis agradecimientos, En primer lugar, a mi director Dr. Ángel Vilches Arenas, un ejemplo de generosidad de su amplio conocimiento y disposición. Sin su apoyo e insistencia, esta Tesis Doctoral no existiría. Y gracias también por su concepto de la amistad, pieza clave en mi familia. A mis pacientes, ellos me enseñaron el valor de la profesión. A todos mis compañeros, profesionales, con los que tengo el privilegio de trabajar, que luchan por mejorar su atención a los pacientes. Gracias por estar tan cerca de mi y ayudarme a mejorar día a día. Al equipo médico, de tumores genitourinarios, con los que comparto trabajo, inquietudes y vivencias: Dra. Márquez, Dra. Rubio, Dr. Saavedra y como no a la Dra. Abu-Omar, por vuestro compromiso, profesionalidad y compañerismo. Sin lugar a duda con vosotros es mejor. Al Dr. Sánchez Calzado por haberme iniciado en la Oncología Radioterápica y por mostrarme la pasión y dedicación que debe tener un médico. Este trabajo también es suyo. Al equipo de Radiofísicos por su indudable labor curativa. A la Dra. Cordero por cuidar tan bien de sus pacientes y seres queridos. Tu alegría, personalidad arrolladora y empatía es un obsequio de la vida. A Olvido Sopeña, ella es parte de mi. Gracias por ser un referente, una brújula y luz. A mis amigos/as, un apoyo fundamental en la vida, tanto por calidad de vida con risas y buenos momentos, como por escuchar y ayudar en los malos tiempos. Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
VII A los Egea-Guerrero por hacerme sentir parte de su maravillosa familia. A mi hermano, por su talento, nobleza y superación diaria. A mis padres porque por ellos soy lo que soy. A quienes no podré agradecerles jamás lo suficiente su amor, paciencia, apoyo, enseñanza, comprensión, acompañamiento y motivación para sacar adelante todos los proyectos de mi vida. A mi padre por su dedicación, su esfuerzo cotidiano, su bondad y su tiempo, por su ayuda incondicional,… gracias Papá. A mi madre, que ha demostrado, a lo largo de su vida, ser una mujer luchadora y valiente superando, no pocos, obstáculos con fuerza y entereza, y siempre cuidando de manera generosa y positiva a su familia, no he podido tener mejor ejemplo de vida. Y por si fuera poco, son los mejores abus, con esa forma tan bonita de querer a Juanjo y Alba. A mis fuentes de inspiración, mis hijos. A los que quiero agradecerles cada momento que pasamos juntos. Son el motor y la felicidad de mi vida. El mundo a través de sus grandes y bellos ojos es mucho mejor. Y como no a Juanjo Egea Guerrero, que apareció, para revolucionarlo todo, con una conexión que trascendió todo lo conocido y que 20 años más tarde solo ha hecho crecer y reforzarse. Gracias mi vida, por tu generosidad sin límites, tu inteligencia, tus risas y apoyo en nuestro camino juntos e individual. Mi hogar, mi mejor amigo, compañero y padre. Gracias por hacerme feliz. Nunca podré estar lo suficientemente agradecida de que te cruzaras en mi camino. Te quiero. Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
VIII RESUMEN Objetivo. Conocer la toxicidad de los pacientes diagnosticados de cáncer de próstata tratados con radioterapia (RT) de intensidad modulada con fraccionamiento convencional (FC) y con esquema hipofraccionado moderado (HM). Material y métodos. Estudio longitudinal, analítico, ambispectivo desarrollado en el Servicio de Oncología Radioterápica, del Hospital Universitario Virgen Macarena de Sevilla, durante el período comprendido entre el 14 de marzo de 2014 hasta el 31 de diciembre de 2020. Concretamente, el estudio se desarrolló de forma retrospectiva entre 2014 y 2017, continuándose de forma prospectiva entre 2018 y 2020. La población objeto de estudio ha comprendido a todos los pacientes con diagnóstico histológico de adenocarcinoma de próstata localizado tratados mediante RT con FC o esquema de HM mediante radioterapia de intensidad modulada, con o sin hormonoterapia (HT). Resultados. Se incluyeron un total de 200 pacientes sometidos a RT durante el período de estudio. Resaltar que se trata de un grupo con una edad superior a 69 años en más de un 60% de los casos. La hipertensión arterial y la dislipemia, fueron los antecedentes más predominantes, con un 54,5% y un 42,0% respectivamente. El índice de Charlson presentó una puntuación mediana de 1,0 (RI:0,0;1,0). La mediana de Antígeno Prostático Específico (PSA) en suero en el momento del diagnóstico fue de 10,2 ng/ml (RI:6,8;16,0). En relación con el estadio clínico, más de un 50% de la muestra presentó una categorización como ≥T2. Del total de la serie, 82 pacientes recibieron RT con HM, lo que supone el Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
IX 41% de la muestra. La HT se usó en más de la mitad de la población. El valor medio de la dosis en el volumen de tratamiento planificado (PTV) expresado en dosis equivalente a 2 Gy (EQD2) sobre la próstata fue de 77,6 (1,6) Gy. Se identificó fallo del tratamiento en el 10,5% de los pacientes y la mortalidad fue del 11%. La duración de la RT fue superior cuando se usaban esquemas de RT con FC que en el de HM, con una duración media de 58(5) y 42(3) días respectivamente. La dosis prescrita mediante PTV a próstata, fue mayor en el grupo de RT con FC, así como la dosis por fracción fue superior en el grupo de HM. Identificamos que la toxicidad vesical fue más frecuente en el grupo de FC (92,4% Vs. 59%; p<0,0001). Si bien, en líneas generales, la tolerancia al tratamiento con RT en el cáncer de próstata fue buena, independientemente del tipo de fraccionamiento que se utilizara. A su vez, la toxicidad fue leve, tanto con el FC como con el HM. Factores como el cumplimiento de las restricciones a los órganos de riesgo, la manipulación de la vía urinaria, bien por sondaje, bien por resección transuretral, el síndrome hemorroidal o la edad superior a 69 años fueron factores predictivos de toxicidad grave. La supervivencia libre de fracaso de tratamiento fue similar para ambos esquemas de RT. Detectamos variables que hipotéticamente incrementaban el riesgo de fallo del tratamiento (puntuación en la escala de Gleason, estadio tumoral, valor del PSA y nadir del PSA). La puntuación en el índice de Charlson, el valor del PSA y la estadificación tumoral, fueron variables predictoras de mortalidad. Conclusiones: La RT con HM en el cáncer de próstata utilizando la técnica de intensidad modulada sin guiado por la imagen, al compararla con dosis Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
1 1. INTRODUCCIÓN 1.1. EPIDEMIOLOGÍA El cáncer de próstata (CP) es la segunda neoplasia más común en la población masculina, tras el cáncer de pulmón. Se estima una incidencia de casi 1,4 millones de casos, lo que supone el 7% de los cánceres diagnosticados en hombres a nivel mundial. Aunque la progresión del cáncer de próstata es lenta, continúa siendo responsable de 37.5000 muertes al año a nivel global, siendo la quinta causa de muerte por causas oncológicas entre los hombres en 2020 (1). El riesgo de padecer CP se incrementa progresivamente con la edad, de manera que más del 85% de las personas recién diagnosticadas tienen una edad superior a los 60 años (1–3). Sin embargo, en menores a 50 años, los registros de Globocan de 2020, muestran que no es una enfermedad frecuente. La edad media en el momento del diagnóstico es de 66 años (4). En consecuencia, la incidencia del CP se ha visto incrementada, en los últimos años, en zonas donde la esperanza de vida es mayor y el uso del antígeno prostático específico (PSA) está ampliamente extendido. De esta forma el CP se ha convertido en un problema de salud, nada desdeñable, entre los hombres. Las tasas de incidencia son tres veces más altas en países desarrollados que en aquellos en vías de desarrollo (37,5 y 11,3 por 100.000, respectivamente), siendo más elevadas en Europa del Norte y Occidental, el Caribe, Australia, Nueva Zelanda, América del Norte y África del Sur y más bajas en Asia y África del Norte (1,5). Por último, las tasas de mortalidad son menos variables (8,1 y 5,9 por 100.000, respectivamente) (5). Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
2 La American Cancer Society considera que, durante 2021 se diagnosticarán 248.530 casos nuevos de CP, con una mortalidad estimada de 34.130 pacientes en EEUU (6). Recientemente, la Sociedad Española de Oncología Médica ha indicado que el CP será la neoplasia más diagnosticada en el sexo masculino durante el año 2021. Se estima que la incidencia sea de 35.764 casos, y representará, tras el cáncer de pulmón (17.346 fallecimientos; 25,6%) y el cáncer colorrectal (9.640 fallecimientos; 14,2%), la tercera causa de muerte por procesos oncológicos en hombres (5.798 fallecimientos; 8,6%) (7). 1.2. ANATOMÍA PROSTÁTICA La glándula prostática es un órgano accesorio reproductor masculino. Su función principal es contribuir, junto a los testículos y las vesículas seminales (VVSS), a la producción del semen y mantener la viabilidad de los espermatozoides. La próstata se encuentra alojada en el compartimiento subperitoneal entre el diafragma pélvico y la cavidad peritoneal. Está ubicada detrás de la sínfisis púbica, por delante del recto y por debajo de la vejiga urinaria, rodeando la uretra proximal. Tiene forma cónica y está compuesta por varias regiones anatómicas: la base, el ápex, la cara anterior, posterior e inferolateral. La base está en contacto con el cuello de la vejiga urinaria y el ápex sobre la superficie superior del diafragma urogenital, contactando medialmente con la musculatura Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
3 responsable de la elevación del ano. La cara anterior es estrecha y convexa, mientras que la posterior, presenta forma de triángulo y es plana, y descansa sobre la parte anterior del recto. A nivel infero-lateral se apoya sobre la fascia del elevador del ano por encima del diafragma urogenital. Generalmente su volumen oscila alrededor de lo 20 centímetros cúbicos (cc). No obstante, conforme se envejece la próstata incrementa progresivamente su volumen hasta alcanzar entre los 40 y los 100 cc. Se distinguen tres zonas o áreas prostáticas: la zona periférica (ZP), la zona central (ZC) y la zona de transición (ZT) (8,9) (ver figura 1). Estas zonas tienen diferentes orígenes embrionarios, funciones biológicas y susceptibilidad a los trastornos patológicos. La ZP deriva del seno urogenital, representa más del 70% del tejido glandular prostático en adultos jóvenes y es la zona que tiene una mayor contribución en la función prostática. También es el sitio de origen más común de neoplasias, ya que casi el 80% de los tumores de próstata surgen en esta área. Por el contrario, la ZC, derivada del conducto de Wolff, tiene una incidencia muy baja de neoplasias, tan solo el 5% de los CP tienen su origen en esta región (10). Respecto a la ZT llama la atención que, teniendo un origen embrionario similar a la ZP, el porcentaje de CP es menor, del orden del 25%. Esta discrepancia puede explicarse porque el estroma de la ZT es más fibromuscular. De hecho la hiperplasia benigna de próstata (HBP), que surge predominantemente sobre la ZT, es considerada una enfermedad del estroma fibromuscular (11). Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
4 Figura 1. Zonas anatómicas de la próstata. (A) Corte coronal; (B) Corte transversal. Tomado de “Pathology of the prostate. Contemporary issues in surgical pathology” (12). ZC: zona central, ZT: zona de transición, ZP: zona periférica, CV: cuello vesical, c: plano coronal, e: conducto eyaculador, fm: capa fibromuscular, CO: corte coronal oblicuo, UD: uretra distal, UP: uretra proximal. El aporte sanguíneo llega a la próstata mediante la arteria vesical inferior, procedente de la arteria hipogástrica o ilíaca interna. El sistema linfático drena hacia ganglios presacros, ilíacos externos, paraaórticos e hipogástricos. 1.3. HISTOPATOLOGÍA 1.3.1. Histología prostática Histológicamente, la próstata consta de 40-50 estructuras glandulares túbulo-alveolares (13) distribuidas en un estroma, que drenan su contenido en la uretra prostática (14). Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
5 Los epitelios de la glándula se disponen en dos capas. Un estrato luminal o secretor constituido por células diferenciadas, que representan el 60% de las células epiteliales. Así como, un estrato basal, situado por debajo de las células secretoras, que presenta células más indiferenciadas y compone el resto del epitelio. En el estrato basal se pueden distinguir tres subtipos celulares: stem cells, células en tránsito y células basales comprometidas (15,16) (Figura 2A). A este respecto, el origen de la neoplasia se ha centrado de manera habitual en las células del estrato luminal, no obstante, la teoría que implica su origen en las células del estrato basal, en concreto en las células precursoras stem cells que se diferencian a secretoras, va sumando cada vez mayor interés (17) (Figura 2B). La presencia de prostatitis de repetición, apoyan la activación inflamatoria del tumor. El estroma contiene fundamentalmente células musculares lisas (13), que favorecen la contractilidad y evitan la retención de líquidos (18,19). Sin embargo, los fibroblastos son las células estromales más importantes. Su función es la de sostén de los túbulos en el adulto y participan en procesos fisiológicos como la angiogénesis o la reparación tisular (13). Además parece que los fibroblastos estromales pueden favorecer el desarrollo de tumores mediante la inducción a las células células epiteliales para formar glándulas y favoreciendo señales de supervivencia (20,21). Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
6 Figura 2. A. Estratos habituales de un acino prostático, así como la matriz de proporción celular. B. Estratos patológicos del cáncer de próstata, en los que se observa el cambio en la proporción de células que integran el acino. Modificado de Packer y Maitland, 2016 (22). 1.3.2. Tipos histológicos Los tumores derivados del epitelio se subdividen en acinar y no acinar. El adenocarcinoma acinar, comprende el 90% de los tumores, y presenta diferentes variantes como microacinar, atrófico, pseudohiperplástico y en anillo de sello (23). El grupo no acinar incluye el carcinoma intraductal, ductal, sarcomatoide, neuroendocrino y urotelial. Los carcinomas indiferenciados neuroendocrinos o de células pequeñas son poco frecuentes (<2% y <1% de todos los pacientes, respectivamente) y están asociados con escasa supervivencia (24,25). Los carcinomas neuroendocrinos de novo pueden presentarse a modo de carcinoma de células pequeñas puro o mezclado con adenocarcinoma acinar convencional Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
