Óxido nítrico inhalado en el tratamiento de la hipertensión pulmonar crónica grave

! ! ! !!!!!!!!!!!!!! ! Tesis!Doctoral! ! ! ! ! ! ! ! ÓXIDO!NÍTRICO!INHALADO!EN!EL! TRATAMIENTO!DE!LA!!HIPERTENSIÓN! PULMONAR!CRÓNICA!GRAVE! FACULTAD!DE!CIENCIAS!DE!LA!SALUD! DEPARTAMENTO!DE!CIENCIAS!MÉDICAS!Y!QUIRÚRGICAS! GREGORIO!MIGUEL!PÉREZ!PEÑATE! UNIVERSIDAD!DE!LAS!PALMAS!DE!GRAN!CANARIA! 2015! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! !!!!!!!!!!!!!!! ! Agradecimientos! ! ! ! ! III! Agradecimientos!! ! ! ! !En primer lugar, mi más sincero agradecimiento a los pacientes, quienes con su confianza, actitud colaboradora y participación desinteresada, nos enseñan el camino a seguir. Aprovecho este espacio, para ser justo y consecuente con las personas que han hecho posible este trabajo, expresando toda mi gratitud. Al Dr. Gabriel Juliá, por su inestimable ayuda y paciencia desde mis inicios como residente; por su soporte científico y humano a lo largo de toda mi trayectoria profesional. Sin su inmenso esfuerzo y perseverancia, este trabajo, al igual que otros muchos, no hubiesen visto la luz. Muchas gracias Gabriel por tu entusiasmo sin límites. Al Dr. Pedro Cabrera, mi más sincero y afectuoso agradecimiento, por facilitar mi desarrollo profesional, tendiéndome la mano en los momentos difíciles y estimulándome con tus sabios consejos. Muchas gracias Pedro por acompañarme en esta andadura. Al Servicio de Neumología del Hospital “Dr Negrín”, mi agradecimiento a todos por la inestimable ayuda prestada para la realización de esta tesis y especialmente a los miembros de la Unidad Multidisciplinar de Circulación Pulmonar por su compromiso y dedicación. ! ! ! !!!!!!!!!!!!!!! ! Agradecimientos! ! ! ! ! IV! A D. Vicente Morales por su apoyo incondicional en este y otros muchos proyectos, brindando los mejores cuidados a los enfermos en su domicilio. Quiero reconocer muy especialmente a mis queridos hijos, Sara, Miguel y Julia, por facilitar el desarrollo de este trabajo y hacerlo más ameno. Gracias por el enorme amor, paciencia y comprensión que han demostrado. A Desirée, sin cuyo estimulo, inspiración y entrega este trabajo no hubiera sido posible. A todos los miembros de la estupenda y creciente familia de la que procedo por la ayudas domesticas y la comprensión demostrada Muy especialmente a mis padres, Gregorio y Carmen, a quienes todo les debo, por su ejemplo y sacrificio personal en mi desarrollo como ser humano y profesional. ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! Índice! !!! ! ! ! ! ! ! V! Índice 1) Introducción 1 1.1) Definición de hipertensión pulmonar 3 1.2) Clasificación clínica de la hipertensión pulmonar 4 1.3) Patología y fisiopatología de la hipertensión pulmonar 9 1.4) Diagnóstico de la hipertensión pulmonar 11 1.4.a) Algoritmo diagnóstico 11 1.5) Tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar 14 1.5.a) Medidas generales 14 1.5.b) Tratamiento convencional 15 1.5.c) Terapia farmacológica específica 16 1.6) Algoritmo terapéutico de la hipertensión arterial pulmonar 21 1.7) Óxido nítrico inhalado 23 1.7.a) Introducción 23 1.7.b) Fisiología y farmacología del óxido nítrico 23 1.7.c) Vía del óxido nítrico y mecanismo de acción 24 1.7.d) Rol del óxido nítrico en la circulación pulmonar 25 1.7.e) Aplicaciones clínicas del óxido nítrico 26 2) Justificación 35 3) Objetivos 39 4) Material y métodos 43 4.1) Selección de pacientes 45 4.2) Criterios de inclusión en el protocolo de óxido nítrico inhalado 46 4.3) Criterios de exclusión del protocolo de óxido nítrico inhalado 47 ! ! ! ! Índice! !!! ! ! ! ! ! ! VI! 4.4) Protocolo para el tratamiento con óxido nítrico inhalado 48 4.4.a) Fase hospitalaria del tratamiento con óxido nítrico inhalado 48 4.4.b) Fase domiciliaria del tratamiento con óxido nítrico inhalado 54 4.5) Análisis estadístico 56 5) Resultados 59 5.1) Características de los pacientes 61 5.2) Hemodinámica basal, test agudo de vasodilatación y test corto de supresión brusca de óxido nítrico inhalado 64 5.3) Tratamiento a corto plazo con óxido nítrico inhalado y test largo de supresión del óxido nítrico inhalado 68 5.4) Características de los pacientes tratados a largo plazo en domicilio con óxido nítrico inhalado 71 5.5) Tratamiento crónico domiciliario con óxido nítrico inhalado durante un año 76 5.6) Evolución de los pacientes con óxido nítrico inhalado a los cinco años 83 6) Discusión 89 6.1) Introducción 91 6.2) Pacientes con hipertensión arterial pulmonar 92 6.3) Pacientes con hipertensión pulmonar tromboembólica crónica 94 6.4) Seguridad del tratamiento con óxido nítrico inhalado 95 ! ! ! ! Índice! !!! ! ! ! ! ! ! VII! 6.4.a) Contaminación ambiental por óxido nítrico y dióxido de nitrógeno 95 6.4.b) Citotoxicidad por óxido nítrico y dióxido de nitrógeno 96 6.4.c) Metahemoglobinemia 97 6.4.d) Rebote hipertensivo tras tratamiento con óxido nítrico inhalado 99 6.5) Eficacia del tratamiento a corto plazo con óxido nítrico inhalado 105 6.6) Eficacia del tratamiento a largo plazo con óxido nítrico inhalado 106 6.7) Evolución a cinco años y supervivencia 114 7) Conclusiones 119 8) Bibliografía 123 ! ! ! ! Índice! !!! ! ! ! ! ! ! VIII! IXIXIXIXIXIX! ! !!! Abreviaturas ! ! ! IX! ! Índice de Abreviaturas ARE Antagonistas de los recetores de la endotelina BCC Bloqueantes de los canales del calcio CAP Cateterismo arterial pulmonar CF-WHO Clase funcional de la World Health Organization DE Desviación estándar EA Ensayos clínicos randomizados ECD Ecocardiografía con Doppler ECMO Extracorporeal membrane oxygenation EPVO Enfermedad pulmonar veno-oclusiva GC Gasto cardíaco GDP Gradiente diastólico pulmonar GTP Gradiente transpulmonar HAP Hipertensión arterial pulmonar HAPCC Hipertensión arterial pulmonar asociada a cardiopatías congénitas HAPD – T Hipertensión arterial pulmonar asociada a drogas y toxinas HAPEC Hipertensión arterial pulmonar en enfermedad del tejido conectivo HAPH Hipertensión arterial pulmonar hereditaria HAPI Hipertensión arterial pulmonar idiopática HCP Hemangiomatosis capilar pulmonar HP Hipertensión pulmonar HPCI Hipertensión pulmonar asociada a enfermedad cardíaca izquierda HPPRN Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido HPTEC Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica NIH National Institute of Health NO Óxido nítrico PAD Presión arterial diastólica PAPm Presión arterial pulmonar media PASm Presión arterial sistémica media PPE Presión pulmonar enclavada PSVD Presión sistólica ventricular derecha REHAP Registro español de hipertensión arterial pulmonar 666666! ! !!! Introducción ! ! ! ! ! ! 6! HAP asociada a infección por el VIH La prevalencia de esta HAP se estima en un 0.5%14. Los antiretrovirales han disminuido la incidencia y mejorado su pronóstico.5 En el Registro Francés la supervivencia a 5 años es > 50%4. Los antiretrovirales y la terapia vasodilatadora específica han llegado a normalizar las presiones pulmonares en algunos casos15. HAP asociada a hipertensión portal Un 1-4% de los pacientes con hipertensión portal desarrollan HAP16. El riesgo de desarrollar HAP es independiente de la gravedad de la enfermedad hepática. El pronóstico a largo plazo está relacionado con el deterioro de la cirrosis y de la función cardiaca17. HAP asociada a cardiopatías congénitas Un 5-10% de los adultos con cardiopatías congénitas desarrollan HAP (HAPCC), siendo ésta uno de los principales determinantes de su pronóstico18. En las HAPCC, con shunt izquierda-derecha, el cierre del shunt puede determinar la curación del paciente o la transformación en un grupo de peor pronóstico si la HAP grave persiste tras la reparación19. 1.2.a’) Grupo 1’. Enfermedad veno-oclusiva y hemangiomatosis capilar pulmonar La enfermedad pulmonar veno-oclusiva (EPVO) y hemangiomatosis capilar pulmonar (HCP) son poco frecuentes (< 1 caso / millón)20, pudiendo encontrarse juntas en un 70-80% de los casos21. En la EPVO se ha detectado la mutación del gen BMPR222 y del EIF2AK4, esta última de transmisión recesiva22. En relación a la HAPI, la EPVO es de predominio masculino, responde peor a los tratamientos y tiene peor pronóstico20. 777777! ! !!! Introducción ! ! ! ! ! ! 7! 1.1. Idiopática 1.2. Hereditaria 1.2.1. BMPR2 1.2.2. ALK-1, endoglina, ENG, SAMD 9, CAV1, KCNK3 1.2.3. Desconocido 1.3. Inducida por fármacos y tóxicos 1.4. Asociada a: 1.4.1. Enfermedades del tejido conectivo 1.4.2. Infección por VIH 1.4.3. Hipertensión portal 1.4.4. Enfermedad cardiaca congénita 1.4.5. Esquistosomiasis 1’ Enfermedad pulmonar venooclusiva y/o hemangiomatosis capilar pulmonar 1’’ Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido 1.5. Disfunción sistólica 1.6. Disfunción diastólica 1.7. Enfermedad valvular 1.8. Cardiopatías congénitas con obstrucciones congénitas o adquiridas en el tracto de salida del ventrículo izquierdo y miocardiopatías congénitas 1.9. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica 1.10. Enfermedad pulmonar intersticial 1.11. Otras enfermedades pulmonares con patrones mixtos restrictivos y obstructivos 1.12. Trastorno respiratorio del sueño 1.13. Trastorno de hipoventilación alveolar 1.14. Exposición crónica a alta altitud 1.15. Anomalías del desarrollo 1.111.16. Alteraciones hematológicas 1.17. Alteraciones sistémicas 1.18. Alteraciones metabólicas Tabla 2. Clasificación clínica de la hipertensión pulmonar CLASIFICACIÓN DE LA HIPERTENSIÓN PULMONAR (NIZA 2013) 1. Hipertensión arterial pulmonar ! 1. Hipertensión pulmonar por cardiopatía izquierda 2. Hipertensión pulmonar por enfermedades pulmonares y/o hipoxia 3. Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica y otras obstrucciones arteriales pulmonares 4. Hipertensión Pulmonar por mecanísmos poco claros o multifactoriales 888888! ! !!! Introducción ! ! ! ! ! ! 8! 1.2.a’’) Grupo 1’’: Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido La HP persistente del recién nacido (HPPRN) se produce en un 2/1000 de los recién nacidos vivos, por retraso o alteración en la relajación de los vasos pulmonares23. Este cuadro se asocia a patologías como: síndrome de aspiración meconial, hernia diafragmática congénita o síndrome de distres respiratorio. Recientemente, un estudio constató un aumento del riesgo de HPPRN en mujeres tratadas con inhibidores de la recaptación de serotonina durante la gestación24. 1.2.b) Grupo 2: Hipertensión pulmonar por cardiopatía izquierda Es la causa más frecuente de HP. Estos pacientes son de mayor edad, mujeres, con comorbilidad cardiovascular y síndrome metabólico25. Se detecta en un 60% de los pacientes con disfunción sistólica grave, en un 70% con fallo cardiaco con fracción de eyección conservada, en un 65% con estenosis aórtica sintomática y en todos los que presentan enfermedad valvular mitral sintomática grave 26-28. 1.2.c) Grupo 3: Hipertensión pulmonar por enfermedad pulmonar e hipoxia Es la HP causada por las enfermedades respiratorias, hipoxemia y/o situaciones de hipoxia alveolar. En la enfermedad pulmonar intersticial y EPOC avanzadas, la HP es muy prevalente aunque raramente grave29,30, no así en el síndrome de combinación de fibrosis pulmonar y enfisema donde es frecuente encontrarnos HP grave 31. 1.2.d) Grupo 4 : Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica La HPTEC es una enfermedad consecuencia del remodelamiento vascular por obstrucción arterial pulmonar tras un tromboembolismo de grandes vasos. La prevalencia e incidencia real de la HPTEC, según el registro español de HAP (REHAP), 999999! ! !!! Introducción ! ! ! ! ! ! 9! se estima en 3,2 casos por millón de habitantes y 0,9 por millón y año32. Otros estudios han establecido una incidencia mayor que se situaría en 5 casos por millón y año33. En los dos años posteriores a una embolia pulmonar sintomática se detecta HPTEC en 0,19,1%34. El tratamiento de elección en la HPTEC es la endarterectomía pulmonar, siendo factible en un 50-75% de los casos, según las series35. 