Abordaje terapéutico de la orbitopatía de graves

DOBLE GRADO EN FARMACIA Y EN ÓPTICA Y OPTOMETRÍA Curso 2023-2024 ABORDAJE TERAPÉUTICO DE LA ORBITOPATÍA DE GRAVES TRABAJO DE FIN DE GRADO: REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA Universidad de Sevilla Facultad de Farmacia DIEGO CARMONA CARMONA Sevilla, junio de 2024 2 ABORDAJE TERAPÉUTICO DE LA ORBITOPATÍA DE GRAVES TRABAJO DE FIN DE GRADO: REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA DIEGO CARMONA CARMONA Tutores: Antonio José León González Carmen Garrigós Vacas Departamento de Farmacología 3 RESUMEN La enfermedad de Graves-Basedow es el tipo de hipertiroidismo más común. Afecta a mujeres principalmente, quienes necesitan de media unos siete años con terapia farmacológica y cirugías médicas hasta alcanzar una estabilidad física, emocional y visual. Está producido por inmunoglobulinas estimulantes del tiroides que afectan al tejido conectivo de los fibroblastos orbitarios causando exoftalmos por acumulación de glucosaminoglucanos. El propósito de este estudio fue llevar a cabo una revisión de la literatura sobre las estrategias de tratamiento para la orbitopatía de Graves, comparando unas con otras a través de ensayos clínicos aleatorizados para llegar a un esquema terapéutico común. Para su búsqueda, se han utilizado bases de datos científicas como Pubmed, ScienceDirect, Google Académico, Dialnet y SciELO, así como libros y páginas web de organismos sanitarios oficiales. Se ha determinado que el tratamiento para la orbitopatía leve consiste en la administración de suplementos de selenio, vitamina D y geles lubricantes a nivel ocular. Para la orbitopatía de moderada a grave, el tratamiento de elección son los glucocorticoides. En el caso de pacientes que no responden a glucocorticoides se recomienda el tratamiento con Micofenolato de mofetilo como adyuvante, aunque en determinadas ocasiones se emplean medicamentos biológicos como Rituximab y Tocilizumab. Además, en los últimos años se están desarrollando fármacos que bloquean el receptor de IGF-1, como Teprotumumab, aprobado por la FDA en el año 2021. PALABRAS CLAVE: Hipertiroidismo primario, orbitopatía de Graves, fibroblastos orbitarios, exoftalmos, hormona estimulante del tiroides. 4 LISTADO DE ABREVIATURAS AH = Ácido Hialurónico MMI = Metamizol AR = Artritis Reumatoide MTX = Metotrexato ATD = Antitiroideos NIBUT = Tiempo Ruptura Lagrimal No Invasivo AZA = Azatioprina OG = Orbitopatía de Graves BLM = Belimumab PD-1 = Ligando 1 de muerte programada BUT = Tiempo Ruptura Lagrimal PD-L1 = Receptor del Ligando 1 de muerte programada CAS = Puntuación Actividad Clínica PKA = Protein Kinasa A CD = Grupos de diferenciación PKB = Protein Kinasa B DON = Neuritis Óptica Distiroidea Po = Prednisona Oral EG = Enfermedad de Graves RAM = Reacción Adversa Medicamentosa FO = Fibroblastos orbitarios RTX = Rituximab GC = GlucoCorticoides TH = T cooperadores GAG = GlucosAminoGlucanos TPM = Teprotumumab HLA = Antígenos Leucocitarios humanos TRABs = Anticuerpos anti receptor TSH IFN = InterFeRón TRH = Hormona Liberadora de Tirotropina 131I = Yodo radioactivo TSH = Hormona Estimulante del Tiroides IGF = Factor Crecimiento Insulínico T3 = Triyodotironina IGF-1R = Receptor del Factor Crecimiento Insulínico T4 = Tetrayodotironina IL = Interleuquina TNF = Factor Necrosis Tumoral IVMP = MetilPrednisona IntraVenosa TOCI = Tocilizumab MAb = Anticuerpo Monoclonal Treg = T reguladores MFF = MicoFenolato de moFetilo TSI = Inmunoglobulinas Estimulantes Tiroides 5 ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN ......................................................................................................................... 7 1.1. Fisiología de la glándula tiroides ....................................................................................... 7 1.1.1. Fisiología ................................................................................................................... 7 1.2. Fisiología del hipertiroidismo ............................................................................................. 7 1.2.1. Etiología .................................................................................................................... 7 1.2.2. Sintomatología-Diagnóstico ..................................................................................... 9 1.3. Enfermedad de Graves (EG) ............................................................................................. 10 1.3.1. Etiología .................................................................................................................. 10 1.3.2. Sintomatología........................................................................................................ 11 2. OBJETIVOS ............................................................................................................................... 11 3. METODOLOGÍA ........................................................................................................................ 12 4. RESULTADOS ........................................................................................................................... 13 4.1. Fisiopatología de la orbitopatía de Graves (OG) .............................................................. 13 4.2. Diagnóstico y Clasificación OG ......................................................................................... 16 4.3. Tratamiento OG leve ........................................................................................................ 18 4.3.1. Tionamidas .......................................................................................................... 18 4.3.2. Selenio y Vitamina D ........................................................................................... 18 4.3.3. Optométrico ........................................................................................................ 19 4.3.4. Otros tratamientos sintomáticos ........................................................................ 20 4.4. Tratamiento OG moderada a grave ................................................................................. 21 4.4.1. Corticoides ........................................................................................................... 21 4.4.2 Yodo radioactivo-Tiroidectomía .......................................................................... 22 4.4.3 Cirugías de rehabilitación .................................................................................... 22 4.5. Tratamiento inmunológico ............................................................................................... 23 4.5.1. Inmunomoduladores ........................................................................................... 23 4.5.2 Anti interleukinas ................................................................................................ 26 4.5.3 Inmunoterapia ..................................................................................................... 27 4.5.4 Anticuerpos bloqueantes del receptor de TSH ................................................... 28 4.5.5. Teprotumumab ................................................................................................... 29 4.6. Tratamientos en investigación clínica .............................................................................. 30 4.6.1 VRDN-001 ............................................................................................................ 30 5. DISCUSIÓN ............................................................................................................................... 31 6. CONCLUSIONES ....................................................................................................................... 34 7. BIBLIOGRAFÍA .......................................................................................................................... 35 6 ÍNDICE DE TABLAS Tabla 1. Niveles de hormonas en el Hipertiroidismo .................................................................... 7 Tabla 2. Fisiopatología Hipertiroidismo ........................................................................................ 