Seguridad, eficacia y eficiencia del tratamiento con tolvaptán, con ajuste de dosis según la osmolalidad urinaria, en pacientes con poliquistosis renal autosómica dominante y criterios de rápida progresión

Seguridad, eficacia y eficiencia del tratamiento con tolvaptán, con ajuste de dosis según la osmolalidad urinaria, en pacientes con poliquistosis renal autosómica dominante y criterios de rápida progresión. Tesis doctoral Francisco José Roca Oporto Sevilla, 2024 Universidad de Sevilla Facultad de Medicina Tesis doctoral Seguridad, eficacia y eficiencia del tratamiento con tolvaptán, con ajuste de dosis según la osmolalidad urinaria, en pacientes con poliquistosis renal autosómica dominante y criterios de rápida progresión. Tutorizada por Dr. José Antonio Pérez Simón Dirigida por Dr. José Luis Rocha Castilla Memoria que presenta el licenciado en Medicina D. Francisco José Roca Oporto para optar al grado de Doctor por la Universidad de Sevilla Sevilla 2024 Universidad de Sevilla Facultad de Medicina Unidad de Gestión Clínica de Urología y Nefrología D. José Luis Rocha Castilla, profesor asociado del Departamento de Medicina y Doctor en Medicina y Cirugía por la Universidad de Sevilla, como director CERTIFICA: Que el trabajo de investigación que presenta Don Francisco José Roca Oporto titulado “Seguridad, eficacia y eficiencia del tratamiento con tolvaptán, con ajuste de dosis según la osmolalidad urinaria, en pacientes con poliquistosis renal autosómica dominante y criterios de rápida progresión” ha sido realizado bajo su dirección y considera que reúne el contenido y rigor científico necesario para ser leído y defendido como Tesis para optar al grado de Doctor por la Universidad de Sevilla. Y para que así conste, y los efectos oportunos, expide y firma la presente certificación en Sevilla a 00/0/2024. Fdo. D. José Luis Rocha Castilla Director Fdo. D. José Antonio Pérez Simón Tutor Agradecimientos ¿Por qué hacer una tesis? Es una pregunta muy común. La tesis puede ser un trabajo extenuante, que requiere mucho tiempo y te puede privar de estar con tu familia. En mi caso, siempre he intentado ver el aspecto positivo, y la he concebido como la posibilidad de culminar un proyecto científico en el que puedo demostrar mi agradecimiento al servicio que me ha formado. Este trabajo no hubiera sido posible sin el apoyo de varias personas a las que quiero mostrar mi agradecimiento. Agradecer a José Luis Rocha por compartir su proyecto y su pasión por la poliquistosis. Gracias por tener siempre la puerta abierta para poder ayudarme con todas las dificultades que se han presentado en el camino. Agradecer a Jaime Espin su tiempo y su dedicación en un tema tan poco habitual para mí como son los estudios económicos. Agradecer a todos los compañeros de Nefrología, tanto en mi etapa de residente como de adjunto, por todas las enseñanzas recibidas. Son numerosas las personas que me han ayudado en mi formación (Marisa, Pepe, Miguel, Luis…) y sin olvidar la figura de los tutores que tanto me enseñaron (Virginia, Javi…). También agradecer a las nuevas “juventudes” nefrológicas (Cristina, Gema…) por hacerme partícipe en la puesta al día como nefrólogo. Agradecer a mis padres TODO, sin ellos no sería ni médico ni doctor. Gracias por darme una educación. Sois todo un ejemplo para seguir y me habéis demostrado la importancia de la constancia en el trabajo. Gracias a mis hermanas, porque siempre han estado conmigo cuándo las he necesitado. Os quiero mucho. Agradecimientos [8] Gracias, María, mi alma gemela, mi compañera en las buenas y en las malas. Sin tu paciencia y sin tu apoyo, no habría podido realizar este trabajo. Te quiero mucho, María. Gracias, Lola, has sido un regalo para los dos. Resumen Introducción Se ha demostrado que tolvaptán reduce el volumen renal y retrasa la progresión de la enfermedad en la poliquistosis renal autosómica dominante (PQRAD). Sin embargo, actualmente no se dispone de biomarcadores para el ajuste de dosis. Nuestro objetivo es explorar la seguridad, eficacia y eficiencia de un ajuste individualizado de dosis de tolvaptán, según la Osmolalidad urinaria (OsmU), en pacientes con PQRAD y rápida progresión. Métodos Estudio de cohorte prospectivo unicéntrico de pacientes con PQRAD y criterios de rápida progresión. El tratamiento con tolvaptán se inició a dosis de 45/15 mg y se incrementó en función de la OsmU, con un límite establecido en 200 mOsm/kg. Durante el seguimiento de 3 años, se monitorizó el evento renal primario (descenso del 25% del filtrado glomerular estimado (FGe) durante el tratamiento respecto al valor basal), los eventos renales secundarios (eventos compuestos en el tiempo de quiste complicado, albuminuria, deterioro de la función renal con reducción del 25% en el valor reciproco de la creatinina sérica, hipertensión (HTA) o necesidad de ajuste hipotensor) y los efectos adversos. Se realizó un análisis de minimización de coste de la posología de ajuste de tolvaptán en base a la OsmU. Resultados Participaron 40 pacientes en el estudio. La OsmU fue inferior a 200 mOsm/kg durante todo el período del estudio y la mayoría de los pacientes solo requirieron la dosis mínima de tolvaptán (dosis media 64 (± 10) mg). No hubo ningún caso de hepatotoxicidad (0%) Índice de tablas y figuras [16] Figuras Figura 1. Previsión de causas de muerte en el futuro, destacando la enfermedad renal .......................................................................................... 23 Figura 2. Herencia autosómica dominante en la PQRAD .............................................. 25 Figura 3. Desarrollo de quistes en la PQRAD ................................................................ 28 Figura 4. Teoría del “second hit” en la quistogénesis ..................................................... 29 Figura 5. Estructura de las poliquistinas ........................................................................ 30 Figura 6. Mecanismo de la quistogénesis en la PQRAD ................................................. 31 Figura 7. Formación de quistes a nivel celular, en la nefrona y en el riñón .................. 32 Figura 8. Evolución del HaVRT y del FGe según la clasificación de imágenes de la Mayo ..................................................................................................... 34 Figura 9. Progresión de la PQRAD ................................................................................. 37 Figura 10. Algoritmo para la evaluación y el diagnóstico de la PQRAD en adultos ........................................................................................................... 45 Figura 11. Imagen anatómica de la PQRAD ................................................................... 46 Figura 12. Métodos para calcular el volumen renal ....................................................... 47 Figura 13. Ejemplo del cálculo del volumen renal empleando el método de la Clínica Mayo ............................................................................................. 48 Figura 14. Estudio TEMPO 3:4 ....................................................................................... 57 Figura 15. Estudio REPRISE .......................................................................................... 59 Figura 16. Beneficios tratamiento tolvaptán .................................................................. 64 Figura 17. Diagrama de flujo de pacientes en el estudio de tolvaptán .......................... 83 Figura 18. Dosis de tolvaptán y osmolalidad urinaria durante el seguimiento ....................................................................................................................... 86 Figura 19. Curva de supervivencia para la aparición del evento renal primario ........................................................................................................ 88 Figura 20. Osmolalidad urinaria y evento renal primario ............................................. 89 Figura 21. Curva de supervivencia libre de eventos renales primarios según el grado de enfermedad renal. ...................................................................... 93 Figura 22. Curva de supervivencia libre de eventos renales primarios según la dosis de tolvaptán ..................................................................................... 93 Índice de tablas y figuras [17] Figura 23. Curva de supervivencia de aparición de eventos renales secundarios ................................................................................................... 94 Figura 24. Osmolalidad urinaria y evento renal secundario .......................................... 96 Abreviaturas ADN Ácido desoxirribonucleico ADMA Dimetilarginina asimétrica ALT Alanino-aminotransferasa AMPA Auto medida de la presión arterial AMPc Adenosín monofosfato cíclico ARA-II Antagonistas de los receptores de la angiotensina II AST Aspartato aminotransferasa AVP arginina vasopresina BT Bilirrubina total CFTR Cystic fibrosis conductor regulator CKD-EPI Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration CMBD Conjunto mínimo básico de datos DE Desviación estándar DIPAK Developing Interventions for Polycystic Autosomal Kidney disease DP Diálisis peritoneal EMA Agencia Europea del Medicamento ERA-EDTA Registro de la Asociación Renal Europea-Asociación Europea de Diálisis y Trasplante ERC Enfermedad renal crónica ERCT Enfermedad renal crónica terminal FDA Food and Drug Administration FG Filtrado glomerular FGe Filtrado glomerular estimado GBD Global Burden of Disease GGT Gamma glutamil transpeptidasa HALT-PKD Halt Progression of Polycystic Kidney Disease HaVRT Volumen renal total ajustado por altura HD Hemodiálisis HTA Hipertensión arterial HVI Hipertrofia del ventrículo izquierdo IECA Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina IMC Índice de masa corporal IVA impuesto del valor añadido KDIGO Kidney Disease Improving Global Outcomes Abreviaturas [20] KHA-CARI Kidney Health Australia–Caring for Australasians with Renal Impairment MAPA Monitorización ambulatoria de la presión arterial NICE National Institute for Health and Care Excellence NGS Next generation sequencing OsmU Osmolalidad urinaria PA Presión arterial PAD Presión arterial diastólica PAS Presión arterial sistólica PQ1 Poliquistina 1 PQ2 Poliquistina 2 PKA Proteína quinasa A PQRAD Poliquistosis renal autosómica dominante PREVENT-PKD Determine the Efficacy and Safety of PrescribedWater Intake to Prevent Kidney Failure Due to Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease PVP precios de venta al público REPRISE Replicating Evidence of Preserved Renal Function an Investigation of Tolvaptán Safety and Efficacy RI Rango intercuartílico RM Resonancia magnética SNS Sistema nervioso simpático SRAA Sistema renina-angiotensina-aldosterona TC Tomografía computarizada TEMPO 3:4 Tolvaptán Efficacy and Safety in Management of Polycystic Kidney Disease and its Outcomes TRS Terapia renal sustitutiva V2 Vasopresina 2 VRT Volumen renal total 1 Introducción 1.1 Enfermedad renal crónica La enfermedad renal crónica (ERC) es el destino de una gran variedad de patologías que afectan al riñón de forma crónica e irreversible. Se ha convertido en un problema de salud pública dada su prevalencia y las complicaciones asociadas (1). Existe una organización mundial sin ánimo de lucro denominada KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes), cuyo objetivo es desarrollar y aplicar guías de práctica clínica basadas en la evidencia en el ámbito de la enfermedad renal. Las guías KDIGO de 2012 (2) definen la ERC cuando existen anomalías en la estructura o en la función del riñón durante más de 3 meses. Las anomalías en la estructura renal se pueden observar en pruebas de imagen como la ecografía, dónde podemos diagnosticar por ejemplo la poliquistosis renal. Las alteraciones en la función renal se demuestran en analítica de sangre y orina empleando marcadores de daño renal como la albuminuria, la creatinina sérica, el sedimento urinario o el filtrado glomerular (FG). El FG es el índice más empleado para evaluar la función renal y se corresponde al volumen de plasma del que una sustancia es filtrada por el riñón por unidad de tiempo (3). La sustancia empleada para el cálculo del FG suele ser el aclaramiento de creatinina (midiendo su concentración en sangre y orina de 24 horas), pero para los pacientes puede ser incómodo de recoger y además se puede sobreestimar el FG por la secreción tubular de la creatinina (4). Se han desarrollado diferentes fórmulas que permitan una estimación del FG (FGe), siendo la más empleada y aceptada en la actualidad la fórmula del Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI), usando como principales variables la creatinina sérica, la edad, el sexo, la etnia y ajustado a la superficie corporal de 1,73 m2 (5). El valor del FG varía en relación con la edad, el sexo y la masa corporal, situándose alrededor de 125-100 ml/min/1,73 m2 en individuos adultos sanos. La importancia de la definición de Introducción [1.1] [22] las Guías KDIGO es que permite clasificar la ERC en distintos estadios según el FG (de G1 a G5) y la albuminuria (de A1 a A3), siendo una clasificación pronóstica del riesgo de progresión de la enfermedad renal y de eventos cardiovasculares. La prevalencia mundial estimada de ERC en 2010, agrupando datos de estudios poblacionales, fue del 10-11% (IC 95%: 9,3;11,9) (6). En Europa, hay un amplio margen de diferencia según las regiones estudiadas, con una prevalencia de ERC oscilante entre el 3,2% [IC 95% (3,30;3,33)] en Noruega y el 17% [IC 95% (16,5;18)] en Alemania (7). En España hay varios estudios realizados en la última década para conocer las cifras de ERC. El primero fue el Estudio Epidemiológico de la Insuficiencia Renal en España (EPIRCE) publicado en 2010, dónde seleccionaron una muestra aleatoria de 2.746 personas de la