Revisión de las toxiconiquias medicamentosas

UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE MEDICINA CURSO 2023-2024 REVISIÓN DE LAS TOXICONIQUIAS MEDICAMENTOSAS SILVIA BASILIO MUÑOZ UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE MEDICINA TRABAJO FIN DE GRADO GRADO EN MEDICINA REVISIÓN DE LAS TOXICONIQUIAS MEDICAMENTOSAS SILVIA BASILIO MUÑOZ Sevilla, 27 de mayo de 2024 Departamento de Medicina. Área de Dermatología. Tutor: Prof. Dr. José Mazuecos Blanca REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA ÍNDICE 1. RESUMEN. PALABRAS CLAVE ……………………………………………………………………………………… 1 2. INTRODUCCIÓN …………………………………………………………………………………………………………. 2 2.1. Unidad ungueal ……………………………………………………………………………………………………. 2 2.1.1. Anatomía macroscópica y microscópica de la unidad ungueal …………………. 2 2.1.2. Vascularización e inervación de la unidad ungueal …………………………………… 4 2.1.3. Dinámica y funciones de la unidad ungueal ……………………………………………… 4 2.1.4. Diagnóstico diferencial de la patología ungueal ……………………………………….. 5 2.2. Toxiconiquias medicamentosas ……………………………………………………………………………. 6 2.2.1. Concepto y características generales ……………………………………………………….. 6 2.2.2. Mecanismos de incorporación de los fármacos en las uñas ……………………… 7 2.3. Objetivos del trabajo ……………………………………………………………………………………………. 8 3. MATERIAL Y MÉTODOS ………………………………………………………………………………………………. 9 3.1. Perfil de búsqueda ……………………………………………………………………………………………….. 9 3.2. Criterios de inclusión y exclusión ………………………………………………………………………….. 9 3.3. Estrategia completa de búsqueda ………………………………………………………………………… 9 4. RESULTADOS ……………………………………………………………………………………………………………. 11 4.1. Fármacos sistémicos …………………………………………………………………………………………… 11 4.1.1. Alteraciones del lecho ungueal ……………………………………………………….……… 11 4.1.2. Alteraciones de la matriz ungueal ………………….………………………………………. 16 4.1.3. Alteraciones de los vasos sanguíneos ungueales .…………………………………… 20 4.1.4. Alteraciones de los pliegues ungueales …………….…………………………….……… 22 4.1.5. Alteraciones de la pigmentación ……………………………………………………………. 25 4.1.6. Otras alteraciones ungueales ………………………………………………………………… 27 4.2. Fármacos tópicos ……………………………………………………………………………………………….. 29 5. DISCUSIÓN ………………………………………………………………………………………………………………. 31 6. CONCLUSIONES ……………………………………………………………………………………………………….. 35 7. BIBLIOGRAFÍA ………………………………………………………………………………………………………….. 36 1 1. RESUMEN. PALABRAS CLAVE Introducción: La unidad ungueal es una entidad integrada por la lámina ungueal y su sistema de soporte junto con los pliegues ungueales. Dentro de la heterogénea patología de este anejo cutáneo, esta revisión se ha enfocado hacia las toxiconiquias medicamentosas, que serían las onicopatías provocadas por la acción de los medicamentos. Entre los objetivos de este trabajo se encuentran: describir los medicamentos que producen onicopatías y las alteraciones ungueales que se asocian más habitualmente con ellos. Material y métodos: Este trabajo ha consistido en una revisión bibliográfica efectuada mediante la búsqueda de la literatura presente en las bases de datos PubMed, Web of Science y Scopus, tras determinar el perfil de búsqueda y los criterios de inclusión y exclusión. Resultados: Se refiere que las alteraciones ungueales producidas por medicamentos pueden afectar a la matriz, lecho y pliegues ungueales, así como a la vascularización y pigmentación ungueal. Estas onicopatías se han asociado principalmente a la utilización de medicamentos sistémicos, sobre todo a agentes quimioterápicos, terapias dirigidas, antibióticos, antirretrovirales, psoralenos y retinoides, entre otros; siendo los agentes quimioterápicos los implicados con mayor frecuencia. También se han asociado a la aplicación de medicamentos tópicos. Usualmente, estas onicopatías han desaparecido con la reducción o retirada de los fármacos utilizados. Conclusión: Las toxiconiquias medicamentosas se han asociado a una amplia variedad de medicamentos, afectando a cualquiera de los componentes de la unidad ungueal. Aunque habitualmente han remitido con su retirada, se requieren futuros estudios sobre posibles medidas profilácticas que eviten su aparición. PALABRAS CLAVE: onicopatías, toxiconiquias, medicamentos, toxicidad, efectos adversos. 2 2. INTRODUCCIÓN 2.1. Unidad ungueal. La uña constituye un anejo cutáneo queratinizado que se localiza en la porción dorsal de la punta de los dedos de las manos y pies.1 La unidad ungueal consiste en una entidad integrada por la lámina ungueal (frecuentemente conocida como “uña”) y su sistema de soporte junto con los pliegues ungueales.2 2.1.1. Anatomía macroscópica y microscópica de la unidad ungueal. La unidad ungueal macroscópicamente se compone fundamentalmente de (figuras 1 y 2): • Lámina ungueal: es una placa dura, traslúcida, rectangular y queratinizada localizada en el extremo distal de los dedos. Presenta una coloración rosada por la visualización de los vasos sanguíneos del lecho ungueal.3,4 • Matriz ungueal: se extiende desde el margen proximal de la unidad ungueal hasta el lecho ungueal. Se distingue una parte blanquecina distal con apariencia de medialuna conocida como lúnula. Esta última es más evidente en los primeros dedos.2 Se encarga de producir la lámina ungueal mediante la queratinización de su epitelio. La queratinización ocurre de forma ascendente