7 Tabla 3. Diagnóstico por Gammagrafía Tiroidea .......................................................................... 8 Tabla 4. Etiología Enfermedad de Graves ..................................................................................... 9 Tabla 5. Evaluación de la orbitopatía según sistema de actividad clínica .................................. 15 Tabla 6. Evaluación de la gravedad en OG según cuestionario NOSPECS. ................................. 16 Tabla 7. Subescalas cuestionario OG-QOL .................................................................................. 16 Tabla 8. Comparación dosis corticoides ...................................................................................... 20 Tabla 9. Comparación RTX frente a IVMP ................................................................................... 22 Tabla 10. Resultados ensayo clínicos Ciclosporina ...................................................................... 23 Tabla 11. Resultados ensayo clínicos Micofenolato .................................................................... 23 Tabla 12. Anti TNF α en OG ......................................................................................................... 24 Tabla 13. Ensayo clínico Tocilizumab frente a placebo ............................................................... 25 Tabla 14. Resultados OPTIC fase III del TPM ............................................................................... 30 ÍNDICE DE FIGURAS Figura 1. Vías de señalización de TSHR e IGF-1R en orbitopatía de Graves ................................ 13 Figura 2. Células linfáticas en Orbitopatía de Graves ................................................................. 13 Figura 3. Relevancia linfocitos TH1 en orbitopatía de Graves .................................................... 14 Figura 4. Patogenia de la orbitopatía de Graves ......................................................................... 15 Figura 5. Inmunoterapia en orbitopatía de Graves..................................................................... 27 Figura 6. Terapia biológica en orbitopatía de Graves (Adaptado de (Kahaly, 2020)) ................. 32 7 1. INTRODUCCIÓN 1.1. Fisiología de la glándula tiroides 1.1.1. Fisiología La glándula tiroides tiene forma de H con 2 lóbulos (derecho e izquierdo) y un istmo a nivel central, localizándose en la parte anterior de la tráquea. La unidad funcional es el folículo tiroideo, formada por una capa de epitelio folicular alrededor de una cavidad central llamada coloide. El yodo, administrado de forma exógena, circula por la sangre como ion yoduro hasta llegar al tiroides, entrando al interior del epitelio folicular gracias a la proteína NIS (simportador de sodio yoduro) (Nodar, 2018). Para sacarlo del epitelio y entrar al coloide, tiene que participar otro cotransportador denominado pendrina; una vez en el coloide, participa la enzima tioperoxidasa que oxida el yodo utilizando peróxido de hidrógeno. A continuación, sale una tiroglobulina que agrega yodos a las tirosinas. Si agrega un yodo se denomina MIT (monoyodo tirosina), si agrega dos yodos se denomina DIT (diyodo tirosina). MIT más DIT da T3 (triyodotironina), DIT más DIT da T4 (tetrayodotironina) (Builes Barrera, 2021). Cuando tenga todos los elementos (MIT, DIT, T3 y T4) unidos a la tiroglobulina se puede considerar que se encuentra madura y puede ir hacia el epitelio de nuevo donde hace una pinocitosis generándose una proteólisis para que T3 y T4 vayan hacia circulación. Al ser hormonas liposolubles, necesitan unirse a proteínas plasmáticas denominadas globulinas fijadoras de tiroxina. La T4 (la más abundante), como es DIT más DIT, se puede convertir en T3 (la más potente) generándose más de esta última por conversión que por la propia glándula. Una vez que las hormonas tiroideas llegan a tejido, se fijan a receptores nucleares para entrar al interior con el objetivo de realizar acciones anabólicas: crecimiento/desarrollo de huesos y SNC, por eso es importante medir rápidamente el hipotiroidismo congénito en las pruebas del talón, además, de aumento del metabolismo y consumo de oxígeno derivando en aumento del gasto cardiaco, función renal, ventilación, lipólisis, proteólisis, etc. (Builes Barrera, 2021). 1.2. Fisiología del hipertiroidismo 1.2.1. Etiología En el hipertiroidismo (HT) hay un exceso de la función de la glándula tiroides, que puede conducir o no a una tirotoxicosis (exceso de hormonas tiroideas). La hipersecreción puede ocurrir por una alteración a nivel central en el hipotálamo (hipertiroidismo terciario) y en la adenohipófisis (secundario) o a nivel periférico en la glándula tiroides (primario). 8 Tabla 1. Niveles de hormonas en el hipertiroidismo (Adaptada a partir de (Jara Albarrán et al., 2008)) Un hipertiroidismo terciario, normalmente producido por un macroadenoma en el hipotálamo, presenta elevadas las TRH que van hacia la adenohipófisis para aumentar las TSH, y estas, a su vez, hacia el tiroides, incrementando las T3-T4. Si el macroadenoma se encuentra en la hipófisis, habrá hipertiroidismo secundario con elevación de la TSH y de las T3-T4, pero por retroalimentación negativa se induce al hipotálamo para disminuir los niveles de TRH (Tabla 1). Un hipertiroidismo primario, normalmente está producido por anticuerpos que estimulan la tiroides (TSI) provocando que T3-T4 estén aumentadas haciendo que por retroalimentación negativa disminuyan niveles de TRH (Jara Albarrán et al., 2008). También cabe la posibilidad de que un paciente tenga un hipertiroidismo subclínico o pseudo hipertiroidismo primario porque tenga TRH y TSH disminuidas, pero con T3-T4 normales (Tsai y Leung, 2021). Comparar la incidencia de la disfunción tiroidea entre países es difícil debido a las diferencias en los umbrales de diagnóstico, la sensibilidad de los ensayos y los aportes de yodo. La incidencia anual es del 3%, con una prevalencia del 0,1-0,2% en varones y del 1,9-2,7% en mujeres. De manera general, las tasas más altas de hipertiroidismo e hipotiroidismo se producen en países con deficiencia de yodo, como pueden ser aquellos con regiones montañosas del sudeste de Asia, América del Sur y África central, donde será más frecuente la aparición de bocio por el aumento de la glándula tiroides para intentar captar más yodo (Martín Vélez et al., 2001). Tabla 2. Fisiopatología Hipertiroidismo (Adaptada a partir de (Jara Albarrán et al., 2008) 1º = Tiroides Bocio multinodular (BMN) Adenoma tóxico Enfermedad de Graves 2º = Central Adenoma Otros Tirotoxicosis no hipertiroidea facticia HIPERSECRECCIÓN TRH TSH T3-T4 3io = Hipotálamo ↑ ↑ ↑ 2io = Adenohipófisis ↓ ↑ ↑ 1io = Tiroides ↓ ↓ ↑ 9 El hipertiroidismo primario puede ser causado por un bocio multinodular, común en ancianos, detectable en biopsias postmortem. También puede ser causado por adenomas, especialmente en mujeres jóvenes con un nódulo grande. La causa más común es la enfermedad de Graves- Basedow por la presencia de inmunoglobulinas estimulantes del tiroides (TSI) (Tabla 2). La tirotoxicosis no hipertiroidea facticia es común en pacientes con obesidad a los que se les dispensa levotiroxina, T4 exógena, con el objetivo de adelgazar, derivando en un aumento de las T3-T4, pero TRH y TSH tienen valores normales. Esto genera peligros a nivel cardiovascular por el aumento del gasto cardiaco, función renal, etc. (López Gallardo et al., 2008). 