Valor pronóstico del análisis semicuantitativo del grado de fijación de la 2.[.[18f]fluoro-2-deoxi-d-glucosa mediante tomografía por emisión de positrones en pacientes pediátricos con linfoma

VALOR PRONÓSTICO DEL ANÁLISIS SEMICUANTITATIVO DEL GRADO DE FIJACIÓN DE LA 2-[18F]FLUORO-2-DEOXI-D-GLUCOSA MEDIANTE TOMOGRAFÍA POR EMISIÓN DE POSITRONES EN PACIENTES PEDIÁTRICOS CON LINFOMA Sevilla, octubre de 2015 ISABEL BORREGO DORADO VALOR PRONÓSTICO DEL ANÁLISIS SEMICUANTITATIVO DEL GRADO DE FIJACIÓN DE LA 2-[18F]FLUORO-2-DEOXI-D-GLUCOSA MEDIANTE TOMOGRAFÍA POR EMISIÓN DE POSITRONES EN PACIENTES PEDIÁTRICOS CON LINFOMA PET Virgen del Rocío TESIS DOCTORAL 15 de febrero ISABEL BORREGO DORADO SEVILLA, OCTUBRE DE 2015 VALOR PRONÓSTICO DEL ANÁLISIS SEMICUANTITATIVO DEL GRADO DE FIJACIÓN DE LA 2-[18F]FLUORO-2-DEOXI-D-GLUCOSA MEDIANTE TOMOGRAFÍA POR EMISIÓN DE POSITRONES EN PACIENTES PEDIÁTRICOS CON LINFOMA TESIS DOCTORAL TESIS DOCTORAL DEPARTAMENTO DE MICROBIOLOGÍA TÍTULO Valor Pronóstico del Análisis Semicuantitativo del Grado de Fijación de la 2-[18F]Fluoro-2-Deoxi-D-Glucosa mediante Tomografía por Emisión de Positrones en Pacientes Pediátricos con Linfoma DOCTORANDA Isabel Borrego Dorado DIRECTORES DE TESIS Dra. Catalina Márquez Vega Dr. Ignacio Gómez de Terreros Agradecimientos Al Dr. Ricardo Vázquez Albertino, simplemente porque sin él no sería la profesional que soy. Por su capacidad de ilusionar y su generosidad. Por su paciencia en corregir mis errores. Por ser quien facilitó que la tomografía por emisión de positrones se implantara en el sistema público de salud de Andalucía. A mis directores de tesis Catalina Márquez Vega e Ignacio Gómez de Terreros, y a Gema Ramírez Villar, que me han animado a iniciar esta andadura, ofreciéndome conocimientos y consejos valiosos en todo momento. Por su profesionalidad, compañerismo y su calidad humana para atender a los niños con cáncer. Al Dr. José Ramón Rodríguez Rodríguez, al Dr. Alejandro Ramos Ruiz y al Dr. Manuel Gutiérrez de la Rasilla por sus enseñanzas durante mi residencia y por su apoyo cuando empecé a trabajar como adjunta. A Elisa Loza Arias por su dedicación como enfermera de la Unidad PET con un exquisito cuidado a los pacientes, así como por el cariño que siempre me ha mostrado. A todos y cada uno de los compañeros del Servicio de Medicina Nuclear del Hospital Universitario Virgen del Rocío por su apoyo inestimable y su trabajo incansable de cada día. A todo el Servicio de Oncología Pediátrica del Hospital Universitario Virgen del Rocío por la labor tan encomiable que hacen con los pacientes pediátricos oncológicos. A todo el equipo de trabajo PET del Dr. José Luis Carreras Delgado y a todo el Servicio de Medicina Nuclear de la Clínica de Navarra de Pamplona, por sus enseñanzas y por hacérmelo fácil. A los niños con cáncer y sus familias que continuamente nos dan una lección de coraje y humanidad. Y a todas aquellas personas anónimas sin cuya ayuda y apoyo este trabajo no hubiera sido posible. A mis padres: Isabel y Rafael A mis hermanos y sobrinos: Loli, Rafael, David, Susi, Juan Carlos, Rafa y María Isabel A Ricardo, por compartir mis ilusiones y darme todo su apoyo. A los niños con cáncer. Con todo mi cariño. 14 IV. RESULTADOS ...................................................................................... 161 1. ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS DE LA POBLACIÓN DE ESTUDIO ................. 163 1.1. SEXO ......................................................................................................................... 164 1.2. EDAD ........................................................................................................................ 165 1.3. PROCEDENCIA......................................................................................................... 168 2. ANTECEDENTES CLÍNICOS ................................................................................ 170 2.1. ANTECEDENTES FAMILIARES ............................................................................... 170 2.2. ANTECEDENTES PATOLÓGICOS ........................................................................... 170 3. HISTOLOGÍA ........................................................................................................ 171 3.1. ENFERMEDAD DE HODGKIN: SUBTIPOS HISTOLÓGICOS ................................. 172 3.2. LINFOMA NO HODGKIN: SUBTIPOS HISTOLÓGICOS ......................................... 172 3.2.1. LNH B/T ......................................................................................................................... 173 4. ESTADIFICACIÓN ................................................................................................. 174 4.1. CLASIFICACIÓN POR ESTADIOS ............................................................................ 174 4.2. PRESENCIA DE SÍNTOMAS B ................................................................................ 175 4.3. AFECTACIÓN ESPLÉNICA (S) ................................................................................. 176 4.4. AFECTACIÓN BULKY .............................................................................................. 177 5. LOCALIZACIÓN .................................................................................................... 179 6. GRUPOS PRONÓSTICOS .................................................................................... 181 7. RESPUESTA AL TRATAMIENTO .......................................................................... 184 8. EVOLUCIÓN ......................................................................................................... 185 8.1. RECURRENCIA......................................................................................................... 185 8.2. MORTALIDAD .......................................................................................................... 186 9. COMPLICACIONES AL TRATAMIENTO .............................................................. 193 10. OTRAS PATOLOGÍAS EN LA EVOLUCIÓN ....................................................... 194 11. RESULTADOS DE LA PET- 18 FDG ........................................................................ 195 11.1. PET- 18 FDG EN LA ESTADIFICACIÓN INICIAL ........................................................ 195 11.1.1. Eficacia Diagnóstica de la PET- 18 FDG Inicial .............................................................. 198 11.1.1.1. Análisis por Regiones .................................................................................... 198 11.1.1.2. Análisis por Paciente ..................................................................................... 207 11.1.2. Impacto Clínico de la PET- 18 FDG de Estadificación Inicial ....................................... 210 11.1.3. Valor Pronóstico de la PET- 18 FDG Inicial .................................................................... 214 11.1.3.1. Valores del SUV máximo en la PET- 18 FDG Inicial ........................................ 214 11.1.3.2 . SUV máximo: Tomógrafos PET ................................................................... 214 ÍNDICES 15 11.1.3.3. SUV máximo: Localización .......................................................................... 216 11.1.3.4. SUV máximo: Sexo ....................................................................................... 218 11.1.3.5. SUV máximo: Edad ....................................................................................... 219 11.1.3.6. SUV máximo: Histología .............................................................................. 219 11.1.3.7. SUV máximo: Estadios ................................................................................. 222 11.1.3.8. SUV máximo: Presencia Síntomas B .......................................................... 224 11.1.3.9. SUV máximo: Grupos Pronósticos .............................................................. 225 11.1.3.10. SUV máximo: Masa Bulky .......................................................................... 227 11.1.3.11. SUV máximo: Afectación Esplénica ........................................................... 228 11.1.3.12. SUV máximo: Mortalidad ........................................................................... 229 11.1.3.13. SUV máximo: Enfermedad Refractaria o Recurrente............................... 230 11.1.3.14. SUV máximo: Ki-67 ..................................................................................... 231 11.1.3.15. SUV máximo: CD30 .................................................................................... 234 11.1.3.16. SUV máximo: CD20 .................................................................................... 235 11.1.3.17. SUV máximo: Presentación Clínica ............................................................ 236 11.2. PET- 18 FDG EN LA EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO QUIMIOTERÁPICO DE PRIMERA LÍNEA ............................................................... 244 11.2.1. Monitorización de la Respuesta Intermedia ............................................................. 244 11.2.1.1. Eficacia Diagnóstica de la PET- 18 FDG Intermedia ........................................ 246 11.2.1.2.-Impacto Clínico de la PET- 18 FDG Intermedia ............................................... 250 11.2.1.3. Valor Pronóstico de la PET- 18 FDG Intermedia .............................................. 250 11.2.2. Evaluación de la Respuesta Final .............................................................................. 254 11.2.2.1. Eficacia Diagnóstica de la PET- 18 FDG Final.................................................. 256 11.2.2.2. Impacto Clínico de la PET- 18 FDG Final ......................................................... 259 11.2.2.3. Valor Pronóstico de la PET- 18 FDG Final ........................................................ 259 11.3. PET- 18 FDG ANTE SOSPECHA DE RECURRENCIA ................................................ 264 11.3.1. Eficacia Diagnóstica de la PET- 18 FDG Recurrencia ................................................... 265 11.3.2. Impacto Clínico de la PET- 18 FDG Recurrencia ........................................................... 267 11.3.3. Valor Pronóstico de la PET- 18 FDG Recurrencia .......................................................... 268 V. DISCUSIÓN .......................................................................................... 271 1. ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS Y CLÍNICOS DE LA POBLACIÓN DE ESTUDIO . 273 1.1. CONSIDERACIONES GENERALES ......................................................................... 273 1.1.1. Incidencia ...................................................................................................................... 273 1.1.2. Sexo ............................................................................................................................... 273 1.1.3. Edad .............................................................................................................................. 274 1.2. TIPIFICACIÓN HISTOLÓGICA .................................................................................. 274 1.2.1. Subtipos Histológicos de la Enfermedad de Hodgkin............................................... 274 1.2.2. Subtipos Histológicos del Linfoma No Hodgkin ....................................................... 275 1.3. MANIFESTACIONES CLÍNICAS .............................................................................. 276 1.4. EVOLUCIÓN ............................................................................................................. 276 1.4.1. Enfermedad de Hodgkin .............................................................................................. 276 1.4.2. Linfoma No Hodgkin .................................................................................................... 278 ÍNDICES ÍNDICES 16 2. DISCUSIÓN DE LOS RESULTADOS ................................................................... 279 2.1. ANÁLISIS DE LA VALIDEZ DIAGNÓSTICA ............................................................. 279 2.1.1. Estadificación Inicial .................................................................................................... 279 2.1.1.1. Impacto Clínico en la Estadificación Inicial .................................................. 284 2.1.2. Evaluación de la Respuesta al Tratamiento Quimioterápico de Primera Línea....... 287 2.1.2.1. Evaluación de la Respuesta Intermedia ........................................................ 287 2.1.2.2. Evaluación de la Respuesta Final ................................................................. 289 2.1.3. Diagnóstico de la Recurrencia .................................................................................... 291 2.2. LIMITACIONES DEL ANÁLISIS DE LA VALIDEZ DIAGNÓSTICA .......................... 292 2.3. ANÁLISIS DEL VALOR PRONÓSTICO .................................................................... 296 2.3.1. Estadificación Inicial .................................................................................................... 297 2.3.2. Evaluación de la Respuesta al Tratamiento Quimioterápico de Primera Línea ...... 300 2.3.2.1. Evaluación de la Respuesta Intermedia ....................................................... 300 2.3.2.2. Evaluación de la Respuesta Final ................................................................ 308 2.3.3. Diagnóstico de la Recurrencia .................................................................................... 311 2.4. LIMITACIONES SOBRE EL VALOR PRONÓSTICO ................................................. 312 VI. CONCLUSIONES ................................................................................ 313 VII. BIBLIOGRAFÍA ................................................................................... 319 17 ÍNDICE DE TABLAS Tabla 1. Distribución por Grupo Diagnóstico y Edad de los Casos Registrados en España por Grupo Diagnóstico, en Niños de 0-14 años, 1980-2010 ................................................................... 41 Tabla 2. Clasificación de la Organización Mundial de la Salud para las Neoplasias Linfoides (No Hodgkin) con las Modificaciones de 2008 ................................................................................. 53 Tabla 3. Características Biológicas de los LNH más frecuentes en la Edad Pediátrica ............................. 55 Tabla 4. Afectación Tumoral y Sintomatología B. Revisión Pacientes incluidos en Protocolos SEHOP ... 63 Tabla 5. Resumen de las Pruebas necesarias al Diagnóstico ..................................................... 69 Tabla 6. Clasificación de Ann Arbor con las Modificaciones de Cotswolds ................................................ 71 Tabla 7. Clasificación del Grado de Extensión de Murphy............................................................................ 73 Tabla 8. Epidemiología de la Enfermedad de Hodgkin según Edad ............................................................ 75 Tabla 9. Propiedades Físicas de los Isótopos Emisores de Positrones de Vida Corta utilizados comúnmente en la Práctica Clínica de la Radioquímica PET ......................................................... 95 Tabla 10. Reacciones Nucleares para la Producción de los Cuatro Principales Radionúclidos PET ........... 96 Tabla 11. Radiofármacos marcados con Isótopos Emisores de Positrones y sus Aplicaciones Clínicas ... 103 Tabla 12. Características funcionales de los GLUTS y SGLT .......................................................................... 108 Tabla 13. Factores que Influyen en la Captación Celular de 18 FDG en los Tumores ...................................... 116 Tabla 14. Dosimetría de la 18 FDG ........................................................................................................................ 118 Tabla 15. Dosis Efectiva en Pediatría para distintos Radiofármacos ............................................................. 119 Tabla 16. Dosimetría por la TC según Edad (mGy) ........................................................................................... 119 Tabla 17. Principales Características Físicas de los Cristales de Centelleo PET ............................................ 122 Tabla 18. Controles de Calidad del Tomógrafo PET/TAC ................................................................................. 125 Tabla 19. Factores que Influencian la Medición del Valor del SUV ................................................................ 127 Tabla 20. Indicaciones PET Autorizadas por el Servicio Andaluz de Salud, 2001 y 2004 ............................. 132 Tabla 21. Variables y Análisis Estadístico .......................................................................................................... 158 Tabla 22. Características Epidemiológicas y Clínico-Patológicas de la Población ........................................ 163 Tabla 23. Valores Cuantitativos de los datos de Edad según Tipo Histológico del Linfoma ....................... 166 Tabla 24. Antecedentes Familiares Oncológicos .............................................................................................. 170 Tabla 25. Antecedentes Patológicos .................................................................................................................. 170 Tabla 26. Linfoma No Hodgkin: Distribución Células B/T ................................................................................ 173 Tabla 27. Subtipos Histológicos según Estadio .............................................................................................. 175 Tabla 28. Distribución de los Síntomas B según Estadio ................................................................................ 175 Tabla 29. Distribución de la Afectación Linfomatosa Esplénica por Estadios en la Enfermedad de Hodgkin ................................................................................ 176 Tabla 30. Enfermedad de Hodgkin: Distribución de la Afectación Linfomatosa Esplénica según Subtipo Histológico ................................................................................................................. 177 Tabla 31. Distribución de la presencia de Masa Bulky por Estadios .............................................................. 177 Tabla 32. Enfermedad de Hodgkin: Distribución de la presencia de Masa Bulky por Subtipos Histológicos .................................................................................................................. 177 Tabla 33. Población Total: Clasificación por Estadios según Tipo Histológico ............................................. 178 Tabla 34. Localización Predominante al Diagnóstico ....................................................................................... 179 Tabla 35. Distribución de la Localización Predominante por Subtipo Histológico y Estadio ...................... 180 Tabla 36. Distribución de los Grupos Pronósticos según el Estadio .............................................................. 181 Tabla 37. Distribución de los Grupos Pronósticos según Subtipo Histológico y Estadio ............................ 183 ÍNDICES 18 Tabla 38. Características de los Pacientes Refractarios al Tratamiento .......................................................... 184 Tabla 39. Características de los Pacientes que presentaron Recurrencia Linfomatosa ............................... 185 Tabla 40. Características, Evolución y Supervivencia Global de los Pacientes Refractarios al Tratamiento . 192 Tabla 41. Complicaciones en la Evolución de los Pacientes ........................................................................... 193 Tabla 42. Nuevas Patologías Diagnosticadas ................................................................................................... 194 Tabla 43. Características de los Pacientes con PET-Inicial ............................................................................... 195 Tabla 44. Localización Predominante en los Pacientes con PET-Inicial .......................................................... 196 Tabla 45. Frecuencia de los Síntomas Clínicos en los Pacientes con PET-Inicial .......................................... 197 Tabla 46. Síntomas Clínicos y Tipos Histológicos en los Pacientes con PET-Inicial ...................................... 197 Tabla 47. Distribución de la presencia de Síntomas B según Estadio en los Pacientes con PET-Inicial ..... 198 Tabla 48. Distribución por Regiones de la Concordancia entre los Hallazgos de la PET-Inicial y los MDC-Iniciales .............................................................................................................................. 199 Tabla 49. Análisis por Regiones: Eficacia Diagnóstica de la PET- 18 FDG en la Estadificación Inicial ............ 200 Tabla 50. Análisis por Regiones: Eficacia Diagnóstica de los MDC en la Estadificación Inicial .................. 201 Tabla 51. Análisis por Regiones: Resultados de la Eficacia Diagnóstica de la PET- 18 FDG en la Estadificación Inicial .................................................................................................................. 201 Tabla 52. Análisis por Regiones: Resultados de la Eficacia Diagnóstica de los MDC en la Estadificación Inicial .................................................................................................................. 201 Tabla 53. Falsos Positivos en la PET-Inicial y los MDC-Iniciales ..................................................................... 202 Tabla 54. Falsos Negativos en la PET-Inicial y los MDC-Iniciales ................................................................... 204 Tabla 55. Afectación Nodal en los Pacientes con PET-Inicial .......................................................................... 207 Tabla 56. Afectación Extranodal en los Pacientes con PET-Inicial .................................................................. 208 Tabla 57. Localización de los Hallazgos en los 3 Pacientes con Discordancias tanto en la PET-Inicial como en los MDC-Iniciales ................................................................................................................. 209 Tabla 58. Concordancia entre los estadios de la PET-inicial y los MDC-inicial con el Estadio Clínico Final . 210 Tabla 59. Descripción del Impacto Clínico de la PET-Inicial ............................................................................ 212 Tabla 60. Modificación de la Estrategia Diagnóstico-Terapéutica inducida por la PET-Inicial ..................... 213 Tabla 61. PET-inicial: Características de los Pacientes Fallecidos ................................................................... 213 Tabla 62. Características de los Pacientes que presentaron Recurrencia de la Enfermedad ...................... 214 Tabla 63. PET-Inicial: Valores del SUV Máximo ................................................................................................ 214 Tabla 64. Valores del SUV Máximo en función del Tipo de Tomógrafo PET .................................................. 215 Tabla 65. Distribución de los Valores del SUV Máximo de la PET-Inicial ....................................................... 215 Tabla 66. Localización del SUV Máximo en la PET-Inicial ............................................................................... 216 Tabla 67. Valores y Localización del SUV Máximo en Regiones Nodales ..................................................... 217 Tabla 68. Valores y Localización del SUV Máximo en Regiones Extranodales............................................. 218 Tabla 69. Prueba de Muestras Independientes ................................................................................................ 220 Tabla 70. PET-Inicial: Valores del SUV Máximo según Subtipo Histológico .................................................. 220 Tabla 71. PET-Inicial: Distribución por Tipo Histológico en función del Umbral del Valor del SUV Máximo de 4 ......................................................................................................... 221 Tabla 72. PET-Inicial: Distribución por Subtipos Histológicos en función del Umbral del Valor del SUV Máximo de 4 ......................................................................................................................... 221 Tabla 73. PET-Inicial: Valores del SUV Máximo según Tipo Histológico y Estadio ....................................... 223 Tabla 74. PET-Inicial: Distribución por Tipo Histológico y Estadio en función del Umbral del Valor del SUV Máximo de 4 ........................................................................................................................................ 224 19 Tabla 75. PET-inicial: Distribución por presencia de síntomas B en función del Umbral del Valor del SUV Máximo de 4 ........................................................................................................................................ 225 Tabla 76. PET-Inicial: Valores del SUV Máximo según Tipo Histológico y Grupos Pronósticos .................. 226 Tabla 77. PET-Inicial: Distribución por Grupos Pronósticos en función del Umbral del Valor del SUV Máximo de 4 ......................................................................................................... 226 Tabla 78. PET-Inicial Enfermedad de Hodgkin: Distribución por la presencia de Masa Bulky en función del Umbral del Valor del SUV Máximo de 4.................................................................. 227 Tabla 79. PET-Inicial: Distribución por la presencia de Afectación Linfomatosa Esplénica en función del Umbral del Valor del SUV Máximo de 4.................................................................. 228 Tabla 80. PET-Inicial: Valores del SUV Máximo en función de la Mortalidad ................................................ 229 Tabla 81. PET-inicial: Distribución por mortalidad en función del Umbral del Valor del SUV Máximo de 4 230 Tabla 82. PET-Inicial: Valores de SUV Máximo según Evolución Clínica ....................................................... 230 Tabla 83. PET-Inicial: Distribución por la Evolución Clínica en función del Umbral del Valor del SUV Máximo de 4 ................................................................................................................... 230 Tabla 84. PET-Inicial: Valores de SUV Máximo en función de la Respuesta a la Primera Línea de Tratamiento Quimioterápico ......................................................................................................... 231 Tabla 85. PET-Inicial: Distribución por la Respuesta al Tratamiento de Primera Línea en función del Umbral del Valor del SUV Máximo de 4 ..................................................................................... 231 Tabla 86. PET-Inicial: Valores del SUV Máximo y de Ki-67 .............................................................................. 233 Tabla 87. PET-inicial: Distribución por CD30 en función del Umbral del Valor del SUV Máximo de 4 ....... 235 Tabla 88. PET-inicial: Distribución por CD20 en función del Umbral del Valor del SUV Máximo de 4 ....... 236 Tabla 89. PET-Inicial: Distribución por la presencia de Organo-megalias en función del Umbral del Valor del SUV Máximo de 4 ........................................................................................... 237 Tabla 90. PET-Inicial: Distribución por la presencia de Fiebre en función del Umbral del Valor del SUV Máximo de 4 ............................................................................................... 237 Tabla 91. PET-Inicial: Distribución por la presencia de Astenia en función del Umbral del Valor del SUV Máximo de 4 ......................................................................................................... 238 Tabla 92. PET-Inicial: Distribución por la presencia de Anorexia en función del Umbral del Valor del SUV Máximo de 4 ......................................................................................................... 239 Tabla 93. PET-Inicial: Distribución por la presencia de Pérdida de Peso en función del Umbral del Valor del SUV Máximo de 4 ......................................................................................................... 240 Tabla 94. PET-Inicial: Distribución por la presencia de Dolor en función del Umbral del Valor del SUV Máximo de 4 ......................................................................................................... 241 Tabla 95. PET-Inicial: Distribución por la presencia de Sudoración en función del Umbral del Valor del SUV Máximo de 4 ........................................................................................................ 242 Tabla 96. Correlación entre los Parámetros Analíticos y el Valor del SUV Máximo (I) ................................. 243 Tabla 97. Correlación entre los Parámetros Analíticos y el Valor del SUV Máximo (II) ................................ 243 Tabla 98. Tipo de Tratamiento Administrado Previo a la PET-Intermedia ...................................................... 244 Tabla 99. PET-Intermedia: Características y Evolución de los Pacientes. ....................................................... 245 Tabla 100. PET-Intermedia: Descripción de los Hallazgos Metabólicos ........................................................... 246 Tabla 101. Eficacia Diagnóstica de la PET- 18 FDG Intermedia ............................................................................. 248 Tabla 102. Resultados de la Eficacia Diagnóstica de la PET- 18 FDG Intermedia ............................................... 248 Tabla 103. Eficacia Diagnóstica de la TC-Intermedia .......................................................................................... 249 Tabla 104. Resultados de la Eficacia Diagnóstica de la TC-Intermedia ............................................................ 249 ÍNDICES ÍNDICES 20 Tabla 105. PET-Intermedia: Descripción del Impacto Clínico ............................................................................ 250 Tabla 106. PET-Intermedia: Descripción de la Evolución Clínica ...................................................................... 251 Tabla 107. PET-intermedia: Valor Pronóstico ....................................................................................................... 251 Tabla 108. PET-intermedia: Mortalidad ................................................................................................................ 251 Tabla 109. PET-intermedia: Supervivencia .......................................................................................................... 252 Tabla 110. PET-Intermedia. Enfermedad de Hodgkin: Supervivencia .............................................................. 252 Tabla 111. PET-Intermedia. Linfoma No Hodgkin: Supervivencia ................................................................... 253 Tabla 112. Tipo de Tratamiento Quimioterápico de Primera Línea .................................................................. 254 Tabla 113. PET-Final: Características y Evolución Clínica .................................................................................. 255 Tabla 114. PET-Final: Descripción de los Hallazgos Metabólicos ..................................................................... 256 Tabla 115. Eficacia Diagnóstica de la PET- 18 FDG-Final ....................................................................................... 257 Tabla 116. Resultados de la Eficacia Diagnóstica de la PET- 18 FDG-Final .......................................................... 258 Tabla 117. Eficacia Diagnóstica de la TC-Final ................................................................................................... 258 Tabla 118. Resultados de la Eficacia Diagnóstica de la TC-Final ....................................................................... 258 Tabla 119. PET-final: Impacto Clínico ................................................................................................................... 259 Tabla 120. PET-Final: Descripción de la Evolución Clínica ................................................................................. 260 Tabla 121. PET-Final: Valor Pronóstico ................................................................................................................. 260 Tabla 122. PET-final: Mortalidad ........................................................................................................................... 260 Tabla 123. PET-Final Negativa: Recaída/Mortalidad ........................................................................................... 261 Tabla 124. PET-Final positiva: Descripción y Evolución Clínica ........................................................................ 