7 y debido a la escasa o nula actividad de receptores de andrógenos (RA) son insensible a la terapia hormonal (26). La inmunotinción con enolasa neuroespecífica, sinaptofisina o cromogranina A en más de la mitad de los casos revela el origen neuroendocrino de los mismos (27). Los carcinomas intraductal y ductal de próstata generalmente se asocian con adenocarcinoma acinar convencional (28). El carcinoma intraductal se caracteriza por la distensión que provoca sobre conductos, acinos y las células basales rodeando al tumor (28). El cáncer ductal es un tumor invasivo caracterizado por formaciones papilares con núcleos fibrovasculares, patrones cribiformes y sólidos y a menudo asociado con una reacción estromal (28). Los casos que asocian estas características histológicas presentan mayor riesgo de fallo bioquímico y una peor supervivencia que aquellos con adenocarcinoma clásico (28,29). Por otro lado son variantes asociadas con alta inestabilidad genética y mutaciones en genes DDR (30,31) y su presencia se ha convertido en un factor importante para el manejo del CP. Los tumores estromales, no epiteliales, son más raros e incluyen leiomiosarcomas y tumores fibrosos solitarios (32). De igual forma sucede con los derivados de síndromes proliferativos, cuyo diagnóstico es excepcional (33). La neoplasia intraepitelial prostática (PIN) no es una lesión maligna, aunque tradicionalmente se ha considerado precursora para el CP y se detecta con frecuencia asociada a carcinoma. Además, coexiste con el cáncer en la mayoría de los casos, pero mantiene la capa de células basales intacta o fragmentada, a diferencia del cáncer en el que la capa de células basales se encuentra ausente (34). La discriminación patológica entre PIN y Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
8 adenocarcinoma se puede lograr mediante inmunohistoquímica detectando citoqueratinas citoplasmáticas 5 y 14 de células basales (18). Otra modalidad, introducida recientemente, pasa por la detección del núcleo de las células basales mediante el anticuerpo p63. Por otro lado, en el adenocarcinoma prostático están presentes los marcadores de células luminales como son las citoqueratinas 8 y/o 18 y la sobreexpresión de la α-metilacil-CoA racemasa (18). 1.3.3. Escala de Gleason Este sistema de clasificación anatomopatológica desarrollado entre 1960 y 1974, es recomendado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) para su uso sistemático en el CP (35). La Escala de Gleason se basa en la diferenciación glandular del CP y tiene en cuenta cinco patrones, de manera que a mayor gradación mayor agresividad de la enfermedad (Figura 3). La forma en la que se realiza el cálculo y la puntuación viene recogida en el Anexo I. Figura 3. Escala de Gleason. Tomado de Harnden et al., 2007 (36). Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
9 1.4. ETIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO 1.4.1. Factores genéticos El riesgo de sufrir un CP se encuentra íntimamente influenciado por la historia familiar (37,38). Sin embargo, tan solo un 5-10% de los CP tienen un componente hereditario. Resaltar que estos casos hereditarios suelen presentarse unos seis o siete años antes que los casos espontáneos (39). Las alteraciones cromosómicas que afectan a la reparación del daño del ADN predisponen a un mayor riesgo de CP de inicio precoz, antes de los 60 años. Las mutaciones genéticas que se han relacionado con el CP hereditario incluyen los genes BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, NBS1 y HOXB13. Por otro lado, encontramos las alteraciones de los genes responsables de subsanar errores en el ADN durante la replicación: MMR, MSH2, MSH6 y PMS2, CHEK2, RAD51D y PALB2 (40–42). El gen BRCA2 es el que se presenta con mayor frecuencia y se relaciona con agresividad tumoral y malos resultados clínicos (43,44). 1.4.2. Factores de riesgo 1.4.2.1. Edad La prevalencia del CP aumenta con la edad, a una velocidad más rápida que otros tipos de cáncer (45). Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
10 1.4.2.2. Raza El CP es más prevalente en hombres de raza negra que en caucásicos o hispanos, probablemente relacionado con una combinación de factores genéticos y alteraciones fenotípicas (46,47). 1.4.2.3. Dieta La dieta puede influir en el riesgo de desarrollar CP, pero su papel exacto no está claro. Varios estudios indican que dietas ricas en calcio y productos lácteos parecen incrementar el riesgo, aunque se desconoce su mecanismo específico. (48,49). Un metaanálisis basado en datos de 2.579 hombres con CP y 2.277 controles, encontró relación entre la ingesta de alimentos fritos y el riesgo de CP (50). Además, niveles circulantes elevados del factor de crecimiento insulínico tipo I también se asocian a un discreto incremento en el riesgo de padecer CP (49). 1.4.2.4. Obesidad La obesidad parece estar vinculada a mayor agresividad del tumor, aumento en la mortalidad por CP (51,52), mayor riesgo de fallo bioquímico tras el tratamiento (la definición de fallo bioquímico se indicará posteriormente) (52,53) y con el diagnóstico de CP en estadios avanzados (54). Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
17 agrandamiento ganglionar (71,72). En este sentido la inclusión en la RM de la secuencia de difusión permite detectar metástasis en ganglios de tamaño normal pero si la prueba es negativa no descarta la afectación tumoral (72,73). Además varios estudios de RMN con pequeñas partículas de óxido de hierro indican una mayor precisión en el diagnóstico de metástasis ganglionares, aunque esta técnica continúa en investigación (74,75). 1.8.2.2. Tomografía por emisión de positrones La tomografía por emisión de positrones (PET)/TC con 11C y 18F-colina tienen una especificidad alta para el estadiaje ganglionar, del 95% y 96%, pero una sensibilidad baja, del 49% y 40% respectivamente por lo que no están indicadas actualmente en la detección de metástasis ganglionares (76). Varios estudios han valorado si mejora su precisión al asociar la RM. La combinación de PET con cloruro de colina (11C-colina) y la técnica de difusión por RM han mostrado una escasa sensibilidad (77). Sin embargo, la combinación de PET con cloruro de fluorocolina (18F-colina) y RM puede ayudar a mejorar los resultados, aunque son necesarios más estudios para poder refutar estos resultados (78). La PET/TC del antígeno de membrana específico de próstata (prostatespecific membrane antigen, PSMA) marcado con 68Ga-PSMA o 18F-PSMA proporciona información sobre las concentraciones anormales del PSMA permitiendo una valoración más precisa del CP. EL PSMA es una glicoproteína Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
18 que se sobreexpresa en más del 90% de los CP (79,80). No obstante, el PSMA no es específico de la próstata y también se encuentra dentro de otros tejidos además de la próstata y otros tumores (81). En una evaluación para el estadiaje preoperatorio de los ganglios linfáticos, la PET/TC con 68Ga-PSMA mostró una sensibilidad del 75% y especificidad del 96% (82). Un segundo estudió indicó una sensibilidad del 64% y especificidad de 95% para la detección de metástasis ganglionares en el estadiaje inicial del CP (83). En diciembre de 2020, la FDA (Food and Drug Administration) aprobó el Ga-68 PSMA-11 para pacientes con sospecha de metástasis de CP, que son potencialmente curables mediante cirugía o radioterapia (RT) (84). 1.8.3. Evaluación de metástasis a distancia 1.8.3.1 Gammagrafía ósea La gammagrafía ósea (GO) con tecnecio 99 (99mTc) es la prueba de imagen habitual para identificar las metástasis óseas, que es la localización más frecuente donde diseminan los CP (90% de las metástasis suelen ser óseas) (85,86). 1.8.3.2. Otras técnicas diagnósticas En relación a la RM, con la secuencia de difusión, presenta una sensibilidad superior para identificar metástasis respecto a la GO, y la RM de cuerpo completo y mayor especificidad que la GO y la TC abdominopélvica Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
19 (87,88). La sensibilidad de la RM también es superior al PET/TC con colina aunque no su especificidad para detectar metástasis óseas (89). La evidencia disponible muestra superioridad de PET/TC con fluoruro marcado con fluor 18 (18F-NaF) en comparación con la GO para identificar metástasis óseas y similar especificidad (90). Sin embargo, no detecta metástasis ganglionares (91). La PET/TC con colina es más específica que la GO (92,93) y la PET/TC con 68Ga-PSMA, en comparación con la TC, RM y GO, ha mostrado ser superior para la detección de metástasis en la estadificación inicial al diagnóstico (94). Un estudio multicéntrico prospectivo evaluó PET/CT con PSMA, en pacientes con CP de alto riesgo, antes de la cirugía o de la RT con intención radical (proPSMA). El ensayo aleatorizó a 302 pacientes a imágenes convencionales con TC y GO o PET/CT con 68Ga-PSMA. El objetivo primario se centró en la precisión de las pruebas de imagen para la identificación de adenopatías o metástasis, utilizando un estándar de referencia predefinido que incluía histopatología, pruebas de imagen y bioquímicas tras seis meses de seguimiento. La precisión de PET/CT con 68Ga-PSMA fue un 27% (IC del 95%: 23-31) más alta que la de la TC y la GO (92% [88-95] vs. 65% [60-69];p <0,0001). Las imágenes convencionales tuvieron una menor sensibilidad (38% [24-52] frente a 85% [74-96]) y especificidad (91% [85-97] versus 98% [95-100]) que PET/CT con 68Ga-PSMA (95). Todas estas nuevas modalidades de imagen, con mayor sensibilidad a las pruebas convencionales, pueden ser consideradas en pacientes con CP de alto Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
20 riesgo que se someten a una estadificación inicial. Aunque, aún existe poca evidencia que indique una mejoría clara de la supervivencia en este escenario. 1.9. ESTADIFICACIÓN El sistema de clasificación más utilizado es la estadificación de la American Joint Committee on Cancer (AJCC). La última versión, la octava, es del 2017 (96) y combina información sobre el alcance del tumor (T), su extensión a nivel de ganglios (N) y si se acompaña de metástasis a distancia (M), junto con los valores séricos de PSA y resultado anatomopatológico (basado en la puntuación de Gleason) del tumor primario para clasificar a los hombres en grupos pronósticos de acuerdo con su riesgo de recurrencia (Anexo III). Las principales diferencias entre la séptima y la octava versión son la eliminación de la subclasificación de pT2 según el grado de afectación o lateralidad, además en esta versión se indica que se debe de especificar el grado histológico Gleason, también el Grupo de Grado pronóstico (GG), y se incluyen en el estadio III casos seleccionados de CP órgano-confinado en función del PSA y Gleason. Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
21 1.10. GRUPOS DE RIESGO. RECIDIVA BIOQUÍMICA TRAS TRATAMIENTO LOCAL La combinación de variables pretratamiento como el estadio T, el PSA y la puntuación de la escala de Gleason, permiten distinguir sistemas de estratificación de riesgo de CP pretratamiento con valor pronóstico, así como la probabilidad de fracaso después del tratamiento local. Concretamente, la clasificación propuesta por D´Amico et al. es la más extendida (97). Posteriormente, diferentes organizaciones han propuesto otras definiciones de grupos de riesgo (Anexo IV), incluídas la National Comprehensive Cancer Network (NCCN), el National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE), la European Society of Medical Oncology (ESMO), la American Urological Association (AUA), la American Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO), la Society of Urologic Oncology (SUO) and la European Association of Urology (EAU) (67,98–101). A modo orientativo, la supervivencia libre de fracaso bioquímico (SLFb), teniendo en cuenta la clasificación de la NCCN, a los cinco y diez años es del 80–90%, 70-85% y 30–60% para los grupos de bajo, intermedio y alto-muy alto respectivamente, y la supervivencia cáncer específica (SCE) a los cinco y diez años es >95%, 75–90% y 60–80% también para los grupos de bajo, intermedio y alto-muy alto respectivamente (102). El incremento del PSA, generalmente es el primer signo de recidiva tras el tratamiento radical del CP y antecede en unos años a la recurrencia clínica del Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
22 tumor (103–107). Se ha discutido ampliamente sobre el límite de PSA que marca un mayor riesgo de morbilidad o mortalidad (107–109). Actualmente la definición más aceptada de fracaso bioquímico tras PR es el aumento de los niveles de PSA por encima de 0,2 ng/ml con un segundo valor confirmatorio superior a 0,2 ng/ml. En el caso de que el tratamiento primario haya sido la RT, la definición más aceptada de fallo bioquímico es el incremento del PSA por encima de 2 ng/ml sobre el nadir de PSA o valor más bajo alcanzado tras el tratamiento (110). Esta definición fue acordada en el consenso de la ASTRO, publicado por Roach et al., y tiene una sensibilidad del 72–74% y una especificidad de 71–83% para el fracaso clínico y a distancia (109). 1.11. TRATAMIENTO LOCO-REGIONAL Los tratamientos habituales en el manejo del CP localizado son la PR en sus diferentes modalidades y la RT, en todas sus versiones tanto RT externa como braquiterapia (BQT). Además, en el CP se valora la opción de la vigilancia activa (VA) u observación, según las características del tumor, la situación clínica del paciente, así como el riesgo de fallecimiento por otras enfermedades, dado el carácter indolente de algunos CP. La decisión del tratamiento debe realizarse tras la valoración de los diferentes tratamientos por un equipo multidisciplinar (incluidos urólogos, oncólogos radioterápicos, oncólogos médicos y radiólogos), teniendo en cuenta los beneficios y posibles secundarismos de cada opción terapéutica. Debemos destacar también las opciones y preferencias por parte del paciente (98). Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
23 1.11.1. Vigilancia activa y observación 1.11.1.1. Vigilancia activa La VA incluye una serie de pruebas, entre las que encontramos determinaciones de PSA, examen físico, RMmp, biopsias de próstata o su combinación con la finalidad de controlar la progresión y poder ofrecer tratamiento con intención curativa para aquellos casos que progresan a lo largo del seguimiento, mejorándose la supervivencia global (SG) (111–113). El estudio prospectivo Prostate Testing for Cancer and Treatment (ProtecT) analizó a 1.643 pacientes con CP órgano-confinado que fueron aleatorizados a VA (n=545), PR (n=553), o RT (n = 545). A los 10 años muestra que el 1,5% en VA habían fallecido debido al CP, sin alcanzarse diferencias respecto al 0,9% y 0,7% de fallecimientos, tras PR y RT respectivamente (114). Estos datos apoyan la VA como una opción para los pacientes con enfermedad de bajo riesgo y una expectativa de vida superior a 10 años, así como en casos seleccionados de riesgo intermedio con GG 2 (96,105,106). 1.11.1.2. Observación La observación consiste en mantener una actitud expectante hasta que progrese la enfermedad, cambios clínicos o bioquímicos que sugieran que la aparición de síntomas es inminente o aparezcan síntomas, momento en el que Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
24 suele plantearse un tratamiento paliativo. Durante el período de observación no se incluye la realización de biopsias prostáticas, así como el seguimiento no debe realizarse con una frecuencia superior a seis meses (67). El fin último de esta modalidad es no perjudicar la calidad de vida del paciente, descartando tratamientos en tumores con muy baja probabilidad de provocar la muerte o morbilidad significativa. Su principal ventaja es evitar efectos secundarios de tratamientos radicales innecesarios o de terapias hormonales. La observación por tanto es una alternativa para pacientes con un CP y una expectativa de vida limitada, ancianos o pacientes frágiles con una importante comorbilidad (67). 1.11.2. Tratamiento quirúrgico Consiste en la realización de una prostatectomía radical (PR), que incluye la extirpación de la próstata, parte del tejido que la rodea y las vesículas seminales. En determinadas ocasiones este procedimiento se acompaña de la exéresis de los ganglios regionales que sirven de drenaje linfático a la próstata. Hay cuatro tipos principales de PR en función del abordaje que se realice: retropúbica, perineal, laparoscópica y mediante asistencia robótica. Las dos primeras se llevan a cabo a cielo abierto, mientras que las otras dos se realizan por vía laparoscópica, por lo que se trata de técnicas mínimamente invasivas. Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