1.2.2. Sintomatología-Diagnóstico La clínica del hipertiroidismo es rápida debido al aumento del metabolismo presentando taquipsiquia (piensan muy rápido), diarrea (el peristaltismo va a gran velocidad) e hiperreflexia (tienen los reflejos osteotendinosos muy estimulados). Además, sufren pérdida de peso, nerviosismo e intolerancia al calor que les provoca sudoraciones intensas (Builes Barrera, 2021). En el hipertiroidismo es común para el diagnóstico hacer una ecografía o una resonancia, pero sobre todo hacer una gammagrafía tiroidea, prueba en la que se administra yodo radioactivo al paciente y se le realiza una imagen para observar si existe hiper o hipocaptación. Tabla 3. Diagnóstico por Gammagrafía Tiroidea (Adaptada de (García-Talavera et al., 2020)) EG = enfermedad de Graves, MN = multinodular, BMN = bocio multinodular La hipercaptación global de yodo ocurrirá en pacientes con la enfermedad de Graves, ya que el yodo se ha introducido en todos los folículos tiroideos. Habrá hipercaptación multinodular en pacientes con BMN, observándose pequeños puntos negros, que son los nódulos activos. La hipercaptación nodular se observará en pacientes con adenoma tóxico. En una tirotoxicosis no hipertiroidea hay hipocaptación, ya que la glándula del tiroides no se encuentra afectada debido a que el incremento de hormonas tiroideas se debe al aporte exógeno (Tabla 3). Hipercaptación Global → EG MN → BMN Nodular → Adenoma tóxico Hipocaptación Tirotoxicosis no hipertiroidea 16 fibrosis. Mientras que la IL-6 y la IL-1β son las responsables de su diferenciación a adipocitos hasta tener un tejido adiposo extendido. Ambos procesos pueden causar aumento de la presión intraocular que derive en glaucoma, proptosis/exoftalmos y compresión del nervio óptico. El crecimiento de los fibroblastos genera un aumento en la secreción de proteoglucanos, los cuales, están formados por un núcleo proteico unido a glucosaminoglucanos (GAG) como el sulfato de condroitina o el sulfato de queratán. Este aumento de los niveles de GAG atrae agua porque se acumulan sales de sodio y aumenta el volumen orbitario (Łacheta et al., 2019). Por tanto, este aumento de los niveles de GAG se puede producir por la interacción entre el fibroblasto y los linfocitos TH1 que se encuentran incrementados en EG, o por la interacción entre el fibroblasto y los TSI producidos por las células B a través del TSHR. Los linfocitos TH2 participan menos al bloquear la inflamación con IL-10 al igual que los Treg, pero secretan IL-4, IL-10 e IL-13, causando remodelación tardía de los tejidos orbitarios, a diferencia de los TH1 que actúan en fases iniciales. (Łacheta et al., 2019). 4.2. Diagnóstico y Clasificación OG Todos los pacientes que hayan sido diagnosticados de EG deben ser evaluados por un oftalmólogo o un optometrista para detectar la presencia o ausencia de OG utilizando tres parámetros como el grado de actividad, grado de gravedad e impactos en la calidad de vida. Tabla 5. Evaluación de la orbitopatía según sistema de actividad clínica (Gómez et al., 2019) ÍTEMS A EVALUAR PUNTOS Dolor retrobulbar espontáneo 1 Dolor con los movimientos de mirada arriba y abajo 1 Enrojecimiento palpebral 1 Enrojecimiento conjuntival 1 Edema de la carúncula 1 Edema palpebral 1 Edema conjuntival 1 Total de puntos 7 Incremento proptosis ≥ 2mm en 1-3 meses 1 Disminución movimientos oculares ≥ 8° en 1-3 meses 1 Disminución AV (Snellen) ≥ 1 línea en 1-3 meses 1 Total de puntos 10 Orbitopatía activa ≥ 3/7 puntos Orbitopatía inactiva < 7 puntos Orbitopatía activa ≥ 4/10 puntos Orbitopatía inactiva < 4/10 puntos 17 El grado de actividad se mide con el sistema de actividad clínica (CAS), parámetro cuantitativo fundamental en todos los ensayos al ser un predictor de respuesta a terapias antiinflamatorias. Para medir la actividad inicial, se otorga un punto por cada uno de los siete signos oculares, considerándose orbitopatía activa con una puntuación de 3 o más, e inactiva con menos de 3. Los signos evaluados son (Tabla 5): dolor (retrobulbar y con movimientos verticales), enrojecimiento (palpebral y conjuntival) y edema (de la carúncula, palpebral y conjuntival). Para el seguimiento, el CAS tiene 10 puntos evaluando proptosis, diplopía y AV, con orbitopatía activa si el CAS es ≥ 4, e inactiva si es < 4. Tabla 6. Evaluación de la gravedad en OG según cuestionario NOSPECS (Genere & Stan, 2019). La gravedad de la OG se clasifica en categoría de leve, moderada o grave en función de la retracción de los párpados, la proptosis, diplopía y exposición corneal (Tabla 6). El 75% de los pacientes se encuentra en la categoría de OG leve con diplopía ausente o intermitente (A/I). En la categoría de OG moderada hay una mayor afectación de tejidos blandos destacando que la diplopía es intermitente o constante (I/C), mientras que la OG grave es una categoría donde se encuentran pacientes con diplopía constante, neuropatía óptica distiroidea (DON), ulceraciones corneales por exposición de la córnea o evidencia de subluxación ocular. Tabla 7. Subescalas cuestionario OG-QOL (Genere & Stan, 2019) Para la medida del impacto de la enfermedad en la calidad de vida, la mayoría de los ensayos suelen usan un cuestionario de 16 preguntas denominado OG-QOL que completa el paciente. Las preguntas 1-8 van dirigidas a evaluar el funcionamiento visual, mientras que las preguntas 9-16 al funcionamiento psicosocial o apariencia. Cada pregunta tiene 3 posibles respuestas (Tabla 7), cada una de ella da una puntuación que se debe sumar obteniendo un número que habrá que transformarlo a una escala de 0 a 100 mediante una fórmula (Douglas et al., 2020). Grado severidad Retracción párpado Proptosis Diplopía Exposición corneal Leve (≤1) <2mm <3mm A/I Ausente Moderado (≥1) ≥2mm ≥3mm I/C Leve Grave ≥2mm ≥3mm C Ulceración Funcionamiento visual (FV) Sí, seriamente incapacitado (1 punto) Sí, un poco incapacitado (2 puntos) No incapacitado (3 puntos) Apariencia (AP) Sí, mucho (1 punto) Sí, un poco (2 puntos) No absoluto (3 puntos) 18 4.3. Tratamiento OG leve Se deben realizar 3 pasos para el control de una OG leve: restaurar eutiroidismo, suprimir el hábito tabáquico y aplicar medidas locales (Bartalena et al., 2016). La asociación entre tabaquismo y OG se encuentra bien definida ya que hay un estudio observacional que demuestra que “los fumadores tienen OG más grave que los no fumadores” (Vestergaard et al., 2002) y un ECA que afirma que "los fumadores tienen más posibilidades de sufrir recaída en OG después de recibir yodoterapia” (Träisk et al., 2009). 4.3.1. Tionamidas Los fármacos antitiroideos (ATD) derivados de la tiourea como el profármaco carbimazol con su metabolito activo tiamizol/metimazol (MMI) o el propiltiuracilo (PTU) son de elección en el tratamiento de la mayoría de los hipertiroidismos en Europa, incluido EG. MMI es el más utilizado por ser más eficaz, seguro y presentar mejor posología (Abdi et al., 2019). El mecanismo de acción de estos fármacos consiste en inhibir a las enzimas peroxidasas tiroideas disminuyendo la síntesis de hormonas tiroideas T3 y T4. PTU presenta un mecanismo adicional ya que también inhibe desyodasas en tejidos periféricos impidiendo el paso de T4 en T3, aunque este fármaco se usa menos en España al ser un medicamento extranjero. Los últimos estudios confirman que MMI es más teratógeno durante el primer trimestre del embarazo, por tanto, se recomienda utilizar PTU para tratar el hipertiroidismo materno durante el primer trimestre y luego continuar con MMI (Lee y Pearce, 2021). Un estudio prospectivo confirma que “la restauración del eutiroidismo con ATD se asocia con una mejora de OG”. Sabiendo esto, se ha realizado un ensayo unicéntrico prospectivo con 346 pacientes que tenían EG recién diagnosticada. Tras 18 meses administrándose ATD, más del 80% de los pacientes sin OG al inicio, no desarrollaron OG durante el estudio (Tanda et al., 2013). En el caso de que el paciente ya manifiesta OG, el uso de antitiroideos parece no afectar a la enfermedad, sin embargo, son necesarios para reducir los niveles de hormonas tiroideas hasta presentar eutiroidismo, requisito fundamental para la mayoría de los ensayos clínicos que utilizan terapia biológica, donde normalmente es uno de los principales criterios de inclusión. 4.3.2. Selenio y Vitamina D El selenio es un oligoelemento que contribuye a la función normal de la tiroides, siendo el órgano con mayor cantidad por gramo de tejido al estar incorporado a las selenoproteínas, que tienen un papel importante en el control del redox celular por su función antioxidante de la tiroides ya que eliminan los radicales libres de oxígeno generados durante la producción de hormonas tiroideas (Ventura et al., 2017). 