261 Tabla 125. PET-Final: Supervivencia Global ........................................................................................................ 261 Tabla 126. PET-Final en la Enfermedad de Hodgkin: Supervivencia ................................................................ 262 Tabla 127. PET-Final en el Linfoma No Hodgkin: Supervivencia ...................................................................... 262 Tabla 128. PET-Recurrencia: Características Clínico-Patológicas ...................................................................... 264 Tabla 129. PET-Recurrencia: Motivo Solicitud..................................................................................................... 264 Tabla 130. Eficacia Diagnóstica de la PET- 18 FDG ante la Sospecha de Recurrencia ........................................ 265 Tabla 131. Resultados de la Eficacia Diagnóstica de la PET- 18 FDG ante la Sospecha de Recurrencia ......... 265 Tabla 132. Eficacia Diagnóstica de los MDC ante la sospecha de Recurrencia de Linfoma .......................... 266 Tabla 133. Resultados de la Eficacia Diagnóstica de los MDC ante la sospecha de Recurrencia de Linfoma 266 Tabla 134. PET-Recurrencia: Impacto Clínico ...................................................................................................... 268 Tabla 135. PET-Recurrencia: Descripción de la Evolución Clínica ..................................................................... 268 Tabla 136. PET-Recurrencia: Valor Pronóstico ..................................................................................................... 269 Tabla 137. PET-Recurrencia: Mortalidad .............................................................................................................. 269 Tabla 138. PET-Recurrencia: Supervivencia ........................................................................................................ 269 Tabla 139. PET-Recurrencia. Enfermedad de Hodgkin: Supervivencia ............................................................ 269 Tabla 140. PET-Recurrencia. Linfoma No Hodgkin: Supervivencia .................................................................. 269 Tabla 141. Resultados de Ensayos Clínicos del Grupo Cooperativo de Linfoma de Hodgkin Pediátrico. COG 2013: Enfermedad de Hodgkin .................................................................................................. 277 Tabla 142. Actividad Administrada, Dosis de Radiación y Riesgo Relativo Adicional de la Gammagrafía Renal con 99m Tc-MAG3 ........................................................................................................................ 295 Tabla 143. Dosis de Radiación Estimada de un Fantoma Antropomórfico del TC de las Imágenes Híbridas PET/TAC y SPECT/TAC (mGy) ............................................................................................. 295 21 ÍNDICE DE FIGURAS Figura 1. Thomas Hodgkin (1798-1866). ........................................................................................................... 35 Figura 2. Aumento de volumen de uno o más grupos ganglionares cervicales en paciente con enfermedad de Hodgkin. .................................................................................................................... 36 Figura 3. Célula de Reed Sternberg................................................................................................................... 37 Figura 4. Enfermedad de Hodgkin. Célula de Reed Sternberg en el centro. ............................................... 38 Figura 5. Las células de Reed Sternberg y su variante mononuclear, la célula de Hodgkin, presentes en las formas clásicas de la enfermedad de Hodgkin. .................................................................... 38 Figura 6. Célula L&H acompañada de infiltrado inflamatorio (linfocitos), en la enfermedad de Hodgkin predominio linfocítico nodular. ..................................................................................... 38 Figura 7. Tipos de células de Reed Sternberg. ................................................................................................ 39 Figura 8. Casos registrados en España por grupo diagnóstico, en niños de 0-14 años, 1980-2010 ........... 40 Figura 9. Distribución por sexo de los casos de linfoma registrados en España, en niños de 0-14 años, 1980-2010. ..................................................................................................... 41 Figura 10. Distribución de los casos de linfomas registrados en España por grupo de edad, en niños de 0-14 años, 1990-2010. ..................................................................................................... 42 Figura 11. Clasificación histológica de la enfermedad de Hodgkin, según la World Health Organization Classification of Neoplastic Diseases of the Haematopoetic and Lymphoid Tissues. ................. 47 Figura 12. Enfermedad de Hodgkin predominio linfocítico nodular. Las células de Hodgkin muestran expresión fuerte de CD20. .................................................................................................................. 48 Figura 13. Linfocitos de aspecto maduro junto con una célula de Hodgkin perteneciente a la enfermedad de Hodgkin de predominio linfocítico. ........................................................................ 50 Figura 14. Enfermedad de Hodgkin depleción linfocítica. ................................................................................ 51 Figura 15. Distribución comparativa de los distintos subtipos histológicos de la enfermedad de Hodgkin según grupos de edad. .................................................................................................. 51 Figura 16. Distribución comparativa de los distintos subtipos histológicos del linfoma no Hodgkin en pacientes pediátricos. ................................................................................................................... 54 Figura 17. Denis Parsons Burkitt (1911-1993). ..................................................................................................... 56 Figura 18. Caso diagnosticado por Denis Burkitt como sarcoma que afectaba al maxilar izquierdo de niños africanos de 3 años. ............................................................................................................ 56 Figura 19. A.-Máscara de madera procedente de África Occidental, probablemente del pueblo Igbo (Nigeria), con un gran parecido con un niño con linfoma tipo Burkitt. No es habitual que las máscaras africanas describan una enfermedad o deformidad. B.-Un niño nigeriano de 11 años de edad con un tumor en el maxilar superior izquierdo. Tanto el joven como la máscara muestran la deformidad facial. ...................................................................................... 57 Figura 20. Patrón en «cielo estrellado» del linfoma no Hodgkin tipo Burkitt. ................................................ 59 Figura 21. Linfoma no Hodgkin B de células grandes con esclerosis. ............................................................ 60 Figura 22. Linfoma no Hodgkin linfoblástico. .................................................................................................... 61 Figura 23. Linfoma no Hodgkin anaplásico de células grandes (CD30 +, ALK -). ........................................... 62 Figura 24. Toracocentesis. .................................................................................................................................... 70 Figura 25. Muestra la extensión de la enfermedad según estadios de la Clasificación de Ann Arbor. ....... 72 Figura 26. A.-Wilhelm Conrad Röntgen (1845-1923) físico alemán que fue galardonado en 1901 con el primer Premio Nobel de Física por el descubrimiento de los rayos «X». B.-Imagen de la primera radiografía de Röntgen de la mano izquierda de su esposa Ana Bertha Ludwig. ......... 86 ÍNDICES 22 Figura 27. A.-Henri Becquerel (1852-1908), físico francés descubridor de la radiactividad y galardonado con el Premio Nobel de Física del año 1903, en su laboratorio. B.-Imagen de una plancha fotográfica de Henri Becquerel, que fue expuesta a la radiación de una sal de uranio. Se ve claramente la sombra de la Cruz de Malta colocada entre la placa y la sal de uranio. .... 87 Figura 28. Maria Salomea Sklodowska-Curie, conocida habitualmente como Marie Curie (1867-1934), física, matemática y química polaca, nacionalizada francesa, junto con su marido el francés Pierre Curie (1859-1906), en su laboratorio de París. Fue la primera mujer en recibir un Premio Nobel (1903), la primera persona en recibir dos Premios Nobel en distintas especialidades, Física y Química (1911), y la primera mujer en ser profesora en la Universidad de París. ......... 87 Figura 29. Irene Joliot Curie (1897-1956), la hija mayor de Marie y Pierre Curie, y su marido Jean Fréderic Joliot (1900-1958) consiguen el Premio Nobel de Química en 1935. ............................................. 88 Figura 30. A.-Aplicación de un contador de centelleo en una paciente. B.-Imagen de gammagrafía tiroidea que muestra aumento del tamaño de la glándula, que se extiende por debajo del esternón con zonas de mayor y menor función, mostrando un bocio endotorácico multinodular. ................. 89 Figura 31. Paul Adrien Maurice Dirac (1902-1984) físico teórico británico que contribuyó de forma fundamental al desarrollo de la mecánica cuántica y la electrodinámica cuántica. ................ 90 Figura 32. A.-Carl David Anderson (1905-1991) físico estadounidense, reconocido por su descubrimiento del positrón en 1932 y del muon en 1936, recibiendo junto a Victor Franz Hess el Premio Nobel de Física en 1936 por el descubrimiento del positrón. B.-Fotografía del primer positrón identificado por C.D. Anderson en una cámara de niebla. Una lámina de plomo de 6 mm separa la mitad superior de la cámara de la mitad inferior. El positrón debe haber venido de abajo ya que la parte superior de la pista se dobla con mayor fuerza en el campo magnético lo que indica una menor energía. .................................................................................. 91 Figura 33. A.-Los Drs. Brownel (izquierda) y Aronow se muestran con el primer instrumento para la generación de imágenes clínicas con positrones (1953). B.-Exploración de coincidencia de un paciente que muestra recurrencia local en región parietal izquierda de un tumor del sistema nervioso central. ................................................................................................................... 91 Figura 34. A.-Ernest Orlando Lawrence (1901-1958), físico estadounidense conocido por la invención, utilización y mejora del ciclotrón, y por su trabajo posterior en separación de isótopos de uranio en el Proyecto Manhattan. B.-M. Stanley Livingston y Ernest O. Lawrence en 1932 con el ciclotrón de 27 pulgadas (Lawrence Berkeley Laboratory). ................................................ 92 Figura 35. Patente del acelerador de iones de Ernest O. Lawrence (1934). .................................................... 93 Figura 36. Bases Físicas de la Tomografía por Emisión de Positrones. ........................................................... 94 Figura 37. Representación esquemática de la detección por coincidencia de los rayos gamma generados en la reacción de aniquilación de los positrones, así como la adquisición y procesamiento de las imágenes. ....................................................................................................................................... 95 Figura 38. A.-Cámara Caliente con detalle de las celdas calientes y manipulación por parte del personal (B) en la Unidad de Radiofarmacia del Centro Nacional de Aceleradores de Sevilla. ................ 97 Figura 39. Módulo de Síntesis de 18 FDG de la Unidad de Radiofarmacia del Centro Nacional de Aceleradores de Sevilla. ................................................................................................................ 97 Figura 40. Laboratorio de Control de Calidad de la Unidad de Radiofarmacia del Centro Nacional de Aceleradores de Sevilla. ................................................................................................................ 98 Figura 41. Bases físicas de un ciclotrón acelerador de partículas. .................................................................. 99 23 Figura 42. Ciclotrón del Centro Nacional de Aceleradores de Sevilla, fabricado por la empresa IBA capaz de acelerar protones y deuterones hasta 18 y 9 MeV, respectivamente. ........................... 99 Figura 43. El Dr. Abass Alavi realizando la primera exploración PET- 18 FDG en 1976. ..................................... 104 Figura 44. Imágenes de la primera exploración tomográfica PET- 18 FDG. ....................................................... 104 Figura 45. A.-Fórmula química y representación gráfica (B) de la molécula de 18 F-FDG. .............................. 106 Figura 46. A.-Fórmula química lineal, (B, C) cíclica y (D) representación gráfica de la molécula de D-glucosa. ....................................................................................................................................... 106 Figura 47. Bases fisiológicas de la FDG. ............................................................................................................. 109 Figura 48. Biodistribución fisiológica de la 18 FDG en el adulto. ....................................................................... 112 Figura 49. Biodistribución fisiológica de la 18FDG en edad pediátrica. .......................................................... 113 Figura 50. Captación por proceso inflamatorio en hemitórax antero superior izquierdo donde se sitúa el porta-cath, en niño de 7 años con antecedentes de Enfermedad de Hodgkin. ............................ 114 Figura 51. Bases fisiopatológicas de la FDG en las células tumorales malignas. .......................................... 117 Figura 52. Paciente adulto diagnosticado de LNH con captación patológica de 18 FDG que muestra afectación linfática supra e infradiafragmática así como esplenomegalia linfomatosa e infiltración difusa en médula ósea. ................................................................................................... 117 Figura 53. Captación patológica en conglomerado adenopático cervical derecho con infiltración tumoral por enfermedad de Hodgkin en niño de 7 años. ............................................................................. 118 Figura 54. Formación de imágenes PET: Línea de Coincidencia. ..................................................................... 120 Figura 55. A.-Bloque detector de cristales de germanato de bismuto (BGO). B.-Los bloque se configuran formando el anillo de un tomógrafo PET ECAT-EXACT-HR+ (Siemens®). ................ 121 Figura 56. Fuentes externas de 68 Ge en el interior del gantry de tomógrafo PET ECAT-EXACT-HR+ (Siemens®). ......................................................................................................................................... 123 Figura 57. Primer tomógrafo PET implantado en el Sistema Sanitario Público Español (2001), instalado en el servicio de Medicina Nuclear del Hospital Virgen del Rocío de Sevilla. Modelo ECAT-EXACT-HR+ (Siemens®) con detectores de germanato de bismuto (BGO). ........ 123 Figura 58. Inauguración del tomógrafo híbrido PET/TAC Biograph-16 (Siemens®) del Servicio de Medicina Nuclear del Hospital Universitario Virgen del Rocío de Sevilla en Julio de 2007. .. 124 Figura 59. Esquema de flujo de pacientes pediátricos con linfoma en el Hospital Universitario Virgen del Rocío. ................................................................................................................................. 148 Figura 60. Sala PET con sistema de sedación y carro de parada. .................................................................... 151 Figura 61. Facultativo especialista en anestesia y enfermera de la PET atendiendo un paciente pediátrico que requiere sedación en la preparación de la exploración PET/TAC. ....................... 151 Figura 62. Criterios EORTC (1999) para la evaluación con PET- 18 FDG de la respuesta al tratamiento de los tumores. .................................................................................................................................... 153 Figura 63. Criterios Cheson (2007) para la evaluación con PET-18FDG de la respuesta al tratamiento de los linfomas malignos. .................................................................................................................. 153 Figura 64. Población total: Distribución por sexo. ............................................................................................... 164 Figura 65. Enfermedad de Hodgkin: Distribución por sexo. ............................................................................. 164 Figura 66. Linfoma no Hodgkin: Distribución por sexo. ................................................................................... 165 Figura 67. Población total: Distribución por edad en años en el momento del diagnóstico. ....................... 165 Figura 68. Enfermedad de Hodgkin: Distribución por edad en años en el momento de diagnóstico. ........ 166 Figura 69. Linfoma no Hodgkin: Distribución por edad en años en el momento de diagnóstico. ............... 166 ÍNDICES ÍNDICES 30 ICRP Comisión Internacional de Protección Radiológica (International Commission on Radiological Protection) Ig Inmunoglobulina IHP Proyecto Internacional de Armonización ( International Harmonization Project ) IL Interleuquina INAHTA Red Internacional de Agencias para la Evaluación de Tecnologías Sanitarias ( International Network of Agencies for Health Technology Assessment ) INa (Tl) Yoduro de sodio activado con talio IPFP Proyecto Internacional de Factores de Pronóstico ( International Prognostic Factors Project) IPI Índice pronóstico internacional ( International Prognostic Index ) IPS Puntuación pronóstico internacional ( International Prognostic Score ) I.V. Vía intravenosa IWC Taller internacional de clasificación ( International Workshop Classification ) IWG Grupo de trabajo internacional ( International Working Group ) KBq Kilobequerelio KDa Kilodalton KeV Kiloelectrónvoltio Kg Kilogramos KmConstante de MichaelisMenten kV Kilovoltio Kvp Pico de kilovoltaje L Litro LACG Linfoma no Hodgkin anaplásico de células grandes LACG B Linfoma no Hodgkin anaplásico de células grandes inmunofenotipo B LACG T Linfoma no Hodgkin anaplásico de células grandes inmunofenotipo T LB Linfoma no Hodgkin tipo Burkitt LCGBMP Linfoma no Hodgkin de células grandes B mediastínico primario LCR Líquido cefalorraquídeo LDH Lactato deshidrogenasa LE Libre de enfermedad LL Linfoma linfoblástico LLA Leucemia linfoblástica aguda LL B Linfoma linfoblástico de células precursoras B LL T Linfoma linfoblástico T LNH Linfoma no Hodgkin LOR Línea de respuesta LSO Cristales de ortosilicato de lutecio m Meses MAG3 Mercaptoacetiltriglicina MALT Linfoma no Hodgkin de la zona marginal extranodal MAO Monoamino oxidasa mA Miliamperio MBE Medicina basada en la evidencia MBq Megabequerelios µCi Microcurio Md Mediana MDC Métodos diagnósticos convencionales MDC-inicial Métodos diagnósticos convencionales en la estadificación inicial MDP Metiléndifosfonato MeV Megaelectrónvoltio mg Miligramos mGy Miligray min Minutos µmol Micromol MIBI Hexaquis-2 metoxy-isobutil-isonitrilo ml Mililitros mm Milímetros mM Milimol MO Médula ósea MOPP Mecloretamina, vincristina, procarbazina y prednisona mSv Milisivert 99mTc 99Tecnecio metaestable n Neutrón 13N 13-Nitrógeno 31 14N 14-Nitrógeno 15N 15-Nitrógeno Na+Ion de Sodio NCI Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institut ) NCIWG Grupo de Trabajo del Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute Working Group) NH4 +Ión amonio NHS Sistema Nacional de Salud de Reino Unido ( National Health Service ) NL Nódulo linfático NPM Nucleofosmina NPS Nódulo pulmonar solitario ns Nanosegundos O2Oxígeno O5Oxígeno5 15O 15-Oxígeno 16O 16-Oxígeno 18O 18-Oxígeno OEPA Vincristina, etoposido, prednisona y doxorubicina OH Grupo hidroxilo OPPA Vincristina, prednisona, procarbazina y doxorubicina P Protón PAAF Punción aspiración con aguja fina PACS Sistema de archivo y comunicación de imagen PCR Proteína C reactiva PDE-4 Fosfodiesterasa 4. PE Progresión enfermedad PET Tomografía por Emisión de Positrones PETAL Linfoma no Hodgkin agresivo guiado por la PET ( Positron Emission Tomography Guided Therapy of Aggressive NonHodgkin’s Lymphomas ) PET18FDG Tomografía por emisión de positrones con 2[18F]fluoro2deoxiDglucosa PET18FDG/TAC Tomografía por emisión de positrones con 2[18F]fluoro2deoxiDglucosa/ tomografía axial computerizada PET-final PET18FDG para la evaluación final de la respuesta a la primera línea de quimioterapia PET-inicial PET18FDG de estadificación inicial PET-intermedia PET18FDG para la evaluación intermedia de la respuesta a la primera línea de quimioterapia PET-recurrencia PET18FDG ante sospecha de recurrencia PFN Proporción de falsos negativos PFP Proporción de falsos positivos pH Potencial hidrógeno PL Predominio linfocítico PLN Predominio linfocítico nodular PME Progresión metabólica de la enfermedad PNT Protocolo normalizado de trabajo 210Po 210-Polonio POG Grupo de Oncología Pediátrica (Pediatric Oncology Group) Protocolo LMB Protocolo francés de Linfomas Malignos B ( Lymphomes Malins B ) 5PS Escala de 5 puntos de Deauville PTI Púrpura trombopénica idiopática QC Control de calidad (Quality control) QT Quimioterapia QT+RT Quimioradioterapia R Rituximab 226Ra 226-Radio 82Rb 82-Rubidio RC Respuesta ó remisión completa R-CHOP Rituximab-Ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, prednisona RCu Respuesta completa no confirmada R.D. Real Decreto RECIST Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos ( Response Evaluation Criteria In Solid Tumors ) RIA Radioinmunoanálisis RMC Respuesta metabólica completa ÍNDICES ÍNDICES 32 RMCC Respuesta metabólica casi completa / mínima enfermedad metabólica residual RMN Resonancia magnética nuclear RMP Respuesta metabólica parcial RNTI-SEHOP Registro Nacional de Tumores Infantiles ROI Región de interés ( region of interest ) RP Respuesta parcial RT Radioterapia RTIF Tratamiento de radiación del campo afectado ( involved field radiation treatment ) Rx Radiografía simple S Sensibilidad S.A. Sociedad Anónima SAS Servicio Andaluz de Salud SEER Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales ( Surveillance, Epidemiology, and End Results) SEHOP Sociedad Española de Hematología y Oncología Pediátrica SG Supervivencia global SGLT Transportadores Na+/Glucosa ( sodiumglucose transporters ) SIDA Síndrome de inmunodeficiencia adquirida SLC Portador de soluto (s olute carrier familia de genes que codifican los transportadores de glucosa ) SLE Supervivencia libre de enfermedad SNC Sistema nervioso central SNS Sistema nervioso simpático STB Sarcomas de tejidos blandos SUV Valor de captación estándar ( standard uptake value ) ΔSUV Diferencia de captación medida por el SUV SUV máximo_ BSA SUV máximo corregido por la superficie corporal del paciente SVCS Síndrome de vena cava superior T ½Periodo de semidesintegración TAC Tomografía axial computerizada TC Tomografía computerizada TC-final Tomografía computerizada para la evaluación final de la primera línea de tratamiento TC-intermedia Tomografía computerizada para la evaluación intermedia de la respuesta a la quimioterapia TCPH Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas TdT Transferasa terminal deoxinucleotidil TLC Cromatografía en capa fina TNF Factor de necrosis tumoral ( tumor necrosis factor ) TOD Tumor de origen desconocido «μ» Coeficiente de atenuación lineal UI Unidades internacionales UNESCO Organización de las Naciones Unidas para la Educación, la Ciencia y la Cultura VAMP Vinblastina, doxorubicina, metotrexate, prednisona VEB Virus de EpsteinBarr VIH Virus de la inmunodeficiencia humana VMT Volumen metabólico tumoral VN Verdaderos negativos VP Verdaderos positivos VPN Valor predictivo negativo VPP Valor predictivo positivo VSG Velocidad de sedimentación globular WHO Organización mundial de la salud ( World Health Organization ) I. INTRODUCCIÓN 1. ANTECEDENTES DEL LINFOMA La palabra linfoma proviene del latín, del término «lymph(am)» que significa «agua», «linfa» y el término «ôma» que significa «tumor». Los linfomas se definen como una proliferación maligna de células de origen linfoide y constituyen un conjunto heterogéneo de enfermedades del sistema inmunitario. Thomas Hodgkin nació el 17 de agosto de 1798 en Pentoville, cerca de Londres (Figura 1). Inició los estudios de medicina en los Hospitales de St. Guy y St. Thomas, pero posteriormente se trasladó a la Universidad de Edimburgo, donde obtuvo el grado de doctor en 1823. Su tesis Dissertatio physiologica inauguralis de absorbendi functione, contenía observaciones originales sobre mecanismos de la función absortiva de la sangre y la linfa. Figura 1. Thomas Hodgkin (1798-1866). INTRODUCCIÓN 36 En 1832 publicó «On Some Morbid Appearances of the Absorbent Glands and Spleen» en el Medico-Chirurgical Transactions, describiendo siete casos de pacientes con aumen- to del tamaño de lo que se denominan como ganglios linfáticos (glándulas absorbentes) y el bazo, postulando que el origen de la afectación era el mismo para ambos territorios, debido al aspecto macroscópico de las lesiones, y que estas lesiones se iniciaban en los ganglios para extenderse luego al bazo, tornándose en un proceso terriblemente caquéctico con la muerte como punto final. Años después, en 1856, Samuel Wilks, recopiló y describió 13 casos similares y los denominó en su honor «Enfermedad de Hodgkin» en 1866. Fue también él quien estableció los criterios para determinar la malignidad de una neoplasia: «aparición del tumor, tendencia a la diseminación, agrandamiento de los ganglios linfáticos vecinos, síntomas generales y caquexia» (Figura 2). Figura 2. Aumento de volumen de uno o más grupos ganglionares cervicales en paciente con enfermedad de Hodgkin. Hacia fines del siglo XIX Paltauf primero y Sternberg después, estudiando los ganglios de pacientes afectados por la llamada enfermedad de Hodgkin (EH), realizaron una descripción minuciosa del tejido ganglionar en la enfermedad, pero manteniendo aún la confusión sobre el origen de la misma. Karl Sternberg tituló su trabajo como Tuberculosis atípica de las glándulas linfáticas que ocurre con el aspecto clínico de la seudoleucemia, convencido del origen inflamatorio de la misma. En 1903, la patóloga estadounidense, Dorothy Reed señaló también la presencia de células gigantes multinucleadas en esta enfermedad que también creyó inflamatoria, pero descartando la tuberculosis como causa pues no logró su transmisión mediante la inoculación en animales al intentar seguir los postulados establecidos por R. Koch para las enfermedades infecciosas La historia recogió ambas descripciones denominando a las células bizarras, gigantes, multinucleadas y con nucléolos muy conspicuos como células de Reed Sternberg (CRS) (Figura 3)1. 1. ANTECEDENTES DEL LINFOMA 37 Figura 3. Célula de Reed Sternberg. La naturaleza maligna de la enfermedad fue aceptada en 1967, cuando Seif y Spriggs confirmaron el origen clonal de la célula maligna mediante análisis citogenéticos. Se reconoce la existencia de dos formas de EH que difieren tanto en la morfología y la inmunogenética de las células linfomatosas, como en la composición del microambiente celular. La forma clásica de la EH, con sus cuatro variantes histológicas: predominio linfocítico (EH PL), esclerosis nodular (EH EN), celularidad mixta (EH CM) y depleción linfocítica (EH DL); y la variante de la EH: una forma histológica rica en linfocitos, con un patrón de crecimiento predominantemente nodular y CRS con morfología tipo L&H (linfocítico y/o histiocítica), designada como predominio linfocítico nodular (EH PLN) que se presenta en aproximadamente un 5% del total de pacientes2. Actualmente se describe que el perfil ultraestructural de la CRS contiene: Núcleos grandes, lobulados. Nucléolos prominentes, centralizados. Cuerpos intranucleares; mitocondrias intranucleares. Polirribosomas abundantes, mitocondrias en proporción variable, gránulos de apariencia lisosómica. INTRODUCCIÓN 38 Figura 4. Enfermedad de Hodgkin. Célula de Reed Sternberg en el centro. En las neoplasias, las células transformadas tienen carácter clonal, provienen de una célula originalmente transformada y proliferan para conformar la masa tumoral (Figura 4). En la EH, la morfología parecía indicar que las CRS eran el único tipo celular transformado. Se describieron células semejantes con variantes, tal y como las células lacunares y las células L&H o también llamadas «en palomitas de maíz», mientras que a las de núcleo aparentemente indiviso se las llamó células de Hodgkin. Hoy se reconocen dos tipos celulares definidos en la EH: las células clásicas de Reed Sternberg y su variante mononuclear, la célula de Hodgkin, presentes en las formas clásicas del linfoma (conocidas en conjunto con la sigla de células HRS) (Figura 5); y las células L&H, presentes en la variedad nodular rica en linfocitos (Figura 6)3. En la Figura 7 se presentan las características de los distintas CRS: Figura 5. Las células de Reed Sternberg y su variante mononuclear, la célula de Hodgkin, presentes en las formas clásicas de la enfermedad de Hodgkin. Figura 6. Célula L&H acompañada de infiltrado inflamatorio (linfocitos), en la enfermedad de Hodgkin predominio linfocítico nodular. 1. ANTECEDENTES DEL LINFOMA 39 Tipo Características Subtipo Histológico Clásica Núcleo bilobulado o multinucleado grande con nucleólo prominante eosinófilo. EH CM EH DL EH EN Célula L&H (linfocítico y/o histiocítica): célula en palomita de maíz Núcleos únicos o multilobulados, con nucléolos pequeños puntiformes, cromatina delgada, citoplasma escaso y nodular. EH PLN Célula lacunar Núcleo único o multilobulado, núcleos relativamente pequeños, citoplasma abundante y anfófilo, retracción lacunar tras fijación en formol. EH EN EH CM (a veces) Célula pleomórfica Núcleo único, multinucleada o multilobulado. Muy pleomórfico, de gran tamaño, hipercromático. EH DL Célula Momificada: “apoptósicas”: células neoplásicas que han sufrido apoptosis. Células grandes necróticas con citoplasma eosinofílico y contorno contraído. Los detalles nucleares también se pierden. Célula de Hodgkin Mononucleada, nucléolo grande, acidófilo. Puede observarse en cualquier subtipo. Figura 7. Tipos de células de Reed Sternberg. -EH EN: Enfermedad de Hodgkin clásica esclerosis nodular. -EH CM: Enfermedad de Hodgkin clásica celularidad mixta. -EH DL: Enfermedad de Hodgkin clásica depleción linfocítica. -EH PL: Enfermedad de Hodgkin clásica predominio linfocítico. INTRODUCCIÓN 46 4. HISTOLOGÍA DEL LINFOMA PEDIÁTRICO De forma general y según su histología, los linfomas se dividen en EH y LNH, clasificándose en una gran variedad de subtipos gracias a los nuevos métodos de diagnóstico inmunohistológicos. 