población española del censo de 2001, objetivando que en España el 10% [IC 95% (8,3;11,0)] de la población presentaba algún grado de ERC (8). El siguiente trabajo fue el Análisis del Estudio de Nutrición y Riesgo Cardiovascular en España (ENRICA) (9), llevado a cabo entre 2008 y 2010 con una muestra de 12.948 sujetos, demostrando una prevalencia de la ERC del 15% [IC 95% (14,3;16,0)]. El último trabajo publicado ha sido en 2020, el estudio de Identificación de la población Española de Riesgo Cardiovascular y Renal (IBERICAN) (10), que incluyó a 7.895 pacientes, dónde el 14% [IC 95% (13,6;15,1)] presentaban ERC. Todos los estudios concuerdan en que la prevalencia de la ERC aumenta con la edad y también causa un incremento de la morbilidad cardiovascular. El Global Burden of Disease (GBD) es una iniciativa de la Universidad de Washington para el estudio epidemiológico a gran escala, estimando parámetros de salud específicos para cada población. El objetivo es ayudar a orientar las políticas públicas sobre cuestiones de salud. Según el informe de 2016, la ERC fue la octava causa de muerte en España y dentro de las 10 principales causas de muerte, la ERC fue la que presentó un mayor crecimiento en la última década (solo por detrás de la enfermedad de Alzheimer) (11). Con este ritmo de crecimiento y extrapolando los datos al futuro, hacia el año 2100 la [1.2] Introducción [23] ERC se convertiría en la segunda causa de muerte en España, después del Alzheimer (Figura 1). Figura 1. Previsión de causas de muerte en el futuro, destacando la enfermedad renal. Adaptado de A. Ortiz, “The Spanish Society of Nephrology (SENEFRO) commentary to the Spain GBD 2016 report: Keeping chronic kidney disease out of sight of health authorities will only magnify the problem” (11) Cuando se habla de la enfermedad renal se suele asociar a la diálisis o al trasplante renal, es decir, a las distintas opciones de terapia renal sustitutiva (TRS). Es un reflejo del largo camino que queda por recorrer en cuánto a materia de política sanitaria, para intentar dedicar recursos a la investigación, la prevención y el diagnóstico de la ERC. La detección precoz de la enfermedad renal debería ser una prioridad sanitaria, para intentar establecer estrategias para prevenir la progresión de la ERC a estadios más avanzados y así evitar sus complicaciones. 1.2 Poliquistosis renal autosómica dominante 1.2.1 Epidemiología La poliquistosis renal autosómica dominante (PQRAD) es la enfermedad renal hereditaria más frecuente. Se caracteriza por el desarrollo y el crecimiento progresivo de Introducción [1.2] [24] múltiples quistes renales. En el curso natural de la enfermedad, el crecimiento gradual de los quistes va provocando una distorsión del parénquima renal, desembocando en una insuficiencia renal que puede llegar a ser terminal (12). En España, la PQRAD, es la sexta causa de TRS (ya sea diálisis o trasplante renal) según los datos del Registro Español de 2021 (13). La prevalencia de la PQRAD no está bien determinada, las cifras son diferentes según los países estudiados. El estudio referente data de 1983 del condado de Olmsted (Minnesota) (14), con una población de 92.000 habitantes cuyo sistema médico depende principalmente de la Clínica Mayo. Durante el intervalo de tiempo de 1935-1980, estimaron la tasa de incidencia de PQRAD (incluyendo autopsias) en 2 casos/100.000 personas. Se ha realizado nuevamente ese estudio (15) en la localidad de Olmsted, publicado en 2020, con una población actualizada de 144.000 habitantes, cifrando la tasa de incidencia durante los años 1980-2016 en 3.06/100.00 personas [IC 95% (2.52;3.69)] y la prevalencia en 2010 en 68/100.000 habitantes [IC95% (54.82;82.13)]. En Europa se ha realizado una revisión de la literatura epidemiológica entre 1980-2015 (16), examinando grandes poblaciones de 19 países europeos y también revisando pacientes del Registro de la Asociación Renal Europea-Asociación Europea de Diálisis y Trasplante (ERA-EDTA) de 2012, estimando una prevalencia de PQRAD entre 30-40/100.000 habitantes. En nuestro medio, en Andalucía, los datos reportados tanto en Córdoba (17) como en Granada (18) los últimos años indican una prevalencia de 50-60/100.000 habitantes, más similar al estudio de Olmsted. 1.2.2 Genética La PQRAD es una enfermedad renal hereditaria. El ácido desoxirribonucleico (ADN) es la macromolécula encargada de almacenar la información genética de nuestro organismo. El ser humano tiene 23 pares de cromosomas dónde está contenido el ADN, 22 pares somáticos o autosomas y 1 par de cromosomas sexuales (XX o XY) (19). Los genes [1.2] Introducción [25] son los segmentos del ADN que codifican para una proteína que realiza una función específica en la célula. Un individuo hereda dos alelos (formas alternativas de la secuencia de ADN) para cada gen, uno del padre y otro de la madre. Se denomina homocigoto cuando los dos alelos son idénticos. En cambio, si los alelos son diferentes, el individuo es heterocigoto para este gen (20). El nombre de la enfermedad de “poliquistosis renal autosómica dominante” se debe a que la mutación se produce en un gen somático (puede provenir del padre o de la madre) y es dominante porque el alelo mutado de este gen domina sobre el alelo normal para desarrollar la enfermedad. Figura 2. Herencia autosómica dominante en la PQRAD. De cada gen disponemos 2 copias, una del padre y otra de la madre: si una sola copia está mutada se produce la enfermedad. PQRAD (poliquistosis renal autosómica dominante). Obtenido de García Planells, “Conceptos de genética en relación a la poliquistosis renal autosómica dominante” (21). Tal y como se observa en la Figura 2, la probabilidad de heredar la copia de un gen con la mutación de la enfermedad de uno de los padres es del 50%. También se puede Introducción [1.2] [32] de calcio, generando el acúmulo de AMPc, la activación de PKA y de diversas vías de proliferación y de secreción que provocan la quistogénesis. La estimulación del receptor V2 por la hormona arginina vasopresina representa la mayor fuente de producción de AMPc. PQRAD (Poliquistosis renal autosómica dominante); PQ1 (poliquistina 1); PQ2 (poliquistina 2). Obtenido de Emilie Cornec-Le Gall, “Autosomal dominant polycystic kidney disease” (44). El incremento del AMPc desempeña un papel fundamental en la progresión de los quistes renales de la PQRAD y su mayor fuente es a través de la estimulación del receptor de la vasopresina 2 (V2) por la hormona arginina vasopresina en la nefrona distal (45). Los defectos en la estructura de los cilios primarios, por la alteración en las poliquistinas, también provoca la interrupción de la polaridad celular planar, es decir, la orientación normal de las células epiteliales. El resultado es un cambio de fenotipo, de reabsorbedor a secretor, provocando la formación definitiva de los quites. Este nuevo fenotipo secretor consiste en el cambio de ubicación de la bomba de Na+-K+-ATPasa de la zona basolateral a la región apical de la célula, además de la estimulación del canal luminal de cloruro “cystic fibrosis conductor regulator” (CFTR) (46), lo que provoca que el agua y los solutos, principalmente cloro y sodio, fluyan al interior de la célula, contribuyendo al llenado del quiste. A medida que los quistes aumentan de volumen, a partir de nefronas individuales, provoca un efecto colectivo que distorsiona la arquitectura del parénquima renal normal. Figura 7. Formación de quistes a nivel celular, en la nefrona y en el riñón. Alteraciones en el complejo PQ1/PQ2 conducen a un fenotipo celular secretor con la formación de quistes llenos de líquidos que [1.2] Introducción [33] distorsionan el parénquima renal. PQ1 (poliquistina 1); PQ2 (poliquistina 2). Obtenido de Hannah C Chapin, “The cell biology of polycystic kidney disease” (47). Las alteraciones en los cilios primarios por defectos en el complejo PQ1/PQ2 provocan una alteración en la polaridad celular planar, cambiando en la célula a un fenotipo secretor con la formación de los quistes renales. La arginina vasopresina es una de las principales hormonas moduladoras de la quistogénesis, mediante su estímulo continuo del AMPc. Por el ritmo circadiano de la arginina vasopresina, el ser humano está bajo su influencia casi todo el día, por lo que las células del epitelio renal se estimulan constantemente, favoreciendo la transformación a fenotipo secretor y a la formación de quistes renales. Por este motivo, ha suscitado tanto interés el estudio de la vasopresina como diana terapéutica de la PQRAD (48), postulándose que una teórica inhibición de la arginina vasopresina podría retrasar la progresión de la enfermedad. 1.2.4 Manifestaciones clínicas 1.2.4.1 Manifestaciones renales 1.2.4.1.1 Tamaño renal El tamaño renal aumenta con la edad y la mayoría de la sintomatología que presentan los pacientes, principalmente el dolor, se relaciona con el crecimiento de los quistes. El crecimiento del volumen renal es variable entre pacientes, en parte por la heterogeneidad genética y precede a la disminución del FG (49). La medición del volumen renal total (VRT) mediante resonancia magnética (RM) o tomografía computarizada (TC) ha demostrado ser un marcador de progresión de la enfermedad (50) (51). La Clínica Mayo ha desarrollado una clasificación pronóstica con el VRT y con el volumen renal total ajustado por altura (HaVRT) y edad, que ayude a predecir la caída del FGe y así identificar a los pacientes con mayor riesgo de progresión (Figura 8) (52). La mayoría de los pacientes con PQRAD (el 95% aproximadamente) presentan una enfermedad típica con afectación difusa bilateral de los quistes renales (clase 1). Los pacientes con clase 1 se dividen a su Introducción [1.2] [34] vez en cinco subclases (A, B, C, D y E) (53) según la tasa de crecimiento renal anual estimada (<1,5%; 1,5 a <3%; 3 a <4,5%; 4,5 a <6%; o ≥6 % al año) a partir de la edad del paciente y de un HaVRT inicial teórico (54). Figura 8. Evolución del HaVRT y del FGe según la clasificación de imágenes de la Mayo. HaVRT (volumen renal total ajustado por altura); FGe (filtrado glomerular estimado). Obtenido de Fouad T. Chebib, “Assessing Risk of Rapid Progression in Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease and Special Considerations for Disease-Modifying Therapy” (52). En una minoría de pacientes con PQRAD (5%) tienen una presentación atípica (clase 2), una enfermedad quística focal y el HaVRT no predice el descenso del FGe. La clasificación de la Clínica Mayo ha sido validada a través de una cohorte de 590 pacientes con PQRAD y un seguimiento medio de 6 años, además de diversos estudios independientes, incluyendo ensayos clínicos (55). En la actualidad se está implementando su empleo en la práctica clínica diaria para detectar pacientes con PQRAD y rápida progresión de la enfermedad. 1.2.4.1.2 Dolor El dolor es el síntoma más frecuente de los pacientes con PQRAD y lo pueden presentar más del 50% de los pacientes (56). El dolor agudo se suele deber a la complicación de los propios quistes (quiste hemorrágico, infección quística) o por litiasis renales. En un estudio con más de 1000 pacientes con PQRAD, el principal síntoma descrito por la mayoría de los pacientes fue el dolor lumbar o abdominal y hasta un 20% lo catalogaban como [1.2] Introducción [35] crónico (57). El dolor crónico se debe al compromiso de espacio que provoca el aumento del tamaño renal o a causas extrarrenales, como los quistes hepáticos. Para el tratamiento del dolor se han abordado diferentes estrategias, cómo bloqueos de plexos nerviosos o distintos tipos de denervación (58), con resultados prometedores, pero sin una evidencia científica sólida que lo respalde. Las guías de la Kidney Health Australia–Caring for Australasians with Renal Impairment (KHA-CARI) dan especial relevancia al dolor de los pacientes con PQRAD (59). Recomiendan involucrar al paciente en el manejo de este, con una sistemática progresiva, de medidas no farmacológicas a tratamiento analgésico y medidas más invasivas si no se logra controlar el dolor. En el estudio aleatorizado Tolvaptán Efficacy and Safety in Management of Polycystic Kidney Disease and its Outcomes (TEMPO) 3:4 (60), se incluyó el dolor entre los objetivos secundarios, observándose una disminución de este del 36% en los pacientes en tratamiento con tolvaptán. 1.2.4.1.3 Hemorragia del quiste y hematuria La hematuria, es un fenómeno frecuente que puede aparecer en aproximadamente el 35- 50% de los pacientes con PQRAD y a veces es el síntoma de presentación de la enfermedad. Puede ser secundaria a episodios de quiste complicado, de infección urinaria, de actividad física extenuante o de litiasis renales (61). El sangrado quístico es una complicación relativamente frecuente y produce hematuria macroscópica cuando el quiste se comunica con el sistema colector. La mayoría de las veces la hemorragia quística es autolimitada, se resuelve en un plazo de 5-7 días con tratamiento conservador. Sin embargo, cuando la hemorragia persiste durante más tiempo, pueden ser necesarias medidas más agresivas, como embolización renal o incluso nefrectomía. La hematuria macroscópica es más probable en los pacientes que presentan un mayor tamaño renal y puede implicar una mayor progresión de la enfermedad por el crecimiento acelerado de los quistes renales (62). La nefrolitiasis es otra causa de hematuria en pacientes con PQRAD, suele ser una hematuria microscópica, que cede con la resolución del cálculo. Si Introducción [1.2] [36] el episodio de hematuria persiste en el tiempo sin causa aparente, se deberían investigar otras posibles etiologías y, sobre todo, descartar un proceso neoplásico. 