19 La suplementación de selenio en pacientes con OG, se probó en un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo durante 6 meses. Se obtuvieron resultados significativos (p < 0,001) en la disminución de la afectación ocular, 61% de los tratados con placebo frente a un 36% del grupo con placebo (Marcocci et al., 2011). Todos los pacientes que habían participado en el estudio procedían de países con deficiencia de selenio, por tanto, no está claro sí la suplementación con selenio durante 6 meses es beneficiosa y segura para pacientes que residen en áreas con suficiente selenio. Tampoco existe evidencia que el selenio sea útil en OG de larga duración (Bartalena et al., 2016). Además del selenio, la mayoría de los pacientes con enfermedades autoinmunes del tiroides, llevan prescrito Vitamina D. Esto se debe a que la mayoría de las células inmunes expresan el receptor de vitamina D (VDR) provocando que el calcitriol, forma activa de la vitamina D, se una inhibiendo la expresión superficial de los antígenos bloqueando su presentación a través del MHC-II a los linfocitos T. También inhibe la expresión de IL-12 e IL-23, citocinas que impulsan la diferenciación TH1, y, mejoran liberación de la IL-10 antiinflamatoria (D. Kim, 2017). 4.3.3. Optométrico El papel del óptico optometrista es fundamental para la evaluación de los signos de la GO. Uno de los problemas más frecuentes que ocurre es la exposición corneal. A este respecto, se realizó un estudio prospectivo con 17 pacientes donde se evaluaron 5 factores asociados: ancho fisura palpebral, exoftalmos, velocidad de parpadeo, lagoftalmos y retracción del párpado. Los resultados confirmaron que “el daño a la superficie ocular depende principalmente del ensanchamiento de la fisura palpebral” ya que cuanto mayor sea el ensanchamiento causado por GO, mayor evaporación lagrimal e incremento de la osmolaridad. Una lágrima hipertónica tendrá menos agua para la misma cantidad de nutrientes porque se evapora, produciéndose deshidratación corneal y descamación de células epiteliales que acaba derivando en sequedad ocular. Se realizó un estudio en 38 pacientes con enfermedad ocular tiroidea observando que 2/3 presentaban ojo seco (Kashkouli et al., 2018). De esta forma, se demostró que la glándula lagrimal puede expresar TSHR, a los que se unirán TSI en pacientes con OG activo generando una disfunción por causas inmunológicas manifestada con inflamación y fibrosis glandular (Eckstein et al., 2004). Uno de los principales síntomas de la OG es la retracción del párpado superior, de ahí, que se hayan realizado pequeños ensayos que usan inyecciones subconjuntivales de toxina botulínica A para intentar reducirlo, pero los beneficios son transitorios (Yang et al., 2023). 20 Desde un centro óptico habrá que evaluar la sequedad ocular midiendo la cantidad lagrimal con pruebas como el test de Schirmer y la calidad con el BUT o el NIBUT (Teresa M., 2019). Además, tanto farmacéuticos como ópticos pueden dispensar lágrimas artificiales sin conservantes que contengan parafina o aceites minerales que formen una película que reduzca la evaporación lagrimal. Es preferible que contengan agentes osmoprotectores como el eritrol para generar una protección epitelial adicional (Baudouin et al., 2013). La acumulación de ácido hialurónico en la orbitopatía tiroidea puede provocar un desalineamiento de los ejes visuales, que podría hacer que el paciente llegara a desarrollar diplopía (Smith, 2020). Será importante valorar la posible presencia de forias y tropias mediante un cover test, su evolución a medida que la enfermedad progresa y adaptar prismas si la divergencia fuese muy grande. El desalineamiento de los ejes visuales debido a los exoftalmos también puede provocar que el paciente tenga una baja estereopsis. Se puede recomendar la realización de ejercicios de terapia visual para intentar mejorar la baja estereopsis que presenta debida a la patología que padece. Los vectogramas, anaglifos y algunos test polarizados podrían ayudar a mejorar la visión estereoscópica y mejorar la percepción simultánea del paciente (O’Connor y Tidbury, 2018). También podría ser interesante realizar un test de Hess Lancaster para evaluar la musculatura extraocular, una campimetría con la que medir el campo visual, una retinografía para valorar posibles daños en el nervio óptico que deriven en una NOD, una tonometría que mida la presión intraocular para que no acabe desarrollando glaucoma y un TAC orbitario para ver la posición de los globos oculares en sus órbitas. 4.3.4. Otros tratamientos sintomáticos Los fármacos bloqueantes de los receptores betaadrenérgicos como el Propranolol se suelen emplear para el tratamiento de los síntomas adrenérgicos (temblores, taquicardias, sudores…) de EG, sin embargo, no tienen efecto sobre la OG a nivel ocular (Martín Vélez et al., 2001). La Fitoterapia también puede ser una buena cooperadora para reducir la sintomatología ya que hay multitud de extractos y principios activos de origen natural que se han estudiado para esta patología. Uno de los más importantes es la Polidatina, un glucósido de estilbeno que ha demostrado in vivo en ratones con OG inducida por adenovirus aliviar la expansión del tejido adiposo del músculo orbitario reduciendo la acumulación de lípidos y tener propiedades antiinflamatorias por bloqueo de IL-6 mediante generación de estrés oxidativo mediado por NRF2 (Li et al., 2020). 21 4.4. Tratamiento OG moderada a grave 4.4.1. Corticoides Los corticoides han sido el principal tratamiento para la OG de moderada a grave desde 1950, con una preferencia por la metilprednisolona intravenosa (IVMP) con una posología de 12 infusiones semanales (Kahaly P., et al., 2005) frente a prednisolona oral (Po) en la última década. Se emplean por sus efectos antiinflamatorios al bloquear la fosfolipasa A2, inmunosupresores por bloqueo en la síntesis de citocinas y alterar función de células presentadoras de antígenos. También inhiben conversión T4 a T3 al bloquear a la desyodasa (Martín-Aragón y Marcos, 2008). Sus defensores aseguran que son el “gold standard" y que sus beneficios podrían mejorarse con radioterapia orbitaria concomitante (Nicosia et al., 2019); aunque la evidencia para seguir usando esteroides como primera línea, sigue siendo débil a pesar de haberse demostrado una asociación con una mejor calidad de vida y menos cirugías posteriores (Kahaly et al., 2005). Tabla 8. Comparación dosis corticoides (Kahaly et al., 2005) En un ensayo controlado donde se comparaban dosis acumulativas de IVMP frente a dosis crecientes de Po, se consiguió una reducción de la proptosis de 2 mm en el 60% de los pacientes del grupo de IVMP frente al 40% del oral a los 3 meses (p<0,02). Además, una reducción en el CAS de más de 3 puntos (p<0,01) en el 77% y 51% respectivamente (Tabla 8). Otro estudio concluyó que las dosis altas deben ser usadas en los casos más graves, mientras que las dosis intermedias en los moderados. Esto se debe a que hubo diferencias significativas con reducción del CAS y mejora de la motilidad ocular, pero no se encontraron diferencias a las 24 semanas. La IVMP con un 17% de las RAM fue mejor tolerada que la Po con un 51% (p<0,001). Los pacientes con tratamiento vía oral manifestaron mayoritariamente aumento de peso e hipertensión, mientras que los tratados por vía IV síndrome de Cushing (Bartalena et al., 2012). La inyección orbital de GC como la triamcinolona y dexametasona es una alternativa para evitar efectos secundarios sistémicos mostrando una reducción significativa en el CAS a los 4 meses y mejora en la retracción del párpado superior. Otra alternativa son las inyecciones conjuntivales de triamcinolona, existiendo diferencias significativas en la mejora del CAS, aunque el tamaño de la muestra fue muy reducido (Hamed-Azzam et al., 2015) Un estudio con 15 pacientes afirma que la terapia combinada con GC y radioterapia orbitaria puede ser superior a la monoterapia obteniéndose diferencias significativas a las 52 semanas (Kim JW, et al., 2016). Proptosis CAS Dosis Acumuladas Metilpredinona intravenosa 60% 77% Dosis Decrecientes Prednisona oral 40% 51% 22 Otras estrategias que se pueden usar para reducir el impacto sistémico de dosis acumulada de GC es la prednisolona encapsulada en liposomas o el empleo de estatinas que parecen mejorar el efecto de los IVGC, aunque faltan ensayos clínicos que corroboren esta hipótesis ya que solo se dispone de un estudio retrospectivo que emplea atorvastatina (Stein et al., 2015). 