4.1. HISTOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD DE HODGKIN La EH es un linfoma primario de los ganglios linfáticos que consiste en una proliferación maligna caracterizada por la presencia de un infiltrado linfocítico pleomórfico con presencia de CRS y variantes (Figura 3) (Figura 4) en un medio ambiente inflamatorio, que se disemina por contigüidad, por lo que la EH se diagnostica típicamente por la identificación de CRS o sus variantes, rodeadas de un medio inflamatorio. De todas las células presentes en el tejido afecto de la EH, sólo un 2% son CRS, el resto son linfocitos pequeños, macrófagos, histiocitos, histiocitos epiteliodes, neutrófilos, eosinófilos, células plasmáticas y fibroblastos. Dependiendo del subtipo histológico la proporción de estas células será diferente17. Las CRS son grandes (≥ 20-60 μm de diámetro), con abundante citoplasma y núcleo multilobulado o múltiple. La membrana nuclear está intensamente teñida y la delicada red de cromatina da una zona de halo claro alrededor del nucléolo, que es también grande y prominente. Las CRS pueden verse en hiperplasias linfoides reactivas, tales como mononucleosis infecciosa y en otras enfermedades malignas como el LNH B y T, los carcinomas, melanomas y sarcomas18. Trabajos recientes indican que las CRS son clonas de origen B o T (98 y 2% respectivamente)19, 20, presentadoras de antígenos, que se originan en los centros germinales linfoides, las cuales secretan potentes citoquinas responsables de los denominados síntomas B de la enfermedad, a la vez que promueven el crecimiento y contribuyen a evadir la vigilancia inmunológica. La CRS produce al menos doce citoquinas, incluyendo: interleuquina (IL) 1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL 7, IL-9, IL-10, IL-13 y factor de necrosis tumoral (TNF), cualquiera de las cuales podría ser responsable de los síntomas B de la EH21, 22. El primer intento de clasificación de la EH fue propuesto por Jackson y Parker en 1944 en consideración a la histomorfología, la constitución celular, la relación entre células gigantes anormales, el estroma celular, y la evolución clínica de los casos analizados23. Como ya hemos comentado anteriormente la World Health Organization Classification of Neoplastic Diseases of the Haematopoetic and Lymphoid Tissues (Clasificación WHO) contempla dos tipos de la EH: la enfermedad de Hodgkin con predominio linfocítico nodular; y la enfermedad de Hodgkin clásico, el cual se divide en cuatro 4. HISTOLOGÍA DEL LINFOMA PEDIÁTRICO 47 subtipos: esclerosis nodular, celularidad mixta, predominio linfocítico y depleción linfocítica2 (Figura 11). Clasificación Histológica de la Enfermedad de Hodgkin, según la WHO Enfermedad de Hodgkin Clásico Esclerosis Nodular Celularidad Mixta Predominio Linfocítico Depleción Linfocítica Enfermedad de Hodgkin Predomino Linfocítico Nodular Figura 11. Clasificación histológica de la enfermedad de Hodgkin, según la World Health Organization Classification of Neoplastic Diseases of the Haematopoetic and Lymphoid Tissues. INTRODUCCIÓN 48 4.1.1. Enfermedad de Hodgkin Predominio Linfocítico Nodular La EH PLN es un subtipo poco frecuente, representando del 5 al 10% de la EH. Difiere en gran medida del tipo común en términos de morfología, fenotipo, genotipo y comportamiento clínico. Es rara en adolescentes y adultos jóvenes, con un pico de edad entre los 30-40 años. Existe un predominio del sexo masculino. En más del 80% de los casos se presenta como enfermedad localizada (estadio IA con afectación cervical, axilar o inguinal, estadio IIA y más raramente IIIA). Suele tener un comportamiento indolente, con adenopatías periféricas palpables de meses a años de evolución. Es muy poco frecuente la afectación de médula ósea y la afectación mediastínica es más inusual que en otros subtipos de EH. Tiene un pronóstico muy favorable y aunque tiene un alto índice de recaídas tardías, éstas suelen responder bien al tratamiento24. La arquitectura normal del ganglio está reemplazada por un infiltrado nodular o nodular y difuso de linfocitos pequeños B maduros, histiocitos, histiocitos epiteliodes y células atípicas denominadas L&H, que presentan núcleo polilobular y nucléolo grande, en forma de «palomita de maíz». Las CRS son pocas o ausentes25. El inmunofenotipo de la célula L&H es positivo para los antígenos cluster of differentiation CD20, CD79a, CD75, CD45, para el antígeno de membrana epitelial (EMA) y para la proteína 6 del linfoma de células B (BCL6), y negativo para los antígenos CD15 y CD30. No se asocia a VEB 24- 26 (Figura 12). Figura 12. Enfermedad de Hodgkin predominio linfocítico nodular. Las células de Hodgkin muestran expresión fuerte de CD20. 4. HISTOLOGÍA DEL LINFOMA PEDIÁTRICO 49 4.1.2. Enfermedad de Hodgkin Clásica La enfermedad de Hodgkin clásica es el subtipo más frecuente, apareciendo en el 90-95% de los casos. Muestra una distribución bimodal, con un pico en 10-35 años de edad y un segundo pico en edad avanzada. Está compuesto por la célula mononucleada de Hodgkin y la CRS, rodeadas de un infiltrado de células no tumorales (linfocitos, eosinófilos, histiocitos, células plasmáticas, fibroblastos y fibras de colágeno). Existen otras variantes como la lacunar, por una característica retracción del citoplasma al fijarse en formalina, típica del subtipo esclerosis nodular17. El inmunofenotipo es el mismo: positivo para los antígenos CD30 (98%) y CD15 (80%). Habitualmente son negativos para los antígenos CD45 y EMA. El antígeno CD20 es positivo en el 30-40% de los casos (por lo general en los VEB negativos)24. Según la morfología de las células tumorales y la distribución de las no tumorales, se diferencian sus cuatro subtipos: 4.1.2.1. Enfermedad de Hodgkin Esclerosis Nodular Es el subtipo más común, representando el 65-70% de todos los casos (40-50% de los niños en general, pero hasta un 80% en adolescentes / adultos jóvenes)27. Se caracteriza por una particular variante de las CRS, la célula lacunar, y por las bandas de colágeno. La fibrosis puede ser escasa o abundante y las CRS pueden estar rodeadas por pequeños linfocitos T, eosinófilos, células plasmáticas y macrófagos. Son frecuentes las áreas difusas con cierto grado de necrosis. El British National Lymphomas Investigation Group (BNLI) ha establecido dos grupos histológicos, valorando el porcentaje de CRS, con implicaciones pronósticas en algunos estudios (el grupo 2 asocia un comportamiento más agresivo). Este subtipo asocia VEB en un 10-40%24. Se distribuye de forma igual en ambos sexos, con un pico de incidencia entre los 15-34 años. Afecta típicamente a los ganglios cervicales bajos, supraclaviculares y mediastínicos. La afectación mediastínica aparece en el 80% y la enfermedad tipo bulky en el 54%11, 22. 4.1.2.2. Enfermedad de Hodgkin Celularidad Mixta Representa el 20-25% de los casos. Los ganglios linfáticos son afectados de forma difusa por un infiltrado heterogéneo compuesto por linfocitos pequeños (generalmente T), eosinófilos, células plasmáticas y macrófagos, mezclados con CRS clásicas, que son típicamente abundantes. Este subtipo es más común en hombres y está asociado con el VEB en un 70-75% de los casos. Aparece más comúnmente en niños menores de 10 años y en adultos mayores. Frecuentemente se presenta como enfermedad avanzada, con síntomas sistémicos y afectación extranodal11. INTRODUCCIÓN 50 4.1.2.3. Enfermedad de Hodgkin Predominio Linfocítico Constituyen el 5-10% de los casos. La mayor parte del infiltrado lo constituyen linfocitos reactivos. Se distingue de la EH PLN por la presencia de células mononucleares y CRS (Figura 13). Los CD20 y CD79a son positivos en el 32,5% y 8,7% de los casos respectivamente. Los ganglios periféricos están típicamente afectos, mientras que los mediastínicos y la enfermedad bulky no son comunes. EL VEB se encuentra en el 40% de los casos. Normalmente se presenta en mayores de 50 años, con alta incidencia de estadios I/II y de localización infradiafragmática. Rara vez se presenta con enfermedad bulky, síntomas B y afectación mediastínica o extranodal. El perfil clínico es muy similar al EH PLN, aunque tiene menor frecuencia de estadios I y II, mientras que la infiltración esplénica es más común. Cuando los comparamos con otros linfomas de Hodgkin, tienen con más frecuencia recaídas tardías, aunque no suelen comportarse de manera agresiva11, 24. Figura 13. Linfocitos de aspecto maduro jun- to con una célula de Hodgkin perteneciente a la enfermedad de Hodgkin de predominio linfocítico. 4.1.2.4. Enfermedad de Hodgkin Depleción Linfocítica Es el menos común de todos los subtipos (1%), siendo muy raro en la edad pediátrica. Es el que presenta peor comportamiento clínico y pronóstico. Se caracteriza por una relativa abundancia de CRS y una pequeña cantidad de linfocitos (Figura 14). Fibrosis difusa y esclerosis son comunes. La mayoría de los tumores sospechosos de depleción linfocitaria, son LNH de células grandes. La media de edad son 30-37 años, dándose más frecuentemente en pacientes VIH+ o que viven en países no industrializados. Suelen asociar también VEB. En la mayoría de los casos se presentan como estadios III/IV. Ocurren típicamente en los ganglios retroperitoneales, teniendo predilección por los órganos abdominales, médula ósea y huesos11, 24, 28. 4. HISTOLOGÍA DEL LINFOMA PEDIÁTRICO 51 Figura 14. Enfermedad de Hodgkin depleción linfocítica. En función de la edad va a existir una distribución por subtipos diferente27 (Figura 15): Figura 15. Distribución comparativa de los distintos subtipos histológicos de la enfermedad de Hodgkin según grupos de edad. INTRODUCCIÓN 52 4.2. HISTOLOGÍA DEL LINFOMA NO HODGKIN La otra categoría es la de los LNH, que incluye un grupo grande y diverso de cánceres de las células del sistema inmunitario. El LHN es un trastorno monoclonal del sistema inmune, causado por la transformación de las células progenitoras linfoides en una etapa concreta de la diferenciación. Los avances en histopatología, inmunología, citogenética y biología molecular nos han hecho conocer mejor la biología del los LNH y por tanto nos ha llevado a una clasificación mejor de estas enfermedades. Las variaciones significativas en las características clínicas y biológicas de los tumores linfoides en los pacientes jóvenes reflejan el hecho de que el sistema linfático es funcionalmente diverso, tiene una amplia distribución anatómica, interactúa con otros sistemas celulares y se somete a una continua remodelación durante la infancia y la adolescencia. El LNH se clasifica de acuerdo al linaje linfoide involucrado29. Actualmente los diferentes subtipos histológicos del LNH se basan también en la Clasificación WHO, cuya última modificación se ha realizado en el año 200830. Aunque la clasificación de los LNH es muy compleja y está aún en desarrollo (Tabla 2), en los LNH infantiles se considera más simple que en los adultos, ya que suelen darse cuatro subtipos: linfoma tipo Burkitt, linfoma linfoblástico de células precursores B o células T (LLB y LLT), linfoma anaplásico de células grandes inmunofenotipo B o inmunofenotipo T (LACG B y LACG T) y el linfoma no Hodgkin difuso de células grandes B (DCG B). En raras ocasiones, se observan otros subtipos de LNH en niños. 4. HISTOLOGÍA DEL LINFOMA PEDIÁTRICO 53 Tabla 2. Clasificación de la Organización Mundial de la Salud para las Neoplasias Linfoides (No Hodgkin) con las Modificaciones de 2008 Línea celular B I. Neoplasias de células B precursoras Linfoma / leucemia linfoblástica B precursora Leucemia linfoblástica aguda células B II. Neoplasias de células B maduras Leucemia linfática crónica / linfoma linfocitico bien diferenciado Leucemia prolinfocitica Linfoma esplenico marginal (linfocitos vellosos) Leucemia de células peludas Linfoma / leucemia esplénico inclasificable (provisional) Linfoma esplénico de linfocitos pequeños de la pulpa roja (provisional) Leucemia variante de células peludas (provisional) Linfoma linfoplasmocítico Macroglobulinemia de Waldenström Enfermedad de las cadenas pesadas (alfa, gamma, mu) Mieloma Plasmocitoma óseo solitario Plasmocitoma extraóseo Linfoma de zona marginal extranodal (MALT) Linfoma de zona marginal nodal Linfoma de zona marginal nodal pediátrico (provisional) Linfoma folicular Linfoma folicular pediátrico (provisional) Linfoma cutáneo primario centrofolicular Linfoma de células del manto Linfoma de células B grandes difuso, no especificado Linfoma células grandes B rico en células T/histiocitos Linfoma de células grandes primario del sistema nervioso central Linfoma de células grandes cutáneo primario, de extremidades Linfoma de células grandes VEB+ del anciano (provisional) Linfoma difuso de células grandes asociado con inflamación crónica Granulomatosis linfomatoide Linfoma de células grandes B mediastínico primario (tímico) Linfoma de células grandes intravascular Linfoma de células grandes B ALK+ Linfoma plasmoblástico Linfoma de células grandes B en enfermedad de Castleman multicéntrica (HHV8) Linfoma primario de cavidades Linfoma Burkitt Linfoma B, inclasificable, con caracteres intermedios entre linfoma difuso de células grandes B y Linfoma de Burkitt Linfoma B, inclasificable, con caracteres intermedios entre linfoma difuso de células grandes B y Linfoma de Hodgkin clásico INTRODUCCIÓN 54 Línea celular T I. Neoplasias de células T precursoras Linfoma / leucemia linfoblástica T precursora Leucemia linfoblástica aguda células T II. Neoplasias de células natural killer (NK) y T maduras Leucemia prolinfocítica T Leucemia T de linfocitos grandes granulares Enfermedad linfoproliferativa crónica de células NK (provisional) Leucemia de celulas NK agresiva Enfermedad linfoproliferativa de células T sistémica VEB+ de la infancia Linfoma vacciniforme-like Leucemia / linfoma T adulto Linfoma extranodal NK/T (nasal) Linfoma de células T asociado a enteropatía Linfoma de células T hepato-esplénico Linfoma de células T paniculitis subcutánea Micosis fungoide Síndrome de Sezary Enfermedad linfoproliferativa de célula T primaria cutánea CD30+ Papulosis linfomatoide Linfoma anaplásico de células grandes cutáneo primario Linfoma de células T cutáneo primario gamma-delta Linfoma cutáneo primario CD8+ agresivo citotóxico epidermotrópico (provisional) Linfoma primario cutáneo CD4+ de células T pequeñas / medianas (provisional) Linfoma T periférico, no especificado Linfoma de células T angioinmunoblástico Linfoma anaplásico de células grandes, ALK+ Linfoma anaplásico de células grandes, ALK- (provisional) ALK: receptor de la proteína tirosin quinasa. Los LNH fenotipo B (LB, LACG B, LL B y DCG B) representan algo más del 50% de los casos, los de fenotipo T suponen el resto (LL T y LACG T) (Figura 16). Figura 16. Distribución comparativa de los distintos subtipos histológicos del linfoma no Hodgkin en pacientes pediátricos. LB: Linfoma no Hodgkin tipo Burkitt; DCG B: Linfoma no Hodgkin difuso de células grandes B; LL: Linfoma no Hodgkin linfoblástico; LACG: Linfoma no Hodgkin anaplásico de células grandes. 4. HISTOLOGÍA DEL LINFOMA PEDIÁTRICO 55 Los métodos básicos de diagnóstico son la citomorfología, histomorfología e inmunofenotipo. En la mayoría de los casos, éstos permiten su correcta clasificación y la asignación apropiada de pacientes a los subgrupos de tratamiento. En algunas ocasiones, son necesarios estudios de citogenética para el diagnóstico. Muchos niños se presentan con enfermedad en estadio avanzado, incluyendo invasión de la médula ósea y/o derrames malignos. En muchos de estos casos el diagnóstico se basa en la citología, inmunofenotipo mediante citometría de flujo y citogenética. Cuando esto no es posible el diagnóstico se basa en la biopsia, clasificándolos en función de la citología de las improntas del tumor, la histomorfología y la inmunohistoquímica. En cuanto a la asignación apropiada de los pacientes a los grupos de tratamiento, hay algunos diagnósticos diferenciales cruciales que requieren pruebas adicionales para llegar al diagnóstico adecuado. Esto ocurre por ejemplo a la hora de distinguir entre: • LL de precursores B frente a LB y sus variantes o DCG B. • DCG B rico en linfocitos T frente a la EH predominio linfocítico nodular. • Linfoma no Hodgkin de células grandes B mediastínico primario (LCGBMP) frente a la EH tipo esclerosis nodular. • LACG frente a otros linfomas periféricos T /NK, DCG B variante anaplásico o EH. En la Tabla 3 se describen los hallazgos inmunohistoquímicos, citomorfológicos y citogenéticos en las células tumorales de los subtipos de LNH de la infancia31. Tabla 3. Características Biológicas de los LNH más frecuentes en la Edad Pediátrica Subtipo según WHO Fenotipo Traslocación GENES ALTERADOS Linfoma Difuso de Células Grandes B Células B Múltiples IgH-cMYC Bcl-6 Bcl-2 Linfoma tipo Burkitt Células B t(8;14)(q24;q32) t(2;8)(p12;q24) t(8;22)(q24;q11) IgH-cMYC Igk-cMYC Igl-cMYC Linfoma Linfoblástico Mayoría T, algunos casos B t(1;14)(p32;q11) t(11;14)(p13; q11) t(11;14)(p15; q11) t(10;14)(q24;q11) t(7;19)(q35;p13) t(8;14)(q24;q11) t(1;7)(p34;q34) TRCad-TAL1 TRCad-RHOMB2 TRCad-RHOMB1 TRCad-HOX11 TRCad-LYL1 TRCad-MYC TRCad-LCK Linfoma Anaplásico de Células Grandes Células T o indeterminados t(2;5)(p23;q135) NPM-ALK INTRODUCCIÓN 62 4.2.4. Linfoma No Hodgkin Anaplásico de Células Grandes Se trata de un grupo heterogéneo compuesto en su mayoría por células T, pero en ocasiones puede tener un origen no B no T. Las células son grandes, con núcleos en forma de herradura o multinucleadas, con nucléolos prominentes o múltiples. Las células tumorales son CD30+ y existe predominio de participación de las áreas intrasinusoidal y paracortical de ganglios linfáticos (Figura 23). El LACG con frecuencia asocia anormalidades citogenéticas que implican el locus del receptor de la proteína tirosin quinasa del linfoma anaplásico (ALK) en el cromosoma 2, en su mayoría representada por la t(2;5) (p23;q35)52. Esta traslocación yuxtapone el gen que codifica ALK con elementos reguladores del gen que codifica la nucleofosmina (NPM), una fosfoproteína nucleolar no ribosomal. En raras ocasiones, el gen ALK está involucrado en otras traslocaciones t(1,2), t(2,3), inv(2), y t(2,22). Es importante destacar que la expresión de la proteína ALK puede ser detectada por inmunohistoquímica. El uso de anticuerpos monoclonales y policlonales para la detección de estas proteínas ayuda en el diagnóstico. Los niños con LACG ALK positivos parecen tener un mejor pronóstico que aquellos con otros tipos de LNH DCG B51. Figura 23. Linfoma no Hodgkin anaplásico de células grandes (CD30 +, ALK -). 5. CLÍNICA DEL LINFOMA PEDIÁTRICO 63 5. CLÍNICA DEL LINFOMA PEDIÁTRICO 5.1. CLÍNICA DE LA ENFERMEDAD DE HODGKIN La manifestación clínica más frecuente de la EH es la afectación ganglionar. Generalmente se presentan con adenopatía cervical o supraclavicular, de consistencia gomosa, no dolorosa y sin signos inflamatorios asociados. Aunque el crecimiento suele ser lento, si ha crecido rápidamente puede ser sensible a la palpación. En una revisión de 381 pacientes pediátricos tratados con protocolos de la Sociedad Española de Hematología y Oncología Pediátrica (SEHOP) entre los años 1993-2004, el 75% de los pacientes tenían adenopatías periféricas palpables. En esta revisión por orden de frecuencia se encontraban en primer lugar las cervicales y supraclaviculares, seguida de las axilares y posteriormente las inguinales (Tabla 4). La afectación infradiafragmática primaria es muy poco frecuente, ocurriendo sólo en el 3% de los casos48, 53. La afectación del tejido linfoide del anillo de Waldeyer es también infrecuente a menos que se asocie a linfadenopatía cervical en la zona superior. Otro dato a tener en cuenta es el tejido amigdalar asimétrico en un paciente con EH, ya que debería considerarse sugestivo de enfermedad. Tabla 4. Afectación Tumoral y Sintomatología B. Revisión Pacientes incluidos en Protocolos SEHOP Total de pacientes: 100 % Adenopatías periféricas: • Cervicales y supraclaviculares • Axilares • Inguinales • Otras 75 70 12 3 6 Mediastino 65 Adenopatías abdominales 10 Hepatomegalia 6 Esplenomegalia 6 Hepatoesplenomegalia 4 Extralinfático 15 Ósea 4 Médula ósea 0,2 Pulmón 7 Gran masa tumoral 36 Síntomas B: • Fiebre • Sudoración • Pérdida de peso 26 17 13 12 INTRODUCCIÓN 64 La afectación mediastínica se da en dos tercios de los pacientes, pudiendo causar tos, síndrome de vena cava superior (SVCS) (edema en esclavina, ortopnea, circulación colateral y sufusión conjuntival) o síndrome de Claude Bernard-Horner (miosis, ptosis palpebral y anhidrosis). La afectación mediastínica es más frecuente en adolescentes y adultos jóvenes que en niños de menor edad (75% vs 33%)54. El derrame pleural o pericárdico es mucho menos frecuente que en los LNH y se deben generalmente a gran masa mediastínica con obstrucción linfática secundaria55. Se considera afectación ganglionar bulky o de gran masa tumoral, cuando es mayor de 10 cm en niños mayores de 12 años o 5 cm en menores de esta edad. Puede existir esplenomegalia, hepatomegalia o ambos, aunque en menor proporción que en los LNH56. El bazo está afecto en el 30-45% de los pacientes, aún cuando el tamaño y las pruebas de imagen sean normales. Una cuarta parte de los pacientes se presentan con síntomas B (fiebre inexplicada, pérdida de peso mayor al 10% en 6 meses y sudoración nocturna)57. El prurito, aunque se trate de un síntoma comúnmente observado, no se considera un síntoma B. Ocurre más frecuentemente en casos de enfermedad avanzada, acompañando a otros síntomas sistémicos. Parece ser causado por colestasis o por neuropatía sensorial periférica y se resuelve cuando se trata la EH48. Otro síndrome inusual asociado a la EH en adultos es el dolor inducido por el alcohol. Suele aparecer en la zona ganglionar tras la ingesta de bebidas alcohólicas48. Los hallazgos de laboratorio suelen ser inespecíficos. Podemos observar leucocitosis con neutrofilia, linfopenia, eosinofilia y monocitosis. La anemia puede indicar la presencia de enfermedad avanzada. Se han observado trastornos autoinmunes asociados en algunos pacientes, como anemia hemolítica, púrpura trombopénica idiopática (PTI) o síndrome nefrótico55. La elevación de la velocidad de sedimentación globular (VSG), cupremia y ferritinemia reflejan la activación del sistema mononuclear fagocítico, que puede servir como test inespecífico para control de seguimiento de la EH. La proteína C reactiva (PCR) es otro reactante de fase aguda, que parece tener implicaciones pronósticas y en el seguimiento58. Las anomalías del sistema inmune en el momento del diagnóstico de la EH pueden persistir durante y después del tratamiento56. 5. CLÍNICA DEL LINFOMA PEDIÁTRICO 65 5.2. CLÍNICA DEL LINFOMA NO HODGKIN Los LNH infantiles se presentan de forma muy heterogénea, dependiendo del subtipo histológico, el estadio de la enfermedad y la localización. Son tumores de muy rápido crecimiento y a veces se manifiestan de forma muy aguda por lo que en dos tercios de los casos se presentan de forma diseminada al diagnóstico (afectación de MO, SNC, o ambos). La presencia de parálisis de pares craneales o pleocitosis en el líquido cefalorraquídeo (LCR) sugiere diseminación al SNC. La presencia de pancitopenia sugiere la afectación de la MO. Los síntomas iniciales pueden ser inespecíficos como tos, dolor abdominal, vómitos y adenomegalias56. 5.2.1. Linfoma tipo Burkitt Representa el 40% de los LNH en los niños. Según la clasificación de la WHO podemos distinguir entre LB y LB atípico. En los niños no se observa diferencia en la presentación clínica de los dos tipos y se consideran iguales para el tratamiento. La localización más frecuente y los patrones de extensión son diferentes entre las formas endémica y esporádica. El LB endémico se localiza más comúnmente en la mandíbula asociado o no a afectación orbitaria. La enfermedad abdominal también es muy frecuente pero sobre todo afecta a mesenterio y omento más que a íleo y ciego. Podemos ver con frecuencia la infiltración de uno o ambos ovarios pero es más rara la enfermedad testicular. El LB esporádico es raro que afecte a la médula ósea al diagnóstico y en recaídas, pero el SNC se afecta en un tercio de los pacientes. La afectación de SNC se presenta con cefaleas, hipertensión intracraneal por infiltración meníngea, pares craneales o tumor epidural aislado y paraplejia. La localización abdominal es la más común. Lo más típico es encontrar niños entre 5-10 años con dolor y distensión abdominal, nauseas y vómito, hemorragia digestiva o perforación intestinal. En el 25-30% de los casos se palpa una masa en fosa iliaca derecha o bien se presentan como un abdomen agudo causado por invaginación intestinal (a nivel ileo-cecal). INTRODUCCIÓN 66 5.2.2. Linfoma Difuso de Células Grandes B Representa el 15-20% de los LNH en los niños. Tiene un patrón de presentación clínica más heterogéneo que el LB. A diferencia de éste, la MO y SNC se afectan raramente, en menos del 5% de los pacientes. En niños y adolescentes generalmente se presenta como enfermedad extranodal diseminada, con primario abdominal, mediastínico y cabeza y cuello11, aunque el hueso se afecta con relativa frecuencia. En los adultos, sin embargo, la localización extranodal más común es gastrointestinal, siendo más raro a nivel testicular, tiroides, anillo de Waldeyer, riñones, glándulas adrenal, etc. Más frecuente en niños, con una proporción niño:niña de 1,7:1. En las niñas mayores de 15 años tiene peor pronóstico. Aunque se presenta de forma esporádica, la inmunosupresión es un factor de riesgo significativo. 5.2.3. Linfoma de Células Grandes B Mediastínico Primario Es una entidad diferente. Afecta sobre todo a mujeres jóvenes, en la 3ª-4ª década de la vida y son localmente invasivos. 5.2.4. Linfoma Linfoblástico Representa el 15-20% de todos los LNH en la infancia y comparten muchas características clínicas y biológicas con las LLA. El 90% tienen inmunofenotipo T y clínicamente manifiestan48. • Masa cérvico-mediastínica (50-70%). • Derrame pericárdico y derrame pleural, provocando compromiso hemodinámico. • Si existe obstrucción de vena cava superior: tos, polipnea, ortopnea, sudoración y edema de cara, cuello y miembros superiores. • Afectación infradiafragmática: es rara. A veces puede incluir hepato-esplenomegalia, infiltración renal y adenopatías retroperitoneales. • Afectación del SNC: rara al diagnóstico. • Afectación de MO: no es infrecuente en el momento del diagnóstico. Si se observan más del 25% de blastos se hace el diagnóstico de LLA. • Menos del 2% de los varones afectos presentan infiltración testicular con tumor testicular no doloroso. 5. CLÍNICA DEL LINFOMA PEDIÁTRICO 67 En contraste con los LL tipo T, los niños y adolescentes con LL B suelen tener una enfermedad limitada, incluyendo piel (sobre todo en cuero cabelludo), hueso y ganglios periféricos. Aunque la MO no suele estar infiltrada, parece que el patrón de recaída más frecuente se debe a enfermedad microscópica en MO48. 5.2.5. Linfoma Anaplásico de Células Grandes Representa el 15-20% de los LNH en los niños. Tiende a la afectación ganglionar y las localizaciones extranodales más frecuentes son la piel, tejidos blandos y hueso. Podemos ver dos formas clínicas: la forma cutánea primaria y la forma sistémica. El primario cutáneo puede ser difícil de distinguir de la papulosis linfoide y ambos son muy raros en niños. Pueden coexistir la papulosis linfoide y el linfoma anaplásico de células grandes cutáneo. Los nódulos cutáneos son generalmente mayores de 2 cm y pueden ser únicos o múltiples y estar ulcerados. Esta entidad se diferencia de las formas sistémicas porque las células neoplásicas no expresan EMA o ALK. Estos niños pueden ser observados con seguridad sin un tratamiento específico. En las formas sistémicas, la presentación clínica puede ser muy variable, pero con frecuencia presentan síntomas constitucionales como astenia, fiebre y pérdida de peso. La localización más frecuente son los ganglios periféricos, adenopatías mediastínicas y la localización extranodal como la piel, tejidos blandos y hueso. La afectación cutánea es la localización extranodal más frecuente y es más común en estos casos que en otros tipos de linfomas. La afectación ósea es también muy común y multifocal en al menos el 10% de los pacientes. La infiltración de SNC y MO es más rara. INTRODUCCIÓN 68 6. DIAGNÓSTICO DEL LINFOMA PEDIÁTRICO 6.1. DIAGNÓSTICO DE LA ENFERMEDAD DE HODGKIN En el proceso diagnóstico de la EH, existen dos objetivos fundamentales, el primero es el diagnóstico de certeza, para lo cual es necesaria la biopsia de la lesión, y el segundo la estadificación correcta (conocer de forma precisa la extensión tumoral y la distribución anatómica de ésta), ambos necesarios para establecer un pronóstico y planear el tratamiento más adecuado. La biopsia del ganglio sospechoso debe aportar tejido suficiente, que permita establecer el diagnóstico y el subgrupo histológico, realizándose generalmente biopsia excisional. Si la afectación es extranodal, es conveniente biopsiar también el ganglio adyacente. Para conocer el estadio son necesarias la historia clínica detallada que nos da información de la existencia de síntomas B, la exploración física minuciosa haciendo hincapié en las regiones ganglionares y diversas pruebas de imagen56 tal y como se muestra en la Tabla 5. La radiografía de tórax antero-posterior (A-P) y lateral proporciona información preliminar sobre la afectación del mediastino y los pulmones. La enfermedad de bulky mediastínica se suele considerar cuando ocupa más de un tercio de la cavidad torácica. La ecografía (Eco) tiene un importante papel en la evaluación inicial y en el seguimiento de los ganglios linfáticos superficiales, siendo también útil para valorar los ganglios abdominales y los órganos parenquimatosos. Sin embargo, puede verse artefactada por la obesidad del paciente o el meteorismo intestinal. La tomografía computerizada (TC) permite detallar la evaluación del mediastino, pared torácica, parénquima pulmonar, pleura y pericardio. La TC de cuello debería ser realizada en cualquier paciente con afectación ganglionar cervical, para evaluar mejor el anillo de Waldeyer. La TC abdominal es efectiva para detectar ganglios abdominales y pélvicos agrandados, así como la afectación de órganos parenquimatosos59. La técnica de imagen estándar para realizar la estadificación de la EH es la TC de cuello, tórax, abdomen y pelvis. Ésta permite documentar la extensión de la enfermedad a nivel ganglionar, extranodal, enfermedad bulky y las metástasis60. La resonancia magnética nuclear (RMN) es también útil para valorar el mediastino, el abdomen y la pelvis. TC o RMN pueden sugerir afectación esplénica o hepática cuando estos órganos aparezcan agrandados y con áreas de densidad anormal61. 6. DIAGNÓSTICO DEL LINFOMA PEDIÁTRICO 69 La gammagrafía (GG) ósea con 99mTecnecio-difosfonatos (GG ósea) para evaluar las metástasis óseas, debe ser recomendada sólo en niños con dolor óseo, elevación de la fosfatasa alcalina (FA) o enfermedad extranodal. El estudio debe ser complementado con radiografía simple (Rx) de las áreas afectas48. La GG con 67Galio-citrato es útil en la localización de la enfermedad, con una sensibilidad del 95% en el diagnóstico y de un 98% en las recurrencias62. Pero puede presentar falsos negativos (FN), ya que no detecta pequeños volúmenes de enfermedad especialmente en abdomen, existiendo el riesgo de infraestadiar a los pacientes54 y se han descrito también un alto índice de falsos positivos (FP), ya que en ocasiones es difícil diferenciar las lesiones inflamatorias de las linfomatosas, pudiendo captar también el timo normal. En los últimos años la tomografía por emisión de positrones con 2-desoxi-2-[18F] fluoro-D-glucosa (PET-18FDG) se ha incorporado al diagnóstico, estadificación, a la valoración de la respuesta al tratamiento y el seguimiento de los linfomas, aspecto que trataremos específicamente en el apartado I.11. La biopsia de médula ósea (BMO) es recomendada sólo en los pacientes con estadios avanzados (III y IV), los que presentan síntomas B o alteraciones en la analítica que sugieran infiltración63. Tabla 5. Resumen de las Pruebas necesarias al Diagnóstico 1. Examen físico: tamaño de los ganglios afectados en las diferentes áreas. 2. Estudios de laboratorio: hemograma, VSG, PCR, perfil básico, hepático y renal, FA, LDH, cupremia y ferritinemia. 4. Estudio inmunológico: en pacientes con antecedentes personales de infecciones recurrentes, enfermedades autoinmunes o inflamatorias o antecedentes familiares de inmunodeficiencias. 3. Pruebas de imagen: - Radiografía de tórax AP y lateral para valoración del mediastino. - Ecografía abdominal. - TC cuello, tórax, abdomen y pelvis. - Gammagrafía con 67Galio o PET-18FDG. - Gammagrafía ósea con 99mTecnecio-difosfonados en casos de dolor óseo, elevación de fosfatasa alcalina o enfermedad extranodal. 4. Biopsia ganglionar: para establecer el diagnóstico y el subtipo histológico. 5. Biopsia de médula ósea: en pacientes con estadio clínico III-IV de enfermedad o síntomas B. VSG: velocidad de sedimentación globular; PCR: proteína C reactiva; FA: fosfatasa alcalina; LDH: lactato deshidrogenasa; AP: antero-posterior. INTRODUCCIÓN 70 6.2. DIAGNÓSTICO DEL LINFOMA NO HODGKIN El diagnóstico correcto es fundamental para establecer el adecuado tratamiento adaptado al subtipo histológico. El diagnóstico de LNH se basa en los estudios histológicos, inmunofenotípicos, citogenéticos y de biología molecular de una muestra apropiada de tejido obtenida mediante biopsia, punción aspiración con aguja fina (PAAF) o citología de líquidos corporales específicos (pleural, pericárdico o peritoneal) tal y como muestra la Figura 24. Dado el rápido crecimiento del LNH, el diagnóstico debe hacerse con prontitud y sin poner en riesgo al niño, empleando en la medida de lo posible el procedimiento menos invasivo. Hay que tener especial precaución en pacientes con masa mediastínica, ya que conllevan un importante riesgo anestésico56, 64. Una vez que el diagnóstico de linfoma está establecido, es necesario determinar la extensión y las localizaciones de la enfermedad para evaluar el pronóstico y realizar el plan de tratamiento. Para evaluar el grado de extensión son necesarios estudios de MO, LCR, Eco, TC toraco-abdomino-pélvico, GG ósea y como hemos dicho anteriormente en los últimos años se ha incorporado la PET-18FDG en la estadificación inicial de los LNH59. Figura 24. Toracocentesis. 