1.2.4.1.4 Infección del quiste La infección del tracto urinario y de los quistes es común en la PQRAD y suele ser causado por enterobacterias (25). Suele ser más habitual en mujeres. La presentación clínica es aguda con dolor difuso unilateral, náuseas, vómitos y fiebre. Sin embargo, en ocasiones es difícil el diagnóstico dado que el quiste infectado puede que no comunique con las vías urinarias, por lo que el sedimento urinario y el urocultivo sería negativo. Las pruebas de imágenes habitualmente empleadas son la ecografía, la TC y la RM, aunque ninguna de ellas permite un diagnóstico diferencial entre infección y hemorragia, lo que detectan es un quiste con contenido. El diagnóstico de certeza es la aspiración del contenido de los quistes y el análisis microbiológico, pero habitualmente no se realiza dada la dificultad de acceder al quiste y por evitar procedimientos invasivos. En ausencia de aislamiento microbiológico, se sugiere el empleo de quinolonas, dada su liposolubilidad, es capaz de alcanzar niveles de concentración elevados dentro de los quistes renales (63). 1.2.4.1.5 Nefrolitiasis Aproximadamente el 20% de los pacientes con PQRAD presentan litiasis renal, habitualmente compuestas de ácido úrico y oxalato cálcico (64). Los factores que predisponen a las nefrolitiasis son la estasis urinaria, secundaria a la anatomía renal distorsionada, la hipocitraturia y la hipercalciuria. No se ha podido establecer una asociación entre nefrolitiasis y el volumen renal (65). La presentación clínica suele ser la habitual, con molestias y dolor en el flanco. Para el diagnóstico, la ecografía es menos sensible dado el tamaño que puede tener los quistes. La mayoría de los cálculos pueden detectarse mediante TC, siendo una prueba más sensible para la detección de cálculos pequeños o radiotransparentes. [1.2] Introducción [37] 1.2.4.1.6 Enfermedad renal La progresión de la enfermedad renal se inicia con el crecimiento de los quistes y el aumento del tamaño renal (Figura 9). La función renal se mantiene normal hasta la cuartasexta década de la vida, momento en el que empieza a disminuir el FG. En los pacientes con PQRAD existe un defecto en la capacidad de concentrar la orina (66), frecuente incluso en las etapas tempranas de la enfermedad, atribuida a la distorsión del parénquima renal por los quistes y a la disfunción del complejo PQ1/PQ2. Además de una reducción del flujo sanguíneo renal (67) causado por los cambios de la vasculatura intrarrenal. La mutación genética (PKD1/PKD2) influirá en la historia natural de la enfermedad, siendo la PKD1 más agresiva, provocando el inicio de TRS a una edad más temprana. Figura 9. Progresión de la PQRAD. PQRAD (poliquistosis renal autosómica dominante). Adaptado de Mosaiques Diagnostics And Therapeutics, “Polycystic kidney disease” (68). 1.2.4.2 Manifestaciones extrarrenales 1.2.4.2.1 Poliquistosis hepática Es la manifestación extrarrenal más frecuente y se asocia con ambas mutaciones de PKD1 y PKD2. Se define por la presencia de al menos 20 quistes simples en el hígado. Debe distinguirse de la poliquistosis hepática autosómica dominante, que suele cursar sin Introducción [1.2] [38] quistes renales y la causa es por mutaciones en diferentes genes (69). La prevalencia de los quistes hepáticos es baja en la infancia, aumentando su número con la edad, siendo más frecuente y de mayor tamaño en mujeres, sobre todo si han tenido varios embarazos (70). Los principales factores de riesgo para el desarrollo de quistes hepáticos son el sexo femenino, la toma de estrógenos, la terapia hormonal sustitutiva y los anticonceptivos (71). El tamaño hepático tiende a no aumentar en las mujeres después de los 50 años, poniendo de manifiesto la sensibilidad de los quistes a las hormonas esteroideas. Normalmente los quistes hepáticos son asintomáticos y no suelen provocar afectación en la función hepática. Solo en una pequeña proporción de pacientes (20%) van a presentar una enfermedad hepática masiva. La sintomatología que pueden provocar suele ser por el efecto masa por la compresión extrínseca de órganos torácicos y abdominales (disnea, dispepsia, reflujo…). El dolor abdominal suele ser el síntoma más frecuente, las complicaciones de los quistes como hemorragia o infección ocurren en menor medida. La insuficiencia hepática es poco frecuente porque el parénquima hepático se conserva pese al crecimiento de los quistes. Las alteraciones analíticas que se pueden encontrar son la elevación de fosfatasa alcalina, de la gamma glutamil transpeptidasa (GGT) y también se eleva en un 45% de los pacientes el CA19.9, correlacionándose con el volumen hepático. La indicación de tratamiento se reserva para cuando el paciente presenta síntomas graves (71). 1.2.4.2.2 Quistes en otros órganos Pueden aparecer quistes en otros órganos (72). Los quistes pancreáticos (5%) suelen ser asintomáticos y no provocan pancreatitis, los quistes en la aracnoides (8%) pueden aumentar el riesgo de hematoma subdural, y los quistes en vesículas seminales (40%) pueden ser causa de alteraciones espermáticas. 1.2.4.2.3 Enfermedad diverticular Los divertículos en colon y la diverticulitis son más frecuentes en los pacientes con PQRAD que en la población sana (73). [1.2] Introducción [39] 1.2.4.2.4 Enfermedad vascular La pérdida de función de las poliquistinas en otras células además del túbulo renal provoca manifestaciones extrarrenales en la PQRAD. La enfermedad cardiovascular supone la principal causa de mortalidad en la PQRAD (74). El descenso del complejo PQ1-PQ2 por debajo de cierto umbral provocaría cambios en la vasculatura como la rigidez arterial y la disfunción endotelial, además de los factores predisponentes como son la estimulación de los quistes sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), el sistema nervioso simpático (SNS) y la alteración en la regulación de moléculas vasoactivas (75). En la PQRAD, las manifestaciones cardiovasculares se presentan en la segunda y tercera década de la vida, previo al desarrollo de la insuficiencia renal (76). 1.2.4.2.5 Hipertensión La hipertensión arterial (HTA) es el principal factor de riesgo cardiovascular en la PQRAD. Su aparición suele ser temprana, incluso antes de que haya pérdida de función renal, pudiendo diagnosticarse a una edad media de 27 años (74). Las técnicas de medida de la presión arterial (PA) como la auto medida de la PA (AMPA) o la monitorización ambulatoria de la PA (MAPA) ayudan al diagnóstico precoz de la HTA. La aparición de HTA a una edad anticipada provoca que la prevalencia de HTA en edad pediátrica pueda alcanzar el 20% (77), incrementando su presencia con la edad (78). La HTA en la PQRAD es la principal causa del desarrollo de proteinuria e hipertrofia del ventrículo izquierdo (HVI) (79), además se relaciona con una mayor severidad y progresión de la enfermedad (80). Todos estos hallazgos demuestran la importancia del control tensional en la PQRAD. Se han postulado varios mecanismos fisiopatogénicos de la HTA en la PQRAD (81). El principal es la hiperactivación del SRAA debido a la isquemia renal producida por la compresión de los quistes en la vasculatura intrarrenal, produciendo una mayor liberación de renina. Se ha demostrado que los pacientes con PQRAD presentan valores elevados de angiotensinógeno urinario, biomarcador de la actividad intrarrenal del SRAA Introducción [1.2] [40] (38). El déficit funcional del complejo PQ1/PQ2 también puede contribuir a la HTA, dado el desequilibrio generado en el endotelio vascular entre los factores vasoconstrictores y vasodilatadores por la disminución de óxido nítrico, el aumento de dimetilarginina asimétrica (ADMA) (inhibidor de óxido nítrico) y de la endotelina-1 (82). La HTA en pacientes con PQRAD es un indicador de rápida progresión de la enfermedad (83). El tratamiento de la HTA en la PQRAD puede ser beneficioso para disminuir la progresión renal y para disminuir el riesgo cardiovascular en los pacientes. Todos los pacientes deberían asegurarse un correcto control tensional. 1.2.4.3 Manifestaciones cardíacas 1.2.4.3.1 Hipertrofia del ventrículo izquierdo La HVI es una complicación seria en la PQRAD y tiene una prevalencia variable entre 20-40% según el método diagnóstico y la propia definición de HVI empleada (84) (85). Hay que reseñar que la HVI es un hallazgo estructural que no refleja la función cardíaca. El incremento los últimos años del uso de los bloqueantes del SRAA se traduce en una menor incidencia en los últimos estudios, como lo demuestra el estudio Halt Progression of Polycystic Kidney Disease (HALT-PKD), con 3.9% de pacientes con HVI (86). La HTA es el principal factor de riesgo para el desarrollo de HVI, aunque hay estudios donde se objetiva una elevada prevalencia de HVI en pacientes con PQRAD y normotensos (85). Aunque la HTA es el principal factor causal de la HVI en la PQRAD, también debe existir otros mecanismos que provoque su aparición en pacientes normotensos. En estudios experimentales se ha visto que el complejo PQ1-PQ2 también se encuentra en los cardiomiocitos y su disfunción se asocia a hipertrofia cardíaca y fibrosis (87). El manejo de la HVI incluye el riguroso control de la PA con el bloqueo del SRAA. 1.2.4.3.2 Cardiopatía isquémica La cardiopatía isquémica es una complicación severa pero su asociación con la PQRAD es limitada. Hay 2 grandes estudios de cohorte de Asia (88) (89) que describen una [1.2] Introducción [41] mayor incidencia de infarto agudo de miocardio y de mortalidad en pacientes con PQRAD respecto a controles sanos. Destaca que los pacientes que presentaban el evento tenían un peor control de factores de riesgo vascular, con HVI e HTA. La mayoría de los grandes estudios de PQRAD suelen excluir a pacientes que han padecido algún evento coronario, por lo que disponemos de menos datos de su relación con la PQRAD. Sin embargo, diversos estudios clínicos han demostrado que la alteración del complejo PQ1- PQ2, provoca un daño vascular precoz con rigidez arterial, vasoconstricción y un menor flujo coronario (90). 1.2.4.3.3 Enfermedad valvular cardíaca El prolapso de la válvula mitral es la afectación valvular más frecuente en la PQRAD (91). Conforme avanza el grado de enfermedad renal, también pueden aparecer otras manifestaciones como la calcificación e insuficiencia de válvula mitral y aórtica (92). Es importante identificar su presencia por la posibilidad que existe de que ocurra una disfunción sistólica, diastólica o regurgitación mitral. El prolapso de la válvula mitral se considera la clásica manifestación en la PQRAD. La prevalencia descrita es variable (dependiendo del genotipo, el estadio de la enfermedad renal…), estudios de la década de 1990 y de 2000 en pacientes jóvenes, normotensos y con mutación en PKD1, reportaban una prevalencia de 25% (91) (93). Sin embargo, en estudios más recientes la prevalencia descrita es menor, 1-8% (94). La presencia de prolapso de la válvula mitral en pacientes jóvenes y normotensos sugiere una patogénesis del tejido conectivo, cuyo mecanismo no ha sido aclarado (75). El prolapso de válvula mitral predispone a la regurgitación mitral (95) debido a los cambios que se producen en el entorno valvular, además de una mayor precarga causada por la HTA y la sobrecarga de volumen por la insuficiencia renal. Las principales guías recomiendan una evaluación ecocardiográfica en pacientes con PQRAD y el manejo de la valvulopatía será individualizado según la severidad y las comorbilidades. Introducción [1.3] [48] Figura 13. Ejemplo del cálculo del volumen renal empleando el método de la Clínica Mayo. Adaptado de Vicente E Torres, “Recent Advances in the Management of Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease”. 1.3.3 Estudio genético El curso de la enfermedad será distinto según el gen afectado en la PQRAD, los principales genes causantes son PKD1 78%, PKD2 15%, GANAB 0.3% y DNAJB11 0.1%. La mutación en PKD1 confiere un peor pronóstico de supervivencia renal, siendo la edad media de TRS a los 55 años y sin embargo en PKD2 sería a los 70 años (105). Por lo que hay una correlación genotipo-fenotipo y dado el elevado riesgo de transmisión, un diagnóstico genético permitiría adoptar medidas preventivas a una edad temprana. [1.3] Introducción [49] El diagnóstico genético consiste en analizar el material genético y la aproximación más utilizada es el análisis mutacional, es decir, identificar la variante patogénica causante de la enfermedad. Hay dos métodos principales: La Secuenciación clásica de Sanger. Es el método clásico de secuenciación empleado en el Proyecto Genoma Humano. Es un método muy sensible pero solo se puede secuenciar fragmentos de DNA de una longitud máxima de 1.000 nucleótidos, por lo que hay que secuenciar cada exón del gen por separado, resultando muy laborioso. Si no se identifica la mutación en el primer gen (por ejemplo, PKD1), se debe secuenciar el siguiente gen candidato (PKD2). Si el resultado es negativo, debería complementarse con la técnica multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA) que permite detectar grandes deleciones y duplicaciones en un exón. El otro método es la secuenciación masiva o next generation sequencing (NGS), es la técnica más utilizada actualmente. Permite la secuenciación simultánea de un panel de genes como PKD1, PKD2, GANAB, DNAJB11 y más genes asociados a enfermedad quística renal. Las principales dificultades del estudio genético en la PQRAD son: la heterogeneidad de alelos, una misma variante patogénica no se encuentra en más del 2% de familias; la complejidad del gen PKD1con 6 pseudogenes con una secuencia casi idéntica a los exones 1-33; la dificultad de clasificar las variantes no truncantes en patogénicas; y la existencia de mosaicismo. La principal limitación del análisis mutacional es que el resultado negativo de un estudio genético significa que no se identifica una mutación, no confirma ni descarta la enfermedad. En este escenario, las últimas Guías Españolas de PQRAD (106) recomiendan el estudio genético en los siguientes casos: Introducción [1.4] [50] — Personas sin síntomas de enfermedad, menores de 40 años, con deseos reproductivos y que tengan antecedentes familiares. — Personas que puedan ser potenciales donantes de riñón. — Pacientes índices, sin antecedentes familiares y que presenten un debut temprano de la enfermedad. — Pacientes índices, sin antecedentes familiares y que presenten resultado dudoso en las pruebas de imágenes. 