4.4.2 Yodo radioactivo-Tiroidectomía Otras opciones para alcanzar el eutiroidismo en pacientes con HT, son 131I (yodo radioactivo) y tiroidectomía. El yodo radioactivo es un isótopo del yodo, que, administrado vía oral, es capaz de destruir células foliculares tiroideas. Sin embargo, “el tratamiento con yodo radioactivo es un factor de riesgo significativo para el desarrollo de OG en pacientes con EG”. Se ha descrito que después de una lesión de la glándula, se produce una liberación de antígenos, dando lugar a un aumento de autoanticuerpos como las TSI agravando la patología (Acharya et al., 2008) La tiroidectomía, extirpación quirúrgica total o parcial de la glándula tiroides, se realizará cuando la orbitopatía sea grave o haya un bocio que comprima las vías aéreas. Se ha demostrado que los antitiroideos y la tiroidectomía reducen los TSI, mientras que la yodoterapia los aumenta (Wu et al., 2017), de ahí, que se use Po como profilaxis junto con 131I (Bartalena et al., 2016). 4.4.3 Cirugías de rehabilitación Únicamente se puede realizar cirugía de rehabilitación cuando se encuentre comprometida la función visual y calidad de vida del paciente, después de que la enfermedad haya estado inactiva durante al menos 6 meses (Bartalena et al., 2016). Una de las más realizadas es la cirugía de descompresión orbitaria donde se alargan los huesos orbitarios aplicando lipectomía para reducir la PIO, el exoftalmo y aliviar el dolor con un bajo riesgo de diplopía (Cruz et al., 2021). Este tipo de cirugía también se aplicará cuando ocurra subluxación del globo ocular o pliegues coroideos a causa del aumento de la PIO. Además, se hace en pacientes con DON que han sido tratados previamente con IVMP y no han obtenido respuesta ya que la cirugía inmediata no genera mejores resultados (Wakelkamp et al., 2005). Otra opción es realizar cirugía de los músculos extraoculares (MEO), concretamente una resección de los músculos rectos para restaurar la fusión en la posición primaria de mirada (PPM) con el objetivo de evitar la diplopía en la mirada hacia abajo (Jellema et al., 2015). La toxina botulínica puede considerarse un tratamiento alternativo en algunos casos de miopatía restrictiva en OG (Akbari et al., 2016). Para solucionar la retracción de los párpado superior e inferior se realiza una cirugía de párpados mediante una resección de los músculos retractores. Si se requiere más de un procedimiento quirúrgico, la descompresión orbitaria debe preceder a la cirugía del estrabismo y en última instancia realizar cirugía palpebral (Bartalena et al., 2016). 23 4.5. Tratamiento inmunológico En la actualidad, los corticoides intravenosos siguen siendo de primera línea en el tratamiento de la OG a pesar de las reacciones adversas que producen, sobre todo síndrome de Cushing. Sin embargo, las terapias biológicas cada vez se utilizan más por los beneficios adicionales que generan y porque existen pacientes que no responden a los corticoides. La mayoría de los ensayos clínicos con terapia biológica para esta enfermedad tienen como uno de los principales criterios de inclusión es que los pacientes tengan eutiroidismo (hormonas tiroideas dentro de los valores normales) en el momento de comenzar el tratamiento. 4.5.1. Inmunomoduladores La primera terapia biológica aplicada al tratamiento de la OG activa fue Rituximab (RTX), anticuerpo monoclonal que bloquea CD20 expresado en linfocitos B madurados impidiendo la liberación masiva de TSI al generar la lisis por 3 mecanismos diferentes. La unión del anticuerpo activa el sistema del complemento, colección de proteínas con actividad proteasa que actúan en cascada en el suero, destruyendo las células B por citotoxicidad. Además, favorece el reconocimiento por linfocitos NK que generan una lisis directa y promueven la fagocitosis del complejo RTX-célula B por parte de los macrófagos (Carretero Colomer, 2005). En un primer ensayo prospectivo, aleatorizado, doble ciego y controlado en pacientes con OG de moderada a grave se compara la eficacia del Rituximab vía IV frente a placebo utilizando como criterio principal una reducción en CAS a las 24 semanas. No hubo diferencias significativas y los efectos adversos fueron superiores a los de placebo, 80% frente a 27% (Stan et al., 2015). Tabla 9. Comparación RTX frente a IVMP (Salvi et al., 2015). RTX = Rituximab, IVMP = Metilprednisolona intravenosa, OG = orbitopatía de Graves, RTX = Rituximab En un segundo ensayo, al comparar RTX con IVMP, se encontraron diferencias significativas (p<0,05) en la disminución del CAS solo en las semanas 16 y 24 (Tabla 9). El principal problema fue que los resultados del criterio de valoración secundario indicaban que no existía diferencia significativa en la reducción de la proptosis (Salvi et al., 2015). Después de confirmar la eficacia del RTX en OG moderada a grave, se analizó en pacientes con DON. Un estudio retrospectivo en 30 pacientes resistentes a IVMP, incluyendo 4 con DON, mostró que el tratamiento con RTX redujo el CAS y la calificación NO SPECS en 2.30 puntos en los casos de DON (Khanna et al., 2010). Semana 12 Semana 16 Semana 24 RTX - IVMP ↓CAS similar ↓CAS mayor RTX ↑inactivación OG en RTX 24 Ciclosporina es un polipéptido que se une a una proteína citosólica denominada ciclofilina formando un complejo fármaco-proteína que inhibe a la calcineurina impidiendo la activación de factores de transcripción como el factor nuclear de células T activadas (NFAT) con el objetivo de bloquear la expresión de la IL-2, citocina clave en la fisiopatología de la enfermedad por la activación y diferenciación de linfocitos T (Golan, 2017). Tabla 10. Resultados ensayo clínicos Ciclosporina (Kahaly et al., 1986; Prummel et al., 1989) Un primer estudio encontró diferencias significativas a las 10 semanas en la reducción de la proptosis al emplear la combinación de Po con Ciclosporina frente a Po en monoterapia, pero no a los 6 ni 12 meses. Se realizó otro estudio que obtuvo como resultado que la Po tiene una tasa de respuesta mayor, del 61%, en comparación con Ciclosporina, del 22% (Tabla 10). Micofenolato de mofetilo (MFF) es un profármaco que inhibe la enzima inosina monofosfato deshidrogenasa bloqueando la síntesis de novo de purinas en linfocitos ya que no tienen rutas alternativas, causando apoptosis de células T e inhibiendo la proliferación de linfocitos T y B. Tabla 11. Resultados ensayo clínicos Micofenolato (Kahaly et al., 2018; Ye et al., 2017). IVMP = Metilprednisolona, MFF = Micofenolato de mofetilo En un primer ensayo aleatorizado no ciego que comparaba el uso de IVMP frente a MFF en monoterapia se encontró una mayor tasa de respuesta y mayor seguridad en el grupo con MFF, asegurando que el MFF es más eficaz y seguro que los GC (Kahaly et al., 2018). En un segundo estudio aleatorizado doble ciego se comparó el uso de GC en monoterapia frente a la terapia en combinación de MFF + GC. No se encontraron diferencias significativas a las 12 semanas, pero un post análisis demostró beneficio de la combinación frente a la monoterapia en las semanas 24 y 36 (Kahaly et al., 2018) (Tabla 11). Ensayo 1 ↓Proptosis Ensayo 2 Tasa respuesta Prednisona oral + Ciclosporina 3mm Ciclosporina 22% Prednisona oral 1mm Prednisona oral 61% Ensayo 1 ↓CAS ≥2 (24 semanas) Ensayo 2 ↓CAS ≥2 (24 semanas) IVMP 70,5% IVMP 49% MFF 92,5% MFF + IVMP 63% 25 Belimumab (BLM) es un anticuerpo que bloquea la unión del factor activador de células B soluble (BAFF) a su receptor reduciendo indirectamente la tasa de supervivencia de células B, y, en consecuencia, la producción de TSI. Su eficacia se ha demostrado en pacientes con lupus eritematoso, pero todavía no existen ensayos en pacientes con EG (Furie et al., 2011). Metotrexato (MTX) es un antimetabolito con analogía estructural al ácido fólico para bloquear a la enzima dihidrofolato reductasa impidiendo la síntesis de ácido tetrahidrofólico, cofactor clave en la interconversión de bases nitrogenadas inhibiendo la proliferación de células B y T. Únicamente existen 4 estudios retrospectivos no controlados que comparan el MTX con otras líneas de tratamiento como los GC, la inmunoterapia o la radiación orbitaria. En