7. ESTADIFICACIÓN DEL LINFOMA PEDIÁTRICO 71 7. ESTADIFICACIÓN DEL LINFOMA PEDIÁTRICO Todos los órganos pueden estar involucrados en alguna etapa de la enfermedad, incluyendo el SNC, cabeza y cuello, tórax, abdomen, las gónadas, y el hueso. Sin embargo, la afectación nodal y esplénica es más común en la EH, mientras que la participación extranodal es más frecuente en los LNH. El sistema de estadificación en niños con linfoma fue diseñado para incluir a los pacientes en grupos de riesgo y determinar así la terapia más óptima. 7.1. ESTADIFICACIÓN DE LA ENFERMEDAD DE HODGKIN En la EH se utiliza el sistema de estadificación de Ann Arbor, que fue adoptado en 1971 y está basado en la forma de diseminación de un área ganglionar a otra adyacente típica en la EH (Figura 25). Posteriormente se incorporaron las modificaciones de Cotswolds en 1989. Dicha modificación divide al grupo III en dos grupos (Tabla 6). En los años 70, se realizaban laparotomías de rutina con esplenectomía para asegurar la estadificación por el patólogo. Los estudios mostraban que los estadios clínicos I y II eran sobreestadiados mediante laparotomía en un 20-30%. Sin embargo, este procedimiento podía asociar importantes complicaciones: sepsis tras esplenectomía, obstrucciones intestinales e incluso mortalidad, y además podía retrasar el inicio del tratamiento oncológico. Desde finales de los 90, gracias a la introducción de modalidades de tratamiento combinado y a los avances en las técnicas diagnósticas de imagen, se ha abandonado la estadificación quirúrgica en la EH11, 65, 66. Tabla 6. Clasificación de Ann Arbor con las Modificaciones de Cotswolds Estadio I: Una única región nodal o un único órgano extranodal (IE) Estadio II: Dos o más regiones nodales en el mismo lado del diafragma o afectación localizada de un único órgano extranodal y 2 o más ganglios en el mismo lado del diafragma (IIE) Estadio III: Afectación nodal en ambos lados del diafragma que pueden afectar también al bazo (IIIS) u otro órgano extranodal (IIIE) o ambos (IIIES) III1: Con afectación esplénica o de ganglios hiliares, celiacos o portales III2: Con afectación de ganglios paraaórticos, iliacos y mesentéricos Estadio IV: Afectación difusa o diseminada de distintos órganos extralinfáticos Subfijo A o B: Ausencia o presencia de síntomas B Subfijo S: Afectación esplénica Subfijo E: Afectación de una localización extranodal contigua al área nodal afecta Subfijo X: Enfermedad bulky INTRODUCCIÓN 78 El Children’s Cancer Group (CCG) en el ensayo 5942 randomizó a 501 pacientes en dos brazos. Los pacientes con respuesta completa tras 4-6 ciclos de COPP/ABV (ciclofosfamida, vincristina, procarbazina, prednisona/adriamicina, bleomicina, vinblastina), se dividieron en un brazo que recibía 21 Gy y otro que no recibía RT. La SLE a 3 años en los pacientes del grupo 1 (estadios IA/IIA) fue del 100% para los pacientes que recibieron RT y del 89% para los que no la recibieron, no existiendo diferencias en la SG (100% en ambos). Aunque la SG es una excelente medida de resultados, en la EH la SLE es igual de importante, ya que para poder curar a los pacientes que recaen son necesarios tratamientos de rescate muy tóxicos que asocian un alto índice de efectos adversos. El autor concluye que existe un importante número de pacientes que pueden ser curados sólo con QT, pero que son necesarias mejoras en la asignación a los grupos de tratamiento, incluyendo otros factores pronósticos, así como la respuesta precoz a la QT79. Donaldson y col. trataron a 110 niños con estadios I/IIA con 4 ciclos de VAMP (vinblastina, doxorubicina, metotrexate, prednisona), seguido de RT: 15 Gy (para respondedores completos) o 25 Gy (cuando existía muy buena respuesta parcial). La SLE y la SG a los 5 años fueron del 93% y 99%, respectivamente82. El ensayo multicéntrico DAL-HD-95 realizado por el grupo alemán con la colaboración de otros grupos europeos, trataba a los pacientes con riesgo favorable con 2 ciclos de OPPA (vincristina, prednisona, procarbazina y doxorubicina) para niñas o 2 ciclos de OEPA (procarbazina reemplazada por etoposido) para niños, para así minimizar el efecto gonadotóxico de los agentes alquilantes en varones. La RT era omitida en pacientes que conseguían la RC tras la QT. El resto de pacientes recibían 20-35 Gy dependiendo de la respuesta a la QT. Concluyen que es posible una reducción a 20 Gy en pacientes con buena respuesta y que la omisión de la RT en pacientes con RC tras la QT es recomendada en estadios precoces. En futuros ensayos, la posibilidad de una selección más amplia de quimioterapia aislada debe ser evaluada para este grupo de pacientes83. Otro dato importante a tener en cuenta es que varios regímenes de tratamiento han eliminado de forma exitosa el uso de agentes alquilantes en ambos sexos para los pacientes de riesgo favorable54. El Children’s Oncology Groups (COG) en su ensayo clínico AHOD 0431 para EH de bajo riesgo, postuló la hipótesis de que los pacientes de riesgo favorable (IA/IIA) pueden ser exitosamente tratados sin RT, si se consigue la RC después de 3 ciclos de QT (AVPC: doxorubicina, vincristina, prednisona, ciclofosfamida). Se estimaba que más de un 65% de los pacientes podrían ser tratado sin RT, reduciendo así el riesgo de efectos secundarios a largo plazo. La tasa de recaída de pacientes, cuya RC no fue confirmada mediante PET-18FDG, excedió las normas de suspensión y en diciembre de 2008 se suspendió el reclutamiento de pacientes84. 9. TRATAMIENTO DEL LINFOMA PEDIÁTRICO 79 El protocolo del grupo español EH-SEOP.003 se basaba en el protocolo alemán, con QT consistente en OPPA/OEPA y COPP, seguida de RT en función de la respuesta al tratamiento (RC: fin de tratamiento; la buena respuesta parcial (BRP): 20-25 Gy en el campo afectado (RTIF); respuesta parcial (RP): 20-25 Gy RTIF con sobreimpresión hasta 35,5 Gy sobre tumor residual). El EuroNet-Paediatric Hodgkin’s Lymphoma Group (EuroNet PHL), estudio internacional Inter-grupo de la enfermedad de Hodgkin clásica en niños y adolescentes en el que participa el grupo español, plantea omitir la RT en pacientes que obtienen la RC tras 2 ciclos de OEPA. Algunos estudios en adultos han tenido resultados similares, por ejemplo el estudio EORTC/GELA H9. El ensayo H9F fue diseñado para evaluar la reducción de la RT, incluyendo su omisión, después de 6 ciclos de EBVP (epirubicina, bleomicina, vinblastina, prednisona). El brazo de QT sola se suspendió debido a un alto grado de recaídas inaceptable. Estos resultados demostraron que la RC radiológica tras la QT no es suficiente para asegurar un buen control de la enfermedad sin riesgo de recidivas. En cambio, existían pocas diferencias entre administrar 20 ó 36 Gy85. Después de los estudios realizados, podemos afirmar que la mayoría de los pacientes de riesgo favorable pueden ser curados sin RT, siempre que reciban un adecuado tratamiento QT. Para ello es necesario estratificar bien a los pacientes en grupos de tratamien- to, probablemente añadiendo factores pronósticos, y adoptar la decisión de RT en función de la respuesta precoz, después de 1 ó 2 ciclos, documentada mediante PET-18FDG. 9.1.2. Pacientes de Riesgo Intermedio o Alto Riesgo Los pacientes de riesgo intermedio son aquellos que presentan un estadio IIB, III, afectación extranodal o una gran masa tumoral mediastínica. Los pacientes de alto riesgo presentan un estadios IIIB o IV. Los resultados de los pacientes pediátricos con factores de riesgo desfavorables mejoran con la intensificación del tratamiento. El uso de RT en estadios avanzados difiere de los tratamientos de los adultos, ya que varios protocolos pediátricos realizan la irradiación en todas las áreas afectas al diagnóstico9, 79. El protocolo alemán HD-DAL90 para intermedio o alto riesgo, trataba con 2 ciclos de OPPA en niñas u OEPA en niños, seguido de 2-4 ciclos de COPP. Todos los pacientes recibían de 20 a 35 Gy de RT. La SLE a los 5 años en el intermedio y alto riesgo era de 93% y 86% respectivamente, siendo la SG 97% y 94%, ambas comparables a las observadas en el bajo riesgo86. Posteriormente en el ensayo HD-95 administraron la misma QT, pero omitiendo la RT en los que se obtenía la RC, se obtuvieron SLE en riesgo intermedio y alto del 87% y 83% respectivamente. Este estudio no recomendó la suspensión de la radioterapia en el riesgo intermedio y alto83. INTRODUCCIÓN 80 El estudio del Pediatric Oncolology Group (POG), POG 8725, randomizó a los pacientes con riesgo intermedio o alto con 8 ciclos de QT con MOPP/ABVD con o sin RT. La SLE fue del 80% y del 79% en las dos ramas del tratamiento, sin diferencias significativas en la SG. Sin embargo, no se evaluaron los efectos adversos a largo plazo del tratamiento87. El protocolo CCG 5942 trataba a los pacientes de riesgo intermedio y alto con 6 ciclos de COPP/ABV, asociando 2 cursos de poliquimioterapia en los de alto riesgo. En los que se obtenía la RC se randomizaba entre recibir 21 Gy o no recibir más tratamiento. La SLE a 3 años fue mejor en los que recibían RT (93% vs 85%), no existiendo diferencia en la SG (98% vs 99%)79. Ensayos pediátricos han usado megaterapia con trasplante de progenitores hematopoyéticos88. Otro ensayo clínico con 98 niños y adolescentes con estadio IIB/IIIB bulky o estadio IV, fueron tratados inicialmente con 4 ciclos de dosis escalada de BEACOPP (bleomicina, etoposido, doxorubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina, prednisona) con una terapia adicional en función del sexo y la respuesta al tratamiento según lo determinado por TC. Niñas en las que se documentaba RC o BRP continuaban con 4 ciclos de COPP/ABV sin RT. Niños con RC o BRP continuaban con 2 ciclos ABVD, seguido de RT en campos afectos. Niños y niñas con RP o enfermedad estable (EE) recibían 4 ciclos adicionales de BEACOPP seguidos de RT. Con una media de seguimiento de 6,3 años, la SLE y la SG es de 94% y 97% respectivamente89. En resumen, las tasas de supervivencia en la EH pediátrica son muy altas y los retos actuales de los diferentes protocolos de tratamiento son: 1. Reducir la toxicidad aguda y a largo plazo secundaria a la QT y RT. 2. Reducir la cantidad de tratamiento empleado en aquellos niños que están actualmente sobretratados. La mayoría de los pacientes de bajo riesgo pueden ser curados con tratamientos menos intensivos de QT y se puede además omitir la RT si la respuesta es completa tras los dos primeros ciclos de QT. Los pacientes de riesgo intermedio y los de alto riesgo requieren una QT más intensiva pero igualmente es importante conocer la respuesta precoz con el objetivo de omitir la RT si no fuera necesaria. Es decir, que debemos optimizar los tratamientos teniendo en cuenta no solamente el estadio inicial, sino la respuesta precoz al tratamiento que podremos valorar con las técnicas de imagen. 9. TRATAMIENTO DEL LINFOMA PEDIÁTRICO 81 9.2. TRATAMIENTO DEL LINFOMA NO HODGKIN En los países desarrollados más del 80% de los niños con LNH pueden curarse con los tratamientos actuales, incluso los que se presentan con enfermedad avanzada. Sin embargo, los avances en la supervivencia no se deben tanto a la aparición de nuevos fármacos sino a los sistemas de clasificación más racionales, mejoras en la estratificación clínica de riesgo, los avances en los cuidados de soporte y la aplicación de un tratamiento más racional con el desarrollo de regímenes de quimioterapia más intensivos para la enfermedad avanzada. El futuro debe de ir hacia el desarrollo de nuevos agentes que aumenten la supervivencia y que reduzcan las secuelas agudas y a largo plazo. La QT es la base fundamental del tratamiento de los LNH. El importante incremento en las tasas de supervivencia en los LNH ha sido gracias al desarrollo de regímenes de poliquimioterapia y su valoración a través de grupos cooperativos. Estos regímenes son diseñados en función de la actividad antitumoral de los fármacos, procurando un efecto sinérgico y no sumando toxicidades. Un aspecto importante es la prevención de la diseminación tumoral al SNC mediante el tratamiento profiláctico intratecal y la utilización de altas dosis de QT sistémica81. La cirugía actualmente no se considera como terapéutica de entrada, quedando reservada para situaciones muy específicas como los casos de urgencia quirúrgica abdominal o resección tumoral completa de ganglios únicos. La cirugía por tanto, se reserva principalmente para el diagnóstico, el tratamiento de soporte (colocación de vías centrales) y el de las complicaciones48. La RT no se considera tampoco un tratamiento de primera línea. Quedaría actualmente indicada en algunas situaciones de emergencia (síndrome de mediastino superior, compresión medular), en afectación neuromeníngea, en cuidados paliativos y en linfomas óseos55. Los niños y adolescentes con enfermedad localizada (estadio I y II) tienen una probabilidad superior al 95% de supervivencia con el uso de quimioterapia combinada, sin la utilización de RT concomitante. En caso de enfermedad avanzada (estadios III/IV, afectación de MO y SNC) tienen un 80-90% de tasa de supervivencia con regímenes de poliquimioterapia sin la necesidad también de añadir RT. Sin embargo, existen otros subgrupos con un peor pronóstico (50-70% de SG), entre los que se encuentran los LB con afectación combinada de MO y SNC, el LCGBMP y un subgrupo de pacientes con linfoma anaplásico de células grandes sistémico10. Cada subtipo histológico va a precisar unos regímenes de tratamiento diferentes. A continuación realizaremos un resumen de los tratamientos en función del tipo de linfoma. INTRODUCCIÓN 82 9.2.1. Linfoma tipo Burkitt, Linfoma Difuso de Células Grandes B y otros Linfomas B No Linfoblásticos Los niños afectos de LB, DCG B y otros linfomas B no linfoblásticos se benefician de regímenes intensivos de poliquimioterapia de corta duración. Éstos incorporan altas dosis de ciclofosfamida y metotrexate, junto a antraciclinas y citarabina. Dado que el riesgo de recidiva en SNC es elevado, es necesaria la profilaxis intratecal. La duración del tratamiento es de cinco a ocho meses, ya que las recaídas más allá del año son poco frecuentes y el tratamiento de mantenimiento no se ha demostrado necesario. Los esquemas más empleados en Europa han sido los protocolos alemanes BFM y franceses (Lymphomes Malins B) (LMB)56. Según los resultados del estudio internacional randomizado realizado por el grupo FAB, FAB/LMB96, los niños y adolescentes con LNH B de riesgo intermedio que tienen una respuesta precoz y logran una remisión completa después de la primera consolidación se pueden curar con cuatro cursos de tratamiento90. Los adultos con LB se benefician de los tratamientos más agresivos diseñados para niños, pero a menudo no toleran muy bien los efectos secundarios de la QT intensiva44. El anticuerpo monoclonal anti-CD20, rituximab (R), puede ofrecer nuevas opciones de tratamiento. La adición de rituximab mejora el pronóstico de los LNH B maduros agresivos del adulto, por el contrario aún no se ha establecido su papel en pediatría. Existen casos publicados en la literatura que avalan su uso y actualmente se están llevando a cabo estudios prospectivos para evaluar su actividad en la población pediátrica91. En caso de recaídas el pronóstico es muy pobre. EL primer paso es evaluar si el tumor es quimiosensible, utilizando drogas que no se habían administrado en primera línea, como los platinos. Si se demuestra quimiosensibilidad se puede realizar trasplante de progenitores hematopoyéticos autólogo. El trasplante alogénico se reserva para las recidivas tras altas dosis de QT. 9.2.2. Linfoma No Hodgkin Linfoblástico Los niños con LL deben ser tratados con regímenes similares a los diseñados para la LLA de alto riesgo de células T. Pero a diferencia de las leucemias linfoblásticas no existen parámetros validados como la respuesta a la prednisona, la respuesta en MO y el estudio de la enfermedad mínima residual. En consecuencia, no hay una estratificación de la intensidad del tratamiento según el riesgo individual del paciente, encuadrándose la mayoría en riesgo intermedio. Son necesarios ensayos clínicos para establecer los factores pronósticos que permitan reducir el tratamiento en el bajo riesgo e intensificarlo en el alto riesgo92. En la actualidad, los regímenes de tratamiento más utilizados son el del Memorial Sloan-Kettering (protocolo LSA2-L2 con modificaciones) y el del grupo alemán (BFM), que fueron diseñados originalmente para el tratamiento de niños con LLA64. El protocolo 9. TRATAMIENTO DEL LINFOMA PEDIÁTRICO 83 conjunto de tratamiento en Europa es el EURO-LB, que se basa en el último protocolo del grupo alemán BFM. Este tratamiento incluye fase de inducción, consolidación, reinducción en los casos de alto riesgo y mantenimiento. Las drogas empleadas son corticoesteroides, vincristina, antraciclinas, L-asparaginasa, ciclofosfamida, metotrexato, citarabina, 6-mercaptopurina y 6-tioguanina. La duración del tratamiento debe ser de dieciocho a veinticuatro meses en total56. La enfermedad refractaria y las recaídas son un importante obstáculo para la supervivencia a largo plazo de los niños con enfermedad avanzada. Para estos pacientes la supervivencia es inferior al 20%. Podemos aumentar el tiempo de supervivencia si tras conseguir remisión completa se realiza trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos. La mayoría de las recaídas se producen dentro de los 2 años siguientes al diagnóstico, pero podemos observar ocasionalmente recidivas tardías. 9.2.3. Linfoma No Hodgkin Anaplásicos de Células Grandes En los LACG aún no se ha establecido claramente un tratamiento óptimo. Existen evidencias que los ALK positivos, más frecuentes en la población pediátrica que en los adultos, tienen mejor respuesta al tratamiento que los ALK negativos. Los estadios I y II tienen una SLE mayor del 90% con tres ciclos CHOP (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina y prednisona) sin RT. Para el tratamiento de niños con enfermedad más avanzada, se han realizado pulsos cortos de QT, que han demostrado su eficacia en los linfomas de células B, o modificaciones de protocolos de tratamiento para LLA de alto riesgo o de protocolos de LNH T93, 94. La QT incluye moderadas o altas dosis de metotrexate, dexametasona/prednisona, ifosfamida, ciclofosfamida, etoposido, citarabina, doxorubicina y quimioterapia intratecal. La SLE es del 75% para estadios III y IV. Un estudio de seguimiento con este régimen de QT ha demostrado que la QT intratecal podría ser eliminada si se administran altas dosis de metotrexato95. Se han publicado varios estudios con resultados favorables tras recaídas de LACG. Esto contrasta con el resultado menos optimista para los niños con recaída de LL o LB. En un interesante estudio realizado por el grupo francés, publican una excelente respuesta tras una segunda línea con vimblastina como agente único96. En resumen, a pesar de los avances en el tratamiento de los LNH, con SLE que alcanza el 90% en los LB y más del 80% en los LL, el tratamiento condiciona efectos secundarios, entre los que se incluyen toxicidades diversas y segundas neoplasias, como la leucemia aguda no linfoblástica relacionada con el uso de epipodofilotoxinas. El desarrollo de tratamientos efectivos pero menos tóxicos es un notable reto. Es importante profundizar en el conocimiento de los factores clínicos o biológicos que predigan los fallos terapéuticos y, por lo tanto permitían, definir los subgrupos de pacientes que requieren tratamientos más agresivos o nuevas aproximaciones terapéuticas. INTRODUCCIÓN 84 10. EFECTOS SECUNDARIOS TARDÍOS Los efectos secundarios que hoy conocemos, son los provocados por los tratamientos empleados hasta los años 90. Una reciente revisión de la Surveillance, Epidemiology, and End Result (SEER), programa del National Cancer Institut (NCI), en un periodo de seguimiento de 25 años, demostró que en la EH, a diferencia de la mayoría de tumores, el descenso de la curva de supervivencia relativa no alcanza el plateau después de los 10 años del diagnóstico, sino que más bien se acelera. Esto pone de manifiesto la importancia de la vigilancia a largo plazo de estos pacientes97. La mortalidad después de 25 años del diagnóstico de la EH, es debida fundamentalmente a complicaciones derivadas de los tratamientos (segundas neoplasias, cardiovasculares y pulmonares). A continuación detallaremos los efectos secundarios tardíos más frecuentes: 1. Segundas neoplasias Los niños y adolescentes tienen más riesgo de desarrollar estos tipos de cáncer que los supervivientes adultos27. El riesgo de desarrollar un segundo tumor a los 20 y 30 años del diagnóstico de la EH es del 10,6% y 26,3% respectivamente98. El riesgo de una tercera neoplasia es del 21%. La QT tipo MOPP fue la principal responsable de la leucemia aguda no linfoblástica y de síndrome mielodisplásico. Los alquilantes son los principales responsables de los linfomas y la RT de los tumores sólidos. Los segundos tumores más frecuentemente observados son: LNH, leucemia, cánceres gastrointestinales, melanoma, cáncer de tiroides y cáncer de mama27. Es de destacar que el riesgo de desarrollar cáncer de mama en las niñas irradiadas es 25 veces mayor que en la población general, siendo éste el tumor sólido más frecuente en las supervivientes de EH99. 2. Alteraciones endocrinas Las más frecuentes son las gonadales y las de la función tiroidea. Los factores de riesgo incluyen la exposición acumulativa con fármacos alquilantes en combinación con la radiación directa de 20-30 Gy a los testículos o a los ovarios. En los varones tanto la QT como la RT afecta a la capacidad reproductiva. El fármaco principalmente responsable es la procarbazina, utilizada en diferentes protocolos de poliquimioterapia. El desarrollo puberal suele ser normal. Se recomienda criopreservación de semen en varones postpuberales para preservar la fertilidad, siendo todavía técnicas experimentales en prepúberes100. En las niñas los tratamientos de QT y RT pueden provocar signos de insuficiencia ovárica, sin embargo menos del 10% precisan tratamiento hormonal sustitutivo y el 90% tiene ciclos menstruales normales. Se recomienda ooforopexia siempre que se irradie la pélvis. Aunque todavía en experimentación, se realiza preservación de tejido ovárico previo al inicio de los tratamientos101. 10. EFECTOS SECUNDARIOS TARDÍOS 85 Las principales alteraciones del tiroides son: hipotiroidismo, nódulos tiroideos, hipertiroidismo y carcinomas, siendo la principal responsable la RT102-104. 3. Alteraciones cardiopulmonares Ambas secundarias a RT y QT, sobre todo cuando se combinan. Se producen cuando se administran dosis de RT sobre mediastino de 35 Gy y se asocian dos QT, la bleomicina como principal tóxico pulmonar y las antraciclinas como principales cardiotóxicos105, 106. 4. Alteraciones del esqueleto y partes blandas Cuando se aplica la RT por encima de 30 Gy en pacientes prepúberes, provoca hipoplasia en hueso y tejidos blandos. Si se administra sobre columna puede producir deformidades y disminución de la talla54. El uso de corticoides puede provocar necrosis avascular de huesos largos. Los tratamientos empleados a partir de la década de los 90, tratan de disminuir o suprimir la RT y reducir la dosis o sustituir por otros los fármacos más tóxicos. Aunque todavía el seguimiento a largo plazo no es tan amplio en estos pacientes, se aprecia una importante disminución en la incidencia de estos efectos adversos descritos con anterioridad. INTRODUCCIÓN 86 11. LA TOMOGRAFÍA POR EMISIÓN DE POSITRONES (PET) 11.1. ASPECTOS HISTÓRICOS Y GENERALES La especialidad de Medicina Nuclear comprende la realización de pruebas diagnósticas, tanto in vivo como in vitro, y la administración de tratamientos con fármacos radiactivos, mediante la utilización de fuentes radiactivas no encapsuladas, para el diagnóstico, el tratamiento y la investigación de las enfermedades. Sus aplicaciones fundamentales se basan en la interpretación de las variaciones fisiopatológicas y metabólicas de las funciones orgánicas, con aplicaciones en el diagnóstico en Oncología y Cardiología y en menor grado, aunque también de manera importante en otras áreas como la Endocrinología, la Neurología y la Nefrourología. La realización de análisis de laboratorio, empleando técnicas basadas en el uso de sustancias radiactivas como indicador analítico [radioinmunoanálisis (RIA)], y los tratamientos de enfermedades malignas y benignas aprovechando para ello distintas funciones metabólicas y empleando diferentes vías, completan los campos de aplicación de la Medicina Nuclear, que es además una herramienta formidable para la investigación preclínica, ya que permite el estudio de los fenómenos fisiopatológicos más diversos. Tras el descubrimiento de los rayos «X» en noviembre de 1895 por Röentgen (Figura 26), Henri Becquerel en 1896 descubre en París la «radiactividad natural» al demostrar que las sales de uranio emitían unas radiaciones invisibles y espontáneas, que eran aún más penetrantes que los rayos «X», y que impresionaban las placas fotográficas y hacían que el aire condujera la electricidad (Figura 27). Figura 26. A.-Wilhelm Conrad Röntgen (1845-1923) físico alemán que fue galardonado en 1901 con el primer Premio Nobel de Física por el descubrimiento de los rayos «X». B.-Imagen de la primera radiografía de Röntgen de la mano izquierda de su esposa Ana Bertha Ludwig. A B 11. LA TOMOGRAFÍA POR EMISIÓN DE POSITRONES (PET) 87 A B Figura 27. A.-Henri Becquerel (1852-1908), físico francés descubridor de la radiactividad y galardonado con el Premio Nobel de Física del año 1903, en su laboratorio. B.-Imagen de una plancha fotográfica de Henri Becquerel, que fue expuesta a la radiación de una sal de uranio. Se ve claramente la sombra de la Cruz de Malta colocada entre la placa y la sal de uranio. Tras el descubrimiento de la radiactividad natural por Becquerel, en 1898 Pierre y Marie Curie aislaron otros dos elementos que emitían radiaciones parecidas al uranio, el radio (226Ra) y el polonio (210Po) y caracterizaron el fenómeno que originaba estas radiaciones denominándolo «radioactividad» y sentando así las bases para establecer sus aplicaciones médicas, los progresos en el conocimiento de la estructura del átomo, la radioquímica, los isótopos radiactivos artificiales y por último la energía atómica (Figura 28). En 1903 se otorgó conjuntamente a Henri Becquerel, Marie Curie y Pierre Curie, el premio Nobel de Física; además en 1911 Marie Curie recibió también el Nobel de Química. Figura 28. Maria Salomea Sklodowska-Cu- rie, conocida habitualmente como Marie Curie (1867-1934), física, matemática y química polaca, nacionalizada francesa, junto con su marido el francés Pierre Curie (1859-1906), en su laboratorio de París. Fue la primera mujer en recibir un Premio Nobel (1903), la primera persona en recibir dos Premios Nobel en distintas especialidades, Física y Química (1911), y la primera mujer en ser profesora en la Universidad de París. INTRODUCCIÓN 94 11.2. RADIOFÁRMACOS EMISORES DE POSITRONES 11.2.1. Principios Físicos La base física en la que se basa la PET, es la utilización de isótopos de vida corta que se desintegran mediante emisión de positrones, y cada positrón tras una reacción de aniquilación, da lugar a dos fotones γ de 511 Kiloelectrónvoltio (KeV). Ambos fotones poseen la misma dirección y sentido opuesto, lo cual es aprovechado por el tomógrafo PET para su detección por coincidencia en el tiempo. Tras la emisión del positrón, éste recorre una distancia (que será mayor cuanto mayor sea la energía de emisión del mismo) antes de chocar con un electrón y producirse la aniquilación. La distancia recorrida por el positrón hasta su aniquilación es de 1-2 mm (en un medio acuoso, asimilable básicamente a un tejido) y ocurre en un tiempo muy corto desde la desintegración (en torno a 10-9 segundos) (Figura 36). Figura 36. Bases Físicas de la Tomografía por Emisión de Positrones. Este proceso permite identificar la distribución corporal de las biomoléculas ligadas a dichos isótopos que son las que determinan el comportamiento del radiotrazador en el organismo. Mediante el empleo de sistemas avanzados de procesamiento, se obtienen imágenes tomográficas tridimensionales de alta calidad, que muestran la vía metabólica que sigue la biomolécula utilizada, sobre una base anatómica (Figura 37)121. 11. LA TOMOGRAFÍA POR EMISIÓN DE POSITRONES (PET) 95 Figura 37. Representación esquemática de la detección por coincidencia de los rayos gamma generados en la reacción de aniquilación de los positrones, así como la adquisición y procesamiento de las imágenes. Entre los primeros radionúclidos emisores de positrones que se utilizaron se encuentran el 11-carbono (11C) y 13-nitrógeno (13N) los cuales se emplearon con la finalidad de iniciar investigaciones básicas en aplicaciones biológicas y químicas. Los radionúclidos primeramente utilizados han sido el 18F, 11C, 13C y 15-oxígeno (15O) cuyos T1/2 aproximados son: 110, 20, 10 y 2 min, respectivamente. Sus principales propiedades físicas se exponen en la Tabla 9. Actualmente, se están utilizando otros radionúclidos emisores de positrones, como el 68-Galio (68Ga), 124-Iodo (124I) y el 82-Rubidio (82Rb), en la investigación clínica. Tabla 9. Propiedades Físicas de los Isótopos Emisores de Positrones de Vida Corta utilizados comúnmente en la Práctica Clínica de la Radioquímica PET Radionúclido T1/2 (min.) Desintegración Energía Máxima (MeV) Actividad Específica (µCi/mol) Teórica Práctica 18-Flúor 109,70 β+(97%) CE*(3%) 0,635 1,710x103 5-100[18F]-F- 11-Carbono 20,24 β+(99%) 0,96 9,220x103 2-50 13-Nitrógeno 9,96 β+(99%) 1,19 18,9x103 15-Oxígeno 2,07 β+(100%) 1,72 9,173x103 T1/2: periodo de semidesintegración; Min.: minutos; CE: captura electrónica; µCi/mol: microCurio/mol. INTRODUCCIÓN 96 11.2.2. Producción de Radiofármacos PET: Unidad Radiofarmacia PET Durante los últimos 35 años los grandes avances en la química sintética y en la instrumentación PET han permitido que esta técnica PET se haya convertido actualmente, en una poderosa herramienta de investigación en el estudio de las trasformaciones bioquímicas y la distribución de las drogas en el organismo humano por lo que se ha convertido en la técnica de imagen molecular por excelencia. Los radionúclidos artificiales empleados en la técnica PET son producidos a través de reacciones nucleares, que suceden cuando un núcleo interactúa con una partícula incidente, usualmente otro nucleón o un núcleo para generar un núcleo distinto. Un ejemplo es el que sucede con la producción del 18F, en el que la reacción ocurre cuando un protón de alta energía interactúa con un núcleo de oxígeno en un blanco de agua enriquecida. El 18-oxígeno (18O) captura el protón para formar al 19-fluoruro (19F), el cual se encuentra en estado de excitación, por lo que espontáneamente emite un neutrón, produciendo el 18F. La reacción es como sigue: 18O + protón19F  18F + neutrón En la Tabla 10 se exponen las principales reacciones nucleares para la producción de los cuatro principales radionúclidos emisores de positrones. Tabla 10. Reacciones Nucleares para la Producción de los Cuatro Principales Radionúclidos PET Radioisótopo Reacción Nuclear Material del Blanco Forma Química del precursor 15O15N(p,a) 15O15N + 16O2(2,5%) [15O]O2 13N16O(p,a) 13N5mM etanol en agua estéril [13N]NH4 + 11C14N(p,a) 11C14N2 + 16O2(1%) [11C]CO2 18F18O(p,n) 18F H2 18Oa[18F]F- 18F18O(p,n) 18F18O2[18F]F2 b p: protón; NH4 +: Ión amonio; CO2: dióxido de carbono; mM: miliMol; n: neutrón; a: antineutrino. Las características especiales de los isótopos emisores de positrones, y básicamente la necesidad de su generación inmediatamente antes de la síntesis del radiofármaco determinan su producción in situ (excepto el 18F ya que su mayor T1/2 permite usarlo a una distancia de unas pocas horas), mediante un acelerador de partículas adecuado. Una unidad de radiofarmacia PET tipo, podría constar de las siguientes dependencias122. 1.-Búnquer del Ciclotrón: área de acceso prohibido durante la operación del ciclotrón. Su acceso se limita a la reposición del material con el que se cargan los blancos o a la realización de las funciones asignadas en el Manual de Protección Radiológica de la instalación. 11. LA TOMOGRAFÍA POR EMISIÓN DE POSITRONES (PET) 97 2.-Salas Técnicas: donde se encuentra la electrónica específica del ciclotrón. 3.-Laboratorio Caliente: en el que se llevan a cabo las síntesis de los distintos radiofármacos, así como la preparación de los mismos para su administración. Estos procesos se llevan a cabo en las celdas calientes que son compartimentos estancos con un sistema de ventilación independiente y luces ultravioleta germicidas en cada una de ellas y un blindaje en todas direcciones de 6 centímetros (cm) de plomo (equivalente en ventana) (Figura 38). Figura 38. A.