1.4 Tratamiento Clásicamente, el tratamiento de la PQRAD iba encaminado al manejo de los síntomas y complicaciones de la enfermedad. La llegada del tolvaptán ha supuesto un hito al ser el primer tratamiento dirigido a la diana de la PQRAD y no a sus complicaciones. 1.4.1 Tratamiento de la HTA y del riesgo vascular La HTA es una complicación frecuente de la PQRAD que en la mayoría de los pacientes precede a la alteración de la función renal y aumenta la morbimortalidad vascular. Se ha propuesto para el manejo de la PA recomendar medidas higiénico-dietéticas como el ejercicio regular, el cese del tabaco y una menor ingesta de sodio en la dieta. Para el tratamiento de la HTA en la PQRAD, dado que el principal mecanismo etiológico parece ser la activación del SRAA, el primer escalón terapéutico sería el bloqueo del SRAA con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAs) o antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA-II) (101). Cómo fármacos de segunda línea en la población general, los principales ensayos clínicos y las principales Guías Europeas de HTA (107) recomiendan diuréticos y en un siguiente escalón estarían los betabloqueantes. Sin embargo, en los pacientes con PQRAD, los betabloqueantes serían probablemente los fármacos antihipertensivos de segunda línea. Las Guías de la Sociedad Española de Nefrología de PQRAD (108) no recomiendan el uso de los bloqueantes de los canales de calcio (por su teórico efecto deletéreo en el agravamiento de la enfermedad) ni de los [1.4] Introducción [51] diuréticos (porque activan el SRAA), se deberían reservar para los casos de HTA resistente y para aquellos pacientes con insuficiencia renal y sobrecarga hídrica. El objetivo tensional recomendado es similar a la población con enfermedad renal (2), una PA < 140/90 mmHg. El estudio Halt Progression of Polycystic Kidney Disease (HALT-PKD), ensayo clínico con 558 pacientes con HTA y PQRAD, demostró que el control estricto de la presión arterial (PA ambulatoria 110-95/75-60 mmHg) lograba un me- nor crecimiento del VRT (86) pero sin alcanzar un enlentecimiento en la pérdida de la función renal (109). Hay que destacar que en los primeros 4 meses había una caída más acusada del FG en el grupo del control estricto de la PA, probablemente de causa hemodinámica, que posteriormente se atenuaba. El uso combinado de IECAs y ARA-II fue también probado en el estudio HALT (86) y no mostró ningún beneficio adicional, por lo que no se recomienda su práctica. En cuanto a los estilos de vida, se recomienda una dieta con una restricción moderada de sodio (2.3-3g). En el estudio HALT se demostró que una elevada ingesta de sodio aumentaba la tasa de crecimiento del VRT y había mayor riesgo de declive del FG. El tratamiento de la HTA debe ser individualizado en cada paciente (53). Generalmente se recomienda un objetivo tensional más estricto (PA < 110/75 mmHg) siempre que sea bien tolerado, en adultos menores de 50 años con FG > 60 ml/min por 1.73m2. Especialmente en pacientes con una enfermedad avanzada con Clasificación Mayo Clase 1C, 1D o con enfermedad vascular asociada como aneurismas o valvulopatías. En otro tipo de pacientes se busca un objetivo tensional de PA < 140/90 mmHg. 1.4.2 Tratamiento de aneurismas intracraneales La prevalencia de aneurismas en pacientes con PQRAD corresponde a un 8-12%, casi 5 veces superior a la población general (99) y la edad media de rotura es a los 41 años, unos 10 años antes que las personas sin PQRAD (110). Es una de las complicaciones más graves y representa la tercera causa de muerte en la PQRAD, por detrás de enfermedad Introducción [1.4] [52] cardiovascular (36%) y de las infecciones (24%) (111). El tratamiento debe valorarse por equipos multidisciplinares con neurocirujanos y radiólogos intervencionistas (108). Habitualmente se recomienda tratamiento en aneurismas mayores de 12 mm, sintomáticos o que aumenten progresivamente de tamaño. El tipo de intervención se personaliza según cada paciente, puede consistir en pinzamiento quirúrgico o en el empleo de coil intravascular. Normalmente se opta por un manejo conservador en aneurismas menores de 7 mm de la circulación anterior. Se recomienda un seguimiento radiológico inicial cada 3-6 meses, espaciándose a anual y cada 2-3 años si estabilización de los aneurismas. También es importante controlar los principales factores modificables del crecimiento de aneurismas, como el cese del hábito tabáquico y el control estricto de la PA. 1.4.3 Tratamiento del dolor agudo Las principales causas de dolor agudo son la infección de quistes que suele ir acompañada de fiebre, la hemorragia quística que asocia hematuria y las litiasis renales. El tratamiento de las infecciones quísticas comprende antibioterapia que cubra los gérmenes causales más frecuentes, como son las bacterias gramnegativas entéricas y fármacos que tengan una buena penetración en los quistes renales, como las quinolonas. Se recomienda un tratamiento prolongado de 4-6 semanas. En caso de mala evolución se sugiere realizar prueba de imagen para descartar complicaciones (108). El tratamiento de la hemorragia quística es sintomático, con una hidratación abundante para lograr el aumento de diuresis de 2-3 L por día. Se puede añadir un agente antifibrinolítico como ácido tranexámico. En casos de hematuria severa se recomienda sueroterapia intravenosa, transfusión de hematíes en caso de anemización y sondaje vesical en caso de hematuria con coágulos para evitar la obstrucción de uretra. En caso de hemorragia activa grave, habría que recurrir a medidas invasivas como la embolización de la arteria sangrante o la nefrectomía (103). Para el tratamiento de las litiasis renales, se suele emplear citrato potásico para las litiasis de ácido úrico, de oxalato cálcico por la [1.4] Introducción [53] hipocitraturia y en el defecto de acidificación distal. Debe ser evaluado por Urología para la indicación de nefrolitotomía percutánea o de litotricia extracorpórea por ondas de choque (103), técnicas que pueden ser empleadas en pacientes con PQRAD, sin que supongan un mayor riesgo de complicaciones. 1.4.4 Tratamiento del dolor crónico Es importante evaluar la presencia de dolor crónico en los pacientes con PQRAD. Inicialmente se sugiere tratamiento sintomático del dolor mecánico, reservando analgésicos de mayor potencia como los opiáceos para los casos de dolor agudo. Si el dolor es refractario al tratamiento médico, se puede plantear procedimientos invasivos como bloqueo del plexo celíaco, ablación con radiofrecuencia, distintos tipos de denervación e incluso nefrectomía si el paciente se encuentra en TRS (108). 1.4.5 Enfermedad poliquística hepática La indicación de tratamiento viene derivada de la sintomatología provocada por la compresión de los quistes hepáticos de estructuras adyacentes. Existen opciones médicas y terapéuticas. En mujeres, para no favorecer el crecimiento hepático, se recomienda evitar la toma de anticonceptivos orales o la terapia hormonal con estrógenos. Los análogos de la somatostatina (octreótida y lanreotida) pueden ser beneficiosos para reducir el tamaño del hígado con poliquistosis, se ha descrito una reducción del 6% del volumen hepático (112), pero faltan datos que demuestren su efecto mantenido en el tiempo. La eficacia de tolvaptán en los quistes hepáticos no está bien determinada. Tolvaptán actuaría sobre los receptores V2 de los colangiocitos, se reduciría los niveles de AMPc y por lo tanto ralentizaría el crecimiento de los quistes hepáticos, pero la evidencia científica es limitada. En casos de hepatomegalia con problemas severos de espacio, las distintas opciones de tratamiento intervencionista incluyen la aspiración – Introducción [1.4] [54] escleroterapia (administración de un agente esclerosante), la fenestración (resección de las paredes superficiales de los quistes), la resección hepática del segmento más afectado y el trasplante hepático. 1.4.6 Terapia renal sustitutiva El pronóstico renal en la PQRAD está determinado por factores no modificables como son la edad, el género y el más importante el tipo de mutación genética. La edad media de inicio de TRS en pacientes con PQRAD es menor respecto a los pacientes sin PQRAD (108). El trasplante renal supone la mejor opción de TRS, siendo el trasplante de vivo el que está asociado a mejores resultados de supervivencia (113). En la PQRAD se suma la circunstancia de disponer de menores opciones de donantes vivos familiares al ser una enfermedad hereditaria. Es importante una adecuada preparación previa al trasplante y una evaluación de cavidades por si hay problemas de espacio para el injerto renal. Un tercio de los pacientes precisan de nefrectomía previa al trasplante para dejar el espacio necesario (114). Las otras opciones de TRS, como la hemodiálisis (HD) y la diálisis de peritoneal (DP), son igual de válidas para los pacientes con PQRAD. Aunque pueda existir restricción de espacio que limite el área disponible para el intercambio peritoneal y aumentar las posibilidades de hernia abdominal y de hidrotórax, la PQRAD no supone una contraindicación para la DP. 1.4.7 Tratamiento específico de la poliquistosis renal autosómica dominante Diversos estudios (115) demostraron la importancia de la vasopresina, hormona que actúa a través de los receptores V2 en la regularización del AMPc, para intentar reducir la quistogénesis. 1.4.7.1 Hidratación La vasopresina no solo desempeña un papel crucial en la PQRAD, sino también en la progresión de la ERC (116). El descenso de la concentración de vasopresina segundario [1.4] Introducción [55] a la ingesta hídrica es una opción terapéutica emergente. Se han demostrado efectos protectores con una hidratación abundante en modelos experimentales con ratas poliquísticas (117). Actualmente disponemos de mayor evidencia en pacientes con PQRAD. El estudio “Determine the Efficacy and Safety of Prescribed Water Intake to Prevent Kidney Failure Due to Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease” (PREVENT-PKD) (118) fue un ensayo clínico de 3 años de duración, que incluía a 184 pacientes con PQRAD, que se aleatorizaron a una prescripción hídrica intensa para lograr una osmolalidad urinaria (OsmU) en orina de 24 horas < 270 mOsm/Kg o a una ingesta de agua a voluntad propia, cuando el paciente tuviese sed, sin tener un objetivo de OsmU. Aunque solo el 52% del grupo de pacientes de prescripción hídrica logró el objetivo de la OsmU, no hubo diferencias ni en la pendiente del FG ni en la disminución del VRT. Dada la evidencia científica actual, la elevada ingesta hídrica para mantener una supresión constante de la vasopresina en el tiempo es poco factible, sería mejor conseguir una supresión adecuada con tratamiento farmacológico. 1.4.7.2 Somatostatina y análogos Una parte importante de los pacientes con PQRAD tienen complicaciones relacionadas con los quistes hepáticos. La somatostatina, es una hormona que actúa en los receptores acoplados a la proteína G presente en colangiocitos y en células del epitelio tubular, inhibiendo la producción de AMPc intracelular (119). Se ha demostrado en estudios experimentales con ratas que disminuye el tamaño de quistes hepáticos y renales (120). Dentro de los análogos de somatostatina destacan el octreotide y el lanreotide, que se pueden emplear en pacientes con PQRAD y un tamaño hepático aumentado. Algunos estudios han demostrado los beneficios de usar octreotide para el VRT y el volumen hepático, sobre todo en mujeres premenopáusicas (121), pero sin mejoría del FG. El mayor estudio publicado ha sido “Developing Interventions for Polycystic Autosomal Kidney disease” (DIPAK) (122) que incluía a 305 pacientes con PQRAD con FGe 30-60 ml/min, aleatorizados a lanreotide o a grupo control durante 2,5 años. No hubo diferencias en la caída Introducción [1.4] [56] del FG anual entre los dos grupos (-3.53 ml/min por 1.73m2 vs -3.46 ml/min por 1.73m2; p = 0.81) pero se demostró una menor progresión del VRT en el grupo de lanreotide respecto al grupo control (4.15% vs 5.56%; p= 0.02). Se ha descrito un aumento de infecciones de quistes hepáticos en los pacientes en tratamiento con análogos de somatostatina, por lo que su indicación debe ser cuidadosa en pacientes con estos antecedentes. 1.4.7.3 Estatinas La dislipemia aumenta el riesgo vascular y la morbimortalidad en los pacientes con PQRAD (53). Se ha demostrado el beneficio de las estatinas en distintos modelos experimentales con enfermedad renal. Concretamente, en la PQRAD, se ha descrito que la administración en ratas ocasionaba una mejoría del tamaño renal (123). Inicialmente se empleó en pacientes pediátricos y jóvenes con PQRAD por la posibilidad de grandes beneficios clínicos. Se comprobó su uso en un estudio aleatorizado, doble ciego, que incluía a 110 pacientes jóvenes con PQRAD y un seguimiento de 3 años. Se demostró un menor crecimiento del VRT en el grupo de estatinas comparado con el de placebo (23% VS 31%; p=0.02), además de menor incidencia de HVI y albuminuria (124). Sin embargo, en adultos con PQRAD se diseñó un estudio que incluía a 60 pacientes aleatorizados a tomar estatinas o placebo durante 2 años, sin demostrar ningún beneficio en cuanto a función renal o albuminuria (p > 0.05) (125). 