ellos, la mayoría de los pacientes requiere otros tratamientos por empeoramiento de la enfermedad durante el estudio e incluso descompresión orbitaria (Khong et al., 2021), aunque hay uno que afirma que reduce el CAS y que puede suponer un ahorro del uso de GC (Strianese et al., 2014). Azatioprina (AZA) es un profármaco derivado de la mercaptopurina que interrumpe la síntesis de ribonucleótidos de purina. Únicamente se ha realizado un ensayo de 126 participantes con 2 grupos, uno en el que se administraba AZA o placebo y en otro se aplicaba radiación orbitaria. No se encontraron diferencias significativas durante el estudio y tampoco se pudo evaluar la tasa de recaídas por la alta tasa de abandonos. Sin embargo, en un segundo análisis sí que demostró eficacia en combinación con GC a las 48 semanas (Rajendram et al., 2018). Otra estrategia que se ha analizado es bloquear citocinas, el factor de necrosis tumoral α (TNF α), producidas por uno de los linfocitos T que más participa en la fisiopatología de la OG, el TH1 empleando inhibidores que se unen a la forma soluble impidiendo la unión a su receptor. Tabla 12. Anti TNF α en GO (Ayabe et al., 2014; Durrani et al., 2005; Paridaens et al., 2004) ANTI TNF α Ventajas Desventajas Etanercept ↓2.4 puntos CAS ↑Tasa de recaídas Adalimumab ↓Inflamación 6/10 pacientes ↑Tasas de empeoramiento Infliximab ↓CAS ≥2 en paciente con DON En la actualidad no existen ensayos clínicos con fármacos Anti TNF α, únicamente estudios retrospectivos con un número muy reducido de pacientes tratados con Etanercept, Adalimumab e Infliximab por separado. Al analizar el uso de Etanercept se vio que un gran porcentaje sufría recurrencias tras abandonar el tratamiento. Adalimumab mejoró la inflamación, sin embargo, se cree que esa mejora se debe a la administración concomitante de GC (Ayabe et al., 2014) 32 Para el tratamiento de OG moderada a grave, el tratamiento de elección sigue siendo los GC por sus efectos inmunosupresores y antiinflamatorios. En la mayoría de los pacientes, se prefiere la administración de infusiones de IVMP frente a la vía oral con Po al ser más eficaz y segura (Kahaly et al., 2005). El principal problema de los GC intravenosos u orales es que se requiere un control muy estricto de la presión arterial, glucemia, transaminasas y creatinina. De ahí, que surgiese el concepto de “ahorro de corticoides” con estrategias como combinar la radioterapia orbitaria junto con GC, el empleo de liposomas o incluso las inyecciones directamente a nivel orbitario. 1. Rituximab (RTX), 2. Ciclosporina, 3. Micofenolato de mofetilo (MFF), 4. Metotrexato (MTX), 5. Azatioprina (AZA), 6. Belimumab, 7. Anti TNF α, 8. Somatostatina, 9. Tocilizumab (TOCI), 10. Iscalimab, 11. ATX-GD-59, 12. Rozanoliximab, 13. Entrenamiento Treg, 14. PD-L1 exógeno, 15. K1-70, 16. Teprotumumab (TPM), 17. VRDN-001-301. Sin embargo, el gran desarrollo de la farmacología aplicada a la inmunología ha introducido en el mercado los fármacos biológicos (Figura 6), cuyo uso se puede hacer únicamente en OG activa de moderada a grave con un CAS > 3 puntos. En el caso de que exista una proptosis mayor de 3mm, diplopía constante/frecuente, que lleven usando los GC más de 2 años, o que tengan efectos adversos a estos últimos, se permite un CAS < 3 para comenzar el tratamiento. Figura 6. Terapia biológica en orbitopatía de Graves (Adaptado de (Kahaly, 2020)) 33 Otros requisitos fundamentales, son haber alcanzado el eutiroidismo, haber dejado de fumar y tener pruebas de tuberculosis y hepatitis B negativas comenzando con tratamiento profiláctico de Rifampicina o Tenofovir/Entecavir, si precisa debido al efecto inmunosupresor que se quiere alcanzar con el uso de la farmacología. MFF es la primera línea actual como adyuvante en OG de moderada a grave en pacientes que no responden inicialmente a los GC. Los 2 ECA existentes han mostrado una respuesta favorable al MFF, por lo que se sugiere que es un adyuvante útil de la IVMP ayudando a reducir la dosis de GC para conseguir el “ahorro de GC” (Kahaly et al., 2018). Normalmente, se suele evaluar el tratamiento con MFF + GC a las 12 semanas y en el caso de que CAS no sea mayor 3 de puntos se mantiene el tratamiento volviéndose a evaluar la eficacia. Si el CAS pasa a ser >3 o <3 con las excepciones y ausencia de NOD, se recomienda empezar con TOCI ya que hay un ECA que demuestra su eficacia frente a placebo, y otro frente a RTX, aunque este último fue retrospectivo y con un tamaño de la muestra muy reducido (Bennedjaï et al., 2022) llegando a la conclusión de que puede existir algún interés en TOCI respecto a RTX Si el CAS es >3 o <3 con excepciones y NOD presente, se prefiere evaluar la eficacia de RTX a las 24 semanas. Si no hay respuesta, se comienza con TOCI; si hay respuesta, se considera seguir con dosis de mantenimiento de RTX. Los datos de RTX son más fiables que los de TOCI porque el ECA de RTX se comparó con GC (Salvi et al., 2015), mientras que TOCI se comparó con placebo. Inicialmente no hubo diferencias significativas entre RTX y placebo, pero un análisis posterior sí. Se llega a la conclusión de que existe evidencia de TOCI en casos de OG moderada a grave que no responden a GC y de que RTX parece ser más efectivo en casos de aquellos más afectados con DON. Sería muy interesante la realización de un ECA que comparase el uso de TOCI frente a RTX al disponer únicamente en la literatura de un estudio prospectivo muy poco concluyente. El hecho de que RTX sea más barato que TOCI también puede contribuir a un mayor uso. Respecto a los inmunusupresores, los dos ensayos de Ciclosporina sugieren que es menos eficaz que los GC empleada en monoterapia, aunque sí que se puede valorar incluir la combinación Ciclosporina con GC en pacientes que no responden a la monoterapia de Po (Kahaly et al., 1986; Prummel et al., 1988). Se proponen nuevos ECA que comparen Ciclosporina frente a IVMP. Belimumab no se ha comparado por falta de información sobre su uso en esta patología. MTX no se incluye en guías hospitalarias para OG por falta de estudios prospectivos o ECA. Un ECA muestra que AZA en monoterapia es ineficaz, pero puede usarse con GC orales como segunda línea (Rajendram et al., 2018. Los estudios limitados con anti-TNF α confirman que los linfocitos TH1 están involucrados en la enfermedad, destacando la importancia de la IL-1β sobre TNF α GO (Ayabe et al., 2014; Durrani et al., 2005; Paridaens et al., 2004). 34 La irrupción de la inmunoterapia también ha hecho que aparezcan nuevas dianas sobre las que tratar la enfermedad (Figura 9). Potenciar la muerte celular programada a través de la vía PD- 1/PD-L1 tiene limitaciones ya que no se ha discutido el papel del TSHR e IGF-1R. Únicamente existe un ensayo con un número muy reducido de pacientes debido a que los métodos usados en animales son bastante complicados de replicar (Liu et al., 2022). Hacen falta nuevos ensayos con un tamaño más grande o que combinen la administración de PD-L1 exógeno con otros fármacos como los GC o TPM. Las otras estrategias que se han planteado en esta revisión han sido bloquear la interacción CD40-CD154 con Iscalimab, potenciar MHC-II con ATXGD-59, impedir el reciclaje de IgG con Rozanoliximab y entrenar a las Treg. Va a ser necesario más estudios sobre estas, sin embargo, el elevado coste puede llegar a limitar sus usos. El arsenal terapéutico se expande con fármacos dirigidos a los FO. Se hallaron moléculas que se unen al TSHR en FO, permitiendo aislar K1-70, eficaz para bloquear el TSHR OG (Furmaniak et al., 2022). Al entender la conexión entre TSHR e IGF-1R, se sintetizó TPM, con dos estudios, pero sin evaluar su beneficio en pacientes con enfermedad leve, menos activa o estable (Douglas et al., 2020). Los análogos de la Somatostatina no se incluyen en algoritmos de tratamiento para OG activa por falta de evidencia y por sus RAM (colelitiasis, hiperglucemia) que limitan su uso. La industria farmacéutica sigue buscando nuevos fármacos para abordar esta patología debido a que, aunque no es muy prevalente, puede llegar a afectar mucho la calidad de vida del paciente. Esta es la razón del último fármaco que se pretende sacar al mercado, VRDN-001-301, para mejorar la posología de TPM y las RAM, con muy buenos resultados en estudios preclínicos. 