-Cámara Caliente con detalle de las celdas calientes y manipulación por parte del personal (B) en la Unidad de Radiofarmacia del Centro Nacional de Aceleradores de Sevilla. 4.-Módulos Automáticos de Síntesis Química: situados dentro de las celdas calientes, son los responsables de las síntesis de los radiofármacos mediante programas informáticos adecuados (Figura 39). Figura 39. Módulo de Síntesis de 18FDG de la Unidad de Radiofarmacia del Centro Nacional de Aceleradores de Sevilla. A B INTRODUCCIÓN 98 5.-Laboratorio de Control de Calidad: se realizan los controles que permiten asegurar la calidad del radiofármaco (Figura 40). Figura 40. Laboratorio de Control de Calidad de la Unidad de Radiofarmacia del Centro Nacional de Aceleradores de Sevilla. 6.-Laboratorio de Preparación de Materiales y Reactivos para la Síntesis: se lleva a cabo la preparación de los reactivos para las síntesis en campana de flujo laminar de tipo A. 7. - Sala de Descontaminación: está destinada a la detección de contaminaciones del personal de laboratorio y a su eliminación por medios rápidos. 8.-Sala de Administración de Dosis: donde se inyecta el radiofármaco al paciente. Sin lugar a dudas el ciclotrón es el equipamiento clave en una Unidad de Radiofarmacia PET. El ciclotrón es un acelerador de partículas que se basa en que el periodo de rotación de una partícula cargada en el interior de un campo magnético uniforme es independiente del radio y de la velocidad. Para acelerar una partícula cargada, necesitaremos un campo eléctrico lo suficientemente potente, pero si conseguimos hacer que las partículas pasen muchas veces a través del mismo campo eléctrico, conseguiremos aceleraciones sucesivas y, la energía de las partículas irá aumentando. Para desviar las partículas cargadas podremos utilizar un campo magnético. El campo magnético utilizado dependerá de la partícula acelerada y de las características del ciclotrón. De este modo las partículas cargadas se introducen en un dispositivo con forma de «D» y son aceleradas con un voltaje alterno. A cada mitad de vuelta la «D» contraria cambia de polaridad dando un nuevo «empujón» y comunicando a la partícula energía que aumenta su velocidad (Figura 41) (Figura 42). 11. LA TOMOGRAFÍA POR EMISIÓN DE POSITRONES (PET) 99 Figura 41. Bases físicas de un ciclotrón acelerador de partículas. Figura 42. Ciclotrón del Centro Nacional de Aceleradores de Sevilla, fabricado por la empresa IBA capaz de acelerar protones y deuterones hasta 18 y 9 MeV, respectivamente. INTRODUCCIÓN 100 11.2.3. Radiofármacos Emisores de Positrones 11.2.3.1. Aspectos Generales de los Radiofármacos PET Según el Real Decreto (R.D.) 479/1993 un radiofármaco es un compuesto preparado para su administración a pacientes con fines diagnósticos o terapeúticos que contenga uno o más radionúclidos. Para su aplicación in vivo, las características ideales que debe presentar un radiofármaco PET son: — Fácil penetración en el tejido diana. — Baja absorción inespecífica. — Elevada afinidad por su sitio de unión. — Disociación suficientemente lenta del lugar de unión como para detectar dicha unión tras la eliminación del compuesto unido inespecíficamente y del presente en el pool vascular. — Metabolización escasa (o nula) para facilitar el modelado matemático. El control de calidad puede definirse como la parte de las normas de correcta fabricación relacionada con el muestreo, especificaciones, ensayos, y con la organización de la documentación que asegura que la calidad del producto ha sido juzgada como satisfactoria. Los controles de calidad a efectuar a los radiofármacos PET que cuentan con monografía en la Real Farmacopea Española, se deberán ceñir a lo especificado en la misma. En su defecto se pueden emplear la Farmacopea Europea, o cualquiera de las farmacopeas de los estados miembros de la Unión Europea, o la Farmacopea Americana, u otros textos científicos de reconocido prestigio. Como norma general, los controles de calidad que deberán llevarse a cabo en cada lote para los radiofármacos PET son: • pH • Inspección Visual: presencia de partículas, color... • Pureza Radioquímica: para calcularla es necesario separar las diferentes especies químicas que contienen el radionucleido de interés para poder estimar el porcentaje de radiactividad asociado a la forma química del radiofármaco. Los métodos más empleados son la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) y la cromatogra- 11. LA TOMOGRAFÍA POR EMISIÓN DE POSITRONES (PET) 101 fía en capa fina (TLC), aunque debido a la mayor sensibilidad de la primera para la detección y cuantificación de cantidades muy pequeñas, es la más utilizada en radiofarmacia PET. • Pureza Química: permite identificar y cuantificar las sustancias no radiactivas presentes en la muestra (restos de los materiales de partida y reactivos empleados...). Se emplean habitualmente sistemas cromatográficos (HPLC y TLC). • Pureza Radionucleídica: el método más ampliamente utilizado es la espectrometría gamma, aunque no es un método completamente fiable por varios motivos. En primer lugar, es difícil detectar impurezas emisoras de partículas alfa o beta. En segundo lugar, cuando se emplean detectores de yoduro sódico no es posible identificar con claridad los picos correspondientes a impurezas emisoras gamma sobre el espectro del radionucleído principal y finalmente, los espectros gamma de muchos emisores de positrones son indistinguibles con el equipamiento utilizado habitualmente, ya que únicamente se identifica un pico principal a 511 KeV (y en ocasiones un pico secundario a 1,022 KeV en función de la geometría del detector). Por ello es importante en los radiofármacos emisores de positrones determinar además el T1/2 de la muestra, lo que nos permite tener una aproximación bastante certera de la identidad radionucleídica. • Actividad específica. • Presencia de disolventes residuales. • Test de endotoxinas. • Esterilidad. Debemos tener en cuenta que el control de calidad de los radiofármacos será global, incluyendo no sólo el control analítico de los radiofármacos, sino también el mantenimiento y calibrado de los aparatos y equipos de medida, así como la limpieza de los materiales y locales y la revisión y actualización periódica de los protocolos. Los radiofármacos utilizados en la PET son compuestos marcados con isótopos emisores de positrones de vida ultracorta, y con actividades específicas elevadísimas [del orden de varios curios por micromol (Ci/µmol)], por lo que aún en el caso de utilizar como radiotrazador un fármaco marcado en estudios de investigación en farmacología para estudiar in vivo la ocupación de receptores puede afirmarse que el radiotrazador no tiene efecto farmacológico alguno, puesto que llega a su lugar de acción en cantidades traza. Sin embargo, la sensibilidad de la técnica es tal que incluso en estas condiciones permite no sólo detectar y localizar espacialmente con exactitud los puntos de fijación, sino también hacer un estudio temporal de la dinámica de incorporación del radiotrazador al órgano estudiado y cuantificar de modo absoluto el número de puntos de fijación. INTRODUCCIÓN 102 El número de radiofármacos PET sintetizados hasta la fecha es muy elevado y la gran mayoría de ellos son utilizados en estudios de investigación. Sin embargo, de forma didáctica se pueden clasificar los radiofármacos PET en tres grandes grupos: 1. Sustratos de vías metabólicas. 2. Ligandos que interactúan selectivamente en un proceso de neurotransmisión. 3. Radiofármacos para la medida del flujo sanguíneo regional. En la Tabla 11 se muestra una selección de algunos radiofármacos PET, así como su correspondiente aplicación poniendo de manifiesto que la PET permite estudiar, visualizar y cuantificar múltiples procesos bioquímicos y fisiológicos tales como el metabolismo glicídico, la tasa de síntesis proteica, la proliferación celular, la actividad enzimática, la tasa de consumo de oxígeno, el metabolismo β-oxidativo, el pH intracelular, el flujo sanguíneo, la transmisión de señales e incluso la expresión génica y su regulación, así como analizar la densidad de receptores de una zona concreta, la cinética de la unión receptor ligando o enzima-sustrato, la afinidad de un compuesto por un receptor determinado, o el efecto de un fármaco en cualquiera de los procesos fisiológicos previamente referidos. No obstante, a pesar de la gran gama de posibilidades de diagnóstico por imagen aplicando ciertos radiofármacos PET, tan sólo un reducido número de ellos han sido ampliamente empleados en su aplicación clínica123-125. 11. LA TOMOGRAFÍA POR EMISIÓN DE POSITRONES (PET) 103 Tabla 11. Radiofármacos marcados con Isótopos Emisores de Positrones y sus Aplicaciones Clínicas Radiofármaco Aplicación (11C)acetato Metabolismo β-oxidativo (11C)carfentanil Receptores opiáceos (11C)cocaína y análogos Transportador de dopamina (11C)colina Síntesis acetilcolina (11C)deprenilo Sustrato MAO-B (11C)flumazenil Receptores benzodiazepínicos (11C)harmina Sustrato MAO-A (11C)hidroxiefedrina Innervación miocárdica (11C)MDL-100,907 Receptores serotonérgicos 5HT2A (11C)metilfenidato Transportador de dopamina L-(metil-11C)metionina Metabolismo aminoácidos (11C)α-metil-L-triptófano Síntesis serotonina (11C)nicotina Receptores nicotínicos N-(11C)metilespiperona Receptores dopaminérgicos D2 (11C)NMPB Receptores muscarínicos (11C)palmitato Metabolismo β-oxidativo (11C)raclopride Receptores dopaminérgicos D2 R-(11C)rolipram Fosfodiesterasa-4 (PDE4). (11C)SCH 23390 Receptores dopaminérgicos D1 (11C)timidina Proliferación L-(1-11C)tirosina Metabolismo aminoácidos (11C)WAY 100635 Receptores serotonérgicos 5HT1A (13N)amoníaco Flujo sanguíneo (15O)agua Flujo sanguíneo (15O)butanol Flujo sanguíneo (15O)CO Pool vascular (15O)CO2Flujo sanguíneo (15O)O2Consumo de oxígeno (18F)fluoroestradiol Receptores estrogénicos (18F)altanserina Receptores serotonérgicos 5HT2A (18F)epibatidina y análogos Receptores nicotínicos (18F)FDG Metabolismo glicídico (18F)FHBG Expresión génica 2-(18F)fluoro-tirosina Metabolismo aminoácidos 3-(18F)fluoro-α-metiltirosina Metabolismo aminoácidos N-(18F)fluoroetilespiperona Receptores D2; Expresión génica 6-(18F)FDOPA Metabolismo dopaminérgico 6-(18F)fluoro-L-m-tirosina AAAD (18F)fluoromisonidazol Hipoxia tumoral/isquemia (18F)fluorouracilo Evaluación terapia antitumoral (18F)fluoruro Metabolismo óseo (18F)Fluoxetina Recaptación serotonina (18F)FP-TZTP Receptores muscarínicos (18F)FTHA Metabolismo beta oxidativo (18F)halotano Biodistribución anestésico (18F)fluorotimidina Proliferación 11C-MDL 100,907: 11C-[(R)-(+)-4-(1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)meti1)-N-2-(4-fluorofeniletil) piperidine] (es un antagonista altamente selectivo de los receptores serotoninérgicos 5-HT2A que está siendo desarrollado como un fármaco antipsicótico potencial); 11C-NMPB: 11C-N-metil piperidilo bencilato; 11C-SHC-23390: 11C-receptor D1 de la dopamina; 11C-WAY-100635: 11C-antagonista para el receptor serotonina 5-hidroxitriptamina 1A (5-HT1A); 18F-FDG: 2-[18F]Fluoro-2-Deoxi-D-Glucosa; 18F-FHBG: 9-(4-[18F] fluoro- 3-hidroximetilbutil) guanina (se ha utilizado como una sonda indicadora de la imagen in vivo de la expresión del gen timidina quinasa tipo1 (TK) del virus herpes simplex); 18F-DOPA: 6-[18F]fluoro-L-3,4-dihydroxyphenylalanine; 18F-FP-TZTP: 3-((3-(3-fluoropropil) tio)-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1,2,5,6-tetrahidro-1-metilpiridina (un agonista muscarínico basado en una serie de análogos no fluorados); 18F-FTHA: ácido 14 (R, S)-18F-fluoro-6-tia-heptadecanoico (análogo del ácido graso libre); MAO: Monoamino oxidasas (son enzimas que catalizan la oxidación de monoaminas y la degradación de neurotransmisores -aminas (serotonina, noradrenalina). Se encuentran tanto en neuronas como en la astroglía, y fuera del sistema nervioso central la MAO «A» también se encuentra en el hígado, tracto gastrointestinal y la placenta mientras que la MAO «B» también se encuentra mayormente en la sangre y las plaquetas); PDE-4: Fosfodiesterasa 4. INTRODUCCIÓN 110 -Glucokinasa hepática: es la enzima encargada de fosforilar la glucosa a glucosa- 6-fosfato en este órgano, catalizando también la desfosforilación de la FDG a FDG-6-fosfato. Es bastante diferente de la hexokinasa, dado que esta última tiene una elevada afinidad por la glucosa y es inhibida por el producto de la reacción que cataliza. Sin embargo, la glucoquinasa tiene una afinidad mucho menor por la glucosa, de tal modo que su actividad es proporcional a la concentración de glucosa en sangre y no es inhibida por la glucosa-6-fosfato. Con todo esto, no puede decirse que en el hígado la FDG sufra atrapamiento metabólico ya que las tasas de fijación en forma de FDG-6-fosfato e hidrólisis a FDG son significativamente diferentes a la de otros tejidos. Distribución Fisiológica de la FDG Los distintos tejidos de nuestro organismo presentan diferentes concentraciones celulares de glucosa-6-fosfatasa, por lo que la cantidad de FDG-6-fosfato desfosforilada para pasar de nuevo a FDG varía ampliamente entre ellos. En los que la cantidad de FDG-6-fosfatasa es mínima, la reacción se hace de forma muy lenta y la FDG-6-fosfato queda atrapada en la célula, mientras que en los órganos con elevada concentración de fosfatasas, la cantidad de FDG-6-fosfato retenida es menor127. La distribución fisiológica de la 18FDG viene dada por las características bioquímicas celulares y la situación metabólica de tejidos y órganos, según las cuales van a atrapar más o menos 18FDG y retener más o menos 18FDG-6-fosfato (Figura 48) (Figura 49). - Cerebro: el cerebro está obligado a utilizar glucosa (20% consumo energía: O2 y glucosa). La FDG atraviesa la barrera hematoencefálica (BHE) utilizando los sistemas de transporte de la glucosa y entra en la neurona (4% actividad administrada), de manera que tras 35 minutos post inyección se alcanza el 95% de la captación máxima. La captación cerebral de 18FDG se localiza fundamentalmente en la sustancia gris cortical, y también en el cerebelo, los ganglios basales y tálamos, siendo la diferencia de captación entre la sustancia gris y la sustancia blanca de 2:1. Su distribución debe ser simétrica y suele ser heterogénea, encontrándose mayor actividad en áreas sensorio-motoras con respecto a la corteza de asociación. Dependiendo de la edad esa distribución se va modificando de manera que en niños menores de 2 años existe una disminución relativa en los lóbulos frontales. En el adulto la gradación de captación de mayor a menor es de los núcleos de la base, tálamo, cerebelo, córtex y sustancia blanca. En la edad senil existe una disminución relativa en los lóbulos frontales. - Corazón: la captación de 18FDG depende de la situación metabólica del miocardio. En situación de ayuno prolongado, con glucemias bajas y escasa producción de insulina, el miocardio consume ácidos grasos y capta muy poca 18FDG, mientras que con cifras altas de glucemia aparece gran captación miocárdica. 11. LA TOMOGRAFÍA POR EMISIÓN DE POSITRONES (PET) 111 - Musculatura: la musculatura estriada tiene un comportamiento similar al del músculo cardíaco, pero además, hay que tener en cuenta que la contracción (ejercicio, tensión muscular) aumenta la captación de 18FDG en las masas musculares. En los niños hay que tener en cuenta que puede existir captación fisiológica en la musculatura laríngea y en los pilares diafragmáticos secundaria al llanto. - Médula Ósea: presenta una captación muy discreta de 18FDG, aunque suficiente para permitir la definición de algunas estructuras óseas, como la columna vertebral dorso lumbar. En los adultos se limita al esqueleto axial mientras que en niños se extiende también al esqueleto apendicular, traduciendo esto la captación por parte de la distribución fisiológica de la médula ósea roja. La captación medular puede ser más intensa e incluir al esqueleto apendicular en los adultos, en pacientes durante el primer mes post-quimioterapia o tras el tratamiento con factores de proliferación hematopoyética. - Glándula Tiroidea: presenta un grado de captación de 18FDG variable, siempre de carácter generalizado y homogéneo. Aumenta en caso de hipertiroidismo o tiroiditis. - Parénquima Pulmonar: presenta una mínima captación, difusa y homogénea de 18FDG. - Mediastino: se aprecia únicamente actividad de baja intensidad y algo irregular, debida al fondo vascular. En el mediastino anterior de niños y jóvenes puede aparecer intensa captación de 18FFG en el timo, especialmente tras quimioterapia, durante la fase hematopoyética regenerativa. Su forma clásica es la de una «V» invertida. - Glándulas Mamarias: intensidad leve, aunque puede ser más intensa en el área periaerolar y variar según la edad, la fase del ciclo menstrual o por tratamiento hormonal. - Tejido Linfoide: intensidad variable en el anillo de Waldeyer, generalmente de carácter bilateral y simétrico. Puede visualizarse tenue captación a largo de todo el tubo digestivo, con predominio en colon proximal. - Intestino: varía mucho de individuo a individuo. Pueden aparecer en las imágenes la parte distal del esófago (sobre todo en pacientes con esofagitis y/o hernia de hiato), las paredes del estómago y las asas intestinales, destacando el intestino grueso, que muchas veces es fácilmente reconocible por su forma típica, visualizándose incluso las austras colónicas. Sin embargo, en otras ocasiones, la actividad intestinal adopta la forma de depósitos focales, por ejemplo en la región cecal, difíciles de diferenciar de los que se producirían por patología tumoral. La captación colónica suele ser intensa en los pacientes que no han efectuado ayuno previo a la inyección de 18FDG o que han sufrido una colonoscopia reciente. INTRODUCCIÓN 112 - Parénquima Hepático: presenta una captación generalizada y homogénea de 18FDG con intensidad moderada. La captación hepática disminuye progresivamente con el tiempo transcurrido desde que se administra la 18FDG, debido a la alta concentración de fosfatasas que presentan los hepatocitos128. -Parénquima Esplénico: la captación tiene también carácter generalizado y homogéneo siendo su intensidad inferior a la hepática. -Glándulas Salivares: fijación bilateral y simétrica de la FDG con intensidad leve a moderada. -Testículos: existe captación moderada bilateral y simétrica, de intensidad leve a moderada. -Aparato Genital Femenino: puede existir captación que varía desde leve a intensa en ovarios y útero en mujeres en edad fértil, traduciendo una captación fisiológica durante la ovulación y menstruación, respectivamente. -Epífisis y Cartílagos de Crecimiento: en niños en edad de crecimiento se evidencia captación moderada de carácter lineal. -Tracto Excretor Urinario: la 18FDG se elimina por orina, ya que no puede ser reabsorbida por el túbulo contorneado proximal, como ocurre con la glucosa, por lo que todo el tracto urinario puede visualizarse en los estudios PET-18FDG. Los sistemas pielocaliciales de pacientes mal hidratados o las ectasias piélicas se van a representar como depósitos focales, que habrá que diferenciar de los patológicos. En niños puede existir captación fisiológica en el área del pañal secundario a contaminación urinaria externa. Figura 48. Biodistribución fisiológica de la 18FDG en el adulto. 11. LA TOMOGRAFÍA POR EMISIÓN DE POSITRONES (PET) 113 Distribución Fisiológica FDG en Niños Estudio PET-18FDG normal en niño de 5 años. -Médula ósea en esqueleto apendicular. -Captación fisiológica en el timo. -Miocardio de ventrículo izquierdo. -Musculatura estriada - Anillo Waldeyer. - Glándulas salivares. - Musculatura laríngea. -Cartílagos de Crecimiento y Epífisis Figura 49. Biodistribución fisiológica de la 18 FDG en edad pediátrica. Captación de la 18FDG en procesos benignos y enfermedades no tumorales También existe captación de 18FDG en procesos benignos y enfermedades no tumorales. Las inflamaciones e infecciones pueden producir depósitos de FDG similares a los que se producen en las lesiones neoplásicas ya que las células que componen los infiltrados inflamatorios pueden captar 18FDG129 (Figura 50). En general, las bronquitis, neumonías, abscesos, vasculitis, cambios inflamatorios post radioterapia…etc producen captaciones de 18FDG, generalmente de menor intensidad que las que provocan las lesiones tumorales y con una distribución característica. Sin embargo, se han descrito acumulaciones focales muy intensas de FDG en sarcoidosis, tuberculosis y otras inflamaciones granulomatosas como la histoplasmosis y la aspergillosis130, difíciles de diferenciar de la distribución de las lesiones tumorales. INTRODUCCIÓN 114 Captación por proceso inflamatorio en hemitórax antero superior izquierdo donde se sitúa el porta-Cath, en niño de 7 años con antecedentes de Linfoma de Hodgkin. Figura 50. Captación por proceso inflamatorio en hemitórax antero superior izquierdo donde se sitúa el porta-cath, en niño de 7 años con antecedentes de enfermedad de Hodgkin. Biología tumoral y FDG El tejido tumoral presenta unas anomalías metabólicas y fisiológicas que lo diferencian claramente del tejido normal. La PET-18FDG puede obtener imágenes de muchos de esos procesos bioquímicos alterados y permite definir las características biomoleculares de la célula neoplásica. La concentración de la FDG en las células tumorales es un reflejo del aumento de su metabolismo glucídico para poder mantener una elevada tasa de crecimiento y/o proliferación131. La necesidad de ATP para los procesos anabólicos referidos se traduce en un incremento de la captación de glucosa, por lo que la utilización de la 18FDG en oncología se fundamenta en la observación de que las células tumorales muestran una glicolisis aumentada, debido a estos tres factores (Figura 51): 1. El incremento en el número de transportadores de membrana para la glucosa (los denominados GLUT1 a GLUT14) está originado por un incremento de la expresión de sus genes132, 133. Tal es así, que para algunos autores el incremento de la expresión del gen GLUT-1 es uno de los marcadores más tempranos de transformación tumoral. Así se ha demostrado que la expresión de GLUT1 es mayor en las células tumorales que en las células normales en órganos como la glándula mamaria134 o en el páncreas135, siendo máxima en el cáncer de pulmón y mínima en los tumores de células renales. 11. LA TOMOGRAFÍA POR EMISIÓN DE POSITRONES (PET) 115 2. El aumento de la actividad de varias enzimas de la vía glicolítica como la hexokinasa, fosfofructokinasa y piruvato deshidrogenasa tanto por modificaciones alostéricas como por un incremento de la expresión de sus genes136. En modelos experimentales se ha demostrado una sobreexpresión de la hexoquinasa de hasta 5 veces cuando la célula sufre la transformación neoplásica137, siendo este incremento directamente proporcional al grado de malignización tisular. 3. A todo esto se une el hecho de que la degradación de la glucosa en las células tumorales tiene lugar mediante una vía anaeróbica, en la que el rendimiento energético es de únicamente 2 moléculas de ATP por molécula de glucosa (38 ATP mediante la oxidación aeróbica). El motivo de que la célula tumoral utilice preferentemente el metabolismo anaeróbico, a pesar de su menor rendimiento energético, se debe fundamentalmente a la velocidad con que se obtiene la energía en uno y otro caso, siendo ésta casi 100 veces más rápida en el primero. De este modo, y siempre que el aporte del sustrato energético sea suficiente, una célula tumoral en crecimiento compensa el menor rendimiento energético del proceso anaeróbico con su mayor velocidad, de tal modo que el consumo de glucosa es muy elevado. En conjunto, estos tres factores provocan una diferencia sustancial en la intensidad del depósito de FDG entre las células tumorales y las que no lo son, y posibilitan la utilización de este radiofármaco como un indicador indirecto de proliferación celular. Se ha descrito una clara correlación entre el grado histológico de malignidad y la captación de 18FDG en algunos de ellos, como los gliomas138, los linfomas139 y los sarcomas140. Como regla general los tumores de alto grado presentan una elevada captación de 18FDG y en los de bajo grado existe una pobre captación. Algunos estudios in vitro indican que la captación de 18FDG se relaciona más con el número de células viables que con la tasa de proliferación141. Ya hemos dicho que la 18FDG no es específica de los tejidos tumorales, así que cualquier proceso inflamatorio o infeccioso puede ser visualizado con mayor o menor intensidad en relación al depósito del trazador en los macrófagos y en el tejido de granulación142 (sarcoidosis143, abscesos144 y hematomas intracerebrales145) (Tabla 13)146. INTRODUCCIÓN 116 Tabla 13. Factores que Influyen en la Captación Celular de 18FDG en los Tumores Alta Captación Baja Captación Factores Intrínsecos (histológicos) Heterogeneidad Celular -Lesiones tumorales que se acompañen de una mayor reacción inflamatoria (el 29% de la captación de la lesión tumoral se debe a tejido de granulación peritumoral). -Células tumorales que contengan gran cantidad de mucina, tejido conectivo o áreas necróticas extensas. Forma de crecimiento Masa de células viables >30% de células neoplásicas viables dentro de la masa tumoral147 . <30% de células neoplásicas viables dentro de la masa tumoral. Grado de diferenciación -Tumores desdiferenciados agresivos. -Tumores bien diferenciados. Histología -Glioblastoma Multiforme -Ca. Pulmón epidermoide -Melanoma -Sarcoma de alto grado -LNH DCG B…etc -Gliomas de bajo grado. -Carcinoma bronquioloalveolar. -Tumor carcinoide de pulmón. -Carcinomas mucinosos. -Carcinoma lobulillar infiltrante de mama. -Sarcomas de bajo grado. -LNH Folicular de bajo grado. Grado de hipoxia -Células hipóxicas localizadas en el interior de tumores sólidos más allá de 100-200 micras del aporte sanguíneo (aumento en la captación de 18FDG secundario a una mayor expresión de transportadores de alta afinidad GLUT1 así como mayor degradación de glucosa como mecanismo de compensación energético del metabolismo anaerobio secundario a la hipoxia148 ) . Factores Extrínsecos Glucemia: -Tumores Cerebrales: la hiperglucemia aumenta la diferencia tumor / fondo cortex cerebral149. -Hiperglucemia (DM no controlada, toma corticoides..). Por competitividad de la FDG y glucosa endógena. -Hiperinsulinemia (ingesta, …). la concentración de GLUT4 en las membranas celulares del corazón y del músculo esquelético se incrementa de 5 a 40 veces respecto a las concentraciones normales, desviando la mayor parte de la glucosa, y por tanto de 18FDG, a estos órganos. Tamaño de la lesión -Lesión >1 cm. <0,8 cm (depende de la resolución espacial del tomógrafo PET). Localización -Pulmón, tejido graso. -Córtex Cerebral. -Hígado (por relación tumor/fondo). Efecto de volumen parcial Junto con la atenuación sufrida por los fotones en el interior del cuerpo antes de interaccionar con el detector, determinan la resolución de contraste. Tratamientos oncológicos -Procesos inflamatorios post-RT. Tratamiento QT. DM: diabetes mellitus; QT: quimioterapia; Ca: carcinoma 11. LA TOMOGRAFÍA POR EMISIÓN DE POSITRONES (PET) 117 En definitiva la PET-18FDG permite detectar los cambios metabólicos que ocurren en los tejidos tumorales y que preceden siempre a los cambios estructurales, por lo que facilita el diagnóstico de localización y extensión de la enfermedad cancerosa, ofreciendo una información valiosa, y como ya hemos comentado, en muchos casos ya ha sido incorporada a los protocolos de diagnóstico de la oncología clínica (Figura 52) (Figura 53). Figura 51. Bases fisiopatológicas de la FDG en las células tumorales malignas. Figura 52. Paciente adulto diagnosticado de LNH con captación patológica de 18FDG que muestra afectación linfática supra e infradiafragmática así como esplenomegalia linfomatosa e infiltración difusa en médula ósea. INTRODUCCIÓN 118 Figura 53. Captación patológica en conglomerado adenopático cervical derecho con infiltración tumoral por enfermedad de Hodgkin en niño de 7 años. Dosimetría 18FDG Hay varios factores que afectan a la dosimetría de los isótopos emisores de positrones con respecto a los radiofármacos con isótopos de un solo fotón, ya que en primer lugar la energía de cada fotón es mayor (511 keV, en comparación con 140 keV para 99mTc), en segundo lugar hay 2 fotones emitidos por cada desintegración, lo que conlleva a una mayor afluencia de energía por unidad de actividad con respecto a los isótopos de fotón único, y por último la mayor energía del fotón superior provoca que una fracción más pequeña de los fotones sean absorbidos dentro del paciente. En la Tabla 14 se resume la dosimetría de la 18FDG para los órganos seleccionados, así como la dosis efectiva en la población pediátrica, sobre la base de una actividad administrada de 5,55 kilobequerelios/kilogramos (kBq/Kg), escalando por peso150 . En ella podemos observar que la dosimetría es ligeramente superior en los adultos, con una dosis efectiva de 5,1 milisievert (mSv) para un paciente de 1 año de edad, y 7,4 mSv para un adulto. El órgano crítico es la pared de la vejiga, con una dosis de 6 a 8 veces superior a la dosis efectiva. Tabla 14. Dosimetría de la 18FDG Edad del Paciente 1 Año 5 Años 10 Años 15 Años Adultos Peso (Kg) 9,8 19,0 32,0 55,0 70,0 Actividad administrada (MBq) 54,5 105,6 177,8 305,6 389,0 Vejiga (mSv) 32,1 33,8 49,8 64,2 62,2 Cerebro (mSv) 2,6 3,6 5,3 8,6 10,9 Corazón (mSv) 19,1 21,1 21,3 24,8 24,1 Riñones (mSv) 5,2 5,7 6,4 7,6 8,2 Médula Ósea (mSv) 3,3 3,4 3,9 4,3 4,3 Dosis Efectiva (mSv) 5,2 5,3 6,4 7,6 7,4 Kg: kilogramo; MBq: megabequerelios; mSv: milisivert. 11. LA TOMOGRAFÍA POR EMISIÓN DE POSITRONES (PET) 119 En la Tabla 15 se compara la dosis efectiva de la 18FDG con respecto a otros radiofármacos usados en medicina nuclear, y se evidencia como la dosis de radiación absorbida a partir de una exploración PET-18FDG es considerablemente menor que la dosis absorbida cuando se usa el 67Ga citrato150. Tabla 15. Dosis Efectiva en Pediatría para distintos Radiofármacos Radiofármaco Actividad Máxima Administrada (MBq) 1 Año 5 Años 10 Años 15 Años Adultos 18FDG 389 5,2 5,3 6,4 7,6 7,4 67Ga Citrato 222 19,9 19,9 20,3 22,7 22,2 99mTc-MDP 740 2,8 2,8 3,7 4,1 4,2 99mTc-sestaMIBI 740 4,7 4,6 5,4 5,8 5,8 99mTc-HMPAO 740 5,1 5,4 5,8 6,4 6,9 MBq: megabequerelios; MDP: metiléndifosfonato; MIBI:hexaquis-2 metoxy-isobutil-isonitrilo; HMPAO: hexametilpropilenamina oxima. En los nuevos tomógrafos híbridos PET/TAC, además debe tenerse en cuenta la dosis por la TAC que puede variar dependiendo de la tensión del tubo y del tamaño del paciente, tal y como se muestra en la Tabla 16, teniendo en cuenta que se ha obtenido con un tubo de 130 miliamperios (mA), mostrando como los pacientes más pequeños reciben una dosis sustancialmente mayor con los mismos parámetros de adquisición TC. Tabla 16. Dosimetría por la TC según Edad (mGy) Kvp Recién Nacido 1 Año 5 Años 10 Años Adulto 80 7,0 5,7 4,5 3,8 1,5 100 13,5 11,3 9,0 7,9 3,5 120 21,4 18,2 14,9 12,9 6,0 140 30,1 25,8 21,8 18,9 9,0 Kvp: pico de kilovoltaje; mGy: miligray. INTRODUCCIÓN 126 11.4.1. Análisis Cualitativo La interpretación de estudios PET-18FDG debe realizarse siempre de forma visual. El criterio visual genérico utilizado para caracterizar una lesión como patológica es que la captación de 18FDG por la misma sea mayor que la del fondo vascular del mediastino. Para realizar una correcta interpretación de la exploración ya hemos comentado que se requiere estar familiarizado con la imagen y sus variantes fisiológicas (Figura 48) (Figura 49), pero además hay que conocer la historia clínica del paciente, ya que para evitar resultados FP es fundamental saber si el paciente puede padecer una infección o un proceso inflamatorio, si ha sido intervenido quirúrgicamente o tratado con RT, si porta drenajes, colostomía, prótesis, etc (Figura 50). Por otra parte, es fundamental recordar los principios básicos y vías de diseminación de la patología oncológica y por último, utilizar los recursos metodológicos que permiten reducir la aparición de artefactos. En el análisis visual de las imágenes tomográficas se ha de describir cualquier depósito de FDG no explicado por la distribución fisiológica de la FDG, teniendo en cuenta las peculiaridades clínicas de cada paciente. Ya hemos visto que se debe hacer la valoración tanto de las imágenes tomográficas originales como de las corregidas por atenuación, con el fin de obtener las ventajas antes expuestas pero también para detectar artefactos de reconstrucción de las imágenes producidos por movimientos del paciente. Es indispensable hacer la valoración visual en las consolas de procesamiento, empleando los sistemas que permiten visualizar una determinada zona en los cortes transversal, sagital y coronal simultáneamente, y el modo cine con rotación de la imagen completa en 3D155. 