1.4.7.4 Tolvaptán Tolvaptán, es un fármaco que actúa como antagonista selectivo de la vasopresina y bloquea específicamente la unión de la hormona arginina vasopresina a los receptores V2, situados en la nefrona distal. Actúa reduciendo la concentración de AMPc en las células epiteliales del túbulo contorneado distal y colector, lugares dónde se originan la mayoría de los quistes renales (126). Es el único tratamiento aprobado para los pacientes con PQRAD y rápida progresión. Inicialmente en modelos experimentales en animales se demostró que la administración de tolvaptán mejoraba el fenotipo poliquístico renal (48), con remisión de los quistes renales y disminución de la concentración de AMPc. Después [1.4] Introducción [57] se comprobó la eficacia y seguridad en varios ensayos cínicos. El estudio TEMPO 3:4 (60), fue un ensayo clínico fase III, multicéntrico y doble ciego. En este estudio se aleatorizó a 1.445 pacientes con PQRAD entre 18-50 años, con VRT superior a 750 ml y aclaramiento de creatinina mayor de 60 ml/min a recibir tolvaptán o placebo durante 3 años, finalizando en el 2012. El objetivo primario, fue el cambio anual del VRT, que fue menor en el grupo tolvaptán comparado con el grupo placebo (2.8% vs 5.5%; p < 0.001). El objetivo secundario, incluía la caída anual del FG, siendo la diferencia entre ambos grupos significativa, con un menor deterioro de la función renal en el grupo tolvaptán comparado con el grupo placebo (-2.61 ml/min por 1.73m2 vs -3.81 ml/min por 1.73m2; p < 0.001) (Figura 14). Basado en los resultados de este estudio, tolvaptán fue aprobado por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) en 2015. Sin embargo, debido a los efectos secundarios y de tolerabilidad, en Estados Unidos no fue aprobado. Figura 14. Estudio TEMPO 3:4. Los pacientes con PQRAD en tratamiento con tolvaptán durante 3 años, comparado con placebo, presentaban un menor deterioro de la función renal. TEMPO 3:4 (Tolvaptán Efficacy and safety in Management of Polycystic Kidney Disease and its Outcomes). PQRAD (poliquistosis renal autosómica dominante); Adaptado de Vicente E. Torres, “Tolvaptán in Patients with Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease”(60). Introducción [1.4] [64] medición en laboratorio. Aun así, actualmente no está establecido el empleo de la OsmU o la copeptina como biomarcadores de rutina para monitorizar la respuesta a tolvaptán. La mejor estrategia para monitorizar la respuesta al tratamiento es comparar la pendiente del FGe previo al inicio de tolvaptán y la tasa de crecimiento del VRT. La disminución del tamaño renal ocurre principalmente en el primer año de tratamiento (145), por lo que no se debería emplear de forma rutinaria pruebas de imagen para evaluar el VRT como respuesta a tolvaptán. Con los resultados obtenidos de los distintos estudios de tolvaptán, se ha usado un modelo estadístico para predecir el retraso en años en llegar a la enfermedad renal crónica terminal (ERCT) (146). Se ha estimado que pacientes con FGe en 90, 60, 45 y 30 ml/min por 1.73m2 en tratamiento con tolvaptán, se retrasaría en 7.3, 4.4, 2.9 y 1.5 años respectivamente en llegar a ERCT (Figura 16). Dentro de este grupo, los pacientes clasificados como 1C según la Clasificación de Imagen de la Clínica Mayo, son los que más se beneficiarían del tratamiento, probablemente debido a que progresen menos rápido (dentro del grupo de riesgo) y tendrían mayor beneficio en el tiempo. Figura 16. Beneficios tratamiento tolvaptán. Pacientes con FGe en 90, 60, 45 y 30 ml/min por 1.73m2 en tratamiento con tolvaptán, se retrasaría en 7.3, 4.4, 2.9 y 1.5 años respectivamente en llegar a ERCT. FGe (Filtrado Glomerular estimado). ERCT (Enfermedad renal crónica terminal). TEMPO 3:4 (Tolvaptán Efficacy and safety in Management of Polycystic Kidney Disease and its Outcomes). REPRISE (Replicating [1.5] Introducción [65] Evidence of Preserved Renal Function: An Investigation of Tolvaptán Safety and Efficacy in ADPKD). Adaptado de Fouad T. Chebib “Treating Rapidly Progressive ADPKD with Tolvaptán” (146). Los efectos beneficiosos de tolvaptán en el tiempo se han validado en varios estudios. En un estudio de 97 pacientes con PQRAD en tratamiento durante 11 años (147) (seguimiento medio de 4.6 años) demostraba que tolvaptán mantenía una reducción sostenida de la caída del FG en el tiempo respecto a los controles (−1.97 ml/min por 1.73m2 vs −3.50 ml/min por 1.73m2; p < 0.001). En otro estudio con 1886 pacientes y un seguimiento medio de 5.5 años (145), revelaba que tolvaptán provocaba una reducción de la caída del FG de 1.01 ml/min por 1.73m2 por año (p < 0.001) respecto al grupo control. 1.5 Rápida progresión de la PQRAD La aprobación de antagonistas de receptores de V2 en el tratamiento de la PQRAD ha supuesto una revolución en el manejo de esta enfermedad. Sin embargo, dado el carácter duradero del tratamiento, el coste de este y de sus potenciales efectos, se debe realizar una selección de los pacientes que serían candidatos al tratamiento con tolvaptán, es decir, aquellos que cumplan criterios de rápida progresión de la enfermedad. Para definir adecuadamente la progresión hay que entender la historia natural de la enfermedad, dónde la función renal permanece normal durante las primeras décadas, pese al aumento del tamaño renal y después comienza el declive en la función renal. La PQRAD es una enfermedad muy heterogénea, con una gran variabilidad en cuanto al número de quistes en el parénquima renal y a la progresión de la función renal. El comportamiento de la PQRAD puede ser asintomática hasta edad adulta o llegar a ERCT a una edad joven. Esta gran variabilidad fenotípica se debe a la heterogeneidad genética de la PQRAD (148). Por lo tanto, los pacientes se clasifican en lenta o rápida progresión de la enfermedad (52). Solo una parte de los pacientes con PQRAD sufren rápida progresión de la enfermedad y la caída del FG se debe a la propia poliquistosis (149). Introducción [1.5] [66] Desde 2016 se han publicado varios algoritmos diagnósticos para intentar identificar y diagnosticar a los pacientes con PQRAD y rápida progresión. Hay que destacar que las recomendaciones europeas dan más relevancia a la función renal, en especial al FG (131) y las recomendaciones americanas se centran más en el tamaño renal y las pruebas de imágenes, principalmente en el VRT (146). Mientras que el VRT es un biomarcador de progresión de la PQRAD, el principal objetivo del tratamiento es ralentizar la progresión de la función renal. La definición más empleada de rápida progresión son aquellos pacientes con PQRAD que inician TRS con una edad media menor de la esperada, siendo este grupo de pacientes los principales candidatos a recibir tratamiento con tolvaptán (149). Los datos de la ERA-EDTA con un registro de más de 20.000 pacientes con PQRAD describen que la edad media de inicio de TRS es a los 58 años (150). En un análisis del registro de la Clínica Mayo con 1076 pacientes con PQRAD, describen que el 50 % y el 75 % alcanzan la ERCT a los 54 y 62 años. Predecir los pacientes que tengan una rápida progresión de la enfermedad es esencial para maximizar los beneficios del tratamiento con tolvaptán en ralentizar la progresión de enfermedad renal. 1.5.1 Función renal Cuando el histórico de FG está disponible, se puede identificar la rápida progresión por la pendiente de FG. Previamente, el límite establecido en las Guías (131) era de una caída anual del FG de ≥ 2.5 ml/min por 1.73m2 por año durante un periodo de 5 años. Pero las últimas recomendaciones han modificado este umbral de FG atendiendo a dos importantes datos. El primero, según la Clasificación Mayo, la Clase 1C, asociada riesgo intermedio, conlleva una pérdida de FG anual de -2.63 ml/min/1.73m2 en varones y de -2.43 ml/min/1.73m2 en mujeres (104). El segundo, es que en los principales ensayos clínicos de tolvaptán (TEMPO 3:4, REPRISE), el grupo placebo, que incluía pacientes con rápida progresión, presentaban una media en la caída del FG anual de aproximadamente -3.5 [1.5] Introducción [67] ml/min/1.73m2. Por lo tanto, el nuevo criterio para definir la rápida progresión en la PQRAD se ha ido modificando y realmente no existe un consenso unánime. Las Guías españolas identifican la rápida progresión cuando existe una caída anual del FG ≥ 3.5 ml/min/1.73m2 (108) y las Guías Europeas cuando hay un declive anual del FG ≥ 3.0 ml/min/1.73m2 (149). Sin embargo, dadas las propias fluctuaciones del FG, se recomienda basarse en suficientes mediciones de creatinina sérica, mínimos 5 mediciones en un periodo de 4 años. 1.5.2 Modelos predictivos Existen marcadores que sirven como predictores de la función renal, incluso antes de que caiga el FG (80). Esta serie de variables se han incluido en distintos modelos de predicción. 1.5.3 Clasificación Mayo La Clínica Mayo ha desarrollado una clasificación pronóstica del VRT y del HaVRT, ajustándolo a edad y al sexo también. Se ha demostrado la relación causal entre el crecimiento renal y el declive en la función renal (151). Por lo tanto, el crecimiento renal es un marcador de progresión de la enfermedad (152) que ayuda a predecir la caída del FG y está ampliamente integrado en la práctica clínica habitual. Una elevada presencia de quistes renales (VRT elevado) a una edad muy joven refleja un rápido crecimiento en comparación con una baja carga de quistes renales (VRT bajo). La clasificación Mayo se emplea en pacientes con PQRAD y enfermedad renal quística difusa bilateral típica (clase 1). Se mide el VRT basal, se ajusta por edad y luego se clasifica en una de las 5 subclases, 1A, 1B, 1C, 1D y 1E. Este modelo ha sido validado en estudios de cohortes independientes, correlacionado favorablemente con los distintos tipos de mutación (153) y es un factor predictivo de la pendiente del FG a largo plazo (154). Se ha descrito que un crecimiento anual del VRT > 5% es criterio de rápida progresión (52). Introducción [1.5] [68] 1.5.4 Calculadora de riesgo de progresión de la enfermedad El predicting renal outcomes in ADPKD (PROPKD) es una calculadora de riesgo de progresión de la PQRAD elaborado a partir de un estudio multicéntrico realizado en Francia, que incorpora variables como el sexo de los pacientes, la presencia de complicaciones (HTA, eventos urológicos) y el tipo de mutación (83). Según el sumatorio, se obtiene un mayor o menor riesgo de severidad de la enfermedad y una edad aproximada de inicio de TRS. La principal limitación es que hay que disponer del estudio genético. El sistema de puntuación es de 0 a 9 puntos y se basa en el género (hombre 1 punto), HTA antes de los 35 años (2 puntos), hematuria (2 puntos), mutación PKD2 (0 puntos), mutación PKD1 no truncante (2 puntos) y mutación truncante PKD1 (4 puntos). Una puntuación > 6 puntos indican riesgo de rápida progresión y de alcanzar la ERCT antes de los 60 años. 1.5.5 Parámetros clínicos para evaluar la rápida progresión Debido a la gran variabilidad clínica de la PQRAD, a pesar de los modelos predictivos, es importante evaluar una serie de parámetros clínicos en todo paciente candidato a tratamiento con tolvaptán (Tabla 2). Siempre que se puede aplicar los modelos predictivos, pero si por ejemplo no se puede calcular el PROPKD score, valorar cada variable individualmente, que se ha demostrado que se asocian significativamente a la supervivencia renal (83). [1.5] Introducción [69] Parámetros Criterios de rápida progresión Declive función renal FG ≥ 3.5 ml/min/1.73m2 por año Volumen renal: Clasificación Mayo Clase 1D/ 1E Tasa crecimiento anual VRT > 5% Medición tamaño renal con ultrasonidos > 16.5 cm PROPKD score > 6 puntos Mutación genética Mutación truncante en PKD1 Síntomas urológicos precoces (< 35 años) Hematuria, quistes hemorrágicos, quistes infecciosos, dolor lumbar HTA precoz HTA con menos de 35 años Historia familiar Familiares en TRS antes de los 55 años Tabla 2. Listado de parámetros para evaluar la rápida progresión de la enfermedad. FG (Filtrado Glomerular); PROPKD (predicting renal outcomes in ADPKD); HTA (Hipertensión Arterial); TRS (Terapia Renal Sustitutiva). Adaptado de Müller RU, “An update on the use of tolvaptán for autosomal dominant polycystic kidney disease: consensus statement” (149). Esta serie de variables se han empleado en un estudio de cohorte de Holanda que incluía a 878 pacientes con PQRAD, para evaluar la proporción de pacientes candidatos a tolvaptán (149). Se excluyeron 415 pacientes (47%) por edad o FGe < 25 ml/min/1.73 m2. Del resto, de 463 enfermos, había 248 pacientes (54%) que presentaban criterios de rápida progresión basándose en el FG (20%) o en modelos predictivos (34%). Los pacientes con indicación de tratamiento tenían una caída del FG anual de -4.12 ml/min/1.73 m2 vs - 2.12 ml/min/1.73 m2 en el grupo de pacientes no tratados. Este estudio demuestra que en una cohorte de pacientes con PQRAD, empleando los parámetros de rápida progresión, aproximadamente el 30% presentarán criterios de rápida progresión y serán candidatos al tratamiento con tolvaptán. 