6. CONCLUSIONES 1. La orbitopatía de Graves debe ser abordada por un equipo multidisciplinario compuesto por oftalmólogos, inmunólogos, farmacólogos y optometristas, siendo fundamental comprender la fisiopatología de la enfermedad para realizar un correcto abordaje terapéutico farmacológico. 2. Evitar factores de riesgo como el tabaco debe estar en todos los protocolos de actuación. 3. Los GC siguen siendo la terapia de elección para la OG moderada a grave, aunque en muchos casos no se pueden usar teniendo que recurrir a nuevas terapias biológicas. 4. Las nuevas terapias van enfocadas a dianas extracelulares, a excepción de la Ciclosporina que bloquea la expresión de IL-2. 5. Se proponen nuevos estudios dirigidos a proteínas citoplasmáticas como la beta arrestina, que participa en la interacción TSH-R con IGF-1R. También hacia factores de transcripción FOXOS que son bloqueados durante las cascadas de fosfo/desfosforilaciones (Figura 1). 35 7. BIBLIOGRAFÍA Abdi H, Amouzegar A, Azizi F. (2019). Antithyroid Drugs. IJPR, 18 (Suppl1): 1–12. Acharya S, Avenell A, Philip S, Burr, J, Bevan J, Abraham P. (2008). Radioiodine therapy (RAI) for Graves’ disease (GD) and the effect on ophthalmopathy: a systematic review. Clin Endocrinol, 69(6): 943–950. Akbari MR, Ameri A, Keshtkar AR. (2016). Botulinum toxin injection for restrictive myopathy of thyroid-associated orbitopathy. Journal of AAPOS, 20(2): 126-130. Antonelli A, Ferrari S, Ragusa F, Elia G, Paparo S, Ruffilli I, et al. (2020). Graves’ disease: Epidemiology, genetic and environmental risk factors and viruses. Best Pract Res Clin Haematol, 34(1): 101387. Ayabe R, Rootman D, Hwang C, Ben-Artzi A, Goldberg R. (2014). Adalimumab as steroidsparing treatment of inflammatory-stage thyroid eye disease. ESOPRS, 30(5): 415–419. Bartalena L, Baldeschi L, Boboridis K, Eckstein A, Kahaly G, Marcocci C, et al. (2016). The 2016 European Thyroid Association/European Group on Graves’ Orbitopathy Guidelines for the Management of Graves’ Orbitopathy. Eur. Thyroid J., 5(1): 9–26. Bartalena L, Krassas GE, Wiersinga W, Marcocci C, Salvi M, Daumerie C, et al. (2012). Efficacy and safety of three different cumulative doses of intravenous methylprednisolone for moderate to severe and active Graves’ orbitopathy. Journal of AAPOS, 97(12): 454–4463. Baudouin C, Aragona P, Messmer E, Tomlinson A, Calonge M, Boboridis K, et al. (2013). Role of hyperosmolarity in the pathogenesis and management of dry eye disease: Proceedings of the ocean group meeting. Ocular Surface, 11(4): 246–258. Bennedjaï A, Bouheraoua N, Gatfossé M, Dupasquier L, Errera MH, Tazartes M, et al. (2022). Tocilizumab versus Rituximab in Patients with Moderate to Severe Steroid-resistant Graves’ Orbitopathy. Ocular Immunology and Inflammation, 30(2): 500–505. Builes Barrera, C.A. (2021). Tiroides (2a. edición). Medellín: Fondo Editorial CIB. Carretero Colomer, M. (2005). Micofenolato de sodio. Offarm, 24(7): 95-97 Casto C, Pepe G, Pomi A, Corica D, Aversa T, Wasniewska M. (2021). Hashimoto’s Thyroiditis and Graves’ Disease in Genetic Syndromes. Genes 2021, 12(2): 222. Cawood T, Moriarty P, O’Farrelly C, O’Shea D. (2007). Smoking and Thyroid-Associated Ophthalmopathy. J Clin Endocrinol Metab, 92(1): 59–64. Cenerenti M, Saillard M, Romero P, Jandus C. (2022). The Era of Cytotoxic CD4 T Cells. Front. Immunol, 13. Chang T, Liao S. (2006). Slow-release lanreotide in Graves’ ophthalmopathy: A double-bline randomized clinical trial. J Endocrinol Invest, 29(5): 413–422. 36 Chen CR, McLachlan S, Rapoport B. (2007). Suppression of Thyrotropin Receptor Constitutive Activity by a MAb with Inverse Agonist Activity. Endocrinology, 148(5): 2375–2382. Cruz A, Equiterio B, Cunha B, Caetano F, Souza R. (2021). Deep lateral orbital decompression for Graves orbitopathy: a systematic review. Int. J. Ophthalmol, 41(5): 1929–1947. Cui X, Wang F, Liu C. (2023). A review of TSHR- and IGF-1R-related pathogenesis and treatment of Graves’ orbitopathy. Front. Immunol, 14. Dawson N, Vent-Schmidt J, Levings M. (2017). Engineered Tolerance: Tailoring Development, Function, and Antigen-Specificity of Regulatory T Cells. Front. Immunol, 8. Douglas R, Kahaly G, Patel A, Sile S, Thompson E, Perdok R, et al. (2020). Teprotumumab for the Treatment of Active TED. NEJM, 382(4): 341–352. Durrani OM, Reuser T, Murray P. (2005). Infliximab: A Novel Treatment for Sight-Threatening Thyroid Associated Ophthalmopathy. Orbit, 24(2): 117–119. Eckstein A, Finkenrath A, Heiligenhaus A, Renzing K, Esser J, Krüger C, et al. (2004). Dry eye syndrome in thyroid-associated ophthalmopathy: lacrimal expression of TSH receptor suggests involvement of TSHR-specific ab. Acta Ophthalmol, 82 (3 Pt 1): 291–297. Evans M, Sanders J, Tagami T, Sanders P, Young S, Roberts E, et al. (2010). Monoclonal autoantibodies to the TSH receptor, one with stimulating activity and one with blocking activity, obtained from the same blood sample. Clin. Endocrinol, 73(3): 404–412. Furie R, Petri M, Zamani O, Cervera R, Wallace DJ, Tegzová D, et al. (2011). A phase III, randomized, placebo-controlled study of Belimumab. Arthritis Rheum, 63(12): 3918–3930. Furmaniak J, Sanders J, Rees Smith B. (2012). Blocking type TSH receptor antibodies. Auto- Immunity Highlights, 4(1): 11–26. Furmaniak J, Sanders J, Sanders P, Li Y, Rees Smith B. (2022). TSH receptor specific monoclonal autoantibody K1-70TM targeting of the TSH receptor in subjects with Graves’ disease and Graves’ orbitopathy. Clin. Endocrinol, 96(6): 878–887. García-Talavera P, Díaz-González LG, Martín-Gómez E, Peñaherrera-Cepeda AC, López-Puche S, Tamayo-Alonso P, et al. (2020). Diagnóstico de la patología de tiroides y paratiroides. ORL, 11(3): 3-7. Genere N, Stan MN. (2019). Current and Emerging Treatment Strategies for Graves’ Orbitopathy. Drugs, 79(2): 109–124. Golan DE, Armstrong EJ, Armstrong AW. (2017). Principios de farmacología (4a. edición). Ovid Technologies. Gómez C, Imitola A, Taboada LB, Henao DC, Marin LF, Camargo J, et al. (2019). Orbitopatía tiroidea: protocolo de manejo basado en revisión de la evidencia. Revista endocrino, 6(3): 210-217. 37 Hall, JE. (2015). Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology (13a. edición). Colorado: Saunders. Hamed-Azzam S, Mukari A, Feldman I, Saliba W, Jabaly-Habib H, Briscoe D. (2015). Fornix triamcinolone injection for TO. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol, 253 (5): 811–816. Hansen M, Cheever A, Weber KS, O’Neill KL. (2023). Characterizing the Interplay of Lymphocytes in Graves’ Disease. Int. J. Mol. Sci, 24(7). Jara Albarrán A, Andía Melero V, Sánchez García-Cervigón P. (2008). Hipertiroidismo. Concepto. Clasificación. Descripción de los principales tipos: patogenia, clínica y diagnóstico. Medicine, Programa de Formación Médica Continuada, 10(14): 914–921. Jellema HM, Braaksma Y, Limpens J, Von Arx G, Wiersinga WM, Mourits MP. (2015). Proposal of success criteria for strabismus surgery in patients with Graves’ orbitopathy based on a systematic literature review. Acta Ophthalmol, 93(7): 601–609. Kahal GJ. (2020). Management of Graves Thyroidal and Extrathyroidal Disease: An Update. J Clin Endocrinol Metab, 105(12): 3704–3720. Kahaly GJ, Petrak F, Hardt J, Pitz S, Egle UT. (2005). Psychosocial morbidity of Graves’ orbitopathy. Clin. Endocrinol, 63(4): 395–402. Kahaly GJ, Pitz S, Hommel G, Dittmar M. (2005). Randomized, Single Blind Trial of Intravenous versus Oral Steroid Monotherapy in GO. J Clin Endocrinol Metab, 90(9): 5234–5240. Kahaly GJ, Riedl M, König J, Pitz S, Ponto K, Diana T, et al. (2018). Mycophenolate plus methylprednisolone versus methylprednisolone alone in active, moderate-to-severe Graves’ orbitopathy (MINGO): a randomised, observer-masked, multicentre trial. Lancet Diabetes Endocrinol, 6(4): 287–298. Kahaly GJ, Schrezenmeir J, Krause U, Schweikert B, Meuer S, Muller W, et al. (1986). Ciclosporin and prednisone vs prednisone in treatment of Graves’ ophthalmopathy: a controlled, randomized study. EJCI, 16(5): 415–422. Karnell JL, Rieder SA, Ettinger R, Kolbeck R. (2019). Targeting the CD40-CD40L pathway in autoimmune diseases. Adv. Drug Deliv, 141: 92–103. Kashkouli MB, Alemzadeh SA, Aghaei H, Pakdel F, Abdolalizadeh P, Ghazizadeh M, et al. (2018). Subjective versus objective dry eye disease in patients with moderate-severe thyroid eye disease. J Surf Invest, 16(4): 458–462. Khanna D, Chong KKL, Afifiyan NF, Hwang CJ, Lee DK, Garneau HC, et al. (2010). Rituximab treatment of patients with severe, corticosteroid-resistant thyroid-associated ophthalmopathy. Ophthalmol, 117(1). Khong JJ, McNab A. (2021). Tratamiento enfermedad ocular tiroidea. BJO. 105(3), 299–305. 