25 En cuanto a la PR laparoscópica, actualmente tiene una amplia aceptación. En la última década su viabilidad técnica y eficacia han sido demostradas en muchas series europeas y de EEUU. La aplicación de la asistencia robótica para la PR laparoscópica es práctica recientemente añadida al arsenal del urólogo. Un reciente ensayo aleatorizado fase III, mostró que la PR robótica reduce la pérdida de sangre e implica menor tiempo de hospitalización aunque no ha demostrado mejoría a los tres meses en la situación funcional del paciente y resultado oncológico (117). Además dos metaanálisis de estudios observacionales sugieren mejor función urinaria y sexual al año con la cirugía robótica (118). Resultados oncológicos de la cirugía en enfermedad órgano-confinada En el estudio Prostate Cancer Intervention versus Observation Trial (PIVOT) se incluyeron pacientes con CP localizados y expectativa de vida superior a 10 años aletorizándose a PR o VA. En los pacientes con un nivel de PSA mayor a 10 ng/ml, tras la cirugía, se detectó menor mortalidad global y se alcanzó menor mortalidad cáncer específica (119). El estudio Scandinavian Prostate Cancer Group 4 (SPCG-4) que incluyó 695 pacientes aleatorizados a PR vs. VA. Evidenció que las ventajas de la PR se identificaban a largo plazo, observándose que tras 10-18 años del tratamiento, el número a tratar para evitar una muerte con la cirugía descendió de 20 a 8,32 Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
26 pacientes. También se objetivó una disminución en el desarrollo de metástasis y menor uso de hormonoterapia (HT) (120). En el estudio Prostate Testing for Cancer and Treatment (ProtecT) la PR y la RT, en relación con la VA, redujeron el riesgo de progresión y de metástasis (121). Por tanto la PR es una alternativa adecuada, en CP de bajo riesgo y riesgo intermedio con una expectativa de vida de 10 años o superior, y en casos seleccionados de alto riesgo (67,98). 1.11.3. Radioterapia Actualmente la RT, al igual que la cirugía, es una opción de tratamiento para los grupos de riesgo de D’Amico bajo e intermedio, en este último caso a menudo asociada a HT, y es el tratamiento estándar de los CP de alto riesgo, en combinación con la HT (97). En el siguiente apartado profundizaremos en el papel de la RT con intención radical en el CP. Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
33 Figura 5. Histograma dosis volumen de un tratamiento con radioterapia externa para carcinoma prostático. En general, cuanto se habla de la dosis de tolerancia de los órganos en riesgo, se usan las recogidas en el estudio QUANTEC (Quantitative Analyses of Normal Tissue Effects in the Clinic) (143). Dicho trabajo, estaba basado en los registros de información dosimétrica tridimensional recogidos entre los años 1990 y 2009, así como incluyó la descripción de los eventos adversos presentados. Igualmente utilizó el modelo de NTCP. Concretamente, el límite de dosis para los órganos de riesgo en el CP, en base a la revisión QUANTEC, se encuentran recogidos en la sección de Anexos (Anexo V). 1.12.3. Hormonoterapia asociada a radioterapia Desde los estudios de Huggings y Hodges en 1941 es conocido que el CP es de naturaleza andrógeno-dependiente (144). En ellos se observó que la enfermedad regresaba con la orquiectomía bilateral. Posteriormente en 1971, Schally y Guillemin describren la Luteinizing Hormone Releasing Hormone, Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
34 (LHRH) que permitió el desarrollo de los análogos de la LHRH (aLHRH) como estrategia de castración química o terapia de deprivación androgénica (TDA) (145). La TDA, realizada generalmente con aLHRH, se utiliza en el CP en prácticamente todos sus estadios. Entre estos análogos podemos destacar la buserelina, la goserelina, la leuprorelina y la triptorelina. Su función principal es la de bloquear la liberación de hormona luteinizante (luteinizing hormone, LH) y folículo estimulante (follicle-stimulating hormone, FSH) a nivel de la hipófisis al saturar los receptores de LHRH. Por su composición química deben administrarse mediante inyección intramuscular o subcutánea. Tras la primera inyección se genera un incremento paradójico de la testosterona, por estimulación directa de la hipófisis, por lo que se pautan de forma concomitante antiandrógenos al inicio de la TDA. De esta forma, se evita el fenómeno conocido como “llamarada” (efecto flare-up) secundario al incremento de testosterona (146). Los antiandrógenos son compuestos orales que, por su estructura química, se clasifican en esteroideos, que incluyen a el acetato de ciproterona, el acetato de megestrol y el acetato de medroxiprogesterona, y no esteroideos, que incluyen la nilutamida, la flutamida y la bicalutamida. Actúan de manera competitiva a nivel del receptor de testosterona presente en la célula prostática. De esta forma desencadenan la apoptosis e inhiben el crecimiento de las células neoplásicas de la próstata. Los antiandrógenos esteroideos, además de esta acción periférica a nivel del receptor prostático, también repercuten a nivel de la Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
35 hipófisis. En este sentido, generan una retroalimentación negativa de la glándula, disminuyendo la testosterona circulante, ocasionando una disminución en la libido e impotencia. En este caso, la ginecomastia no suele ser frecuente (147). Otros efectos secundarios habituales suceden a nivel cardiovascular y la afectación hepática. Los antiandrógenos no esteroideos al no suprimir la testosterona permiten preservar el deseo sexual, así como la capacidad física general, sin afectar la densidad mineral ósea (148). Los eventos adversos más habituales son la ginecomastia, disfunción gastrointestinal y posible afectación hepática. El antiandrógeno no esteroideo mejor tolerado es la bicalutamida (149). Los nuevos antiandrógenos, como enzalutamida, no se encuentran aprobados en el CP localmente avanzado. Actualmente están indicados en el contexto de CP resistente a la castración y metastásico (150–152). 1.12.4. Hipofraccionamiento 1.12.4.1. Argumentos radiobiológicos para el empleo de esquemas hipofraccionados en el cáncer de próstata El fundamento radiobiológico en el que se apoya el fraccionamiento se basa en el comportamiento diferente que presenta el tejido sano y el tumoral frente a la radiación. El haz de radiación puede depositar la energía en el ADN de la célula (efecto directo) o bien impactar e ionizar otras moléculas, como el agua, de manera que se generan radicales libres que, finalmente, dañan indirectamente el ADN (efecto indirecto). Debido a los fenómenos anteriores, sobre la célula Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
36 expuesta a una determinada dosis de radiación ionizante, se puede producir un daño letal, que compromete de forma irreversible la viabilidad celular o un daño subletal, que pueden ser reparado de forma efectiva por los mecanismos de reparación celular, lo que les permite sobrevivir. Esta capacidad reparadora se encuentra más marcada en las células sanas. Por tanto, dividir la dosis protege al tejido normal ya que permite la reparación de daños subletales en el periodo de tiempo comprendido entre sesiones, y además facilita la repoblación de dichos tejidos, mientras que no se compromete la respuesta del tumor. Concretamente, la RT que se aplica mediante un fraccionamiento convencional (FC) consiste en la administración de una dosis de 1,8-2 Gy/día, durante cinco días a la semana, y tiene como objetivo proteger a los tejidos sanos adyacentes al tumor. El modelo matemático que describe los efectos biológicos de las radiaciones sobre la supervivencia celular, más aceptado tanto a nivel experimental como clínico, es el modelo lineal cuadrático (LQ) (153). En este modelo la curva de supervivencia viene determinada por los dos componentes de daño celular, letal (o irreparable) y subletal (o reparable). El primero es linealmente proporcional a la dosis de radiación y el segundo proporcional al cuadrado de la dosis. Según el modelo LQ la fracción superviviente es: S = e – (αD + βD2) donde S es la fracción de supervivencia, D es la dosis y a y b son constantes características de la población celular estudiada. El componente lineal, la pendiente inicial de la curva de supervivencia celular, representa la muerte Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
37 debida a lesiones no reparables (α) y el componente cuadrático, la curvatura de la curva de supervivencia, se relaciona con acumulación de lesiones subletales (con una pendiente β). Esto sucede debido a que un aumento en la dosis, impiden una reparación de todos los daños causados, hasta que finalmente la célula no puede superar todas las aberraciones cromosómicas generadas. Cuando el término lineal (α D) iguala al cuadrático (β D2), es decir, cuando se equiparan los daños reparables e irreparables, el modelo puede expresarse como sigue: α D = β D2 ↔ α /β = D2 /D = D es decir, que el coeficiente α/β es igual al valor de la dosis a la que los daños reparables e irreparables tienen el mismo peso relativo (figura 6). Figura 6. Modelo lineal cuadrático. El coeficiente α/β es un índice que expresa la sensibilidad de los tejidos a los diferentes fraccionamientos de RT. Los tejidos con relaciones α/β altas (aproximadamente 10 Gy) presentan dificultades para subsanar los problemas derivados a nivel celular, pero presentan una alta capacidad para el recambio Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
38 celular. Suelen ser tejidos poco sensibles a los cambios de fraccionamiento y es característico de tumores y tejidos de respuesta aguda. En cambio, los tejidos con relaciones α/β bajas (aproximadamente 3 Gy) presentan una mejor capacidad de restauración tras la lesión subletal, pero expresan una baja capacidad de división celular, y es característico de tejidos de respuesta tardía (154) (Figura 7). Figura 7. Curvas de supervivencia celular para tejidos con coeficiente α/β alto y bajo. El modelo LQ permite calcular la dosis biológica efectiva (DBE), es decir la dosis que recibe el tumor o un tejido sano teniendo en cuenta su α/β, el número de sesiones y la dosis por fracción (155): DBE = nd (1+ d / α/β) En esta ecuación n es el número de fracciones y d es la dosis por fracción. Este valor, que tiene unidades de dosis (Gy), permite comparar diferentes esquemas de fraccionamiento. Si dos fraccionamientos tienen la misma DBE Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
39 significa que producirán el mismo daño. Existen versiones de esta fórmula. Por ejemplo, para tener en cuenta el efecto de modificar el tiempo total de tratamiento T, se incluye un factor de repoblación eΥ(T-TK), donde TK representa el tiempo que se tarda en iniciar la proliferación tras el tratamiento y Υ = ln2/Td, donde Td es el tiempo de duplicación promedio. Si se quiere valorar además el efecto de la reparación incompleta entre fracciones, en el caso de esquemas hiperfraccionados, la dosis por fracción d se debe multiplicar por (1 + hm), en donde hm es la fracción de daño no reparado que va quedando de las fracciones anteriores. Con estos factores incorporados la fracción DBE, queda expresada de la siguiente manera: DBE = nd (1+ d (1 + hm (Θ) / α/β) – ln2/αTd (T – Tk) Para conocer la equivalencia entre fracciones también se utiliza la dosis equivalente a 2 Gy (EQD2): EQD2 = (Dosis total) (α/β + dosis sesión / 2 + α/β) Aunque de forma habitual la mayoría de los tumores, presentan una relación α/β elevada, varios estudios en los últimos años sugieren que la relación α/β para el CP es baja, aproximadamente de 1,5 Gy. En 1999, un estudio de 367 pacientes calculó un coeficiente α/β de 1,5 Gy (IC 95% 0,8-2,2) (156). Posteriormente un trabajo con 1.020 pacientes tratados con RT externa y BQT Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
40 obtuvo el mismo valor de 1,5 Gy (IC del 95% 1,25-1,75) (157). Estos primeros datos han sido apoyados por análisis retrospectivos de 6.000 pacientes tratados con RT externa (158), donde calcularon una relación α/β de 1,4 (IC 95% 0,9-2,2), sin diferencia significativa entre diferentes los grupos de riesgo o con el uso de TDA. Otros estudios han estimado el coeficiente α/β en 1,4-1,9 Gy (159,160). Además, actualmente disponemos de dos ensayos aleatorizados, que posteriormente analizaremos en detalle, que han estimado el coeficiente α/β. Específicamente, hablamos del trabajo Conventional or Hypofractionated High dose Intensity modulated radiotherapy for Prostate cancer (CHHiP) y el Prostate Fractionated Irradiation Trial (PROFIT) que han estimado el valor de α/β en 1,8 y 1,3 Gy, respectivamente. Por tanto, estos valores están en consonancia con el bajo rango estimado por el resto de los autores (161–163). Asumiendo esta hipótesis, el CP es relativamente resistente a dosis bajas de RT y por tanto dosis más altas por fracción pueden mejorar el control tumoral. Además, el α/β del CP es inferior al de los tejidos sanos adyacentes, la vejiga y el recto, con un coeficiente α/β de 3-5 Gy. Por tanto, si aplicamos esquemas hipofraccionados, es decir, dosis superiores a las convencionales por fracción y un número total de sesiones inferior, utilizando la misma DBE que con el esquema clásico, la DBE de los órganos de riesgo es menor que con el FC (164,165). Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
41 1.12.4.2. Hipofraccionamiento moderado El hipofraccionamiento moderado (HM) consiste en administrar 2,4-4,0 Gy por fracción, diariamente, durante 4-6 semanas. Dos revisiones de estudios aleatorizados sobre HM en el CP concluían que no existían pruebas suficientes para demostrar que este esquema terapéutico de menor duración asociara mejores resultados en comparación con el FC (166,167). Además, resultados de estudios aleatorizados publicados posteriormente indican que el HM para el CP localizado es bien tolerado y tan efectivo como el esquema clásico, con ventajas económicas y prácticas derivadas de su menor duración (161–163,168–171). 1.12.4.3. Hipofraccionamiento extremo El hipofraccionamiento extremo (HE) en el CP localizado se refiere a la administración de radiación sobre la próstata mediante RT estereotáctica corporal (SBRT). La SBRT es una forma de RT en la que se administra un escaso número de fracciones, utilizando una dosis elevada por sesión, a través de técnicas que permiten una alta conformación para minimizar la dosis a los órganos adyacentes en riesgo (Figura 8). Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