1.2.e) Grupo 5: Hipertensión arterial pulmonar por mecanismos multifactoriales Este grupo comprende una serie heterogénea de enfermedades que incluye procesos hematológicos, sistémicos y metabólicos a los que se asocia HP. 1.3.a) Grupo 1: Hipertensión arterial pulmonar Las lesiones histológicas involucran a las arterias pulmonares distales (< 500 µm de diámetro) y se caracterizan por hipertrofia medial, cambios proliferativos y fibróticos en la íntima y engrosamiento de la adventicia con moderado infiltrado inflamatorio perivascular. Además, encontramos lesiones trombóticas y plexiformes. La fisiopatología de la HAP es multifactorial y afecta a varias vías bioquímicas y tipos de célula. La disfunción endotelial disminuye la producción de mediadores vasodilatadores y antiproliferativos [óxido nítrico (NO) y prostaciclina (PC)] y aumenta las sustancias proliferativas y vasoconstrictivas (tromboxano A2 y endotelina-1). Secundariamente, a través de mecanismos como vasoconstricción, remodelamiento obstructivo de la pared de los vasos pulmonares, inflamación y trombosis se incrementa la RVP, que conduce a la disfunción ventricular derecha (VD) y muerte precoz. 1.3) Patología y fisiopatología de la hipertensión pulmonar 101010101010! ! !!! Introducción ! ! ! ! ! ! 10! 1.3.a’) Grupo 1': Enfermedad veno-oclusiva y hemangiomatosis capilar pulmonar En la EPVO y HCP se afectan por un lado, las venas septales y las vénulas preseptales con lesiones fibróticas oclusivas y muscularización de la íntima, y por otro los capilares con frecuentes cambios proliferativos. Estas lesiones provocan en el pulmón edema, hemorragia alveolar oculta, dilatación linfática con aumento del tamaño de los ganglios linfáticos e infiltrado inflamatorio. 1.3.b) Grupo 2: Hipertensión pulmonar por cardiopatía izquierda Los cambios histológicos en este grupo se caracterizan por el aumento de tamaño y el ensanchamiento de las venas pulmonares, la dilatación capilar pulmonar, el edema intersticial, la hemorragia alveolar y el aumento de tamaño de los vasos y ganglios linfáticos. La HP es consecuencia de la transmisión pasiva retrógrada de las presiones de llenado2. Además, este fenómeno puede promover vasoconstricción pulmonar y remodelamiento vascular microarterial2,37, dando lugar a un incremento en la postcarga y fallo VD. La determinación de una RVP > 3 unidades Wood (UW) y de un GDP > 7 mmHg, representan la mejor forma de determinar la presencia de enfermedad vascular pulmonar en estos casos2,38. 1.3.c) Grupo 3: Hipertensión pulmonar por enfermedad pulmonar e hipoxemia. Los cambios histológicos incluyen hipertrofia medial y proliferación oclusiva de la íntima de las arterias pulmonares distales. Los mecanismos fisiopatológicos implicados incluyen la vasoconstricción hipóxica, la tensión mecánica de los pulmones hiperinsuflados, la pérdida de capilares, la inflamación y los efectos tóxicos del tabaco. La presencia de HP en estos pacientes es un dato de gravedad y mal pronóstico36. 111111111111! ! !!! Introducción ! ! ! ! ! ! 11! 1.3.d) Grupo 4: Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica Las lesiones patológicas se caracterizan por trombos organizados adheridos a la capa media arterial pulmonar en las arterias elásticas, sustituyendo a la íntima normal. Este fenómeno puede ocluir la luz por completo o formar estenosis, membranas o bandas39. En las zonas no ocluidas, se puede desarrollar una arteriopatía pulmonar indiferenciable de la que existe en la HAP40. Los vasos colaterales de la circulación sistémica (arterias bronquiales, costales, diafragmáticas y coronarias) pueden crecer para reperfundir las zonas distales a los vasos obstruidos. El proceso fisiopatológico más importante en la HPTEC es la falta de resolución de masas embólicas agudas, que más adelante experimentan fibrosis y acaban obstruyendo las arterias pulmonares41. 1.3.e) Grupo 5: Hipertensión pulmonar por mecanismos multifactoriales En este grupo se incluyen enfermedades heterogéneas con diferentes cuadros patológicos cuya etiología resulta poco clara o multifactorial. 1.4.a) Algoritmo diagnóstico El algoritmo se inicia con la sospecha de HP que proviene de un síntoma, signo físico, hallazgo circunstancial en el electrocardiograma o en la radiografía de tórax42. Los síntomas más comunes incluyen disnea, fatiga, dolor torácico, síncope y palpitaciones durante el esfuerzo físico. La HP forma parte del diagnóstico diferencial en todo enfermo con disnea de esfuerzo no explicada. En el electrocardiograma, puede aparecer dextro-rotación del eje, bloqueo de rama y datos de hipertrofia o dilatación de cavidades derechas. Los cambios del segmento ST de V1 a V4, como reflejo de la 1.4) Diagnóstico de la hipertensión pulmonar 121212121212! ! !!! Introducción ! ! ! ! ! ! 12! sobrecarga sistólica, son también característicos1. En la radiografía de tórax, la cardiomegalia, la prominencia del tronco y la dilatación de las arterias pulmonares centrales son relevantes. La ecocardiografía–Doppler (ECD) es una prueba obligada en la evaluación del paciente con sospecha de HP, además de una excelente herramienta para cribar poblaciones en riesgo1. La ECD nos informa del nivel de probabilidad y del tipo HP (cardiopatía congénita y enfermedad cardiaca izquierda), aunque no suficiente para tomar decisiones terapéuticas1. La probabilidad (baja, intermedia y alta) se determina con la velocidad de la insuficiencia tricuspídea en reposo (< 2,8 m/s; 2,9-3,4 m/s; >3,4 m/s), con la presencia de variables relacionadas con la arteria pulmonar (diámetro > 25 mm, tiempo de aceleración pulmonar < 105 ms, velocidad de insuficiencia pulmonar > 2,2 m/s), las cavidades derechas (AD > 18 cm2; índice de excentricidad > 1,1; diámetro basal VD/VI >1) y la vena cava inferior (diámetro > 21 mm con descenso del colapso inspiratorio)42,43 (tabla 3). La ECD provee también información del estado funcional del VD, existencia o no de foramen oval y presencia de derrame pericárdico, de valor pronóstico43. Regurgitación Tricuspídea (m/s) Otros Signos Ecográficos Probabilidad Ecográfica de Hipertensión Pulmonar < 2,8 o no medible No Baja < 2,8 o no medible Si Intermedia 2,9-3,4 No Intermedia 2,9-3,4 Si Alta >3,4 No requerido Alta Tabla. 3. Probabilidad ecográfica de hipertensión pulmonar 131313131313! ! !!! Introducción ! ! ! ! ! ! 13! Con una sospecha clínica y ECD compatibles con HP, se consideraran las dos causas más comunes; la cardiopatía izquierda (Grupo 2) y la enfermedad pulmonar crónica1 (Grupo 3). Por una parte, la ECD establece el estado funcional del ventrículo izquierdo (disfunción sistólica o diastólica) y de sus válvulas (aórtica y mitral). Por otra parte, las pruebas de función respiratoria que incluyen espirometría, la difusión de monóxido de carbono, gases arteriales y estudios de imagen como la tomografía de alta resolución valoran el compromiso parenquimatoso pulmonar. Una vez descartada la presencia de cardiopatía izquierda y enfermedad pulmonar crónica, se realiza una gammagrafía pulmonar de ventilación / perfusión, método de alta rentabilidad para el cribaje de HPTEC44. Un resultado positivo, sugestivo de HPTEC, aconseja la práctica de una angiotomografía de tórax y un CAP con angiografía pulmonar, prueba fundamental para confirmar el diagnóstico y evaluar la endarterectomía pulmonar45. Un resultado negativo descartará el diagnóstico de HPTEC y conducirá a la realización de un CAP42. El CAP es un procedimiento de baja morbilidad y mortalidad (0,1/0,055 %)46, que confirma el diagnóstico, determina la gravedad y orientar el tratamiento1. Los parámetros a medir son: PAPm, PPE, presión en aurícula derecha (PAD) y presión en VD. Además, se determina el gasto cardíaco (GC) (termodilución / método Fick) y la oximetría (mínimo vena cava superior, vena cava inferior y AP). También, se calculan las variables derivadas como: RVP, GTP y GDP42. Con estos parámetros se establece el diagnóstico de HP, los subtipos hemodinámicos pre, post-capilar e HAP. El test agudo de vasodilatación pulmonar (TAVP), indicado para establecer el tratamiento con bloqueantes de los canales del calcio (BCC), sólo se efectúa en pacientes con HAPI, HAPH o HAPD-T42. El fármaco de elección para su realización es el óxido nítrico (NO) inhalado (20 ppm). El TAVP es positivo si hay un descenso de la PAPm >10 mmHg, 141414141414! ! !!! Introducción ! ! ! ! ! ! 14! siempre que el valor absoluto de la PAPm sea < 40 mmHg, y el GC mejora o no se modifica. La caracterización del tipo de HAP en el grupo 1 conlleva: ecocardiograma y cateterismo cardíaco para la enfermedad cardíaca congénita, clínica y anticuerpos específicos para las enfermedades del tejido conectivo, historia de exposición en la asociación a drogas o toxicos, ecografía con Doppler abdominal, pruebas de función hepática y cateterismo hepático en la hipertensión portopulmonar. En zonas endémicas, la clínica, los anticuerpos específicos o la biopsia pueden establecer el diagnóstico de esquistosomiasis, y de la misma forma, el perfil de riesgo y la serología específica en el VIH. Cuando estas pruebas resulten negativas, aceptaremos el diagnóstico de HAPI o bien, ante una historia familiar de HP y estudios genéticos pertinentes, el diagnóstico HAPH42. En los casos de EVOP y/o HCP, las técnicas de imagen como la tomografía de alta resolución son fundamentales, sin embargo en estas condiciones puede requerirse el estudio histopatológico para el diagnóstico definitivo42. El proceso diagnóstico involucra también evaluar el estado funcional del paciente. En este sentido son importantes las variables derivadas del CAP, ECD, clase funcional de la World Health Organization (CF-WHO), test de la marcha de los 6 minutos (TM6M), ergometría cardiopulmonar y análisis clínicos (NT-proBNP)42. 1.5.a) Medidas generales -Actividad Física 1.5) Tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar 151515151515! ! !!! Introducción ! ! ! ! ! ! 15! Los pacientes deben permanecer activos dentro de los límites de sus síntomas42. Además, se recomienda que aquellos con una condición física deficiente inicien un programa de rehabilitación cardiopulmonar supervisado47. -Procedimientos invasivos y cirugía electiva Los procedimientos invasivos conllevan un alto riesgo dada la predisposición de estos pacientes a presentar reacciones vagales con bradicardia e hipotensión sistémica. En la cirugía electiva, probablemente es preferible la anestesia epidural48. -Prevención de infecciones Los pacientes con HAP son susceptibles a neumonía (7% de mortalidad) 49, por lo que se recomienda la vacunación contra la gripe y el neumococo. -Viaje y Altitud La hipoxia agrava la vasoconstricción en la HAP por lo que es conveniente evitar grados leves de hipoxia hipobárica que comienza en altitudes entre 1500-2000 metros. En los vuelos comerciales, presurizados a una altitud de 1600-2500 metros, debería considerarse el uso de O2 suplementario en los pacientes con HAP en CF-WHO III-IV o si presentan una PaO2 basal < 60 mmHg50. -Embarazo El embarazo supone un considerable riesgo de mortalidad. No obstante, un trabajo reciente indica una mejoría en la mortalidad cuando la HAP está controlada y especialmente cuando las pacientes son respondedoras a largo plazo a los BCC51. 1.5.b) Tratamiento convencional Oxigenoterapia Domiciliaria La oxigenoterapia domiciliaria es el tratamiento de elección en los pacientes del Grupo 3. En la HAP, el O2 ha demostrado reducir la RVP, aunque no hay ensayos que 222222222222! ! !!! Introducción ! ! ! ! ! ! 22! Figura1. Algoritmo terapéutico de la hipertensión arterial pulmonar Considerar!lista!para!trasplante! pulmonar! Paciente!con! tratamiento! Doble!o!triple!combinación! secuencial! Monoterapia! inicial! Combinación!inicial! incluyendo!PC!i.v.! No!vasoreactivo! Medidas!generales! Terapia!de!soporte! HAP!confirmada!por! centro!experto! Paciente!!!!!!!!!!!!!!! “naive”! ! Test!agudo!de! vasoreactividad! HAPI,HAPH,HAPD! ! Terapia!BCC! Vasoreactivo! Riesgo!bajo!o!intermedio! (CF!II]III!WHO)! Riesgo!alto! !!(CF!IV)! Respuesta!clínica! inadecuada! Respuesta!clínica! inadecuada! Considerar!derivar!a! centro!trasplante! Inicio!combinación! oral! 232323232323! ! !!! Introducción ! ! ! ! ! ! 23! En el caso de respuesta clínica inadecuada a la monoterapia o terapia de combinación inicial, se recomendará la doble o triple terapia de combinación secuencial. La combinación entre el sildenafilo y el riociguat está contraindicada. Si la respuesta a una doble terapia no fuera la esperada, se administrará la triple terapia de combinación. Se considerará el trasplante pulmonar en el caso de una mala respuesta inicial a la monoterapia o terapia de combinación. La septostomía atrial se considerará como procedimiento puente o paliativo en caso de evolución desfavorable a pesar de la máxima terapia médica. 1.7.a) Introducción En 1987 el NO es reconocido como “factor relajante derivado del endotelio” 75 y desde entonces la investigación de su rol biológico ha demostrado que es una pieza importante en la regulación de la presión y el flujo sanguíneo, la respuesta inflamatoria y la neurotransmisión, tanto en el individuo sano como en el enfermo. 