y centrífuga: la parte dorsal de la lámina se produce por la porción proximal de la matriz y la ventral por la porción distal.4 • Sistema de soporte: está constituido por el lecho ungueal, que se dispone desde la lúnula hasta el hiponiquio,5 y que está formado por un epitelio y un mesénquima subyacente, la falange distal y sus ligamentos (anclan a toda la unidad ungueal con la falange).2 La banda onicodérmica constituye el borde más distal del lecho ungueal. Se transparenta a nivel de la lámina ungueal formando una banda estrecha y rojiza encargada de unir la lámina ungueal con la epidermis.4 La capa córnea del lecho ungueal aporta la capa más ventral de la uña a partir del borde libre ungueal.5,6 • El hiponiquio se sitúa en la parte distal bajo el borde libre de la uña (extremo distal de la lámina ungueal que constituye la parte más independiente de la uña).7 3 • Pliegues ungueales: se encargan de sellar la lámina ungueal y protegerla frente a infecciones u otras posibles lesiones y se delimitan mediante los surcos ungueales. Diferenciamos: - Los pliegues ungueales laterales son los bordes cutáneos que protegen las uñas lateralmente.7 - El pliegue ungueal proximal se encuentra compuesto distalmente por la cutícula y ventralmente por el eponiquio.4,6 - El pliegue ungueal distal se encuentra entre el hiponiquio y el pulpejo del dedo. Figura 1. Sección longitudinal de la unidad ungueal.2 Figura 2. Parte visible de la unidad ungueal.2 La anatomía microscópica consiste en (Figuras 3 y 4): • La lámina ungueal se compone de capas horizontales de células cornificadas muertas que se tiñen de color rosa pálido con la tinción de hematoxilina-eosina (figura 3). Es rica en calcio y azufre (que le aporta dureza, por la presencia de los puentes disulfuro).4-6 • La matriz ungueal está constituida por un epitelio germinativo que no posee estrato granuloso. Este epitelio se encarga de producir la lámina ungueal mediante la onicoqueratinización.6 • El lecho ungueal se compone de un epitelio estrecho, formado por dos o tres capas que tampoco posee estrato granuloso, y un estroma de tejido conectivo. El epitelio de la matriz ungueal (principalmente en su porción distal) y el lecho ungueal (en menor grado) contienen melanocitos inactivos. Los melanocitos de la matriz proximal y del lecho son quiescentes mientras que los de la matriz distal son funcionantes y pueden activarse para producir melanina.6 4 • Los pliegues ungueales poseen un epitelio semejante al del resto de la piel, salvo por la ausencia de folículos pilosebáceos y dermatoglifos.4,6 Figura 3. Tinción hematoxilina-eosina. Aspecto histológico de la unidad ungueal.6 Figura 4. Tinción hematoxilina-eosina. Aspecto histológico de la unidad ungueal.6 2.1.2. Vascularización e inervación de la unidad ungueal. La unidad ungueal dispone de una rica vascularización para asegurar una perfusión adecuada.7 Procede de las arterias metatarsianas dorsales y plantares. Ambas, a nivel de la falange, dan lugar a las arterias digitales dorsales y ventrales que conforman ricas anastomosis.2,5 Por otra parte, en el lecho ungueal se establecen abundantes anastomosis arteriovenosas, denominadas cuerpos glómicos,5 que están implicados en la termorregulación, participando fundamentalmente en la regulación de la temperatura acral con el frío.4 La inervación ungueal ha sido poco mencionada en los estudios. Se han descrito terminaciones nerviosas dispersas y corpúsculos de Meissner y Pacini a nivel del lecho y matriz ungueal.3,5 2.1.3. Dinámica y funciones de la unidad ungueal. La uña tiene una intensa actividad cinética, creciendo de manera continua durante toda la vida.4 La lámina ungueal crece, de media, aproximadamente 0,1-1,12 mm por día; siendo el crecimiento de las uñas de los pies menor que el de las manos, por el menor aporte vascular de los pies. Las uñas de las manos crecen 3 mm al mes, creciendo completamente en 6 meses; sin embargo, las de los pies crecen 1 mm al mes y crecen totalmente en 12-18 meses.3,5 5 El crecimiento ungueal varía en función de diferentes circunstancias fisiológicas y patológicas dependiendo de la vascularización recibida. Fisiológicamente aumenta en el sexo masculino, durante el día, en climas calurosos, en el embarazo y en personas con onicofagia.3 Además, el crecimiento es inversamente proporcional a la edad (a los 20-30 años se alcanza la velocidad máxima de crecimiento, disminuyendo groseramente a partir de los 50 años).5 La unidad ungueal desempeña una gran variedad de funciones:1,4 • Protectora: tanto de la falange como de la punta de los dedos. • Defensiva: frente a posibles infecciones u otras agresiones. • Sensitiva: aumenta la precisión, la discriminación sensorial y confiere sensibilidad táctil fina al pulpejo de los dedos. • Opresora: permitiendo el agarre y la sujeción de los objetos. • De limpieza y rascado corporal. • Estética y social. 