42 Figura 8. Plan de tratamiento de SBRT en cáncer de próstata con CyberKnife® tomado de Hannan R, et al. 2016 (172). Como indicamos previamente, el modelo LQ predice una mejor relación terapéutica en el HM. Sin embargo, su aplicabilidad al HE ha sido cuestionada debido a que este modelo matemático no tiene en consideración la lesión del tejido vascular y del estroma que ocurre con esta modalidad terapeútica (173). No obstante, esta crítica se refiere a dosis superiores a 10 Gy por fracción, y en el HE del CP se utilizan dosis inferiores, generalmente en el rango de 6-10 Gy por sesión, en días alternos o semanalmente, hasta alcanzar una dosis total de 35-50 Gy (174). En dosis inferiores a 10 Gy por fracción, el modelo LQ parece predecir bien el control tumoral, sin la necesidad de factores adicionales (175). Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
49 pélvica, pueden ser causados por metástasis o fracturas por insuficiencia (202,205). En el caso de que las lesiones sean bilaterales, suelen ser fracturas por insuficiencia radioinducidas, ya que es poco común que las metástasis óseas se desarrollen de forma simétrica. Sin embargo, en las lesiones unilaterales se deben considerar otros factores clínicos para hacer el diagnóstico diferencial (202). Por ejemplo, la ausencia de más lesiones metastásicas y la presencia de otras fracturas son indicativos de fractura por insuficiencia (203). El tratamiento generalmente consiste en reposo y analgésicos. 1.12.5.6. Segundas neoplasias Los estudios que relacionan la RT para el CP con el riesgo de segundas neoplasias son muy heterogéneos. En general apuntan a un mayor riesgo de desarrollar segundos tumores de vejiga y recto en comparación con los pacientes no expuestos a RT. Se trata de trabajos con un seguimiento largo, aunque las tasas absolutas de segundas neoplasias son bajas (206,207). Concretamente, oscilan en el rango de 1 cada 220 a 1 cada 290, con técnicas de RT antiguas, que utilizan campos amplios de tratamiento (208). Hasta la fecha no hay datos clínicos suficientes para sacar conclusiones firmes sobre el impacto de las técnicas más modernas como la IMRT en el riesgo de desarrollar segundas neoplasias, aunque los resultados sugieren que en la actualidad se trata de situaciones anecdóticas (209–212). Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
50 1.12.6. Seguimiento tras tratamiento con radioterapia externa El objetivo del seguimiento tras la RT es poder diagnosticar recaídas de la enfermedad e identificar toxicidades derivadas de la radiación. Está basado principalmente en la determinación periódica del PSA sérico, y de esta forma, predecir la posible recidiva clínica. Debemos resaltar que la mediana de tiempo, desde que se produce el fallo bioquímico hasta la aparición de metástasis es de ocho años (213). La determinación del PSA se aconseja realizar de manera semestral o anual durante los primeros cinco años de seguimiento (67). Es importante tener en cuenta que el descenso del PSA tras la RT es progresivo (meses), a diferencia de la bajada rápida de PSA que se produce tras la PR. La definición de fallo bioquímico tras RT más aceptada, como ya se comentó, es el incremento del PSA por encima de 2 ng/ml sobre el nadir de PSA (109). Además del control mediante el seguimiento del PSA, es fundamental la realización de una anamnesis dirigida a detectar signos y síntomas de progresión tumoral. Por otro lado, para el control de las toxicidades ya se ha comentado que actualmente la escala más aceptada, es la de la CTCAE. También se utilizan cuestionarios para valorar aspectos psicológicos asociados al diagnóstico y tratamiento del CP. Podemos enumerar el índice internacional de la función eréctil (IIFE) o la escala internacional de síntomas prostáticos (international prostate scoring system (IPSS) o escalas de calidad de vida para pacientes oncológicos, como el índice elaborado por el Eastern Cooperative Oncology Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
51 Group (ECOG) conocido como Performance Status (PS) y escalas específicas para el CP como el Quality of Life Questionnaire for patients with prostate cáncer (QLQ-PR25) (Anexo VIII y Anexo IX) (214–216). En los pacientes que se asocie TDA a la RT se determinará, junto con el PSA, la testosterona sérica para comprobar que se encuentra en niveles de castración y se monitorizará la función eréctil. Generalmente no se solicitan pruebas de imagen si el paciente está asintomático y no presenta signos de recaída bioquímica. Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
52 2. JUSTIFICACIÓN A nivel mundial el CP es el segundo tumor más frecuente en la población adulta masculina (1). Por tanto, alcanzar una mejora en su tratamiento tendría un alto impacto en salud sobre dicho grupo. En las últimas décadas se ha producido un avance tecnológico sustancial en el campo de la Oncología Radioterápica. En primer lugar, a partir de 1980 se produjo la transición de una RT en dos dimensiones basada en radiografías simples a una RT en tres dimensiones, dando paso a la RT3DC. Posteriormente la técnica de IMRT, implementada en la década de los 90, permitió mejorar la conformación de la irradiación sobre el tumor, con una mayor preservación de los órganos sanos adyacentes. Estos avances han permitido la escalada de dosis en el CP, de forma segura, con dosis superiores a 74 Gy con FC de 1,8-2 Gy por sesión, lo que se ha traducido en un aumento en la SLFb y en el control local (217–222). Recientemente, los LINAC de última generación además consiguen administrar las dosis de irradiación con mayor precisión, verificando, mediante IGRT, la correcta administración de los tratamientos con RT. En la actualidad se conoce que durante el tratamiento con RT del CP, se pueden reducir el número de sesiones, mediante esquemas de tratamiento hipofraccionados, es decir, administrando una mayor dosis por sesión y disminuyendo el número total de días de terapia, sin comprometer la eficacia, ni los resultados (161,162,169–171,223–228). Esto es debido a que el CP presenta un cociente α/β bajo, en torno a 1,5 Gy, inferior al de los tejidos sanos adyacentes Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
53 por lo que si aplicamos esquemas hipofraccionados utilizando la misma DBE que con el esquema convencional, la DBE de los órganos de riesgo es incluso inferior que con el esquema clásico (158–160). No obstante, una dificultad para aplicar estos nuevos esquemas de tratamiento de menor duración es que la mayoría de estos estudios utilizan para administrar el tratamiento el apoyo de la IGRT. Sin embargo, no todos los servicios de Oncología Radioterápica disponen de esta técnica. Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
54 3. OBJETIVOS E HIPÓTESIS 3.1. OBJETIVOS 3.1.1. Objetivo principal Conocer la toxicidad de los pacientes diagnosticados de cáncer de próstata tratados con radioterapia de intensidad modulada con fraccionamiento convencional y con esquema hipofraccionado moderado en el área del Hospital Universitario Virgen Macarena durante el período 2014-2020. 3.1.2. Objetivos secundarios 1. Caracterizar a los pacientes con cáncer de próstata tratados mediante radioterapia externa en función de sus antecedentes personales, situación clínica, estadio tumoral y el tipo de fraccionamiento utilizado. 2. Identificar variables predictoras de toxicidad, según el tipo de tratamiento teniendo en cuenta las características demográficas, antecedentes personales, características tumorales y dosis de RT administrada. 3. Explorar el resultado tras el tratamiento radioterápico, considerando la supervivencia libre de enfermedad, el fallo bioquimíco y el fallo clínico según el esquema de tratamiento aplicado a los pacientes. 4. Valorar la mortalidad en los pacientes con cáncer de próstata tratados con radioterapia mediante fraccionamiento clásico o mediante esquema hipofraccionado moderado. 5. Evaluar que variables pueden ser predictoras de la mortalidad en los pacientes con cáncer de próstata tratados mediante radioterapia. Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
55 3.2. HIPÓTESIS • Hipótesis 1 - Hipótesis nula: La toxicidad en los pacientes tratados con radioterapia convencional en el cáncer de próstata con intención radical es igual a la toxicidad en los pacientes tratados con un esquema hipofraccionado sin radioterapia guiada por la imagen, utilizando la escala Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versión 4.0. - Hipótesis alternativa: La toxicidad en los pacientes tratados con radioterapia convencional en el cáncer de próstata con intención radical es diferente a la toxicidad en los pacientes tratados con un esquema hipofraccionado sin radioterapia guiada por la imagen, utilizando la escala Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versión 4.0. • Hipótesis 2 - Hipótesis nula: El pronóstico de los pacientes con cáncer de próstata es el mismo en los pacientes tratados con radioterapia con esquema convencional que en aquellos tratados con radioterapia hipofraccionada. - Hipótesis alternativa: Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
56 El pronóstico de los pacientes con cáncer de próstata es diferente en los pacientes tratados con radioterapia con esquema convencional que en aquellos tratados con radioterapia hipofraccionada. Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
57 4. MATERIAL Y MÉTODOS. 4.1. DISEÑO, ÁMBITO Y PERÍODO DEL ESTUDIO Estudio observacional, analítico, de cohortes ambispectivo desarrollado en el Servicio de Oncología Radioterápica, del Hospital Universitario Virgen Macarena de Sevilla, durante el período comprendido entre el 14 de marzo de 2014, fecha en la que se inició el tratamiento con RT con HM para el CP mediante IMRT en nuestra Unidad, hasta el 31 de diciembre de 2020. Concretamente, el estudio se desarrolló de forma retrospectiva entre 2014 y 2017, continuándose de forma prospectiva entre 2018 y 2020. Quisiéramos destacar que la Unidad de Oncología Radioterápica del Hospital Universitario Virgen Macarena ha sido pionera en el uso de técnicas de IMRT. Esta modalidad se comenzó a utilizar en el año 2002. Su aplicación principal era el tratamiento del CP órgano-confinado, así como algunos tumores de mama y patología oncológica del área de cabeza y cuello. 4.2. POBLACIÓN Y MUESTRA La población objeto de estudio ha comprendido a todos los pacientes con diagnóstico histológico de adenocarcinoma de próstata localizado, tratados en el Servicio de Oncología Radioterápica del Hospital Universitario Virgen Macarena Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
58 mediante RT externa con FC o esquema HM mediante IMRT, sin IGRT, con o sin HT. • Criterios de inclusión - Adultos varones con edad superior o igual a 18 años. - Biopsia con información histológica compatible con adenocarcinoma prostático. - Haber recibido tratamiento con RT con intención radical, con esquema FC o con HM sin IGRT y utilizando IMRT. - No haber presentado en el momento del diagnóstico afectación ganglionar, ni metástasis a distancia. • Criterios de exclusión - Pacientes sometidos previamente a PR. - Pacientes que hayan abandonado el tratamiento con RT durante el período de estudio. - Aquellos pacientes en los que no se pudiera garantizar un seguimiento clínico-temporal apropiado. Tras revisar el cumplimiento de los criterios de inclusión y ninguno de exclusión, se identificaron a todos los pacientes accesibles mediante los Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
65 - Toxicidad gastrointestinal, valorada mediante la escala CTCAE versión 4.0. Incluye proctitis y rectorragia. Variable cualitativa (Anexo VI). - Toxicidad genitourinaria, valorada mediante la escala CTCAE v4.0. Incluye cistitis, hematuria, incontinencia y retención urinaria. Variable cualitativa (Anexo VI). - Fracaso bioquímico, variable cualitativa, dicotómica (si/no). - Tiempo hasta fracaso bioquímico (días), definido como el tiempo desde el inicio de tratamiento con RT hasta que se detecta fracaso bioquímico según criterio Phoenix (109). Variable cuantitativa. - Fracaso clínico, variable cualitativa, dicotómica (si/no). - Tiempo hasta fracaso bioquímico (días), definido como el tiempo desde el inicio de tratamiento con RT hasta que se detecta fracaso clínico. - Fracaso del tratamiento, definido por la presencia de fracaso bioquímico y/o clínico, variable cualitativa, dicotómica (si/no). - Tiempo hasta fracaso del tratamiento (días), definido como el tiempo desde el inicio de tratamiento con RT hasta que se detecta fracaso bioquímico y/o clínico. - Fallecimiento, variable cualitativa, dicotómica (si/no). - Tiempo hasta el fallecimiento (días), definido como el período de tiempo que transcurre desde la administración del tratamiento Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
66 hasta el fallecimiento del paciente por cualquier causa. Variable cuantitativa. Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
67 4.6. PLANIFICACIÓN DE LA RADIOTERAPIA 4.6.1. Realización de la tomografía axial computarizada de simulación La TC de simulación se realizó con el recto vacío y la vejiga llena de orina para reducir la motilidad prostática y minimizar los eventos adversos. Para conseguir este objetivo el paciente fue instruido el primer día de consulta y se le entregó una hoja con las instrucciones al respecto (Anexo XII). Para la preparación rectal se le recomendó el uso de un laxante suave y unas pautas dietéticas pobres en residuos que debía iniciar la semana previa a la TC de simulación. Las recomendaciones dietéticas estaban basadas en evitar alimentos flatulentos o que favorecieran el estreñimiento. Además, para favorecer el vaciado rectal se indicó el uso de un enema de 5 ml unas dos o tres horas antes de la realización de la TC de simulación. En cuanto a la preparación vesical tenía la finalidad de controlar el llenado y morfología de la vejiga. Consistió en que el paciente, aproximadamente 30 minutos antes de la TC de simulación orinara para vaciar la vejiga y a continuación tomara 500 ml de agua. El paciente no podía volver a orinar hasta que no hubiera finalizado el procedimiento. Todas las TC de simulación se realizaron en el TC Toshiba Asteion s4. El grosor de los cortes de la TC fue de 5 mm. La posición del paciente en la TC de simulación fue en decúbito supino, con los brazos en el pecho y una almohada debajo de la cabeza. El sistema de inmovilización utilizado fue el fijador Pro Step® de Lorca Marin que es indexado a la mesa de la TC de simulación y Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
68 posteriormente a la mesa de tratamiento. El límite craneal, de los cortes de la TC, fue la segunda vértebra lumbar (L2) y el límite caudal se situó unos 10 cm por debajo de los trocánteres femorales. En todos los pacientes se colocaron tres marcas radio-opacas: una infraumbilical en línea media y dos laterales en el mismo plano axial. Para considerar la TC válida el diámetro de la luz rectal debía ser inferior a cinco cm. En caso contrario se valoró si era por un defecto en la preparación o por una situación anatómicamente estable y permanente. En el primer caso se repitió la TC de simulación tras la colocación de un laxante de tipo osmótico y en el segundo se utilizó la TC original para la planificación. Una vez concluida la TC se realizaron en cada paciente tres tatuajes en la localización de las marcas radio-opacas para caracterizar el isocentro del TC y se tomaron fotografías digitales para la posterior localización de los tatuajes y la identificación del paciente. Por último, las imágenes fueron exportadas al sistema de planificación Philips Pinnacle® versión 9.10. 4.6.2. Delimitación de volúmenes blanco y de órganos de riesgo El facultativo responsable se encargaba de la delimitación de los diferentes volúmenes que van a recibir radiación. Este trabajo de planificación de la RT se realizó en el sistema Philips Pinnacle®. La delimitación de todos los volúmenes de tratamiento y de los órganos de riesgo se realizó según la normativa de los informes ICRU (139–141). Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