11.4.2. Análisis Semicuantitativo La cuantificación en valores absolutos requiere la extracción seriada de sangre venosa arterializada, lo cual hace que su aplicación quede reservada a estudios experimentales y de investigación. Es posible obtener información semicuantitativa del grado de captación del trazador en los tejidos, calculando la actividad del trazador en una región de interés, mediante un algoritmo matemático, que correlaciona la dosis de actividad administrada y el peso del paciente, con la distribución de la FDG en función del tiempo transcurrido desde su administración, obteniendo un indicador numérico denominado standard uptake value (SUV) (valor de captación estándar) que refleja la mayor o menor avidez de los tejidos por la FDG156, y que se correlaciona bien con el grado de proliferación celular. SUV: dosis administrada corregida por decay / actividad 18FDG en tejidos dosis administrada / peso paciente Decay: decaimiento radiactivo 11. LA TOMOGRAFÍA POR EMISIÓN DE POSITRONES (PET) 127 Se han definido otros índices semicuantitativos como el differential uptake rate (DUR) (tasa de absorción diferencial) o la differential absortion rate (DAR) (tasa de absorción diferencial), que realmente reflejan el mismo concepto ya que miden la captación de la lesión (MBq/cc) en las imágenes corregidas por atenuación, en relación con la dosis inyectada corregida por el peso del paciente (MBq/Kg). Estos índices no son utilizados en la práctica clínica. La obtención del SUV permite complementar la información diagnóstica del análisis cualitativo, y su utilización para diferenciar si la captación de FDG se debe a un proceso maligno o benigno, ya que las lesiones neoplásicas suelen presentar valores de SUV más elevados. Como orientación el valor de referencia de SUV empleado como umbral de normalidad es de 2,5. Sin embargo, debe considerarse solamente un valor de referencia, ya que como hemos expuesto anteriormente, el grado de captación de la 18F-FDG varía de unos tejidos a otros y de unas circunstancias metabólicas a otras. Cabe destacar que el SUV desempeña un papel fundamental en los estudios longitudinales de los pacientes oncológicos, permitiendo la valoración de la respuesta al tratamiento, ya que la captación de la 18FDG refleja con rapidez y fidelidad la sensibilidad de las células oncológicas a la QT y a la RT, pudiendo emplearse como una guía de inestimable valor para el manejo terapéutico de estos pacientes157. Sin embargo hay que tener en consideración los factores que pueden influir en el valor del SUV (Tabla 19). Tabla 19. Factores que Influencian la Medición del Valor del SUV SUV SUV Influencia Glucosa endógena Normo glucemia Hiper glucemia El SUV puede disminuir cerca del 42% cuando el paciente presenta niveles de glucemia incrementados, en un factor 2 respecto a los niveles de ayunas. Tiempo adquisición 60 minutos < 45 minutos El valor del SUV obtenido a los 60 minutos post inyección, es un 40% mayor que el obtenido a los 30 minutos. Tipo tejido Tejido Muscular Tejido Graso Se han realizado modificaciones para el cálculo del SUV que tengan en cuenta estas variaciones, corrigiendo los valores por la superficie corporal o la masa muscular158. Tamaño de la lesión. Grande Pequeña Una lesión tumoral con un tamaño menor de 2 veces la resolución del tomógrafo, presentará una disminución del 50% en el valor del SUV respecto al valor real. Tamaño del ROI Grande Pequeña Un incremento en el tamaño de la región de interés (ROI) en un factor 10, condiciona una disminución del 66% en el valor del SUV. Ubicación del ROI Zona de mayor actividad Incluye Perifería La colocación del ROI rodeando la totalidad del foco, con determinación de un valor promedio de toda la región, modificará el SUV debido a la influencia de la menor densidad de cuentas en la perifería. ROI: región de interés. INTRODUCCIÓN 128 Dentro de una región de interés (ROI) (region of interest) se pueden calcular el SUV máximo y el SUV medio. Se recomienda utilizar el valor máximo porque es más reproducible y no depende tanto del tamaño de la ROI. A pesar de estas limitaciones antes expuestas el SUV es útil para evaluar la respuesta terapéutica en un paciente individual ya que podemos asumir que el error cometido (antes y después), si mantenemos constantes los parámetros de la exploración, está afectado por los mismos factores. Es más fácil interpretar la PET-18FDG si disponemos del TAC o de la RMN, ya que mediante procedimientos de fusión podemos localizar exactamente donde se sitúan los depósitos patológicos de 18FDG. Los nuevos sistemas híbridos PET/TAC integran ambas imágenes por lo que se consiguen mejoras en la interpretación del PET aumentado especialmente la especificidad. 11.4.3. Evaluación de la Respuesta al Tratamiento El éxito creciente de estas nuevas terapias hace necesario disponer de métodos eficaces de evaluación de la respuesta al tratamiento, que permitan determinar cuándo han tenido éxito, y que puedan indicar precozmente como está respondiendo el tumor a la terapia. Hasta la llegada de la PET-18FDG, los criterios utilizados para la evaluación de la respuesta al tratamiento se basaban en los cambios experimentados en el volumen tumoral medidos sobre las imágenes seriadas de la TC, y conocidos actualmente como criterios RECIST (“Response Evaluation Criteria in Solid Tumors”) (Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos)159. El primer consenso de los criterios de respuesta al tratamiento aceptados universalmente para el LNH, y que se utilizaron también para la EH, fueron publicados en 1999 por el National Cancer Institute Working Group (NCI-WG)160. Sin embargo, la evaluación de la respuesta en base a los cambios registrados en las imágenes del TC es muy deficiente, debido a la incertidumbre existente en el TC sobre la extensión real de la enfermedad al comienzo del tratamiento, en el LNH especialmente en lo referente a la afectación extranodal esplénica, médula ósea o hepática. Por otra parte, todos los tumores tienen una composición estructural compleja correspondiendo un porcentaje importante de su volumen a tejido de sostén e inflamatorio. Otra dificultad añadida es la persistencia de masas residuales inflamatorias incluso meses después de finalizado el tratamiento, en las que no se encuentran células tumorales. La evaluación de la respuesta al tratamiento empleando la PET-18FDG, permite obtener datos sobre los cambios en el metabolismo glicolítico celular, que reflejan más precozmente los cambios inducidos por el tratamiento sobre el tumor. Así se ha demostrado como el grado de captación de la 18FDG (SUV) en el tumor disminuye progresiva- 11. LA TOMOGRAFÍA POR EMISIÓN DE POSITRONES (PET) 129 mente en aquellos pacientes que responden a la terapia, mientras que no se modifica o aumenta si la enfermedad progresa. Es por esto que la PET-18FDG es capaz de evaluar la respuesta al final del tratamiento QT o RT con una alta eficacia diagnóstica en varios tumores, pudiendo diferenciar entre el tejido fibroso-cicatricial (ó radionecrosis) y los restos tumorales (ó recidiva post-radioterapia), siendo posible así detectar enfermedad tumoral residual post-tratamiento que puede ser susceptible de un cambio en la actitud terapéutica161-163. Además, la PET-18FDG puede predecir la respuesta al tratamiento tras sólo el primer/segundo ciclo de QT diferenciando los pacientes respondedores de los no respondedores. En 1999 la European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) desarrolló una guía para la utilización de la PET-18FDG en la evaluación de la respuesta al tratamiento de los tumores, estableciendo cuatro grados de respuesta: respuesta completa, respuesta parcial, enfermedad estable y progresión de la enfermedad, siendo publicados dichos criterios por Young H. y col. en 1999164. Posteriormente, el IWG se volvió a reunir en el 2007 para actualizar los criterios publicados en 1999 por el NCIWG incorporando la PET-18FDG en los criterios para evaluar la respuesta al tratamiento del linfoma maligno, siendo publicado el primer consenso para la interpretación de la PET-18FDG post-terapia por el International Harmonization Project (IHP) del IWG o los denominados nuevos criterios Cheson165. Tanto los criterios EORTC de 1999 como los nuevos criterios Cheson o criterios IHP del 2007, serán descritos en el apartado de Material y Métodos. 11.5. INDICACIONES DE LA PET-18FDG EN ONCOLOGÍA La incidencia del cáncer está aumentando de forma importante en las últimas décadas, constituyendo actualmente la segunda causa de muerte en los países desarrollados. Se están realizando grandes esfuerzos en la búsqueda de terapias eficaces con resultados muy esperanzadores, que han mejorado las expectativas de supervivencia de muchos tumores. La aplicación de los nuevos protocolos terapéuticos, requiere el empleo de medios de diagnóstico que permitan la detección precoz de la enfermedad y la fijación del estadio en que se encuentra con la mayor precisión posible. Esto no se puede conseguir en muchos casos, ya que las técnicas convencionales de diagnóstico (TC y RMN) se basan en la detección de alteraciones de carácter estructural, cuya aparición significa en muchos pacientes, que la enfermedad se encuentra ya en una fase avanzada de su historia natural. La PET-18FDG permite detectar los cambios metabólicos que ocurren en los tejidos tumorales y que preceden siempre a los cambios estructurales, por lo que facilita el diagnóstico de localización y extensión de la enfermedad cancerosa, ofreciendo una información valiosa, que en muchos casos ya ha sido incorporada a los protocolos de diagnóstico de la Oncología Clínica. INTRODUCCIÓN 130 La introducción de una nueva técnica diagnóstica en un sistema de salud público como el nuestro requiere la valoración previa de su eficacia clínica y la evaluación del coste oportunidad de las inversiones necesarias. Esto es especialmente necesario en el caso de la PET que requiere estar totalmente validada, debido al alto coste de las inversiones iniciales de las instalaciones PET, sobre todo las que incluyen ciclotrón, por lo que la utilización clínica de la PET ha estado sujeta a numerosas conferencias de consenso, y limitado su uso tanto por Medicare (programa de cobertura de seguridad social) en Estados Unidos, el National Health Service (NHS) en Reino Unido y en otros sistemas de salud europeos. Para ello, previamente a su uso generalizado debemos haber estudiado las aplicaciones de la PET en determinadas condiciones clínicas y cuantificar su utilidad en cada una de ellas, para lo cual no es suficiente con conocer su sensibilidad, especificidad, exactitud y precisión, sino que necesitamos también conocer sus valores predictivos positivo y negativo, que son los que realmente serán de utilidad al clínico, pues le va a ayudar a tomar las decisiones pertinentes en el manejo de su paciente. Al introducir una nueva prueba diagnóstica complementaria es necesario conocer su papel, y su relación con respecto a las restantes técnicas diagnósticas utilizadas, así como establecer su lugar en los árboles de decisión clínica que se estaban utilizando, dando lugar a modificaciones de la estrategia diagnóstica y creando nuevos algoritmos, teniendo en cuenta el impacto clínico de la técnica sobre la situación clínica de los pacientes. A partir de esto, se conocerán las posibles mejoras en el pronóstico, o su repercusión por los posibles beneficios que puede aportar al enfermo mejorando su calidad de vida. En el caso de la PET su uso es todavía polémico, en parte debido a su reciente incorporación en el diagnóstico clínico y también a su coste relativamente elevado. Las primeras indicaciones clínicas de la PET fueron su utilización en el nódulo pulmonar solitario (NPS) y los tumores cerebrales, seguidos posteriormente por su indicación en el cáncer colorrectal, melanoma, cáncer de cabeza-cuello y cáncer de mama, así como en linfomas y cáncer de páncreas. La lista de indicaciones en las que la PET está autorizada en los sistemas de salud tanto americano como europeos va incrementándose a medida que se van obteniendo datos que confirman, siguiendo los criterios de la medicina basada en la evidencia, la utilidad de la PET en distintas condiciones clínicas de los tumores malignos. Así, en la actualidad, las Agencias de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (AETS) siguiendo los criterios de la Medicina Basada en la Evidencia (MBE), siguen emitiendo informes realizados mediante revisiones sistemáticas de la literatura científica, de los meta-análisis, las búsquedas en la biblioteca Cochrane y siguiendo los informes publicados por la International Network of Agencies for Health Technology Assessment (INAHTA) (Red Internacional de Agencias para la Evaluación de Tecnologías Sanitarias), valorando la calidad metodológica de los trabajos científicos, y el nivel de evidencia que permite establecer la eficacia y efectividad de la PET en cada indicación específica. 11. LA TOMOGRAFÍA POR EMISIÓN DE POSITRONES (PET) 131 Con la información obtenida es posible diseñar protocolos clínicos de evaluación de las diferentes situaciones clínicas, en varios tipos de tumores que incluyen árboles de decisión diagnóstica y terapéutica adecuados a cada condición clínica, lo que permite un diagnóstico más exacto de los pacientes y por lo tanto un manejo más adecuados de los mismos. El conocimiento de la utilidad clínica de la técnica es la condición previa para su uso apropiado, pero no es suficiente ya que hay que garantizar su accesibilidad a los pacientes y su financiación. Para ello, es necesario realizar un estudio económico pertinente evaluando en primer lugar el coste de su implantación y su financiación en la práctica clínica en que esté indicada, así como el ahorro derivado de su uso. En España el Servicio Andaluz de Salud (SAS) fue el primer sistema público de salud español que incorporó la PET en su cartera de servicios autorizando, en el 2001166, la utilización de la PET-18FDG en el NPS, cáncer de pulmón, linfomas, cáncer colorrectal, melanoma, cáncer diferenciado y medular de tiroides, tumores de cabeza y cuello y del SNC, incluyendo en el 2004 la búsqueda del tumor de origen desconocido (TOD) (Tabla 20)167. En este momento, la PET-18FDG está incorporada en el algoritmo diagnóstico de la oncología clínica, ya que ha demostrado una elevada eficacia e impacto clínico, siendo además, una técnica costo-efectiva en la estadificación y/ó re-estadificación de la mayoría de los tumores malignos, frente a las pruebas diagnósticas convencionales. La PET se encuentra en fase de investigación y uso clínico incipiente en la neuropsiquiatría y cardiología. Sin embargo, lo más importante de destacar de esta nueva técnica de medicina nuclear es su gran potencialidad que tendrá sus mejores resultados en un futuro próximo, gracias al desarrollo de nuevos radiotrazadores emisores de positrones en los tres campos previamente mencionados y en otros muchos. INTRODUCCIÓN 132 Tabla 20. Indicaciones PET Autorizadas por el Servicio Andaluz de Salud, 2001 y 2004(*) Indicaciones Oncológicas Genéricas Tumores Condiciones Clínicas Diagnóstico Diferencial Benignidad-Malignidad Nódulo Pulmonar Solitario Tras TC sin signos de malignidad, con citología negativa ó no practicable por difícil acceso. Estadificación Inicial Cáncer de Pulmón de Células No Pequeñas En los que se plantee la intervención quirúrgica radical, como opción terapéutica, al no haber detectado metástasis a distancia mediante el protocolo diagnóstico habitual de TC negativo y Gammagrafía Ósea negativa (cuando haya dolor óseo o elevación de fosfatasa alcalina). Linfoma de Hodgkin Estadios I y IIA solamente en aquellos casos en que el tratamiento que se va a aplicar sea únicamente radioterápico. Diagnóstico de Recurrencia Carcinoma Colorrectal Sospecha de recurrencia por elevación progresiva de marcadores tumorales con negatividad de los estudios diagnósticos convencionales (TC, RNM y/ó ecografía). Lesión sugestiva de malignidad, diagnosticada por los métodos diagnósticos convencionales, susceptible de cirugía radical siempre que al paciente se le pueda ofrecer una alternativa terapéutica con cirugía radical. Melanoma Maligno Sospecha de recurrencia única y operable de forma radical. Tumores de CabezaCuello Diagnóstico diferencial de recidiva-fibrosis con clínica y/ó exploración sugestivas de recidiva cuando el paciente se pueda beneficiar de cirugía radical. Carcinoma Diferenciado de Tiroides Rastreo 131 I negativo y Tiroglobulina elevada. Carcinoma Medular de Tiroides Tirocalcitonina elevada y pruebas de imagen negativas. Tumores del Sistema Nervioso Central Diagnóstico diferencial entre recidiva y radionecrosis ó cicatriz, cuando el tumor primario cerebral haya sido un glioma grado III, con síntomas compresivos ó irritativos y / ó imagen estructural por TC ó RNM, sugestivas de recidiva, que sean accesibles quirúrgicamente. Linfoma de Hodgkin Linfoma No Hodgkin Con enfermedad residual demostrada por pruebas de imagen positivas y galio negativo. Evaluación de la Respuesta al Tratamiento (*) Linfoma de Hodgkin Linfoma No Hodgkin Reestadificación de linfomas agresivos, después de aplicar la primera línea de tratamiento quimioterápico. Diagnóstico del Tumor Primario (*) Búsqueda de Tumor de Origen Desconocido Se considera Tumor de Origen Desconocido a “toda metástasis probada por biopsia en ausencia de tumor primario identificable después de una historia clínica completa, que incluya, examen físico, estudios de laboratorio, examen radiológico de tórax y estudios adicionales, dirigidos por los hallazgos durante el diagnóstico de la metástasis, teniendo posibilidad terapéutica con intención curativa”. Se incluyen todos los tumores de origen desconocido susceptibles de tratamiento eficaz. 12. LA PET-18FDG EN EL LINFOMA PEDIÁTRICO: LO RELEVANTE 133 12. LA PET-18FDG EN EL LINFOMA PEDIÁTRICO: LO RELEVANTE El linfoma es la neoplasia más frecuente en los niños entre los 10 y los 14 años de edad168, y su pronóstico ha mejorado espectacularmente gracias al desarrollo de nuevos tratamientos en las 2 últimas décadas68, presentando un amplio rango de supervivencia global a los 5 años, que varía desde el 75% en los LNH hasta el 90% en la EH 69-71. La EH en la edad pediátrica presenta una alta tasa de curación, con una supervivencia a los 5 años en pacientes en edad pediátrica del 85-100% cuando la enfermedad es de bajo riesgo, y del 79 al 90% en aquellos que se clasifican dentro del grupo de alto riesgo por presentar factores de mal pronóstico169, 170. Entre dichos factores desfavorables de riesgo, se incluyen la existencia de síntomas constitucionales, la presencia de una masa bulky ó la extensión extranodal de la enfermedad. Pacientes asintomáticos con EH en estadios I-II (con afectación linfática localizada pero no extranodal) se clasifican en el grupo de bajo riesgo, mientras que si existe una extensión avanzada de la enfermedad (estadios IIIB-IV) se incluyen en el grupo de alto riesgo. Pacientes con afectación linfática localizada que presentan uno ó más factores desfavorables de riesgo se clasifican en el grupo de riesgo intermedio. La duración e intensidad del tratamiento a administrar en la EH, depende del grupo de riesgo en que se clasifique el paciente. Por otra parte, están ampliamente descritos los numerosos efectos tardíos secundarios a los tratamientos quimioterápicos y radioterápicos de la EH (segundos tumores primarios de mama y pulmón, enfermedades cardiovasculares, hipotiroidismo, infertilidad, secuelas en el aparato respiratorio y complicaciones infecciosas en pacientes esplenectomizados), que incrementan la morbimortalidad y disminuyen la calidad de vida en estos pacientes que por otra parte presentan una alta tasa de curación de su EH171-178. Es por eso que el manejo terapéutico del EH debe ser individualizado, adaptándose al riesgo de cada paciente, de manera que aquellos que presentan un estadio limitado de la enfermedad y no tienen factores de riesgo, pueden ser tratados con regímenes terapéuticos menos agresivos evitando los tratamientos QT más tóxicos y la RT innecesaria; especialmente cuando la enfermedad ha respondido adecuadamente y de forma precoz a la QT79, 179. Por lo tanto es de gran importancia realizar una valoración de la respuesta al tratamiento lo más exacta posible y de forma individualizada para elegir el tratamiento más efectivo y menos tóxico, en pacientes de bajo riesgo y buena respuesta, mientras que en los pacientes de alto riesgo es importante administrar el tratamiento más efectivo para alcanzar la respuesta completa. De la misma forma, en los LNH también es fundamental constatar la respuesta de la enfermedad a la QT para decidir en cada momento el tratamiento más adecuado. En ambas enfermedades es muy importante detectar la existencia de tejido tumoral viable durante y tras el tratamiento, ya que frecuentemente las masas linfomatosas no disminuyen completamente de tamaño, a pesar de que pueda existir una adecuada INTRODUCCIÓN 134 respuesta al tratamiento180, 181, limitando así el valor de las pruebas diagnósticas convencionales para la valoración de la enfermedad en dichas circunstancias. Se ha demostrado que la PET-18FDG, es superior a las pruebas diagnósticas convencionales en la estadificación inicial y en la valoración de las masas residuales en el linfoma182-184 y además tiene valor pronóstico para evaluar la respuesta del tratamiento en estos pacientes182, 185. Se conoce bien que la respuesta precoz de la enfermedad tras el tratamiento, es un factor pronóstico independiente en los pacientes adultos con linfoma186-188. Spaepen y col. en 2001189, describieron la utilidad de la PET-18FDG para evaluar la respuesta tras la primera línea de quimioterapia con el objetivo de evitar tratamientos adicionales innecesarios y por lo tanto toxicidad yatrogénica, en pacientes adultos con EH. Estudios más recientes evalúan la respuesta precoz tras el segundo ó el tercer ciclo, así Hutchings y col.190, presenta una serie de 85 pacientes adultos con EH, y muestra una asociación altamente significativa entre la respuesta precoz evaluada con PET-18FDG, tras los 2-3 ciclos de QT, y el tiempo de supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global (p< 0,0001 y p< 0,03, respectivamente), encontrando que el tiempo de supervivencia libre de enfermedad a los 5 años era del 91,5%, cuando la PET-18FDG era negativa y del 38,5% cuando la PET-18FDG era positiva, siendo el valor predictivo de la PET-18FDG independiente del estadio de la enfermedad. Existen escasas publicaciones sobre el uso de la PET-18FDG en la valoración del tratamiento en pacientes pediátricos, entre las cuales podemos destacar el trabajo de André N. y col. que utilizan la PET-18FDG en el diagnóstico diferencial de las masas residuales tumorales tras el tratamiento de paciente pediátricos (incluyendo 10 casos de linfomas) publicando datos de valores predictivos positivo y negativo del 80% y 92%, respectivamente191. Recientemente, Furth y col.192 han publicado que la PET-18FDG tiene una especificidad superior a las pruebas diagnósticas convencionales en la valoración de la respuesta precoz y final del tratamiento QT en 40 pacientes pediátricos con linfoma, obteniendo valores del 68% y del 78% para la PET-18FDG frente al 3% y al 11% para las pruebas diagnósticas convencionales, respectivamente. En la evaluación precoz la especificidad se incrementa al 97% si se realiza un análisis semicuantitativo mediante el SUV máximo. Sin embargo, aunque los datos publicados son prometedores todavía son limitados. Por otra parte la introducción de los nuevos equipos híbridos PET/TAC obliga a revisar los resultados clínicos constantemente, debido a las mejoras en su eficacia e impacto clínico. La radiobiología y la radioprotección nacen en los primeros años del siglo XX como una respuesta a las observaciones de los médicos al comprobar que la exposición repetida a estas fuentes de radiaciones podría provocar inflamaciones e incluso cánceres en el propio operador. Así, entre 1920 y 1939, la frecuencia de leucemia era 10 veces más elevada en los radiólogos que entre los demás médicos. En 1934 se comienza a 135 12. LA PET-18FDG EN EL LINFOMA PEDIÁTRICO: LO RELEVANTE vislumbrar la relación entre dosis y riesgo de cáncer y se formulan, por tanto, algunas sencillas reglas de radioprotección y se fija una dosis máxima admisible. La protección radiológica del personal que trabaja con radiaciones ionizantes y la evitación de repercusiones negativas al público en general y al medio ambiente, se encuentran reguladas internacionalmente sobre una base científica, y son respetadas en todos los ámbitos sanitarios. El problema hoy es la adopción de pautas de uso racional de las exploraciones radiológicas, que garanticen a los niños la utilización de la menor dosis de radiación necesaria para resolver el problema diagnóstico, siguiendo los criterios básicos del análisis costo-beneficio y la filosofía ALARA (As Low As Reasonable Achievable) (tan bajo como sea razonablemente alcanzable), preconizado por los organismos internacionales que regulan el uso de las radiaciones ionizantes con fines médicos. Por todo ello es importante conocer con la mayor precisión posible la eficacia clínica, el impacto en el manejo de los pacientes y el valor pronóstico de las nuevas pruebas diagnósticas, a fin de construir algoritmos de utilización que maximicen la información diagnóstica y su repercusión sobre el futuro de los niños oncológicos y minimicen los efectos indeseables derivados de las exposiciones a las radiaciones ionizantes con fines diagnósticos. La introducción de los equipos híbridos PET/TAC ha puesto a nuestra disposición una nueva exploración que ilumina la formidable información morfológica de la TAC con el cromatismo de la biología molecular y abre la puerta al conocimiento de la situación de innumerables funciones celulares, a través de las imágenes obtenidas a partir de la distribución de moléculas radiactivas administradas a los pacientes y dirigidas hacia dianas celulares específicas. El uso de la PET/TAC con 18FDG en Oncología se ha difundido con una gran rapidez, ya que numerosas experiencias la señalan como la exploración más eficaz para la valoración de la extensión en la mayor parte de las estirpes tumorales. Aunque en la inmensa mayoría de los centros se utilizan técnicas de ahorro de dosis para la realización de las TACs que integran la exploración, la adición de la dosis de radiación correspondiente a la TAC a la derivada de la PET, hace que debamos ser muy cuidadosos a la hora de indicar las exploraciones, para evitar irradiación innecesaria. A los lógicos criterios de uso racional de las exploraciones, hoy muy vigentes, debido a la necesidad de racionalización del gasto, tenemos que unir por tanto los derivados de la dosimetría radiológica de los pacientes. En los niños oncológicos, “el ahorro de dosis” y la disminución de la carga radiológica debe formar parte de los principios inspiradores de su manejo. Resulta por lo tanto también importante desde este punto de vista, establecer con criterio científico cuál es el verdadero valor pronóstico de esta exploración y extraer el máximo de información posible de las pruebas, a través del análisis semicuantitativo cuidadosamente obtenido y rigurosamente analizado del grado de captación de la 18FDG en las células tumorales obtenido mediante el cálculo del SUV. 1. METODOLOGÍA DE LA INVESTIGACIÓN 1.1. DISEÑO Estudio descriptivo transversal basado en el análisis de una cohorte de casos obtenida de forma prospectiva. 1.2. ÁMBITO 1.2.1. Geográfico Los pacientes estudiados proceden del área sanitaria de referencia del Servicio de Oncología Pediátrica del Hospital Universitario Virgen del Rocío, que abarca las provincias de Sevilla, Cádiz, Huelva y Jaén. 1.2.2. Temporal Se han incluido los pacientes desde octubre del 2002 a febrero del 2012. El largo periodo de tiempo empleado para la inclusión de casos en el estudio, estuvo condicionado por la afortunadamente baja incidencia de este tipo de patología pediátrica, con una tasa de incidencia estimada para España de 19,3/millón de habitantes, estandarizada por la población mundial para los grupos de edad de 0-14 años193. La recogida de los datos se ha cerrado en junio del 2013, de manera que el último paciente incluido en nuestra serie (febrero de 2012) tiene un periodo de seguimiento mínimo de 1 año. MATERIAL Y MÉTODOS 144 1.3. POBLACIÓN DE ESTUDIO La población de estudio la constituyen los pacientes pediátricos que acudieron al Servicio de Oncología Pediátrica de referencia, que tenían alta sospecha o confirmación de linfoma y que cumplían los siguientes criterios: 1.3.1. Criterios de Inclusión - Pacientes en edad pediátrica: < 15 años. - Seleccionados por el subcomité de tumores pediátricos de nuestro hospital, con el diagnóstico ya establecido de linfoma (biopsia). - Se incluyeron todos los casos consecutivos que cumplían estos criterios en el periodo previamente establecido. - Consentimiento informado escrito de los padres o tutores responsables. 1.3.2. Criterios de Exclusión - Pacientes con sospecha de linfoma sin confirmación histopatológica. - Glucemia en el momento de la inyección de la 18FDG > 180 mg/dl. - Pacientes diagnosticados ó tratados por otras neoplasias que en el momento del estudio estaban activas. -Población Diana: Se considera como población diana de este trabajo, la constituida por los pacientes pediátricos con alta sospecha clínica o diagnosticados de linfoma y que son tratados con intención curativa. -Población Accesible: La conforman los pacientes pediátricos de nuestra área de salud de la que el Servicio de Oncología Pediátrica del Hospital Universitario Virgen del Rocío es referencia, y a la que acudieron con la sospecha clínica alta o con la confirmación histopatológica de linfoma. 1. METODOLOGÍA DE LA INVESTIGACIÓN 145 1.4. MUESTREO La cohorte prospectiva estudiada se ha seleccionado mediante reclutamiento secuencial por orden de llegada al Servicio de Oncología Pediátrica del Hospital Virgen del Rocío de Sevilla. El muestreo llevado a cabo ha sido de tipo secuencial y no se ha producido aleatorización de la población de modo que en el presente estudio se han incluido todos los pacientes consecutivos que cumplían los criterios antes descritos. 1.5. PROTOCOLO DE ESTUDIO 1.5.1. Flujo de Pacientes El flujo asistencial de este tipo de pacientes se regula a través del Subcomité de Tumores Pediátricos de nuestro hospital, compuesto por los miembros de los Servicios de: - Pediatría Oncológica. - Cirugía Pediátrica - Oncología Radioterápica - Radiodiagnóstico - Medicina Nuclear - Anatomía Patológica Habitualmente los padres y tutores de los pacientes pediátricos acuden al Servicio de Pediatría Oncológica derivados por su pediatra de zona, por la existencia de sospecha de linfoma, o son remitidos desde otros centros hospitalarios con el diagnóstico ya confirmado. 1.5.2. Procedimiento de Diagnóstico Convencional Es fundamental un adecuado diagnóstico de la enfermedad que no sólo incluye el análisis histopatológico del tejido tumoral, generalmente de un ganglio, sino también un adecuado análisis inmunohistológico para determinar adecuadamente el subtipo y fenotipo de la enfermedad, lo cual es imprescindible para un adecuado manejo terapéutico del paciente. MATERIAL Y MÉTODOS 146 En los pacientes pediátricos diagnosticados de linfoma debe realizarse una exhaustiva historia clínica que recoja los antecedentes personales y familiares y los síntomas que presenta el paciente (dolor, astenia, anorexia…), una exploración clínica completa (tumoración, fiebre, pérdida de peso, sudoración…) y la realización de una serie de métodos diagnóstico complementarios. Entre éstos se realiza una analítica general que incluye tanto el hemograma como la bioquímica general, siendo de especial interés la determinación de LDH, ácido úrico, albúmina, globulinas a1, a2, β y γ, así como el índice albúmina/globulina, hemoglobina, VSG y leucocitos. También se realizan las pruebas de imagen convencionales, que consisten en ecografía de abdomen, serie ósea, TC diagnóstica con contraste yodado intravenoso de las regiones cervical-tórax- abdomen-pélvis, RMN, GG ósea con 99mTc-hidroxi-metiléndifosfonatos, para conocer la extensión de la enfermedad. Por último, también se realiza la BMO y punción lumbar del LCR, para valorar la extensión de la enfermedad. En este texto vamos a denominar métodos de diagnóstico convencionales (MDC) a las pruebas de imagen convencionales, a la BMO y a la punción lumbar de LCR. Tras la estadificación inicial cada caso se clasifica en uno de los 3 grupos de riesgo (favorable, intermedio, mal pronóstico). En los casos de EH esta clasificación se realiza según la criterios expuestos en la sección de «Categorización Pronóstica de la EH» de la «Introducción» de este trabajo. En el caso de los LNH los criterios para la clasificación en grupos pronósticos cambian en función del subtipo histológico: Linfoma no Hodgkin tipo Burkitt y Difuso de Células Grandes B - Grupo de Bajo Riesgo: Solamente incluye pacientes con linfomas muy localizados. En el LB se correspondería con los estadios I completamente resecados y los estadios II abdominales. - Grupo de Riesgo Intermedio: Linfomas extensos sin afectación neuromeníngea y sin afectación medular masiva. En el LB se corresponderían con los estadios II no abdominales, los excepcionales estadios I no resecados, los estadios III y IV con menos de un 70% de blastos en médula ósea. - Grupo de Alto Riesgo: linfomas con infiltración medular masiva (>70% de blastos) y/o con afectación neuromeníngea, y las leucemias B. Linfoma no Hodgkin Anaplásico de Células Grandes - Grupo de Bajo Riesgo: pacientes con LACG ALK positivo, sin afectación del SNC: – Sin enfermedad mínima diseminada (determinación de ALK por PCR en sangre periférica) con título de anticuerpos anti-ALK >1/750 en suero o plasma. – Afectación exclusiva cutánea. 