2.1.4. Diagnóstico diferencial de la patología ungueal. El diagnóstico de la patología ungueal se basa fundamentalmente en la historia clínica. Una anamnesis detallada debe incluir: número de uñas dañadas y tiempo de evolución, posible relación con traumatismos, hábitos, manías o contacto con sustancias químicas, deportes practicados y tipo de calzado empleado, etc. Igualmente, se deben conocer los antecedentes familiares y personales de enfermedades genéticas o sistémicas, así como las alergias o medicamentos que se consumen.1,4 La historia clínica se complementa con la exploración, palpación de todas las uñas y con procedimientos complementarios, como son: la observación con luz de Wood, el cultivo micológico y bacteriano, la dermatoscopia, la radiografía4 e incluso la biopsia, en aquellos casos donde la clínica y resto de pruebas complementarias no hayan permitido obtener un diagnóstico de certeza. Es conveniente solicitar pruebas analíticas para descartar procesos sistémicos que puedan producir patología ungueal.1 6 Figura 5. Diagnóstico diferencial de la patología ungueal.8 2.2. Toxiconiquias medicamentosas. 2.2.1. Concepto y características generales. Se conoce como toxiconiquias a las onicopatías provocadas por sustancias químicas, ya sean fármacos, metales o drogas, refiriéndose las toxiconiquias medicamentosas a las alteraciones ungueales producidas por los primeros.9 Las alteraciones ungueales pueden producirse por diversidad de medicamentos encontrándose entre los más frecuentes los agentes quimioterápicos, los retinoides, los antibióticos o el indinavir.10-12 13 Con respecto a los pacientes que requieran tratamiento con taxanos, podrían beneficiarse de la utilización profiláctica de calcetines y guantes congelados, bolsas de hielo o crioterapia.17,20 En un estudio de 45 pacientes que recibieron terapia con docetaxel, la utilización de guantes y calcetines congelados a -30º C, los protegió de los efectos tóxicos ungueales. Se observaron aproximadamente un 10% de alteraciones ungueales en las manos con guantes congelados y un 50% en las desprotegidas; respecto a las uñas de los pies, las alteraciones no se presentaron en los pacientes que utilizaban calcetines congelados y en un 20% de los que tenían los pies desprotegidos.16,18,21 Figura 7. Onicólisis por taxanos asociada con onicólisis hemorrágica en el primer dedo.10 Figura 8. Onicólisis difusa y abscesos subungueales secundarios.20 Figura 9. Onicólisis extensa producida por taxanos.21 2) Fotoonicólisis La fotoonicólisis consiste en el despegamiento distal de la uña inducido por la radiación ultravioleta, generalmente provocada por la exposición solar; pudiendo asociarse con la aparición de ampollas hemorrágicas.15 El mecanismo fisiopatológico implicado es semejante al de la onicólisis, requiriendo la activación previa por la radiación ultravioleta, por lo que sería una forma clínica de dermatosis fototóxica.10,19,26 Se ha descrito su aparición de forma aislada o asociada a dolor u otras alteraciones cutáneas por fotosensibilidad; típicamente siguiendo la triada de Segal (fotosensibilidad, decoloración ungueal y onicólisis). Es mucho más frecuente en las uñas de las manos que en las de los pies, por su mayor exposición solar.15 La fotoonicólisis inducida por medicamentos es poco habitual.15 Su aparición se ha manifestado como una afectación ungueal generalizada, aunque se afectan menos frecuentemente las uñas 14 de los primeros dedos.19 Se admite su presentación en cualquier momento del tratamiento, incluso una vez interrumpida su administración.10 Los principales fármacos que se han relacionado con su aparición son los psoralenos y las tetraciclinas (siendo un hallazgo infrecuente con la doxiciclina). Es típica en pacientes que se encuentran en tratamiento con psoralenos y fototerapia UVA (PUVA).10,15,25,26 En la tabla 2 se exponen los fármacos mencionados y otros implicados en la aparición de fotoonicólisis.17,19 Tabla 2. Principales medicamentos asociados a la aparición de fotoonicólisis. En la mayoría de los pacientes se ha descrito la remisión de la fotoonicólisis tras la interrupción de la administración del fármaco. En la revisión de Piraccini BM et al. se detalla que incluso en algunos casos se produjeron regresiones espontáneas sin la interrupción de los psoralenos.10,15,19 Las medidas que se han referido para prevenir su aparición son la utilización de esmalte de uñas de colores y la evitación de exposiciones solares prolongadas para proteger al lecho ungueal de la radiación solar.10,15,18,19 • Anticonceptivos orales. • Antifúngicos: griseofulvina, voriconazol. • Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs): benoxaprofeno, diclofenaco, indometacina. • Antipsicóticos: aripiprazol, clorpromazina, estanzapina, olanzapina. • Antimicrobianos: cefaloridina, clofazimina, cloranfenicol, cloxacilina, fluoroquinolonas (moxifloxacino, ofloxacino), tetraciclinas. • Clorazepato dipotásico, captopril. • Diuréticos tiazídicos. • Inmunosupresores: sirolimus. • Psoralenos. • Quinina. • Quimioterapia: antraciclinas, taxanos. • Retinoides. • Terapia fotodinámica (ácido aminolevulínico, ácido metil levulínico). • Terapias dirigidas: anti-RET (vandetanib), anti-BRAF (vemurafenib). • Zidovudina. 