69 4.6.2.1. Definición de los volúmenes blanco El volumen blanco que se delimitó fue el siguiente: • GTV: no se delimitó el GTV dado que el CP, como se ha comentado previamente, no es visible mediante la TC. • CTV: se incluyó a la próstata con o sin las vesículas seminales en función del grupo de riesgo, de la siguiente manera: - Muy bajo/bajo riesgo: CTV=próstata - Riesgo intermedio: CTV1=próstata CTV2= CTV1 + vesículas seminales (el primer centímetro) - Riesgo alto: CTV1=próstata CTV2= CTV1 + vesículas seminales (los dos primeros centímetros) - Riesgo muy alto: Ø Para CP con estadio clínico T3b CTV=próstata+vesículas seminales Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
70 Ø Para CP con estadio clínico T4 CTV1=próstata + extensión extracapsular CTV2=CTV1 + vesículas seminales (los dos primeros centímetros) • PTV: los márgenes que se aplicaron a cada CTV para la elaboración de este volumen fueron de 10 mm en todas las direcciones, excepto en dirección posterior fue de 6 mm. Los márgenes se generaron de manera automática. De esta manera los PTVs en los distintos grupos de riesgo fueron los siguientes: - Bajo riesgo: PTV=CTV + 10 mm (6 mm posterior) - Riesgo intermedio: PTV1=CTV1 + 10 mm (6 mm posterior) PTV2= CTV2 + 10 mm (6 mm posterior) - Riesgo alto: PTV1=CTV1 + 10 mm (6 mm posterior) PTV2= CTV2 + 10 mm (6 mm posterior) - Riesgo muy alto: Ø Para CP con estadio clínico T3b PTV=CTV + 10 mm (6 mm posterior) Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
71 Ø Para CP con estadio clínico T4 PTV1=CTV1 + 10 mm (6 mm posterior) PTV2= CTV2 + 10 mm (6 mm posterior) En general en nuestro servicio no se realizaba irradiación sistemática de las cadenas ganglionares pélvicas. Caso que a criterio del médico responsable se considerara necesario, se delimitó un CTV3 siguiendo las recomendaciones de las Guías de Consenso de la RTOG (229). En este volumen se incluían los ilíacos comunes desde la mitad de la quinta vértebra lumbar (L5), los presacros hasta la altura de la tercera vértebra sacra (S3), los ilíacos internos y externos (hasta la altura de las cabezas femorales) y los obturadores (hasta la parte superior de la sínfisis púbica). Para la creación del PTV3 se añadió un margen de 7 mm. 4.6.2.1. Definición de los órganos de riesgo • Recto: fue delimitado desde el primer corte de TC por encima del canal anal hasta el nivel en el que la unión rectosigmoidea inflexiona hacia el sigma, incluyendo la pared visible por la TC. • Vejiga: se delimitó el órgano en toda su circunferencia, siguiendo el límite exterior de su pared. Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
72 • Cabezas femorales: se delimitaron desde su polo más craneal, en la articulación coxofemoral, hasta el fin de las tuberosidades isquiáticas, incluyendo la cabeza femoral, el cuello anatómico y las zonas de los trocánteres. La delimitación de las dos cabezas femorales se realizó de forma independiente. 4.6.3. Restricciones a los órganos de riesgo Las dosis de tolerancia de los órganos de riesgo se establecieron siguiendo, fundamentalmente, la escala QUANTEC (143) (Anexo 5). Estas restricciones se encontraban diseñadas para el FC. En los casos en los que se indicó un esquema de tratamiento hipofraccionado, dado que el hipofraccionamiento utilizado se encuentra dentro del espectro de aplicación del modelo LQ, se realizó la conversión de las mismas al hipofraccionamiento a través de la fórmula: DBE = nd (1+ d / α/β), En este modelo se consideró un cociente α/β de tres para el recto y la vejiga, así como de 0,9 para las cabezas femorales según las indicaciones de Fowler et al. (153). Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
73 4.6.4. Planificación dosimétrica del tratamiento La planificación del tratamiento mediante RT se realizó mediante el sistema Philips Pinnacle® versión 9.10. Por otro lado, la técnica de planificación empleada fue la IMRT, de manera directa (“forward planning”) o inversa (“inverse planning”). La primera técnica se realizó mediante la selección directa de los haces de RT en el espacio, de manera que finalmente se objetivaba si la dosis alcanzada sobre el tumor y los órganos de riesgo era la apropiada. La segunda consistía en la determinación del cálculo de la dosis objetivo que debía alcanzar el tumor, así como las restricciones sobre los órganos de riesgo, para que posteriormente y de manera automática se calcularan la disposición y la intensidad de los haces de RT. Señalar que, en aquellos pacientes que se trataron con HM en los que se incluyeron las VVSS a dosis profiláctica, la planificación de la RT se llevó a cabo mediante la técnica del boost integrado simultaneo (SIB). Un objetivo de la planificación era que la dosis al 95% del PTV fuera la de la dosis de prescripción. Finalmente, una vez se confirmaba el plan de tratamiento, este era reevaluado y validado por el médico responsable. 4.6.5. Tratamiento radioterápico, preparación del paciente y verificación del posicionamiento Los tratamientos fueron administrados en tres LINAC Siemens® del Servicio de Oncología Radioterápica del Hospital Universitario Virgen Macarena. En concreto, dos Siemens Primus® y un Siemens Oncor® Impresion Plus®. Los Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
74 LINAC Siemens Primus® disponían de un dispositivo de control de posicionamiento mediante una pantalla fluoroscópica activada ante la llegada de la radiación, y posteriormente una cámara recogía esta imagen que era digitalizada. En cambio, el LINAC Siemens Oncor® permitía utilizar un sistema tomográfico integrado, megavoltaje CBTC (MV-CBTC) para verificar el tratamiento. El LINAC Siemens Primus® estaba dotado de un colimador multiláminas (CLM) de 29 pares de láminas doblemente focalizadas, con una anchura de lámina proyectada sobre el isocentro de 1 cm en las 27 láminas centrales y 6,5 cm en los dos pares periféricos. El LINAC Siemens Oncor® estaba equipado con un CML de 80 pares de láminas, con una anchura proyectada sobre el isocentro de 5 mm para todos los pares de láminas. Los dos dispositivos eran capaces de generar haces de fotones de energía de 6 y 15 MV. 4.6.5.1. Preparación del paciente durante el tratamiento Durante el tratamiento con RT el paciente continuó con las mismas recomendaciones, sobre preparación rectal y vesical, que se dieron para la realización de la TC de simulación con el fin de reproducir la inmovilización interna del paquete pélvico (Anexo XII). Además, para asegurar la preparación vesical, antes de cada sesión de tratamiento, el técnico especialista en RT (TER) le indicaba al paciente, aproximadamente 30 minutos antes de pasar a la sala de tratamiento, que debía orinar y a continuación beber 500 ml de agua, sin volver a vaciar la vejiga hasta que no hubiera terminado la sesión de tratamiento. Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
81 de Welch. Caso de no cumplirse el requisito de normalidad (prueba de Shapiro- Wilks) se realizó la prueba U de Mann-Withney. En el caso de detectarse diferencias significativas, se determinó el IC para diferencias de medias al 95% para cuantificar dichas diferencias. Para la comparación de variables numéricas entre más de dos grupos (variable cualitativa policotómica), una vez comprobados los supuestos de aleatoriedad, independencia de las observaciones, normalidad de las distribuciones y homocedasticidad se realizó la prueba ANOVA (análisis de la varianza). Caso de no cumplirse el requisito de igualdad de varianzas, se realizó la prueba ANOVA con la corrección de Welch. De no verificarse la normalidad de las distribuciones, la prueba no paramétrica de Kruskal-Wallis. En caso de encontrarse diferencias estadísticamente significativas entre los diferentes subgrupos comparados se efectuaron pruebas de comparaciones múltiples “a posteriori” (prueba de Bonferroni o U de Mann-Withney, según criterios de aplicación) con el nivel de significación corregido. 4.7.4. Análisis de supervivencia Se efectuó un análisis de supervivencia univariado mediante curvas de Kaplan-Meier, en el que la variable dependiente (toxicidad, fallo de tratamiento o mortalidad) tratará de predecir la variable independiente principal del estudio (esquema de RT recibida). Se obtuvieron las probabilidades de supervivencia, la mediana de supervivencia y los cuartiles. Se generaron estadísticos separados Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
82 por grupos de estudio y se representaron las funciones de supervivencia para cada uno de estos grupos. El test Log-Rank se utilizó para comparar la igualdad de las distribuciones del tiempo hasta que se detectó la presencia de toxicidad entre los pacientes que recibieron, o no, RT hipofraccionada. La regresión de Cox (riesgo proporcional) se utilizó para crear modelos de tiempo de supervivencia incluyendo hipotéticas variables predictoras (covariables) tanto categóricas (escala de Gleason, TNM, HT, entre otras) como continuas (edad, valor del PSA, entre otras). Para las variables seleccionadas por el mismo se calculó el hazard ratio (HR) y el IC al 95%, una vez validados los requisitos de aplicación. Caso de no verificarse dichos requisitos se realizó un modelo de Cox tiempo-dependiente. En el análisis univariado, previo al análisis multivariante, al igual que se explicó en el apartado de regresión logística, se consideró un nivel de significación de 0,15. Para las variables seleccionadas por el mismo se calculó el HR y el IC al 95%, una vez validados los requisitos de aplicación. Tras el análisis univariante previo se identificaron aquellas variables relacionadas con el tiempo hasta que se detectó la toxicidad. Con esta información se desarrolló un análisis multivariante para la selección del modelo final. De esta forma, se examinó la relación entre el tiempo desde el inicio del Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
83 tratamiento hasta que se produjo el evento (toxicidad) y cada variable, controlando por el resto de las variables incluidas en el modelo. En el análisis univariado previo al análisis multivariante se consideró un nivel de significación de 0,15. Para las variables seleccionadas por el mismo se calcularon el HR y el IC al 95%. En todos los contrastes de hipótesis se consideró un nivel de significación α del 5% (p< 0,05). 4.7.5. Paquete estadístico El análisis se llevó a cabo mediante el software estadístico: Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) (versión 26.0, Chicago, IL, USA). Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
84 5. RESULTADOS 5.1. DESCRIPCIÓN DE LA MUESTRA OBJETO DE ESTUDIO Se incluyeron un total de 200 pacientes que habían recibido RT durante el período de estudio. La tabla 1 muestra las características de la población analizada. Resaltar que se trata de un grupo con una edad superior a 69 años en más de un 60% de los casos. La HTA y la dislipemia, son los antecedentes más predominantes, con un 54,5% y un 42,0% respectivamente. A pesar de toda esta carga de antecedentes personales, el PS fue inferior a dos en casi un 90% de la serie, así como el índice de Charlson presentó una puntuación mediana de 1,0 (RI: 0,0;1,0) (ver tablas 1 y 2). Al analizar las características relacionas con la próstata, objetivamos que la mediana de PSA en el momento del diagnóstico fue 10,2 ng/ml (RI 6,8;16,0). El resto de las variables de interés, tales como el volumen prostático, la densidad del PSA, así como la puntuación en la escala de Gleason primario, secundario y combinado se reflejan en la tabla 2. Hay que destacar de esta última que el Gleason combinado presentó una media de 6,9 (0,9). El IPSS alcanzó una mediana de 9,5 (RI 5,0;16,5). No obstante, consideramos llamativo que existía una infracodificación en relación con el número de registros del IPSS en la historia clínica digital de los pacientes con CP. Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
85 Variable n (%) IC 95% Inferior Superior Edad>69 años 127(63,8) 57,0 70,3 Raza Caucásica 200 (100) 100 100 Hipertensión 109 (54,5) 47,6 61,3 Diabetes 49 (24,5) 18,9 30,8 Dislipemia 84 (42,0) 35,3 48,9 Enfermedad cardiovascular 46 (23,1) 17,7 29,3 Enfermedad respiratoria 42 (21) 15,8 27,0 Enfermedad renal 5 (2,5) 1,0 5,4 Anticoagulación 9 (4,5) 2,2 8,1 Antiagregación 30 (15,2) 10,7 20,6 Síndrome hemorroidal 27 (13,5) 9,3 18,7 Fístula anal 7 (3,5) 1,6 6,7 Sondaje pretratamiento 2 (1) 0,2 3,2 Resección Transuretral 13 (6,5) 3,7 10,6 Performance Status 0 1 2 3 4 5 99 (49,5) 88 (44,0) 12 (6,0) 1 (0,1) 0 0 42,6 37,2 3,3 0,1 0,0 0,0 56,4 50,9 9,9 2,3 0,0 0,0 Performance Status Sintomático (>2) 13 (11,6) 6,7 18,5 Tabla 1. Características generales de la población de estudio. Parámetros demográficos, antecedentes personales. IC: intervalo de confianza. Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
86 Variable n Mínimo Máximo Media DE IC 95% media Mediana Percentil IC 95% mediana Inferior Superior 25 75 Inferior Superior Índice de Charlson 200 0,0 4,0 0,8 1,0 0,7 1,0 1,0 0,0 1,0 1,0 2,0 PSA (ng/ml) 199 2,6 177,0 15,5 18,7 12,9 18,1 10,2 6,8 16,0 9,2 11,7 Volumen próstata (cc) 184 12,0 150,0 38,3 21,1 35,2 41,3 32,0 25,0 45,0 30,0 35,0 Densidad PSA 184 1,5 8,0 2,5 0,8 1,4 3,2 2,3 2,0 3,5 2,1 3,3 Puntuación Escala de Gleason Primario 195 3,0 5,0 3,4 0, 6 3,33 3,49 3,0 3,0 4,0 3,0 4,0 Secundario 195 2,0 5,0 3,5 0,7 3,4 3,6 3,0 3,0 4,0 3,0 4,0 Combinado 196 5,0 10,0 6,9 0,9 6, 7,1 7,0 6,0 7,0 7,0 8,0 IPSS* 86 0,0 30,0 10,7 7,1 9,2 12,2 9,5 5,0 16,0 8,0 11,0 Tabla 2. Características clínicas y bioquímicas relacionadas con la próstata. IC: intervalo de confianza, PSA: antígeno prostático específico, IPSS: International Prostate Symptom Score. * Puntuación en la primera visita. IC: intervalo de confianza, DE: desviación estándar. Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.... ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
87 En relación con el estadio clínico, más de un 50% de la muestra presentó en la TNM una categorización como ≥T2. A su vez, si consideramos los grupos de riesgo, según la NCCN, identificamos que más de un 60% de los pacientes presentaban un riesgo bajo-intermedio tal y como se refleja en la tabla 3. Nombre de la variable n (%) IC 95% Inferior Superior Estadio clínico T1a T1b T1c T2a T2b T2c T3a T3b T4 0 (0) 4 (2) 95 (47,5) 34 (17) 21 (10,5) 21 (10,5) 11 (5,5) 11 (5,5) 3 (1,5) 0,0 0,7 40,7 12,3 6,8 6,8 3,0 3,0 0,4 0,0 4,7 54,4 22,7 15,3 15,3 9,3 9,3 3,9 Estadio clínico ≥T2 101 (50,5) 43,6 57,4 Grupo riesgo NCCN Muy bajo Bajo Intermedio Alto Muy alto Metastásico 4 (2) 40 (20,3) 78 (39,6) 63 (32) 12 (6,1) 0 (0) 0,7 15,1 33,0 25,8 3,4 0,0 4,8 26,3 46,5 38,7 10,1 0,0 Grupo riesgo NCCN agrupado Bajo (0-2) 122(61,9) 55,0 68,5 Alto (3-5) 75(38,1) 31,5 45,0 Tabla 3. Estadificación clínica tumoral de la próstata. IC: intervalo de confianza, NCCN: National Comprehensive Cancer Network. Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