1. METODOLOGÍA DE LA INVESTIGACIÓN 147 -Grupo de Riesgo Intermedio: pacientes con LACG ALK positivo, sin afectación del SNC: – Sin enfermedad mínima diseminada (determinación de ALK por PCR en sangre periférica) con título de anticuerpos anti-ALK <1/750 en suero o plasma. – Enfermedad mínima diseminada con título de anticuerpo anti-ALK >1/750 en suero o plasma. -Grupo de Alto Riesgo: pacientes con LACG ALK positivo con: – Enfermedad mínimamente diseminada con título de anticuerpo anti-ALK <1/750 en suero o plasma. – Siempre que exista afectación del SNC. – Siempre que exista afectación de MO (ya que se considera enfermedad mínimamente diseminada positiva y anti-ALK < 1/750). Linfoma no Hodgkin Linfoblástico La categorización por grupos de riesgo de los pacientes con LNH linfoblástico fue realizado por especialistas de la Unidad de Oncología Infantil en base a los datos clínicos, analíticos e histopatológicos de los pacientes con la finalidad de facilitar el análisis agrupado de la casuística. Una vez que se estadía el paciente y se determina el grupo de riesgo se inicia el tratamiento quimioterápico más adecuado teniendo en cuenta factores clínicos, inmunohistológicos, analíticos y la extensión de la enfermedad. En función del grupo de riesgo y la respuesta a la QT la primera línea de tratamiento puede incluir RT externa y/o trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH). Se requiere la evaluación intermedia y final de la respuesta al tratamiento quimioterápico de primera línea. Posteriormente, se realiza seguimiento del paciente durante varios años en función del grupo de riesgo y de la respuesta al tratamiento, para detectar posibles recurrencias de la enfermedad. El seguimiento se realiza mediante historia clínica, exploración clínica y pruebas de imagen y se individualiza en función del riesgo del paciente. El diagnóstico de la recurrencia de la enfermedad requiere confirmación histológica, tras lo cual se vuelven a realizar toda la batería de pruebas que se han descrito en la estadificación inicial de la enfermedad, previamente a iniciar la segunda línea de tratamiento. Desde el año 2001 que se implantó la unidad PET en el Servicio de Medicina Nuclear en el Hospital Universitario Virgen del Rocío de Sevilla, se han realizado exploraciones PET-18FDG en patología oncológica según las indicaciones autorizadas por el SAS, 2001 y 2004166, 167, y posteriormente según las indicaciones clínicas PET en función del conocimiento MATERIAL Y MÉTODOS 148 consolidado con criterios de la MBE. Por ello, se han realizado exploraciones PET-18FDG para la estadificación inicial, la evaluación intermedia y final del tratamiento y ante la sospecha de recurrencia del linfoma (Figura 59). Fase Inducción QT Fin QT 1ª línea Figura 59. Esquema de flujo de pacientes pediátricos con linfoma en el Hospital Universitario Virgen del Rocío. 1. METODOLOGÍA DE LA INVESTIGACIÓN 149 1.6. ASPECTOS TÉCNICOS 1.6.3. Tomografía de Emisión de Positrones 1.6.3.1. Instrumentación Las exploraciones PET se realizaron en dos tomógrafos PET, un tomógrafo PET y un tomógrafo híbrido PET/TAC. Tomógrafo PET Tomógrafo PET dedicado SIEMENS ECAT EXACT HR+ (Siemens®/CTI Knoxville, TN, USA). El sistema detector consta de 32 anillos de detectores con 18.432 cristales detectores de BGO de 4,05x4,39x30 mm cada uno, que permiten la adquisición simultánea de 63 planos y que ofrece un campo útil de visión en el plano axial de 15,5 cm. En el gantry del tomógrafo además de los anillos detectores se sitúan 3 fuentes de 68Ge y un sistema de láseres para el correcto posicionamiento del paciente. Las fuentes de 68Ge se encuentran en un receptáculo de plomo, giran alrededor del paciente y se despliegan o retraen. Su función es realizar las imágenes de trasmisión que permiten la CA que sufre el par de fotones desde su lugar de emisión hasta su detección. Tomógrafo PET/TAC Tomógrafo híbrido PET/TAC Biograph-16 (Siemens®) cuyo sistema detector PET consta de 24.336 cristales detectores de LSO de 4x4x20 mm cada uno, que permiten la adquisición simultánea de 81 planos y que ofrece un campo útil de visión en el plano transaxial de 58,5 cm y 16,2 cm en el plano axial. Tomógrafo TAC multicorte SOMATOM Sensation 16. 1.6.3.2. Recogida de la Información Para la recogida de los datos y su posterior procesado en el tomógrafo PET ECAT EXACT HR+ se utilizó un ordenador SUN conectado con el gantry y la unidad de almacenamiento de datos primarios (raw data) ACS. Para la recogida de los datos y su posterior procesado en el tomógrafo PET/TAC Biograph-16 se utilizó un ordenador conectado con el gantry y sistema de archivo y comunicación de imagen (PACS) para el almacenamiento de datos. El procesado y presentación de las imágenes se realizó mediante la aplicación informática HERMES®. MATERIAL Y MÉTODOS 150 1.6.3.3. Protocolo de la PET-18FDG en Niños Todas las exploraciones PET se realizaron siguiendo el PNT de la tomografía por emisión de positrones del Servicio de Medicina Nuclear del Hospital Universitario Virgen del Rocío, que ha sido elaborado teniendo en cuenta bibliografía relevante publicada por las sociedades científicas española y europea de medicina nuclear194-196. Preparación Previa Las exploraciones PET-18FDG se llevaron a cabo en un periodo de tiempo menor de 7 días tras recibir la solicitud PET en el caso de la estadificación inicial. Para la evaluación intermedia de la respuesta a la quimioterapia, se aguardaron 1 a 3 semanas (media: 15 días) y 6 a 9 semanas (media: 59,34 días) para valorar la respuesta final a la línea de quimioterapia. Se dejaron transcurrir 3 meses desde la finalización del tratamiento con RT para la evaluación de su eficacia. Siguiendo nuestros PNT, en todos los pacientes pediátricos el médico nuclear responsable solicitó el consentimiento informado verbal y escrito, tras informar personalmente al paciente y los padres o tutores197. La preparación previa al inicio del estudio fue ayuno de 6 horas, pudiendo tomar líquidos sin azúcar y con limitación del ejercicio físico durante las 12 horas previas a la prueba. Todas las exploraciones se realizaron en situación de normoglucemia [<120 miligramos/decilitros (mg/dl)]. En niñas adolescentes con ciclo menstrual se realizó test de gestación previo a la administración del radiotrazador, para descartar embarazo. A todos los pacientes pediátricos mayores de 1 año se les administró relajante muscular (0,10 mg de cloracepato dipotásico pediátrico/Kg de peso corporal) antes de la inyección intravenosa del radiotrazador. En aquellos pacientes que por su corta edad no colaboraban en la inyección del trazador y/ó adquisición de las imágenes PET, se les administraron fármacos para conseguir una sedación superficial o anestesia profunda, según los casos, siempre bajo la supervisión de especialistas de anestesiología y tras obtener el consentimiento informado escrito de los padres o tutor, antes de realizar dicho procedimiento (Figura 60) (Figura 61). 1. METODOLOGÍA DE LA INVESTIGACIÓN 151 Figura 60. Sala PET con sistema de sedación y carro de parada. Figura 61. Facultativo especialista en anestesia y enfermera de la PET atendiendo un paciente pediátrico que requiere sedación en la preparación de la exploración PET/TAC. El médico nuclear responsable de la exploración realizó el cálculo de la actividad de la dosis a administrar de 18FDG, siguiendo los criterios ALARA, en función del peso y la talla de cada paciente. Posteriormente, se administró la actividad de 18F-FDG (3 MBq/Kg de peso) por vía intravenosa (I.V.). Durante el periodo de reposo se mantuvo la vía I.V., para la administración, a los 30 minutos de la inyección del radiofármaco, de 100 ml de suero fisiológico y 0,5-1 mg furosemida/Kg peso, con el objetivo de mantener la hidratación y favorecer la diuresis. RESULTADOS 254 11.2.2. Evaluación de la Respuesta Final En 46 pacientes, 31 niños y 15 niñas, con una edad media de 10,08 años (3,63-14,31), se realizó una exploración metabólica tras finalizar la primera línea de tratamiento quimioterápico. Se realizaron 24 exploraciones con el tomógrafo PET y 22 con el tomógrafo híbrido PET/TAC. En 24 casos los pacientes tenían una EH y en 22 un LNH. De los 46 pacientes, 34 tenían PET-inicial y 25 tenían PET-intermedia. Así en 23 casos se había realizado PET-inicial, PET-intermedio y PET-final. El tratamiento QT de primera línea que recibieron los 46 pacientes con PET-final se presenta en la Tabla 112: Tabla 112. Tipo de Tratamiento Quimioterápico de Primera Línea Nº Pacientes Esquema QT Ciclos QT 24 pacientes EH 19 pacientes EH_SEOP_003 10 pacientes: 2 OEPA + 4 COPP (SEOP) 4 pacientes: 2 OPPA + 4 COPP 3 pacientes: 2 OPPA + 2COPP 2 paciente: 2 OEPA + 2COPP 3 pacientes BEACOPP 1 paciente: BEACOPP 1 paciente: 8 BEACOPP reducido 1 paciente: BEACOPP intensificación 2 pacientes EURONET 1 paciente: 2 OEPPA + 4 COPDAC 1 paciente: 2 OEPA+2COPP 22 pacientes LNH 17 pacientes LNH_B_04 16 pacientes: LNH_B_04 1 paciente: LNH_B_04 reducido 3 pacientes EURO_LB02 3 paciente: EURO_LB02 2 pacientes ANAPLÁSICO 2 paciente: L-Anaplásico Las características de los pacientes con PET-final y su evolución se muestran en la siguiente Tabla 113: 11. RESULTADOS DE LA PET-18FDG 255 Tabla 113. PET-Final: Características y Evolución Clínica Histología Subtipo Estadio Grupo Pnx RC tras 1ª Línea Recurrencia Exitus SLE (m) SG (m) LH (N: 24) 14 EN IAX IBX Grupo 2 Grupo 2 Sí Sí No No No No 94,7 123,4 94,7 123,4 IIA IIAX IIBX Grupo 2 Grupo 2 Grupo 2 Sí Sí Sí No No No No No No 114,13 126,83 65,9 114,13 126,83 65,9 IIIAS IIIASX IIIBS IIIBSX Grupo 2 Grupo 3 Grupo 3 Grupo 3 Sí Sí Sí Sí No No No No No No No No 89,65 36,9 43,8 81,86 89,56 36,9 43,8 81,86 IVA IVB IVB IVBX IVBSX Grupo 3 Grupo 3 Grupo 3 Grupo 3 Grupo 3 Sí Sí Sí No Sí No Sí No Progresión No No No No Sí No 77,2 103,63 145,4 0 125,36 77,2 103,63 145,4 18,33 125,36 5 CM IIB Grupo 2 Sí No No 92,9 92,9 IIIA IIIAS IIIASX Grupo 2 Grupo 3 Grupo 2 Sí Sí Sí No No No No No No 99,43 130,86 17,63 99,43 130,86 17,63 IVB Grupo 3 No Progresión Sí 0 14,53 4 PL IA Grupo 1 Sí No No 73,06 73,06 IIA Grupo 1 Sí No No 32,23 32,23 IIIB Grupo 3 Sí No No 62,43 62,43 IVASX Grupo 3 Sí Sí Sí 66,1 76,5 1 PLN IIIA Grupo 2 Sí No No 57,66 57,66 LNH (N: 22) 12 LB II Grupo 2 Sí No No 117,16 117,6 III III III III III III III III Grupo 2 Grupo 2 Grupo 2 Grupo 2 Grupo 2 Grupo 2 Grupo 2 Grupo 2 Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí No No No No No No No No No No *C No No No No No 31,03 84,06 13,53 65,03 33 32,2 34,23 15,7 31,03 84,06 13,53 65,03 33 32,2 34,23 15,7 IV IV IV Grupo 2 Grupo 2 Grupo 2 Sí Sí Sí No No No No No No 61,03 92,46 55,76 61,03 92,46 55,76 5 DCGB I Grupo 2 Sí No No 70,33 70,33 III III III Grupo 2 Grupo 2 Grupo 2 Sí Sí Sí No Sí No No Sí No 67,53 7,43 87,3 67,53 26,16 87,3 IV Grupo 3 No Progresión Sí 0 10,63 3 LL T II III IV Grupo 2 Grupo 2 Grupo 2 Sí Sí Sí No No No No No No 54,26 64,7 32 54,26 64,7 32 1 LACG T III Grupo 3 Sí No No 52,4 52,4 1 LACG B II Grupo 3 Sí No No 108,33 108,33 m: meses; *C: éxitus por complicación. RESULTADOS 256 11.2.2.1. Eficacia Diagnóstica de la PET-18FDG Final En 41 de las 46 exploraciones para la evaluación de la respuesta después de la primera línea de quimioterapia la PET-final mostró RMC de la enfermedad, ya que habían desaparecido totalmente todos los depósitos de 18FDG detectados en el primer estudio PET-inicial. En 4 casos la PET-final mostró depósitos patológicos del trazador significativos sugestivos de enfermedad linfomatosa. En el último caso, la PET-final fue de probabilidad intermedia de malignidad, siendo considerada para el análisis como positiva y confirmándose posteriormente que no existía enfermedad linfomatosa por lo que se clasificó como un FP. La localización de la enfermedad linfomatosa en la PET-final, el SUV máximo de dichas lesiones, y la diferencia del SUV máximo entre la PET-inicial y la PET-intermedia se muestran a continuación en la Tabla 114: Tabla 114. PET-Final: Descripción de los Hallazgos Metabólicos Localiz. PET-final + SUVmax PET-final Localiz. PET-inter- medio SUVmax PET-inter- medio SUVmax PET- inicial % ∆ SUV- max PET- intermedio/ PET-inicial % ∆ SUV- max PET- final/PET- intermedio % ∆ SUV- max PET- final/PET- inicial Mediastino 2 Negativo (FN) - SUV (mediastino normal: 1) 8,5 -88,23% +50% -76,47% Mediastino 4,7 Mediastino 3,5 4,6 -23,91% +34,28% +2,17% Pulmón D 2 Pulmón D 0,7 2,1 -66,66% +185,71% -4,76% Pulmón I 7 Pulmón I 1 No PET inicial - +600% - Pulmón D 6,3 -(SUV pulmón normal: 0,3) +2000% Hígado 2 - (SUV hígado normal: 1,2) +66,66% Mediastino 1,5 Pulmón D 5 No PET intermedio - No PET inicial - - - Localiz: localización; % Δ SUVmax: porcentaje de diferencia entre SUV máximo; D: derecho; I: izquierdo. En un caso se había realizado PET-intermedia previa que fue negativa, sin embargo la PET-final fue positiva en el mediastino, compatible con PME y por tanto recaída precoz que motivó el tratamiento con RT (Figura 136). 11. RESULTADOS DE LA PET-18FDG 257 Figura 136. Paciente niña de 14 años con enfermedad de Hodgkin esclerosis nodular estadio IIA y grupo pronóstico 2, con afectación linfática mediastínica (A). Las imágenes de la PET-in- termedia muestran remisión metabólica completa (B). Sin embargo, tras finalizar la primera línea de quimioterapia la PET-final detectó un depósito patológico de 18FDG en el mediastino anterior izquierdo (C, D), por lo que se consolidó con radioterapia mediastínica, y la paciente se encuentra en remisión completa tras 10 años de seguimiento. Este caso se consideró para el análisis de los resultados como FN de la PET-interme- dia y VP en el PET-final (Tabla 115) (Tabla 116). Tabla 115. Eficacia Diagnóstica de la PET-18FDG-Final CON ENFERMEDAD SIN ENFERMEDAD PET-Final Patológica 4 1 5 PET-Final Negativa 1 40 41 5 41 46 RESULTADOS 258 Tabla 116. Resultados de la Eficacia Diagnóstica de la PET-18FDG-Final Sensibilidad: 80,0% (IC95%: 37,6% a 96,4%) Especificidad: 97,6% (IC95%: 87,4% a 99,6%) Valor Predictivo Positivo: 80,0% (IC95%: 37,6% a 96,4%) Valor Predictivo Negativo: 97,6% (IC95%: 87,4% a 99,6%) Exactitud: 95,7% (IC95%: 85,5% a 98,8%) Proporción de Falsos Positivos: 2,4% (IC95%: 0,4 a 12,6%) Proporción de Falsos Negativos: 20,0% (IC95%: 3,6% a 62,4%) En 12 casos se había realizado una TC diagnóstica para la valoración de la respuesta final al tratamiento (TC-final), obteniendo resultado negativo en 6, patológico en 2 y equívoco en 4. En los 6 pacientes con la TC-final negativa la PET-final también era negativa y se confirmó el resultado de VN con el seguimiento. En 2 casos con TC-final positiva la PET también era positiva en uno y se confirmó la existencia de enfermedad linfomatosa. En el otro caso la PET-final era negativa, confirmándose en este caso que no existía enfermedad tumoral por lo que se correspondía con un FP de la TC-final. Por último, en las 4 exploraciones TC-final equívocas la PET-final era negativa y se confirmó la ausencia de enfermedad linfomatosa por lo que fueron considerados como FP de la TC-final (Tabla 117) (Tabla 118). Tabla 117. Eficacia Diagnóstica de la TC-Final CON ENFERMEDAD SIN ENFERMEDAD TC-Final Patológica 1 5 6 TC-Final Negativa 0 6 6 1 11 12 Tabla 118. Resultados de la Eficacia Diagnóstica de la TC-Final Sensibilidad: 100,0% (IC95%: 20,7% a 100,0%) Especificidad: 54,5% (IC95%: 28,0% a 78,7%) Valor Predictivo Positivo: 16,7% (IC95%: 3,0% a 56,4%) Valor Predictivo Negativo: 100,0% (IC95%: 61,0% a 100,0%) Exactitud: 58,3% (IC95%: 32,0% a 80,7%) Proporción de Falsos Positivos: 45,5% (IC95%: 21,3 a 72,0%) Proporción de Falsos Negativos: 0,0% (IC95%: 0,0% a 79,3%) 11. RESULTADOS DE LA PET-18FDG 259 11.2.2.2. Impacto Clínico de la PET-18FDG Final La PET-final tuvo impacto clínico en 16 de los 46 pacientes (34,78%). En un paciente evitó diagnóstico agresivo dado que la TC-final realizada para evaluar la QT era equívoca en abdomen y la PET-final era VN evitando biopsia quirúrgica. En 9 pacientes evitó la instauración de tratamiento (5 casos RT y 4 casos QT). En 2 casos permitió instaurar tratamiento: en uno de ellos se administró RT (20 Gy en mediastino) y en otro QT+TCPH con QT de condicionamiento por detectar LNH refractario. En 2 pacientes la PET-final tuvo impacto clínico por modificación intramodalidad dado que evitó sobreimpresión de las áreas a tratar con RT. En 1 caso la PET-final VN, fue útil dado que fue la única técnica que permitió evaluar la respuesta al tratamiento ya que todos los MDC iniciales fueron negativos para linfoma, evitando tratamiento de intensificación. En un caso de EH PL IIIB grupo pronóstico 3 con afectación retroperitoneal y pélvica al inicio por PET y TC y con PET-intermedia negativa evitó la QT de intensificación (Tabla 119). Tabla 119. PET-final: Impacto Clínico Tipo Impacto Clínico Nº Casos -Evita Diagnóstico Agresivo: 1 -Evita Tratamiento: -Evita RT: 5 -Evita QT: 4 -Instaura Tratamiento: -RT: 1 -QT+TCPH: 1 -Cambio Intramodalidad: -RT: 2 -QT: 2 Total: 16 11.2.2.3. Valor Pronóstico de la PET-18FDG Final De los 46 pacientes con PET-final, todos excepto 3 llegaron a la RC tras la primera línea de tratamiento. Hay dos pacientes sin PET-inicial ni precoz, que presentaron PET- final positiva y se han considerado RMP para el análisis (Tabla 120). Tres de los 41 pacientes con PET-final negativa presentaron recaída (1 recaída precoz y 2 recaídas tardía) falleciendo dos de los pacientes. La tercera paciente actualmente está viva y libre de enfermedad tras rescate de la recaída tardía. De esos 3 casos con PET-final negativa y que recaen durante el seguimiento, 2 tenían PET-intermedia que era positiva. Por último, uno de los restantes 38 pacientes con PET-final negativa falleció por complicaciones (Tabla 121) (Tabla 122) (Tabla 123). RESULTADOS 260 De los 5 pacientes con PET-final positiva 3 fallecieron por progresión de la enfermedad. Otra paciente había presentado una PET-intermedia previa negativa (considerado para el análisis FN) y ante la PET-final patológica en mediastino se incluyó en el tratamiento de primera línea de RT mediastínica consiguiendo entonces la remisión completa de la enfermedad, y actualmente está viva y libre de enfermedad desde entonces. En el otro caso la PET-final era de probabilidad intermedia de malignidad pero el paciente se encuentra en remisión clínica tras 5,4 años sin tratamiento posterior por lo que se corresponde con 1 FP de la PET-final (Tabla 124). Tabla 120. PET-Final: Descripción de la Evolución Clínica Resultado de la PET-Final Situación Clínica tras Tto de Primera línea Evolución Clínica No Recaída Recaída SLE Éxitus PET-Final RMC (N: 41) RC tras 1ºL 41 38 3 38 3* Refractario 0 - - - - PET-Final RMP (N: 4) RC tras 1ºL 1** 1 0 1 0 Refractario 3 - - 0 3 PET-Final Positivo*** (N: 1) RC tras 1ºL 1 1 0 1 0 Refractario 0 - - - - TOTAL 46 40 3 40 6 *1 paciente fallecido por complicación. **FP del PET-final de probabilidad intermedia de malignidad. ***PET-intermedia previa: negativa. Tto: tratamiento. QT: quimioterapia. SLE: supervivencia libre de enfermedad; L: línea de quimioterapia. Tabla 121. PET-Final: Valor Pronóstico SIN Recaída Recaída Precoz Recaída Tardía Progresión Total PET-Final Negativa 38 1 2 0 41 PET-Final Patológica 2 0 0 3 5 Tabla 122. PET-final: Mortalidad SLE Exitus Total PET-Final Negativa 38 3* 41 PET-Final Patológica 2 3 5 *1 paciente con PET-Final negativo muere por complicación. 11. RESULTADOS DE LA PET-18FDG 261 Tabla 123. PET-Final Negativa: Recaída/Mortalidad Descripción de los casos Eficacia Recaída Exitus 1 paciente hace recurrencia dx. clínicamente a los 21 meses (dx. por PET a los 16 meses). Viva y LE actualmente VN Sí No Recurrencia a los 5 años (la PET positiva en 2.006). Falleció 1 año después. VN Sí Sí Recurrencia a los 3 meses y éxitus por enfermedad a los 16 meses de la PET. FN Sí Sí Falleció a los 6 meses por complicaciones del tratamiento. VN No Sí* *Complicación. Dx.: diagnosticado: LE: libre de enfermedad. Tabla 124. PET-Final positiva: Descripción y Evolución Clínica 4 pacientes con PET-Final Patológica Localización PET Patológico Eficacia RC tras 1ªLinea Tto Recurrencia Exitus Causa Mediastino anterior izquierdo VP Sí No No Mediastino derecho y pulmón derecho. VP No Sí Progresión Afectación pulmonar y hepática. VP No Sí Progresión Pulmón VP No Sí Progresión 1 paciente con PET-Final Equívoco Abdomen FP Sí No No - En 25 de los 46 pacientes a los que se les hizo PET-final para evaluar la respuesta final a la primera línea de QT, también se había realizado previamente la PET-intermedia. En 22 de estos 25 casos la PET-final era negativa, todos VN. En 15 de ellos ya existía RMC en la PET-intermedia, en 5 casos RMCC y RMP en 2 casos. En los otras 3 exploraciones la PET-final evidenció enfermedad residual (VP), en dos de ellos la PET-intermedia mostraba RMP y en el otro caso era negativa (considerada FN por esta razón tratándose con RT mediastínica de rescate). Para el análisis del tiempo de supervivencia no se ha considerado el caso que falleció por complicación (Figura 137). El promedio de la SLE fue de 66,099 meses (0-145,4), mientras que el promedio de la SG fue de 67,678 meses (10,633-145,4) (Tabla 125). Tabla 125. PET-Final: Supervivencia Global (N: 46) Promedio SLE 66,099 meses (0-145,4) Promedio SG 67,678 meses (10,633-145,4) SLE: supervivencia libre de enfermedad; SG: supervivencia global. RESULTADOS 262 Figura 137. PET-final: Función de supervivencia global. Si analizamos por separado los pacientes con EH y LNH, también se evidencia mayor supervivencia en los pacientes con EH que en los pacientes con LNH (Tabla 126) (Tabla 127): Tabla 126. PET-Final en la Enfermedad de Hodgkin: Supervivencia (N: 24) Promedio SLE 77,542 meses (0-145,4) Promedio SG 79,344 meses (14,533-145,4) SLE: supervivencia libre de enfermedad; SG: supervivencia global. Tabla 127. PET-Final en el Linfoma No Hodgkin: Supervivencia (N: 22) Promedio SLE 53,615 meses (0-117,166) Promedio SG 54,95 meses (10,633-177,166) SLE: supervivencia libre de enfermedad; SG: supervivencia global. En las curvas de Kaplan-Meier se evidencia diferencias significativas entre la SG de los pacientes con la PET-final patológica y aquellos con PET-final negativa (p< 0,0001) (Figura 138) (Figura 139): 11. RESULTADOS DE LA PET-18FDG 263 Figura 138. PET-final: Análisis de supervivencia global. Figura 139. Niño de 9 años diagnosticado de linfoma no Hodgkin Burkitt, en estadio IV con extensa afectación de médula ósea/hueso mostrada en la PET-18FDG de estadificación inicial (A), con respuesta metabólica completa en la PET-18FDG de evaluación final de la quimioterapia de primera línea (B). El paciente sigue en remisión completa tras 6 años de seguimiento. DISCUSIÓN V. 1. ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS Y CLÍNICOS DE LA POBLACIÓN DE ESTUDIO 1.1. CONSIDERACIONES GENERALES Dado que los criterios de selección de este trabajo han incluido la población pediátrica de 4 provincias andaluzas, lo que supone una población global de 726.086 habitantes menores de 15 años, podemos decir que los resultados obtenidos de dicha población tienen una solidez importante198. A continuación analizamos más detalladamente los aspectos generales de incidencia, sexo y edad. 1.1.1. Incidencia En nuestra población constituida por los habitantes en edad pediátrica (0-14 años) de las provincias de Sevilla, Cádiz, Huelva y Jaén, se ha constatado una incidencia de 58 casos nuevos en el periodo de tiempo desde octubre del 2002 a febrero del 2012, lo cual supone una incidencia de 10,29 casos por millón de personas (de 0-14 años) por año. Este dato es inferior a la incidencia de linfomas pediátricos descrita por Parkin en España en 1998 durante el periodo de tiempo entre 1980-1991 con un tasa ajustada por millón del 19,5199, y esto puede ser debido a que en nuestra serie se incluyen sólo aquellos casos que han sido derivados a nuestro hospital y a los que se les indicó una exploración PET-18FDG. 1.1.2. Sexo Por su parte dado que la distribución por sexos en nuestra serie es del 69% y 31%, respectivamente niño y niña, constatando el claro predominio del sexo masculino descrita en la literatura en los linfomas pediátricos con una distribución por sexo de 2-3:1 (niño:niña)199. Sin embargo, en la EH el predominio masculino ocurre en el intervalo de edad de < de 9 años, frente al claro predominio en todos los intervalos de edad que se constata en el LNH, coincidiendo con otras publicaciones200. DISCUSIÓN 274 Así en nuestra serie, de la misma forma y coincidiendo con otros registros españoles201, cuando analizamos el sexo en función del tipo histológico, prácticamente se igualan las proporciones niño:niña en la EH, mientras que 26 de los 31 LNH fueron niños, a expensas sobre todo del LNH tipo Burkitt ya que los 14 casos de este subtipo fueron niños. 1.1.3. Edad El intervalo de edad de presentación más frecuente de la enfermedad en nuestro grupo de pacientes, fue el comprendido entre los 10 y 13 años, con un 63,8% de pacientes con este periodo de edad diagnosticados de algún tipo de linfoma. Esto fue especialmente relevante en los pacientes diagnosticados de EH, mientras que la incidencia del LNH varió menos con la edad que la EH, coincidiendo con lo descrito en otras publicaciones200, 202. En conclusión de este modo en términos generales la población de este trabajo no ha mostrado ser diferente de forma significativa de las poblaciones descritas para estas patologías tal y como se muestra en distintas publicaciones9, 203, 204. 1.2. TIPIFICACIÓN HISTOLÓGICA Al igual que en distintas series publicadas, nuestra población presenta una incidencia ligeramente superior del LNH (53%) frente a la incidencia de la EH, especialmente en niños menores de 10 años200. 1.2.1. Subtipos Histológicos de la Enfermedad de Hodgkin En nuestra serie las frecuencias relativas de los subtipos celularidad mixta y esclerosis nodular presentan relación con la edad, dado que el subtipo esclerosis nodular fue predominante en niños mayores de 10 años (62%), mientras que la frecuencia relativa del subtipo celularidad mixta fue del 19% en niños mayores de 10 años frente al 33% en los menores a dicha edad (Figura 142), lo que coincide igualmente con lo publicado200. 1. ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS Y CLÍNICOS DE LA POBLACIÓN DE ESTUDIO 275 Figura 142. Enfermedad de Hodgkin: Distribución de los subtipos histológicos en función de la edad. 1.2.2. Subtipos Histológicos del Linfoma No Hodgkin En el heterogéneo grupo de tumores integrados en el LNH, el subtipo Burkitt predomina en los niños menores de 15 años, a diferencia del subtipo histológico difuso de células grandes B, más frecuente en los adolescentes entre 15 y 19 años200. Esta tendencia también se pone de manifiesto dentro de nuestra población (Figura 143). DISCUSIÓN 276 Figura 143. Linfoma no Hodgkin: Distribución de los subtipos histológicos en función de la edad. 1.3. MANIFESTACIONES CLÍNICAS Los pacientes con EH de nuestro estudio han presentado síntomas B (fiebre inexplicable, sudoración nocturna o pérdida de peso superior al 10%) en el 44% de los casos, cifra superior a la descrita por algunos autores del 25% al 30%9, 205, aunque sí se aproxima a los obtenidos por F. Bazzeh y col. (39%)206. 1.4. EVOLUCIÓN En nuestra serie la SG fue del 79,3%, mientras que la SG por grupos de índice pronóstico fue del 100%, 81,08% y del 68,75%, respectivamente para los grupos favorable, intermedio y desfavorable. 1.4.1. Enfermedad de Hodgkin La supervivencia relativa global a los 5 años en la Base de datos SEER (2002-2008) fue del 84,7% para la EH, mostrando que los pacientes pediátricos y adolescentes tenían una supervivencia significativamente superior a los adultos (tasa de supervivencia a los 5 años: 96%±0,4% vs 88%±0,3%, p <0,001, respectivamente)206. La tasa de 1. ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS Y CLÍNICOS DE LA POBLACIÓN DE ESTUDIO 277 respuesta tras QT de intensificación y TCPH en pacientes pediátricos con enfermedad refractaria o recurrencia de EH es de aproximadamente el 70% con una SG a los 5 años aproximadamente del 50%-68%207, 208. Aunque los ensayos clínicos recientes para pacientes pediátricos y adultos con EH muestran unas tasas de SG a los 5-10 años superior al 90%, sin embargo estos resultados exitosos se ven afectados negativamente por la mortalidad tardía secundaria a la terapia, especialmente en la edad pediátrica, adolescentes y adultos jóvenes209, 210. De forma específica la SG en nuestro estudio para la EH fue del 88,89%, con una supervivencia para los pacientes de los grupos de índice pronóstico 1 y 2 del 100%, mientras que en el grupo 3 fue del 75%. Estos resultados están en consonancia con los resultados de los ensayos clínicos recientes en pacientes pediátricos, que se muestran en la Tabla 14184, 89, 211-217. Tabla 141. Resultados de Ensayos Clínicos del Grupo Cooperativo de Linfoma de Hodgkin Pediátrico. COG 2013: Enfermedad de Hodgkin203 Grupo de Estudio Estudio Grupo de Riesgo Nº Reclutados Resultado COG C5942 211 Todos 826 SLE a los 10 años: 83,5±1,3% SG a los 10 años: 92,5±1% C59704 89 Alto 98 SLE a los 5 años: 94±2,4% SG a los 5 años: 97±1,9% P9426 217 Bajo 225 SLE a los 8 años: 86,3±1,4% SG a los 8 años: 96,5±3,5% P9425 212 Intermedio/Alto 216 SLE a los 5 años: 84±3% SG a los 5 años: 95±2% AHOD0431 84 Bajo 278 SLE a loa 4 años: 79,8±2,6% SG a los 4 años: 99,4±0,6% AHOD0031 213 Intermedio 1.712 SLE a los 4 años: 85,0±0,9% SG a los 4 años: 97,8±0,4% Euronet/Alemán GPOH-2002 214 Todos 573 SLE a los 5 años: 89±1,4% SG a los 5 años: 97,4±0,7% St. Jude/Stanford/Dana Farber HOD99 215, 216 Bajo 88 SLE a los 2 años: 90,8±6,1% Intermedio y Alto 141 SLE a los 3 años: 79± 4% SG a los 5 años: 97±2% COG: Children’s Oncology Group’s (Grupo de Oncología Pediátrica); SLE: supervivencia libre de enfermedad; SG: supervivencia global. DISCUSIÓN 278 1.4.2. Linfoma No Hodgkin Con los tratamientos actuales basados en los distintos subtipos histológicos, la tasa de curación en los pacientes pediátricos con LNH oscila entre el 70% y el 90%, incluso para enfermedad diseminada. En nuestra serie la SG en los pacientes con LNH fue del 70,97%, con una tasa de SG en el grupo de índice pronóstico 1 del 100%, en el grupo 2 del 73,08% y en el grupo 3 del 60%. Actualmente, la SG del LNH tipo Burkitt es superior al 85%, independientemente del estadio, a excepción de los pacientes con afectación del SNC donde la SLE es de aproximadamente el 80%218. Niveles altos de LDH al diagnóstico, anomalías citogenéticas (7q, 13q-, y duplicación parcial de 1q) y una respuesta subóptima al tratamiento inicial de citorreducción, empeoran el pronóstico. En nuestra serie la SG en el LNH tipo Burkitt fue del 85,2%. La SG a los 5 años en pacientes pediátricos y adultos jóvenes con LNH DCG B es de aproximadamente 90%. En mujeres empeora el pronóstico el reordenamiento c-myc, el LNH mediastínico primario de células B y presentar niveles de LDH > 500 U/L47. En nuestra serie la SG en el LNH DCG B fue del 42,86%, aunque este dato no tiene valor estadístico debido al reducido número de casos y a que uno de los pacientes falleció por causa no tumoral. Los niveles de LDH al diagnóstico de la enfermedad en esos cuatro pacientes fueron superiores a 500 U/L (1.743 U/L, 731 U/L, 1.373 U/L y 2.204 U/L, respectivamente), sin que tengamos información sobre el reordenamiento c-myc. En el LNH anaplásico de células grandes la tasa de supervivencia oscila del 70% al 85% independientemente del tratamientos, quedando todavía por definir el tratamien- to óptimo en este subtipo histológico219, 220. En nuestra serie la SG en este subtipo histológico fue del 66,67%, falleciendo un paciente mientras que los otros dos permanecen libres de enfermedad. El LNH linfoblástico presenta una tasa de supervivencia superior al 90% cuando la enfermedad se presenta en estadios limitados y superior al 80% para la enfermedad en estadio avanzado221, empeorando el pronóstico la afectación del SNC. En nuestra serie de 7 casos de linfoma linfoblástico la SG fue de 71,43%, permaneciendo libres de enfermedad 5 de los 6 pacientes con LNH linfoblástico T y falleciendo el paciente con LNH linfoblástico de células B precursoras. Así en nuestra serie la SG se encuentra dentro del rango de supervivencia descrito en distintas series. El análisis por subtipos destaca una baja SG en los pacientes con LNH DCG B, que puede ser debido al pequeño número de pacientes cuando analizamos por subtipos histológicos (7 pacientes con LNH DCG B). 