15 Figura 10. Fotoonicólisis producida por docetaxel.26 3) Leuconiquia aparente La leuconiquia aparente consiste en la decoloración blanquecina ungueal producida por una alteración del flujo sanguíneo del lecho ungueal.18,25 Característicamente, esta decoloración se desvanece con la compresión digital y no sufre modificaciones con el crecimiento ungueal.17,19 Puede observarse en forma de:15-17 • Uñas “mitad-mitad” o uñas de Lindsay: la decoloración se circunscribe únicamente a la parte proximal de la uña, mientras que la parte distal puede tener una coloración normal o marrón rojiza. • Uñas de Terry: la totalidad de la uña es de color blanco excepto los últimos 1-2 mm distales que se mantienen de color rosado.10,19 • Líneas de Muehrcke: bandas transversales blanquecinas que están separadas entre sí mediante bandas que mantienen el color rosáceo ungueal típico.18 La leuconiquia aparente medicamentosa es un efecto adverso que se ha asociado a los fármacos quimioterápicos;10,15,19 siendo las líneas de Muehrcke la forma más frecuente de aparición en relación con la quimioterapia. Concretamente, han sido descritas con el uso de cisplatino, oxaliplatino y con las combinaciones de ciclofosfamida/doxorrubicina/5-FU y de vincristina/doxorrubicina/dexametasona. Por su parte, las uñas de Lindsay se han relacionado con el 5-FU.17,22 No requiere tratamiento, porque se resuelve con la retirada de la medicación.10,18,19 16 Figura 11. Líneas de Muehrcke inducidas por la utilización de quimioterapia.10 4.1.2. Alteraciones de la matriz ungueal. 1) Adelgazamiento y fragilidad ungueal El adelgazamiento y la fragilidad de la lámina ungueal son el resultado de una lesión leve de los queratinocitos de la matriz ungueal.10,19 Las uñas frágiles o quebradizas pueden originar coiloniquia (aspecto plano o cóncavo de la superficie dorsal de la lámina ungueal), onicosquisis (desprendimiento en capas de la lámina ungueal distal) u onicorrexis (fisuras transversales y/o longitudinales ungueales).17,18 El adelgazamiento y la fragilidad ungueal se han reseñado en pacientes en tratamiento con antirretrovirales19, retinoides y quimioterapia,10,15,18,24,26 concretamente con la utilización de taxanos.17,20 Su aparición también se ha descrito con la utilización de las terapias dirigidas anti-EGFR y anti- MEK, anti-HER, inhibidores multiquinasa, FGFR TKIs o inhibidores de mTOR. 16-18,21,27,28 Por último, destaca su aparición con el ibrutinib, inhibidor de la tirosina kinasa de Bruton (BTK). Se ha observado que 2/3 de los pacientes tratados con ibrutinib presentaron fragilidad ungueal tras 6-9 meses de tratamiento; siendo el cambio ungueal más común que se produjo.26,27 Se ha propuesto que esta fragilidad ungueal puede deberse a la unión covalente del ibrutinib al residuo de cisteína 481, que se encuentra presente tanto en la BTK como en la queratina.17,29 Los pacientes que utilicen estos medicamentos deben evitar la inmersión prolongada de las manos en agua y jabón, evitar el contacto con productos tóxicos e irritantes y utilizar lacas de uñas con sílice, quitosano o ácido hialurónico. Los suplementos orales de biotina (5 mg/día) pueden promover el fortalecimiento ungueal.18,19,25,26 17 Figura 12. Cambios ungueales (onicólisis leve, onicorrexis y onicosquisis).29 Figura 13. Fragilidad ungueal producida por temsirolimus (inhibidor de mTOR).26 2) Líneas de Beau Las líneas de Beau constituyen depresiones transversales de la superficie de la lámina ungueal. La etiología medicamentosa desencadena una disminución de la proliferación de los queratinocitos de la matriz ungueal, inhibiéndose la fabricación de la lámina ungueal.15,18,30 Estas depresiones se han descrito en la mayoría de las uñas después de varias semanas del inicio de la utilización del medicamento.26 Son más habituales en las manos. Su longitud y profundidad se correlacionan, respectivamente, con la duración y cantidad del daño producido.10,16,17,19,25 Esta alteración ungueal se ha descrito con la mayor parte de los fármacos quimioterápicos,16,19,24 constituyendo la alteración ungueal más frecuente de estos medicamentos. Las probabilidades de aparición se incrementan con la administración de tratamientos breves a dosis elevadas o con la combinación de quimioterápicos. Se ha propuesto que el número de líneas de Beau que los pacientes presentaban en una uña era proporcional a los ciclos de quimioterapia recibidos.10,15,17,18,25 Destaca su aparición con bleomicina, etopósido, cisplatino, doxorrubicina, melfalán, 5-FU, taxanos (docetaxel y paclitaxel) y las combinaciones de epirrubicina/vincristina/ciclofosfamida y ciclofosfamida/doxorrubicina/fluorouracilo.17,20,21,23,25,30 Otros fármacos antineoplásicos implicados son los FGFR TKIs.28 Además, otros fármacos implicados también en su aparición han sido antimicrobianos (cefaloridina y cloxacilina, dapsona, tetraciclinas, penicilina y penicilamina, sulfonamidas), anticonvulsivantes (ácido valproico y carbamacepina), corticoides, indinavir, itraconazol, litio, octeotrida, psoralenos y retinoides.10,15,19,23,25,30 18 No requieren tratamiento, porque tienden a desaparecer al remitir la agresión causante y migrar distalmente con el crecimiento de la uña.15,18,19,30 Figura 14. Líneas de Beau inducidas por ciclos periódicos de tratamiento citotóxico.10 3) Onicomadesis La onicomadesis supone el mayor grado de afectación de las líneas de Beau. Se produce por una lesión total de la matriz ungueal, que desencadena un desprendimiento proximal de la lámina ungueal.10,18,30 Se manifiesta como un surco de espesor total, que separa la lámina ungueal en dos mitades.16,17,19 Se ha detallado como efecto adverso en pacientes que reciben dosis altas de quimioterapia. Se ha descrito con taxanos (paclitaxel y docetaxel),17,20,23 capecitabina, 5-FU y una combinación de ciclofosfamida/vincristina/procarbazina/prednisolona.16,19 En cuanto a terapias dirigidas, destacó su aparición con imatinib17 y con infigratinib.28 Igualmente, se han descrito casos con la utilización de antimicrobianos (cefaloridina y cloxacilina, sulfamidas y tetraciclinas), anticonvulsivantes (carbamazepina y ácido valproico), indinavir, litio y retinoides.10,19,23 No requiere tratamiento, porque desaparece tras la retirada del medicamento y migración distal con el crecimiento ungueal, pero sí hay que proteger de posibles traumatismos a la uña nueva.10,15,18,19 19 Figura 15. Onicomadesis; supone el grado máximo de afectación de las líneas de Beau.30 4) Leuconiquia verdadera La leuconiquia verdadera, consiste en la decoloración blanquecina anómala de la lámina ungueal, por alteración de la síntesis de queratina de la matriz, mediante la producción de una paraqueratosis matricial.15-17,25 Morfológicamente, se ha descrito en forma de manchas (leuconiquia puntiforme o punctata) o líneas blancas transversales (leuconiquia transversal o striata), con afectación ungueal incompleta (leuconiquia subtotal o parcial) o completa (leuconiquia total o completa);10,15 que migran distalmente con el crecimiento ungueal.17,18 La leuconiquia verdadera se ha asociado con los agentes quimioterápicos, más habitualmente con ciclofosfamida, doxorrubicina, taxanos y vincristina; especialmente a dosis elevadas.10,15,16,18,20,25,26 La anchura y la distancia entre las líneas parece coincidir, respectivamente, con el número y duración de los ciclos de quimioterapia.17 Otros medicamentos implicados en su aparición han sido ciclosporina A, corticosteroides, penicilamina, pilocarpina, sulfamidas y retinoides.19 De forma excepcional, se han desarrollado las líneas de Mees en casos de envenenamiento por arsénico, plomo o talio. Son bandas de leuconiquia transversal que característicamente adquieren forma de semiluna. También se han descrito con la utilización de los quimioterápicos enunciados anteriormente22,24 y con las combinaciones de citarabina/daunorrubicina y ciclofosfamida/doxorrubicina/vincristina/prednisolona (CHOP).17 No requiere tratamiento, por el mismo motivo que las líneas de Beau y la onicomadesis.10,18 20 1 Figura 16. Leuconiquia verdadera inducida por tratamiento con quimioterapia combinada.10 Figura 17. Leuconiquia transversal inducida por poliquimioterapia.26 4.1.3. Alteraciones de los vasos sanguíneos ungueales. 1) Hemorragias y hematomas subungueales Los trastornos hemorrágicos inducidos por medicamentos descritos son hemorragias en astilla, hematomas subungueales y onicólisis hemorrágica (referida anteriormente).19 Las hemorragias en astilla se manifiestan como numerosas y pequeñas bandas longitudinales que aparecen debajo de la lámina ungueal; presentan una tonalidad marrón rojiza o negruzca y son asintomáticas.19 Se producen por la alteración y sangrado de los capilares del lecho ungueal.10,15,18 Se han descrito más frecuentemente en las uñas de las manos, experimentando un movimiento distal acorde al crecimiento ungueal.16,31 Los hematomas y las hemorragias subungueales, sin embargo, se producen por sangrados subungueales de mayor cantidad y se han encontrado con mayor frecuencia en las uñas de los pies (por su mayor fricción y predisposición a microtraumatismos).10,16,18 Se han asociado con asiduidad a otras alteraciones ungueales como paroniquia, onicólisis o abscesos subungueales.15 Las hemorragias en astilla se han relacionado con la utilización de retinoides (acitretina) e ibrutinib.29 Igualmente, se ha destacado su asociación con los vascular endothelial growth factor receptor inhibitors (inhibidores de VEGFR), que las producen durante los dos primeros meses del inicio del tratamiento.24 En la revisión de Haber R et al, se detalla que aparecieron en torno al 60-70% de los pacientes en tratamiento con sunitinib y sorafenib.31 En Robert C et al, se estimó aproximadamente una incidencia del 25%-70% de los pacientes que recibieron estos fármacos, apareciendo con mayor frecuencia con el uso de sorafenib.16-18 Por otra parte, tanto las hemorragias en astilla como los hematomas subungueales se han descrito como consecuencia de la trombocitopenia inducida por los agentes quimioterápicos, 21 principalmente por taxanos, antraciclinas, bleomicina, cisplatino y capecitabina.10,15-17,19,21,25 Otros fármacos antineoplásicos implicados son los fármacos anti-MEK, anti-BRAF,15 inhibidores multiquinas,10,16,19,31 inhibidores de mTOR y anti RET (vandetanib).17,19 Se ha sugerido que las hemorragias subungueales constituyen la alteración ungueal más frecuente de la utilización de vandetanib.17 Estas alteraciones también se han asociado a la utilización de fármacos inmunosupresores anti- CD20, retinoides, tetraciclinas, antiinflamatorios y anticoagulantes por su acción antitrombótica.10,15,19,31 Figura 18. Hematoma subungueal producido por ácido acetilsalicílico.25 Figura 19. Hemorragias en astilla en paciente que tomaba un fármaco anti-VEGFR.18 Figura 20. Hematomas subungueales producidos por taxanos.20 Las hemorragias en astilla no precisan tratamiento porque desaparecen con el crecimiento ungueal.16 Por su parte, los pacientes que experimenten