1.7.b) Fisiología y farmacología del óxido nítrico El NO es un molécula inestable, gaseosa sin olor ni color, poco soluble en agua. Aunque la concentración atmosférica de NO es de 10-500 partes por billón (ppb), ésta puede alcanzar hasta 1,5 ppm en zonas de mucho tráfico104. Asimismo, la concentración de NO en el humo del tabaco puede llegar hasta 1000 ppm 105. La mayoría del NO exhalado en personas sanas es derivado de la flora bacteriana nasal (25-64 ppb) y en un menor porcentaje de la vía aérea inferior (1-6 ppb)106. El NO cuando se inhala (NOi) 1.7)!Óxido!nítrico!inhalado! 242424242424! ! !!! Introducción ! ! ! ! ! ! 24! con altas concentraciones de O2 reacciona lentamente con éste, para formar dióxido de nitrógeno (NO2), molécula biológicamente reactiva107. Una vez que el NO alcanza la vía aérea, se disuelve en el fluido que la recubre, pudiendo unirse a radicales libres derivados del oxígeno como el anión superóxido para formar peroxinitrito, radical fuertemente oxidante y citotóxico108. No obstante, la formación de peroxinitrito en situaciones fisiológicas es insignificante109 debido a su dismutación por la enzima superóxido dismutasa. El NO es un gas lipofílico que difunde libremente a través de las membranas y más soluble en solución acuosa que los otros ligandos de la hemoglobina como el O2 y el CO y menos que el CO2. Aunque en plasma se descompone en nitróxidos inactivos como los nitritos (NO2-) y los nitratos (NO3-), esta molécula fundamentalmente se une a la oxihemoglobina con la que reacciona para formar metahemoglobina y nitrato110. La mayor parte de esta metahemoglobina es recuperada gracias a la acción de la enzima eritrocitaria citocromo b5 reductasa. Para hacernos una idea del metabolismo del NOi, su inhalación a una concentración de 80 ppm durante una hora produce en sujetos sanos un aumento en cuatro veces la concentración basal de nitrato en plasma, siendo éste excretado en orina en las siguientes 48 horas110. 1.7.c) Vía del óxido nítrico y mecanismo de acción El NO endógeno es producido en el endotelio gracias a la conversión de Larginina en citrulina que cataliza la enzima NO sintasa (NOS). Existen tres isoformas de NOS denominada según la célula en la que fue primeramente clonada y caracterizada, la NOS endotelial, la neuronal y la inducible de los macrófagos. El gen que da lugar a esta enzima humana se ha localizado en el cromosoma 7111. Tanto el NO endógeno como el NO exógeno difunden rápidamente al interior del músculo liso vascular para interaccionar con una molécula diana, la enzima GCs citosólica76. La estimulación de 252525252525! ! !!! Introducción ! ! ! ! ! ! 25! esta enzima por el NO incrementa los niveles del segundo mensajero, GMPc, a partir de la guanosina trifosfato, lo que promueve la vasodilatación gracias a la activación de una protein kinasa dependiente de GMPc. La acción que origina esta última enzima se realiza gracias a la disminución tanto de la sensibilidad de la miosina al calcio como de la concentración intracelular de este ión. Las acciones fisiológicas de la GMPc son reguladas por su hidrólisis a GMP gracias a la PDE-5. En el pulmón, la inhibición de PDE-5 potencia el efecto vasodilatador del NOi112. Además de la PDE-5, la acción del NOi puede estar controlada por una disminución de la expresión de la GCs 113, por una bajada de la síntesis de NO endógeno y por una elevación de la endotelina-1114. El incremento del GMPc intracelular es capaz de mediar otras acciones atribuidas al NO como la inhibición tanto de la proliferación de las células musculares lisas y de los fibroblastos, como de la agregación plaquetaria y la transcripción nuclear de las moléculas de adhesión leucocitaria en el endotelio115. Además el NO produce un cierto grado de broncodilatación 116 y tiene una acción antiinflamatoria117. 1.7.d) Rol del óxido nítrico en la circulación pulmonar La liberación de NO es importante en el mantenimiento del tono vascular pulmonar en condiciones de normoxia, de forma que cuando se inhibe la producción de NO con análogos de la L-arginina118 se incrementa la RVP. Por otro lado, el NOi no tiene efecto reseñable sobre el flujo sanguíneo pulmonar en personas sanas, salvo que se que respiren O2 al 12 %, circunstancia en la que el NO revierte la HP generada sin afectar a la hemodinámica sistémica119. Además, tanto en la hipoxia aguda como en la crónica existe un aumento en la producción de NO gracias a un incremento en la expresión de la NOS 119. 262626262626! ! !!! Introducción ! ! ! ! ! ! 26! 1.7.e) Aplicaciones clínicas del óxido nítrico 1.7.e.1) Ventajas terapéuticas del óxido nítrico inhalado El NOi relaja las arterias pulmonares, lo que disminuye la PAPm, la RVP y la postcarga VD. Esta acción es selectiva para la circulación pulmonar, debido a su rápida desactivación mediada por la hemoglobina. Se evita así el descenso inapropiado de las resistencias vasculares sistémicas, que sí producen la mayoría de los fármacos usados en la HP120. El NOi debido a su corta vida media (segundos), tiende a vasodilatar preferentemente las arterias intraacinares de las unidades pulmonares mejor ventiladas, lo que evita desequilibrios en las relaciones de ventilación-perfusión (V/P) y minimiza alteraciones en el intercambio de gases121. 1.7.e.2) Administración del óxido nítrico inhalado La ventilación mecánica es el modo más frecuente de administración del NOi. En estos casos es importante minimizar la mezcla de NO con altas concentraciones de O2 inspirado con el objeto de reducir la formación de NO2. Para ello, se administra el NO en la tubuladura inspiratoria del ventilador, lo más cerca posible del paciente122 y se sincroniza la inyección de NO con la inspiración123. El NOi también puede ser administrado con mascarilla facial, cánula nasal o tubo endotraqueal123. Con cánulas nasales es posible liberar NOi con dispositivos sincronizados con la respiración, con lo que se ahorra gas y se minimiza la liberación ambiental de NO y NO2123. Además, en el tratamiento con NOi se recomiendan detectores quimioluminiscentes o electroquímicos de NO y NO2 con alarma, que garanticen la seguridad ambiental del tratamiento. Las normas reguladoras de administración de NOi sugieren que la concentración de NO y NO2 ambiental no debe exceder de 25 y 2 ppm respectivamente125, no obstante es improbable que estos niveles puedan acumularse con 272727272727! ! !!! Introducción ! ! ! ! ! ! 27! la administración de NOi a las dosis terapéuticas. Consecuentemente, el uso de monitorización ambiental y equipos de absorción de NO es raramente necesario.122. 1.7.e.3) Toxicidad y efectos secundarios del óxido nítrico inhalado La inhalación de NO lleva aparejada la formación de NO2 en el gas inhalado. En concentraciones bajas (1,5 ppm) este gas puede producir un incremento en la reactividad de la vía aérea126 y en concentraciones altas un edema pulmonar127. Por tanto el NO y NO2 son potencialmente citotóxicos para el tejido epitelial alveolar y endotelial. Por este motivo, el NO es almacenado en combinación con nitrógeno y mezclado con oxígeno en el momento de su administración para prevenir su oxidación a NO2 que deberá mantenerse en unos niveles <5 ppm128,129. Cuando se combina el NO con la hemoglobina se genera metahemoglobina que en una alta cantidad puede generar hipoxia tisular. Aunque la administración de menos de 100 ppm de NOi a pacientes sin deficiencia de metahemoglobin reductasa, no causa metahemoglobinemia significativa, si se ha comunicado este problema con administraciones de 80 ppm durante más de 18 horas130, 131. La retirada brusca del NOi tras días de tratamiento puede dar lugar a una crisis de HP que provoque hipotensión sistémica y un agravamiento de la relación V/Q con descenso de la PaO2131, 132. Este fenómeno es bien conocido y ha sido documentado en neonatos, en pacientes postoperados de cirugía cardiopulmonar y en el SDRA112,132. La retirada gradual del NOi en el ámbito de la UMI es útil en controlar el potencial rebote de HP133. Davidson et al describieron un método para la retirada segura del NOi en el que recomendaban la disminución paulatina de la concentración de NOi hasta 1 ppm134. Entre las causas de este rebote hipertensivo se han sugerido la regulación negativa de la síntesis endógena de NO (NOS) y la elevación de los niveles de endotelina-1135,136. 282828282828! ! !!! Introducción ! ! ! ! ! ! 28! Estudios adicionales han implicado la rápida degradación del GMPc del músculo liso intracelular por las enzimas PDE como mecanismo primario de este rebote hipertensivo. De hecho, una aproximación inicial se focalizó en el uso de dipiridamol, un iPDE-5, como método para reducir este problema 137. Entre los efectos secundarios potenciales menos conocidos del NOi encontramos la alteración en la agregación plaquetaria y la prolongación del tiempo de sangrado138,139. No obstante, no está claro que estas alteraciones aumenten los episodios de sangrado128. 1.7.e.4) Utilidad diagnóstica del óxido nítrico inhalado: test agudo de vasodilatación pulmonar El TAVP es la única indicación bien establecida y aceptada del NOi en adultos con HAP. Habitualmente, se realiza tras la medición de los parámetros hemodinámicos basales, con la inhalación entre 10-40 ppm durante 5-10 min, aunque en algunos pacientes es posible observar una respuesta adicional con 80 ppm de NOi140. La capacidad del TAVP con NOi de predecir vasodilatación pulmonar con nifedipino ha sido confirmada por varios autores. Uno de estos estudios demostró que el NOi a la dosis de 80 ppm predecía la respuesta al nifedipino con una sensibilidad, especificidad y seguridad del 88, 100 y 94%, respectivamente141. No obstante, el test no indica que pacientes con un TAVP positivo experimenten mejoría clínica a largo plazo con los BCC. En una serie de pacientes con HAPI, sólo el 50% con vasoreactividad positiva mostraron un beneficio clínico de al menos un año. Se observó que estos pacientes durante el TAVP disminuían la PAPm < 40 mmHg 142. Por último, el TAVP informa del pronóstico, de hecho en un estudio retrospectivo en pacientes con HAP, aquellos que disminuían la RVP > 30% presentaban una mejor supervivencia. 143 292929292929! ! !!! Introducción ! ! ! ! ! ! 29! 1.7.e.5) Utilidad terapéutica del óxido nítrico inhalado NO inhalado en la hipertensión pulmonar persistente del recién nacido. El NOi fue aprobado por la FDA para su uso en recién nacidos a término o casi a término con HPPRN en 1999. Varios EA multicéntricos144-146demostraron que el NOi en la HPPRN disminuía la necesidad de rescate con oxigenación con membrana extracorpórea (ECMO) aunque no la mortalidad. Un metanálisis con siete EA reveló que el 58% de las respuestas al NOi en la HPPRN se producían entre los 30 y 60 min147. Además, en torno a un 40% de los niños con HPPRN, o no responden o la respuesta al NOi no es mantenida. Un estudio en pacientes con HPPRN tratados con NOi, realizado con CAP, estableció que 20 ppm era la dosis mínima de NOi que conseguía la mejor relación entre la presión sistémica y pulmonar148. Una dosis más alta producía un pequeño incremento en la respuesta vasodilatadora, pero más efectos secundarios como la metahemoglobinemia147,149. Con respecto a cuando comenzar el NOi, una aceptable indicación sería la presencia de un índice de oxigenación (OI = presión de la vía aérea media en cmH2O × FiO2 × 100 ÷ PaO2 en mmHgr) >15-25, con evidencia ecocardiografica de HPPRN o un índice más alto con o sin shunt derecha-izquierda144. Antes de iniciar NOi, se realizará una adecuada expansión pulmonar con PEEP, ventilación de alta frecuencia y tratamiento con surfactante. Si a pesar de todas estas medidas, incluido el NOi, la oxigenación permanece baja se iniciará ECMO. Entre las complicaciones asociadas al uso del NOi está el rebote HP por la retirada brusca del NOi133. La retirada paulatina por pasos, antes de la supresión, desde 20 ppm hasta 5 ppm primero y 1 ppm después, previene el rebote hipertensivo150. 303030303030! ! !!! Introducción ! ! ! ! ! ! 