1.5.6 Resumen rápida progresión Para el tratamiento con tolvaptán es esencial diagnosticar a los pacientes con PQRAD y con criterios de rápida progresión. Debemos evaluar la función renal mediante el FG, y mediante prueba de imagen establecer la Clasificación Mayo (1A-1E). Pacientes con una caída anual de FG ≥ 3-3.5 ml/min/1.73m2 y una Clasificación Mayo 1C/1D/1E es Introducción [1.5] [70] indicativo de enfermedad con rápida progresión. También hay otros marcadores que pueden ayudar a estimar el riesgo de progresión, como son el tipo de mutación genética, la presencia de eventos urológicos o la aparición de HTA. Estas herramientas son útiles en los estadios iniciales de la ERC, cuando no hay tantos datos de función renal como para establecer una pendiente de FG. 2 Fundamentos El único tratamiento aprobado para la PQRAD es tolvaptán. Se aprobó su uso por la EMA en 2015 y por la FDA en 2018. La indicación es para pacientes con PQRAD con enfermedad renal estadio 1-4 y con criterios de rápida progresión. Sin embargo, las Guías del National Institute for Health and Care Excellence (NICE) de Reino Unido (155) no recomiendan el tratamiento en pacientes con ERC G1 (FG > 90 ml/min/1.73m2) por no demostrarse en los estudios una reducción significativa en el descenso del FG (156), en consonancia con la historia natural de la PQRAD, donde la pérdida de función renal sucede en etapas más avanzadas de la enfermedad renal. Las dosis de tolvaptán aprobadas son de 45/15 mg, 60/30 mg y 90/30 mg. Los principales efectos secundarios observados son la sed, la poliuria, la nicturia, la hiperuricemia y las alteraciones hepáticas con elevación de transaminasas. La escalada de dosis hasta conseguir la dosis máxima de tolvaptán, mostró un mayor número de abandono del tratamiento, probablemente por un peor manejo de los efectos acuaréticos del fármaco. Actualmente para el ajuste de dosis de tolvaptán, no se emplea ningún biomarcador en el que apoyar su escalado. Tanto el protocolo utilizado en los estudios pivotales, como lo recomendado en el uso clínico habitual, consiste en una escalada progresiva y sistemática de la dosis, hasta alcanzar una dosis máxima fija para todos los pacientes, con la única limitación de la tolerabilidad del paciente y el control de la hepatotoxicidad. Todos los pacientes se deben mantener con la dosis más alta de tolvaptán tolerada. El esquema estándar actualmente aceptado en la práctica clínica establece un escalado rápido de dosis inicial de tolvaptán de 45/15 mg hasta alcanzar la dosis de 90/30 mg, siempre que lo tolere el paciente. Se ha planteado la OsmU como biomarcador de supresión de la hormona arginina vasopresina y de la actividad de tolvaptán. En el estudio de farmacocinética y farmacodinámica del fármaco (157), se demostró que la dosis de 90/30 mg fue capaz de Fundamentos [2.1] [72] mantener una OsmU inferior a 200 mOsm/Kg durante todo el día. Por lo tanto, decidimos establecer este punto de corte para el ajuste de dosis. Una orina con osmolalidad inferior a la plasmática representa una inhibición de la hormona antidiurética, se podría inferir que, si se alcanza una OsmU inferior a 200 mOsm/Kg con una determinada dosis de tolvaptán, no se requerirá un incremento de dosis adicional, aunque no se haya alcanzado la dosis máxima que se recomienda en la actualidad. 2.1 Hipótesis La osmolalidad urinaria puede emplearse como indicador de la eficacia del tratamiento con los antagonistas selectivos de los receptores de la vasopresina en la poliquistosis renal autosómica dominante, permitiendo un ajuste de dosis en base a un nivel de osmolalidad en orina. El uso de este parámetro pretende adecuar la dosis según la respuesta biológica al fármaco de cada individuo, en vez de un esquema fijo para todos los pacientes. Al ajustar la dosis individualmente con evidencia de su acción sobre el receptor de la vasopresina, cabría esperar resultados al menos similares respecto a la eficacia de tolvaptán, con una posible menor tasa de efectos secundarios y de abandonos ya que se ha documentado una relación dosis-dependiente de los efectos adversos (142) y un menor coste al no precisar la dosis máxima en todos los pacientes. 2.2 Objetivo El objetivo de este estudio es explorar la seguridad, eficacia y eficiencia de un ajuste individualizado de dosis de tolvaptán, según la OsmU, en pacientes con PQRAD y rápida progresión. 2.2.1 Objetivos 1. Determinar la eficacia del tolvaptán con ajuste de dosis según un nivel de OsmU establecido (< 200 mOsm/Kg), mediante la pendiente de descenso del FG. [2.3] Fundamentos [73] 1.1. Evento renal primario: progresión de la enfermedad renal, definida como el descenso del 25% del FG durante el tratamiento respecto al valor basal. 1.2. Eventos renales secundarios: eventos compuestos en el tiempo: episodio de quiste complicado, empeoramiento de la albuminuria (con cambio de categoría), deterioro de la función renal (reducción del 25% en el valor reciproco de la creatinina sérica durante el tratamiento), inicio de HTA o necesidad de aumento de tratamiento para la HTA. 2. Determinar la seguridad del tratamiento con tolvaptán en la PQRAD en función de los efectos adversos observados y, especialmente, de la tasa de abandono según el nivel de OsmU establecido. 3. Análisis de minimización de coste del protocolo de ajuste de dosis de tolvaptán según OsmU frente al esquema estándar de dosis máxima tolerada. 2.3 Metodología 2.3.1 Diseño del estudio Estudio de cohorte prospectivo unicéntrico de pacientes con PQRAD y criterios de rápida progresión. 2.3.2 Población a estudio Pacientes con PQRAD con criterios de rápida progresión, pertenecientes al área sanitaria de Nefrología del Hospital Universitario Virgen del Rocío de Sevilla, España. Centro de referencia en Nefrología de una población de 1.475.666 habitantes. La cohorte incluía pacientes que iniciaron tratamiento con tolvaptán desde el 1 de enero de 2017 hasta el 31 de diciembre de 2021. Seguimiento durante 3 años. 3 Resultados 3.1 Población De los 50 pacientes que reunían los requisitos para el estudio, PQRAD y rápida progresión, 40 personas dieron su consentimiento y se inscribieron en el estudio. La Tabla 3 muestra las características basales de los pacientes. El 47% eran varones, con una edad media de 45 (± 7) años y un índice de masa corporal (IMC) medio de 26 (± 4,5). El FGe basal fue de 51,05 (± 12,52) ml/min/1,73 m2. Respecto al estadio de la ERC, la mayor parte de los pacientes tenían ERC G3 (31 pacientes) y en menor medida ERC G2 (9 pacientes). No había pacientes con FG inferior a 30 ml/min/1,73 m2. En el tamaño renal, la longitud renal medida mediante ecografía era superior a 16.5 cm en todos los pacientes. Según la Clasificación Mayo, realizada en 36 pacientes, la mayoría tenían Clase 1C (19 pacientes) y en menor medida 1D (8 pacientes) y 1E (4 pacientes). De la cohorte de pacientes, la mayoría eran hipertensos (82%) y estaban en tratamiento, principalmente con bloqueo del SRAA. Resultados [3.1] [82] Edad, años 45 ± 7 Sexo, hombres, % Peso, Kg Talla, cm Índice masa corporal, 19 (47) 77 ± 17 172 ± 9 26 ± 4,5 FGe basal, ml/min/1.73m2 51,05 ± 12,52 Estadio ERC, % G1 G2 G3 G3a G3b G4 0 (0) 9 (22) 31 (78) 18 (58) 13 (42) 0 (0) Longitud renal, cm Clasificación Clínica Mayo, (n 36) 16,80 ± 1,2 1B 5 (14) 1C 19 (53) 1D 8 (22) 1E 4 (11) VRT (ml), (n 36) 1785 ± 834 HaVRT (ml/m), (n 36) 1074 ± 554 CAC basal, mg/g, mediana (RIQ) HTA, % Presión arterial sistólica, mmHg Presión arterial diastólica, mmHg 22 (67-10) 33 (82) 138 ± 15 84 ± 11 Tratamiento iSRAA, % 29 (72) Tabla 3. Características clínicas y demográficas de los pacientes al inicio del estudio con tolvaptán. FGe, filtrado glomerular estimado; ERC, enfermedad renal crónica; VRT, volumen renal total; HaVRT, volumen renal total ajustado a altura; CAC, cociente albúmina-creatinina; RIQ, rango intercuartílico; HTA, hipertensión arterial; iSRAA, inhibidores sistema renina-angiotensina-aldosterona. Los pacientes tuvieron un seguimiento medio de 34 (± 4) meses y el 85% (34 de 40) completó 3 años de tratamiento. Respecto al abandono del tratamiento por efectos acuaréticos, ocurrió en 2 pacientes (5%) y fue antes de cumplir el primer año de tratamiento. Tolvaptán se suspendió a 4 pacientes (10%) con más de 2 años de tratamiento por FGe inferior a 20 ml/min/1,73 m2 (Figura 17). [3.1] Resultados [83] Figura 17. Diagrama de flujo de pacientes en el estudio de tolvaptán. FGe, filtrado glomerular estimado. Inicio estudio n (50) Inicio tolvaptan n (40) 10 rechazan 3 años con tolvaptan n (34) 2 efectos acuaréticos 4 caída FGe Suspensión Abandono Resultados [3.2] [84] 3.2 Tolvaptán Todos los participantes comenzaron el estudio con la dosis inicial de tolvaptán de 45/15 mg. El ajuste del tratamiento se produjo ya en el primer año, con aumento de dosis de tolvaptán a 60/30 mg, llegando a un máximo de 5 pacientes (13%) con esta dosis a los 2 años (Tabla 4). La dosis media de tolvaptán en el estudio fue de 64 (± 10) mg. No hubo pacientes que recibieran dosis de 90/30 mg. Periodo de tratamiento Basal n (40) 1 mes n (39) 1 año n (38) 2 años n (38) 3 años n (34) FGe, ml/min/1.73m2 51.03 ± 12.53 49.85 ±12.56 49.15 ± 13.69 45.18 ± 14.70 43.03 ± 13.40 Dosis tolvaptán, mg 60 (40) 60 (40) 60 (35) 60 (33) 60 (30) 90 (0) 90 (0) 90 (3) 90 (5) 90 (4) Osmolalidad orina, mOsm/Kg 391 ± 87 171 ± 53 173 ± 45 163 ± 33 162 ± 39 Albuminuria, mg/g 22 (67-10) 10 (8-42) 10 (5-61) 16 (5-50) 20 (8-41) Periodo de no tratamiento 3 años n (40) 2 años n (40) 1 año n (40) FGe, ml/min/1.73m2 por año 73.97 ± 17.57 67.57 ± 15.08 59.63 ± 16.44 Pendiente FGe anual Sin tolvaptán Con tolvaptán FGe, ml/min/1.73m2 por año -7.71 ± 4.15 -3.05 ± 2.41 Volumen Renal n (12) Sin tolvaptán Con tolvaptán VRT, ml 1591 ± 860 1787 ± 884 HaVRT, ml/m 914 ± 486 1033 ± 505 Tabla 4. Dosis tolvaptán y pendiente FGe. FGe, Filtrado glomerular estimado; VRT, volumen renal total; HaVRT, volumen renal ajustado por altura. [3.3] Resultados [85] 3.3 Osmolalidad urinaria Durante los 3 años de tratamiento, la media de OsmU de 24 horas fue de 166 (±30) mOsm/Kg. El cambio más significativo fue al inicio del tratamiento, con una diferencia de OsmU del primer mes con la basal de -220 mOsm/Kg [IC95% (-188; -255)] (Tabla 4). La OsmU basal se correlacionó directamente con el FG basal (r 0.30; p = 0.014) (Tabla 5). Filtrado glomerular Osmolalidad urinaria Basal 1 mes tratamiento 1 año tratamiento 2 años tratamiento 3 años tratamiento r p-valor r p-valor r p-valor r p-valor r p-valor 3 años previos 0.412 0.015 -0.234 0.175 -0.152 0.392 0.069 0.697 -0.017 0.930 2 años previos 0.489 0.002 -0.047 0.779 0.089 0.602 0.274 0.101 0.110 0.556 1 año previo 0.515 0.001 -0.087 0.598 0.081 0.630 0.186 0.264 -0.005 0.979 Basal 0.389 0.014 -0.148 0.368 0.096 0.566 0.059 0.726 -0.115 0.530 1 mes tratamiento 0.211 0.203 -0.218 0.182 0.013 0.940 0.060 0.720 -0.136 0.457 1 año tratamiento 0.361 0.028 -0.130 0.435 0.229 0.166 0.190 0.252 0.012 0.946 2 años tratamiento 0.389 0.017 -0.092 0.582 0.253 0.125 0.186 0.265 -0.059 0.747 3 años tratamiento 0.447 0.010 -0.070 0.700 0.129 0.474 0.073 0.687 -0.026 0.886 r: Coeficiente de correlación lineal de Pearson. Tabla 5. Correlaciones entre osmolalidad urinaria a lo largo del seguimiento y filtrado glomerular. Igualmente, la gravedad específica de la orina presentó un descenso inicial, con una diferencia del primer mes con la basal de -9 [IC95% (-9; -3)], con una media de densidad en orina los 3 años de 1006 (±3). La Osmu no presentaba una relación directa con la densidad en orina, salvo el primer año de tratamiento (r 0.61; p <0.001) (Tabla 6). Resultados [3.3] [86] Densidad en orina Osmolalidad urinaria Basal 1 mes tratamiento 1 año tratamiento 2 años tratamiento 3 años tratamiento r p-valor r p-valor r p-valor r p-valor r p-valor Basal 0.279 0.086 0.085 0.605 0.217 0.190 0.213 0.199 -0.013 0.946 1 mes tratamiento 0.072 0.674 0.274 0.096 0.355 0.029 0.119 0.475 0.219 0.229 1 año tratamiento -0.153 0.365 0.392 0.015 0.618 <0.001 0.184 0.270 0.139 0.448 2 años tratamiento -0.033 0.845 0.190 0.253 0.330 0.043 -0.012 0.945 -0.036 0.846 3 años tratamiento 0.009 0.960 0.186 0.301 0.550 0.001 0.122 0.499 0.102 0.578 r: Coeficiente de correlación lineal de Pearson. Tabla 6. Correlación osmolalidad en orina y densidad en orina. Respecto a la dosis de tolvaptán, no hubo diferencias en el grupo de pacientes con dosis de 60/30 mg en la OsmU basal, del mes 1 y durante los 3 años de tratamiento comparado con la dosis de 45/15 mg (p > 0.05) (Figura 18) (Tabla 7). Figura 18. Dosis de tolvaptán y osmolalidad urinaria durante el seguimiento. Pacientes que tomaron tolvaptán con dosis ajustada en función de la osmolalidad urinaria durante el periodo de 36 meses. Osmolalidad urinaria: medición de 24 horas. 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 60 90 60 90 60 90 60 90 60 90 Basal Mes 1 Año 1 Año 2 Año 3 Osmolalidad orina (mOsm/Kg) Tolvaptan dosis [3.4] Resultados [87] Osmolalidad urinaria Dosis tolvaptán Media DE p-valor Basal 60 383.56 73.77 0.1505 90 443.8 151.52 1 mes tratamiento 60 161.21 43 0.0766 90 238 72.69 1 año tratamiento 60 168.97 46.76 0.1355 90 202.4 34.66 2 años tratamiento 60 159.18 31.38 0.0505 90 190 33.59 3 años tratamiento 60 158.17 38.74 0.0575 90 203.67 22.37 DE: Desviación estándar. 5t-Student para muestras independientes asumiendo igualdad de varianzas por la prueba de Levene. 6t-Student para muestras independientes sin asumir igualdad de varianzas por la prueba de Levene. Tabla 7. Osmolalidad orina y dosis tolvaptán. 3.4 Eventos renales Durante el periodo de 3 años, la caída media anual del FGe fue de -3.05 (± 2.41) ml/min/1,73 m2 con tratamiento y -7.71 (± 4.15) ml/min/1,73 m2 sin tratamiento (p < 0.001) (Tabla 4). El evento renal primario, un descenso del 25% del FGe respecto al valor basal, lo presentaron 8 pacientes (20%), con un tiempo medio hasta la aparición del evento de 31 meses [IC95% (28; 34)] (Figura 19). Resultados [3.4] [88] Meses 0 6 12 18 24 30 36 n 38 37 36 32 32 29 29 Figura 19. Curva de supervivencia para la aparición del evento renal primario. Estimación de Kaplan- Meier del evento renal primario, una disminución del 25% del FGe con respecto al valor basal, entre la cohorte del estudio. FGe; filtrado glomerular estimado. No hubo diferencias durante los 3 años en el grado de OsmU entre el grupo de pacientes sin evento renal y el grupo de pacientes con evento renal primario (171 ± 9 vs 166 ± 7 mOsm/Kg) (p > 0.05) (Figura 20) (Tabla 8). [3.4] Resultados [89] Figura 20. Osmolalidad urinaria y evento renal primario. Osmolalidad urinaria y evento renal primario durante el periodo de 36 meses. Osmolalidad urinaria: medición de 24 horas. Osmolalidad urinaria Evento renal primario Media DE p-valor5 Basal No 391.87 87.05 0.677 Sí 376.29 94.53 1 mes tratamiento No 167.93 51.33 0.604 Sí 179.25 65.28 1 año tratamiento No 177.27 48.05 0.322 Sí 158.75 38.71 2 años tratamiento No 162.37 34.09 0.757 Sí 166.5 30.06 3 años tratamiento No 158.85 38.24 0.240 Sí 181.8 45.86 DE: Desviación estándar. 