hematomas subungueales dolorosos pueden requerir su drenaje mediante punción de la lámina ungueal, junto con reposo.20,25,26 2) Cambios isquémicos y necrosis Se han descrito fundamentalmente dos fenómenos que producen alteración de la perfusión ungueal en relación con la utilización de medicamentos: el fenómeno de Raynaud y la gangrena digital. El fenómeno de Raynaud se ha vinculado con la utilización de quimioterapia, fundamentalmente con bleomicina (intralesional o sistémica).10,16,19 Se ha presentado aproximadamente en un 35- 45% de pacientes que habían recibido 3-4 ciclos de bleomicina; siendo más frecuente en pacientes que recibieron bolos intravenosos que a los que se les administró infusión continua.22 22 Ante una isquemia digital mantenida, la bleomicina puede provocar gangrena y necrosis digital, siendo necesaria su retirada urgente.18 Su tratamiento se realiza con fármacos vasodilatadores como nifedipino, sildenafilo, iloprost o bosentán.22 La gangrena digital también se ha relatado con la utilización de betabloqueantes. Este fenómeno apareció principalmente en pacientes hipertensos que utilizaban betabloqueantes no selectivos, debido a la vasoconstricción distal producida por la disminución del gasto cardíaco.10,15,19 Existe controversia sobre el posible riesgo isquémico digital asociado a la combinación de anestesia local con un agente vasoconstrictor, como la epinefrina.15 Muchos de los pacientes han requerido una amputación digital porque la suspensión del fármaco no siempre ha implicado la regresión clínica.10,19 4.1.4. Alteraciones de los pliegues ungueales. 1) Paroniquia-Perionixis La paroniquia consiste en la inflamación, enrojecimiento y dolor de los pliegues ungueales, que puede acompañarse de secreción purulenta, tejido de granulación o granulomas piogénicos periungueales.10,15,17,19 Se diferencia en paroniquia aguda o crónica, en función de la persistencia o no de los síntomas, de más de 6 semanas.26,32 La etiología medicamentosa suele desencadenar desde el comienzo del tratamiento una afectación periungueal difusa, siendo más frecuente en las uñas de los pies (por la fricción continuada a la que están sometidos por el calzado).10,15 Se ha descrito su aparición puntualmente con quimioterápicos, concretamente con capecitabina, doxorrubicina, etopósido, 5-FU, metotrexato y taxanos.10,15-18,20-22,24,32 Recientemente, se ha relacionado con las terapias antineoplásicas dirigidas, concretamente: • La paroniquia aguda, se ha presentado tras 4-8 semanas, en pacientes que utilizaban tratamiento con los anticuerpos monoclonales anti-EGFR.15-17,21,23,27,32 Ha sido la segunda toxicidad cutánea más frecuente inducida por estos fármacos, tras la erupción pápulo-pustulosa. Se estima que se presentó en aproximadamente un 25% y un 10% de los pacientes que recibieron panitumumab y cetuximab respectivamente.25,26 Los inhibidores de la tirosina quinasa del EGFR se han asociado también con la paroniquia crónica.15-17,21,23,32 Un metaanálisis concluyó que aproximadamente el 17% de los pacientes que recibieron estos fármacos presentaron lesiones periungueales.18 29 4.2. Fármacos tópicos. 1) Pigmentación ungueal La revisión de Piraccini BM et al. ha descrito un caso de xantoniquia provocada por un preparado tópico que contenía ácido ascórbico y nitrato de miconazol y se utilizaba en pacientes con onicomicosis. Tras 2 meses de la interrupción del medicamento, la cromoniquia amarillenta desapareció.10 La cloroniquia se ha expuesto en relación con el ditranol tópico, siendo necesario realizar el diagnóstico diferencial con la infección por Pseudomonas.25,26 Por otra parte, se conoce como leucodermia química a una dermatopatía con hipopigmentación producida por la exposición prolongada a ácido azelaico, arsénicos, corticoesteroides, cloroquina, derivados aromáticos de los fenoles y catecoles, flufenazina, p-fenilendiamina, mercuriales, tretinoína. Solo aparece en pacientes predispuestos genéticamente.10 2) Reacciones alérgicas o irritativas Existen productos químicos y medicamentos de administración tópica que han producido reacciones alérgicas o irritativas, como eccemas periungueales. Se han descrito frecuentemente en pacientes que utilizaban crónicamente cremas con concentraciones elevadas de urea. También se han descrito con fármacos antifúngicos, fundamentalmente con derivados imidazólicos y los que contienen amorolfina. El tratamiento con amorolfina produce las conocidas como “uñas de amorolfina”, que consisten en un adelgazamiento de la lámina ungueal junto con el enrojecimiento del lecho ungueal. Se han relatado en pacientes que se limaban las uñas y utilizaban excesivamente este fármaco.10 Figura 28. Dermatitis alérgica ungueal por utilización de tioconazol tópico.10 30 3) Atrofia ungueal La utilización crónica de corticoides tópicos de alta potencia puede inducir atrofia digital, que puede acompañarse de resorción ósea. Esta atrofia se manifiesta con el afilamiento digital, junto con el enrojecimiento de los pliegues ungueales.19 31 5. DISCUSIÓN Las toxiconiquias medicamentosas se han descrito en relación con la utilización de medicamentos tópicos y, más habitualmente, de los sistémicos. Estos últimos se han relacionado principalmente con alteraciones del lecho, matriz, pliegues ungueales y con