38 Kiessling P, Lledo GR, Watanabe S, Langdon G, Tran D, Bari M, et al. (2017). The FcRn inhibitor Rozanolixizumab reduces human serum IgG concentration. Sci. Transl. Med, 9(414). Kim D. (2017). The Role of Vitamin D in TD. Int. J. Mol. Sci, 18(9). Kim JW, Han SH, Son BJ, Rim TH, Keum KC, Yoon JS. (2016). Efficacy of combined orbital radiation and systemic steroids in GO. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophtalm, 254(5): 991–998. Łacheta D, Miśkiewicz P, Głuszko A, Nowicka G, Struga M, Kantor J. (2019). Immunological Aspects of Graves’ Ophthalmopathy. Biomed Res. Int, 2019. Łacka K, Fraczek MM. (2014). Classification and etiology of hyperthyroidism. Pol Merkur Lekarski, 36 (213): 206-11. Lee HJ, Stefan LM, Li CW, Tomer Y. (2023). Genetics and epigenetics of autoimmune thyroid diseases: Translational implications. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab, 37(2). Lee SY, Pearce EN. (2021). Testing, Monitoring, and Treatment of Thyroid Dysfunction in Pregnancy. JCEM, 106(3): 883–892. Li H, Min J, Chen Y, Li H, Zhang Y. (2020). Polydatin attenuates orbital oxidative stress in Graves’ orbitopathy through the NRF2 pathway. Chem Biol Interact, 315. Liu Z, Liu Y, Liu M, Gong Q, Shi A, Li X, et al. (2022). PD-L1 Inhibits T Cell-Induced Cytokines and Hyaluronan Expression via the CD40-CD40L Pathway in Orbital Fibroblasts From Patients With Thyroid Associated Ophthalmopathy. Frontiers in Immunology, 13. López G, Del Rey MD, Sánchez CMA. (2008). Hipertiroidismo y captaciones de yodo bajas en una paciente con enfermedad de Graves. Endocrinología y Nutrición, 55(9): 436–438. Marcocci C, Kahaly GJ, Krassas GE, Bartalena L, Prummel M, Stahl M, et al. (2011). Selenium and the course GO. NEJM, 364(20): 1920–1931. Martín Vélez R, Delgado Martín A, Sánchez López J, Soto Blanco F, Jiménez López A, Maldonado Di (2001). Un paciente con hipertiroidismo. Medicina integral, 37(9): 383-389. Martín AS, Marcos E. (2008). Terapia tiroidea. Revisión. Medicina integral, 22(11): 30-34. Nicosia L, Reverberi C, Agolli L, Marinelli L, De Sanctis V, Minniti G, et al. (2019). Orbital RT Plus Concomitant Steroids in Moderate-to-Severe GO. Int J Endocrinol Metab, 17(1). Noda S. (2018). Patología de la glándula tiroides. (2a. edición). Bubok. O’Connor AR, Tidbury LP. (2018). Stereopsis: are we assessing it in enough Depth. Clin. Exp. Optom, 101(4): 485–494. Paridaens D, Van den Bosch WA, Van der Loos TL, Krenning EP, Van Hagen, PM. (2004). The effect of etanercept on Graves’ ophthalmopathy: a pilot study. Eye, 19(12), 1286–1289. Pearce SHS, Dayan C, Wraith DC, Barrel K, Olive N, Jansson L, et al. (2019). Antigen-Specific Immunotherapy with Thyrotropin Receptor Peptides in Graves’ Hyperthyroidism: A Phase I Study. Oficcial Journal. ATA, 29(7), 1003–1011. 39 Pérez-Moreiras JV, Gómez-Reino JJ, Maneiro JR, Pérez-Pampin E, Romo López A, Rodríguez Álvarez FM, et al. (2018). Efficacy of Tocilizumab in Patients With Moderate-to-Severe Corticosteroid-Resistant Graves Orbitopathy: Am. J. Ophthalmol, 195, 181–190. Prummel MF, Mourits M, Berghout A, Krenning EP, Van der Gaag R, Koornneef L, et al . (1989). Prednisone and cyclosporine in the treatment of severe GO. NEJM, 321(20): 1353–1359. Rajendram R, Taylor PN, Wilson VJ, Harris N, Morris OC, Tomlinson M, et al. (2018). Combined immunosuppression and radiotherapy in thyroid eye disease (CIRTED). Lancet Diabetes Endocrinol, 6(4): 299–309. Rapoport B, Chazenbalk GD, Jaume JC, McLachlan SM. (1998). The thyrotropin (TSH) receptor: interaction with TSH and autoantibodies. Endocrine Reviews, 19(6): 673–716. Ritter JM, Flower RJ, Henderson G, Loke YK, MacEwan D, Rang HP. (2020). Rang y Dale. Farmacología (9a. edición). ElSevier. Roopenian DC, Kilesh S (2007). FcRn: the neonatal Fc receptor comes of age. Nature Reviews. Immunology, 7(9): 715–725. Sabini E, Mazzi B, Profilo MA, Mautone T, Casini G, Rocchi R, et al. (2018). High Serum Cholesterol Is a Novel Risk Factor for Graves’ Orbitopathy: Results of a Cross-Sectional Study. Oficcial Journal. ATA, 28(3), 386–394. Salvi M, Vannucchi G, Currò N, Campi I, Covelli D, Dazzi D, et al. (2015). Efficacy of B-cell targeted therapy with Rituximab in patients with active moderate to severe Graves’ orbitopathy. JCEM, 100(2): 422–431. Smith TJ. (2020). Emergence of Teprotumumab as a promising medical therapy. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 34(1). Smith TJ, Janssen JAMJL. (2018). Insulin-like Growth Factor-IR and Thyroid-Ophthalmopathy. Endocrine Reviews, 40(1): 236-267. Smith TJ, Kahaly GJ, Ezra DG, Fleming JC, Dailey RA, Tang RA, et al. (2017). Teprotumumab for Thyroid-Associated Ophthalmopathy. NEJM, 376 (18), 1748–1761. Stan MN, Garrity JA, Bradley EA, Woog JJ, Bahn MM, Brennan MD, et al. (2006). Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Long-Acting Release Octreotide for Treatment of GO. JCEM, 91(12): 4817–4824. Stan MN, Garrity JA, Leon BGC, Prabin T, Bradley EA, Bahn RS. (2015). Randomized controlled trial of Rituximab in patients with Graves’ orbitopathy. JCEM, 100(2): 432–441. Stein JD, Childers D, Gupta S, Talwar N, Nan B, Lee BJ, et al. (2015). Risk factors for developing thyroid-associated ophthalmo among individuals GD. JAMA Ophthalmol, 133(3): 290–296. Strianese D, Iuliano A, Ferrara M, Comune C, Baronissi I, Napolitano P, et al. (2014). Methotrexate for the treatment of thyroid eye disease. J Ophthalmol, 2014:128903–5. 40 Tanaka T, Narazaki M, Kishimoto T. (2018). Interleukin (IL-6) Immunotherapy. Cold Spring Harb Perspect Biol: 10(8). Tanda ML, Piantanida E, Liparulo L, Veronesi G, Lai A, Sassi L, et al. (2013). Prevalence and natural history of Graves’ orbitopathy in a large series of patients with newly diagnosed graves’ hyperthyroidism. JCEM, 98(4): 1443–1449. Träisk F, Tallstedt L, Abraham-Nordling M, Andersson T, Berg G, Calissendorff J, et al. (2009). Thyroid-associated ophthalmopathy after treatment with antithyroid drugs or iodine-131. JCEM, 94(10): 3700–3707. Tsai K, Leung, AM. (2021). Subclinical Hyperthyroidism: A Review of the Clinical Literature. Endocrine Practice: J Am Coll Endocrinol, 27(3): 254–260. Ventura M, Melo M, Carrilho F. (2017). Selenium and Thyroid Disease: From Pathophysiology to Treatment. Int. J. Endocrinol., 2017. Vestergaard P, Rejnmark L, Weeke J, Hoeck HC, Nielsen HK, Rungby J, et al. (2002). Smoking as a risk factor for Graves’ disease, toxic nodular goiter. Oficcial Journal. ATA, 12(1): 69–75. Wakelkamp IMMJ, Baldeschi L, Saeed P, Mourits MP, Prummel MF, Wiersinga WM. (2005). Surgical or medical decompression as a first-line treatment of optic neuropathy in Graves’ ophthalmopathy: A randomized controlled trial. Clin Endocrinol, 63(3): 323–328. Wang F, Li C, Li S, Cui L, Zhao J, Liao L. (2023). Selenium and thyroid diseases. Front. Endocrinol, 14. Wu VT, Lorenzen AW, Beck AC, Reid VJ, Sugg SL, Howe JR, et al. (2017). Comparative analysis of radioactive iodine Vs thyroidectomy for def treatment GD. Surgery, 161(1): 147–155. Yang J, Hu X, Li Q, Huang RL. (2023). Botulinum Toxin Type A Injection for Correction of Upper Eyelid Retraction in Thyroid-Associated Ophthalmopathy. J Craniofac Surg, 34(5): 485–488. Ye X, Bo X, Hu X, Cui H, Lu B, Shao J, et al. (2017). Retracted: Efficacy and safety of mycophenolate mofetil in patients with GO. Clin Endocrinol, 86(2): 247–255. Zhang X, Zhao Q, Li B. (2023). Current and promising therapies based on the pathogenesis of Graves’ ophthalmopathy. Front Pharmacol, 14. Zhao R, Zhang W, Ma C, Zhao Y, Xiong R, Wang H, et al. (2021). Immunomodulatory Function of Vitamin D and Its Role in Autoimmune Thyroid Disease. Front Pharmacol, 12.