5t-Student para muestras independientes asumiendo igualdad de varianzas por la prueba de Levene. Tabla 8. Evento renal primario y osmolalidad orina. Según el estadio de ERC, había 9 pacientes G2 y ninguno presentó el evento; 18 pacientes con G3a y 3 presentaron el evento (17%); y 13 pacientes con G3b, presentando 5 de ellos el evento renal primario (38%). Respecto a la dosis de tolvaptán, 35 tenían una dosis final de 45/60 mg, de los que 6 presentaron el evento (17%), y 5 tenían dosis de 60/30 mg, presentando 2 de ellos el evento renal primario (40%) (p > 0.05). 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 No Si No Si No Si No Si No Si Basal Mes 1 Año 1 Año 2 Año 3 Evento renal primario Osmolalidad orina (mOsm/Kg) Resultados [3.4] [96] Figura 24. Osmolalidad urinaria y evento renal secundario. Osmolalidad urinaria y eventos renales secundarios durante el periodo de 36 meses. Osmolalidad urinaria: medición de 24 horas. Osmolalidad urinaria Evento renal secundario Media DE p-valor5 Basal No 361.59 79.63 0.019 Sí 429 84.96 1 mes tratamiento No 171.09 53.87 0.919 Sí 169.25 55.42 1 año tratamiento No 176.27 42.35 0.657 Sí 169.38 52.61 2 años tratamiento No 160.23 37.52 0.516 Sí 167.38 25.96 3 años tratamiento No 157.33 39.1 0.322 Sí 172.18 40.61 DE: Desviación estándar. 5t-Student para muestras independientes asumiendo igualdad de varianzas por la prueba de Levene. Tabla 12. Evento renal secundario y osmolalidad en orina. En el análisis multivariante de factores asociados a la supervivencia libre de eventos renales, se observó que el FG basal fue un factor protector para evento renal primario [HR 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 No Si No Si No Si No Si No Si Basal Mes 1 Año 1 Año 2 Año 3 Evento renal secundario Osmolalidad urinaria (mOsm/Kg) [3.5] Resultados [97] 0.88; IC95%= (0.807;0.971)] y secundario [HR 0.92; IC95% (0.871;0.969)] (Tabla 13 y Tabla 14). Variable HR IC95%(HR) p-valor Edad 0.864 (0.742;1.005) 0.059 FG Inicio 0.885 (0.807;0.971) 0.010 *Categoría de referencia. HR: Hazard Ratio; IC: Intervalo de confianza. -2*Logaritmo de la verosimilitud=39.581; Chi-cuadrado=8.016(2gl), p=0.018 Tabla 13. Factores asociados a la supervivencia libre de eventos renales primarios. Variable HR IC95%(HR) p-valor FG inicio 0.919 (0.871;0.969) 0.002 OsmU inicio 1.010 (1.003;1.016) 0.003 *Categoría de referencia. HR: Hazard Ratio; IC: Intervalo de confianza. -2*Logaritmo de la verosimilitud=84.967; Chi-cuadrado=17.351(2gl), p<0.001 Tabla 14. Factores asociados a la supervivencia libre de eventos renales primarios. 3.5 Volumen renal total De los 40 pacientes en tratamiento, solamente en 12 dispusimos datos de VRT tanto al inicio como al final del tratamiento. Durante el periodo de 3 años de tratamiento, el crecimiento del volumen renal fue del 3.5% al año (Tabla 4). 3.6 HTA El cambio más significativo fue al inicio del tratamiento, con una diferencia de presión arterial sistólica (PAS) del primer mes con la basal de -15 mmHg [IC95% (-2; -9)] y de presión arterial diastólica (PAD) de -10 mmHg [IC95% (-15; -5)]. La PAS basal mostraba una correlación positiva con la edad (r 0.031; p = 0.049) (Tabla 15) y una correlación inversa con el FGe (r -0.03; p = 0.01) (Tabla 16 y Tabla 17). Resultados [3.6] [98] Presión arterial Edad r p-valor PAS Basal 0.313 0.049 1 año 0.171 0.306 2 años 0.235 0.155 3 años 0.174 0.332 PAD Basal 0.173 0.285 1 año 0.023 0.891 2 años 0.170 0.308 3 años 0.142 0.432 r: Coeficiente de correlación lineal de Pearson. PAS: Presión arterial sistólica. PAD: Presión arterial diastólica. Tabla 15. Correlación entre presión arterial y edad. Filtrado glomerular PAS Basal 1 año 2 años 3 años r p-valor r p-valor r p-valor r p-valor 3 años previos -0.144 0.410 -0.273 0.118 -0.392 0.022 -0.179 0.336 2 años previos -0.108 0.511 -0.133 0.433 -0.116 0.494 -0.132 0.472 1 año previo -0.334 0.035 -0.206 0.215 -0.199 0.232 -0.219 0.220 Basal -0.391 0.013 -0.298 0.069 -0.275 0.095 -0.145 0.421 1 mes tratamiento -0.344 0.032 -0.157 0.345 -0.196 0.237 -0.165 0.360 1 año tratamiento -0.292 0.075 -0.224 0.176 -0.200 0.228 -0.149 0.408 2 años tratamiento -0.316 0.053 -0.223 0.178 -0.261 0.114 -0.266 0.135 3 años tratamiento -0.370 0.034 -0.249 0.163 -0.227 0.204 -0.246 0.168 PAS: Presión arterial sistólica; r: Coeficiente de correlación lineal de Pearson. Tabla 16. Correlación entre presión arterial sistólica y filtrado glomerular. [3.6] Resultados [99] Filtrado glomerular PAD Basal 1 año 2 años 3 años r p-valor r p-valor r p-valor r p-valor 3 años previos -0.223 0.197 -0.246 0.161 -0.097 0.584 -0.281 0.125 2 años previos -0.013 0.937 -0.167 0.324 0.008 0.963 -0.221 0.224 1 año previo -0.223 0.167 -0.191 0.252 0.003 0.987 -0.193 0.282 Basal -0.231 0.151 -0.232 0.161 -0.012 0.945 -0.154 0.391 1 mes tratamiento -0.236 0.147 -0.121 0.471 0.056 0.738 -0.190 0.289 1 año tratamiento -0.170 0.308 -0.248 0.133 0.008 0.961 -0.151 0.403 2 años tratamiento -0.211 0.204 -0.293 0.074 -0.011 0.949 -0.221 0.217 3 años tratamiento -0.254 0.154 -0.280 0.115 -0.037 0.840 -0.179 0.318 PAD: Presión arterial diastólica; r: Coeficiente de correlación lineal de Pearson. Tabla 17. Correlación entre presión arterial diastólica y filtrado glomerular. En el análisis de medidas repetidas, durante el periodo de los 3 años, la HTA presentó un buen control, manteniendo cifras de PA estables (p > 0.99), con diferencias significativas entre la PA basal y el resto de los años de tratamiento (p < 0.05 en todos los casos) (Tabla 18). Presión arterial Medida Media DE Prueba de esfericidad de Mauchly. Eta cuadrado parcial p-valor7 p-valor4 W2 p-valor Sistólica Basal 136.7 14.71 0.83 0.336 0.390 <0.001 <0.001j <0.001k <0.001l >0.999g >0.999h >0.999i 1 año 121.67 11.37 2 años 120.15 11.83 3 años 120.91 11.95 Diastólica Basal 83.42 11.01 0.766 0.146 0.211 <0.001 0.001j 0.008k 0.023l >0.999g >0.999h >0.999i 1 año 74.09 9.96 2 años 74.09 10.79 3 años 76.06 9.25 DE: Desviación Estándar. 2Estadístico W de Mauchly. 4Tests post-hoc de Bonferroni. 7Esfericidad asumida. jDiferencias entre basal y 1 año de tratamiento. kDiferencias entre basal y 2 años de tratamiento. lDiferencias entre basal y 3 años de tratamiento. gDiferencias entre 1 año y 2 años de tratamiento. hDiferencias entre 1 año y 3 años de tratamiento. iDiferencias entre 2 años y 3 años de tratamiento. Tabla 18. Evolución de la presión arterial durante el periodo de tratamiento con tolvaptán. Resultados [3.7] [100] 3.7 Efectos secundarios Las alteraciones más frecuentes fueron la hiperuricemia (18%), precisando tratamiento el 10% de los pacientes y la hipernatremia (11%), pero en todos los casos asintomáticas (Tabla 19). No hubo ningún caso de hepatotoxicidad (0%). La poliuria se registró en todos los pacientes (100%), con una mediana de diuresis 6000 ml/día (7000-5500) y la tasa de abandonos por efectos acuaréticos fue de 2 pacientes (5%). Efectos adversos Efectos adversos Diuresis, ml/día Ácido úrico, mg/dl Hiperuricemia > 7.5 mg/dl, % Tratamiento Alopurinol, % Glucemia, mg/dl Natremia, mEq/l Hipernatremia > 145 mEq/l, % Hipernatremia > 150 mEq/l, % Enzimas hepáticas GOT, U/L GPT, U/L GGT, UI/L BT, mg/dl Hepatotoxicidad, % GOT > 3 valor normal GPT > 3 valor normal BT > 2 valor normal 6000 (7000-5500) 6,3 (5,4 - 7,2) 18 10 85 ± 9,6 142 (141 – 144) 11 0 19 (22-16) 17 (22-13) 21 (34-14) 0,3 (0,5-0,3) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) Abandono efectos adversos, % Suspensión tratamiento, % 2 (5) 4 (10) GOT, aspartato aminotransferasa; GPT, alanino aminotransferasa; GGT, gamma glutamil transpeptidasa; BT, bilirrubina total. Tabla 19. Efectos adversos durante el periodo de tratamiento con tolvaptán. 3.8 Costes Con el precio inicial de tolvaptán, el coste del tratamiento/año con dosis de 45/15mg era de 37.437€ frente a 43.428€ con dosis de 90/30mg (Tabla 20). En la Tabla 21 se detalla el coste anual de la cohorte atendiendo a 3 grupos: con dosis máxima de tolvaptán [3.8] Resultados [101] (90/30 mg), con dosis promedio del estudio de referencia TEMPO 3:4 (60) y con dosis promedio del TEMPO 3:4 con la tasa de abandonos descrita (22%). Comparado el coste incremental del tratamiento según la posología de OsmU con la dosis máxima de 90/30 mg, la diferencia durante los 3 años de tratamiento habría sido de 623.003€ si se considera la misma tasa de abandono, de 460.657€ si se hubiera alcanzado la dosis promedio del TEMPO 3:4 y de 124.402€ si consideramos la tasa de abandonos de este y por tanto un menor número de pacientes en cada periodo con las dosis del mismo (Tabla 21). Con el precio reducido tras la introducción del genérico de tolvaptán, el ahorro de este grupo de pacientes a los tres años de tratamiento habría sido de 311.505€ respecto a la dosis máxima, 230.329€ con la dosis promedio del TEMPO 3:4 o 62.201€ con la dosis promedio del TEMPO 3:4 y la tasa de abandonos de ese estudio. Tolvaptán precio hasta 2021 Tolvaptán precio desde 2021 Dosis 60mg Dosis 90mg Dosis 120mg Dosis 60mg Dosis 90mg Dosis 120mg Precio medio unitario (PVL +IVA) 51,99€ 56,10€ 60,30€ 25,99€ 28,07€ 30,15€ Posología 2 comp/día (45/15mg) 2 comp/día (60/30mg) 2 comp/día (90/30mg) 2 comp/día (45/15mg) 2 comp/día (60/30mg) 2 comp/día (90/30mg) Coste día, euros 103,99€ 112,31€ 120,63€ 51,99€ 56,10€ 60,31€ Coste tratamiento/año, euros 37.437€ 40.432€ 43.428€ 18.717€ 20.216€ 21.714€ Tabla 20. Coste tratamiento tolvaptán original y tolvaptán genérico. PVL (precio libre de venta), IVA (impuesto sobre el valor añadido), comp (comprimido). Resultados [3.8] [102] Tolvaptán precio hasta 2021 Basal n (40) Año 1 n (38) Año 2 n (38) Año 3 n (34) Ahorro 3 años respecto terapia basada OsmU Tolvaptán dosis (mg), media (DE) 60 (40) 60 (35) 60 (33) 60 (30) 90 (0) 90 (3) 90 (5) 90 (4) Coste paciente/año con terapia basada OsmU, euros 0€ 1.431.614€ 1.437.604€ 1.284.859€ Impacto presupuestario anual, euros 0€ +1.431.614€ +5.990€ -153.745€ Coste paciente/año teórico con dosis 90/30 mg, euros 0€ 1.650.264€ 1.650.264€ 1.476.552€ Coste incremental respecto terapia basada OsmU, euros 0€ +218.650€ +212.660€ +191.693€ +623.003€ Coste anual cohorte si datos de TEMPO 3:4, euros 0€ 1.594.181€ 1.594.181€ 1.426.372€ Coste incremental respecto terapia basada OsmU, euros 0€ +162.567€ +156.577€ +141.513€ +460.657€ Coste anual cohorte con abandonos de TEMPO2, euros 0€ n (37) 1.550.151€ n (34) 1.427.172€ n (31) 1.301.156€ Coste incremental respecto terapia basada OsmU, euros 0€ +118.537€ -10.432€ +16.297€ +124.402€ Tabla 21. Coste del tratamiento durante el estudio y coste incremental respecto a terapia real de tolvaptán original y genérico. DE (desviación estándar), OsmU (osmolalidad urinaria. 1 La dosis media del TEMPO :4 fue de 99.3 mg/día. 2 Tasa de abandono descrita del TEMPO 3:4 del 22%. 4 Discusión 4.1 Limitaciones y fortalezas 4.1.1 Limitaciones Nuestro estudio presenta una serie de limitaciones importantes. Una de las principales debilidades es no ser un estudio aleatorizado y no disponer de un grupo control, limitando la capacidad de poder establecer una comparación directa. Además, la dosis de tolvaptán de 45/15 mg a 60/30 mg solo se aumentó en 5 pacientes, dificultando la posibilidad de una comparación entre pacientes según dosis de tolvaptán. Segundo, no hemos podido incluir el VRT dentro de los eventos renales. Aunque el VRT (50) ha demostrado ser el principal marcador de progresión de la PQRAD empleado en los grandes ensayos clínicos (151), el empleo rutinario seriado de TC o RM no formaba parte del manejo clínico habitual en estos pacientes. Desgraciadamente, con la pandemia motivada por el COVID-19, el acceso de los pacientes a las pruebas de imagen en nuestro medio ha estado restringido. Tercero, el número de pacientes de nuestro trabajo, al proceder de un único centro, es menor comparado con los grandes estudios. La prevalencia de pacientes con PQRAD y rápida progresión subsidiaria de tratamiento no es elevada. En cuarto lugar, la pendiente del FGe de 7,71 ml/min por 1,73 m2 al año antes del tratamiento es muy pronunciada en comparación con otros pacientes no tratados de los estudios TEMPO y REPRISE, no podemos excluir la posibilidad de que la rápida disminución del FGe en este grupo se deba a la regresión a la media y no solo al tolvaptán. En quinto lugar, no se midieron los niveles plasmáticos de copeptina, un marcador de vasopresina plasmática. Se ha demostrado que puede predecir la progresión de la enfermedad y la eficacia del tolvaptán en la PQRAD (144). Sexto, el diagnóstico y control de la PA habría sido más exacto con la medición automatizada de 24 horas y así disminuir los sesgos de variabilidad. Discusión [4.2] [104] Respecto al estudio económico, primero que es un análisis de minimización de costes, asumiendo la misma eficacia entre las distintas dosis de tolvaptán. Segundo, el análisis de los precios está basado según los costes en España y puede no reflejar las diferencias económicas respecto a otros países y además se ha utilizado los precios de lista y no los precios de concurso públicos, que podrían ser menores. 4.1.2 Fortalezas La fortaleza de nuestro estudio es ser el primer trabajo, que nosotros tengamos conocimiento hasta la fecha, en ajustar la dosis de tolvaptán según un nivel determinado de OsmU en pacientes con PQRAD y rápida progresión. Segundo, destacamos la duración de nuestro estudio, al ser un estudio prospectivo de 3 años de duración. Tercero, al ser un estudio unicéntrico, los criterios de indicación y manejo de los pacientes son más homogéneos, contribuyendo a la fiabilidad del estudio. Cuarto, recalcamos el histórico documentado de caída del FGe previo al tratamiento con tolvaptán para el diagnóstico certero de pacientes con rápida progresión. Quinto, es el primer estudio centrado en la PQRAD y el impacto económico que supone emplear tolvaptán con ajuste de dosis en base a la OsmU. 4.2 Principales hallazgos Describimos este estudio de cohorte prospectivo de pacientes adultos con PQRAD y rápida progresión que incluyó a 40 pacientes. 