alteraciones tanto vasculares como de la pigmentación. La toxicidad ungueal habitualmente se manifiesta con la afectación generalizada de las uñas de las manos; sin embargo, en esta revisión se ha comprobado que la paroniquia suele aparecer con mayor frecuencia en las uñas de los pies, debido a la fricción continuada que sufren los pliegues ungueales con el calzado. Pese a que se han detallado alteraciones ungueales en relación con una gran variedad de medicamentos, hasta el momento, los quimioterápicos, los retinoides y el indinavir se habían considerado los tres principales inductores de toxiconiquias. Indudablemente, los agentes quimioterápicos constituyen los medicamentos que producen más alteraciones ungueales. La quimioterapia puede provocar todas las alteraciones ungueales descritas del lecho, matriz y pliegues ungueales, así como hemorragias subungueales, melanoniquia (especialmente difusa) e incluso fenómeno de Raynaud y gangrena digital (inducidos ambos por bleomicina); destacando su aparición con la utilización de taxanos y antraciclinas. Es de resaltar que tanto las líneas de Beau como la onicomadesis pueden producirse por la gran mayoría de los agentes quimioterápicos conocidos; siendo ambas alteraciones la toxicidad ungueal más habitual de la quimioterapia. Generalmente, la toxicidad ungueal asociada a los quimioterápicos es dosis dependiente; pudiendo verse incrementada, de igual modo, con la combinación de diversos fármacos antineoplásicos. Las terapias biológicas, utilizadas igualmente como agentes antineoplásicos, a pesar de que presentan un mecanismo de acción más selectivo bloqueando únicamente determinadas rutas moleculares, también se ha relacionado con la toxicidad ungueal. Los fármacos anti-EGFR, anti- MEK, inhibidores de mTOR e ibrutinib son los que más frecuentemente producen alteraciones ungueales; concretamente onicólisis, fragilidad ungueal, hemorragias subungueales, paroniquia y granulomas piogénicos. La paroniquia constituye la segunda toxicidad cutánea más frecuentemente producida por fármacos anti-EGFR (tras la erupción pápulo-pustolosa). No obstante, también cabe destacar la aparición de onicomadesis, granulomas piogénicos o melanoniquia por imatinib; fotoonicólisis, hemorragias subungueales y paroniquia por vemurafenib; hemorragias subungueales por fármacos anti-VEGF y xantocromía por sunitinib e inhibidores de mTOR. Es cierto que el uso de fármacos anti-HER, FGFR TKIs o vandetanib también 32 se ha relacionado con posibles alteraciones ungueales, pero su aparición requiere ser estudiada más detalladamente. Por otra parte, los retinoides también producen con frecuencia toxicidad ungueal; concretamente onicólisis, fotoonicólisis, fragilidad ungueal, líneas de Beau, onicomadesis, leuconiquia verdadera, hemorragias subungueales, alteraciones de los pliegues ungueales (tanto los retinoides tópicos como sistémicos) y de la velocidad de crecimiento ungueal. En cuanto a los fármacos antirretrovirales, destaca la aparición de fotoonicólisis y melanoniquia con la zidovudina y fragilidad ungueal, líneas de Beau, onicomadesis y alteraciones de los pliegues ungueales con el indinavir, afectándose estos últimos también con el efavirenz. Los anticonvulsivantes, concretamente la carbamazepina y el ácido valproico, pueden producir líneas de Beau, onicomadesis e incluso teratogénesis ungueal, si se utilizan durante la gestación (al igual que la warfarina). Los psoralenos son susceptibles de originar onicólisis, fotoonicólisis, líneas de Beau y melanoniquia transversal; mientras que los antiinflamatorios no esteroideos (AINES), además de onicólisis y fotoonicólisis, eventualmente provocan sangrados subungueales (también descritos con la warfarina). La última familia de medicamentos a destacar en relación con la toxicidad ungueal son los antibióticos. Los más frecuentemente implicados y sus principales alteraciones ungueales inducidas son tetraciclinas (onicólisis, fotoonicólisis, onicomadesis y hemorragias subungueales), quinolonas (onicólisis y fotoonicólisis), cefaloridina y cloxacilina (líneas de Beau y onicomadesis) y dapsona y clorhidrato de minociclina (color característico gris-azulado). Por último, la fotoonicólisis también se ha vinculado con la utilización de anticonceptivos orales, antifúngicos y antipsicóticos. Habitualmente, la mayoría de las alteraciones ungueales descritas se atenúan o incluso desaparecen con la reducción de la dosis o la retirada del medicamento. No obstante, se requiere un estudio más exhaustivo sobre las posibles medidas profilácticas a utilizar en estos pacientes para prevenir su aparición sin necesidad de la retirada de la medicación. Estas medidas permitirían obtener una mejoría en la calidad de vida de los pacientes, a la vez que evitarían la utilización de medidas más agresivas que pudieran requerirse en los casos refractarios al cese de la medicación. Otras posibles futuras líneas de investigación podrían focalizar sus estudios en las principales alteraciones ungueales producidas por fármacos tópicos, ya que son menos conocidas. Así mismo, sería conveniente comprender los factores intrínsecos y/o extrínsecos que, en 33 determinados casos, pueden ser necesarios para que la toxicidad medicamentosa provoque las alteraciones ungueales, como ocurre