88 Del total de la serie, 82 pacientes recibieron RT con HM, lo que supone el 41% de la muestra. La tabla 4 refleja la información relacionada con la terapia aplicada. Hay que destacar que la HT se usó en más de la mitad de la población, con un uso casi sistemático de los aLHRH. La dosis escalada fue usada en un 98% de los casos y se cumplieron las restricciones al recto y vejiga en prácticamente un 90% de los casos. Variable n (%) IC 95% Inferior Superior Hipofraccionamiento 82(41) 34,4 47,9 Hormonoterapia asociada 105 (52,5) 45,6 59,3 Tipo de Hormonoterapia aLHRH Bicalutamida aLHRH + Bicalutamida 101 (96,2) 1 (1) 3 (2,9) 91,2 0,1 0,8 98,7 4,4 7,4 Control de imagen MV-CBCT Imagen Portal 122 (61) 78 (39) 54,1 32,4 67,6 45,9 Dosis escalada 196 (98) 95,3 99,3 Lugar irradiado Próstata Próstata+VVSS Próstata+VVSS+GLs 80 (40) 116 (58) 4 (2) 33,4 51,1 0,7 46,9 64,7 4,7 Cumple restricciones Recto 176 (88,9) 84,0 92,7 Vejiga 180 (90) 85,3 93,6 Tabla 4. Variables relacionadas con el tratamiento radioterápico IC: intervalo de confianza, aLHRH: análogos Luteinizing Hormone Releasing Hormone, VVSS: vesículas seminales, GLs: ganglios. Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
89 Variable n Mínimo Máximo Media DE IC 95% media Mediana Percentil IC 95% mediana Inferior Superior 25 75 Inferior Superior Edad al diagnóstico (años) 197 49,9 82,1 69,6 6,1 68,7 70,4 70,3 65,9 74,1 69,5 71,1 Edad inicio RT (años) 199 50,3 95,7 70,2 6,4 69,3 71,1 70,9 66,3 74,9 69,9 72,0 Edad inicio HT (años) 104 50,2 82,5 68,6 6,6 67,3 69,9 69,3 63,5 73,9 67,5 70,6 Duración RT (días) 199 35,0 69,0 52,0 9,0 51,0 53,0 56,0 43,0 59,0 56,0 58,0 Duración HT (meses) 97 3,0 36,0 22,8 12,3 20,3 25,3 24,0 6,0 36,0 24,0 36,0 Duración del seguimiento* 200 118,0 2430,0 1754,0 415,0 1696,0 1812,0 1820,0 1548,0 2024,0 1715,0 1908,0 Tabla 5. Tiempos relacionados con el tratamiento y el seguimiento de los pacientes. IC: intervalo de confianza, RT: radioterapia, HT: hormonoterapia. Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.... ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
90 La edad media en el momento del diagnóstico del CP fue de 69,6 (6,1) años (ver tabla 5). La mediana de seguimiento fue de 1.820 días (RI 1.548,0;2.024,0). La descripción del PTV se refleja en la tabla 6, con un valor medio en EQD2 sobre la próstata de 77,6 (1,6) Gy. En relación con las VVSS se alcanzaron una dosis estimada en EQD2 de 57,1 (4,4) Gy. La dosis que corresponde al 95% del PTV sobre próstata y VVSS en EQD2, se muestra en la tabla 7. La media en la próstata fue de 77,9 (1,9) Gy y la mediana en VVSS de 58,0 con un RI (54,9;62,0) Gy. La dosis máxima administrada de RT sobre próstata y VVSS en EQD2 fue de 83,1 (2,4) Gy y 77,6 (5,2) Gy respectivamente (ver tabla 8). Las tablas 9 y 10 reflejan el porcentaje de dosis recibido tanto por el recto como por la vejiga. En ambos casos se identifica que el porcentaje es decreciente, es decir, de forma homogénea se identifica que, a mayor dosis, menos porcentaje de recto y de vejiga es irradiado. Por último, la dosis recibida en ambas cabezas femorales se recoge en la tabla 11. Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
97 Cuando se evaluó la toxicidad rectal y vesical, pudimos identificar que esta última era muy frecuente en nuestra población, concretamente afectaba al 83% de los pacientes, tal y como se refleja en la tabla 12. Variable n (%) IC 95% Inferior Superior Rectal 75(37,5) 31,0 44,3 Vesical 166(83,0) 77,3 87,7 Tabla 12. Toxicidad Órgano Específica secundaria a la radioterapia. IC: intervalo de confianza. La tabla 13 describe las toxicidades desglosadas tras el tratamiento, así como el grado que presentaron en los pacientes a lo largo del seguimiento. No se identificaron pacientes con toxicidad relacionada con rectorragia, hematuria, incontinencia y retención urinaria, en un porcentaje que osciló entre el 80 y el 91%. De forma habitual, las toxicidades se identificaron como de tipo G1 y G2. Concretamente, la cistitis, fue la toxicidad que presentó un mayor número de pacientes en dichos grupos, con casi un 80%. Hay que destacar que solo se identificó un caso de toxicidad catalogado como G4, en un paciente con rectorragia. Cuando se analizó el momento de presentación de las toxicidades, se objetivó que la toxicidad vesical aparecía de manera temprana con una mediana de días de 56,0 (RI38,0;142,0) (ver tabla 14). Por otro lado, al revisar las toxicidades graves (CTCAE≥ 2) desglosadas, se muestra en la tabla 15, que de forma característica se identificaban a partir de los 1.500 días de seguimiento. Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
98 Variable Grado de Toxicidad n (%) IC 95% Inferior Superior Rectorragia No 163 (81,5) 75,7 86,4 G1 17 (8,5) 5,2 13,0 G2 15 (7,5) 4,4 11,8 G3 4 (2,0) 0,7 4,7 G4 1 (0,5) 0,1 2,3 Proctitis No 127 (63,5) 56,7 69,9 G1 33 (16,5) 11,9 22,1 G2 36 (18,0) 13,2 23,8 G3 4 (2,0) 0,7 4,7 G4 0 (0,0) 0,0 0,0 Hematuria No 160 (80,0) 74,0 85,1 G1 27 (13,5) 9,3 18,7 G2 11 (5,5) 3,0 9,3 G3 2 (1,0) 0,2 3,2 G4 0 (0,0) 0,0 0,0 Cistitis No 39 (19,5) 14,5 25,4 G1 78 (39,0) 32,4 45,9 G2 80 (40,0) 33,4 46,9 G3 3 (1,5) 0,4 3,9 G4 0 (0,0) 0,0 0,0 Incontinencia Urinaria No 172 (86,0) 80,7 90,3 G1 18 (9,0) 5,6 13,6 G2 9 (4,5) 2,2 8,1 G3 1 (0,5) 0,1 2,3 G4 0 (0,0) 0,0 0,0 Retención Urinaria No 182 (91,0) 86,4 94,4 G1 4 (2,0) 0,7 4,7 G2 11 (5,5) 3,0 9,3 G3 3 (1,5) 0,4 3,9 G4 0 (0,0) 0,0 0,0 Tabla 13. Toxicidad secundaria tras la radioterapia. IC: intervalo de confianza. Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
99 Variable n Mínimo Máximo Media DE IC 95% media Mediana Percentil IC 95% mediana Inferior Superior 25 75 Inferior Superior Rectal 199 14,0 2438,0 557,3 384,5 503,5 611,0 559,0 160,0 847,0 486,0 652,0 Vesical 200 7,0 2438,0 429,1 739,0 326,0 532,0 56,0 38,0 142,0 53,0 60,0 Tabla 14. Tiempo hasta toxicidad rectal o vesical. DE: desviación estándar, IC: intervalo de confianza. Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.... ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
100 Variable n Mínimo Máximo Media DE IC 95% media Mediana Percentil IC 95% mediana Inferior Superior 25 75 Inferior Superior Rectorragia 200 14 2438 1844 555 1767 1922 1966 1693 2234 1933 2004 Proctitis 200 14 2438 1681 733 1579 1784 1948 1632 2172 1841 1982 Cistitis 200 9 2428 1144 947 1012 1276 1609 53 1993 717 1680 Hematuria 200 42 2438 1945 420 1887 2004 2003 1723 2277 1949 2039 Incontinencia urinaria 200 28 2438 1976 365 1925 2027 2004 1738 2273 1954 2044 Retención urinaria 200 7 2438 1919 462 1855 1984 1982 1713 2250 1948 2018 Tabla 15. Tiempo hasta toxicidad sintomática grave (días) (CTCAE ≥ 2). DE: desviación estándar, IC: intervalo de confianza. Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.... ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
101 Se identificaron un total de 21 pacientes que presentaron fallo de tratamiento (10,5%). Al analizarlo de forma independiente, el fallo bioquímico fue mayor que el fallo clínico, con un 10% frente a un 5%, respectivamente. A lo largo del tiempo hubo 22 fallecimientos, la mayoría de ellos por causas ajenas al proceso neoplásico (90,5%). La información pormenorizada viene recogida en la tabla 16. Variable n (%) IC 95% Inferior Superior Fallo de Tratamiento* 21 (10,5) 6,8 15,3 Fallo Bioquímico 20(10,0) 6,4 14,7 Fallo Clínico 11 (5,0) 2,6% 8,7% Tipo de Fallo clínico Local 4 (36,4) 13,7 65,2 Metástasis 7 (63,6) 34,8 86,3 Fallecimiento 22 (11,0) 7,2 15,9 Causas de Fallecimiento Cáncer 2 (9,5) 2,0 27,2 Otras 20 (90,5) 72,8 98,0 Tabla 16. Resultado tras el tratamiento del cáncer de próstata. IC: intervalo de confianza. *Fallo de Tratamiento (bioquímico y/o clínico) Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
102 5.2. DISTRIBUCIÓN DE LAS VARIABLES EN FUNCIÓN DEL TIPO DE RADIOTERAPIA RECIBIDA 5.2.1. Análisis bivariado sobre las características generales de la población, parámetros dosiméticos y esquemas de radioterapia aplicada La tabla 17 muestra la distribución de las características generales de la población en función de si los pacientes recibieron RT con FC o HM. Destacar que, a pesar de la ausencia de aleatorización, no encontramos diferencias entre los grupos. A su vez, al analizar la puntuación del índice de Charlson, pudimos constatar que no se alcanzaron diferencias entre los grupos de pacientes. En relación con las características intrínsecas a la próstata, la tabla 18 recoge el desglose según se prescribiera o no hipofraccionamiento. Hay que destacar que el volumen prostático fue significativamente mayor en el grupo de RT con FC. A su vez, la densidad del PSA también se distribuyó de manera diferente entre los grupos. No obstante, como ya se indicó previamente, debemos poner en valor que se tratan de parámetros íntimamente ligados entre sí, dado que uno deriva e influye por el valor del otro. Por último, hacer constar que persiste la infracodificación del IPSS en los registros clínicos de los pacientes en ambos grupos. Basándonos en la escala TNM, evidenciamos que el análisis del estadiaje tumoral entre los pacientes que recibieron RT con FC o HM, no arrojó diferencias. Por otro lado, al evaluar los grupos de riesgo según la NCCN, evidenciamos una tendencia, sin llegar a ser significativa, entre los grupos (ver tabla 19). Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
103 HIPOFRACCIONAMIENTO NO SI Variable n (%) IC 95% n (%) IC 95% p Inferior Superior Inferior Superior Edad>69 78 66,7 57,8 74,7 49 59,8 49,0 69,9 0,396 Hipertensión 68 57,6 48,6 66,3 41 50,0 39,3 60,7 0,357 Diabetes Mellitus 29 24,6 17,5 32,9 20 24,4 16,1 34,5 1,000 Dislipemia 51 43,2 34,5 52,2 33 40,2 30,1 51,0 0,784 Enfermedad cardiovascular 30 25,4 18,2 33,8 16 19,8 12,2 29,4 0,447 Enfermedad respiratoria 27 22,9 16,0 31,1 15 18,3 11,1 27,7 0,544 Enfermedad renal 3 2,5 ,7 6,6 2 2,4 ,5 7,6 1,000 Anticoagulación 5 4,2 1,6 9,0 4 4,9 1,7 11,2 1,000 Antiagregación 22 18,8 12,5 26,6 8 9,9 4,8 17,8 0,128 Síndrome hemorroidal 17 25,0 15,9 36,2 10 20,8 11,2 33,8 0,810 Fístula Anal 6 5,1 2,1 10,2 1 1,2 ,1 5,6 0,284 Sondaje pretratamiento 2 1,7 0,4 5,3 0 0,0 0,0 0,0 0,644 Resección Transuretral 10 8,5 4,4 14,5 3,0 3,7 1,0 9,4 0,286 Performance Status >2 8 14,3 7,0 25,2 5 8,9 3,5 18,5 0,555 Tabla 17. Características generales de la población según se administrara radioterapia hipofraccionada o no. IC: intervalo de confianza. Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.... ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
104 HIPOFRACCIONAMIENTO NO SI n Mínimo Máximo Media DE IC 95% Media Mediana Percentil IC 95% Mediana n Mínimo Máximo Media DE IC 95% Media Mediana Percentil IC 95% Mediana P Inf Sup 25 75 Inf Sup Inf. Sup 25 75 Inf Sup Índice de Charlson 118 0,0 3,0 0,9 0,9 0,7 1,0 1,0 0,0 1,0 1,0 2,0 82 0,0 4,0 0,8 1,1 0,6 1,0 0,0 0,0 1,0 0,0 1,0 0,327 PSA (ng/ml) 117 4,0 96,0 15,3 17,0 12,2 18,4 9,7 6,4 16,1 8,1 11,7 82 2,7 177 15,7 21,0 11,1 20,3 10,9 7,6 15,0 9,6 13,0 0,332 Volumen próstata (cc) 110 12,0 150 40,3 21,9 36,2 44,4 35,0 26 46,5 32 40 74 13,6 137 35,3 19,7 30,7 39,8 29,0 25,0 39,0 26,6 33,0 0,029 Densidad PSA 110 0,1 4,4 0,4 0,6 0,3 0,6 0,3 0,2 0,5 0,2 0,3 74 0,1 8,0 0,5 0,9 0,3 0,8 0,4 0,2 0,6 0,3 0,5 0,007 Gleason Primario 116 3,0 5 3,4 () 0,6 3,3 3,5 3,0 3,0 4,0 3,0 4,0 79 3,0 5,0 3,5 0,7 3,4 3,7 3,0 3,0 4,0 3,0 4,0 0,197 Gleason Secundario 116 2,0 5,0 3,5 0,7 3,4 3,7 3,0 3,0 4,0 3,0 4,0 79 3,0 5,0 3,5 0,7 3,4 3,7 3,0 3,0 4,0 3,0 4,0 0,716 Gleason Combinado 116 5,0 9,0 6,9 0,9 6,7 7,1 7,0 6,0 7,0 7,0 8,0 80 6,0 10,0 7,0 1,0 6,8 7,2 7,0 6,0 8,0 7,0 8,0 0,535 International Prostate Symptom Score ** 64 0,0 30,0 11,0 7,0 9,0 13,0 9,0 5,0 16,0 8,0 11,0 22 2,0 22,0 10,0 6,0 8,0 13 11,0 5,0 17,0 6,0 12,0 0,960 Tabla 18. Características clínicas, bioquímicas e histológicas de la próstata según tipo de tratamiento. DE: desviación estándar, IC: intervalo de confianza, Inf: inferior, Sup: superior, PSA: antígeno prostático específico. ** Puntuación en la primera visita Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.... ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
105 HIPOFRACCIONAMIENTO NO SI Variable n (%) IC 95% n (%) IC 95% p Inf. Sup. Inf. Sup. Clasificación TNM 0,648 T1 60 50,9 40,6 63,4 39 47,5 35,2 63,5 T1a 0 0,0 0,0 0,0 0 0,0 0,0 0,0 T1b 2 1,7 0,4 5,3 2 2,4 0,5 7,6 T1c 58 49,2 40,2 58,1 37 45,1 34,7 55,9 ≥ T2 58 49,2 40,2 58,1 43 52,4 41,7 63,0 T2a 18 15,3 9,6 22,5 16 19,5 12,1 29,1 T2b 12 10,2 5,7 16,6 9 11,0 5,6 19,1 T2c 13 11,0 6,3 17,6 8 9,8 4,7 17,6 T3a 5 4,2 1,6 9,0 6 7,3 3,1 14,5 T3b 8 6,8 3,3 12,4 3 3,7 1,0 9,4 T4 2 1,7 ,4 5,3 1 1,2 ,1 5,6 Grupo de riesgo NCCN 0,067 Bajo- Intermedio 78 67,2 58,4 75,3 44 54,3 43,5 64,9 Muy Bajo 4 3,4 1,2 8,0 0 0,0 0,0 0,0 Bajo 24 20,7 14,1 28,7 16 19,8 12,2 29,4 Intermedio 50 43,1 34,4 52,2 28 34,6 24,9 45,3 Alto 38 32,8 24,7 41,6 37 45,7 35,1 56,5 Alto 29 25,0 17,8 33,4 34 42,0 31,7 52,8 Muy alto 9 7,8 3,9 13,7 3 3,7 1,1 9,6 Metastásico 0 0,0 0,0 0,0 0 0,0 0,0 0,0 Tabla 19. Estadificación clínica tumoral de la próstata según grupo de tratamiento. IC: intervalo de confianza, Inf: inferior, Sup: superior, NCCN: National Comprehensive Cancer Network. Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
106 La tabla 20 muestra la distribución entre los grupos de diferentes variables relacionadas con el esquema de tratamiento. Resaltar que únicamente hubo diferencias en el cumplimiento de restricciones sobre la vejiga, siendo más frecuente en el grupo que se realizó hipofraccionamiento. HIPOFRACCIONAMIENTO NO SI Variable n (%) IC 95% n (%) IC 95% p Inf. Sup. Inf. Sup. Hormonoterapia asociada 0,481 59 50,0 41,1 58,9 46 56,1 45,3 66,5 Tipo de Hormonoterapia 0,409 aLHRH 57 96,6 89,6 99,3 44 95,7 86,8 99,1 Bicalutamida o aLHRH+bical utamida 2 3,4 ,7 10,4 2 4,4 0,4 19,4 Tipo de control de imagen 0,663 MV-CBCT 70 59,3 50,3 67,9 52 63,4 52,7 73,2 Imagen Portal 48 40,7 32,1 49,7 30 36,6 26,8 47,3 Dosis Escalada 0,646 115 97,5 93,4 99,3 81,0 98,8 94,4 99,9 Lugar irradiado 0,064 Próstata 54 45,8 37,0 54,8 26,0 31,7 22,4 42,3 Próstata+VVS S+GLs 64 54,2 44,0 66,7 56,0 68,3 55,7 83,0 Cumple restricciones Recto 108 92,3 86,4 96,1 68,0 84,0 74,8 90,7 0,107 Vejiga 100 84,7 77,5 90,4 80,0 97,6 92,4 99,5 0,006 Tabla 20. Variables relacionadas con el tratamiento radioterápico según grupo. IC: intervalo de confianza, Inf: inferior, Sup: superior, aLHRH: análogos Luteinizing Hormone Releasing Hormone, MV-CBCT. Megavoltaje cone beam computed tomography. VVSS: vesículas seminales, GLs: ganglios linfáticos. Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
113 HIPOFRACCIONAMIENTO NO SI n Mínimo Máximo Media DE IC 95% media Mediana Percentil IC 95% mediana n Mínimo Máximo Media DE IC 95% media Mediana Percentil IC 95% mediana p Inf Sup 25 75 Inf Sup Inf Sup 25 75 Inf Sup 65 Gy 116 6,0 68,0 31,1 12,6 28,8 33,4 32,0 21,5 39,0 28,0 35,0 82 2,0 52,0 17,8 11,3 15,3 20,3 16,0 9,0 25,0 12,0 19,0 <0,0001 70 Gy 116 3,0 59,0 25,5 11,3 23,5 27,6 27,5 18,0 32,0 22,0 30,0 82 1,0 38,0 11,9 8,4 10,1 13,7 10,0 6,0 17,0 9,0 12,0 <0,0001 75 Gy 116 0,0 45,0 18,8 10,1 16,9 20,6 20,0 11,0 26,0 19,0 22,0 82 0,0 26,0 5,2 5,3 4,0 6,4 2,0 1,0 8,0 2,0 5,0 <0,0001 80 Gy 116 0,0 26,0 6,5 6,7 5,3 7,7 4,0 1,0 10,0 3,0 8,0 82 0,0 7,0 0,5 0,9 0,3 0,7 0,0 0,0 1,0 0,0 1,0 <0,0001 Dosis máxima a Vejiga (Gy) 115 61,6 85,2 81,6 2,7 81,2 82,2 81,8 80,8 83,3 81,5 82,3 77 72,4 84,4 78,9 2,0 78,5 79,4 78,7 77,6 80,4 78,3 79,4 <0,0001 Tabla 26. Porcentaje de vejiga que recibe una determinada dosis de radioterapia expresada en EQD2 según tipo de tratamiento. DE: desviación estándar, IC: intervalo de confianza, inf: inferior, sup: superior, EQD2: equivalent dose in 2Gy. Inf: inferior, Sup: superior. Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.... ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