4.2.1 Osmolalidad urinaria El hallazgo más relevante de nuestro trabajo ha sido documentar la seguridad y eficacia del uso de la OsmU como biomarcador para el ajuste de dosis de tolvaptán en pacientes con PQRAD y criterios de rápida progresión. En nuestro estudio, la OsmU basal fue 391 ± 87 mOsm/Kg y se correlacionó directamente con el FG basal (r 0.30; p 0.014), cuánto más conservada estaba la función renal, mayor [4.2] Discusión [105] grado de OsmU basal presentaban los pacientes. La mayoría de los participantes tenían ERC estadio G3 (31 pacientes), en menor medida estadio G2 (9 pacientes) y el FGe basal fue 51 ± 12 ml/min/1.73m2. Durante los 3 años de tratamiento, la OsmU fue inferior a 200 mOsm/Kg, empleando en la mayoría de los pacientes la dosis mínima de tolvaptán de 45/15 mg. Con esta dosis, en el primer mes ya había un descenso de la OsmU de -220 mOsm/Kg [IC95% (-188; -255)] que permitía cumplir en la mayoría de los pacientes el objetivo de mantener un nivel de OsmU inferior a 200 mOsm/Kg. Siguiendo esta posología, solo se necesitó aumentar la dosis de 45/15 mg a 60/30 mg en 5 pacientes, principalmente porque presentaban un mayor grado de OsmU basal, por lo tanto, requirieron una mayor dosis de tolvaptán para poder cumplir el objetivo de supresión de OsmU. En nuestro trabajo, la OsmU no presentaba una relación directa con la densidad en orina durante el periodo de tratamiento, salvo de forma puntual en el primer año de tratamiento. Lo que sugiere que no debe emplearse la densidad urinaria como parámetro de eficacia por su menor fiabilidad y exactitud. 4.2.2 Tolvaptán El aumento de dosis de tolvaptán de 45/15 mg a 60/30 mg se dio principalmente durante el primer (3 pacientes) y segundo año de tratamiento (2 pacientes). No hubo que prescribir la dosis de 90/30 mg para alcanzar una OsmU inferior a 200 mOsm/Kg. Durante el periodo de los 3 años de tratamiento, entre los dos grupos de pacientes que tomaban dosis de tolvaptán de 60/30 mg y de 45/15 mg, no hubo diferencias significativas respecto al nivel de supresión de OsmU alcanzado (p > 0.05). El objetivo del estudio era evaluar la actividad del tolvaptán mediante la caída anual del FGe. A pesar de emplear mayoritariamente dosis de 45/15 mg, los pacientes del estudio presentaron durante el tratamiento respecto al evolutivo previo sin tolvaptán, una caída Discusión [4.3] [112] 4.3.4 Rápida progresión Un aspecto que destacar de nuestro trabajo es que tenemos recogido la evolución del FG previo al inicio del tratamiento. Es una diferencia respecto a los demás estudios de PQRAD, dónde no suele estar documentado, centrándose más en el efecto de tolvaptán en la pendiente del FG. En nuestro estudio, tenemos recogido el histórico de los pacientes 3 años antes de iniciar el tratamiento, dónde presentaban una caída media anual del FG de -7.71 (± 4.15) ml/min/1.73m2. Existe una falta de consenso para definir los criterios de rápida progresión en la PQRAD, siendo un paso esencial para detectar candidatos a tratamiento con tolvaptán. Se ha establecido el VRT para identificar pacientes en riesgo y sobre todo una caída anual de FG ≥ 3.5 ml/min/1.73m2 (149) es indicativo de enfermedad con rápida progresión. La mayoría de nuestros pacientes tenían la clasificación Mayo 1C, pero con el histórico recogido del FG nos aseguramos de tratar con tolvaptán a pacientes con PQRAD y rápida progresión. 4.3.5 Eficacia tolvaptán La posología de tolvaptán para lograr una OsmU en orina de 24 horas inferior a 200 mOsm/Kg ha propiciado en nuestro estudio una caída media del FGe de -3.05 (± 2.41) ml/min/1.73m2 por año. Revisando la eficacia de tolvaptán, en un metaanálisis de 13 estudios aleatorizados con tolvaptán se objetivó entre tratamiento y placebo una diferencia media de FGe 1,27 ml/min/1.73m2 por año [IC 95% (1,24;1,29)] (162). Si analizamos la eficacia global del fármaco en los principales estudios, en el TEMPO 3:4 (60) la caída media del FGe fue de -2.61 ml/min/1.73m2 por año y en REPRISE (128) fue -2.34 ml/min por 1.73m2 por año. Pero si analizamos la función renal según el estadio de ERC (156), en ERC G2 (411 pacientes) la caída del FGe fue de -2.76 ml/min por 1.73m2 por año y en ERC G3 (151 pacientes) de -3.70 ml/min por 1.73m2 por año. Y en el estudio que incluía pacientes de los distintos ensayos clínicos de la Clínica Mayo (147), en la ERC G3 incluía una cifra más próxima a nuestro estudio, con 27 pacientes y la caída del FGe fue de -2.80 ml/min por 1.73m2 por año. [4.3] Discusión [113] Es cierto que está descrito una caída del FG más atenuada en pacientes con función renal más conservada (156). De hecho, en nuestro estudio el único factor protector fue el FGe basal, que concuerda con lo descrito en la literatura (52), dónde los pacientes con función renal más preservada y rápida progresión de la enfermedad, se van a beneficiar más del tratamiento con tolvaptán en estadios iniciales de la ERC (G2-G3) (53). Una de las limitaciones de nuestro estudio es de no disponer de un grupo control para poder comparar la eficacia de tolvaptán. Aun así, el ajuste de tolvaptán según la OsmU en pacientes con ERC G3 logra mantener una disminución notable en la caída del FG (más del 50%), similar a los grandes estudios, con menores dosis de tolvaptán y logrando una mayor adherencia terapéutica por tener menos efectos acuaréticos. 4.3.6 Predictores de respuesta a tolvaptán En la historia natural de la PQRAD, inicialmente hay un aumento del tamaño renal y años después sucede el deterioro de la función renal. Por lo tanto, el VRT y el FG son importantes eventos en la progresión de la enfermedad. El VRT se emplea para identificar a los pacientes en riesgo de rápida progresión, pero no se recomienda como biomarcador de forma rutinaria para evaluar la eficacia de tolvaptán debido a la variabilidad en las medidas en un corto espacio de tiempo (146) y porque el mayor cambio en el crecimiento del VRT ocurre en el primer año de tratamiento (60). El FG es el principal marcador de respuesta al tratamiento. Se ha demostrado que el descenso inicial del FG con tolvaptán, medido en la tercera semana de tratamiento, se ha asocia a una mejor eficacia del fármaco. Es decir, grandes cambios iniciales en el FG son predictivos de una menor caída del FG anual (163). Al contrario que con el VRT, dónde no existe esta asociación con el FG (164). Lo ideal sería que los predictores de tolvaptán se pudiesen medir de rutina en la práctica clínica diaria. Por este motivo la OsmU ha sido tan estudiada en relación con los dos principales eventos de progresión de la PQRAD, el VRT y el FG. Se ha demostrado que Discusión [4.3] [114] un mayor descenso de la OsmU en las 3 primeras semanas de tratamiento con tolvaptán, es predictor de una menor caída del FG a los 3 años y de un menor cambio en el VRT al año (165). En consonancia con nuestro trabajo destacamos la importancia de la OsmU y proponemos su uso rutinario como biomarcador para el ajuste de dosis de tolvaptán en la PQRAD. 4.3.7 Presión arterial La HTA es el principal factor de riesgo cardiovascular y su aparición en pacientes jóvenes con PQRAD es un indicador de rápida progresión (83). El tratamiento de la HTA es un pilar básico en la PQRAD. El estudio HALT-PKD demostró que el control estricto de la PA lograba un menor crecimiento del VRT (86) y en el estudio post-hoc se evidenció una menor pérdida de función renal (109). En nuestro trabajo, la prevalencia de HTA era del 82%, similar a los grandes estudios como el TEMPO 3:4 (80%) (60) y REPRISE (92%) (128), al igual que el tratamiento, con un predominio de fármacos que bloquean el SRAA. Encontramos diferencias respecto a la PA basal, dónde en nuestro estudio es más elevada con una PA basal 136/83 mmHg, comparada con la PA basal de 128/82 mmHg de los principales estudios. Está demostrado que el tolvaptán logra controlar la PA de forma gradual y mantenida en el tiempo, pero sin ejercer un efecto inmediato (166). El descenso tan manifiesto de la PA en nuestro trabajo no está descrito en la literatura, probablemente no sea de tanta magnitud, pensamos que se vería influenciado por un control más exhaustivo de la PA al inicio de tolvaptán respecto al periodo previo sin tratamiento. Una medición automática de PA de 24 horas habría ayudado a reducir este sesgo. 4.3.8 Efectos secundarios Los principales efectos secundarios del tolvaptán son la sed, la poliuria, la hiperuricemia y las alteraciones hepáticas con elevación de transaminasas (133). Las dosis elevadas de tolvaptán han demostrado producir más efectos secundarios y mayor número de abandono del tratamiento, debido a un peor manejo de los efectos acuaréticos del fármaco [4.3] Discusión [115] (142), sobre todo en pacientes con ERC en estadios iniciales (167). La tasa de abandono descrita es variable, pero no son cifras desdeñables, en los principales estudios fue del 23% en el TEMPO 3:4 (60), del 10% en el REPRISE (128), en Andalucía se ha descrito una tasa de abandono del 22% (168) y en un estudio de cohorte retrospectivo de 3 años en Reino Unido la tasa de abandono fue del 56% (169). La estrategia de intentar emplear la máxima dosis de tolvaptán puede provocar este efecto no deseable. Comparado con nuestro estudio, ajustando la dosis de tolvaptán en base a la OsmU, la tasa de abandono fue del 5% y uno de los pacientes abandonó el tratamiento a las 48 horas. Los principales efectos secundarios en nuestro trabajo fueron la hiperuricemia (18%) y la hipernatremia (11%). Nuestra posología fue segura, no hubo casos de hepatotoxicidad, ni de elevación de transaminasas 3 veces su valor normal, una diferencia con los principales estudios, con un 4-5% de los pacientes con tolvaptán (60) (128). 4.3.9 ¿Cuál es la dosis adecuada de tolvaptán? Actualmente no existe una respuesta definitiva. Según la evidencia científica, la dosis ideal de tolvaptán podría ser aquella que logra una supresión de la vasopresina, medida mediante la OsmU en orina de 24 horas y cuya dosis es bien tolerada por el paciente. Nuestro estudio proporciona una evidencia razonable para empezar el tratamiento con dosis de 45/15 mg, sobre todo en pacientes con ERC G3 y ajustar la dosis según la OsmU de 24 horas. 4.3.10 Coste de tolvaptán La PQRAD es una enfermedad crónica y progresiva, lo que supone una carga económica para el sistema sanitario y los pacientes. Se ha descrito que el coste de la enfermedad renal aumenta conforme avanza el grado de insuficiencia renal (170). En Estados Unidos han cifrado el coste total de la enfermedad según los distintos estadios de la ERC, en estadio G3 serían 31.000$, en estadio G4-G5 41.000$ y la TRS supondría 140.000$. En un estudio más global que incluía a 31 países (entre ellos España) describían el coste de Discusión [4.3] [116] la enfermedad renal en menor cuantía, siendo 3.000$ - 3.500$ en estadio G3, 5.300$ - 8.700$ en estadio G4-5 y 57.300$ en hemodiálisis (171). En España (172) el coste medio anual de un paciente en hemodiálisis se estimó en 46.000 € y en diálisis peritoneal de 32.400 €. El objetivo del tratamiento de la PQRAD es retrasar la ERCT, con los resultados de los distintos estudios de tolvaptán, se ha estimado que pacientes en estadio G1, G2, G3 y G4 en tratamiento con tolvaptán, se retrasaría en 7.3, 4.4, 2.9 y 1.5 años respectivamente la llegada a ERCT (146). Otro estudio ha estimado los resultados a largo plazo mediante un modelo de Markov (173), describiendo que tolvaptán podría retrasar la ERCT en 6,5 años y aumentar la esperanza de vida en 2,6 años con un coste total del fármaco de 5.760$ al mes, lo que supondría 744.100$ por año de vida ajustado por calidad (AVAC) ganado en comparación con no emplear tolvaptán, cifra que excedería ampliamente el umbral considerado generalmente como aceptable en Estados Unidos que habitualmente se sitúa entre 50.000 y 100.000$ por AVAC (174). Nuestro trabajo sugiere que puede alcanzarse un importante ahorro de costes en el tratamiento de la PQRAD con la posología de ajuste de dosis de tolvaptán según la OsmU, dado que permite emplear mayoritariamente la dosis más baja de tolvaptán (45/15 mg) manteniendo una eficacia similar con una menor tasa de abandonos. Esta menor tasa de abandonos podría suponer un mayor ahorro a largo plazo al obtenerse un retraso en la llegada a TRS en un mayor número de pacientes que con otros esquemas posológicos. Comparando el coste del tratamiento y de la ERC, especialmente la TRS, supone un ahorro económico evitar la progresión de la PQRAD. 5 Conclusiones 1. En pacientes con poliquistosis renal autosómica dominante y rápida progresión, el ajuste de dosis de tolvaptán para mantener una Osmolalidad Urinaria inferior a 200 mOsm/Kg proporciona una eficacia en la disminución del Filtrado Glomerular comparable a la de los estudios pivotales. 2. La estrategia de nuestro estudio ha ocasionado el empleo de menores dosis de tolvaptán, demostrando una disminución significativa de abandonos. 3. La posología empleada ha mostrado una reducción de efectos secundarios, sin que hayamos observado en el periodo del estudio casos de hepatotoxicidad o elevación de transaminasas 3 veces del valor normal. 4. En nuestra cohorte, una mayor supresión de la Osmolalidad Urinaria no se ha asociado a un mejor pronóstico de los eventos renales. 5. El único factor protector para los eventos renales hallado en nuestro estudio ha sido el Filtrado Glomerular basal en el sentido de que una función renal conservada mejora el pronóstico. 6. La posología de tolvaptán en base a la Osmolalidad Urinaria supuso en nuestro estudio un ahorro económico relevante que podría ayudar a reducir la carga económica asociada a la poliquistosis renal autosómica dominante. 6 Bibliografía 1. 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