30! NO inhalado en situaciones clínicas agudas con hipertensión pulmonar El NOi ha sido usado con éxito en la estabilización de algunas situaciones clínicas agudas en las que existía un compromiso hemodinámico por HP grave129,151-7. En estas situaciones, el NOi mejora rápidamente los parámetros hemodinámicos, mientras el proceso agudo es revertido, y el tratamiento crónico vasodilatador es instaurado con seguridad. Las situaciones agudas en las que el NOi podría ser beneficioso en adultos serían: (1) HAP que empeora por una enfermedad aguda; (2) HP que sigue al trasplante pulmonar o endarterectomía pulmonar; (3) HP consecuencia de un recambio valvular mitral; (4) Síndrome agudo del VD en el que un súbito deterioro de la función VD disminuye el volumen telediastólico del VI causando hipotensión. NO inhalado como tratamiento perioperatorio. El NOi es utilizado en ocasiones en contextos perioperatorios como: cirugía cardiaca, cirugía reparadora en enfermedad cardiaca congénita, trasplante pulmonar y cardio-pulmonar, y endarterectomía. -Endarterectomía pulmonar La endarterectomía pulmonar es el tratamiento de elección de la HPTEC. En el postoperatorio inmediato las presiones pulmonares suelen permanecen elevadas y la disfunción VD tolera mal cualquier pequeño incremento en éstas. Además, a veces el procedimiento ocasiona disfunción endotelial vascular, fenómeno que da lugar a un edema pulmonar no cardiogénico, que origina hipoxemia grave e incremento en la RVP. En estas situaciones graves, algunos estudios han constatado la eficacia del uso de NOi 158-159. - Cirugía cardiaca y trasplante cardiaco La HP y el fallo VD agudo pueden complicar el manejo de los pacientes durante y después de la cirugía cardiaca con bypass cardiopulmonar. Estudios no controlados 313131313131! ! !!! Introducción ! ! ! ! ! ! 31! han descrito que NOi (20-40 ppm) desciende la PAPm cuando la cirugía coronaria o valvular se complican con HP perioperatoria160. La HP en el receptor de un trasplante cardiaco es causa de fallo VD y muerte precoz. Se ha comunicado que el NOi en estos casos reduce la postcarga y mejora el volumen latido del VD tras el trasplante cardiaco161. Por tanto, es necesario que previamente al trasplante, se valore si los candidatos presentan elevación significativa de la RVP, lo que contraindicaría el procedimiento. Un test de vasodilatación positivo para el NOi se ha usado como criterio para la selección de pacientes con HP para el trasplante cardiaco162. Trasplante pulmonar Las lesiones de isquemia-reperfusión (I-R) son una de las causas principales del fallo temprano del órgano injertado después del trasplante. La adhesión y secuestro de los leucocitos por activación del endotelio pulmonar podría contribuir al desarrollo de estas lesiones. El NO posee propiedades antiinflamatorias y su inhalación ha mostrado que atenúa las lesiones de isquemia-reperfusión en estudios realizados con animales de experimentación163. Un EA realizado con 49 pacientes trasplantados de pulmón, demostró que el NOi (10 ppm) disminuía significativamente mediadores inflamatorios, (IL-8, 9 y 10) en las muestras del liquido de lavado broncoalveolar, y reducía significativamente la incidencia de disfunción primaria del injerto164. Sin embargo, no disponemos de datos que demuestren una disminución de la morbilidad o mortalidad. Por lo tanto, son necesarios más trabajos para definir el rol del NOi, en pacientes que desarrollan lesiones I-R después del trasplante pulmonar. Síndrome de distres respiratorio agudo El SDRA presenta un deterioro grave del intercambio gaseoso, una disminución de la distensibilidad pulmonar y en muchos casos HP asociada a disfunción VD. El NOi reduce la PAPm, aumenta la fracción de eyección del VD y mejora la oxigenación al ! ! !!! ! ! ! ! ! ! ! ! !!!!!!!!!!! ! ! ! ! ! ! ! ! ! Objetivos! Objetivos ! ! ! ! ! ! OBJETIVOS ! ! ! !!!!!!!!!!! ! ! ! ! ! ! ! ! ! Objetivos! ! ! ! ! ! ! ! ! !!!!!!!!!!! ! ! ! ! ! ! ! ! ! Objetivos! Objetivos ! ! ! ! ! ! 41! Objetivo principal 1. Analizar los resultados de la experiencia de la Unidad de Circulación Pulmonar del Hospital Universitario General de Gran Canaria “Dr Negrín” en el tratamiento con óxido nítrico inhalado, en pacientes con hipertensión arterial pulmonar e hipertensión tromboembólica crónica no operable, en el ámbito hospitalario y ambulatorio. Objetivos secundarios 1. Describir los resultados de un sistema de liberación pulsado de NO inhalado, su posibilidad de combinación con O2 y los sistemas de seguridad empleados. 2. Describir la eficacia del método seguido para descartar el rebote hipertensivo pulmonar por retirada brusca del NO inhalado. Establecer los parámetros clínicos y hemodinámicos que podrían predecirlo, así como su frecuencia de aparición. 3. Definir cual debería ser el perfil de los pacientes con hipertensión arterial pulmonar e hipertensión pulmonar tromboembólica crónica, potencialmente subsidiarios de tratamiento con NO inhalado. 4. En el caso de deterioro clínico de los pacientes inicialmente tratados con NO inhalado, describir los resultados de la asociación con los inhibidores de la fosfodiesterasa 5, dipiridamol y sildenafilo. Analizar la evolución posterior y la necesidad de llevar a cabo otras combinaciones secuenciales. 5. Describir la supervivencia de los pacientes con hipertensión arterial pulmonar e hipertensión tromboembólica crónica no operable con NO inhalado a largo plazo en su domicilio. ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! Material!y!métodos! ! ! ! ! ! ! ! ! ! MATERIAL y MÉTODOS ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! Material!y!métodos! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 45! Se trata de estudio observacional y retrospectivo, realizado a partir de la recogida de datos clínicos y terapéuticos de pacientes con HAP (HAPI, HAPD-T, HAPCC e HAPEC) e HPTEC no operables, graves. Estos enfermos habían recibido tratamiento compasivo con NOi, siguiendo el protocolo para el tratamiento hospitalario y domiciliario de este fármaco del Hospital Universitario General de Gran Canaria “Dr Negrín”. La mayoría de pacientes recogidos en este estudio fueron tratados con NOi entre el año 1999 y 2008, no obstante un último paciente fue incluido en 2015. La información del presente estudio fue obtenida de la base de datos de la Unidad Multidisciplinar de Circulación Pulmonar de este hospital. A partir de este registro, se recopilaron los casos y las variables relevantes del estudio (demográficas, clínicas, hemodinámicas y terapéuticas). Además, se revisaron las historias clínicas de cada uno de los pacientes para completar la información que faltaba. Los pacientes que precisaron tratamiento compasivo con NOi habían sido diagnosticados de HAP e HPTEC, siguiendo los criterios en ese momento vigentes de las reuniones de Evián (1998)181, Venecia (2003)182, Dana Point (2008)183 y Nice (2013)3, por un equipo multidisciplinar de médicos con experiencia en este tipo de patología, que incluía a neumólogos, cardiólogos y reumatólogos. El primer objetivo del protocolo fue garantizar, a partir de unos criterios de inclusión y exclusión, que los pacientes con HAP e HPTEC no operable susceptibles de ser tratados con NOi, estuvieran en una situación clínica grave, con escasas alternativas terapéuticas. Además, para los pacientes con HPTEC no operable, no existían tratamientos 4.1) Selección de pacientes ! ! Material!y!métodos! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 46! que estuvieran aprobados con esa indicación. El segundo objetivo fue vigilar que la administración se llevara a cabo con la máxima seguridad. Los criterios de inclusión fueron lo siguientes: 1. Estar diagnosticado de HAP y HPTEC de acuerdo con los criterios internacionales vigentes en el momento. 2. En el caso HPTEC, se había descartado la endarterectomía pulmonar, por la presencia de lesiones vasculares no accesibles a la cirugía., deterioro hemodinámico grave y desproporcionado a la obstrucción vascular o por excesiva comorbilidad. 3. Presentar criterios de gravedad clínica: CF-WHO III y IV, a pesar del tratamiento convencional (anticoagulantes, diuréticos, digital y oxigenoterapia domiciliaria) y en algunos casos, de haber recibido BCC y vasodilatadores específicos (ARE y prostanoides), recomendados en los algoritmos terapéuticos vigentes. 4. Presentar gravedad hemodinámica: -PAPs > de 35 mmHg -RVP > 400 dy.s.cm-5 (5 UW) 5. Imposibilidad de iniciar epoprostenol endovenoso: -Por un rechazo del paciente -Por fracaso terapéutico previo (deterioro clínico o efectos secundarios) -Por ausencia de los requerimientos necesarios para el manejo de su sistema de dispensación. 4.2) Criterios de inclusión en el protocolo de óxido nítrico inhalado ! ! Material!y!métodos! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 47! Entre los criterios de exclusión se establecieron: 1. Presentar una PPE > 15 mmHg 2. La presencia de una enfermedad cardiaca izquierda significativa (disfunción sistólica definida como una fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 50%, disfunción diastólica mayor que ligera, e ligera, cardiomiopatía o pericarditis). 3. La existencia de una enfermedad pulmonar restrictiva (capacidad pulmonar total (CPT) o capacidad vital forzada (CVF) < 70% del valor predicho) u obstructiva (volumen espiratorio en el primer segundo (VEMS) < 60 % del valor predicho). 4. En el caso de paciente no “naive” para BCC u otros vasodilatadores específicos, no haber retirado, al menos un mes antes, estos tratamientos. Se trataba de evitar interferencias farmacológicas en la evaluación de los resultados con el NOi. En el periodo de tiempo en el que transcurre el estudio, la monoterapia de inicio era de elección en la HAP. Los fármacos vasodilatadores específicos habían sido suspendidos por efectos secundarios, escasa eficacia inicial o empeoramiento clínico. 5. No estar recibiendo o no precisar tratamiento con ß-bloqueantes. Este criterio de exclusión guarda relación con la interferencia que produce esta familia de fármacos con la función del VD. 6. Presencia de inestabilidad clínica, hemodinámica o respiratoria que obligara a iniciar tratamiento con catecolaminas endovenosas, oxigenoterapia con sistemas de alto flujo o bien ventilación mecánica (invasiva o no invasiva). 4.3) Criterios de exclusión del protocolo de óxido nítrico inhalado: ! ! Material!y!métodos! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 54! Diez minutos después de la supresión se volvían a registrar las constantes vitales, la escala de Borg y se efectuaba un electrocardiograma. El test largo de supresión brusca de NOi se realizó en presencia de médico, enfermera y con el paciente monitorizado en la UCRI (Unidad de Cuidados Intermedios Respiratorios). En el caso de aparición brusca de síntomas como disnea de reposo, empeoramiento significativo de la escala de Borg (más de 3 puntos de la escala), síncope, pre-síncope, dolor torácico, palpitaciones, taquiarritmia en el EKG, hipotensión ó hipoxemia (caída SaO2 > 20%), se consideraba el test como positivo y se procedía de inmediato a reiniciar el tratamiento con NOi. 4.4.b) Fase domiciliaria del tratamiento con NO inhalado En la fase anterior, se decidió la inclusión del paciente candidato en el protocolo, se constató la seguridad del tratamiento y se evaluó su eficacia a corto plazo. Antes de pasar a la fase siguiente, se estableció si el paciente además presentaba un alto riesgo vital (morbilidad y mortalidad). Esta valoración del riesgo era la que decidía el momento de inicio del tratamientio, y para ello se tuvieron en cuenta los siguientes parámetros: a. Síntomas y signos (disnea grave, síncope y signos de fallo VD) b. Capacidad de esfuerzo (< 350 metros en el TM6M) c. Variables ecocardiográficas (dilatación y disfunción del VD) d. Variable hemodinámicas (GC < 2,5 lpm, PAD > 10 mmHg) e. Marcadores biológicos (NT-proBNP > 1400 pgr/ml) f. Juicio de los médicos integrantes de la Unidad de Circulación Pulmonar Una vez constatado el grave riesgo vital, se iniciaba el tratamiento domiciliario con NOi pulsado. Para ello un enfermero y un técnico cualificados adiestraban al paciente y su ! ! Material!y!métodos! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 55! familia en su manejo, en nuestro centro hospitalario. En el domicilio, el mismo personal se encargaba de la adaptación del sistema a la vivienda, adaptando el sistema pulsado a un cilindro estacionario de 11 m3 y otro portátil (1 m3) para la deambulación de, provisto de una funda y un carrito adaptado para los desplazamientos. Se instalaron alarmas ambientales idénticas a las hospitalarias en la residencia de los pacientes. el flujo del sistema pulsado fue asegurado mediante un mecanismo de seguridad, de forma que el paciente, voluntaria o accidentalmente no pudiera cambiarlo. Finalmente, para el control domiciliario se ofreció un teléfono de contacto las 24 horas del día. La evolución del paciente y la seguridad del tratamiento se supervisaron en el domicilio y en una consulta monográfica hospitalaria, mensualmente durante el periodo de un año. En estas visitas, se evaluaba capacidad funcional (CF-WHO, escala de Borg para disnea y TM6M), biomarcadores (NT-proBNP) y parámetros ecocardiográficos (función VD). Se consideró agravamiento de la HP, en el caso de deterioro en la CF-WHO, la caída en el TM6M > de 20% y la necesidad de hospitalización. En estos casos, se reevaluaba al paciente desde el punto de vista clínico y se añadía un iPDE-5. El dipiridamol en primer lugar y en caso de insuficiente mejoría o reacciones adversas se cambiaba por sildenafilo. Tras un año de seguimiento, se realizaba un segundo CAP para evaluar nuevamente la hemodinámica basal, la respuesta al NOi, al iPDE-5 y a la suma de ambos tratamientos. Finalizado este periodo, los pacientes eran seguidos de forma convencional, como cualquier otro enfermo, de la Unidad de Circulación Pulmonar. En el caso de un nuevo episodio de deterioro clínico, como primera medida se incrementaba la dosis del iPDE-5 y, en la mayoría de los casos, se procedía a la combinación secuencial de los fármacos vasodilatadores específicos, empezando por un ARE y terminando con una PC inhalada. ! ! Material!y!métodos! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 56! Los pacientes que no entraron en la fase de tratamiento domiciliario, iniciaron vasodilatadores específico según el algoritmo terapéutico de la HAP vigente. En estos enfermos, el NOi quedó en reserva en el caso de empeoramiento clínico y fracaso farmacológico. Por último, independientemente del tratamiento iniciado, a los pacientes que podían ser incluidos en lista de trasplante pulmonar, se les informaba de ello. Los que aceptaban eran remitidos al centro de referencia para su valoración. En estos pacientes, el NOi fue considerado con el objetivo de mejorar su situación clínica basal de cara a un eventual trasplante. ! ! Los! datos! son! presentados! como! medias! con! sus! correspondientes! desviaciones!estándares!(DE).!Los!resultados!de!las!valoraciones!y!pruebas!realizadas! fueron!comparados!entre!los!subgrupos!de!pacientes!HAP!e!HPTEC.!Además!también! se! compararon! los! resultados! hemodinámicos! entre! los! pacientes! con! y! sin! vasodilatación!pulmonar!.!En!ambos!casos!!se!utilizó!el!test!no!paramétrico!de!MannV Whitney.! El! análisis! de! los! resultados! de! las! pruebas!de! retirada! brusca,! del! tratamiento! a! corto! plazo! hospitalario! y! a! largo! plazo! domiciliario,! se! efectuó! mediante!el!test!no!paramétrico!de!Wilcoxon.!Para!el!análisis!de!la!supervivencia!se! utilizó!el!método!de!KaplanVMeier.!El!paciente!que!fue!trasplantado!se!censuró!el!día! que!fue!trasladado!al!centro!de!referencia!hospitalario.!La significación estadística fue! ! 4.5) Análisis estadístico ! ! Material!y!métodos! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 57! establecida en una p < 0,05. Los análisis fueron realizados usando el software SPSS 20 (SPSS Inc., Chicago, EEUU). ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! Resultados! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! RESULTADOS ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! Resultados! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 61! De un total de 71 pacientes incluidos en el registro de la Unidad de Multidisciplinar de Circulación Pulmonar del Hospital “Dr. Negrín”, se recogieron los datos de 33 casos que se ajustaron el protocolo de NOi entre los años 1999 y 2008 (figura 2). Un 67% de los pacientes estaba diagnosticado de HAP y un 33% de HPTEC no operable. Los pacientes con HAP pertenecían a los siguientes subgrupos: HAPI, HAPD-T, HAPEC e HAPCC (tabla 4). Entre los pacientes con HPTEC, 6 (55%) habían sido rechazados para la endarterectomía, porque su riesgo quirúrgico era elevado (comorbilidad y enfermedad microvascular pulmonar) y 5 (46%), por presentar lesiones vasculares periféricas de difícil acceso quirúrgico (figura 2). De los 22 pacientes con HAP, 12 (54%) rechazaron iniciar epoprostenol endovenoso; en un caso esta decisión fue reconsiderada poco después de finalizar el protocolo de NOi; 6 enfermos (27%) no reunían los requerimientos necesarios para este tratamiento y 3 (14%) habían sido tratados previamente con epoprostenol (en 2 había fracasado por trombopenia y edemas resistentes a los diuréticos, y en uno por negativa del paciente a continuar este tratamiento en su domicilio). Por otra parte 3 pacientes, al menos un mes antes, dejaron de recibir los tratamientos vasodilatadores por los motivos descritos en el protocolo (figura 2). Los pacientes que entraron en el protocolo del NOi presentaban una clase funcional avanzada (WHO III 58% / WHO IV 42%) y alteraciones graves en los parámetros hemodinámicos, capacidad de esfuerzo y marcadores biológicos, que les confería un riesgo 5.1) Características de los pacientes ! ! ! Resultados! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 62! moderado-alto de morbilidad y mortalidad 42 (tabla 4). Entre los dos grupos de pacientes únicamente se encontraron diferencias significativas en el IC aunque la edad presentó una significación limítrofe (p=0,05) (tabla 4). Figura 2. Algoritmo del protocolo del NO inhalado. VPE: tratamiento vasodilatador pulmonar específico. UMCP: unidad multidisciplinar de circulación pulmonar. Qx: cirugía. Tx: trasplante. BCC n=1 ! Fase Domiciliaria NOi n=13 (8 HAP / 5 HPTEC) Otros VPE n=18 UMCP HAP / HPTEC n=71 Fase Hospitalaria NOi HPTEC (11) / HAP (22) n=33 Epoprostenol: n=3 ARE: n=1 BCC: n=2 “Naive”:n=16 No Rebote HP n=32 (HAP/ HPTEC) Rebote HP n=1 (HAP) Epoprostenol n=1 ! Alto riesgo Qx: n=6 No operable: n=5 Riesgo moderado Riesgo Alto Exitus (8 meses) n=1 Tx Pulmón (9 meses) n=1 NOi Largo Plazo (5 años) n=11! ! ! Resultados! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 63! PARÁMETROS HAP (n=22) HPTEC (n=11) AMBOS (n=33) Edad (años) 53±4 66±5 57±18 Género (mujeres) 13 (59) 5 (45) 18 (55) WHO clase funcional IV (%) 10 (45) 6 (55) 16 (48) HAP idiopática 11 (50) HAP anorexígenos /tóxicos (%) 2 (9) HAP tejido conectivo (%) 5 (23) HAP cardiaca congénita (%) 4 (18) Medicación (%) Epoprostenol /ARE/BCC (previo) 6 (27) 6 (18) Warfarina 15 (68) 11 (100) 27 (82) Digoxina 14 (64) 6 (55) 20 (61) Diuréticos 20 (90) 11 (100) 31 (94) NT-proBNP (pgr/ml) 1653±444 2738±743 2078±2128 Test de la marcha 6 min (metros) 255±43 273±36 267±158 Hemodinámica PAD mmHg 9±1 11±1 10±5 PAPm mmHg 51±3 45±4 51±13 IC L·min−1·m−2 2,7±0,1 2,1±0,3* 2.4±0.7 PaO2 basal mmHg 69±2 62±4 67±8 SVmO2 (%) 67±2 61±2 66±8 Vasodilatación aguda (%) 18±2 10±4 14±12 Tabla 4. Datos demográficos, clínicos, analíticos y hemodinámicos de los dos grupos de pacientes por separado y juntos. * Hace referencia a las diferencias entre los dos subgrupos según el test de Mann-Whitney (IC p=0,04). SVmO2: saturación venosa mixta de oxígeno. ! ! Resultados! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 70! Además en este paciente, se obtuvo el registro ecocardiográfíco de este fenómeno, constatándose tras la supresión brusca del NOi un incremento súbito de la PAPs (75 mmHg hasta 110 mmHg), dilatación y disfunción del VD (TAPSE de 19 mm a 11 mm) y compresión VI por el VD (índice de excentricidad de 1,7 a 2,4). Tras el test, la retirada del NOi en este paciente tuvo que ser paulatina y acompañada tanto de altas dosis de sildenafilo (60mg/8h) como de epoprostenol (15ng/kg/min). Las características hemodinámicas y los resultados del TAVP y el test corto de supresión brusca ya han sido comentados en el epígrafe anterior. 75! 110! 72! 90! 57! 75! 72! 49! 69! Preretirada!NO!i! Retirada!NO!i! Reintroducción!NO!i! PAPs! PASm! PaO2! PaCO2! FC! Figura 4. Descripción de las variables: PAPs (presión arterial pulmonar sistólica medida por ecocardiografía, mmHg), PASm (mmHg), PaO2 (mmHg); PaCO2 (mmHg); y FC (latidos por minuto), del paciente #33, medidas antes, después y tras la reintroducción del NO inhalado. mmHg! ! ! Resultados! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 71! En relación a la situación clínica basal del paciente # 33, destacaba su gravedad, CF-WHO IV, TM6M 135 metros, NT-proBNP de 4232 pgr/ml. Por otro lado y como era de esperar, tanto los marcadores ecocardiográficos (TAPSE 14) como hemodinámicos (IC 1,4 L/min/m2) indicaban una función VD muy deteriorada. Por último, se llevó a cabo el estudio de la anatomía coronaria del paciente mediante una coronariografía que no reveló ningún hallazgo. De los 33 pacientes valorados, 13, ocho varones y cinco mujeres, recibieron tratamiento domiciliario con NOi pulsado, previa firma del consentimiento informado. Ocho pacientes habían sido diagnosticados de HAP y cinco de HPTEC no operable. Entre las características demográficas y clínicas destacaban: edad superior al grupo de origen, 62±15 y una comorbilidad variada. Entre las condiciones clínicas más frecuentemente asociadas encontramos, HTA, dislipemia, hipotiroidismo y EPOC (tabla 9). Los datos clínicos mostraban disnea grave, dolor torácico y signos de insuficiencia cardiaca derecha; en definitiva una CF-WHO avanzada. Los variables expuestas en las tablas 10 y 11 indican los escasos metros que recorrían en el TM6M, la elevación grave del NT-proBNP, y la presencia de una hemodinámica con IC bajos y PAD elevada. 5.4) Características de los pacientes tratados a largo plazo en domicilio con óxido nítrico inhalado ! ! Resultados! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 72! El TAVP con NOi indujo una reducción significativa de la PAPm, RVP, e incremento del GC y el volumen sistólico (tabla 11). No obstante, en este grupo ninguno de los pacientes presentó un TAVP positivo. En relación con las pruebas de función pulmonar, la espirometría forzada y la pletismografía, eran normales o exhibían una ligera alteración [CVF: 2.95±1.1 L, (92±13 %) / VEMS: 2.22±0.85 L, (87±16%) / CPT 5.2±1.31 L, (94±8.61%)]. Más alterada estuvo en algunos pacientes la DLCO aunque en su conjunto las medias estaban conservadas [ DLCOc/VA:!1.47±1.02 mmol/min/kPa/L, (76±19%)]. Por último, la oxigenación en la mayoría de los pacientes mostraba graves disminuciones: PaO2 57±6.5 mmHg y PaCO2 33±6 mmHg. ! ! Resultados! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 73! Tabla 9. Datos demográficos y clínicos de los 13 pacientes que recibieron NO inhalado en el domicilio. FVD: fallo ventricular derecho. DT: dolor torácico. IRC: insuficiencia renal crónica. DLP: dislipemia. GL: glaucoma. HpT: hipotiroidismo. SAS: síndrome de apnea del sueño. DM: diabetes mellitus. HTA: hipertensión arterial. Anemia per: anemia perniciosa. G. atrófica: gastritis atrófica. PNP: polineuripatía. Paciente Sexo Edad (años) IMC (Kg/m2) Diagnóstico Síntomas Signos Comorbilidad 1 V 35 25 HAPD-T FVD 2 V 77 28 HPTEC FVD IRC / EPOC 3 V 31 26 HAPI FVD 4 M 58 21 HAPCC Disnea DLP 5 M 66 30 HAPI Disnea/ DT DLP / GL 6 M 54 38 HAPD-T Disnea /DT HpT / DM 7 V 56 29 HAPI Disnea DLP / HTA 8 V 78 28 HPTEC Disnea Anemia pern 9 V 67 27 HAPI Disnea/DT HTA 10 V 72 27 HPTEC Sincope /FVD EPOC 11 M 67 24 HPTEC Disnea Urticaria 12 V 75 25 HPTEC FVD G. atrófica/PNP 13 M 72 25 HAPEC Disnea HTA / HpT Mean ± DE 62±15 27±4 ! ! Resultados! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 74! Tabla 10. Datos clínicos y terapéuticos de los 13 pacientes que recibieron NO inhalado en el domicilio. Sil: sildenafilo. DP: dipiridamol. Lpm: litros por minuto. Paciente Escala Borg CFWHO TM6M (metros) NOi ( Lpm ) Duración (meses) Terapia final 1 7 IV 0 0,75 8 NOi+Sil 2 9 IV 0 0,50 9 NOi+Dp 3 7 IV 0 0,50 12 NOi 4 4 IV 73 0,75 12 NOi+Sil 5 6 IV 62 0,75 12 NOi 6 3 III 310 0,50 12 NOi 7 6 IV 0 1 12 NOi+Sil 8 4 III 251 0,50 12 NOi+Dp 9 5 IV 210 0,75 12 NOi+Sil 10 4 IV 240 0,75 12 NOi+Sil 11 5 IV 227 0,25 12 NOi 12 7 IV 180 0,75 12 NOi+Sil 13 5 IV 131 0,5 12 NOi+Sil Media ± DE 5,5±1,7 130±113 0,5±0.5 11,5±1 ! ! Resultados! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 75! Tabla 11. Datos hemodinámicos basales y del TAVP con NOi de los 13 pacientes que recibieron NOi en el domicilio. Bs: basal. Vt: vasodilatación Pacientes PAD (mmHg) Bs / Vt PAPm (mmHg) Bs / Vt IC (L/min/m2) Bs / Vt RVP (dyn.s/cm5) Bs / Vt SV (mL) Bs / Vt 1 5 / 4 52 / 42 2,2 / 2,7 693 / 421 53 / 71 2 12 / 12 57 / 44 1,8 / 1,6 1097 / 875 36 / 32 3 20 / 17 76 / 72 2,3 / 2,8 1109 / 857 50 / 66 4 13 / 14 66 / 53 2 / 2,4 1462 / 975 31 / 38 5 19 / 18 86 / 81 2,5 / 3 1494 / 1276 30 / 34 6 11 / 11 73 / 75 1,9 / 2,3 1525 /1 251 41 / 56 7 13 / 7 79 / 62 2,7 / 2,3 912 / 869 67 / 78 8 6 / 7 39 / 36 1,9 / 2,3 827 /6 17 48 /5 6 9 10 / 10 52 / 44 2,2 / 2,1 762 / 609 65 / 67 10 12 / 12 55 / 54 2 / 2,2 1129 / 1037 46 / 50 11 14 / 14 67 / 60 1,4 / 1,5 1890 / 1500 56 / 56 12 11 / 10 46 / 40 2,2 / 2,3 648 / 571 48 / 57 13 4 / 5 56 / 49 2,3 / 2,3 926 / 822 36 / 40 Media± DE 12±5 / 11±4 62±14 / 55±14 2,1±0,3 / 2,3±0,4 1113±378 / 899±311 47±12 / 54±15 T.Wilcoxon NS p=0,002 p<0.05 p=0,001 p=0,005 ! ! Resultados! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 76! Los 13 pacientes recibieron en su domicilio NOi con un sistema pulsado (figura 5) a un flujo de 0,6±0,2 Lpm (tabla 6). Un mes más tarde del inicio del tratamiento los pacientes habían mejorado la CF-WHO, la disnea de esfuerzo medida mediante la escala de Borg (de 5,5 ± 1,7 a 2,9 ± 1; p=0,001), el NT-proBNP (de 3983 ± 1718 pg/ml a 2634 ±1536 pg/ml; p=0,008) y la distancia recorrida en el TM6M (130 ± 113 metros a 265 ± 85 m; p=0,001) (figura 6 y 7 ). Figuras 5. Sistema portátil domiciliario de NOi pulsado. A la izquierda se muestra el sistema pulsado con el clindro de 800 ppm y las cánulas nasales, utilizadas durante la deambulación. En la derecha se aprecia un pequeño carrito de transporte en el que se podía acoplar un concentrador de oxigeno. 5.5) Tratamiento crónico domiciliario con óxido nítrico inhalado durante un año ! ! Resultados! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 77! Pasados tres meses, los pacientes se encontraban estables. A los seis meses, 11 de ellos seguían sin cambios y después de un año, sólo cuatro no habían presentado empeoramiento clínico. Entre los tres y doce meses de iniciado el NOi, nueve pacientes requirieron la asociación de un iPDE-5. La introducción de dipiridamol y sildenafilo en estos enfermos restauró la situación clínica previa al deterioro. El dipiridamol fue sustituido por el sildenafilo en tres casos, por la presencia de efectos secundarios (cefalea en dos pacientes y dispepsia en uno), y en cuatro pacientes por la escasa mejoría obtenida al asociar la primera medicación. No se observaron efectos secundarios importantes en relación con el sildenafilo que obligaran a su retirada o a un ajuste de dosis. El paciente #2, aunque mejoró inicialmente con la asociación del fármaco, presentó 8 meses después del inicio del NOi insuficiencia cardiaca derecha refractaria al tratamiento siendo esta la causa de su fallecimiento. El paciente #1, en lista de espera para trasplante pulmonar, fue finalmente intervenido con éxito nueve meses después. La situación clínica de los 11 pacientes restantes permaneció estable más de un año después del inicio del tratamiento con NOi. En este sentido, la mejoría en la CF-WHO, la disnea medida por la escala de Borg (1.9 ± 0.9; p= 0,001), el NT-proBNP (2069 ± 1416 pg/ml; p=0,008) y los metros recorridos en el test de la marcha (280 ± 84 ; p=0,001) persistía en el tiempo (figura 6 y 7). A lo largo del primer año de seguimiento, no se detectaron efectos secundarios asociados a la medicación, signos de posible citotoxicidad, ni síndrome de rebote HP por retirada brusca accidental del NOi. ! ! Resultados! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 78! 0 100 200 300 400 500 Basal NOi 1 mes NOi 1año* P-1 P-2 P-3 P-4 P-5 P-6 P-7 P-8 P-9 P-10 P-11 P-12 P-13 Figura 6. Metros recorridos en el test de la marcha de los 6 minutos basal, al mes y tras un año del comienzo del NO inhalado. *En los pacientes # 1 y # 2 las medidas del año fueron tomadas a los 6 meses. Basal!!!!!! 1!mes!!!!!!!!!!!!1!año*! Pacientes! Figura 7. Medidas de la clase funcional WHO y el NT-proBNP basal, al mes y al año del comienzo del tratamiento con NO inhalado. * En los pacientes # 1 y # 2 las medidas del año fueron tomadas a los 6 meses. ! metros! ! ! Resultados! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 79! Un segundo estudio hemodinámico no mostró cambios significativos en la PAPm, la RVP y el IC basal, ni en la respuesta vasodilatadora frente al NOi (tablas 12 y 13). Además, se constató una respuesta hemodinámica aguda con los iPDE-5 similar a la del NOi en los 7 pacientes que requirieron de la asociación de los dos fármacos (tablas 12 y 13). En estos pacientes la asociación dio lugar a un mejor resultado hemodinámico que el de los dos fármacos por separado (tablas 12 y 13, y figuras 8-11). Pacientes PAD mmHg Bs / NO iPDE-5 Tto. Final PAPm mmHg Bs / NO iPDE-5 Tto. Final 3 20 / 16 -- 16 76 / 70 - 47 4 9 / 7 7 7 57 / 50 55 47 5 15 / 15 -- 15 86 / 84 - 84 6 9 / 10 -- 10 75 / 75 - 75 7 12 / 8 7 7 78 / 64 73 56 8 6 / 4 5 4 36 / 32 34 32 9 12 / 12 11 12 53 / 41 40 39 10 12 / 12 10 12 45 / 44 44 43 11 14 / 14 -- 14 69 / 63 - 63 12 5 / 5 6 5 42 / 38 37 38 13 5 / 5 4 5 52 / 48 46 45 Media ± DE 11±5 /10±4 10±4 61±17 / 55±17 52±16 T. Wilcoxon NS p=0,005 Tabla 12. Parámetros hemodinámicos tras un año de tratamiento con NOi. Se exponen los valores de la PAD y PAPm basales, tras una nueva vasodilatación con NOi, después de vasodilatación con iPDE-5 (en los pacientes que lo requirieron) y con el tratamiento conjunto (Tto. Final). El test de Wilcoxon se realizó entre los valores basales y los valores del tratamiento final. ! ! Resultados! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 86! Figura 12. Distribución de los eventos de empeoramiento en el trascurso del primer año y entre este y los cinco años. Figura 13. Evolución en el tiempo de la monoterapia con NO inhalado, la doble combinación secuencial con los iPDE-5 y de otras combinaciones posteriores. 7! 5! 3! 8! 3! 3! 1! 0! 1! 5! 1!año! !5!años! Nuevo!Tratamiento! Hospitalización!! TM6M! Trasplante!Pulmonar! Muerte! 2! 7! 11! 5! 2! 2! 4! 3! 2! 2! 2! 1!mes! 6!meses! 1!año! 2!años! 3!años! 4!años! 5!años! NOI! NO+IPDE! NO+IPDE+ARE! NO+IPDE+ARA+ILO! ! ! Resultados! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 87! Figura 14. Causas y desencadenantes de fallecimiento Figura 15 Supervivencia observada de la serie de pacientes tratados con óxido nítrico comparada con la esperada según la ecuación del NIH, según el análisis de KaplanMeier. ! 2! 2! 1! 1! Fallo!VD!Refractario! Muerte!Súbita! Fibrilación!Auricular! Neumonía! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! Discusión! ! ! ! ! ! ! ! ! ! DISCUSIÓN ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! Discusión! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 91! El NOi es un vasodilatador selectivo pulmonar que ha sido aprobado en el tratamiento de la HPPRN,146,147 en el perioperatorio de la cirugía cardiaca157 (fallo cardiaco derecho e hipoxemia) y como agente vasodilatador, en el TAVP de la HAP.59,143 En este estudio retrospectivo se revisan los resultados del protocolo de uso compasivo de NOi, de la Unidad Multidisciplinar de Circulación Pulmonar del Hospital General Universitario de Gran Canaria “Dr Negrín”, para el tratamiento de la HAP e HPTEC grave. Uno de los objetivos principales de este protocolo era garantizar la seguridad del fármaco y de su sistema de dispensación, tanto en su uso hospitalario como domiciliario. En este sentido, destacamos la baja incidencia de complicaciones encontradas tales como el rebote de HP tras la supresión brusca del fármaco, la contaminación ambiental, la metahemoglobinemia y la citotoxicidad por radicales oxidativos. El estrecho seguimiento de los pacientes permitió que estas potenciales complicaciones fueran descartadas o detectadas antes del inicio del tratamiento domiciliario con NOi. En la actualidad, este estudio representa la mayor serie hasta ahora descrita de pacientes tratados con NOi a corto y largo plazo. Además, nunca se había comunicado un tiempo tan largo de tratamiento con NOi. Durante ese periodo se combinó con éxito el NOi con otros fármacos, especialmente con los iPDE-5. En este sentido, destacamos el papel de los iPDE-5 como terapia de rescate del NOi en los casos de empeoramiento clínico. 6.1) Introducción ! ! Discusión! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 92! En la misma línea que otras series publicadas, se confirma que el NOi mejora la capacidad funcional, en términos de síntomas y tolerancia al ejercicio, y la hemodinámica. En el seguimiento a más largo plazo, y en combinación principalmente con los iPDE-5, posiblemente enlentece la progresión de la enfermedad y, contribuye a incrementar tanto la supervivencia como la calidad de vida relacionada con la salud. Las variables de los 22 pacientes con HAP y de los 11 con HPTEC que siguieron el protocolo de NOi fueron recogidas de la base de datos de la Unidad de Multidisciplinar de Circulación Pulmonar del Hospital “Dr Negrín”. En el periodo de tiempo en el que trascurre el estudio estaban registrados un total de 71 casos con HAP e HPTEC. Los pacientes de esta serie también forman parte del REHAP32. Según este registro, la prevalencia de HAP en España es de 16 casos por millón de habitantes y la incidencia de 3,7 por millón de habitantes y año. Por otra parte otros registros nacionales establecen una prevalencia entre 15-60 casos por millón de habitantes y una incidencia entre 3-10 casos por millón de habitantes y año5. Por tanto, parece que en los últimos años existe un aumento en los diagnósticos, en especial en pacientes más mayores, siendo la edad media en la mayoría de los registros de 50-65 años. Por otro lado, en la actualidad, la predominancia femenina existente en los registros podría no estar tan presente en los pacientes con más edad. Las características demográficas y la distribución por subgrupos de los pacientes con HAP de esta serie guardan relación con estos registros32,5. En este grupo de 21 ! 6.2) Pacientes con hipertensión arterial pulmonar ! ! Discusión! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 93! pacientes con HAP observamos una edad media de 53±4 años y una predominancia femenina (62%). Por otro lado, la distribución por subgrupos de HAP sigue el patrón de la mayoría de los registros publicados92,94, existiendo un predominio de pacientes con HAPI e HAPD-T, seguido de HAPEC e HAPCC, por este orden. El análisis de las características clínicas (clase funcional, capacidad de ejercicio y hemodinámica) del grupo de pacientes con HAP, en relación a la mayoría de los registros32,4, parece indicar una mayor gravedad y riesgo de morbilidad y mortalidad en este grupo. De hecho los pacientes del estudio se presentaban en clases funcionales más avanzadas (CF-WHO IV 43%), con más baja tolerancia al esfuerzo (255±43 metros) y con un importante deterioro de la función VD (Nt-proBNP 1653±444 pgr/ml y PAD 11±1 mmHg). Estas características nos indicarían que los pacientes seleccionados como candidatos para recibir NOi eran los más grave de nuestra Unidad. En el subgrupo de 8 pacientes con HAP seleccionados para recibir NOi domiciliario, la gravedad y el riesgo de deterioro clínico era todavía mayor. Las características de estos enfermos se asemejaban más a las descritas en series de pacientes tratados con epoprostenol a largo plazo92,93,187-188. Aún así, nuestros pacientes eran mayores, estaban en clases funcionales más avanzadas y recorrían menos metros en el test de la marcha. Los casos publicados con HAPI, tratados con epoprostenol a largo plazo, no describen la comorbilidad de los pacientes, factor importante, cuando se valora morbilidad y mortalidad189. En nuestra serie, se registraron las comorbilidades de los 8 pacientes con HAP que fueron tratados a largo plazo con NOi. Las principales condiciones asociadas (hipertensión sistémica, hipotiroidismo y EPOC) guardan relación con las establecidas en la ! ! Discusión! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 94! mayoría de los registros de pacientes con HAP189. En general, en nuestra serie, las comorbilidades estuvieron bien controladas y pensamos que no fueron relevantes para el resultado final del estudio. Las características demográficas de nuestros pacientes con HPTEC también guardan relación con los datos del REHAP32 (HPTEC operables y no operables) y del registro internacional (HPTEC no operables)35. De esta forma, la edad media 66±5 años, es similar al grupo de pacientes no operados del registro internacional y el REHAP. Con respecto al género, el predominio es de varones, tanto en nuestra serie como en el registro internacional. En cuanto a las características clínicas y en relación a estos mismos registros, destacamos nuestro alto número de pacientes en clase WHO IV, 58%, la gran limitación al esfuerzo (TM6M 273±36 metros), y la presencia de una hemodinámica más deteriorada según variables como IC, PAD y RVP. El grupo de cinco pacientes con HPTEC que finalmente recibió NOi a largo plazo, destacaba por una situación clínica más deteriorada que la del resto del grupo. Esta situación estaba más en consonancia con la descrita en los pacientes con HPTEC que recibieron epoprostenol a largo plazo190. No obstante, los enfermos presentaban una edad de 72±2 años, CF-WHO IV (cuatro de los cinco), 180±45 metros en el TM6M y variables hemodinámicas que indicaban disfunción grave del VD. Además, como era de esperar por su edad, también sobresalían por su comorbilidad, mayor que la de los pacientes con HAP. 6.3) Pacientes con hipertensión pulmonar trombombólica crónica ! ! Discusión! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 95! El NOi es un vasodilatador pulmonar potente, que ha demostrado su utilidad en varios ámbitos clínicos. Sin embargo, este fármaco no está exento de potenciales complicaciones, algunas de ellas graves. Debido a su alta reactividad tanto el NO con el NO2 se catalogan como gases ambientales tóxicos, por este motivo en el estudio pusimos atención especial a la seguridad de su administración. Entre las medidas que se llevaron a cabo destacamos el bloqueo del selector de flujo de NO que evitaba su manipulación accidental, y las alarmas ambientales de NO y NO2. Por otro lado, vigilamos de forma periódica en cada paciente la función pulmonar de forma completa. Antes de iniciar el tratamiento domiciliario descartamos la presencia de rebote hipertensivo pulmonar por cese súbito accidental de la inhalación de NO. Por último, debido a que la metahemoglobina puede afectar negativamente la oxigenación analizamos repetidamente sus niveles. 6.4.a) Contaminación ambiental por óxido nítrico y dióxido de nitrógeno Las normas que regulan la administración de NOi sugieren que la concentración de NO y NO2 ambiental no debe exceder de 25 y 2 ppm respectivamente125. En este sentido la contaminación ambiental por NO y NO2 encontrada durante el tratamiento con NOi tanto en las series publicadas de pacientes con HAP 173-176 como los EA de niños con HPPRN 147,149 ha sido despreciable. Por este motivo, el uso de monitorización ambiental y equipos de absorción de NO en el ámbito clínico es raramente necesario122. No obstante en nuestro protocolo, en aras de la seguridad de los pacientes y sus familias, se colocaron alarmas 6.4) Seguridad del tratamiento con óxido nítrico inhalado ! ! Discusión! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 102! variación en la postcarga no podía ser compensada por un VD disfuncionante. Un dato interesante, en línea con esta claudicación, es que de los cuatro pacientes, en tres hubo un incremento de la PAD≥ 15 % con la retirada del NOi, siendo uno de ellos el paciente en cuestión. Una posible explicación del origen de esta grave disfunción VD podría encontrarse en la presencia de isquemia VD197. En base a esta sospecha, en nuestro enfermeo se realizó una coronariografía que descartó la existencia de obstrucción coronaria. No obstante, en ausencia de enfermedad arterial coronaria, un incremento agudo en la RVP podría provocar tal dilatación del VD que incrementara la tensión de su pared y disminuyera la presión de perfusión de la circulación coronaria, ocasionando así isquemia subendocárdica y más disfunción VD197.!! Dada las características fisiopatológicas de la HPTEC, en las que confluye una obstrucción del árbol vascular por trombos organizados no resueltos, y una arteriopatía de pequeño vaso en las áreas no ocluidas, se podría esperar una respuesta clínica y hemodinámica distinta, en lo que respecta a vasodilatación aguda y a crisis hipertensiva por retirada del NOi. Con respecto a la primera cuestión, estudios realizados en pacientes con HAP e HPTEC, indican la presencia de un grado de vasoreactividad y un porcentaje de pacientes seleccionados como positivos, similar en ambas patologías204-206. En relación a la segunda cuestión, no se ha descrito la presencia de rebote hipertensivo por NOi en HPTEC, ni en los pacientes tratados tras una endarterectomía pulmonar, ni en los pacientes no operables, que en nuestro estudio recibieron este fármaco180. En nuestra serie, entre los pacientes con sospecha hemodinámica de rebote hipertensivo, destacó un caso con HPTEC ! ! Discusión! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 103! no operable. Este paciente presentaba una baja capacidad funcional y una hemodinámica basal con datos de deterioro de la función VD (PAD 12 mmHg e IC 1,5 L/min/m2). Durante el test corto de supresión brusca presentó un perfil hemodinámico similar al paciente con HAP y rebote hipertensivo, pero a diferencia de este solo había presentado un ligero grado de vasodilatación en el TAVP. Entre las causas bioquímicas que generan la crisis de rebote hipertensivo por NOi se ha sugerido la regulación negativa de la actividad endógena de la NOS y la elevación de los niveles de endotelina-1. 207 En este sentido un estudio realizado en un modelo animal de circulación pulmonar mostró como el NOi producía un incremento de los niveles de endotelina-1 y una disminución de los niveles de actividad de la NOS. Sin embargo, otro estudio también en un modelo animal de HP describió como el tratamiento durante 24 horas con NOi, elevaba los niveles de endotelina-1, sin que variara la actividad de la NOS208. Además, también constató una disminución de los niveles de la GCs, manteniendo los niveles de PDE-5. Estas alteraciones disminuyeron la concentración de GMPc responsable última del incremento agudo en las RVP de los animales tras la supresión brusca de NOi. En un estudio prospectivo realizado en pacientes adultos y pediátricos con HAPCC tratados con NOi, (2-60 ppm) durante un periodo de tiempo variable (23-188 horas), se objetivaron elevaciones significativas (> 100%) de los niveles previos de endotelina -1. Estos niveles disminuyeron hasta aproximadamente el 50% a las 24 horas de la supresión del NOi, por lo que este mediador podría tener un rol como vasoconstrictor en el rebote de hipertensión pulmonar 136. En otros trabajos, el mecanismo primario del rebote hipertensivo se ha relacionado con la rápida degradación del GMPc intracelular del músculo liso por PDE locales. De ! ! Discusión! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 104! hecho, una aproximación inicial se focalizó en el uso de dipiridamol, un iPDE-5, como método para reducir este rebote hipertensivo. Ivy et al fueron los primeros en demostrar este concepto en un estudio prospectivo de 23 niños tratados con NOi, después de la cirugía por enfermedad cardiaca congénita en los que utilizó dipiridamol para su retirada137. Estudios posteriores examinaron el rol del sildenafilo, otro PDE-5i, mostrando que su introducción previa a la retirada del NOi, facilitaba su supresión, previniendo o suprimiendo el rebote HP en niños tras cirugía cardiaca congénita, HPPRN e HP asociada a otras condiciones201,202. En resumen, antes de comenzar un tratamiento con NOi, es necesario conocer bien la existencia de esta posible y grave complicación, así como, las características del paciente, que hacen más o menos probable no sólo su existencia sino su gravedad. En nuestra serie de pacientes con HAP e HPTEC, antes de iniciar el tratamiento a largo plazo, fue necesario hacer un test largo de supresión brusca, en el ámbito de la Unidad de Cuidados Intermedios Respiratorios (UCRI), para descartar la posibilidad de rebote hipertensivo. Una vez descartado la existencia del rebote hipertensivo, y ya el paciente en el domicilio, tampoco se registró ningún suceso sugestivo de este fenómeno124,173,175. La asociación de un iPDE-5 a los pacientes que en su evolución experimentaron empeoramiento clínico, creemos que aportó el beneficio de protegerlos de un rebote hipertensivo. La ausencia de rebote hipertensivo en los pacientes tratados con NOi abre la puerta al uso intermitente de este fármaco, tal y como sucede con la oxigenoterapia domiciliaria209. Por último, en la HAP existen tratamientos intermitentes como el iloprost que han demostrado su eficacia, por lo que el NOi podría tener este tipo de administración ! ! Discusión! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 105! y evitar así parte de las limitaciones que producen su sistema de dispensación. En este apartado, discutimos los resultados del tratamiento a corto plazo (al menos de tres días) con NOi de 33 pacientes diagnosticados de HP grave, 21 con HAP y 12 con HPTEC. Aunque el objetivo principal era descartar el rebote hipertensivo, esta fase sirvió para la valorar la eficacia clínica de un tratamiento a corto plazo con NOi en ambas condiciones clínicas. Dada las escasas diferencias entre las características demográficas, funcionales y hemodinámicas entre ambos grupos (HAP e HPTEC), decidimos valorar los resultados de esta fase de manera conjunta. En nuestro estudio, en un intervalo de tres días, el NOi pulsado dio lugar a cambios significativos en los síntomas medidos mediante la escala de Borg, los metros recorridos en TM6M y los niveles de NT-proBNP. Es importante resaltar no sólo estos cambios sino la rapidez con que se producen. De hecho, el NOi es el fármaco indicado en el TAVP porque genera una rápida y completa vasodilatación a los 10 minutos de comenzar su inhalación 40. Por el contrario la mayoría de los tratamientos aprobados para la HAP necesitan un tiempo para actuar, por ejemplo el epoprostenol precisa de una titulación lenta y en los pacientes más graves soporte con catacolaminas42.. Esta característica implica que una de las utilidades más frecuentes y reconocidas del NOi en adultos, sea la HP aguda con deterioro o fallo VD, en especial en un contexto periquirúrgico. De hecho, el NOi, ha sido usado con éxito en enfermos con compromiso hemodinámico debido a HP aguda grave ó agudización 6.5) Eficacia del tratamiento a corto plazo con óxido nítrico inhalado ! ! Discusión! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 106! de una HP crónica, aunque con datos de limitada calidad151,152,155-160. En este contexto, el NOi mejora rápidamente los parámetros hemodinámicos, mientras el proceso que ha provocado la HP aguda y el fallo VD es revertido. Además, en situaciones de agudización de una HP crónica, el NOi es utilizado hasta que el tratamiento vasodilatador crónico específico empieza a actuar. Teniendo en cuenta todo esto y concretando, entre las situaciones candidatas al uso de NOi encontraríamos el deterioro de una HAP por otra enfermedad aguda (sepsis, arritmia, etc)151, la HP que sigue a un trasplante pulmonar155, la HP que se añade en el recambio valvular mitral a una HP crónica preexistente157, la HP que provoca un síndrome agudo del VD152 en el contexto de un embolismo pulmonar (situación que hace disminuir el volumen telediastólico ventricular izquierdo y causar hipotensión) y la HP asociada a situaciones de hipoxemia en el SDRA, en el que el NOi disminuye la presión pulmonar y aumenta la oxigenación, aunque sin mejorar la supervivencia152. En este apartado discutimos los resultados del tratamiento a largo plazo (más de un año) con NOi de 13 pacientes diagnosticados de HP grave, ocho con HAP y cinco con HPTEC. Inicialmente, en los primeros 6 meses, la evolución fue favorable desde el punto de vista clínico, a nivel de CF-WHO, capacidad de esfuerzo (test de la marcha de los 6 minutos) y marcadores biológicos (Nt-proBNP). No obstante, con posterioridad entre los 6 meses y el año, 9 pacientes requirieron de la asociación de un iPDE-5 (dipiridamol o sildenafilo) por empeoramiento clínico. A pesar de esta asociación, uno de los pacientes 6.6) Eficacia del tratamiento a largo plazo con óxido nítrico inhalado ! ! Discusión! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 107! con HPTEC no operable, con comorbilidad asociada (EPOC leve, dislipemia e insuficiencia renal ligera) y en una situación basal previa al inicio del NOi de alto riesgo falleció a los 9 meses por fallo cardiaco derecho refractario. Otro paciente, previamente en lista de espera para el trasplante pulmonar también requirió de la asociación con un iPDE-5, siendo finalmente trasplantado con éxito a los 8 meses de comenzar el NOi. Tras un año del inicio del NOi, los restantes 11 pacientes mantenían la mejora conseguida en el primer mes en los parámetros clínicos, y un segundo cateterismo cardiaco mostró la persistencia del beneficio hemodinámico. El planteamiento inicial del tratamiento con NOi pulsado era el de servir de alternativa eficaz al epoprostenol, dada la escasa disponibilidad de tratamientos efectivos para la HAP en esos momentos, y los limitados recursos asistenciales para la dispensación de PC parenterales. Entre las ventajas que aporta el NOi con respecto a la prostaciclina endovenosa, está la selectividad vascular pulmonar y la optimización de las relaciones de V/Q. Esta optimización es aún mayor con la dispensación de NO mediante un sistema liberación pulsado. Esto es debido a que los bolos de NO generados al comienzo de la inspiración tienden a llenar preferentemente las unidades pulmonares más aireadas121. Además, este dispositivo limita el volumen de NO liberado al aire ambiente, lo que disminuye el consumo de gas y la producción de N2. En relación a su vía de administración, el NOi no presenta las peligrosas complicaciones del epoprostenol, derivadas de la manipulación de un catéter venoso central durante largos periodos de tiempo. Entre estas complicaciones, potencialmente mortales, están la sepsis por catéter, la embolización paradójica y la presencia de rebote hipertensivo ! ! Discusión! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 108! pulmonar por mal funcionamiento de la bomba de infusión, obstrucción o pérdida del catéter42. Por el contrario, el NOi, una vez adiestrado el paciente, tal y como se refleja en nuestra serie y en otras publicadas124,173,175,176,180, se manejó ambulatoriamente sin complicaciones (enfermedad respiratoria, metahemoglobinemia o rebote hipertensivo) sobre todo en aquellos pacientes que utilizaban la oxigenoterapia continua domiciliaria. Entre los fundamentos teóricos que avalan el uso del NOi en la HAP figuran algunos estudios que indican que existe una liberación reducida de NO endotelial. En este sentido, ensayos no controlados han encontrado una disminución en la expresión de la NOS 3 en el endotelio de las arteriolas pulmonares172. Por lo tanto, la demostración del déficit de esta enzima en determinados pacientes, abriría la puerta a la administración de NOi a largo plazo como terapia de reemplazo. En la actualidad, la utilidad clínica del NOi en la HP está limitada al screening de los pacientes subsidiarios de ser tratados con BCC y al tratamiento, de la HPPRN y la disfunción VD que, en ocasiones, complica la cirugía cardiaca. No obstante, el NOi también se ha empleado con éxito en la HP secundaria a la EPOC y prueba de ello es el estudio realizado por Vonbank et al en el que la administración ambulatoria de NOi junto con O2 durante 3 meses, mediante un sistema de liberación pulsado, disminuía la HP y mejoraba el GC, sin empeorar la oxigenación31. En lo que respecta a la HAP del adulto, la experiencia terapéutica a medio-largo plazo (entre 1 mes y 2 años) se restringe a series de casos clínicos de pacientes muy graves, en los que el NOi fue utilizado en distintas situaciones124,173,175,176,180. Por ejemplo, Channick et al en 1996124 describen un primer sistema de inhalación pulsado de NO conectado a un cilindro de 80 ppm con el objetivo de llevar este tratamiento al domicilio. ! ! Discusión! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 109! En este trabajo, se constataba como 15 minutos de NOi disminuía significativamente la PAPm, PAD y RVP de ocho pacientes con HAPI. Uno de los pacientes fue tratado con este sistema durante 24 horas y otro fue trasladado con él a su domicilio. Nueve meses después, el paciente permanecía con estabilidad clínica sin que se registraran síntomas adversos ó metahemoglobinemia. En otro caso clínico publicado en el 2001 por nuestro grupo175, se planteó el uso del NOi como alternativa al epoprostenol. El paciente con HPAI en situación de fallo VD, fue tratado con monoterapia con un sistema de inhalación pulsado de NO, en cilindro de 800 ppm conectado a cánulas nasales. Veinte días después de su inicio se conseguía estabilizar la situación clínica, controlar la anasarca y la hipoxemia. Doce meses más tarde, el paciente permanecía estable, manteniendo la mejoría hemodinámica, sin taquifilaxia y sin signos de toxicidad por NO. En otra serie posterior de 26 pacientes, niños y adultos, publicada por Ivy et al173, se demostró como un sistema pulsado de NOi, en cilindro de 100 ppm, era igualmente efectivo en disminuir la PAPm y la RVP, que un sistema de inhalación continua con mascarilla facial, que mantenía constante la concentración del gas (20 ppm). Este sistema de liberación generaba un flujo de entre 15-60 ml de NO por respiración para los adultos y, entre 3-10 ml de NO por respiración para los niños. Dos pacientes fueron enviados a su domicilio con este sistema, 7 meses y 2 años, respectivamente. El segundo paciente requirió combinar el NOi con epoprostenol por deterioro clínico y presentó varios episodios de epistaxis que precisaron de cauterización. El NOi también ha servido de puente al trasplante cardio-pulmonar. Una paciente con HAPI requirió NOi para poder controlar una situación clínica crítica y ser finalmente ! ! Discusión! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 110! trasplantada. El NO almacenado en un cilindro 900 ppm fue administrado a 40 ppm gracias a un rotámetro de alta precisión, a través de una mascarilla facial primero y un catéter transtraqueal después. Con esta medida se consiguió estabilizar la situación, permitir la participación de la paciente en un programa de rehabilitación respiratoria y 68 días después el trasplante cardio-pulmonar177. En dos momentos de especial inestabilidad clínica, al inicio del tratamiento con NOi y días antes del trasplante, la paciente fue también tratada con epoprostenol, dando muestra de la eficacia clínica de la combinación de estos dos potentes vasodilatadores pulmonares. De la misma forma, que en este caso clínico, en nuestra serie, un paciente con HAPT-D requirió NOi para poder ser trasplantado meses después. Por último, en otro articulo publicado por nuestro grupo, dos pacientes con HAP (idiopática y cardiopatía congénita), tratadas a largo plazo con NOi pulsado requirieron un año después la asociación de un iPDE-5 (dipiridamol) por empeoramiento clínico. Dos años más tarde, ambas pacientes mantenían la mejoría hemodinámica y clínica, y no presentaban signos de deterioro en la exploración funcional respiratoria176. En resumen, en base a la experiencia clínica descrita, los potenciales usos del NOi pulsado en la HAP serían: servir de puente o incluso diferir el trasplante de pulmón, sustituir al epoprostenol en los casos en que su administración no fuera posible y ser utilizado en combinación con otros de fármacos aprobados en la HAP, sobre todo con los que tuviera efectos aditivos o sinérgicos178. El tratamiento de elección de la HPTEC es la endarterectomía pulmonar42. En estos pacientes, el tratamiento médico con fármacos vasodilatadores-antiremodelamiento está justificado en los casos técnicamente no operables (trombos organizados no accesibles) o ! ! Discusión! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 111! en los que presentan un riesgo quirúrgico inaceptable (comorbilidad y grave vasculopatía pulmonar). También tendrían un papel en los casos con HP recurrente o persistente tras la endarterectomía42. El objetivo de estos fármacos estaría dirigido a tratar la enfermedad microvascular pulmonar. En la actualidad, sólo existe un tratamiento vasodilatador específico pulmonar aprobado para su uso en la HAP y en la HPTEC no operable, el riociguat210. El riociguat realiza su acción mediante la estimulación y sensibilización de la acción de la enzima GCs210. Por tanto, este fármaco utilizaría la misma vía enzimática que NOi para aumentar la producción de GMPc y producir así vasodilatación pulmonar. Sin embargo, a diferencia del riociguat y debido a su vía de administración y selectividad pulmonar, el NOi no tiene sus efectos secundarios (hipotensión y síncope). El otro fármaco de la vía del NO que se ha utilizado en la HPTEC no operable como tratamiento a largo plazo, es el sildenafilo, con el que parece conseguirse una mejoría significativa en la hemodinámica y en la capacidad de ejercicio 211. El NOi es el primer representante de esta vía terapéutica y en pacientes con HPTEC ha demostrado producir vasodilatación aguda205. Desde hace tiempo el NOi se usa en el tratamiento de las complicaciones de la endarterectomía pulmonar, en especial el edema de reperfusión y la HP postquirúrgica158,159. Por lo tanto, este fármaco sólo o en combinación con los iPDE-5 (sildenafilo), podría representar una alternativa terapéutica. Este estudio es el primero que utiliza un sistema de liberación pulsado con NO como tratamiento a corto y largo plazo en la HPTEC no operable. Los resultados clínicos y hemodinámicos de este tratamiento fueron favorables y similares al resto de los pacientes con HAP. A partir del sexto mes de tratamiento con NOi pulsado, nueve pacientes experimentaron empeoramiento clínico. En este momento, se barajaron dos hipótesis, la ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! Conclusiones! ! ! ! ! ! ! ! ! ! CONCLUSIONES ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! Conclusiones! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 121! 1. El uso continuo a largo plazo de NOi pulsado, en monoterapia o como parte de un tratamiento combinado, no produjo eventos adversos significativos, elevación del niveles de metahemoglobina o contaminación ambiental por NO o NO2; por lo que, a falta de ensayos clínicos definitivos, estos datos avalarían la seguridad del NOi para uso en el domicilio. 2. A diferencia de otras patologías, como la HPPRN o el SDRA, la incidencia de crisis hipertensiva pulmonar por retirada súbita de la inhalación del NO en la HAP e HPTEC es muy baja. No obstante, dada la gravedad de esta complicación, consideramos necesario que sea descartada en el ámbito hospitalario, antes de iniciar cualquier tratamiento con NOi pulsado. 3. La inhalación continua de NOi pulsado durante más de una año no produjo alteraciones significativas en las pruebas de función pulmonar, ni cambios radiológicos ó histológicos, que nos hicieran sospechar la presencia de fibrosis intersticial pulmonar. 4. El tratamiento continuo a corto plazo con NOi pulsado es capaz de mejorar rápidamente los parámetros clínicos en pacientes con HAP e HPTEC grave, por lo que podría ser de gran utilidad como soporte en pacientes con HP aguda grave con compromiso hemodinámico, en el intervalo de tiempo en el que la terapia crónica es instaurada. ! ! Conclusiones! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 122! 5. El tratamiento continuo a largo plazo con NOi, en la HAP e HPTEC grave, podría representar una eficaz y segura alternativa al epoprostenol, en pacientes sin condiciones óptimas para el manejo de una bomba de infusión o una vía venosa central, y en los que prostaciclinas endovenosas hayan fracasado. 6. La combinación del NOi pulsado con iPDE-5, parece potenciar y estabilizar los efectos del primero y podría ser útil, tanto como estrategia de rescate en el manejo de la HAP e HPTEC, como para evitar una potencial crisis de rebote hipertensivo por supresión brusca del NOi. 7. Aunque con una serie muy corta para sacar conclusiones claras, la supervivencia de los pacientes con HAP e HPTEC tratados con terapia combinada secuencial con NOi pulsado, iPDE5 y otros fármacos vasodilatadores pulmonares autorizados a largo plazo, no parece ser muy diferente de aquellos pacientes tratados con la misma estrategia terapéutica pero basada en el epoprostenol endovenoso. ! ! Bibliografía! ! ! ! ! ! ! ! ! ! BIBLIOGRAFÍA ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! Bibliografía! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 125! 1. Hoeper MM, Bogaard HJ, Condliffe R et al. Definitions and diagnosis of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2013;62:D42-50. 2. Vachiéry JL, Adir Y, Barberà JA et al. Pulmonary hypertension due to left heart diseases. J Am Coll Cardiol 2013;62:D100-8. 3. Simonneau G, Gatzoulis MA, Adatia I et al. Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2013;62:D34-41. 4. Humbert M, Sitbon O, Chaouat A et al. 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