114 HIPOFRACCIONAMIENTO NO SI n Mínimo Máximo Media DE IC 95% media Mediana Percentil IC 95% mediana n Mínimo Máximo Media DE IC 95% media Mediana Percentil IC 95% mediana P Inf Sup 25 75 Inf Sup Inf Sup 25 75 Inf Sup Volumen de Cabeza Femoral Derecha que recibe 52 Gy (cc) 114 0,0 10,0 0,8 1,8 0,5 1,2 0,0 0,0 1,0 0,0 0,0 81 0,0 30,0 2,4 5,5 1,2 3,6 1,0 0,0 1,0 1,0 3,0 <0,0001 Volumen de Cabeza Femoral Derecha que recibe 65 Gy (cc) 114 0,0 9,0 0,1 0,9 0,1 0,2 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 81 0,0 1,00 0,1 0,3 0,0 0,2 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 <0,001 Dosis máxima Cabeza Femoral Derecha (Gy) 114 30,2 62,3 49,6 6,0 48,5 50,7 51,3 46,9 53,2 49,7 52,0 80 33,9 61,8 50,4 6,4 49,0 51,9 50,0 45,8 56,6 48,5 51,9 0,627 Volumen de Cabeza Femoral Izquierda que recibe 52 Gy (cc) 114 0,0 12,0 0,9 2,0 0,6 1,3 0,0 0,0 1,0 0,0 1,0 81 0,0 40,0 2,2 6,2 0,9 3,6 1,0 0,0 1,00 1,00 3,00 <0,004 Volumen de Cabeza Femoral Izquierda que recibe 65 Gy (cc) 118 0,0 9,0 0,1 0,8 0,1 0,2 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 82 0,0 2,0 0,1 0,35 0,03 0,19 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,012 Dosis máxima Cabeza Femoral Izquierda (Gy) 114 24,6 65,6 49,9 6,3 48,7 51,1 51,2 46,2 53,8 49,7 52,6 80 35,5 69,3 50,4 6,9 48,8 51,9 49,5 46,7 55,4 48,7 51,2 0,886 Tabla 27. Porcentaje de cabezas femorales que reciben una determinada dosis de radioterapia (EQD2) según tipo de tratamiento. DE: desviación estándar, IC: intervalo de confianza, inf: inferior, sup: superior, EQD2: equivalent dose in 2Gy. Inf: inferior, Sup: superior. Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.... ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
115 5.2.2. Análisis bivariado sobre la toxicidad secundaria al esquema de radioterapia utilizado Realizamos un análisis para estudiar si el esquema de RT con FC o el HM presentaban diferencias en la toxicidad. En este sentido, la tabla 28 muestra que la toxicidad rectal fue similar entre ambos grupos, si bien, la terapia con HM presentó un 69,5% de toxicidad vesical, comparada con el 92,4% que albergó la RT con FC. HIPOFRACCIONAMIENTO NO SI p Variable n (%) IC 95% n (%) IC 95% Inferior Superior Inferior Superior Rectal 46(39,0) 30,5 48,0 28(35,4) 25,7 46,1 0,710 Vesical 109(92,4) 86,5 96,2 57(69,5) 59,0 78,7 <0,0001 Tabla 28. Toxicidad Órgano Específica según el tipo de radioterapia administrada. IC: intervalo de confianza. El momento de presentación de las toxicidad rectal o vesical entre los grupos, no alcanzó diferencias a lo largo del seguimiento, tanto en el grupo de RT con FC, como en el grupo con HM (ver tabla 29). Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
116 HIPOFRACCIONAMIENTO NO SI n Mínimo Máximo Media DE IC 95% Media Mediana Percentil IC 95% Mediana n Mínimo Máximo Media DE IC 95% Media Mediana Percentil IC 95% Mediana p Inf. Sup. 25 75 Inf. Sup. Inf. Sup. 25 75 Inf. Sup Toxicidad rectal 117 14 1316 546,1 372,9 477,8 614,4 557 160 833 483 652 82 7 1274 573,3 402,1 484,9 661,6 594,5 204 904 436 770 0,775 Toxicidad vesical 118 7 2369 260 568 156 363 57 36 64 55 59 82 13 2389 672 880 479 865 47 42 1634 43 112 0,236 Tabla 29. Tiempo hasta toxicidad rectal o vesical según tipo de tratamiento. DE: desviación estándar, IC: intervalo de confianza, Inf: Inferior, Sup: Superior. Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.... ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
117 Aunque se identificó una tendencia a un menor porcentaje de rectorragia grave en el grupo de pacientes tratados con HM, no se llegaron a alcanzar diferencias significativas. Algo similar sucedió con la incontinencia y la retención urinaria. Sin embargo, cuando se evaluó la proctitis y la cistitis grave, esta fue más frecuente en el grupo de RT con un FC con un porcentaje del 25,4 Vs. 17,8 (p=0,009) y 58,5 Vs. 32,9% (p<0,001), respectivamente (ver tabla 30). HIPOFRACCIONAMIENTO NO SI p Variable n (%) IC 95% n (%) IC 95% Inferior Superior Inferior Superior Rectorragia ≥ 2 16(14,4) 9,0 21,6 9 (10,9) 8,7 11,2 0,054 Proctitis ≥ 2 30(25,4) 18,2 33,8 19(17,8) 14,7 20,6 0,009 Cistitis ≥ 2 69(58,5) 49,5 67,1 27(32,9) 23,5 43,6 0,001 Hematuria ≥ 2 10(8,5) 4,4 14,5 6(7,3) 3,1 14,5 0,975 Incontinencia Urinaria ≥ 2 7(5,9) 2,7 11,3 0 (0,0) 0,0 0,0 0,064 Retención Urinaria ≥ 2 12(10,2) 5,7 16,6 2(2,4) 0,5 7,6 0,068 Tabla 30. Toxicidad desglosada según grupo de tratamiento radioterápico administrado según clasificación CTCAE. IC: intervalo de confianza. La tabla 31, presenta el inicio de la toxicidad grave a lo largo del tiempo de seguimiento. En este caso, tanto la proctitis grave como la cistitis grave, aunque se presentaban en menor proporción, se identificaban de una forma más tardía en el grupo tratado con RT con HM. Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
118 HIPOFRACCIONAMIENTO NO SI n Mínimo Máximo Media DE IC 95% Media Mediana Percentil IC 95% Mediana n Mínimo Máximo Media DE IC 95% Media Mediana Percentil IC 95% Mediana p Inf Sup 25 75 Inf Sup Inf. Sup 25 75 Inf Sup Rectorragia ≥ 2 118 14 2438 1761 623 1647 1875 1942 1668 2158 1788 1996 82 223 2410 1964 413 1874 2055 2007 1773 2283 1949 2103 0,060 Proctitis ≥ 2 118 14 2438 1550 807 1403 1697 1829 1427 2110 1710 1974 82 22 2410 1871 562 1748 1994 1986 1701 2277 1934 2074 0,017 Cistitis ≥ 2 118 9 2428 940 941 769 1112 446 45 1785 62 1636 82 13 2400 1438 881 1244 1631 1822 371 2147 1596 1937 0,002 Hematuria ≥ 2 118 83 2438 1915 439 1835 1995 1981 1703 2233 1883 2044 82 42 2410 1988 390 1903 2074 2012 1834 2291 1949 2157 0,367 Incontinencia ≥ 2 118 28 2438 1931 416 1855 2007 1981 1715 2184 1933 2044 82 1515 2410 2042 265 1984 2100 2015 1913 2296 1954 2164 0,181 Retención ≥ 2 118 7 2438 1859 525 1764 1955 1965 1702 2172 1841 2012 82 194 2410 2006 336 1932 2080 2011 1849 2291 1953 2123 0,156 Tabla 31. Tiempo hasta toxicidad sintomática grave (CTCAE≥2) según tipo de tratamiento. DE: desviación estándar, IC: intervalo de confianza, Inf: inferior, Sup: superior. Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.... ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
119 5.2.3. Análisis bivariado del pronóstico de los pacientes tras el tratamiento radioterápico La tabla 32 muestra el resultado final de los pacientes en función de si hubo fallo en el tratamiento de algún tipo (bioquímico y/o clínico), así como su análisis desglosado. No se identificaron diferencias en este sentido entre el grupo de RT con FC y el grupo de RT con HM. Al realizar el mismo análisis sobre la mortalidad sucedida en la serie, tampoco se encontraron diferencias entre ambos tratamientos. HIPOFRACCIONAMIENTO NO SI Variable n (%) IC 95% n (%) IC 95% p Inf. Sup. Inf. Sup. Fallo de Tratamiento * 15 12,7 7,6 19,6 6 7,3 3,1 14,5 0,322 Fallo Bioquímico 14 11,9 7,0 18,6 6 7,3 3,1 14,5 0,415 Fallo Clínico 9 6,8 3,3 12,4 2 2,4 0,5 7,6 0,291 Tipo de Fallo clínico 0,491 Local 4 44,4 17,3 74,6 0,0 0,0 - - Metástasis 5 55,6 25,4 82,7 2 100 - - Fallecimiento 16 12,7 7,6 19,6 6 8,5 3,9 16,0 0,485 Causas de Fallecimiento 0,999 Cáncer 2 13,3 2,9 36,3 0 0,0 - - Otras 14 86,7 63,7 97,1 6 100 - - Tabla 32. Resultado tras el tratamiento radioterápico según grupo. * Bioquímico y/o clínico. IC: intervalo de confianza, inf: inferior, sup: superior. Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
120 5.3. ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA SOBRE LA TOXICIDAD SECUNDARIA AL ESQUEMA DE RADIOTERAPIA UTILIZADO Y LAS VARIABLES CLÍNICAS IMPLICADAS Para evaluar la toxicidad detectada a lo largo del tiempo a nivel global, en primer lugar, realizamos un análisis órgano-específico para evaluar el posible impacto del HM a nivel rectal y vesical, junto con otras variables clínicas. Posteriormente, desarrollamos el estudio pormenorizado de las toxicidades, según afectaran al recto o a la vejiga. 5.3.1. Toxicidad rectal Cuando evaluamos la presencia en el tiempo de toxicidad rectal según el tipo de tratamiento, pudimos objetivar que el tipo de fraccionamiento no mostraba una presentación diferente entre ambos grupos (Log-Rank 0,158; p=0,691) (Ver Figura 9) Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
121 Figura 9. Curvas de Kaplan-Meier para la presentación de toxicidad rectal a lo largo del tiempo según el esquema de radioterapia empleado. Mediante análisis univariado pudimos objetivar que la presencia de síndrome hemorroidal previa al inicio de la RT, así como el uso del MV-CBCT, incrementaban más de dos veces el riesgo de presentar toxicidad rectal en cualquier instante del seguimiento. Por contra, cuando las VVSS recibían una menor dosis total en EQD2 de RT, disminuían las probabilidades de presentar toxicidad a nivel rectal (ver tabla 33). Toxicidad Rectal HR IC 95% p Inferior Superior Hipofraccionamiento 0,91 0,5 1,44 0,671 Edad>69 1,12 0,69 1,82 0,635 Diabetes 0,78 0,45 1,36 0,388 Anticoagulación 1,26 0,46 3,45 0,652 Antiagregación 0,78 0,38 1,57 0,490 Fístula 1,60 0,58 4,38 0,361 Síndrome hemorroidal 2,50 1,36 4,60 0,003 Control de imagen 2,37 1,38 4,07 0,002 Dosis escalada 1,48 0,20 10,66 0,696 Lugar irradiado 0,75 0,48 1,20 0,240 Cumple restricciones a recto 1,18 0,54 2,58 0,671 Volumen próstata (cc) 1,01 0,99 1,01 0,232 Densidad PSA 0,8 0,59 1,32 0,563 Dosis total PTV EQD2 1,06 0,87 1,15 0,929 Dosis total PTV DBE 1,02 0,94 1,06 0,936 Dosis Fracción próstata 0,81 0,27 2,44 0,721 Dosis total PTV EQD2 VVSS 0,85 0,72 1,01 0,052 Dosis total PTV DBE VVSS 0,93 0,86 1,01 0,049 Dosis Fracción VVSS 0,07 0,01 25,02 0,383 D95% Próstata EQD2 1,08 0,88 1,14 0,897 D95% Próstata DBE 0,98 0,92 1,05 0,689 D95% VVSS EQD2 1,03 0,98 1,01 0,682 D95% VVSS DBE 1,01 0,97 1,02 0,976 Dosis máxima próstata EQD2 1,01 0,95 1,05 0,969 Dosis máxima próstata DBE 0,98 0,93 1,02 0,372 Dosis máxima VVSS EQD2 0,96 0,90 1,02 0,195 Dosis máxima VVSS DBE 0,98 0,95 1,01 0,159 Porcentaje recto 50 1,05 0,98 1,02 0,584 Porcentaje recto 60 1,01 0,98 1,04 0,446 Porcentaje recto 65 1,01 0,98 1,04 0,240 Porcentaje recto 70 1,03 0,98 1,07 0,187 Porcentaje recto 75 0,99 0,94 1,05 0,935 Dosis Máxima Recto 1,02 0,93 1,11 0,667 Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
122 Tabla 33. Análisis univariante mediante Regresión de Cox para evaluar la posible toxicidad rectal durante el seguimiento. HR: hazard ratio, IC: intervalo de confianza, PSA: antígeno prostático específico, EQD2: equivalent dose in 2Gy, DBE: dosis biológica efectiva, VVSS: vesículas seminales. 5.3.1.1. Rectorragia grave A lo largo del tiempo, la presencia de rectorragia grave (CTCAE≥2) tuvo una manifestación diferente según el grupo de tratamiento, tal y como se muestra en la figura 10 (Log-Rank 4,710; p=0,030) Figura 10. Curvas de Kaplan-Meier para la aparición de rectorragia grave (CTCAE≥2) según el esquema de radioterapia utilizado. Mediante regresión de Cox, identificamos una serie de hipotéticos factores protectores a lo largo del tiempo, como el HM, la irradiación de próstata, junto con vesículas seminales y ganglios, y una menor dosis por fracción administrada sobre la próstata. Si bien, se pudo identificar que la presencia de fístula, Síndrome hemorroidal, el uso del MV-CBCT para el control de imagen, un mayor Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
129 Cistitis Grave HR IC 95% p Inferior Superior Hipofraccionamiento 0,45 0,29 0,71 <0,0001 Edad>69 1,47 0,95 2,29 0,082 Diabetes 1,08 0,68 1,72 0,727 Anticoagulación 1,07 0,37 2,74 0,989 Antiagregación 1,26 0,74 2,17 0,385 Sondaje urinario previo 3,19 0,78 13,09 0,106 RTU vesical 1,45 0,70 2,99 0,313 Control de imagen 0,69 0,46 1,04 0,082 Dosis escalada 2,46 0,34 17,68 0,370 Lugar irradiado (2 niveles) 0,72 0,48 1,09 0,124 Cumple restric.vejiga 0,42 0,24 0,74 0,003 Volumen 1,09 1,01 1,01 0,026 Densidad PSA 0,91 0,66 1,24 0,569 Dosis total PTV EQD2 próstata 0,99 0,89 1,10 0,846 Dosis total PTV DBE próstata 0,99 0,95 1,04 0,837 Dosis Fracción próstata 0,14 0,05 0,42 0,000 Dosis total PTV EQD2 VVSS 0,99 0,93 1,05 0,837 Dosis total PTV DBE VVSS 0,99 0,97 1,02 0,883 Dosis Fracción VVSS 0,15 0,01 18,19 0,444 D95% Próstata EQD2 0,94 0,86 1,04 0,266 D95% Próstata DBE 0,96 0,92 1,02 0,243 D95% VVSS EQD2 0,99 0,98 1,08 0,607 D95% VVSS DBE 1,07 0,98 1,03 0,569 Dosis Máxima próstata EQD2 0,96 0,89 1,04 0,383 Dosis Máxima próstata DBE 0,98 0,95 1,02 0,553 Dosis Máxima VVSS EQD2 1,06 1,01 1,12 0,017 Dosis Máxima VVSS DBE 1,02 1,04 1,05 0,020 Porcentaje vejiga 65 1,02 1,01 1,04 <0,0001 Porcentaje vejiga 70 1,03 1,02 1,05 <0,0001 Porcentaje vejiga 75 1,04 1,02 1,06 <0,0001 Porcentaje vejiga 80 1,04 1,01 1,07 0,002 Dosis Máxima Vejiga 1,13 1,03 1,23 0,007 Tabla 37. Análisis Univariado mediante Regresión de Cox para el desarrollo de cistitis grave (CTCAE ≥2). HR: hazard ratio, IC: intervalo de confianza, RTU: resección transuretral de la próstata, EQD2: equivalent dose in 2Gy, DBE: dosis biológica efectiva, VVSS: vesículas seminales. Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
130 5.3.2.2. Hematuria grave A diferencia de las anteriores, no encontramos diferencias en la aparición a lo largo del tiempo de hematuria grave, según el esquema de fraccionamiento aplicado (Log-rank 0,106; p=0,745) (ver figura 14). Figura 14. Curvas de Kaplan-Meier para la aparición de hematuria grave (CTCAE≥2) según el esquema de radioterapia utilizado. El estudio de las hipotéticas variables predictoras para el desarrollo de hematuria grave mostró que la manipulación de la vía urinaria, bien por sondaje, bien por RTU así como determinados parámetros relacionados con la irradiación de vejiga y VVSS, suponían un factor de riesgo para el desarrollo de hematuria grave, tal y como se muestra en la tabla 38. Sin embargo, el uso del MV-CBCT se mostró que reducía la posibilidad de esta toxicidad a lo largo del tiempo. Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
131 Hematuria grave HR IC 95% p Inferior Superior Hipofraccionamiento 0,84 0,307 2,32 0,745 Edad>69 0,76 0,26 1,92 0,508 Diabetes 1,40 0,48 4,03 0,533 Anticoagulación 1,53 0,19 11,46 0,694 Antiagregación 1,48 0,41 5,28 0,540 Sondaje Urinario 11,57 1,51 88,48 0,018 Resección transuretral 3,92 1,10 13,93 0,035 Control de imagen 0,49 0,16 1,24 0,126 Lugar irradiado 1,51 0,52 4,36 0,442 Cumple restric.vejiga 0,75 0,17 3,34 0,714 Volumen 0,99 0,97 1,02 0,871 Densidad PSA 1,13 0,66 1,94 0,650 Dosis total PTV EQD2 próstata 0,96 0,74 1,23 0,754 Dosis total PTV DBE próstata 0,98 0,88 1,09 0,757 Dosis Fracción próstata 0,62 0,05 6,87 0,697 Dosis total PTV EQD2 VVSS 1,11 1,02 1,19 0,008 Dosis total PTV DBE VVSS 1,04 1,01 1,08 0,006 D95% Próstata EQD2 0,87 0,69 1,11 0,278 D95% Próstata DBE 0,91 0,81 1,03 0,157 D95% VVSS EQD2 1,01 0,97 1,04 0,538 D95% VVSS DBE 1,06 0,99 1,12 0,062 Dosis Máxima próstata EQD2 0,95 0,78 1,17 0,676 Dosis Máxima próstata DBE 0,97 0,89 1,07 0,632 Dosis Máxima VVSS EQD2 1,05 0,89 1,12 0,929 Dosis Máxima VVSS DBE 1,04 0,95 1,05 0,874 Porcentaje vejiga 65 1,02 0,98 1,05 0,202 Porcentaje vejiga 70 1,03 0,99 1,07 0,099 Porcentaje vejiga 75 1,02 0,98 1,06 0,256 Porcentaje vejiga 80 1,03 0,96 1,11 0,342 Dosis Máxima Vejiga 1,08 0,87 1,33 0,463 Tabla 38. Análisis Univariado mediante Regresión de Cox para el desarrollo de hematuria grave (CTCAE ≥2). HR: hazard ratio, IC: intervalo de confianza, PSA: antígeno prostático específico, EQD2: equivalent dose in 2Gy, DBE: dosis biológica efectiva, VVSS: vesículas seminales. Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
