Nuevo modelo de doble antiagregación y anticoagulación en infarto agudo de miocardio sometido a intervencionismo coronario percutáneo primario

Departamento de Medicina NUEVO MODELO DE DOBLE ANTIAGREGACIÓN Y ANTICOAGULACIÓN EN INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO SOMETIDO A INTERVENCIONISMO CORONARIO PERCUTÁNEO PRIMARIO Tesis Doctoral presentada por D. Francisco Manuel Zafra Cobo, Licenciado en Medicina, para optar al Grado de Doctor por la Universidad de Sevilla DIRECTORES: Profesor Dr. D. Eduardo Lissen Otero Dr. D. Luis Salvador Díaz de la Llera ABREVIATURAS ACCF American College of Cardiology Foundation ACC American College of Cardiology ACD arteria coronaria derecha ACTP angioplastia coronaria transluminal percutánea ACV accidente cerebrovascular ACX arteria circunfleja ADA arteria descendente anterior ADP adenosindifosfato AHA American Heart Association AINE antiinflamatorio no esteroideo ARI arteria responsable del infarto CCS Canadian Cardiovascular Society CI cardiopatía isquémica COX ciclooxigenasa CPK creatincinasa DM diabetes mellitus DS desviación estándar EAC enfermedad arterial coronaria EAP enfermedad arterial periférica ECV enfermedades cardiovasculares ECG electrocardiograma ESC European Society of Cardiology IRC insuficiencia renal crónica FEVI fracción de eyección del ventrículo izquierdo FRCV factores de riesgo cardiovascular GP glicoproteína GRACE Global Registry of Acute Coronary Events HBPM heparina de bajo peso molecular HDL lipoproteínas de alta densidad HNF heparina no fraccionada HTA hipertensión arterial IAM infarto agudo de miocardio IAMEST infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST IAMSEST infarto agudo de miocardio sin elevación del segmento ST ICC insuficiencia cardiaca congestiva ICP intervencionismo coronario percutáneo ICPp intervencionismo coronario percutáneo primario IDL lipoproteínas de densidad intermedia LDL lipoproteínas de baja densidad NACO nuevos anticoagulantes orales PAD presión arterial diastólica PAS presión arterial sistólica PMC primer contacto médico RI resistencia a la insulina RR riesgo relativo SCA síndrome coronario agudo SCASEST síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST SLF stent liberador de fármacos TIMI Thrombolysis in Myocardial Infarction TCA tiempo de coagulación activada TCI tronco común izquierdo TG triglicéridos TVR target vessel revascularization TXA2 tromboxano A2 UCC unidad de cuidados coronarios VI ventrículo izquierdo VLDL lipoproteínas de muy baja densidad WHF World Heart Federation ÍNDICE 6 I. INTRODUCCIÓN ......................................................................................................... 9 1.1. Generalidades ....................................................................................................... 10 1.1.1. Antecedentes históricos .............................................................................. 10 1.1.2. Epidemiología de la cardiopatía isquémica ................................................ 16 1.1.3. Factores de riesgo en enfermedades cardiovasculares ............................... 22 1.1.3.1. Niveles de colesterol ................................................................................ 23 1.1.3.2. Presión arterial sistémica ......................................................................... 27 1.1.3.3. Diabetes ................................................................................................... 31 1.1.3.4. Obesidad, síndrome metabólico ............................................................... 36 1.1.3.5. Tabaco y otras drogas ............................................................................... 39 1.2. Síndrome Coronario Agudo................................................................................... 43 1.2.1. Definición del síndrome coronario agudo .................................................... 43 1.2.2. Fisiopatología ............................................................................................... 45 1.2.3. Manejo del síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST ....... 50 1.2.4. Manejo del síndrome coronario agudo con elevación del segmento ST ..... 57 1.3. Evidencia científica acerca de los tratamientos de reperfusión en el infarto agudo de miocardio ................................................................................................................... 66 1.3.1. Fisiopatología de la reperfusión del miocardio ............................................ 66 1.3.2. Fármacos fibrinolíticos ................................................................................ 68 1.3.3. Intervecionismo coronario percutáneo primario ......................................... 72 1.3.4. Reperfusión quirúrgica ................................................................................. 76 1.3.5. Selección de la estrategia de reperfusición: fibrinólisis frente a intervencionismo coronario percutáneo primario ........................................................ 77 1.4. Fármacos en cardiopatía isquémica aguda ............................................................ 79 1.4.1. Fármacos antitrombóticos: antiplaquetarios y anticoagulantes ................... 79 1.4.1.1. Fármacos antiplaquetarios .......................................................................... 79 1.4.1.2. Fármacos anticoagulantes........................................................................... 90 1.4.2. Fármacos antiisquémicos .............................................................................. 94 1.4.2.1. Bloqueantes de los receptores β-adrenérgicos ........................................... 94 1.4.2.2. Antagonistas de los canales del calcio ........................................................ 95 1.4.2.3. Nitratos ....................................................................................................... 96 1.4.3. Inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona ............................. 96 1.4.4. Hipolipemiantes ............................................................................................ 98 1.5. Evidencia científica acerca de los métodos de estratificación pronóstica ............. 99 7 1.5.1. Evaluación de la función ventricular izquierda e isquemia residual ............. 99 1.5.2. Evaluación de la inestabilidad eléctrica ..................................................... 101 II. JUSTIFICACIÓN, HIPÓTESIS Y OBJETIVOS ..................................................... 103 2.1. Justificación e hipótesis ..................................................................................... 104 2.2. Objetivos ............................................................................................................ 105 III. PACIENTES Y METODOLOGÍA ......................................................................... 107 3.1. Tipo de estudio ................................................................................................. 108 3.2. Selección de pacientes ...................................................................................... 108 3.2.1. Criterios de inclusión .............................................................................. 108 3.2.2. Criterios de exclusión .............................................................................. 108 3.3. Medicación y procedimiento ............................................................................ 109 3.4. Análisis angiográfico ........................................................................................ 110 3.5. Análisis estadístico ........................................................................................... 111 3.6. Seguimiento ...................................................................................................... 112 3.7. Definiciones ...................................................................................................... 112 IV. RESULTADOS ...................................................................................................... 114 4.1. Características basales de la población de estudio ........................................... 115 4.2. Características del infarto y del procedimiento ............................................... 118 4.2.1. Características del infarto ....................................................................... 118 4.2.2. Características del procedimiento .......................................................... 118 4.3. Resultados del objetivo principal ................................................................... 122 4.3.1. Resultados a los 30 días y a los 12 meses en la población de estudio global ...................................................................................................................... 122 4.3.2. Resultados a los 30 días y a los 12 meses en la población de estudio tras realizar propensity score matching......................................................................... 123 4.4. Resultados de objetivos secundarios ................................................................ 124 4.4.1. Mortalidad .............................................................................................. 124 4.4.2. Trombosis del stent ................................................................................ 124 4.4.3. Reinfarto ................................................................................................. 125 4.4.4. Necesidad de nueva revascularización sobre la ARI ............................. 125 4.4.5. Complicaciones hemorrágicas ................................................................ 126 4.4.5.1. Sangrados mayores ............................................................................... 126 4.4.5.2. Sangrados menores ............................................................................... 127 8 4.4.6. Disfunción sistólica VI postinfarto ......................................................... 130 V. DISCUSIÓN ............................................................................................................. 131 5.1. Objetivo principal ............................................................................................. 132 5.1.1. Resultados inmediatos y a los 30 días ..................................................... 132 5.1.2. Resultados a los 12 meses ....................................................................... 133 5.2. Objetivos secundarios ....................................................................................... 134 5.2.1. Mortalidad ............................................................................................... 134 5.2.2. Trombosis del stent ................................................................................. 135 5.2.3. Reinfarto .................................................................................................. 137 5.2.4. Complicaciones hemorrágicas ............................................................... 138 5.2.5. Subgrupos especiales .............................................................................. 140 5.2.6. Disfunción sistólica VI postinfarto ......................................................... 140 5.3. Perspectivas futuras .......................................................................................... 141 5.4. Limitaciones del estudio ................................................................................... 144 VI. CONCLUSIONES .................................................................................................. 145 VII. BIBLIOGRAFÍA ................................................................................................... 148 VIII. ANEXOS .............................................................................................................. 186 Anexo 1. Clasificación de las lesiones coronarias según ACC/AHA .................. 187 Anexo 2. Clasificación de la angina inestable según Braunwald ......................... 188 Anexo 3. Escala NYHA de valoración funcional de la insuficiencia cardiaca ..... 189 Anexo 4. Clasificación del IAM según Killip-Kimball ........................................ 190 Anexo 5. Estudio preliminar: A comparative study of bivalirudin plus clopidogrel versus bivalirudin plus prasugrel in primary angioplasty using propensity score maching ..................................................................................................................... 191 I. INTRODUCCIÓN Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Introducción 16 Desde entonces y hasta el momento actual han sido numerosos los trabajos publicados evaluando la efectividad de la terapia fibrinolítica frente al ICPp, así como otras estrategias combinando ambos regímenes de tratamiento, a fin de mejorar los resultados obtenidos y de confirmar que el ICPp es la terapia de elección46. La fibrinólisis fue, hasta el desarrollo de la angioplastia primaria, el único tratamiento disponible para la reperfusión y actualmente continúa estando vigente, quedando reservada para aquellos casos en los que no es posible la realización de ICPp en los primeros 90 – 120 minutos posteriores al primer contacto médico23. 1.1.2. EPIDEMIOLOGÍA DE LA CARDIOPATÍA ISQUÉMICA A comienzos del siglo XX las enfermedades cardiovasculares (ECV) suponían menos del 10% de todas las muertes en el mundo. A comienzos del siglo XXI suponen casi la mitad de las muertes en los países desarrollados y el 25% en los países en vías de desarrollo47. Se prevé que en 2020 las ECV provocarán 25 millones de muertes anualmente y que la cardiopatía isquémica (CI) superará a las enfermedades infecciosas como primera causa mundial de muerte y discapacidad48. Se ha producido una transformación sin precedentes en el perfil de enfermedades predominantes y la distribución de las enfermedades responsables de la mayoría de los casos de muerte. Antes de 1900 las enfermedades infecciosas y la desnutrición eran las causas más frecuentes de muerte. Han sido sustituidas de modo gradual en algunos países (los más desarrollados) por enfermedades crónicas como las ECV y el cáncer. Conforme esta tendencia se propaga y continúa en los países en vías de desarrollo, las ECV serán predominantes como causa principal, siendo responsables de uno de cada tres fallecimientos (Figura 1.3)47. Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Introducción 17 En los últimos años se han publicado 4 estudios poblacionales de incidencia de cardiopatía isquémica en algunas zonas de España (proporción de la población en estudio que sufre un primer episodio de la enfermedad en un periodo de tiempo determinado, en general un año) 49-53. Según estos trabajos, la incidencia poblacional de infarto agudo de miocardio (IAM) en España para personas de 25 a 74 años oscila entre 135 y 210 casos por 100.000 personas-año en hombres y entre 29 y 61 casos por 100.000 personas-año en mujeres. Esta incidencia se multiplica por 10 a partir de los 75 años, e incluso por 20 en las mujeres, con cifras de 830 en mujeres y 1.500 en hombres por 100.000 en el único estudio disponible que incluye a la población anciana (Tabla 1.2). Marrugat, en base a estas cifras estimó la incidencia de CI para el total nacional en 68.500 nuevos casos en el año 200251. Sin embargo, en algunas poblaciones específicas las cifras son mucho mayores. En la cohorte de Manresa54 la incidencia de CI fue de 500/100.000, ya que se trata de una cohorte constituida por trabajadores varones de la industria petroquímica con una elevadísima proporción de fumadores y seguidos durante 28 años, lo que hace envejecer a la cohorte. De igual forma, el estudio DRECE55, realizado con 1.800 personas atendidas en centros de atención primaria de toda España, encontró que la incidencia de CI en población de alto riesgo cardiovascular era de 690/100.000, cuatro veces superior a la de la población de bajo riesgo, y ambas superiores a las tasas en población general. El estudio ZACARIS56, de diseño similar al DRECE55 pero de ámbito local (Zaragoza), obtiene resultados de 640/100.000 en hombres y de 400/100.000 en mujeres. Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Introducción 18 A pesar de la notable estandarización metodológica lograda en los estudios de incidencia de CI debe señalarse que los resultados publicados no son totalmente comparables, ya que en unos casos se publican tasas de incidencia y en otros tasas de ataque, en unos se presentan tasas crudas y en otros ajustadas por edad y, dentro de estos últimos, se emplean diferentes poblaciones para la estandarización. Según los datos de la Encuesta de Morbilidad Hospitalaria, la CI causó algo más de 150.000 altas hospitalarias en el año 2002, con tasas de hospitalización ajustadas por edad de 476 y 148 casos por 100.000 habitantes en hombres y mujeres respectivamente, tasas que son aproximadamente un 55% mayores a las de 1991. Figura 1.3. Patrón cambiante de la mortalidad, 1990 a 2020. EstME: economías de mercado establecidas; DevE: economías de mercado en vías de desarrollo; INJ: lesión; CVD: enfermedad cardiovascular; ONC: otras enfermedades no contagiosas; CMPN: enfermedades contagiosas, maternales, perinatales y nutricionales. Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Introducción 19 Datos publicados sugieren la hipótesis de que en los países del norte de Europa la CI se presenta en edades más jóvenes de la vida, mientras que en los países mediterráneos del sur de Europa su aparición se retrasa57. Si comparamos la mortalidad de CI en la Unión Europea, observamos que España junto con Francia y Portugal son los países con menor mortalidad, tanto en hombres como en mujeres58 (Tabla 1.3). Sin embargo, la exposición a los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) conocidos no es menor en España que en otros países59. Este fenómeno, conocido como la paradoja francesa, está presente en otros países del mediterráneo, por lo que se ha propuesto la posible existencia de factores protectores en la dieta mediterránea60. CCAA: Comunidades Autónomas. IAM: Infarto Agudo de Miocardio. CI: Cardiopatía Isquémica. CMBD: Conjunto Mínimo Básico de Datos. Multic. At 1ª: Muticéntrico Atención Primaria. p-a: personas-año. Incidencia anual por 100.000 personas-año. Prevalencia expresada en %. Tabla 1.2. Incidencia y prevalencia de cardiopatía isquémica en España. Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Introducción 20 Todavía existe poca información del efecto de los FRCV sobre las bajas tasas de incidencia y mortalidad61, por lo tanto se ha pensado que el efecto de los principales FRCV en estas poblaciones puede ser diferente al de las poblaciones con altos niveles de mortalidad62. En este sentido es conocido que los FRCV clásicos explican entre el 50 y el 60% de las ECV en España y existen marcadas diferencias geográficas en la distribución de su prevalencia, con una mayor presencia en las zonas del sureste de la península y menor en las del norte y centro. De igual modo, la mortalidad por ECV tampoco es homogénea, con un gradiente norte-sur parecido a la distribución de los factores de riesgo, con una tendencia general decreciente63. También existe una desigualdad en mortalidad general entre Andalucía y España, debida fundamentalmente a las ECV, que hacen que las tasas de mortalidad general en Andalucía, tanto en mujeres como en hombres, sean más elevadas que las del conjunto de España (Figura 1.4a). Varones Mujeres Alemania 150,9 76 Austria 153,9 77,7 Bélgica 93,2 43,1 Dinamarca 148,9 72,9 España 78,2 34,3 Finlandia 213,8 94,9 Francia 60,4 23,9 Grecia 98,8 42,2 Holanda 111,7 47,9 Irlanda 215,8 100,8 Italia 92,9 43,7 Luxemburgo 103,6 44,6 Portugal 78,9 38,5 Reino Unido 174,4 81,7 Suecia 159,9 72 Tabla 1.3. Mortalidad por cardiopatía isquémica en la Unión Europea en 1997- 1999. Tasas ajustadas por la población mundial, por 100.000 personas-año. Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Introducción 21 La CI es la primera causa de mortalidad por ECV en hombres en Andalucía y España, mostrando desde hace dos décadas una tendencia descendente (Figura 1.4b), al igual que los accidentes cerebrovasculares (ACV). En estas enfermedades la intervención de los servicios sanitarios una vez instaurada la enfermedad parece que tiene una importancia relativa en el descenso de la mortalidad. Por estudios realizados en otros países se atribuye la mitad del descenso de la mortalidad a la reducción de los factores de riesgo y la otra mitad a las terapias médicas basadas en las evidencias científicas64. Aún con el mencionado descenso, la CI cada vez va a representar una mayor magnitud en morbimortalidad debido al proceso de envejecimiento de la población española en los próximos años, lo que convendría tenerlo en cuenta para disponer de los recursos adecuados para una correcta atención del problema. Figura 1.4. Tendencia de mortalidad entre 1990 y 2010 en Andalucía y España: por enfermedades cardiovasculares (a) y por cardiopatía isquémica (b). JP: regresión logística “joinpoint”. A: Andalucía. E: España. Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Introducción 22 1.1.3 FACTORES DE RIESGO EN ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES Se definen como FRCV aquellas condiciones cuya presencia facilita el desarrollo de las ECV y cuya erradicación o atenuación resulta en una menor incidencia de esta patología (Figura 1.5). El estudio Framingham65 confirmaba que la hipercolesterolemia, la hipertensión arterial (HTA) y el sexo varón eran factores de riesgo coronario. Posteriormente, múltiples estudios añadirían el tabaquismo y la diabetes mellitus (DM) a la lista de los FRCV conocidos como clásicos66. A partir de estudios como el “4S” (Scandinavian Simvastatin Survival Study)67, se observó que a pesar del buen control de FRCV como la hipercolesterolemia, los pacientes seguían falleciendo, lo que llevó a pensar que debían existir además otros factores hasta ahora desconocidos68. Apareció así el término de nuevos FRCV para referirse a un grupo de circunstancias que presumiblemente podrían ser causantes de enfermedad coronaria, como la hiperhomocisteinemia, el fibrinógeno y la lipoproteína (a) 69. Figura 1.5. Factores involucrados en la aterotrombosis. PCR: proteína C reactiva. Lp: lipoproteína. Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Introducción 23 1.1.3.1 NIVELES DE COLESTEROL Actualmente, la relación entre colesterol y aterosclerosis está ampliamente aceptada70. Los conocimientos sobre la bioquímica del metabolismo del colesterol han progresado durante todo el siglo XX. La aparición de la ultracentrígufa premitió caracterizar las fracciones lipoproteicas de la sangre y proporcionó el fundamento para el estudio detallado del metabolismo de los lípidos. En el plasma, los lípidos como el colesterol y triglicéridos (TG) son transportados por varias proteínas (apoproteínas), formando a su vez lipoproteínas. Existen tres tipos fundamentales de lipoproteínas: lipoproteínas de baja densidad (LDL), lipoproteínas de alta densidad (HDL) y lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL)71. Otra clase de lipoproteína es la de intermedia densidad, que en la práctica clínica se incluye dentro de las LDL. El colesterol unido a LDL (LDL-c) supone un 60-70% del colesterol sérico total. La apolipoproteína a la que se asocia es la apo B-100 (apo B). El colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (HDL-c) supone el 20-30% del colesterol sérico total y las apolipoproteínas más importantes a las que se asocia son las apo AI y AII. Las VLDL son lipoproteínas ricas en triglicéridos, pero contienen un 10-15% del colesterol sérico total. Las mayores apolipoproteínas de las VLDL son apo B-100, apo C (I, II y III) y apo E. Las VLDL son fabricadas en el hígado y precursoras de LDL72. Diferentes estudios epidemiológicos en humanos han identificado el elevado nivel de LDL-c como uno de los factores aterogénicos más importantes. El Framingham Heart Study73, el MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial)74 y el studio LRC (Lipid Research Clinics)75,76 encontraron una relación directa entre niveles de LDL-c (o colesterol total) y la tasa de CI “de novo” en hombres y mujeres libres de enfermedad Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Introducción 24 hasta ese momento. La misma relación fue hallada para recurrencia de eventos en individuos con enfermedad coronaria establecida77-79. La aterosclerosis generalmente puede ser identificada en un examen anatomopatológico macroscópico en arterias coronarias de adolescentes y adultos jóvenes. El mayor o menor desarrollo de aterogénesis será proporcional a la severidad del resto de FRCV, incluido el colesterol sérico. En tres estudios clínicos prospectivos se observó que la detección de colesterol sérico elevado en adultos jóvenes era predictor de una elevada incidencia de enfermedad coronaria en la mediana edad80-82. El poder aterogénico del LDL-c se hace más evidente en personas con formas genéticas de hipercolesterolemia83. En estos individuos la aterosclerosis coronaria avanzada y CI precoz ocurren comúnmente incluso en ausencia de otros FRCV. La evidencia de que la reducción del LDL-c reduce el riesgo de ECV es inequívoca, como muestran el resultado de estudios epidemiológicos así como ensayos con objetivos clínicos y angiográficos71. Los ensayos más recientes han confirmado que el descenso del LDL-c ≤ 1.8 mmol/L (70 mg/dl) se asocia con el más bajo riesgo de recurrencia de ECV en prevención secundaria, por lo que deben ser las cifras objetivo en individuos de muy alto riesgo cardiovascular84. En términos generales podemos considerar cifras de LDL-c <100 mg/dl como óptimas y asociadas a muy bajo riesgo de eventos cardiovasculares. Se consideran casi óptimas cifras de LDL-c entre 100 – 129 mg/dl, las cuales son capaces ya de dar lugar a aterogénesis. En el límite alto de la normalidad se consideran niveles de LDL-c entre 130 – 159. Niveles altos y muy altos de LDL-c son considerados entre 160 – 189 mg/dl y >190 mg/dl, respectivamente, correspondiendo a aterogénesis marcadamente acelerada (Tabla 1.4)72. Estas cifras, extraídas de poblaciones de diversos ensayos clínicos, confirman la relación lineal que existe entre LDL-c y eventos Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Introducción 25 cardiovasculares85,86. Por lo tanto, la principal diana terapéutica para reducir el colesterol es actualmente el LDL-c mediante el empleo de estatinas, fármacos inhibidores del enzima hidroximetilglutaril coenzima A (HMG CoA) reductasa, como se ha demostrado en múltiples metaanálisis.87-90 De manera contraria al LDL-c, los bajos niveles de HDL-c se relacionan con incremento de morbimortalidad por CI73,91,92 y los niveles elevados actúan como un factor protector. Dicha relación se mantiene en consistentes estudios epidemiológicos y análisis prospectivos, tras ajustarse y corregirse para otras variables de riesgo en análisis multivariante93,94. Asimismo, los niveles elevados de HDL-c actúan como un factor protector. El mecanismo no es del todo conocido, pero en modelos in vitro el HDL-c parece promover la salida de colesterol fuera de las células espumosas presentes en lesiones ateroscleróticas (transporte reverso)95. Otros estudios confieren al HDL-c propiedades antioxidantes y antiinflamatorias que protegen contra la aterosclerosis96-98. Algunas causas identificables de HDL-c bajo serían: elevados niveles de TG, sobrepeso y obesidad, sedentarismo, tabaquismo, elevada ingesta de carbohidratos, DM tipo 2 (DM2), fármacos (betabloqueantes, esteroides y progestágenos) y factores genéticos99,100,101. Aproximadamente un 50% de la variabilidad en el HDL-c sérico se debe a factores genéticos y el otro 50% al resto de los enumerados anteriormente. Colesterol Total (mg/dl) Colesterol LDL (mg/dl) < 100 Óptimo < 200 Deseable 100 - 129 Casi óptimo 200- 239 Límite alto 130 - 159 Límite alto ≥ 240 Alto 160 - 189 Alto ≥ 190 Muy alto Tabla 1.4. Clasificación del colesterol total y colesterol LDL según el ATP III. ATP: Adult Treatment Panel. Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Introducción 32 nervios, corazón y vasos sanguíneos133. Los criterios diagnósticos de la DM han sido modificados en los últimos años. En 1997 se añadieron dos situaciones metabólicas intermedias entre la homeostasis normal de la glucosa y la DM: la intolerancia a la glucosa y la glucemia basal alterada, que son factores de riesgo de DM (prediabetes) y de ECV134. En 2009 diferentes sociedades científicas americanas y europeas recomendaron añadir los valores séricos de hemoglobina glicada A1C (HbA1C) como criterio diagnóstico de DM (Tabla 1.6) 133. En la DM la aterosclerosis de los vasos coronarios, cerebrales y periféricos aparece a una edad más temprana y con mayor frecuencia que en los individuos no diabéticos y es responsable del 80% de la mortalidad entre los adultos diabéticos135. La DM2 se debe a la asociación de RI con variable grado de deficiencia insulínica y supone aproximadamente el 90% de los casos. Es un factor de riesgo independiente de ECV y se asocia a otros como la HTA, dislipemia y obesidad central136. Otros factores de riesgo como tabaquismo y sedentarismo también se aplican a los pacientes con DM. El riesgo de enfermedad coronaria aumenta de 2 a 4 veces en la DM2 y el de muerte tras DM Cualquiera de los siguientes: - HbA1C ≥ 6.5 %. - Glucemia plasmática basal (tras al menos 8 h de ayuno) ≥ 126 mg/dl. - Glucemia plasmática 2 h postsobrecarga oral de 75g de glucosa ≥ 200 mg/dl. - Síntomas propios de hiperglucemia y glucemia plasmática ≥ 200 mg/dl. Prediabetes Cualquiera de los siguientes: - Glucemia plasmática basal 100 – 125 mg/dl (Glucemia basal alterada). - Glucemia plasmática 2 h postsobrecarga oral con 75 g de glucosa 140 – 200 mg/dl (Intolerancia hidrocarbonada). - Hb A1C 5.7 – 6.4 % Tabla 1.6. Criterios diagnósticos de DM y categorías de elevado riesgo para DM (prediabetes). DM: diabetes melitus. HbA1C: hemoglobina glicada. h: horas. Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Introducción 33 un IAM es 4 veces mayor. El riesgo aumentado de enfermedad coronaria de los pacientes con DM sin ECV preexistente es similar al que tienen pacientes no diabéticos con antecedentes de ECV. Ello ha dado origen al concepto de que la DM tiene un riesgo equivalente a la ECV, por lo que los pacientes diabéticos deben alcanzar los mismos objetivos terapéuticos de control de presión arterial y de lípidos que los pacientes sin DM con ECV137. La DM tipo 1 (DM1) se debe a la destrucción selectiva de las células β del páncreas por mecanismos autoinmunes y supone aproximadamente el 10% de los casos. Suele tener un patrón lipídico más favorable que la DM2 y menos obesidad. No obstante, los pacientes con DM1 tienen un riesgo cardiovascular más de 4 veces mayor en varones y de 8 veces en mujeres en comparación con la población no diabética138. La albuminuria y la HTA son los principales factores de riesgo en estos pacientes. La hipertrigliceridemia es la alteración lipídica más frecuente en la DM1 y juega un papel en el riesgo de ECV138. Las manifestaciones clínicas de la aterosclerosis asociada a la DM se producen en todos los territorios vasculares principales, destacando las arterias coronarias, cerebrales y periféricas (miembros):  Enfermedad coronaria. Los diabéticos tienen un riesgo de 2 a 4 veces superior de sufrir enfermedad coronaria. En la población general las mujeres presentan una protección relativa frente al IAM y suelen sufrirlo unos 10 años después que los varones. Sin embargo la DM contrarresta este beneficio cardiovascular en el sexo femenino, aumentando más el riesgo de IAM frente a los varones139. Múltiples estudios apoyan la idea de que las complicaciones cardiovasculares agudas y a largo plazo han aumentado de forma importante en los diabéticos. En el estudio OASIS140 los diabéticos que presentaron angina inestable o IAM sin Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Introducción 34 onda Q, tuvieron una mayor incidencia de ictus, ICC y muerte durante la hospitalización comparados con los no diabéticos. En el estudio GISSI-2141 sobre tratamiento trombolítico en pacientes con IAM, se observó que la DM aumentaba el riesgo de muerte un 40% en varones y un 90% en mujeres. Por último, en el estudio SHOCK142 sobre revascularización precoz en pacientes con un IAM y shock cardiogénico, un 31,1% de los pacientes tenían DM, porcentaje muy superior al observado en la población general.  Enfermedad vascular cerebral. La prevalencia de DM entre los pacientes que presentan un ictus es triple frente a los controles apareados por edad, y la DM aumenta el riesgo de ictus hasta 4 veces143. Los diabéticos presentan una aterosclerosis carotídea más grave en la ecografía y muestran una prevalencia 5 veces mayor de ateroma calcificado en la carótida que los no diabéticos22. Asimismo, la DM supone un riesgo especial de ictus en los jóvenes. Una de cada 10 víctimas de ictus tiene menos de 55 años y la DM aumenta el riesgo de ictus en este grupo de edad más de 10 veces144. Al igual que en la enfermedad coronaria, el riesgo de ictus en mujeres con DM es mayor que en los varones. La DM también empeora el pronóstico del ictus, duplicando el riesgo de ictus repetido, aumenta el riesgo de demencia asociada al ictus y también la mortalidad, tanto total como secundaria145.  Enfermedad arterial periférica. La DM aumenta la incidencia de enfermedad arterial periférica (EAP) de 2 a 4 veces146. Los diabéticos presentan con mayor frecuencia soplos femorales y ausencia de pulsos pedios. La duración de la DM y la gravedad de la hiperglucemia se correlaciona con la prevalencia y gravedad de la EAP147. La distribución típica de la EAP en los diabéticos es sobre arterias tibial y peronea, así como femoral y poplítea. La DM también aumenta la Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Introducción 35 probabilidad de sufrir una isquemia crítica de los miembros, así como el riesgo relativo (RR) de amputación148. Las alteraciones metabólicas que se producen en la DM alteran la función arterial normal y condiciona que las arterias sean susceptibles a la aterosclerosis. Suele asociarse, sobre todo la DM2, a dislipemia (con exceso de ácidos grasos libres y aumento de las VLDL), obesidad e HTA. Además de los FRCV clásicos, los pacientes diabéticos presentan otra serie de alteraciones que los hace más vulnerables a la aterogénesis y ECV22: - Resistencia a la insulina. - Disfunción endotelial: aumento de sustancias vasoconstrictoras (endotelina-1, angiotensina II) y descenso de vasodilatadoras (óxido nítrico, prostaciclina). - Alteraciones de la fibrinolisis y estado protrombótico: reducción de la fribrinolisis, activación y agregación plaquetaria. - Inflamación: liberación de quimiocinas y citicinas. - Microalbuminuria. - Hiperhomocisteinemia. - Alteraciones del lecho vascular y rigidez arterial. La aterosclerosis y sus complicaciones producen la mayoría de las muertes y gran parte de la discapacidad en los enfermos diabéticos. El tratamiento intensivo de todo el espectro de alteraciones metabólicas, además de la propia hiperglucemia, reduce de forma significativa la frecuencia de complicaciones cardiovasculares22. Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Introducción 36 1.1.3.4. SÍNDROME METABÓLICO El síndrome metabólico, también conocido como síndrome de resistencia a la insulina, es un conjunto de FRCV que frecuentemente se asocia con la DM2. Reaven fue el primero que observó la asociación entre la resistencia a la insulina, obesidad, HTA, DM2, aumento de TG y disminución del HDL-c en plasma149. Desde su descripción original, se han referido datos epidemiológicos, clínicos y experimentales que apoyan su asociación con las ECV150. Adicionalmente se han añadido otros FRCV no clásicos en la descripción del síndrome, como la inflamación, fibrinolisis alterada y disfunción endotelial. Las causas cardinales de este síndrome son la obesidad/sobrepeso, el sedentarismo y factores genéticos. Algunos individuos están genéticamente predispuestos a la RI. En estas personas, factores adquiridos como el exceso de peso y el sedentarismo, promueven la aparición de RI y síndrome metabólico151. El mecanismo exacto por el que la RI causa ECV aún no es bien conocido. Los pacientes con DM2 y RI tienen FRCV que son más aterogénicos que aquellos sin RI y esto está sólo parcialmente relacionado con la obesidad y una distribución anormal de la grasa corporal. Se desconoce si los componentes de este síndrome se desarrollan independientemente los unos de los otros o aparecen desde alteraciones genéticas comunes152. En los últimos años se han propuesto diferentes definiciones de síndrome metabólico, algunas parece que se dirigen más a predecir el desarrollo de diabetes y otras al desarrollo de ECV (Tabla 1.7) 72. La insulina tiene propiedades vasodilatadoras y antiinflamatorias que deberían proteger de la aterosclerosis. Se han propuesto varios mecanismos para explicar esta controversia153. Algunas vías de señalización intracelular pueden seguir respondiendo a la hiperinsulinemia, estimulándose las vías que aumentan la transcripción de genes Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Introducción 37 implicados en el crecimiento de células como las vasculares o en la síntesis de proteínas de la matriz extracelular. En sujetos sanos la insulina tiene efecto vasodilatador a través de mecanismos dependientes del óxido nítrico. Regula la enzima NOS (óxido nítrico sintasa) y esta acción puede estar alterada en sujetos insulinresistentes, alteración que puede ser atribuida a una inadecuada capacidad del endotelio para producir óxido nítrico o a una inactivación del óxido nítrico154. Dicho compuesto tiene un papel crítico en el mantenimiento de la salud vascular, por lo que esta alteración puede explicar parte del aumento de ECV en el síndrome metabólico155. La morbimortalidad cardiovascular está aumentada en sujetos obesos independientemente de otros factores de riesgo. La mayoría de pacientes con DM2 tienen obesidad (índice de masa corporal >30 Kg/m2)156. A su vez el grado de obesidad y la distribución del tejido adiposo son factores que predisponen a la aparición de DM2. La RI es muy frecuente en sujetos obesos, pero también algunos individuos no obesos presentan RI, así como otros factores propios del síndrome metabólico. La distribución de la grasa corporal predice mejor que la masa grasa corporal la RI y el riesgo FACTOR DE RIESGO NIVELES Glucemia plasmática en ayunas > 110 mg/dl Obesidad abdominal Perímetro cintura > 102 cm en varones y > 88 en mujeres Triglicéridos > 150 mg/dl HDL-colesterol < 40 mg/dl en varones y < 50 mg/dl en mujeres Presión arterial > 130/85 mmHg Tabla 1.7. Criterios diagnósticos del síndrome metabólico según el ATP III. (Al menos deben estar presentes tres de ellos) ATP: Adult Treatment Panel. Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Introducción 38 cardiovascular. La RI, DM2 e HTA se asocian más con una distribución central de la grasa que con un aumento general de la masa grasa. La circunferencia de la cintura sirve como marcados de grasa intraabdominal y se correlaciona con los niveles de insulina y de RI157. El aumento de ácidos grasos libres circulantes puede tener un papel etiológico en el desarrollo de la RI158. Los pacientes con DM2 tienen un aumento de la prevalencia de alteraciones lipídicas. Lo más característico es la hipertrigliceridemia y la disminución de HDL-c. Los ácidos grasos libres liberados desde los adipocitos, en particular de la grasa intraabdominal, son transportados hasta el hígado, donde estimulan la síntesis de TG y secreción de VLDL, que se intercambian con ésteres de colesterol desde HDL, resultando en una disminución del HDL-c en plasma158. En cuanto a la HTA esencial, se asocia frecuentemente con este síndrome. La insulina plasmática en ayunas está elevada en algunos sujetos hipertensos y la sensibilidad a la insulina está disminuida. Se han propuesto múltiples mecanismos por los que la RI puede causar HTA: resistencia a la vasodilatación mediada por insulina, disfunción endotelial, hiperactividad de sistema nervioso simpático, retención de sodio, aumento de la sensibilidad vascular al efecto vasoconstrictor de las aminas presoras, aumento de la actividad del factor de crecimiento vascular permitiendo una proliferación de las células musculares lisas159. Todos los factores que constituyen el síndrome metabólico han de convertirse en diana terapéutica para reducir al máximo el riesgo de ECV. Pero lo más efectivo, seguro, preferido por los clínicos y que ha demostrado reducir la RI es la reducción de peso en personas con sobrepeso/obesidad y el incremento de la actividad física. Estas dos variables contribuyen en gran medida al control del resto de factores de riesgo (TG, HDL y presión arterial) 160. Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Introducción 39 1.1.3.5. TABACO Y OTRAS DROGAS El consumo de cigarrillos continúa siendo el FRCV modificable más importante de la CI. Es responsable del 50% de las muertes evitables en individuos fumadores, la mitad de ellas son por ECV132. La relación entre el tabaco y la CI es dosis dependiente y afecta tanto a hombres como a mujeres72. Estudios observacionales, así como randomizados, sobre el cese de hábito tabáquico en prevención primaria, han revelado importantes reducciones de eventos cardiacos en aquellos individuos que dejaron de fumar161. Según el SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation Project), el riesgo de eventos cardiovasculares fatales a 10 años es el doble en individuos fumadores132. Sin embargo, mientras que el RR de IAM en fumadores > 60 años es el doble, el RR en fumadores < 50 años es 5 veces mayor que en no fumadores162. Aunque las tasas de tabaquismo están descendiendo en Europa, aún es muy común sobre individuos que han recibido una pobre educación, así como en áreas de bajo nivel socioeconómico. En el EUROASPIRE III163 el 30% de los participantes eran fumadores hasta el momento de su evento coronario y ello había descendido a la mitad después de una mediana de 1,5 años. Los investigadores también observaron una infrautilización de los tratamientos basados en la evidencia para abandonar el uso del tabaco. Históricamente, el tabaco era consumido principalmente por los hombres, pero en los últimos años las mujeres han alcanzado o incluso superado el nivel de tabaquismo en muchas regiones. El riesgo asociado a fumar es proporcionalmente mayor en mujeres que en hombres163. Esto podría estar relacionado con las diferencias en el metabolismo de la nicotina, siendo más rápido en mujeres que en hombres, Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Introducción 40 especialmente las que toman anticonceptivos orales, debido a un efecto sinérgico en cuanto a la capacidad aterotrombótica164. El riesgo asociado con el tabaquismo está principalmente relacionado con la cantidad de tabaco consumida al día, mostrando una clara relación dosis-respuesta sin existir un límite bajo el cual no haya efecto deletéreo. La evidencia muestra que el fumador pasivo también tiene un elevado riesgo de CI. Concretamente un individuo no fumador que conviva con un fumador, presenta un incremento del riesgo de CI del 30%165. Aunque los mecanismos por los cuales el tabaco incrementa el riesgo de aterosclerosis no son totalmente conocidos, está claro que favorece los fenómenos de aterosclerosis y trombosis. Junto con los efectos agudos indeseables sobre la presión arterial, el tono simpático y la reducción del aporte de oxígeno al miocardio, el tabaquismo de larga duración podría potenciar la oxidación de LDL-c y alterar la vasodilatación coronaria dependiente del endotelio y relacionada con el óxido nítrico166. La oxidación de LDL-c activa la cascada de la inflamación sobre la pared arterial por estimulación de la adhesión de monocitos. El tabaco también se asocia a agregación plaquetaria espontánea, así como aumento en la concentración de fibrinógeno, aumentando el riesgo de trombosis. En estudios experimentales, algunos de estos efectos son total o parcialmente reversibles en poco periodo de tiempo. Una respuesta bifásica del cese del hábito tabáquico es compatible con el doble efecto del mismo, agudo y reversible sobre la homeostasis y estabilidad de la placa, y otro más prolongado sobre la formación de la placa aterosclerótica167. Este último efecto parece no ser totalmente reversible y, de hecho, los fumadores nunca alcanzarán un riesgo cardiovascular tan bajo como los individuos que nunca han fumado132. Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Introducción 41 Los beneficios del abandono del tabaco han sido extensamente documentados. Dejar de fumar tras un IAM es potencialmente la medida preventiva más efectiva. Un metaanálisis de 20 estudios de cohortes sobre el cese de tabaco tras IAM mostraron un beneficio en la mortalidad de 0.64 (intervalo de confianza al 95% [0.58 – 0.71]), comparado con los que continuaban fumando168. También se ha documentado en estudios randomizados169,170. La evidencia actual sitúa en unos 10 – 15 años el tiempo que tarda un fumador en reducir el riesgo de ECV hasta casi el de un individuo que nunca ha fumado, aunque nunca llega a estar al mismo nivel132. Dejar de fumar debe fomentarse en todos los fumadores. No existe límite de edad para beneficiarse del abandono del tabaco. Los individuos no fumadores de alto riesgo cardiovascular y aquellos con ECV establecida deberían ser advertidos sobre el efecto de ser fumador pasivo y evitar su exposición. Las medidas de salud pública tales como prohibición de fumar en determinados lugares públicos, aumento de impuestos y la acción de los medios de comunicación, suponen una ayuda eficaz tanto en la prevención como en el cese del consumo de tabaco132. Otra droga con un importante potencial para provocar enfermedad coronaria, sobre todo IAM, es la cocaína. El creciente aumento del consumo de cocaína en los últimos años ha convertido a España en uno de los países más consumidores, junto a Estados Unidos y Reino Unido. Según el Informe Mundial sobre las Drogas del año 2009 publicado por la ONU, un 1,4% de la población de Europa occidental entre 15 y 64 años y un 3% de la española son consumidores de cocaína. Estos datos se acentúan en determinados grupos de edad, como los estudiantes de secundaria, entre los que el consumo de esta droga en España se ha multiplicado por cuatro en los últimos 10 años171-173. El dolor torácico es la complicación más frecuente tras el consumo de cocaína, estando presente en el 40% de los individuos que acuden a los servicios de Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Introducción 48 conducir a cambios rápidos en el grado de estenosis que pueden causar una oclusión total o subtotal del vaso. El trombo es rico en fibrina y completamente oclusivo en los casos de IAMEST, mientras que es rico en plaquetas y parcial o intermitentemente oclusivo en los SCASEST. La trombolisis espontánea puede explicar la intermitencia de episodios de oclusión/suboclusión vascular trombótica y la consecuente isquemia transitoria. Un trombo rico en plaquetas en el lugar de la rotura de la placa puede fragmentarse en partículas pequeñas que, a su vez, pueden embolizar y ser arrastradas hasta ocluir arteriolas y capilares. Estos émbolos plaquetarios pueden causar pequeñas áreas de necrosis en el miocardio irrigado por el vaso de origen, con lo que produce la liberación de marcadores de necrosis miocárdica. 3) Disfunción endotelial vasodilatadora. Cambios menores en el tono coronario pueden afectar de forma importante al riego sanguíneo miocárdico y causar un flujo insuficiente durante el ejercicio o el reposo. El vasoespasmo ocurre sobre todo en el lugar donde se encuentran las placas ateroscleróticas, en las que las plaquetas y los trombos intracoronarios liberan localmente sustancias vasoconstrictoras como la serotonina, el tromboxano A2 y la trombina. Se ha demostrado que el endotelio es un órgano multifuncional cuya integridad es esencial para la modulación normal del tono vascular. La disfunción endotelial está ligada al pronóstico y se desenmascara por la vasoconstricción inducida por acetilcolina y metacolina185. El prototipo de obstrucción coronaria dinámica como causa de SCA es la angina variante de Prinzmetal. En este caso el vasoespasmo coronario es el principal determinante de una abrupta reducción del flujo y suele ocurrir en los puntos de estenosis crítica o subcrítica. Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Introducción 49 4) Mecanismos secundarios. Diversos mecanismos extracardiacos pueden causar un aumento crítico en el consumo miocárdico de oxígeno por encima del umbral de suministro, lo que facilitaría la aparición de un episodio de SCA con o sin estenosis coronaria preexistente. Los mecanismos relacionados con un aumento del consumo miocárdico de oxígeno son la fiebre, la taquicardia, la tirotoxicosis, el estado hiperadrenérgico, la aparición de un estrés emocional súbito y el aumento de la poscarga del VI (HTA, estenosis aórtica), mientras que los relacionados con una disminución de la liberación de oxígeno en el miocardio son la anemia, la metahemoglobinemia y la hipoxemia. Se ha demostrado que algunos desencadenantes, como los disgustos, el ejercicio físico vigoroso, la falta de sueño o comer en exceso, pueden precipitar el inicio de un SCA186. 5) Daño miocárdico. Los estudios anatomopatológicos en pacientes con SCASEST muestran un amplio espectro de hallazgos en el miocardio irrigado por el vaso afectado. El miocardio puede ser normal o puede haber diversos grados de necrosis. En algunos pacientes se ha demostrado la existencia de áreas focales de necrosis celular rodeadas de inflamación en el miocardio irrigado por la arteria afectada, lo que se ha atribuido a episodios repetidos de embolización trombótica180. En la práctica clínica, este daño menor sólo puede detectarse por la elevación de la troponina T cardiaca o de la troponina I , y se ha clasificado como infarto de miocardio según la Tercera Definición Universal de Infarto de Miocardio de la ESC/ACCF/AHA/WHF187. Este concepto tiene importancia clínica, ya que de él se derivan implicaciones prácticas en el pronóstico a corto plazo y la elección del tratamiento. Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Introducción 50 1.2.3. MANEJO DEL SÍNDROME CORONARIO AGUDO SIN ELEVACIÓN DEL SEGMENTO ST En los SCA, el diagnóstico y la estratificación del riesgo están estrechamente ligados. Durante el proceso diagnóstico de los SCA y la exclusión de diagnósticos diferenciales, el riesgo se evalúa repetidamente y sirve como guía para el manejo terapéutico. Los pacientes con SCASEST tienen un elevado riesgo de IAM, recurrencia de IAM o muerte. El riesgo no debe ser entendido como dicotomía, sino más bien como un continuo desde los pacientes de riesgo muy elevado hasta los pacientes de bajo riesgo. La presentación clínica de los SCASEST incluye una gran variedad de síntomas. Tradicionalmente se han distinguido varias presentaciones clínicas188:  Dolor anginoso prolongado (> 20 minutos) en reposo.  Angina grave de nueva aparición (clase III de la CCS [Canadian Cardiovascular Society] 189).  Desestabilización reciente de una angina previamente estable con características de angina de clase ≥ III de la CCS.  Angina post-IAM. Herramientas diagnósticas 1) Evaluación física. La exploración física frecuentemente es normal. Los signos de insuficiencia cardiaca o inestabilidad hemodinámica deben acelerar el diagnóstico y el tratamiento de los pacientes. Un objetivo importante de la evaluación física es excluir las causas no cardiacas del dolor torácico y los trastornos cardiacos no isquémicos (embolia pulmonar, disección aórtica, pericarditis, valvulopatía, etc) o Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Introducción 51 causas potencialmente extracardiacas, como las enfermedades pulmonares agudas (neumotórax, neumonía, derrame pleural, etc). 2) ECG de reposo de 12 derivaciones. Es la herramienta diagnóstica de primera línea en la evaluación de pacientes con sospecha de SCASEST. Se debe realizar en los primeros 10 minutos después del primer contacto médico desde la llegada del paciente a urgencias. En ausencia de elevación del segmento ST, se debe obtener registros adicionales mientras el paciente está sintomático y compararlos con los registros obtenidos durante la fase asintomática. Los registros de ECG deben repetirse por lo menos a las 6 y 24 horas y en caso de recurrencia de dolor torácico/síntomas. Los cambios en el segmento ST y en la onda T del ECG son indicios de EAC. El número de derivaciones que presentan depresión del segmento ST y la magnitud de la depresión indican el alcance y la gravedad de la isquemia y se correlaciona con el pronóstico190. Hay que subrayar que un ECG completamente normal no excluye la posibilidad de SCASEST. En diversos estudios, alrededor de un 5% de los pacientes con un ECG normal que fueron dados de alta de urgencias presentaban un IAM o una angina inestable191. 