con la radiación ultravioleta en la fotoonicólisis o la susceptibilidad genética en la leucodermia química. En último lugar, es relevante resaltar que, aunque en esta revisión se ha realizado un estudio exhaustivo de todas las alteraciones ungueales inducidas por los medicamentos, cuenta con algunas limitaciones. Entre ellas, destaca la inclusión únicamente de artículos escritos en inglés y español, pudiendo haber omitido algún artículo representativo en otros idiomas. Por otra parte, para poder manejar un adecuado volumen de información, sólo se incluyeron aquellos artículos que describían detalladamente las alteraciones ungueales sufridas por los sujetos y no aquellos que únicamente mencionaban su aparición. A continuación, se expone una tabla con las alteraciones ungueales descritas en esta revisión, así como los principales medicamentos que las producen. FÁRMACOS SISTÉMICOS Lecho ungueal Onicólisis • QT: capecitabina, doxorrubicina, etopósido, mitoxantrona, taxanos. • TD: anti-EGFR, anti-MEK, inhibidores mTOR, ibrutinib. • AB (tetraciclinas, quinolonas), AINES, psoralenos, retinoides. Fotoonicólisis • QT: antraciclinas, taxanos. • TD: vandetanib. • AB (tetraciclinas, fluoroquinolonas), ACO, antifúngicos, antipsicóticos, diuréticos tiazídicos, psoralenos, terapia fotodinámica. Leuconiquia aparente • QT: ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina. Matriz ungueal Fragilidad ungueal • QT: taxanos. • TD: anti-EGFR, anti-MEK, inhibidores mTOR, ibrutinib. • Retinoides. Líneas de Beau • QT: mayoría de agentes quimioterápicos. • AB (cefaloridina, cloxacilina, dapsona), anticonvulsionantes (ácido valproico, carbamazepina), indanivir, litio, retinoides. Onicomadesis Similar a líneas de Beau Leuconiquia verdadera • QT: ciclofosfamida, doxorrubicina, taxanos, vincristina. • Sulfamidas. • Líneas de Mees: intoxicaciones arsénico, plomo y talio, QT CHOP. 34 Vasos ungueales Hemorragias y hematomas subungueales • QT: antraciclinas, bleomicina, capecitabina, cisplatino, taxanos. • TD: anti-VEGF, anti-MEK, inhibidores mTOR, vandetanib. • Anticoagulantes, antiinflamatorios, retinoides. Cambios isquémicos y necrosis • Raynaud: Bleomicina. • Gangrena digital: Bleomicina, BB no selectivos, anestesia local + epinefrina. Pliegues periungueales Paroniquia o perionixis • QT: capecitabina, doxorrubicina, etopósido, 5-FU, metotrexato, taxanos. • TD: anti-EGFR, anti-MEK, inhibidores mTOR, bevacizumab, vemurafenib . • Antirretrovirales (indinavir, efavirenz), retinoides. Granuloma piógeno • QT: capecitabina, doxorrubicina, metotrexato, taxanos. • TD: anti-EGFR, anti-MEK, inhibidores mTOR, imatinib. • Antirretrovirales (indinavir, efavirenz), retinoides. • Rituximab. Pigmentación Melanoniquia • QT: bleomicina, ciclofosfamida, daunorrubicina, doxorrubicina, hidroxiurea, metotrexato, pemetrexed, taxanos, tegafur, 5-FU. • TD: imatinib. • Transversa: antipalúdicos, infliximab, psoralenos, zidovudina. No melánica Antipalúdicos (marrón-azulada), clofazimina (marrón oscura), clorhidrato de minociclina/dapsona (grisazulada), clorpromazina (gris-purpúrea), rotigotina (verdosa), tiólicos /inhibidores mTOR /sunitinib (xantoniquia). Otros • Teratogénesis ungueal: antiepilépticos (ácido valproico, carbamacepina, hidantoínas), warfarina. • Alteración ritmo del crecimiento ungueal: retinoides. • Sobrecurvatura ungueal: betabloqueantes. Tabla 4. Principales alteraciones ungueales inducidas por fármacos sistémicos. AB: antibióticos; ACO: anticonceptivos orales; BB: betabloqueantes; QT: quimioterapia; TD: terapias dirigidas. FÁRMACOS TÓPICOS Pigmentación ungueal • Ácido ascórbico y nitrato de miconazol (xantoniquia). • Ditranol (cloroniquia). • Leuconiquia química (predisposición genética). Reacciones alérgicas/irritativas Antimicóticos (derivados del imidazol y amorolfina), urea. Atrofia ungueal Corticoesteroides. Tabla 5. Principales alteraciones ungueales inducidas por fármacos tópicos. 35 6. CONCLUSIONES 1. Las toxiconiquias medicamentosas constituyen las onicopatías provocadas por la utilización de medicamentos tópicos y, más frecuentemente, sistémicos. 2. Su manifestación más habitual consiste en la afectación ungueal generalizada, apareciendo en las uñas de las manos más frecuentemente que en las de los pies. 3. Se ha descrito una amplia variedad de alteraciones ungueales que pueden afectar a la matriz y al lecho ungueales, a los pliegues ungueales, así como producir alteraciones de la vascularización o de la pigmentación ungueal. 4. Estas alteraciones se han descrito en relación con la utilización de agentes quimioterápicos, terapias dirigidas, antibióticos, antirretrovirales, psoralenos y retinoides, entre otros; siendo los agentes quimioterápicos los más frecuentemente implicados. 5. Habitualmente, las alteraciones ungueales se atenúan o desaparecen con la reducción o la retirada de los medicamentos. No obstante, se requieren estudios más exhaustivos sobre posibles medidas profilácticas que eviten su aparición. 36 7. BIBLIOGRAFÍA (1) Mazuecos Blanca J. Patología de la uña. En: Conejo-Mir J, Moreno Giménez JC, Camacho Martínez FM, eds. Manual de Dermatología. 2º ed. Toledo: Aula Médica; 2018: 984-1025. (2) Fernández Flores A. Anatomía e histología del aparato ungueal. 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