132 5.3.2.3. Incontinencia urinaria grave La figura 15 muestra que el uso de radioterapia convencional presentó a lo largo del tiempo una mayor tendencia a presentar toxicidad relacionada con la incontinencia urinaria grave (Log-rank 5,099; p=0,024). Figura 15. Curvas de Kaplan-Meier para la aparición de incontinencia urinaria grave (CTCAE≥2) según el esquema de radioterapia utilizado. La tabla 39 muestra que la presencia de sondaje vesical aumentaba hasta 21 veces el riesgo de desarrollar incontinencia urinaria grave como expresión de la toxicidad derivada del tratamiento con RT. Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
133 Incontinencia Urinaria Grave HR IC95% p Inferior Superior Hipofraccionamiento 0,02 0,01 9,88 0,217 Edad>69 1,42 0,44 4,54 0,548 Diabetes 0,50 0,06 4,16 0,522 Antiagregación 0,03 0,01 567,63 0,507 Sondaje vesical 21,26 2,47 183,06 0,005 Control de imagen 0,78 0,17 3,53 0,754 Lugar irradiado 4,15 0,49 34,11 0,191 Cumple restricción sobre vejiga 0,66 0,08 5,54 0,709 Volumen 0,98 0,94 1,03 0,614 Densidad PSA 1,17 0,66 2,27 0,634 Dosis total PTV EQD2 próstata 1,02 0,62 1,68 0,928 Dosis total PTV DBE próstata 1,01 0,81 1,25 0,929 Dosis total PTV EQD2 VVSS 0,99 0,81 1,21 0,932 Dosis total PTV DBE VVSS 0,99 0,91 1,08 0,926 D95% Próstata EQD2 0,82 0,59 1,14 ,261 D95% Próstata DBE 0,93 0,75 1,12 ,462 D95% VVSS EQD2 1,02 0,95 1,13 ,428 D95% VVSS DBE 1,06 0,93 1,08 ,866 Dosis Máxima próstata EQD2 0,88 0,68 1,13 ,332 Dosis Máx. próstata DBE 0,96 0,84 1,12 ,601 Dosis Máxima VVSS EQD2 1,23 0,96 1,57 0,092 Dosis Máxima VVSS DBE 1,09 0,98 1,22 0,082 Porcentaje vejiga 65 1,01 0,96 1,07 0,534 Porcentaje vejiga 70 1,02 0,97 1,09 0,335 Porcentaje vejiga 75 1,03 0,96 1,10 0,330 Porcentaje vejiga 80 0,98 0,86 1,13 0,865 Dosis Máxima Vejiga 1,20 0,85 1,68 0,292 Tabla 39. Análisis Univariado mediante Regresión de Cox para el desarrollo de incontinencia urinaria grave (CTCAE ≥2). HR: hazard ratio, IC: intervalo de confianza, EQD2: equivalent dose in 2Gy, DBE: dosis biológica efectiva, VVSS: vesículas seminales. Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
134 5.3.2.4. Retención urinaria grave Cuando se estudió el esquema de RT utilizado, se evidenció que había diferencias a lo largo del tiempo en la presentación de retención urinaria grave en nuestra serie, tal y como se muestra en la figura 16 (Log-rank 4,468; p=0,035) Figura 16. Curvas de Kaplan-Meier para la aparición de retención urinaria grave (CTCAE≥2) según el esquema de radioterapia utilizado. El análisis mediante regresión de Cox mostraba que las manipulaciones urinarias previas, como el sondaje o la RTU, incrementaban el riesgo de retención urinaria grave a lo largo del seguimiento. A su vez, las dosis máximas recibidas en las VVSS, así como el porcentaje de dosis sobre la próstata, suponían hipotéticas variables de riesgo para dicha toxicidad (ver tabla 40). Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
135 Retención Urinaria grave HR IC 95% p Inferior Superior Hipofraccionamiento 0,22 0,05 1,02 0,053 Edad>69 1,42 0,44 4,54 0,548 Diabetes 1,78 0,57 5,09 0,337 Anticoagulación 1,79 0,23 13,76 0,573 Antiagregación 0,46 0,06 3,54 0,456 Sondaje vesical 76,61 13,74 427,11 <0,0001 Resección transuretral 4,56 1,26 16,02 0,020 Control de imagen 0,62 0,21 1,71 0,343 Lugar irradiado 1,26 0,40 3,59 0,737 Cumple restric.vejiga 0,65 0,14 2,90 0,572 Volumen 0,99 0,96 1,02 0,787 Densidad PSA 1,25 0,85 1,85 0,253 Dosis total PTV EQD2 próstata 1,03 0,71 1,48 0,863 Dosis total PTV DBE próstata 1,01 0,86 1,18 0,867 Dosis Fracción próstata 0,02 0,01 1,03 0,052 Dosis total PTV EQD2 VVSS 1,08 0,99 1,17 0,077 Dosis total PTV DBE VVSS 1,03 0,99 1,07 0,069 D95% Próstata EQD2 0,91 0,79 1,16 0,458 D95% Próstata DBE 0,96 0,83 1,12 0,674 D95% VVSS EQD2 1,01 0,97 1,06 0,428 D95% VVSS DBE 1,05 0,99 1,15 0,055 Dosis Máxima próstata EQD2 0,88 0,74 1,05 0,174 Dosis Máxima próstata DBE 0,95 0,87 1,04 0,341 Dosis Máxima VVSS EQD2 1,30 1,03 1,63 0,024 Dosis Máxima VVSS DBE 1,12 1,01 1,24 0,021 Porcentaje vejiga 65 1,03 0,99 1,07 0,076 Porcentaje vejiga 70 1,05 1,01 1,12 0,015 Porcentaje vejiga 75 1,05 1,05 1,13 0,029 Porcentaje vejiga 80 1,05 0,98 1,13 0,160 Dosis Máxima Vejiga 1,17 0,92 1,49 0,198 Tabla 40. Análisis Univariado mediante Regresión de Cox para el desarrollo de retención urinaria grave (CTCAE ≥2). HR: hazard ratio, IC: intervalo de confianza, PSA: antígeno prostático específico, EQD2: equivalent dose in 2Gy, DBE: dosis biológica efectiva, VVSS: vesículas seminales. Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
136 5.4. ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA SOBRE EL PRONÓSTICO DE LOS PACIENTES EN FUNCIÓN DEL ESQUEMA DE RADIOTERAPIA UTILIZADO Y LAS VARIABLES CLÍNICAS IMPLICADAS 5.4.1. Supervivencia hasta el fallo del tratamiento Cuando estudiamos si el tipo de fraccionamiento influía en el fallo del tratamiento, bien por criterios bioquímicos y/o clínicos, pudimos objetivar que no se identificaron diferencias a lo largo del tiempo (log-rank 1,859; p=0,173), tal y como se representa en la figura 17 y la tabla 41. De hecho, el esquema de tratamiento administrado a los pacientes presentó un HR de 0,52 (IC95% 0,23;1,34); p=0,180. Días 0 500 1000 1500 2000 2500 Eventos 81(0) 80(1) 79(2) 78(2) 42(5) 0(6) Censurados 0 0 0 2 32 41 Figura 17 y Tabla 41. Supervivencia libre de fallo de tratamiento (bioquímico y/o clínico) según esquema de tratamiento. Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
137 Realizamos análisis univariante mediante regresión de Cox para intentar identificar hipotéticas variables predictoras del fallo del tratamiento a lo largo del tiempo (ver tabla 42). Variables HR IC 95% p Inf. Sup. Hipofraccionamiento 0,52 0,23 1,34 0,180 Edad 0,98 0,91 1,05 0,615 Edad >69 0,95 0,39 2,29 0,914 Gleason combinado 1,78 1,21 2,68 0,003 TNM* 3,23 1,18 8,82 0,022 PSA inicial 1,02 1,01 1,03 <0,0001 PSA>20ng/ml 7,39 2,36 22,96 0,001 Nadir PSA (<0,5g/ml) 2,19 0,97 5,39 0,081 Tabla 42. Análisis univariante para fallo del tratamiento bioquímico y/o clínico. HR: hazard ratio, IC: intervalo de confianza, PSA: antígeno prostático específico. * T1 Vs. T2-T4. La representación gráfica de dicho análisis se muestra en la figura 18, en la que podemos destacar que un valor de PSA superior a 20ng/ml en el momento del diagnóstico, así como un estadio tumoral avanzado según la clasificación de la TNM, eran las variables con mayor capacidad predictora. Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
138 Figura 18. Representación del análisis univariado de Cox para el fallo del tratamiento (bioquímico y/o clínico) Por último, mediante la inclusión de las hipotéticas variables predictoras para el fallo del tratamiento, se obtuvo un modelo multivariante representado en la tabla 43. Destacar que las variables que finalmente quedaron en el modelo fueron el valor del PSA al inicio del tratamiento, el valor nadir de PSA superior a 0,5 ng/ml, así como la estadificación tumoral mediante la TNM y el Gleason combinado. Variables HR IC 95% P Inferior Superior GLEASON COMBINADO 1,705 1,013 2,867 0,044 TNM* 3,041 1,019 9,073 0,046 PSA_INICIAL 1,022 1,010 1,033 <0,0001 Nadir PSA (<0,5) 5,446 1,817 16,323 0,002 Tabla 43. Análisis multivariante para el fallo de tratamiento. HR: hazard ratio, IC: intervalo de confianza, PSA: antígeno prostático específico. * T1 Vs. T2-T4. Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
241 LH: luteinizing hormone LHRH: Luteinizing Hormone Releasing Hormone LINAC: acelerado lineal de electrones LQ: lineal cuadrático MSKCC: Memorial Sloan Kettering Cancer Center MV-CBCT: megavoltaje cone beam computed tomography N: número de pacientes NAL: No-Action Level NCCN: National Comprehensive Cancer Network NCI: National Cancer Institute NE: no estadísticamente significativo ng/ml: nanogramos por mililitro NI: no indicado NICE: National Institute for Health and Clinical Excellence NR: no recogido NTCP: Normal Tissue Complications Probability OMS: organización mundial de la salud Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
242 PCS: prostate cáncer survivors PET: tomografía por emisión de positrones PIN: neoplasia intraepitelial prostática PIVOT: Prostate Cancer Intervention versus Observation Trial PLCO: Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial PR: prostatectomía radical ProtecT: Prostate Testing for Cancer and Treatment PSA: antígeno prostático específico PSMA: prostate-specific membrane antigen PTV: planning target volume RA: receptores de andrógenos RT: radioterapia RT2D: radioterapia en dos dimensiones RT3DC: radioterapia tridimensional conformada RTE: radioterapia externa RM: resonancia magnética nuclear RMmp: resonancia magnética multiparamétrica Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
243 RTOG: Radiation Therapy Oncology Group RTU: resección transuretral de la próstata SIB: boost integrado simultaneo SCE: supervivencia cáncer específica SEARCH: Shared Equal Access Regional Cancer Hospital SG: supervivencia global SLFb: supervivencia libre de fracaso bioquímico SLFc: supervivencia libre de fracaso clínico SOMA-LENT: late effects normal tissues subjetives TC: tomografía axial computerizada TCP: tumor control probability TDA: deprivación androgénica TDPSA: tiempo de duplicación de antígeno prostático específico TER: técnico especialista en radioterapia TR: tacto rectal VA: vigilancia activa VMAT: técnica de arcoterapia volumétrica modulada Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
244 VPSA: velocidad del antígeno prostático específico ZP: zona periférica de la próstata. ZC: zona central de la próstata. ZT: zona de transición de la próstata. Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
245 11. ÍNDICE DE FIGURAS Figura 1. Zonas anatómicas de la próstata. (A) Corte coronal; (B) Corte transversal. Figura 2. A. Estratos habituales de un acino prostático, así como la matriz de proporción celular. B. Estratos patológicos del cáncer de próstata, en los que se observa el cambio en la proporción de células que integran el acino. Figura 3. Escala de Gleason. Figura 4. Volumen blanco en radioterapia: International Commission of Radiation Units and Measurements (ICRU) 50 y suplemento 62. Figura 5. Histograma dosis volumen de un tratamiento con radioterapia externa para carcinoma prostático. Figura 6. Modelo lineal cuadrático. Figura 7. Curvas de supervivencia celular para tejidos con coeficiente α/β alto y bajo. Figura 8. Plan de tratamiento de SBRT en cáncer de próstata con CyberKnife® Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
246 Figura 9. Curvas de Kaplan-Meier para la presentación de toxicidad rectal a lo largo del tiempo según el esquema de radioterapia empleado. Figura 10. Curvas de Kaplan-Meier para la aparición de rectorragia grave (CTCAE≥2) según el esquema de radioterapia utilizado. Figura 11. Curvas de Kaplan-Meier para la aparición de proctitis grave (CTCAE≥2) según el esquema de radioterapia utilizado. Figura 12. Curvas de Kaplan-Meier para la presentación de toxicidad vesical a lo largo del tiempo según el esquema de radioterapia empleado. Figura 13. Curvas de Kaplan-Meier para la aparición de cistitis grave (CTCAE≥2) según el esquema de radioterapia utilizado. Figura 14. Curvas de Kaplan-Meier para la aparición de hematuria grave (CTCAE≥2) según el esquema de radioterapia utilizado. Figura 15. Curvas de Kaplan-Meier para la aparición de incontinencia urinaria grave (CTCAE≥2) según el esquema de radioterapia utilizado. Figura 16. Curvas de Kaplan-Meier para la aparición de retención urinaria grave (CTCAE≥2) según el esquema de radioterapia utilizado. Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
247 Figura 17. Supervivencia libre de fallo de tratamiento (bioquímico y/o clínico) según esquema de tratamiento. Figura 18. Representación del análisis univariado de Cox para el fallo del tratamiento (bioquímico y/o clínico) Figura 19. Supervivencia global según esquema de tratamiento. Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
248 12. ÍNDICE DE TABLAS Tabla 1. Características generales de la población de estudio. Parámetros demográficos, antecedentes personales. Tabla 2. Características clínicas y bioquímicas relacionadas con la próstata. Tabla 3. Estadificación clínica tumoral de la próstata. Tabla 4. Variables relacionadas con el tratamiento radioterápico. Tabla 5. Tiempos relacionados con el tratamiento y el seguimiento de los pacientes. Tabla 6. Descripción del Planning Treatment Volume (Gy). Tabla 7. Dosis que recibe el 95% del Planning Treatment Volume (Gy). Tabla 8. Dosis Máxima administrada de Radioterapia (Gy). Tabla 9. Dosis recibida de radioterapia en EQD2 sobre el recto. Tabla 10. Dosis recibida de radioterapia en EQD2 sobre la vejiga. Tabla 11. Dosis recibida por volumen en cabezas femorales. Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
249 Tabla 12. Toxicidad Órgano Específica secundaria a la radioterapia. Tabla 13. Toxicidad secundaria tras la radioterapia Tabla 14. Tiempo hasta toxicidad rectal o vesical. Tabla 15. Tiempo hasta toxicidad sintomática grave (días) (CTCAE ≥ 2). Tabla 16. Resultado tras el tratamiento del cáncer de próstata. Tabla 17. Características generales de la población según se administrara radioterapia hipofraccionada o no. Tabla 18. Características clínicas, bioquímicas e histológicas de la próstata según tipo de tratamiento. Tabla 19. Estadificación clínica tumoral de la próstata según grupo de tratamiento. Tabla 20. Variables relacionadas con el tratamiento radioterápico según grupo. Tabla 21. Tiempos relacionados con la radioterapia y seguimiento de los pacientes según tipo de tratamiento administrado. Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3
250 Tabla 22. Descripción del Planning Treatment Volume (Gy) según el esquema de radioterapia usado. Tabla 23. Dosis que recibe el 95% del Planning Treatment Volume (Gy) según tipo de tratamiento. Tabla 24. Dosis Máxima administrada de Radioterapia según tipo de tratamiento. Tabla 25. Porcentaje de recto que recibe una determinada dosis de radioterapia expresada en EQD2 según tipo de tratamiento. Tabla 26. Porcentaje de vejiga que recibe una determinada dosis de radioterapia expresada en EQD2 según tipo de tratamiento. Tabla 27. Porcentaje de cabezas femorales que reciben una determinada dosis de radioterapia (EQD2) según tipo de tratamiento. Tabla 28. Toxicidad Órgano Específica según el tipo de radioterapia administrada. IC: intervalo de confianza. Tabla 29. Tiempo hasta toxicidad rectal o vesical según tipo de tratamiento. Tabla 30. Toxicidad desglosada según grupo de tratamiento radioterápico administrado según clasificación CTCAE. Código seguro de Verificación : GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3 14/06/2021 08:44:29 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100035114 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-29be-44c0-ab8a-4d6c-aab0-51ad-8cd7-82d3