3) Marcadores bioquímicos. Reflejan distintos aspectos fisiopatológicos de los SCASEST, tales como el daño celular miocárdico menor, la inflamación, la activación plaquetaria o la activación neurohormonal. La concentración de troponina T o troponina I son los marcadores de daño miocárdico preferidos porque son más específicos y más sensibles que las enzimas cardiacas tradicionales, como la creatincinasa (CPK) o su isoenzima MB (CPK-MB). Son el mejor biomarcador para predecir el resultado clínico a corto y largo plazo en relación al IAM y la muerte192. Se considera que, en el contexto Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Introducción 52 de un SCA, la elevación de las troponinas cardiacas refleja una necrosis celular miocárdica irreversible que normalmente resulta de la embolización distal de trombos ricos en plaquetas desde el lugar de la rotura de la placa. En pacientes con IAM se produce un aumento inicial de las troponinas en la sangre periférica que ocurre a las 3 – 4 horas. La concentración de troponinas puede permanecer elevada hasta 2 semanas debido a la proteólisis del aparato contráctil. Una única determinación de troponinas negativa cuando el paciente llega al hospital no es suficiente para descartar una elevación y se debe realizar determinaciones a las 6 y 12 horas del ingreso y tras cualquier episodio posterior de dolor torácico grave193. En cuanto a marcadores neurohormonales, los péptidos natriuréticos tales como los péptidos de tipo B (BNP) o su fragmento N-terminal prohormonal (NT-proBNP), son marcadores altamente sensibles y muy específicos para la detección de la disfunción ventricular izquierda. Asimismo, la proteína C reactiva medida por análisis de alta sensibilidad es el marcador de inflamación que se ha estudiado más ampliamente y que tiene relación con las mayores tasas de episodios adversos. Sin embargo, marcadores neurohormonales y de inflamación son marcadores de pronóstico a largo plazo, con poco valor para la estratificación inicial del riesgo y, por lo tanto, para la elección de la estrategia terapéutica inicial en los SCASEST188. 4) Ecocardiografía. Debe realizarse de forma sistemática, ya que la función sistólica ventricular izquierda es una variable pronóstica importante en estos pacientes. Además, se puede realizar un diagnóstico diferencial de estenosis aórtica, disección aórtica, embolia pulmonar o miocardiopatía hipertrófica194. Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Introducción 53 5) Anatomía coronaria. Las técnicas de imagen proporcionan una información relevante sobre la EAC y su severidad. El estándar sigue siendo la angiografía coronaria invasiva convencional. Los pacientes con enfermedad multivaso y los que tienen una estenosis del tronco principal son los que presentan más riesgo de episodios cardiacos mayores188. La evaluación angiográfica de las características y la localización de la lesión causal, así como otras posibles lesiones, es esencial cuando se considera la posibilidad de revascularización. Las lesiones complejas, largas, altamente calcificadas, con angulaciones y tortuosidades extremas del vaso son indicadores de riesgo. Estratificación del riesgo Se han desarrollado y validado diversas clasificaciones para la estratificación del riesgo en grandes poblaciones de pacientes. Dicha estratificación servirá de guía en la estrategia terapéutica del paciente (manejo conservador o invasivo). Las más ampliamente usadas en la actualidad son las clasificaciones de riesgo GRACE (the Global Registry of Acute Coronary Events) 195,196 y TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) 197. La clasificación de riesgo GRACE se basa en una población grande no seleccionada de un registro internacional del espectro completo de pacientes con EAC. Los factores de riesgo se derivaron como un factor predictor independiente para las muertes intrahospitalarias y muertes después del alta a los 6 meses. En el cálculo se han incluido variables clínicas, de ECG y de laboratorio fáciles de evaluar, como la edad, la frecuencia cardiaca, la PAS, la concentración sérica de creatinina, la clase Killip en el momento del ingreso, la depresión del segmento ST y la elevación de los biomarcadores cardiacos, así como la parada cardiaca (Tabla 2.1)188. Los modelos del estudio Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Introducción 54 GRACE196 tienen muy buen poder discriminativo, sin embargo, su complejidad requiere herramientas especiales (gráficos, tablas o programas de ordenador) para establecer el riesgo a la cabecera del paciente. La clasificación de riesgo GRACE está recomendada como la clasificación de preferencia para aplicar en el momento del ingreso y del alta en la práctica clínica diaria. La clasificación de riesgo TIMI procede del estudio TIMI-11B198 y se aplicó para analizar la eficacia del tratamiento en varios grupos de riesgo. Es menos precisa para la predicción de eventos, pero su simplicidad la ha convertido en una clasificación útil y ampliamente aceptada (Tabla 2.2). Categoría de riesgo Clasificación de riesgo GRACE Muertes intrahospitalarias (%) Bajo ≤ 108 < 1 Intermedio 109-140 1-3 Alto > 140 > 3 Categoría de riesgo Clasificación de riesgo GRACE Muertes hasta 6 meses tras el alta (%) Bajo ≤ 88 < 3 Intermedio 89-118 3-8 Alto > 118 > 8 Tabla 2.1. Mortalidad intrahospitalaria y a los 6 meses tras el alta según la clasificación de riesgo GRACE. Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Introducción 55 Abordaje terapéutico definitivo: estrategia invasiva frente a manejo conservador. La revascularización en el SCASEST alivia los síntomas, acorta la estancia hospitalaria y mejora el pronóstico. La indicación y momento para la revascularización miocárdica, así como el modo de revascularización (ICP o cirugía de bypass aortocoronario), dependen de diversos factores como condiciones del paciente, categoría de riesgo, comorbilidades y extensión y severidad de las lesiones coronarias. Por ello, la estratificación de riesgo debe realizarse lo más precozmente posible e identificar a aquellos pacientes con alto riesgo, pues son los que más se beneficiarán de un abordaje invasivo precoz (Tabla 2.3) 188. Concepto Puntuación Edad ≥ 65 años 1 Presencia de 3 o más FRCV 1 EAC conocida (estenosis ≥ 50 %) 1 Uso de aspirina en los últimos 7 días 1 Angina severa reciente (últimas 24 horas) 1 Elevación de enzimas cardiacas 1 Desviación del segmento ST ≥ 0.5 mm 1 Categoría de riesgo Eventos Bajo (0-2) 3% de riesgo de muerte o IAM; 5-8% de riesgo de muerte, IAM o necesidad de revascularización urgente. Intermedio (3-4) 5-7% de riesgo de muerte o IAM; 13-20% de riesgo de muerte, IAM o necesidad de revascularización urgente. Alto (5-7) 12-19% de riesgo de muerte o IAM; 26-41% de riesgo de muerte, IAM o necesidad de revascularización urgente. Tabla 2.2. Clasificación de riesgo TIMI para el SCASEST y porcentaje de eventos en los primeros 14 días. FRCV: factor de riesgo cardiovascular. EAC: enfermedad arterial coronaria. IAM: infarto agudo de miocardio. Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Introducción 56 Las diferentes estrategias según la evaluación del riesgo serán188:  Angiografía coronaria urgente (en menos de 2 horas) en pacientes con angina refractaria junto con cambios dinámicos del segmento ST, insuficiencia cardiaca, arritmias con riesgo vital o inestabilidad hemodinámica.  Angiografía coronaria (primeras 72 horas) seguida por revascularización (ICP o cirugía de bypass aortocoronario) en pacientes con características de riesgo intermedio a alto (al menos uno de los criterios de alto riesgo o síntomas recurrentes a pesar de tratamiento médico óptimo).  Angiografía coronaria precoz (primeras 24 horas) en pacientes con puntuación de riesgo GRACE > 140 y al menos un criterio primario de alto riesgo.  En pacientes de bajo riesgo (ausencia de criterios de alto riesgo, GRACE ≤ 108), debe realizarse una evaluación no invasiva de isquemia inducible antes del alta y, si es positiva, una angiografía coronaria. El manejo farmacológico del SCA será desarrollado con mayor profundidad en el punto 4 de esta introducción. Primarios - Aumento o caída relevante de enzimas cardiacas - Cambios dinámicos del segmento ST u ondas T Secundarios - DM - Insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min) - FEVI < 40% - ICP reciente - Cirugía de bypass coronario previa - Puntuación GRACE intermedio-alto riesgo (109-140) Tabla 2.3. Criterios de alto riesgo con indicación de estrategia invasiva. DM: diabetes melitus. FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo. ICP: intervencionismo coronario percutáneo. Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Introducción 57 1.2.4. MANEJO DEL SÍNDROME CORONARIO AGUDO CON ELEVACIÓN DEL SEGMENTO ST El término SCACEST generalmente refleja una oclusión coronaria aguda total y en la mayoría de los casos se desarrolla un IAMEST. El tratamiento de elección en esta situación es la reperfusión y debe estar basado en la implementación de un servicio médico de urgencias que supervise una red de atención médica entre hospitales con distintos niveles de tecnología, conectada por un servicio eficiente de ambulancias. En la actualidad casi un 30% de los pacientes con criterios de reperfusión no reciben tratamiento médico adecuado y menos del 35% de los pacientes tratados con ICPp cumplen los tiempos recomendados por las guías de actuación clínica199. Las principales características de dicha red de atención médica son: una definición clara de las áreas geográficas de actuación, protocolos compartidos basados en la estratificación del riesgo y un servicio de transporte con ambulancias (o helicópteros) dotadas de personal y equipos adecuados. Definición de IAM Según la tercera definición universal de IAM publicada en 2012 por la ESC187: 1) Detección de aumento o caída en los valores de biomarcadores cardiacos (preferiblemente troponinas) con al menos un valor por encima del percentil 99 del límite superior de referencia y con al menos uno de los siguientes:  Síntomas de isquemia.  Desarrollo de ondas Q patológicas en el ECG.  Nuevos cambios en el ST-T del ECG. Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Introducción 64 electrocardiográfica de isquemia. En un estudio aleatorizado en pacientes con IAMEST sin síntomas persistentes que se presentaron entre 12 y 48 horas tras la aparición de los síntomas, el ICP se asoció a una recuperación significativa de miocardio, lo cual respalda en cierta medida la estrategia invasiva en estos pacientes; sin embargo, los resultados clínicos no fueron mejores205. En el estudio OAT206, que incluyó a 2.166 pacientes estables con infarto por oclusión de un vaso entre 3 y 28 días naturales tras la aparición de los síntomas, el ICP no mejoró los resultados clínicos, incluido un subgrupo de 331 pacientes reclutados entre 24 y 72 horas tras la presentación del infarto. Debido a la escasez de los datos disponibles actualmente, no se pueden establecer recomendaciones en firme. En la figura 2.3 se describen distintas estrategias de reperfusión, así como los plazos de tiempo límite ideales204. Figura 2.3. Estrategias de reperfusión en el manejo del IAMEST. IAMEST: infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST. ICPp: intervencionismo coronario percutáneo primario. ICP: intervencionismo coronario percutáneo. Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Introducción 65 Manejo hospitalario: unidad de cuidados coronarios Las muertes secundarias a una fibrilación ventricular se han prevenido en los pacientes con un IAMEST gracias a la existencia de unidades de cuidados coronarios (UCC), que permiten una monitorización continua del ritmo cardiaco por parte del personal de enfermería, con capacidad de iniciar un tratamiento inmediato de una arritmia incluso sin la presencia del médico. Aunque todos estos beneficios también se pueden conseguir cuando los pacientes están distribuidos en otras unidades del hospital, congregar a los pacientes con un IAMEST en la UCC ha mejorado en gran medida el uso eficiente del personal formado, de las unidades y de los equipos. Al mismo tiempo, se ha revalorado la utilidad de las UCC en los pacientes con un IAMEST no complicado. Dada la creciente atención generada por las limitaciones de los recursos y la influencia económica, se están realizando esfuerzos por seleccionar a los pacientes que posiblemente se beneficien de un ingreso hospitalario en la UCC. Los pacientes con infartos complicados (inestabilidad hemodinámica, arritmias de repetición) son los que más se benefician del ingreso en una UCC y el tiempo de estancia en dicha unidad dependerá de la necesidad de estrecha supervisión, fármacos vasoactivos intravenosos o dispositivos de asistencia mecánica como el balón intraaórtico de contrapulsación. Los pacientes con ausencia de molestias torácicas persistentes, ICC, hipotensión, bloqueo cardiaco o arritmias ventriculares con compromiso hemodinámico, pueden ser dados de alta con seguridad de la UCC en 24 – 36 horas. En pacientes con IAMEST no complicado y con bajo riesgo de mortalidad, se debería plantear el ingreso en una unidad de cuidados intermedios equipada con sistemas de monitorización electrocardiográfica sencillos y dispositivos para la reanimación. Esta estrategia resulta Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Introducción 66 rentable, reduce la utilización de la UCC en una tercera parte y acorta la duración del ingreso, sin influir de forma negativa sobre la recuperación del paciente22. 1.3. EVIDENCIA CIENTÍFICA ACERCA DE LOS TRATAMIENTOS DE REPERFUSIÓN EN EL INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO 1.3.1. FISIOPATOLOGÍA DE LA REPERFUSIÓN DEL MIOCARDIO La oclusión trombótica persiste en la mayor parte de los pacientes con un IAMEST mientras el miocardio sufre necrosis, aunque en algunos casos puede producirse una reperfusión espontánea tardía. La forma más eficaz de recuperar el equilibrio entre las necesidades y el aporte de oxígeno al miocardio es mediante una reperfusión a tiempo del mismo. Tanto en los casos tratados con fibrinolisis como en aquellos tratados mediante ICPp, existe una dependencia temporal entre el inicio del tratamiento y el miocardio salvado (Figura 3.1)207. Figura 3.1. Relación entre tiempo hasta el inicio del tratamiento de reperfusión y y mortalidad a un año. Las líneas de puntos representan los intervalos de confianza al 95% para predecir la mortalidad. Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Introducción 67 La prevención de la muerte celular mediante la recuperación del flujo de sangre depende de la gravedad y duración de la isquemia preexistente. Cuanto antes se recupere el flujo sanguíneo más favorable será la influencia sobre la recuperación de la función sistólica del VI, la función diastólica y la reducción de la mortalidad global207. Parece también que los vasos colaterales coronarios influyen sobre al función ventricular tras la reperfusión, ya que permiten un aporte sanguíneo suficiente al miocardio como para retrasar la muerte celular y posiblemente tengan una mayor importancia en los pacientes sometidos a reperfusión más de 1 – 2 horas después de la oclusión coronaria22. El proceso de reperfusión, aunque es beneficioso en lo que respecta al rescate del miocardio, puede tener en contrapartida un coste por el proceso denominado lesión por reperfusión208. En animales de experimentación se han observado diferentes tipos de lesiones por reperfusión: 1) lesión mortal por reperfusión: muerte inducida por la reperfusión de las células que eran todavía viables cuando se recuperó el flujo sanguíneo coronario; 2) lesión vascular por reperfusión: daño progresivo de la microcirculación, de forma que se amplía el área sin reflujo y se pierde la reserva de vasodilatación coronaria; 3) miocardio aturdido: los miocitos salvados muestran un periodo prolongado de disfunción contráctil tras recuperar el flujo de sangre debido a las alteraciones del metabolismo intracelular que reducen la producción de energía; 4) arritmias por reperfusión: brotes de taquicardia ventricular y, en ocasiones, fibrilación ventricular que ocurren a los pocos segundos de la reperfusión. La reperfusión también aumenta el edema celular asociado a la isquemia y, cuando la microcirculación se ve afectada, condiciona la aparición de un infarto hemorrágico. Parece que es más probable que el tratamiento fibrinolítico provoque un infarto hemorrágico que la reperfusión por ICP22. Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Introducción 68 1.3.2. FIBRINOLISIS La fibrinolisis fue, hasta el desarrollo del ICPp, el único tratamiento disponible para la reperfusión. Actualmente continúa estando vigente por su amplia disponibilidad aunque, desde el desarrollo de los trombolíticos fibrinoespecíficos, no ha habido grandes avances en cuanto a tasas de reperfusión (60% TIMI 2-3 a los 90 minutos [Tabla 3.1]27) ni en cuanto a reducción de complicaciones hemorrágicas (ligeramente inferiores al 1%)1. La fibrinolisis recanaliza la oclusión trombótica asociada al IAMEST y la recuperación del flujo coronario reduce el tamaño del infarto y mejora la función miocárdica y supervivencia a corto y largo plazo209. Diversos estudios han evaluado la administración prehospitalaria del fibrinolítico, observando importantes reducciones de la mortalidad. En el estudio MITI210 se observó una mortalidad de tan sólo 1,2% en aquellos pacientes tratados dentro de los primeros 70 minutos, frente a un 8,7% en aquellos tratados más tarde. El análisis de ensayos clínicos en los que más de 6.000 pacientes fueron asignados de forma aleatoria a fibrinolisis prehospitalaria o intrahospitalaria, muestra una reducción significativa (17%) de la mortalidad precoz con el tratamiento prehospitalario211. En un metaanálisis de 22 ensayos clínicos212 se Grado Definición 0 No existe circulación de contraste después de la obstrucción. 1 Mínima circulación de contraste después de la obstrucción. 2 Buen flujo de contraste, aunque lento, mas allá de la obstrucción. 3 Circulación normal y rápida del contraste a través del vaso. Tabla 3.1. Cuantificación del flujo coronario epicárdico según el estudio TIMI. Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Introducción 69 observó una reducción mucho más importante de la mortalidad en los pacientes tratados durante las primeras 12 horas que en los que recibieron tratamiento más tarde. Estos datos respaldan la instauración prehospitalaria de tratamiento fibrinolítico siempre que dicho tratamiento de reperfusión esté indicado. El beneficio del tratamiento fibrinolítico está por tanto bien establecido213: se previenen, aproximadamente, 30 muertes precoces cada 1.000 pacientes tratados, con la prevención de 20 muertes cada 1.000 pacientes tratados entre las 7 y las 12 horas posteriores a la aparición de los síntomas. En un subgrupo de 3.300 pacientes mayores de 75 años que se presentaron en las primeras 12 horas tras la aparición de los síntomas de IAMEST o bloqueo completo de rama, el tratamiento fibrinolítico redujo significativamente las tasas de mortalidad214. Parece que el beneficio del tratamiento fibrinolítico es máximo cuando los fármacos se administran de la forma más precoz posible y los mejores resultados se obtienen al administrar el fármaco menos de 2 horas después del inicio de los síntomas22. Los fármacos fibrinolíticos aprobados para uso intravenoso muestran características distintas. En el estudio GUSTO215 la infusión acelerada del agente activador tisular del plasminógeno (t-PA) específico de la fibrina alteplasa y heparina intravenosa concomitante resultó en 10 muertes menos cada 1.000 pacientes tratados, comparada con la estreptocinasa. Las modificaciones de la estructura del t-PA nativo dieron origen a los fibrinolíticos de tercera generación que se caracterizan por presentar una eliminación prolongada del plasma, lo que permite su administración en embolada en lugar de con la técnica de embolada y doble infusión que se emplea para las dosis aceleradas de t-PA209. La reteplasa es una forma modificada del t-PA que se comparó en el ensayo GUSTO III216 con t-PA acelerada, no demostrándose diferencias significativas tanto en mortalidad como en ACV. La tenecteplasa (TNK) es otra forma modificada de Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Introducción 70 t-PA que pretendía reducir la eliminación plasmática, aumentar la especificidad por la fibrina y reducir la sensibilidad frente al inhibidor 1 del activador del plasminógeno. En el ensayo ASSENT-2217, el bolo único de TNK ajustado al peso es equivalente al t-PA acelerado en cuanto a mortalidad a los 30 días, pero se asocia a menor tasa de sangrados no cerebrales y menor necesidad de transfusiones sanguíneas. El tratamiento fibrinolítico se asocia a un pequeño pero significativo exceso en la incidencia de ACV, riesgo que se concentra en el primer día de tratamiento. Los ACV tempranos pueden atribuirse en gran medida a hemorragia cerebral; los ACV más tardíos generalmente son trombóticos o embólicos. La edad avanzada, el bajo peso corporal, el sexo femenino, la enfermedad cerebrovascular previa y la HTA sistólica y diastólica en el ingreso, son predictores significativos de hemorragia intracraneal. En los últimos estudios realizados, el sangrado intracraneal ocurrió en un 0.9 – 1% del total de la población estudiada204. Los sangrados no cerebrales importantes (complicaciones de sangrado que requieren transfusión sanguínea o que ponen en peligro la vida) pueden ocurrir en un 4 – 13% de los pacientes tratados. Los orígenes del sangrado se relacionan frecuentemente con el procedimiento. Los predictores independientes de sangrado no cerebral son la edad avanzada, el bajo peso corporal y el sexo femenino también en pacientes que no han sido sometidos a un ICP. La administración de estreptocinasa puede asociarse a hipotensión, pero son raras las reacciones alérgicas. Las reticencias a la hora de prescribir un fármaco fibrinolítico suelen ser consecuencia de la incertidumbre acerca del riesgo de sangrado y el beneficio de mortalidad asociado se debe sopesar frente al exceso de riesgo de ACV (Tabla 3.2) 204. Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Introducción 71 La fibrinolisis es recomendada en las 12 primeras horas tras el inicio del dolor si el ICPp no puede ser realizado en los primeros 90 minutos de poderse administrar fibrinolítico y en los primeros 120 minutos desde el primer contacto médico, si no existen contraindicaciones. Los pacientes que se presentan más tardíamente, en especial más allá de 6 horas, deberían ser transferidos a un centro con posibilidad de ICPp, ya que el beneficio de la fibrinolisis se ve muy reducido por el tiempo204. Los ensayos LATE22 y EMERAS22 no demostraron beneficios para la mortalidad de la administración de fibrinolíticos a los pacientes entre las 12 y 24 horas, aunque es razonable plantearse la administración de este tratamiento en pacientes bien seleccionados con síntomas persistentes y elevación del segmento ST. El dolor persistente más allá de 12 horas se correlaciona con una mayor incidencia de flujo colateral o anterógrado en la zona del infarto y se considera un marcador de pacientes con miocardio viable susceptible de ser salvado. Los pacientes ancianos que reciben ABSOLUTAS RELATIVAS ACV hemorrágico o ACV de origen desconocido en cualquier momento Ataque isquémico transitorio en los 6 meses precedentes ACV isquémico en los 6 meses precedentes Tratamiento anticoagulante oral Traumatismo o neoplasia en el sistema nervioso central Embarazo o la primera semana posterior al parto Traumatismo/cirugía/daño encefálico reciente importante (durante las 3 semanas precedentes) Hipertensión refractaria (presión sistólica > 180 mmHg y/o presión diastólica > 110 mmHg) Sangrado gastrointestinal durante el último mes Enfermedad hepática avanzada Alteración hemorrágica conocida Endocarditis infecciosa Disección aórtica Úlcera péptica activa Punciones no compresibles (como biopsia hepática, punción lumbar) Resucitación refractaria Tabla 3.2. Contraindicaciones absolutas y relativas del tratamiento fibrinolitico. ACV: accidente cerebrovascular Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Introducción 72 fibrinolisis pasadas 12 horas desde el comienzo de los síntomas tienen un riesgo aumentado de rotura cardiaca, por lo que se deberían tratar mejor mediante ICP y limitar la terapia fibrinolítica tardía (> 12 horas) a pacientes menores de 65 años con isquemia en curso, sobre todo en casos de infartos anteriores extensos22. Si se considera probable el éxito de la fibrinolisis (resolución del segmento ST > 50% a los 60 – 90 minutos, arritmia típica de la reperfusión, cese del dolor torácico), se recomienda la realización de angiografía coronaria siempre que no esté contraindicada (estrategia farmacoinvasiva). Numerosos ensayos clínicos han demostrado que la angiografía precoz tras fibrinolisis e ICP (si fuera necesario), reduce las tasas de reinfarto e isquemia recurrente comparada con la estrategia conservadora, en la que la angiografía y revascularización son indicadas sólo en pacientes con isquemia (inducida o espontánea) o disfunción VI. Según la evidencia científica actual, con objeto de evitar la realización de ICP durante la fase protrombótica tras la fibrinolisis y minimizar el riesgo de reoclusión, se recomienda una ventana de 3 – 24 horas tras el éxito de la fibrinolisis216-222. 1.3.3. INTERVENCIONISMO CORONARIO PERCUTÁNEO PRIMARIO El ICPp se define como aquella intervención percutánea emergente en el contexto de un IAMEST sin tratamiento fibrinolítico previo o concomitante y es la opción terapéutica de elección siempre que pueda realizarse de forma expeditiva por un equipo experimentado. Un equipo con experiencia incluye no sólo a los cardiólogos intervencionistas, sino también a personal de apoyo especializado. Esto implica que solamente los hospitales con un programa de cardiología intervencionista permanente (24 horas al día / 7 días a la semana) pueden realizar ICPp como tratamiento sistemático Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Introducción 73 en pacientes que se presentan con síntomas y signos de IAMEST. En los centros con un gran volumen de procedimientos de ICPp se observan las tasas más bajas de mortalidad. El ICPp es efectivo, ya que permite asegurar y mantener la permeabilidad coronaria y minimiza algunos riesgos de sangrado de la fibrinolisis. Tanto los estudios aleatorizados como los registros indican que los retrasos largos en la realización del ICPp se asocian a peores resultados clínicos207,223. Se definen distintos intervalos: el tiempo transcurrido desde la aparición de los síntomas hasta el primer contacto médico (PCM), el tiempo desde el PCM hasta la llegada al laboratorio de cateterismo, el tiempo desde el PCM hasta la inserción del introductor y el tiempo desde el PCM hasta la dilatación con el balón. La implantación sistemática de stents frente al ICPp simple con balón fue evaluada en ocho ensayos clínicos aleatorizados. Dos metaanálisis de los mismos224,225 mostraron globalmente una reducción marcada en la incidencia de eventos adversos (reinfarto y nueva revascularización), sin embargo, no se observaron diferencias significativas en cuanto a reducciones en la mortalidad. Estos resultados pueden estar en relación con una menor tasa de flujo TIMI 3 y mayor embolización distal, por tratarse algunos de ellos de estudios con endoprótesis de primera generación, cuando todavía no se usaban de forma sistemática los fármacos antitrombóticos actuales. Por tanto, el ICPp con implantación de stent es la estrategia de elección en la mayoría de pacientes con IAMEST, aunque la reestenosis sigue siendo un factor limitante, con unas tasas de reintervención del 8 al 16% cuando se emplean stents convencionales. Los SLF han demostrado una reducción en la necesidad de revascularización del vaso diana en el contexto del ICPp, comparados con los stents metálicos226. Ha habido cierta preocupación acerca de un mayor riesgo de trombosis muy tardía (> 12 meses tras el implante) y reinfarto con SLF en comparación con los stents metálicos, sin embargo, el Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Introducción 80 Inhibidores de la ciclooxigenasa Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluido el ácido acetilsalicílico o aspirina, inhiben la enzima ciclooxigenasa (COX) 1 y, por lo tanto, inhiben la síntesis del tromboxano A2 (TXA2). Mientras que la aspirina consigue una inactivación por acetilación casi completa (≥ 97%) y persistente (≥ 24 h) de la COX-1, los demás AINE actúan como inhibidores reversibles de esta enzima. Otro efecto de la aspirina es que disminuye la secreción de gránulos densos implicada en la liberación de sustancias proagregantes y vasoactivas durante la activación plaquetaria. Además, un metabolito de la aspirina, el ácido salicílico, tiene cierto efecto fibrinolítico debido a su interacción con los neutrófilos y monocitos con liberación de enzimas proteolíticas (catepsina G y elastasa). La aspirina tiene también diversos efectos no plaquetarios, como inhibición de Figura 4.1. Principales vías de activación y agregación plaquetarias y las consiguientes dianas antiplaquetarias. AA: ácido araquidónico; AC: adenilato ciclasa; ADP: adenosindifosfato; AMP: adenosinmonofosfato; ATP: adenosintrifosfato; COX: ciclooxigenasa; DAG: diacilglicerol; FvW: factor de von Willebrand; GMP: guanidil monofosfato; IP3:1,4,5-trifosfato; PAR: receptor activado por proteasas; PDE: fosfodiesterasas; PG: prostaglandina; PI3K: fosfatidil-inositol trifosfato; PIP2: fosfoinositol 2; PKA: proteincinasa A; PLA: fosfolipasa A2; PLC: fosfolipasa C; TP: receptor del tromboxano; TXA2: tromboxano A2. Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Introducción 81 las prostaglandinas, inhibición de la síntesis de interleucina 6 en los leucocitos y reducción de la actividad de los inhibidores de la óxido nítrico sintasa endotelial. Todo ello contribuye a explicar por qué sus efectos beneficiosos son mayores de lo que cabría esperar de la simple inhibición plaquetaria dependiente de un agonista relativamente débil como es el TXA2. La aspirina es ampliamente utilizada y altamente efectiva para el tratamiento de pacientes con ECV establecida (prevención secundaria), reduciendo un 15% el riesgo de muerte de causa vascular y hasta un 30% el de eventos vasculares serios no mortales con el tratamiento a largo plazo, no ocurriendo lo mismo en prevención primaria242. El primer ensayo que demostró un beneficio claro del tratamiento con aspirina en el marco del IAM fue el ISIS-2243 en 1988. El tratamiento con aspirina redujo, comparado con placebo, un 23% la mortalidad vascular, un 49% el IAM no mortal y un 46% el ictus, sin un aumento aparente de hemorragia grave. Los beneficios en la supervivencia se mantienen durante 10 años de seguimiento. En el IAMEST, independientemente de cuál sea el método de reperfusión empleado, se administrará aspirina lo antes posible una vez el diagnóstico se considera probable204. Aunque la dosis óptima de aspirina ha sido objeto de debate, se recomienda generalmente el uso de una dosis baja (≤ 150 mg/día) debido al incremento, dependiente de la dosis, del riesgo de sangrado, especialmente gastrointestinal. En el ensayo clínico CURRENT/OASIS-7244, en el que se aleatorizó a pacientes con SCA con una coronariografía programada a recibir una dosis alta o estándar de clopidogrel, con una aleatorización abierta a dosis altas (300 – 325 mg/día) o bajas (75 – 100 mg/día) de aspirina, se evidenció una tendencia hacia el aumento de las hemorragias gastrointestinales en el grupo que recibió dosis altas de aspirina. Las guías de práctica Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Introducción 82 clínica actuales recomiendan la administración de aspirina con una dosis inicial de 150 – 300 mg, seguida de una dosis diaria de 70 – 100 mg/día de forma indefinida204. El triflusal (trifluorosalicílico) está relacionado estructuralmente con la aspirina. Sin embargo, a diferencia de ésta, inhibe la fosfodiesterasa limitando la movilización de calcio y la agregación plaquetaria dependiente de calcio (Figura 4.1). Además, tiene una actividad selectiva contra el metabolismo del ácido araquidónico en las plaquetas sin apenas afectar a la actividad contra el mismo metabolismo en el endotelio vascular. Actualmente ninguno de los fármacos inhibidores de la vía del TXA2 estudiados ha demostrado una eficacia superior a la de la aspirina, por lo tanto aún no tiene alternativa en la doble terapia antiagregante empleada en SCA o ICP245. Inhibidores directos orales del receptor P2Y12 1) Tienopiridinas. La combinación de aspirina con una tienopiridina reduce el riesgo de episodios cardiovasculares en pacientes sometidos a ICP programado o urgente246. Tras la activación plaquetaria, el ADP se libera desde los gránulos de almacenamiento plaquetarios, contribuyendo a la activación plaquetaria mediante la unión a varios receptores en la membrana. Las tienopiridinas son antagonistas indirectos (profármacos que precisan de biotransformación hepática para convertirse en su metabolito activo) que inhiben de manera irreversible el receptor plaquetario de ADP P2Y12. Su efecto persiste durante toda la vida de la plaqueta (7 – 10 días) (Tabla 4.1). Fármaco Conversión metabólica Reversible Vida media Duración de acción Ticlopidina Tienopiridina No 25 – 50 horas 4 – 5 días Clopidogrel Tienopiridina No 7 horas 5 – 10 días Prasugrel Tienopiridina No 3,5 horas 5 – 10 días Tabla 4.1. Características de los fármacos inhibidores del receptor P2Y12 Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Introducción 83 La ticlopidina demostró eficacia en reducir eventos tromboembólicos en pacientes con enfermedad aterosclerótica, pero presentaba un comienzo tardío de su acción antiplaquetaria, por lo que limitaba su uso en pacientes con SCA. Tras su aparición en 1997, el clopidogrel sustituyó rápidamente a la ticlopidina, fundamentalmente por su mejor perfil de seguridad, especialmente en cuanto a hemotoxicidad (neutropenia)247. El ensayo clínico CAPRIE248 estableció la superioridad de clopidogrel sobre aspirina en pacientes con aterotrombosis sintomática. En el estudio CURE249, una dosis de carga de 300 mg de clopidogrel seguida de 75 mg diarios de mantenimiento durante 9 – 12 meses, además de la aspirina, redujo la incidencia de muerte por causas cardiovasculares e IAM no mortal o ACV, comparada con aspirina sólo. El beneficio fue consistente en todos los grupos de riesgo y entre todos los subgrupos de pacientes (ancianos, desviación del segmento ST, con o sin elevación de los biomarcadores cardiacos, con o sin ICP, diabéticos). El beneficio fue máximo durante los primeros 30 días y se amplió a los 12 meses siguientes. No obstante, no hay evidencia sólida que respalde el tratamiento más allá de los 12 meses. Como contrapartida, se observó un aumento de la tasa de episodios de hemorragias mayores con el clopidogrel sin aumento significativo de las hemorragias mortales. En el contexto del ICPp, el clopidogrel está menos estudiado; no obstante, hay amplia evidencia sobre su utilidad como tratamiento antiplaquetario adjunto, además de aspirina, en pacientes sometidos a ICP. Un metaanálisis de estudios de pretratamiento antes de realizar ICP que incluyen los subestudios PCI-CLARITY250, PCI-CURE251 y el estudio CREDO252, demostraron que el pretratamiento con clopidogrel se asociaba a reducción del 29% en el riesgo de muerte o IAM tras el ICP. Tradicionalmente se ha empleado una dosis de carga de 300 mg; sin embargo, unas dosis de carga mayores (600 mg) han mostrado un efecto superior al tener un Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Introducción 84 comienzo de acción más rápido y un efecto inhibidor más potente, por lo que actualmente se recomienda emplear dicha dosis, especialmente cuando se vaya a optar por una estrategia invasiva. Asimismo, la dosis de mantenimiento recomendada es de 75 mg diarios204. Una importante limitación del clopidogrel es la gran variabilidad interindividual detectada en cuanto a su capacidad antiagregante, la llamada resistencia al clopidogrel253. Incluso se ha identificado un número no despreciable de pacientes que son “no respondedores” al clopidogrel, que presentan un incremento en la incidencia de trombosis subaguda tras la implantación de un stent. Hay una heterogeneidad considerable en la actividad de las isoenzimas del citocromo hepático P450 en las poblaciones humanas, y se ha hecho evidente que una minoría considerable de personas tiene polimorfismos en CYP2C19 y en CYP3A4 que causan un deterioro del metabolismo del clopidogrel. Además, la absorción del clopidogrel está regulada por una proteína dependiente de energía que actúa como una bomba extrusora de fármacos a través de las membranas y un aumento en su expresión o su función puede derivar en variaciones en la biodisponibilidad de estos fármacos. Todo ello se traduce en niveles bajos de inhibición de las plaquetas en ciertos individuos y resulta en un aumento al triple en el riesgo de eventos adversos cardiovasculares mayores241. Estos datos dieron lugar a la necesidad de usar nuevas estrategias antiagregantes que consiguieran un bloqueo más potente del receptor P2Y12, con menos variablidad de respuesta, especialmente en pacientes de alto riesgo. El prasugrel precisa sólo un paso por el hígado para convertirse en metabolito activo, a diferencia de clopidogrel que requiere dos. Por consiguiente, el prasugrel produce una inhibición plaquetaria más rápida y constante que el clopidogrel. La respuesta al prasugrel no parece estar afectada significativamente por los inhibidores del citocromo hepático, incluidos los inhibidores de la bomba de protones, o las variantes Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Introducción 85 de pérdida de función del gen CYP2C19. En el estudio TRITON-TIMI 38254, se comparó una dosis de carga de prasugrel de 60 mg seguida de 10 mg diarios con una dosis de carga de clopidogrel de 300 mg seguida de 75 mg diarios en pacientes con SCA sometidos a ICP. En él se incluyeron pacientes con SCA de moderado-alto riesgo con ICP programado y se les aleatorizó a recibir prasugrel (60 mg de dosis de carga seguida de 10 mg diarios como dosis de mantenimiento) o clopidogrel (300 mg de dosis de carga seguida de una dosis de mantenimiento de 75 mg al día) durante 6 – 15 meses. En el total de la población hubo una reducción del objetivo primario combinado (muerte cardiovascular, IAM no mortal o ACV no fatal) con prasugrel comparado con clopidogrel, con un aumento significativo de la tasa de hemorragias mayores TIMI no asociadas a cirugía de revascularización coronaria, incluidas las hemorragias fatales (Figura 4.2)254. Se observó mayor beneficio sin aumento de riesgo de hemorragia en los pacientes diabéticos, así como en los menores de 75 años, siempre con peso superior a 60 kg, sin diferencias en la eficacia según hubiera insuficiencia renal o no. La incidencia de trombosis definitiva de stent fue también significativamente menor con prasugrel que con clopidogrel. Figura 4.2. Tasas de objetivo primario (muerte cardiovascular, IAM no mortal o ACV no mortal) y objetivo de seguridad (hemorragias mayores TIMI no asociadas a cirugía de revascularización coronaria) en el estudio TRITON-TIMI 38. IAM: infarto agudo de miocardio. ACV: accidente cerebrovascular. CI: intervalo de confianza. P: significación estadística. Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Introducción 86 El beneficio del prasugrel fue particularmente llamativo en la cohorte de pacientes con IAMEST (Figura 4.3)255. De ellos, los componentes del objetivo primario disminuyeron significativamente en los que recibieron prasugrel, con una reducción del riesgo relativo del 30%. El beneficio no se acompañó de aumento del sangrado mayor. Sin embargo, análisis posteriores demostraron que tres subgrupos presentaron una especial predisposición al sangrado intracraneal: los ancianos con edad ≥ 75 años, los pacientes con peso < 60 Kg y los que habían tenido previamente un ictus o un accidente isquémico transitorio. Por tanto, quedará totalmente contraindicado en este último subgrupo, mientras que en los otros dos subgrupos se empleará si existe alto riesgo isquémico y a la mitad de dosis de mantenimiento (5 mg diarios)204. Figura 4.3. Tasas de objetivo primario (A) [muerte cardiovascular, IAM no mortal o ACV no mortal]; objetivo secundario (B) [muerte cardiovascular, IAM no mortal o revascularización urgente del vaso diana]; trombosis del stent (C); y objetivo de seguridad (D) [hemorragias mayores TIMI no asociadas a cirugía de revascularización coronaria] en el subgrupo de pacientes con IAMEST del estudio TRITON-TIMI 38. IAM: infarto agudo de miocardio. ACV: accidente cerebrovascular. IAMEST: infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST. p: significación estadística. Líneas de puntos representan 30 días. Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Introducción 87 2) Ciclopentiltriazolopirimidinas. El ticagrelor pertenece a esta nueva clase química y es un inhibidor oral que se une de forma reversible al P2Y12, con una vida media plasmática de aproximadamente 12 horas. El grado de inhibición del P2Y12 está determinado por las concentraciones plasmáticas de ticagrelor y, en menor medida, de su metabolito activo. Igual que el prasugrel, tiene un inicio de acción más rápido y constante que el clopidogrel, pero además también es más rápido su final de acción. En el estudio PLATO256, se aleatorizó a pacientes con SCASEST de riesgo moderado-alto programados para manejo conservador o invasivo o con IAMEST programados para angioplastia primaria a recibir clopidogrel 75 mg diarios, con una dosis de carga de 300 mg, o una dosis de carga de ticagrelor de 180 mg seguida de 90 mg dos veces al día. El tratamiento se prolongó 12 meses, con una duración mínima deseable de 6 meses y una duración media de exposición al fármaco en estudio de 9 meses. En el conjunto de la cohorte, hubo una reducción significativa del objetivo primario (combinado de muerte de causa cardiovascular, IAM o ACV) (Figura 4.4)256. En conjunto, no hubo diferencias significativas en las tasas de hemorragias mayores definidas en el estudio PLATO entre los grupos de clopidogrel y ticagrelor, aunque las hemorragias mayores no quirúrgicas aumentaron del 3,8% en el grupo de clopidogrel hasta el 4,5% en el grupo de ticagrelor, sin diferencias entre los grupos en las tasas totales de hemorragias mortales (el 0,3% en ambos). El hallazgo más significativo del estudio fue la reducción de la mortalidad total con ticagrelor. Los resultados del subanálisis de la cohorte de pacientes con IAMEST e intención de ICPp demuestran también la ventaja del ticagrelor sobre el clopidogrel. Así, el objetivo primario de eficacia disminuyó significativamente un 15% sin incremento en el sangrado mayor. La incidencia de trombosis definitiva del stent fue significativamente menor con ticagrelor que con clopidogrel y la mortalidad total disminuyó un 18%. Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Introducción 88 La reciente evidencia de los ensayos TRITON-TIMI 38 y PLATO ha ido restando relevancia al clopidogrel, de tal forma que su uso actual en el IAMEST queda relegado a situaciones en las que no se dispone de prasugrel ni ticagrelor o estén contraindicados. La antiagregación con un inhibidor del receptor P2Y12 tras un IAMEST debe de mantenerse durante 12 meses independientemente del tratamiento de reperfusión o tipo de stent empleado204. Figura 4.4. Estudio PLATO. Tasas de objetivo primario (A) [muerte cardiovascular, IAM o ACV] y objetivo de seguridad (B) [hemorragias mayores según criterios del estudio]. IAM: infarto agudo de miocardio. ACV: accidente cerebrovascular. P: significación estadística. A B Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Introducción 89 Inhibidores del receptor de glicoproteína IIb/IIIa Otro mecanismo alternativo de antiagregación plaquetaria es la inhibición del receptor de glicoproteína IIb/IIIa (GP IIb/IIIa). Los tres inhibidores del receptor de GP IIb/IIIa aprobados para uso clínico son fármacos intravenosos que pertenecen a diferentes clases: abciximab, que es un fragmento de un anticuerpo monoclonal; eptifibatida, que es un péptido cíclico, y tirofibán, que es una molécula peptidomimética. Diversos metaanálisis probaron su eficacia antitrombótica en relación con placebo, al coste de un incremento significativo en las tasas de sangrado. La mayoría de los estudios sobre el papel de los antagonistas de la GP IIb/IIIa en el IAMEST se han centrado en el abciximab en lugar de en los otros dos miembros de esta familia de fármacos. Varios estudios aleatorizados han evaluado el papel de la administración intravenosa de abciximab periprocedimiento además de aspirina y heparina en este contexto. En una revisión sistemática de estos estudios se observó que el abciximab reduce la mortalidad a los 30 días en un 32% sin aumentar el riesgo de accidentes hemorrágicos y sangrados importantes257. No tuvo un impacto significativo en la permeabilidad de los vasos relacionados con el infarto y la administración de este fármaco previa a una ICP programada no ofrece ventajas respecto a la administración en el laboratorio de cateterismo. En cuanto a la utilización de estos fármacos antes de un ICPp, los resultados de los estudios FINESSE258 y MISTRAL259 han resultado negativos y no respaldan su uso prehospitalario o previo al cateterismo. Por tanto, los antagonistas de la GP IIb/IIIa en el contexto del ICPp sólo deben utilizarse actualmente en situaciones de rescate, como alta carga trombótica, flujo lento o cualquier otra complicación trombótica, aunque ello no ha sido evaluado en ensayos clínicos aleatorizados204. Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Introducción 96 pacientes en los que los β-bloqueantes son ineficaces o están contraindicados, en ausencia de fallo cardiaco y disfunción sistólica considerable del VI. Asimismo, los compuestos dihidropiridínicos quedarían reservados para aquellas indicaciones claras, tales como HTA o angina204. 1.4.2.3. NITRATOS Sus efectos antiisquémicos se producen por venodilatación, por la reducción de las presiones de llenado ventriculares, la tensión en la pared (que promueve la perfusión subendocárdica) y el trabajo cardiaco. También pueden contribuir la vasodilatación coronaria y el antagonismo del vasoespasmo coronario. En la época de la fibrinólisis, los ensayos GISSI-3270 e ISIS-4271 evaluaron el empleo de nitratos en la fase aguda del IAMEST, sin mostrar un beneficio significativo sobre la mortalidad. Las recomendaciones actuales no contemplan su uso de forma rutinaria, salvo en situaciones de angina persistente o como vasodilatador en situaciones de hipertensión o fallo cardiaco en ausencia de hipotensión204. 1.4.3. INHIBIDORES DEL SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA Existen evidencias experimentales y clínicas de la influencia favorable de la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) sobre el remodelado ventricular, la mejora hemodinámica, la reducción de la ICC y la mortalidad en pacientes con IAMEST. El uso de inhibidores del enzima conversor de angiotensina (IECA) está ahora claramente establecido en pacientes con FEVI reducida (≤ 40%) o Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Introducción 97 que han sufrido insuficiencia cardiaca en la fase inicial, manteniéndose dicho tratamiento de forma indefinida204. Los estudios GISSI-3270, ISIS-4271 y CCS-1272 demostraron que la administración de IECA iniciada el primer día reduce la mortalidad en las siguientes 4 – 6 semanas en un porcentaje pequeño pero significativo. La revisión sistemática sobre el uso de IECA en la fase inicial del IAMEST indica que este tratamiento es seguro, se tolera bien y está asociado a una pequeña pero significativa reducción de la mortalidad a los 30 días, beneficio que se observa especialmente durante la primera semana270. La administración de IECA debe iniciarse en las primeras 24 horas siempre que no haya contraindicaciones. Hay diversidad de opiniones en cuanto a si deben administrarse a todos los pacientes (grado de recomendación inferior en las guías de práctica clínica actuales) o sólo a los pacientes con alto riesgo (presencia de ICC, FEVI reducida, DM o infarto anterior)204. Los pacientes con intolerancia a los IECA deben ser tratados con un bloqueador de los receptores de la angiotensina II273. El bloqueo del receptor de aldosterona es otra estrategia farmacológica para la inhibición del SRAA. En el ensayo aleatorizado EPHESUS274 se asignó a pacientes con un IAMEST con FEVI ≤ 40% e ICC o DM a recibir eplerenona o placebo junto con el tratamiento farmacológico que se emplea actualmente tras un infarto. Tras 16 meses de seguimiento se obtuvo una reducción del RR de mortalidad del 15% a favor de eplerenona, además de reducirse la mortalidad y reingresos por causa cardiovascular. En base a esto, la administración de eplerenona debe considerarse en pacientes que han sufrido un IAMEST, con FEVI ≤ 40% e ICC o DM, siempre y cuando la creatinina sérica sea < 2.5 mg/dl en hombres, < 2 mg/dl en mujeres y potasio ≤ 5 mEq/l204. Debe monitorizarse sistemáticamente la concentración sérica de potasio, con especial cuidado en caso de utilización de otros diuréticos ahorradores de potasio. Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Introducción 98 1.4.4. HIPOLIPEMIANTES Las estatinas son efectivas en la reducción del colesterol, pero otros mecanismos distintos de la inhibición de la síntesis del colesterol, como sus efectos antiinflamatorios y antitrombóticos, pueden contribuir a la reducción del riesgo cardiovascular. En varios estudios se han demostrado de forma inequívoca los beneficios del tratamiento indefinido con estatinas en la prevención de nuevos eventos isquémicos y la reducción de la mortalidad en pacientes con enfermedad coronaria84,275,276. La controversia se centra ahora en el tratamiento hipolipemiante intensivo frente al tratamiento convencional. Un metaanálisis de estudios aleatorizados en los que se comparó el tratamiento con estatinas a distinta intensidad incluyó siete estudios de pacientes con enfermedad coronaria277. Comparado con el régimen de estatinas menos intensivo, el tratamiento más intensivo redujo en mayor medida la concentración de LDL-c y el riesgo de infarto de miocardio y ACV. Aunque no se observó ningún efecto en la mortalidad de los pacientes con enfermedad coronaria crónica, la mortalidad por todas las causas se redujo en el grupo de pacientes con SCA tratados con un régimen de estatinas más intensivo. Aún existiendo niveles de colesterol en rango de normalidad, este tratamiento debe por tanto ser iniciado precozmente durante la hospitalización y a dosis altas, asociándose con un beneficio clínico precoz y sostenido71. El objetivo en pacientes que han sufrido un IAMEST será cifras de LDL-c < 70 mg/dl. Debido a los resultados obtenidos con altas dosis de atorvastatina y simvastatina, los datos disponibles actualmente son a favor del empleo de atorvastatina 80 mg al día, a menos que el paciente no haya tolerado dicha dosis previamente204. En cuanto al empleo de otros hipolipemiantes en pacientes con intolerancia o contraindicación de estatinas, los fibratos gemfibrozilo y bezafibrato se han asociado a Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Introducción 99 una reducción del 24% en el objetivo compuesto de muerte por enfermedad coronaria, infarto no mortal y ACV (gemfibrozilo) y una reducción no significativa en la incidencia de reinfarto mortal/no mortal o muerte súbita (bezafibrato), pero el mayor beneficio se observó en pacientes con valores basales de TG elevados y actualmente no está recomendada su administración de forma rutinaria en pacientes con IAMEST. De igual forma, los ácidos grasos poliinsaturados omega-3 tampoco están recomendados como terapia habitual. Por último, el ezetimibe, un inhibidor de la absorción intestinal de colesterol, puede considerarse en pacientes con intolerancia a cualquier dosis de estatina204. 1.5. EVIDENCIA CIENTÍFICA ACERCA DE LOS MÉTODOS DE ESTRATIFICACIÓN PRONÓSTICA La supervivencia a corto y largo plazo tras el IAMEST depende de tres factores fundamentales: función sistólica en reposo del VI, miocardio residual que puede estar isquémico y susceptibilidad a las arritmias ventriculares graves. 1.5.1. EVALUCIÓN DE LA FUNCIÓN VENTRICULAR IZQUIERDA E ISQUEMIA RESIDUAL Es el factor pronóstico más importante22. La FEVI medida por ecocardiografía puede que sea la manera más sencilla de valorar la función del VI y es de gran utilidad para estratificar el riesgo. Sin embargo, la visualización del VI en situación basal o de reposo puede no ser adecuada para distinguir entre el miocardio infartado (lesionado irreversiblemente) y el miocardio aturdido o hibernado (potencialmente viable). La Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Introducción 100 recuperación de la función del VI tras el IAMEST tiene una naturaleza dinámica y el clínico debe plantearse en qué momento realizar el estudio de imagen en relación con el acontecimiento índice. La disfunción del VI tras el IAMEST puede producirse por necrosis, aturdimiento del miocardio viable restante en el territorio infartado, hibernación de miocardio viable o la combinación de los tres. El aturdimiento suele resolverse durante las 2 semanas posteriores al daño isquémico agudo si se ha conseguido la reperfusión, pero si los episodios isquémicos persisten, el aturdimiento recurrente puede evolucionar a hibernación y es necesaria la revascularización para restablecer la función. Estos conceptos son especialmente relevantes cuando se considera la necesidad de revascularización en el paciente con la función del VI muy afectada. Se han desarrollado diversas técnicas para evaluar el miocardio viable residual, como la ecocardiografía de estrés (esfuerzo o farmacológico), ventriculografía de esfuerzo con radionúclidos, los estudios de perfusión durante el estrés farmacológico, la tomografía por emisión de positrones y la resonancia magnética cardiaca con gadolinio278. Ninguna ha demostrado superioridad sobre las otras, por lo que la selección debería estar guiada por la disponibilidad y el grado de experiencia en cada centro (Tabla 5.1). Técnica En la presentación Primeras 48 horas Antes o después del alta ECO en reposo Si se requiere para el diagnóstico FEVI y presencia de trombos FEVI, insuficiencia cardiaca, shock, soplo ECG de estrés Isquemia SPECT de estrés Viabilidad, isquemia, tamaño del infarto ECO de estrés Viabilidad, isquemia PET (reposo) Viabilidad RM (reposo, estrés, realce tardío) FEVI, tamaño del infarto, viabilidad, isquemia. Tabla 5.1. Técnicas de imagen en el IAMEST. ECO: ecocardiografía. FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo. ECG: electrocardiograma. SPECT: tomografía computarizada por emisión monofotónica. PET: tomografía por emisión de positrones. RM: resonancia magnética. Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Introducción 101 Tras un IAMEST se debe por tanto evaluar el riesgo que existe de isquemia e infarto futuro debido a las consecuencias adversas que ello supondría para el paciente. La valoración de la isquemia previa al alta permite seleccionar a aquellos pacientes que por ejemplo se pueden beneficiar de un ICP tras una fibrinólisis exitosa o aquellos en los que la balanza del riesgo-beneficio se decanta más hacia una estrategia de tratamiento médico conservador. También será importante la medición de la capacidad de ejercicio, ya que los pacientes con una buena capacidad funcional, a pesar de una FEVI reducida, tienen una mejor evolución a largo plazo que los que tienen peor capacidad funcional22. En este sentido juega un papel importante la prueba de esfuerzo en cinta sin fin empleando un protocolo submáximo en las primeras 4 – 6 semanas tras el alta hospitalaria, realizándose de forma rutinaria en aquellos centros donde existe unidad de rehabilitación cardiaca. 1.5.2. EVALUACIÓN DE LA INESTABILIDAD ELÉCTRICA Tras un IAMEST, los pacientes presentan el máximo riesgo de sufrir una muerte súbita cardiaca secundaria a arritmias ventriculares malignas durante los dos primeros años279. Se han propuesto varias técnicas para estratificar e identificar a los pacientes con un riesgo aumentado de muerte súbita tras el IAMEST, entre las que destacan la medida de la dispersión Q-T, monitorización ambulatoria del ECG mediante Holter, registro de ECG de señal promediada (mide conducción fragmentada y retrasada en la zona del infarto), variabilidad de la frecuencia cardiaca o la sensibilidad del barorreflejo. Ninguna ha demostrado ser lo bastante útil como para recomendar su uso en la práctica clínica diaria280. Las reducciones de mortalidad que se consiguen empleando de forma generalizada tras el infarto β-bloqueantes, IECA, aspirina y Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Introducción 102 revascularización en los casos adecuados, unidos a la ineficacia demostrada en varios estudios con el empleo de antiarrítmicos de forma sistemática en pacientes asintomáticos tras un IAMEST y el elevado coste de los desfibriladores implantables, generan una gran incertidumbre sobre las implicaciones terapéuticas de un resultado anómalo en las pruebas no invasivas para evaluar inestabilidad eléctrica en un paciente asintomático. Se ha demostrado que, en casos bien seleccionados, la implantación de un desfibrilador automático reduce significativamente la mortalidad frente a tratamiento médico convencional en los pacientes tras un IAMEST. Actualmente la selección de estos pacientes se basa en la FEVI, clase funcional de la New York Heart Association (NYHA) y el intervalo de tiempo transcurrido desde el infarto204. II. JUSTIFICACIÓN, HIPÓTESIS Y OBJETIVOS Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Hipótesis y objetivos 104 2.1. JUSTIFICACIÓN E HIPÓTESIS En el momento actual el tratamiento óptimo del IAMEST es la terapia de reperfusión mediante ICPp204. El éxito de dicho tratamiento requiere la administración de fármacos que proporcionan un rápido efecto antiplaquetario y antitrombótico. La incompleta inhibición de las plaquetas y la actividad de la trombina pueden provocar trombosis del stent. El estudio HORIZONS-AMI261 ha demostrado una reducción en el número de eventos clínicos y de sangrado en el grupo de pacientes tratados con bivalirudina en comparación con el tratamiento estándar de HNF más un inhibidor de GP IIb/IIIa. Por otro lado, el empleo de bivalirudina mostró una reducción de la mortalidad a los 30 días. A pesar de la general superioridad de bivalirudina, se observó un aumento de la frecuencia de trombosis aguda del stent con bivalirudina (2,6%) en comparación con el tratamiento con HNF más inhibidores de la GP IIb/IIIa (0,9%). La lenta inhibición del receptor plaquetario P2Y12 que se consigue con el empleo de clopidogrel, ha llevado a la utilización de una nueva generación de inhibidores de P2Y12 que actúan más rápidamente y proporcionan mayor potencia de inhibición plaquetaria. Prasugrel es un inhibidor irreversible del receptor P2Y12 que ha demostrado mejores resultados clínicos que clopidogrel255,281,282. Este trabajo trata de evaluar los resultados inmediatos, a los 30 días y a los 12 meses con el uso de bivalirudina más prasugrel, en comparación con el uso de bivalirudina más clopidogrel en los pacientes con IAMEST que fueron sometidos a ICPp. La hipótesis conceptual de este estudio es que en los pacientes con IAMEST, la angioplastia con stent de la ARI bajo protección con bivalirudina y clopidogrel durante los primeros 90 minutos después del ingreso (ICPp con bivalirudina más clopidogrel, estrategia A), en comparación con la estrategia consistente en la realización de Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Hipótesis y objetivos 105 angioplastia con stent de la ARI bajo protección con bivalirudina y prasugrel durante los 90 minutos después del ingreso (ICPp con bivalirudina y prasugrel, estrategia B), no presenta diferencias en cuanto a incidencia a los 30 días y a los 12 meses del objetivo principal de mortalidad de origen cardiaco, trombosis del stent, reinfarto no fatal y ACV no fatal. Ambas estrategias se complementarán con doble antiagregación oral (añadiendo aspirina más clopidogrel o prasugrel). En esta hipótesis se considerará que ambas estrategias son equivalentes cuando no existan diferencias significativas. Sin embargo, la protección frente a trombosis aguda, subaguda y tardía de los stents implantados vendrá determinada en función de las diferentes propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de clopidogrel y prasugrel, pudiendo existir diferencias estadísticas significativas que a su vez influyan en el resto de objetivos secundarios tales como reinfarto no fatal y muerte. 2.2 OBJETIVOS El objetivo principal de este trabajo es presentar los resultados inmediatos, a los 30 días y a los 12 meses del compuesto mortalidad de origen cardiaco, trombosis del stent, reinfarto y ACV no fatal, con el uso de bivalirudina más prasugrel en comparación con el uso de bivalirudina más clopidogrel en los pacientes con IAMEST que fueron sometidos a ICPp. Objetivos secundarios 1. Tasa de mortalidad total y mortalidad de origen cardiaco en nuestra población de estudio durante el seguimiento. Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Pacientes y metodología 112 3.6. SEGUIMIENTO El seguimiento clínico se efectuó en todos los pacientes seleccionados a los 30 días y a los 12 meses después del ICPp. Además, se contactó directamente con los pacientes, médicos de referencia y hospitales periféricos cuando fue necesaria alguna información adicional. Seguimiento angiográfico se realizó ante la existencia de datos clínicos de sospecha de oclusión de la ARI. 3.7. DEFINICIONES Éxito angiográfico fue definido por la presencia de estenosis < 20% y flujo TIMI 3 en la coronariografía post-ICPp. El flujo coronario epicárdico durante la coronariografía se definió según criterios TIMI27 como: TIMI 0, definido como ausencia de circulación de contraste después de la obstrucción; TIMI 1, definido como mínima circulación de contraste después de la obstrucción sin perfusión del lecho distal; TIMI 2, definido como buen flujo de contraste después de la obstrucción, con relleno del lecho distal, aunque lento; TIMI 3, definido como circulación normal y rápida del contraste a través de todo el vaso. Éxito del procedimiento fue definido por la presencia de éxito angiográfico una vez que el paciente ha sido dado de alta del hospital en ausencia de: muerte de origen cardiaco; trombosis del stent; reinfarto no fatal, definido por recurrencia del dolor torácico acompañado de a) reelevación del segmento ST de más de 1 mm en al menos 2 derivaciones contiguas o b) niveles de biomarcadores estables o en descenso en 2 determinaciones separadas más de 6 horas, siendo una determinación realizada entre 3 y 6 horas post-ICPp elevada > 20% con respecto al valor basal283; y ACV no fatal isquémico o hemorrágico. Muerte de origen cardiaco, fue definida como cualquier muerte debida a causa cardiaca próxima (por ejemplo IAM, Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Pacientes y metodología 113 fallo de bomba, arritmia mortal), muerte sin testigos y muerte de causa desconocida, así como todas las muertes relacionadas con el procedimiento y las relacionadas con el tratamiento concomitante. Trombosis del stent fue definida según la clasificación de la Academic Research Consortium (ARC)283 como definitiva, probable y posible, o aguda (< 24 horas post-ICPp), subaguda (1 – 30 días post-ICPp) y tardía (30 días – 12 meses post-ICPp). La trombosis del stent definitiva requiere la existencia de un síndrome coronario agudo con evidencia de trombos u oclusión en la angiografía o autopsia. Trombosis del stent probable incluye muertes inexplicables dentro de los 30 días posteriores al ICPp o IAM en el territorio correspondiente a la ARI sin confirmación angiográfica. Trombosis del stent posible incluye muertes inexplicables desde 30 días posteriores al ICPp hasta el final del seguimiento. Las complicaciones hemorrágicas se definieron y clasificaron según criterios TIMI284 como: sangrado mayor, definido como hemorragia intracraneal o sangrado clínicamente evidente o demostrado por técnicas de imagen con caída de hemoglobina ≥ 5 g/dl; sangrado menor, definido como sangrado no intracraneal clínicamente evidente o demostrado por técnicas de imagen con caída de hemoglobina entre 3 – 5 g/dl. IV. RESULTADOS Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Resultados 115 4.1. CARACTERÍSTICAS BASALES DE LA POBLACIÓN DE ESTUDIO Durante el período de reclutamiento (Febrero del 2007 a Diciembre del 2012) un total de 224 pacientes sometidos a ICPp cumplieron criterios de inclusión. Las características basales de la población de estudio global y tras realizar propensity score matching se muestran en las tablas I y II, respectivamente. La edad media del grupo total fue de 56,6 ± 10,1 años, con intervalo comprendido entre 27 y 85 años, existiendo predominio del sexo masculino (83,5%). En cuanto a los antecedentes personales, el 25,4 % de los pacientes presentaban DM. Un total de 132 pacientes (58,9%) eran fumadores activos en el momento del ingreso y 55 pacientes reconocían no haber fumado nunca. 8 pacientes (3,6%) presentaban insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina < 60 ml/min. IAM previo se objetivó en 23 pacientes (10,3%) y 1 paciente tenía cirugía de bypass aortocoronario previa. ICP previo se había realizado en un total de 21 pacientes. Entre todas las variables demográficas y de antecedentes personales, las utilizadas para la realización de propensity score matching fueron aquellas en las que existían diferencias estadísticamente significativas entre grupo A y grupo B o al menos una tendencia (p < 0,1). En este caso fueron edad, sexo y FEVI. Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Resultados 116 Total Grupo A Grupo B P N 224 97 127 Edad ± DS 56,66 ± 10,16 58,04± 9,49 55,60 ± 10,56 0,075 Sexo (% varones) 187 (83,5) 86 (88,7) 101 (79,5) 0,068 Diabetes (%) 57 (25,4) 24 (24,7) 33 (26) 0,830 Hipertensión (%) 103 (46) 40 (41,2) 63 (49,6) 0,213 Dislipemia (%) 100 (44,6) 38 (39,2) 62 (44,8) 0,150 Tabaquismo (%) 132 (58,9) 58 (59,8) 74 (58,3) 0,965 ECV (%) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 1,000 AF de CI (%) 12 (5,4) 4 (4,1) 8 (6,3) 0,474 IRC (%) 8 (3,6) 4 (4,1) 4 (3,1) 0,697 IAM previo (%) 23 (10,3) 9 (9,3) 14 (11) 0,670 Bypass previo (%) 1 (0,4) 0 (0) 1 (0,8) 0,381 ICP previo (%) 21 (9,4) 10 (10,3) 11 (8,7) 0,675 FEVI ± DS 55,44 ± 10,24 53,26 ± 10,85 57,25 ± 9,37 0,004 Tabla I. Características basales de la población de estudio global. N: número de pacientes. Grupo A: terapia bivalirudina + clopidogrel. Grupo B: terapia bivalirudina + prasugrel. P: significación estadística. DS: desviación estándar. ECV: enfermedad cerebrovascular. AF: antecedentes familiares. CI: cardiopatía isquémica. IRC: insuficiencia renal crónica. ICP: intervencionismo coronario percutáneo. FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo. Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Resultados 117 Total Grupo A Grupo B P N 174 87 87 Edad ± DS 57,35 ± 9,69 57,63± 9,36 57,07 ± 10,06 0,703 Sexo (% varones) 146 (83,9) 76 (87,4) 70 (80,5) 0,216 Diabetes (%) 44 (25,3) 20 (23) 24 (27,6) 0,485 Hipertensión (%) 83 (47,7) 36 (41,4) 47 (54) 0,095 Dislipemia (%) 74 (42,5) 35 (40,2) 39 (44,8) 0,540 Tabaquismo (%) 102 (58,6) 52 (59,8) 50 (57,5) 0,935 ECV (%) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 1,000 AF de CI (%) 11 (6,3) 4 (4,6) 7 (8) 0,350 IRC (%) 6 (3,4) 4 (4,6) 2 (2,3) 0,406 IAM previo (%) 16 (9,2) 7 (8) 9 (10,3) 0,600 Bypass previo (%) 1 (0,6) 1 (1,1) 0 0,316 ICP previo (%) 15 (8,6) 8 (9,2) 7 (8) 0,787 FEVI ± DS 54,40 ± 10,16 53,74 ± 11,00 55,05 ± 9,25 0,397 Tabla II. Características basales de la población de estudio tras realizar propensity score matching. N: número de pacientes. Grupo A: terapia bivalirudina + clopidogrel. Grupo B: terapia bivalirudina + prasugrel. P: significación estadística. DS: desviación estándar. ECV: enfermedad cerebrovascular. AF: antecedentes familiares. CI: cardiopatía isquémica. IRC: insuficiencia renal crónica. ICP: intervencionismo coronario percutáneo. FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo. Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Resultados 118 4.2. CARACTERÍSTICAS DEL INFARTO Y DEL PROCEDIMIENTO 4.2.1. CARACTERÍSTICAS DEL INFARTO Las características del infarto y procedimiento están representadas en las tablas III y IV. Un 38,8% de los pacientes presentaron un IAM de localización anterior. En cuanto a la ARI, 92 pacientes (41,1 %) tuvieron como ARI la arteria descendente anterior (ADA), 92 pacientes (41,1%) la arteria coronaria derecha (ACD) y 40 pacientes (17,9%) la arteria circunfleja (ACX). Tenían lesiones coronarias significativas asociadas en otras arterias 98 pacientes (43,8%). La mayoría de los pacientes (130, 58%) se realizaron ICPp entre 1 y 3 horas desde el inicio de los síntomas. 57 pacientes (25,4%) fueron sometidos a ICPp entre 3 y 6 horas desde el inicio de lo síntomas, 19 pacientes (8,5%) lo hicieron dentro de la primera hora y 18 pacientes (8%) entre 6 y 12 horas desde el inicio de los síntomas. 4.2.2. CARACTERÍSTICAS DEL PROCEDIMIENTO El éxito del procedimiento se obtuvo en un total de 218 pacientes (97,3%). El uso de la vía radial fue predominante (91,1%). La vía de acceso femoral en la población de estudio global fue más utilizada en el grupo A (16/97; 16,5%) que en el grupo B (4/127; 3,1%). Su empleo se debió principalmente a fallo en el acceso radial o excesiva tortuosidad, lo que podría demorar la apertura de la ARI. Se implantaron SLF en un total de 94 pacientes, con porcentajes similares en ambos grupos. 3 pacientes no necesitaron implante de stent. La mayoría de los pacientes presentaban flujo inicial TIMI 0-1 (177/224; 79%) y 35 pacientes (15,6%) presentaron vaso abierto y con flujo Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Resultados 119 TIMI 3 al inicio del ICPp. Las variables angiográficas y del procedimiento utilizadas para realizar propensity score matching fueron, al igual que en el caso de variables demográficas y antecedentes personales, aquellas en las que existían diferencias estadísticamente significativas entre grupo A y grupo B o al menos una tendencia (p < 0,1). En este caso fueron vía de acceso, flujo TIMI pre-ICP y clase Killip. Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Resultados 120 Total Grupo A Grupo B P N 224 97 127 Acceso radial (%) 204 (91,1) 81 (83,5) 123 (96,9) 0,001 Éxito procedimiento (%) 218 (97,32) 95 (97,93) 123 (96,85) SLF (%) 94 (42,5) 41 (42,3) 53 (42,7) 0,944 IAM anterior (%) 87 (38,8) 41 (42,3) 46 (36,2) 0,357 Flujo TIMI pre-ICP 0,034 *TIMI 0-1 pre-ICP (%) 177 (79) 69 (71,1) 108 (85) *TIMI 2 pre-ICP (%) 12 (5,4) 8 (8,2) 3 (3,1) *TIMI 3 pre-ICP (%) 35 (15,6) 20 (20,6) 15 (11,8) Flujo TIMI post-ICP 0,308 *TIMI 0-1 post-ICP (%) 2 (0,9) 1 (1) 1 (0,8) *TIMI 2 post-ICP (%) 3 (1,3) 0 (0) 3 (2,4) *TIMI 3 post-ICP (%) 219 (97,8) 96 (99) 123 (96,9) Arteria culpable *ADA 92 (41,1) 42 (43,3) 50 (39,4) 0,231 *ACD 92 (41,1) 42 (43,3) 50 (39,4) 0,231 *ACX 40 (17,9) 13 (13,4) 27 (21,3) 0,600 Otras lesiones coronarias 98 (43,8) 37 (38,1) 61 (48) 0,139 Tiempo síntomas-ICP 0,984 *0-1 horas (%) 19 (8,5) 9 (9,3) 10 (7,9) *1-3 horas (%) 130 (58) 55 (56,7) 75 (59,1) *3-6 horas (%) 57(25,4) 25 (25,8) 32 (25,2) *6-12 horas (%) 18 (8) 8 (8,2) 10 (7,8) Clase Killip > 1 11 (4,9) 9 (9,3) 2 (1,6) 0,008 Tabla III. Características angiográficas y del procedimiento de la población de estudio global. N: número de pacientes. Grupo A: terapia bivalirudina + clopidogrel. Grupo B: terapia bivalirudina + prasugrel. P: significación estadística. SLF: stent liberador de fármacos. IAM: infarto agudo de miocardio. ADA: arteria descendente anterior. ACD: arteria coronaria derecha. ACX: arteria circunfleja. ICP: intervencionismo coronario percutáneo. Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Resultados 121 Total Grupo A Grupo B P N 174 87 87 Acceso radial (%) 164 (94,3) 81 (93,1) 83 (95,4) 0,515 Éxito procedimiento (%) 170 (97,7) 85 (97,7) 85 (97,7) SLF (%) 81 (46,8) 39 (44,8) 42 (44,8) 0,597 IAM anterior (%) 72 (41,1) 36 (41,4) 36 (41,4) 1,000 Flujo TIMI pre-ICP 0,419 *TIMI 0-1 pre-ICP (%) 132 (75,9) 63 (72,4) 69 (79,3) *TIMI 2 pre-ICP (%) 12 (6,9) 8 (9,2) 4 (4,6) *TIMI 3 pre-ICP (%) 30 (17,2) 16 (18,4) 14 (16,1) Flujo TIMI post-ICP 0,222 *TIMI 0-1 post-ICP (%) 1 (0,6) 1 (1,1) 0 (0) *TIMI 2 post-ICP (%) 2 (1,1) 0 (0) 2 (2,3) *TIMI 3 post-ICP (%) 171 (98,3) 86 (98,9) 85 (97,7) Arteria culpable *ADA 77 (44,3) 38 (43,7) 39 (44,8) 0,269 *ACD 70 (40,2) 38 (43,7) 32 (36,8) 0,484 *ACX 27 (15,5) 11 (12,6) 16 (18,4) 0,491 Otras lesiones coronarias 73 (42) 30 (34,5) 43 (49,4) 0,046 Tiempo síntomas-ICP 0,933 *0-1 horas (%) 15 (8,6) 8 (9,2) 7 (8) *1-3 horas (%) 97 (55,7) 47 (54) 50 (57,5) *3-6 horas (%) 46 (26,4) 24 (27,6) 22 (25,3) *6-12 horas (%) 16 (9,19) 8 (9,19) 8 (9,19) Clase Killip > 1 8 (4,6) 6 (6,9) 2 (2,3) 0,148 Tabla IV. Características angiográficas y del procedimiento de la población de estudio tras realizar propensity score matching. N: número de pacientes. Grupo A: terapia bivalirudina + clopidogrel. Grupo B: terapia bivalirudina + prasugrel. P: significación estadística. SLF: stent liberador de fármacos. IAM: infarto agudo de miocardio. ADA: arteria descendente anterior. ACD: arteria coronaria derecha. ACX: arteria circunfleja. ICP: intervencionismo coronario percutáneo. Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Resultados 128 Total Grupo A Grupo B P N 224 97 127 Trombosis stent 6 (2,7) 5 (5,2) 1 (0,8) 0,045 *Aguda (%) 1 (0,4) 1 (1) 0 (0) 0,251 *Subaguda (%) 2 (0,9) 2 (2,1) 0 (0) 0,104 *Tardía (%) 3 (1,3) 2 (2,1) 1 (0,8) 0,411 Reinfarto (%) 7 (3,1) 6 (6,2) 1 (0,8) 0,021 * 30 días (%) 3 (1,3) 3 (3,1) 0 (0) 0,046 *30 días - 12 meses (%) 4 (1,8) 3 (3,1) 1 (0,8) 0,197 Nueva revascularización ARI (%) 15 (6,7) 11 (11,4) 4 (3,1) 0,028 * 30 días (%) 2 (0,9) 2 (2,1) 0 (0) 0,104 *30 días - 12 meses (%) 13 (5,8) 9 (9,3) 4 (3,1) 0,052 ACV (%) 1 (0,4) 1 (1) 0 (0) 0,251 Sangrado mayor (%) 4 (1,8) 3 (3,1) 1 (0,8) 0,197 Sangrado menor (%) 8 (3,6) 1 (1) 7 (5,5) 0,073 Mortalidad total (%) 6 (2,7) 4 (4,1) 2 (1,6) 0,242 Mortalidad cardiaca (%) 2 (0,9) 1 (1) 1 (0,8) 0,848 Tabla V. Resultados de objetivos secundarios en la población de estudio global. N: número de pacientes. Grupo A: terapia bivalirudina + clopidogrel. Grupo B: terapia bivalirudina + prasugrel. P: significación estadística. ARI: arteria responsable del infarto. ACV: accidente cerebrovascular. Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Resultados 129 Total Grupo A Grupo B P N 174 87 87 Trombosis stent 5 (2,9) 4 (4,6) 1 (1,1) 0,173 *Aguda (%) 1 (0,6) 1 (1,1) 0 (0) 0,316 *Subaguda (%) 2 (1,1) 2 (2,3) 0 (0) 0,155 *Tardía (%) 2 (1,1) 1 (1,1) 1 (1,1) 1,000 Reinfarto (%) 5 (2,9) 4 (4,6) 1 (1,1) 0,173 * 30 días (%) 3 (1,7) 3 (3,4) 0 (0) 0,081 *30 días - 12 meses (%) 1 (0,6) 1 (1,1) 0 (0) 0,316 Nueva revascularización ARI (%) 10 (5,7) 8 (9,2) 2 (2,3) 0,051 * 30 días (%) 2 (1,1) 2 (2,3) 0 (0) 0,155 *30 días - 12 meses (%) 9 (5,2) 7 (8) 2 (2,3) 0,087 ACV (%) 1 (0,6) 1 (1,1) 0 (0) 0,316 Sangrado mayor (%) 3 (1,7) 2 (2,3) 1 (1,1) 0,560 Sangrado menor (%) 7 (4) 1 (1,1) 6 (6,9) 0,054 Mortalidad total (%) 3 (1,7) 2 (2,3) 1 (1,1) 0,560 Mortalidad cardiaca (%) 2 (1,1) 1 (1,1) 1 (1,1) 1,000 Tabla VI. Resultados de objetivos secundarios en la población de estudio tras realizar propensity score matching. N: número de pacientes. Grupo A: terapia bivalirudina + clopidogrel. Grupo B: terapia bivalirudina + prasugrel. P: significación estadística. ARI: arteria responsable del infarto. ACV: accidente cerebrovascular. Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Resultados 130 4.4.6. DISFUNCIÓN SISTÓLICA VI POSTINFARTO La mayoría de pacientes en ambos grupos presentaron una FEVI mayor al 55% tras el IAM (grupo A: 60/97; 61,9%; grupo B 96/124; 77,4%). El único caso de disfunción sistólica VI severa (FEVI < 30%) ocurrió en el grupo B. La incidencia de disfunción sistólica VI moderada (FEVI 30 – 44%) fue mayor en el grupo A (21/97; 21,6%) que en el grupo B (12/124; 9,7%) (p=0,035). La FEVI fue más baja cuanto mayor fue el tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta la realización del ICPp (p=0,003) (Figura III). En cuanto a la prevención de muerte súbita, 2 pacientes con FEVI del 27 y 35% respectivamente fueron sometidos a implante de desfibrilador automático en prevención primaria. Figura III. Relación entre FEVI y tiempo “síntomas-balón”. N: número de pacientes. p: significación estadística. FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo. p = 0,003 N V. DISCUSIÓN Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Discusión 132 5.1. OBJETIVO PRINCIPAL 5.1.1. RESULTADOS INMEDIATOS Y A LOS 30 DÍAS Los resultados inmediatos y a los 30 días de nuestro estudio confirman los escasos datos publicados previamente respecto el uso de la estrategia bivalirudina más prasugrel en comparación con el uso de bivalirudina más clopidogrel, en individuos con IAMEST sometidos a ICPp en las primeras 12 horas desde el inicio de los síntomas. Díaz de la Llera et al286, en el estudio preliminar al presente trabajo, de similar diseño y con un seguimiento clínico a los 30 días, obtuvo igualmente una mayor incidencia del objetivo principal (mortalidad de origen cardiaco, trombosis del stent, reinfarto y ACV no fatal) con la estrategia de bivalirudina más clopidogrel (4/70; 5.7%; grupo A) comparado con la estrategia bivalirudina más prasugrel (0/70; 0%; grupo B). Nuestra tasa de éxito del procedimiento (97,3% para la población de estudio global) es similar a la reportada en el estudio preliminar. Debido a la no existencia de randomización y al diferente tamaño de muestra de ambos grupos, aplicamos un análisis de propensión (propensity score matching) con el fin de obtener dos muestras homogéneas respecto a las características basales y del procedimiento285. Así conseguiríamos un mejor control de posibles variables y factores de confusión. Nuestros resultados a los 30 días tras aplicar dicho método estadístico son similares a los reportados286, con reducción de la incidencia del objetivo principal en el grupo B comparado con el grupo A. Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Discusión 133 Schulz et al publicaron recientemente el estudio BRAVE-4287, donde se evaluaba la estrategia de anticoagulación y antiagregación con bivalirudina más prasugrel, frente a la estrategia con HNF más clopidogrel, en pacientes con IAMEST sometidos a ICPp dentro de las primeras 24 horas desde el inicio de lo síntomas. Tras la publicación de nuestro etudio preliminar286, el ensayo BRAVE-4287 era el que más se asemejaba a nuestro estudio. Poco más de 4 años desde su inicio, el ensayo fue detenido por escaso reclutamiento, no consiguiendo alcanzar un tamaño de muestra suficiente como para encontrar diferencias estadísticamente significativas entre ambas estrategias. El empleo de prasugrel frente a clopidogrel como terapia antiagregante junto con aspirina en el subgrupo de pacientes con IAMEST sometidos a ICPp, había sido evaluado previamente por Montalescot et al en el estudio TRITON TIMI-38254,255, obteniéndose, al igual que en nuestro trabajo, una reducción de eventos adversos cardiovasculares (compuesto de mortalidad de origen cardiaco, IAM no fatal y ACV no fatal) a los 30 días de seguimiento con el uso de prasugrel frente a clopidogrel. 5.1.2. RESULTADOS A LOS 12 MESES Los resultados del objetivo principal observados a los 30 días de seguimiento en la población de estudio global se mantienen a los 12 meses, con una incidencia del objetivo principal mayor en el grupo A (9/97; 9,3%) comparado con el grupo B (3/127; 2,4%) (p=0,023). Estos resultados a largo plazo favorables al empleo de prasugrel frente a clopidogrel fueron observados también por Montalescot et al254,255 tras un seguimiento clínico a 15 meses. Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Discusión 134 Tras aplicación de propensity score matching la incidencia del objetivo principal continuó siendo mayor en el grupo A comparado con el grupo B, aunque con pérdida de significación estadística (p=0,148). Esta pérdida de significación probablemente está relacionada con una reducción de la potencia estadística debido a la disminución del tamaño de muestra inicial (224 pacientes, 97 en el grupo A y 127 en el grupo B) tras realizar el análisis de propensión (174 pacientes, 87 en cada grupo). La menor incidencia del objetivo principal observada en el grupo B, tanto a los 30 días como a los 12 meses de seguimiento, es debida principalmente a una reducción significativa en la tasa de trombosis del stent y tasa de reinfarto. 5.2. OBJETIVOS SECUNDARIOS 5.2.1. MORTALIDAD No se objetivaron diferencias estadísticamente significativas entre ambas estrategias de tratamiento en cuanto a mortalidad total y mortalidad de origen cardiaco. Estos hallazgos son similares a los obtenidos en el estudio preliminar286. Sin embargo, en dicho trabajo no hubo ninguna muerte de origen cardiaco tras 30 días de seguimiento, a diferencia del actual, donde tuvieron lugar 2 muertes de origen cardiaco (una por cada grupo) debido a trombosis del stent posible. Esta diferencia puede ser atribuida al mayor tamaño de muestra y mayor tiempo de seguimiento clínico. En el TRITON TIMI-38254,255 tampoco se observaron diferencias estadísticamente significativas en mortalidad total ni mortalidad de origen cardiovascular entre prasugrel y clopidogrel. Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Discusión 135 5.2.2. TROMBOSIS DEL STENT La tasa de trombosis del stent en la población de estudio global fue mayor en el grupo A (5/97; 5,2%) comparada con el grupo B (1/127; 0,8%) (p=0,045). Estos datos son similares a los obtenidos en el estudio preliminar286, aunque sin alcanzarse en ese caso significación estadística (p=0.08). Al igual que en los resultados del objetivo principal a 12 meses, en el caso de trombosis del stent también se produce una pérdida de la significación estadística tras realizar el análisis de propensión debido probablemente a reducción del tamaño de muestra. En el TRITON TIMI-38254,255 también se observó este beneficio de prasugrel frente a clopidogrel en la reducción de trombosis del stent, tanto a corto como a largo plazo tras 15 meses de seguimiento. La variabilidad de respuesta al clopidogrel, así como la velocidad de comienzo de la inhibición del receptor plaquetario de ADP (P2Y12), dieron lugar a la aparición de nuevos inhibidores que presentan un inicio de acción más rápido y un efecto más consistente, consiguiendo así mayor inhibición plaquetaria. Es el caso de prasugrel, que en varios estudios ha demostrado superioridad frente a clopidogrel, tanto en propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas281,288, como en eventos clínicos254,255. Se había especulado que el empleo de prasugrel junto con bivalirudina en el contexto del ICPp podría reducir el riesgo de trombosis del stent precoz que se había observado en el estudio HORIZONS-AMI261. Sibbing et al289 observaron además que la bivalirudina durante el ICP presenta un efecto antiplaquetario adicional comparado con la HNF. Pero esta hipótesis de protección frente a la trombosis del stent precoz empleando prasugrel junto a bivalirudina fue la que se evaluó recientemente en el estudio BRAVE-4287, sin Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Discusión 136 conseguir finalmente extraer conclusiones firmes tras detenerse el estudio por bajo reclutamiento. Durante el ICPp y las primeras horas tras el mismo, es fundamental conseguir una potente inhibición tanto plaquetaria como de trombina. El incremento de trombosis del stent precoz observada en el HORIZONS-AMI261 es probablemente multifactorial. Por un lado se utilizaron dosis de carga de clopidogrel diferentes, 300 y 600 mg, por lo que la inhibición plaquetaria podría ser heterogénea. En comparación con la dosis estándar de 300 mg, se ha observado que a pesar del empleo de dosis de carga de 600 mg de clopidogrel, éste es poco eficiente en conseguir una rápida y potente inhibición plaquetaria durante e inmediatamente después del ICP290,291. Además, una dosis de carga de 60 mg de prasugrel muestra una inhibición más rápida y consistente del receptor plaquetario P2Y12 en comparación con una dosis de 600 mg de clopidogrel, observándose esta superioridad en tan sólo 30 minutos tras la administración de prasugrel281,288. Otro aspecto importante es que la interrupción de la perfusión intravenosa de bivalirudina era inmediata tras el ICPp, por lo que podría existir una rápida desaparición del efecto anticoagulante. Nuestro protocolo utilizaba una dosis de carga de clopidogrel de 600 mg en todos los casos y se mantenía la perfusión intravenosa de bivalirudina durante 4 horas tras la realización del ICPp. El uso prolongado de bivalirudina tras el ICP había sido descrito previamente por varios autores con el fin de minimizar el riesgo de trombosis del stent precoz. Anderson et al292 analizaron el uso prolongado de bivalirudina hasta 2 horas tras el ICPp. Reclutaron escaso número de pacientes (128) y hubo un caso de trombosis del stent definitiva o probable (0,7%) sin aumento significativo del sangrado. Moser et al293 también analizaron este aspecto, manteniendo la perfusión de bivalirudina hasta 4 horas tras el Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Discusión 137 ICP en el contexto de un SCA. Obtuvieron una reducción del IAM periprocedimiento sin aparente aumento de sangrado, aunque el estudio presentaba baja potencia estadística para la detección de diferencias significativas en lo que respecta a complicaciones de sangrado. Cortese et al294 estudiaron la resolución del segmento ST con la infusión de bivalirudina prolongada hasta 4 horas tras el ICPp, comparada con la infusión de bivalirudina sólo durante el procedimiento y con la administración de HNF más abciximab. Encontraron una mayor resolución del segmento ST en el grupo de perfusión prolongada de bivalirudina sin diferencias significativas en cuanto a sangrado. 5.2.3. REINFARTO Objetivamos una reducción significativa de la tasa de reinfarto en el grupo B frente al grupo A en la población de estudio global. Tras realizar el propensity score matching, estas diferencias se mantienen, aunque se reduce el nivel de significación a una tendencia (grupo A: 3/87; 3,4%; grupo B: 0/87; 0%) (p=0,081). El beneficio se obtuvo sobre todo en los 30 primeros días de seguimiento (grupo A: 3/97; 3,1%; grupo B: 0/127; 0%) (p=0,046). Estos resultados son similares a los obtenidos en el estudio preliminar286, pero en ese caso los 3 reinfartos observados a los 30 días fueron por trombosis definitiva del stent. En el presente trabajo los reinfartos ocurrieron por trombosis del stent (4 casos) y por reestenosis intrastent (3 casos). En el TRITON TIMI- 38255 también se observó una reducción significativa en la tasa de reinfartos con prasugrel frente a clopidogrel, tanto los 30 días como a los 15 meses de seguimiento. La potencia antiagregante de prasugrel frente a clopidogrel influye directamente sobre el fenómeno de aterotrombosis responsable de la mayoría de los SCA, no jugando Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Discusión 144 randomizado multicéntrico publicado hasta la fecha, BRAVE-4287, no logró alcanzar su objetivo por escaso reclutamiento. 5.4. LIMITACIONES DEL ESTUDIO El presente estudio presenta varias limitaciones: 1) Se trata de un estudio monocétrico y de pequeño tamaño muestral, lo que dificulta la generalización de los resultados. 2) No existe randomización y se comparan dos grupos de tratamiento empleando análisis de propensión (propensity score matching). Este método proporciona un mejor control de factores de confusión. Sin embargo, dichos factores pueden persistir si existen variables que afectan a la elección del tratamiento y no han sido tenidas en cuenta al realizar el propensity score. 3) No hay evidencia suficiente en la literatura actual sobre la seguridad del empleo de prasugrel y un régimen prolongado de bivalirudina en el contexto del ICPp comparado con la terapia estándar de bivalirudina más clopidogrel a alta dosis, por lo que nuestros resultados no pueden ser adecuadamente contrastados y son necesarios futuros estudios multicéntricos y randomizados que evaluen la mejor terapia antitrombótica a utilizar durante el ICPp. VI. CONCLUSIONES Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Conclusiones 146 PRINCIPAL  Los pacientes incluídos en el presente estudio, que presentaron un IAMEST sometido a ICPp y que fueron tratados con dosis prolongada de bivalirudina más prasugrel, presentaron menor incidencia del objetivo principal (mortalidad de origen cardiaco, trombosis del stent, reinfarto y ACV no fatal) a los 30 días y a los 12 meses de seguimiento, en comparación con aquellos que recibieron dosis prolongada de bivalirudina más clopidogrel con alta dosis de carga. SECUNDARIAS  La mortalidad total y de origen cardiaco no difirieron significativamente entre ambos grupos de tratamiento durante el seguimiento, con una alta tasa de éxito del procedimiento (97,3% para la población de estudio global).  La mayoría de los pacientes (95,1%) presentaron una clase Killip I y más de la mitad (58%) se realizaron ICPp entre 1 y 3 horas desde el inicio de los síntomas. Las localizaciones más frecuentes del IAM fueron la inferior y anterior.  La tasa de trombosis del stent y tasa de reinfarto durante el seguimiento fue menor en los pacientes tratados con bivalirudina más prasugrel en comparación con los tratados con bivalirudina más clopidogrel. La reducción en la tasa de reinfartos ocurrió de forma más significativa durante los 30 primeros días de seguimiento. Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Conclusiones 147  No se objetivaron complicaciones hemorrágicas locales relacionadas con el ICPp en ninguno de los grupos de tratamiento, pudiendo ser debido principalmente a un mayor uso de la vía de abordaje radial. No hubo diferencias significativas entre ambos grupos de tratamiento en la frecuencia de sangrados mayores y sí una tendencia a mayor frecuencia de sangrados menores en el grupo de tratamiento de bivalirudina más prasugrel.  La FEVI postinfarto fue significativamente menor a mayor tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta la realización del ICPp. VII. BIBLIOGRAFÍA Doble antiagregación y anticoagulación en intervencionismo coronario percutáneo primario Bibliografía 149 1. Martín Moreiras J, Cruz González I. Manual de hemodinámica e intervencionismo coronario. Ediciones Pulso. 2008. 2. Gruntzig A, Schneider HJ. The percutaneous dilatation of chronic coronary stenosesexperiments and morphology. Schweiz Med Wochenschr. 1977; 107: 1588. 3. Holmes DR, Jr., Holmbkov R, Vlietstra RE, et al. 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