2. DISCUSIÓN DE LOS RESULTADOS 279 2. DISCUSIÓN DE LOS RESULTADOS 2.1. ANÁLISIS DE LA VALIDEZ DIAGNÓSTICA 2.1.1. Estadificación Inicial El desarrollo de nuevos agentes quimioterápicos para el tratamiento de la EH y del LNH, ha permitido que actualmente la tasa de curación en los pacientes pediátricos sea muy alta206, 222. Esto hace muy importante el conocimiento con la mayor exactitud posible de la extensión de la enfermedad, tanto en el momento del diagnóstico inicial, como durante toda la evolución de la enfermedad, a fin de poder elegir el tratamiento más adecuado en cada situación y administrarlo de forma precoz, para intentar conseguir la RC de la enfermedad. Los métodos diagnósticos convencionales de estadificación inicial y re-estadifica- ción son la TC tórax-abdomen-pélvis, la RMN abdomino-pélvica, la ecografía abdominal, la GG con 67Ga y la BMO. Son bien conocidas las limitaciones de las técnicas morfológicas, debido a que el diagnóstico de benignidad-malignidad se basa en criterios de homogeneidad y de tamaño, y sin embargo se ha descrito que nódulos menores de 10 mm pueden estar afectados por micrometástasis hasta en el 20% mientras que nódulos linfáticos con diámetro axial mayor de 10 mm pueden estar libres de enfermedad tumoral223. La eliminación fisiológica del radiotrazador 67Ga por el intestino disminuye la utilidad de la GG con 67Ga en la región abdominal, lo que unido a su baja resolución espacial y a la alta dosis de radiación que recibe el paciente, hace que sea una técnica de uso limitado en los pacientes pediátricos224, 225. La PET-18FDG ha demostrado su alto rendimiento diagnóstico en la estadificación inicial de pacientes adultos con EH y LNH de grado intermedio y alto, siendo más sensible y específica que la TC diagnóstica de forma que se ha demostrado captación patológica de la FDG en nódulos linfáticos de tamaño normal y en órganos sin alteraciones morfológicas, al igual que nódulos linfáticos benignos aumentados de tamaño que no acumulan FDG226. Así distintos estudios muestran una sensibilidad y especificidad de la PET-18FDG en la estadificación inicial mayor del 90%, superior a la eficacia diagnóstica de la TC con contraste227, 228. Schaefer y col.226 presentaron una sensibilidad de la PET- 18FDG/TAC y de la TC con contraste, para la enfermedad linfática en la EH y en el LNH agresivo del 94% y 88% y una especificidad del 100% y 86%, respectivamente. Para la afectación extranodal la sensibilidad de la PET-18FDG/TAC fue muy superior a la de la TC diagnóstica (88% frente al 50%), mientras que la especificidad fue similar (100% frente al 90%). Los autores también destacan que la TC con contraste es una prueba diagnóstica valiosa para diferenciar entre los ganglios linfáticos y los vasos y las asas intestinales en el abdomen y en la pelvis. Como consecuencia la PET-18FDG se ha convertido DISCUSIÓN 286 Por lo tanto, la PET-18FDG es un método útil para la estadificación inicial de los linfomas pediátricos en una sola exploración, siendo relevante especialmente en ellos, dado que es de vital importancia una estadificación inicial lo más exacta posible, porque un sobretratamiento aumenta el riesgo de los efectos secundarios a largo plazo en los pacientes de bajo riesgo, mientras que los estadios avanzados requieren regímenes terapéuticos agresivos. Además, es esencial disponer de la imagen metabólica basal pretratamiento, para una posterior evaluación de la eficacia del tratamiento, tal y como pone de manifiesto Meignan y col.276, que señalan que la PET-18FDG de estadificación inicial mejora la exactitud de la evaluación de la respuesta al tratamiento y mejora la concordancia entre observadores. Por último, otros autores describen que la PET-18FDG de estadificación inicial afecta a la clasificación de la respuesta metabólica en el 19-34% de los pacientes con linfoma277, 278. Actualmente, en la práctica clínica de la estadificación inicial de los linfomas se realiza una PET-18FDG/TAC y una TC diagnóstica de cuello, tórax, abdomen y pélvis o bien se realiza una PET-18FDG/TAC, éste último en condiciones diagnósticas, suponiendo en ambos casos un aumento significativo del coste y de la dosimetría, por lo que actualmente está en discusión cual es la mejor estrategia diagnóstica. Varios estudios han demostrado que la PET-18FDG/TAC con la TAC a dosis baja diagnosticó más lesiones que la TC diagnóstica226, 249, 279. Además, el uso de la TAC diagnóstica con contraste no modificó significativamente ni el estadio ni el manejo de los pacientes en tres series279-281. Concretamente Raanani y col.249 estudiaron 103 pacientes con EH y LNH en los que se les realizó una PET-18FDG/TAC y una TC diagnóstica, encontrando que la TC diagnóstica aportaba un 10% de impacto clínico frente a la PET-18FDG/TAC que tuvo impacto clínico en un cuarto de los LNH y casi en la mitad de los pacientes con EH, especialmente en pacientes en estadio limitado, por lo que los autores concluyen que se puede obviar la necesidad de realizar una TC diagnóstica en la mayoría de los pacientes. En otro estudio se compara la PET-18FDG/TAC realizada con TAC diagnóstica frente a la realizada sin contraste y a baja dosis, encontrando que aunque en la primera opción existía un menor número de lesiones equívocas y se identificaron un mayor número de localizaciones por afectación extranodal, no existían diferencias significativas entre ambos procedimientos281, 282. Generalmente en la estadificación inicial de los linfomas muchos pacientes tienen una TC diagnóstica con contraste antes de la realización de la PET-18FDG /TAC, por lo que una TAC de baja dosis será suficiente para la PET/TAC. Si la PET/TAC se realiza en primer lugar, dado que no se ha comprobado beneficios en la realización de ambas pruebas en la estadificación inicial de los linfomas agresivos, algunos autores proponen que puede ser razonable obviar la TC diagnóstica cuando se corresponde con una afectación linfomatosa torácica, mientras que puede valorarse la realización de una PET-18FDG/TAC con TAC diagnóstica en los linfomas con afectación abdomino-pélvica para mejorar el diagnóstico diferencial entre lesiones linfáticas y las asas intestinales, otros órganos abdomino-pélvicos y las estructuras vasculares226, 249, 283 y en pacientes que puedan someterse a la RT. Para los restantes pacientes, la radiación adicional que 2. DISCUSIÓN DE LOS RESULTADOS 287 supone una TC diagnóstica debe considerarse críticamente si está justificada. Los hallazgos adicionales detectados son por el uso de contraste y no son por el aumento de la dosis de rayos «X», por lo que puede tener un papel la TC de baja dosis regional con contraste después de PET/TAC en casos seleccionados. Además, si una TC diagnóstica con contraste se realiza en el estadio inicial y no hay ningún beneficio adicional, los exámenes posteriores deben ser realizados a baja dosis. 2.1.2. Evaluación de la Respuesta al Tratamiento Quimioterápico de Primera Línea El desarrollo de nuevos agentes quimioterápicos para el tratamiento de la EH y del LNH, ha permitido que actualmente la tasa de curación del linfoma en los pacientes pediátricos sea muy alta, sobre el 90% en la EH y del 79-90% en el LNH incluso en enfermedad diseminada69, 188, 284. Es por ello muy importante el conocimiento con la mayor exactitud posible de la repuesta al tratamiento de la enfermedad, a fin de poder elegir el tratamiento más adecuado en cada situación y administrarlo de forma precoz, para intentar conseguir la RC de la enfermedad. Desde hace casi una década la PET-18FDG ha demostrado su alto rendimiento en la evaluación de la respuesta al tratamiento en pacientes adultos con EH y en el LNH, tan- to al final del tratamiento285, 286 como la respuesta precoz tras pocos ciclos de tratamien- to287-289, siendo los datos más limitados en pacientes pediátricos, si bien los resultados son prometedores182. 2.1.2.1. Evaluación de la Respuesta Intermedia Los cambios metabólicos preceden a los cambios en el tamaño del tumor, lo cual permite a la PET-18FDG evaluar la respuesta al tratamiento más precozmente que la TC. Así Teruhiko Terasawa y col. en 2009290, han realizado una revisión sistemática del valor pronóstico de la PET-18FDG en la respuesta intermedia a la QT en los pacientes con EH en estadio avanzado y en el LNH DCG B, seleccionando 13 estudios que incluían un total de 671 pacientes, 360 pacientes con EH (pocos pacientes del grupo de riesgo desfavorable) y 311 con DCG B (estudios heterogéneos), mostrando la PET- 18FDG una sensibilidad del 81% (IC95%, 72 a 89) y una especificidad de 97% (IC95%, 94 a 99) para la EH en estadio avanzado, y una sensibilidad de 78% (IC95%, 64 a 87) y una especificidad de 87% (IC95%, 75 a 93) para el LNH DCG B, por lo que los autores concluyen que la PET-18FDG realizada tras pocos ciclos de QT en pacientes con EH de riesgo bajo o intermedio parece ser una prueba de pronóstico fiable para identificar pacientes con respuesta deficiente, por lo que está justificado la realización de estudios prospectivos para evaluar las estrategias de tratamiento a base a la PET-18FDG, mientras que no existen conclusiones fiables para el LNH DCG B, probablemente porque las series de pacientes son muy heterogéneas, por lo que globalmente concluyen que para la PET-18FDG intermedia todavía no está demostrado su uso clínico rutinario sino que debe reservarse para situaciones de investigación. DISCUSIÓN 288 La PET-intermedia en nuestra población sólo presentó un único FN, con una alta eficacia diagnóstica: sensibilidad del 83,3%, especificidad del 100%, VPP del 100%, VPN del 96,2% y una exactitud diagnóstica del 96,8%. Estos datos son similares a los obtenidos en la revisión sistemática realizada por Terasawa y col.290 comentados previamente en pacientes adultos. En la pequeña serie de nuestros pacientes que además tenían TC-intermedia, ésta mostró una eficacia diagnóstica inferior a la PET- intermedia, pues aunque no presentaron FN tenían 5 FP, con una sensibilidad del 100%, una especificidad muy pobre del 28,6%, VPP del 44,4%, VPN del 100% y exactitud del 54,5%. Depas G. y col. en el 2005182 estudió un subgrupo de 19 niños con linfoma y demostró que la PET-18FDG obtuvo mejores resultados que los MDC en la valoración de la respuesta precoz, ya que presentó una especificidad excelente sin presentar ningún FP, aunque refiere 3 FN al no detectar la respuesta incompleta al tratamiento en 3 pacientes. En cambio, los MDC presentaron sólo 1 FN pero 9 FP. Miller y col.247 en 2006 publicaron, en 23 pacientes pediátricos y adultos jóvenes con linfoma, que la PET/TAC-intermedia (tras 1 ó 2 ciclos de QT), tenía una sensibilidad del 75%, especificidad del 100%, VPP del 100%, VPN del 95% y exactitud de 95,7%, con una tasa de FP del 0% y de FN del 25%. Posteriormente, el grupo alemán liderado por Christian Furth ha publicado varios artículos sobre la PET precoz/intermedia en el linfoma pediátrico, así en el 2009 presentaron en su serie de 40 pacientes pediátricos con EH una eficacia diagnóstica para la predicción de la respuesta intermedia con una sensibilidad del 100%, especificidad del 68% (12 FP), VPP del 15%, VPN del 100% y exactitud diagnóstica del 70% para la PET-intermedia, frente al 100%, 3% (37 FP), 5%, 100% y 8% para los MDC192. Con respecto a la interpretación del estudio, Furth y col. en 2011 recomiendan tomar el grado de captación del pool vascular del mediastino como nivel de corte para la PET-intermedia positiva y negativa, consiguiendo con ello un alto valor VPP pero pobre VPN, con baja variabilidad inter-observador de la interpretación de la PET-18FDG en pacientes pediátricos con EH tratados con 2 ciclos de OEPA291. Posteriormente en 2012, en un estudio multicéntrico292 investigaron si la corrección del SUV máximo por la superficie corporal del paciente (SUV máximo_BSA) podía mejorar la interpretación y el VPP de la PET-intermedia, para lo cual estudiaron 33 pacientes pediátricos y adolescentes con EH tratados con 2 ciclos de QT. En su serie se detectaron 3 recurrencias durante el periodo de seguimiento (media: 63 meses; rango: 44,5–83,3), encontrando una sensibilidad del 100%; especificidad del 93,3%, VPP del 60,0%; VPN del 100% y exactitud diagnóstica del 93,3% cuando se realizó mediante el análisis ∆SUV máximo_BSA, mientras que si se analiza con el ∆SUV máximo los valores son 100%, 90,0%, 50,0%, 100% y 90,9%, respectivamente. Así, el análisis mediante SUVmáximo_BSA mejora el VPP sin afectar al excelente VPN de su serie, sin embargo los autores no encuentran diferencias significativas con el análisis convencional con ∆SUV máximo, aunque reconocen que es necesario evaluarlo en series con mayor número de pacientes. En 2013 otra publicación también muestra una baja variabilidad en la interpretación de la PET-intermedia en pacientes pediátricos con LNH293. 2. DISCUSIÓN DE LOS RESULTADOS 289 Recientemente en 2013, estos mismos autores también han evaluado el valor predictivo de la PET-intermedia (x 2 ciclos) en 16 pacientes pediátricos y adolescentes con LNH y la compararon con los MDC, recurriendo la enfermedad en 4 pacientes. La PET fue más sensible que los MDC (3/4 vs 1/4) y VPN (6/7 vs 10/13), con igual VPP (3/9 vs 1/3), y menor especificidad (6/12 vs 10/12) y exactitud (9/16 vs 11/16). Los FP en la PET- intermedia fueron sobre todo en pacientes con enfermedad bulky (5/6), mientras que en los MDC fueron VN en todos los casos294. Nuestros resultados no están en consonancia con los publicados por el grupo alemán de Christian Furth y col.192, 294 ya que el VPP de nuestro estudio fue del 100% porque en 3 de los 5 pacientes con PET-intermedia positiva progresó la enfermedad y fallecieron, y los otros dos pacientes recurrieron durante el seguimiento. Sin embargo, nuestros resultados sí son concordantes con los datos publicados por Depas y col.182 y por Miller y col.247, que no tuvieron ningún FP y encontraron 3 FN y 1 FN, respectivamente. 2.1.2.2. Evaluación de la Respuesta Final Se ha demostrado que la PET-18FDG es la técnica diagnóstica más exacta para valorar la respuesta final al tratamiento en el linfoma. Así Hueltenschmidt B. y col.295 estudiaron 81 pacientes adultos con EH a los que le realizan 63 PET-final mostrando una exactitud diagnóstica y un VPN del 91% y 96%, respectivamente, frente a una exactitud diagnóstica del 62% de los MDC. De la misma forma Spaepen y col. en pacientes adultos con LNH agresivo la PET-final presentó un VPN y VPP del 80% y 100%, respectivamente296. En una revisión de 17 trabajos que incluía 752 pacientes adultos con linfomas Jerusalem y col.285 describen una exactitud diagnóstica global del 88-91%. Posteriormente, Terasawa, y col.297 en otra revisión sistemática que incluía 19 trabajos con 474 pacientes adultos con EH y 254 con LNH agresivos, presentó una sensibilidad entre el 50% y el 100% y una especificidad entre el 67% y el 100% para la evaluación de la PET-final. Como consecuencia a estos buenos resultados fueron Juweid y col., en 2005286 los que realizaron el primer intento para incorporar la información de la PET-18FDG en los criterios de respuesta estándarizados, para lo cual valoraron el posible impacto de los resultados de la PET-18FDG en los criterios de respuesta al tratamiento del IWC (International Workshop Classification) en 54 pacientes adultos con LNH DCG B, evaluando la frecuencia de RC, RCu y RP encontrando que según los criterios IWC había 17 RC, que ascendía a 35 con la PET-18FDG, porque en 5 de los 7 casos con RCu se confirmó la RC (apoyando la sospecha de que la mayoría de los pacientes con una RCu en realidad se correspondían con RC con una masa residual fibrosada) y en los dos restantes se correspondían con RP, mientras que en 10 de los 19 casos clasificados como RP con los nuevos criterios IWC+PET se correspondían con RC. Los 3 casos restantes en RC se correspondían con 2 casos clasificados como EE y 1 caso de RP por la IWC. Aquellos pacientes con una RCu según los criterios IWC pero con una PET-18FDG negativa presentaron una SLE comparable a los que tienen una RC. Así los autores encontraron DISCUSIÓN 290 que la PET-18FDG consiguió una mejor discriminación de categorías de respuesta y se eliminó de la categoría de respuesta completa «sin confirmar», ya que los pacientes se reclasificaron como RC o RP de acuerdo con la captación de 18FDG. Como resultado de este y otros trabajos de investigación posteriores la información de la PET-18FDG/TAC se incorporó en la revisión de los criterios de respuesta IWG del linfoma que fue publicado por Cheson y col. en 2007298 como criterios IHP, de forma que las masas residuales en la TC sin captación significativa de 18FDG se incluyeron en la categoría de RC. Así hoy en día, en general se realiza una PET-final del tratamiento en la EH y en el LNH DCG B para confirmar la remisión de la enfermedad o dirigir la biopsia en el caso de captación de 18FDG residual si se considera un tratamiento adicional. Como ya hemos comentado los criterios IHP se basaron en una interpretación visual cualitativa y se destinó a la evaluación final de la respuesta al tratamiento, utilizando el pool vascular mediastínico como fondo. Actualmente, se recomienda el uso de la escala de 5 puntos de Deauville (5SP) tanto para la interpretación de la PET-intermedia, para evaluar precozmente la respuesta al tratamiento, como para la interpretación de la PET-final para establecer el estado de remisión272. La PET-18FDG tiene un alto valor predictivo para la evaluación de la respuesta final al tratamiento en pacientes con EH, así varias publicaciones han estudiado pacientes con EH tratados con ABVD obteniendo un VPN del 94-100% para una SLE de 2 años con un VPP del 91 a 92% para todos los estadios, y del 46% en los pacientes con enfermedad no bulky en estadio precoz, lo que refleja el buen pronóstico de los pacientes en este grupo299, 300. En el LNH agresivo, incluyendo el LNH DCG B, el VPN de la PET-18FDG para la evaluación de la respuesta al tratamiento también es alto y oscila entre el 80% y el 100%, pero el VPP es menor y más variable, con unos valores entre el 50 y el 100%296, 301, 302, debido a que la 18FDG es un radiotrazador inespecífico, que también puede fijarse en los procesos inflamatorios que aparecen tras los tratamientos con QT y RT, por lo que es recomendable realizar la exploración PET al menos 10 días después de la QT para evaluar la respuesta intermedia a la QT, 6-8 semanas después de la QT para evaluar la respuesta final a la QT, 2 semanas después de la administración de los factores estimulantes de las colonias de granulocitos y 3 meses después de la RT196. Es aconsejable realizar una biopsia de confirmación de la zona sospechosa de enfermedad metabólica residual, antes del tratamiento de segunda línea en la EH y LNH agresivo. Sin embargo, si la biopsia es difícil o su resultado es negativo, pero la sospecha clínica de la enfermedad residual es alta, el tratamiento adicional puede ser considerado en casos cuidadosamente seleccionados. Si la sospecha clínica de la enfermedad residual es baja, una alternativa enfoque sería llevar a cabo una exploración PET-18FDG complementaria tras un periodo de tiempo. La PET-final en nuestra serie sólo presentó 1 FN y 1 FP, con una sensibilidad del 80%, especificidad del 97,6%, VPP del 80%, VPN del 97,6% y una exactitud diagnóstica del 2. DISCUSIÓN DE LOS RESULTADOS 291 95,7%. En la pequeña serie de nuestros pacientes que además tenían TC-intermedia, ésta mostró una eficacia diagnóstica inferior a la PET-intermedia, a expensas sobre todo de su especificidad, VPP y exactitud pues aunque no presentaron FN, tenían 5 FP, con una sensibilidad del 100%, especificidad del 54,5%, VPP del 16,7%, VPN del 100% y exactitud diagnóstica del 58,3%. En nuestra serie, en 4 de los 41 pacientes la PET-final presentaba persistencia de captación patológica y significativa del radiotrazador, 3 de ellos habían sido tratados por EH y 1 por LNH. En un caso, la PET-final era de probabilidad intermedia de malignidad, siendo considerada para el análisis de este estudio como patológica, y se trataba de un LNH tipo Burkitt. En 3 de los 4 pacientes con PET-final patológica, la enfermedad no respondió a la primera línea de tratamiento haciéndose refractaria a los tratamientos posteriores. La cuarta paciente con PET-final patológica consiguió RC a la primera línea de tratamiento que incluyó RT mediastínica, encontrándose en RC tras 10 años de seguimiento. El paciente con LNH tipo Burkitt con PET-final de probabilidad intermedia de malignidad, permaneció en remisión de la enfermedad sin tratamiento, encontrándose en RC tras 5 años de seguimiento, por lo que se consideró un FP. Nuestros datos están en consonancia con los publicados en 2009 por Christian Furth y col.192 en su serie de 40 pacientes pediátricos con EH, que presentaron una sensibilidad del 100%, especificidad del 78%, VPP del 25%, VPN del 100% y exactitud 79% para la PET-final, frente al 50%, 11%, 4%; 75% y 14% en los MDC. También con los obtenidos por Depas G. y col. que publicaron que la PET-18FDG también superó a los MDC en la evaluación final del tratamiento en 16 pacientes pediátricos con linfoma, con una especificidad del 94% frente al 54%, ya que en un grupo de 16 casos sólo presentó 1 FP frente a los 7 de los MDC182. 2.1.3. Diagnóstico de la Recurrencia A pesar del limitado número de estudios PET-18FDG realizados en nuestra serie ante la sospecha de recurrencia los resultados ponen de manifiesto el importante valor predictivo negativo de la exploración ante esta condición clínica (VPN del 100%), dado que no hubo ningún FN. En la literatura, una de las primeras condiciones clínicas en las que se utilizó la PET-18FDG en el linfoma, tanto en adultos como en niño, fue la de la valoración y diagnóstico diferencial benignidad-malignidad de la masa residual, poniendo de manifiesto que la ausencia de captación del radiotrazador 18FDG en la masa residual es predictivo de que el paciente está en remisión de la enfermedad, mientras que la captación significativa de 18FDG en la masa residual indica la existencia de recurrencia tumoral303-305. En lo que respecta a los estudios PET-18FDG realizados por la existencia de lesiones equívocas ó sospechosas de malignidad detectadas en las técnicas morfológicas, nuestra serie es muy limitada. Esto contrasta con las publicaciones antes referidas, en las que se describe un numeroso grupo de pacientes a los que se les solicita la PET-18FDG DISCUSIÓN 292 por la existencia de masas residuales detectadas en las técnicas morfológicas. El uso sistemático de la PET-18FDG post-tratamiento en nuestro grupo de pacientes debe ser la causa de que el diagnóstico diferencial de benignidad-malignidad de masas residuales no sea un motivo de solicitud en nuestra experiencia. 2.2. LIMITACIONES DEL ANÁLISIS DE LA VALIDEZ DIAGNÓSTICA La principal limitación de nuestro trabajo, al igual que la de todos los estudios que tienen como objetivo evaluar la eficacia diagnóstica de la PET-18FDG en los linfomas y especialmente en su estadificación inicial, es que no es posible obtener la confirmación histológica de la mayoría de las lesiones detectadas, ya que debido a motivos éticos no se pueden realizar técnicas invasivas para confirmar ó descartar todas las posibles lesiones sospechosas detectadas en la PET-18FDG y/ó en los MDC. En nuestro trabajo, el juicio clínico final de los onco-pediatras responsables del paciente en el que se basó la decisión de la actitud terapéutica fue considerado como el gold estándar, aunque siendo plenamente consciente de sus limitaciones, consideramos necesario un largo periodo de seguimiento de estos pacientes, aspecto éste, que se cumple en nuestro trabajo. Analizando nuestros resultados, 5 lesiones fueron FN en la PET-inicial debido a su pequeño tamaño (inferior a 5 mm), por lo que es comprensible que la PET-18FDG no fuera capaz de detectarlas. Sin embargo, la no detección de estas lesiones, careció de repercusión clínica ya que correspondían a 2 pacientes clasificados previamente en estadio IV, por otras lesiones detectadas tanto en la TC como en la PET-18FDG, por lo que estos FN de la PET-18FDG, no tuvieron repercusión clínica en su estadificación. Los nuevos híbridos PET/TAC han mejorado la eficacia clínica de los tomógrafos PET, sin embargo un aspecto relevante del uso de los equipos híbridos PET/TAC en pacientes pediátricos plantea inevitablemente la cuestión de una mayor exposición a la radiación ionizante debido a la emitida por el tomógrafo TAC. La dosis efectiva de una exploración PET en un paciente adulto es de 8 mSv para 400 MBq de 18FDG y de 6,4 mSv para un paciente pediátrico de 10 años de edad306. Actualmente con los avances tecnológicos recientes, incluyendo imágenes en 3D, algoritmos time-of-flight y una mejor reconstrucción, se pueden administrar actividades menores o conseguir tiempos de imagen más rápidos emplean la misma actividad, lo que ha supuesto que la dosis efectiva se haya reducido significativamente a 4-5 mSv (en pacientes adultos)196. Si se realiza una TAC de baja dosis, la dosis efectiva es 2,55 mSv en un adulto (120 kV, 40 mA y 0,5 segundos/rotación), y de 1,84 mSv en un paciente pediátrico de 10 años (120 kV, 20 mA y 0,5 segundos/rotación)307. Así la dosis efectiva combinada en una exploración híbrida PET-18FDG/TAC es de alrededor de 7-11 mSv y 5-8, respectivamente en un paciente adulto y pediátrico de 10 años308, 309. Esto equivale a 5-8 años de fondo natural la radiación, y en base a estos cálculos de dosimetría así como de los datos proporcionados en el informe International Commission 2. DISCUSIÓN DE LOS RESULTADOS 293 on Radiological Protection Nº 80 (ICRP-80)310, se puede calcular que la dosis efectiva combinada de PET/TAC es inferior a la dosis efectiva de la gammagrafía con 222 MBq de 67Ga en un adulto (22,2 mSv en adulto y 20,3 mSv en un niño de 10 años)306, que se ha utilizado ampliamente en el pasado para los linfomas. Por otra parte, el nivel de dosis de una TC diagnóstica (120 kV, 160 mA y 0,5 segundos/rotación ) es de 10,19 para un adulto y de 14,69 en un niño de 10 años311, siendo comparable en los primeros y superior en los segundos a una exploración PET-18FDG/TAC. La dosis debida a la TC varía según los ajustes de exposición, y al igual que la de la 18FDG pueden ser optimizados teniendo en cuenta la edad, el peso y talla del niño. Chawla y col.312 publicaron que la dosis media recibida por una PET-18FDG /TAC en pacientes pediátricos, fue de 24,8 mSv, aunque hay que tener en cuenta que la TAC se realizó en condiciones diagnósticas. Sin embargo, dicha dosimetría disminuyó a 8-13 mSv cuando el componente de la TAC se realizó con protocolo de baja dosis313. En este sentido Zvi Bar-Sever y col.314, revisó retrospectivamente un total de 118 exploraciones PET-18FDG/TAC a 46 pacientes pediátricos con tumores, encontrando que la PET/TAC mejoraba la caracterización de captaciones del radiotrazador especialmente los que se situaban en la grasa parda (39%), en el intestino (17%), en el músculo (8%) y en el timo (7%), de manera que cuando el análisis sólo se realizaba con las imágenes PET encontraban 17 lesiones equívocas y 7 lesiones positivas (20%) que fueron interpretadas como benignas en el análisis con PET/TAC, mientras que otros 3 estudios equívocos fueron interpretados como malignos, de manera que ese valor diagnóstico añadido de la PET/TAC pesa más que el aumento de la dosimetría por la radiación de la TAC. Así, estos autores concluyen que la PET-18FDG/TAC tiene un valor incremental en la población pediátrica oncológica, principalmente al excluir la presencia de tejido tumoral activo en lugares donde existe actividad fisiológica de la 18FDG o que se corresponda con un proceso benigno. Además, la PET-18FDG/TAC al reducir el número de lesiones sospechosas equívocas, reduce la necesidad de seguir realizando exploraciones a los niños, que pueden ser invasivas. La comparación directa de los resultados de una PET-18FDG/TAC de baja dosis sin contraste con respecto a los resultados de una PET-18FDG/TAC con contraste con alta dosis sugiere que rara vez se modifica el manejo del paciente por la TAC con contraste de alta dosis, aunque puede identificar hallazgos adicionales y mejorar la detección de enfermedad abdominal o pélvica249, siendo ésta deseable para la planificación de RT (realizando el posicionamiento adecuado del tratamiento)315 y también es necesario para realizar la medición exacta de los nódulos linfomatosos en los ensayos clínicos. Sin embargo, la PET-18FDG/TAC con contraste con alta dosis tiene inconvenientes: - Por una parte con el medio de contraste se pueden producir pequeños errores en la medición de la captación de 18FDG en el tumor debido a un efecto en la atenuación corrección316, aunque es poco probable que estos errores sean clínicamente importantes317. DISCUSIÓN 294 - Por otra parte el contraste puede causar errores en la comparación de la captación entre el tumor y los sitios de referencia al provocar una sobreestimación de la captación de 18FDG en el mediastino y en el hígado en un 10% a 15%316. Varias organizaciones, como la Sociedad Europea de Medicina Nuclear y la Sociedad Norteamericana de Radiología, si se requieren medidas cuantitativas y si está indicada la TAC diagnóstica con contraste, recomiendan realizar una TC de baja dosis realizada con respiración normal antes de una exploración PET, seguida por una TAC diagnóstica con contraste de alta dosis con el reposicionamiento de los brazos y manteniendo la respiración. - Por último, el inconveniente fundamental es que implica una radiación adicional, que debe ser considerada al momento de decidir el tipo de exploración a realizar y que toma mayor relevancia en los pacientes pediátricos. Hay que tener en cuenta que en el último cuarto de siglo se ha observado un notable aumento en el uso de imágenes médicas. Concretamente, el número total de procedimientos de medicina nuclear en los Estados Unidos ha aumentado casi 3 veces, de 6,3 a 18,1 millones de procedimientos, de 1984 a 2006, y aproximadamente el 1% de estos procedimientos se llevan a cabo en niños318-320. Estos datos también son extrapolables a nuestra experiencia, ya que el número total de exploraciones en el Servicio de Medicina Nuclear del Hospital Universitario Virgen del Rocío de Sevilla en 1984 fue de 5.000 exploraciones en 1984 frente a 20.000 en 2012. El promedio anual por persona de dosis efectiva de radiación médica en los Estados Unidos aumentó de 0,5 a 3 mSv entre 1980 y 2006321, 322. Aproximadamente la mitad de esta exposición es debido a la TC (1,47 mSv), y una cuarta parte es debida a la medicina nuclear (0,77 mSv), aunque hay que tener en cuenta que estas estadísticas reflejan principalmente imágenes médicas de los adultos. El riesgo adicional de cáncer mortal para un niño de 10 años de edad que se realiza una PET-18FDG es de 1 /1.500 (1/ 2.500 en el caso de una GG ósea), siendo un riesgo bajo en comparación con otras causas poco comunes de muerte, por lo tanto, puede ser demostrado que la exposición a la radiación de medicina nuclear presenta un riesgo muy bajo para el paciente323. Sin embargo, existe una preocupación especial por los niños pequeños, que son más sensibles a la radiación que los adultos, ya que con los mismos parámetros de adquisición TAC, la dosis a un recién nacido es aproximadamente el doble que para uno de tamaño mediano324, 325. Por lo tanto, los parámetros de adquisición de TAC deben reducirse para pacientes de menor edad y menor peso326, 327. Los informes que tratan específicamente la exposición a la radiación de los pacientes pediátricos328-330, muestran que cuando la actividad administrada se escala en peso, la dosis de radiación al paciente es ligeramente menor para los pacientes más pequeños que para pacientes mayores. Por el contrario, el riesgo de radiación por unidad de 2. DISCUSIÓN DE LOS RESULTADOS 295 dosis aumenta en los pacientes más jóvenes. Hasta cierto punto, estos dos efectos se compensan entre sí. En las Tablas siguientes, Frederic H. Fahey, y col.331 ponen de manifiesto que los niños experimentan un riesgo que es aproximadamente el doble del riesgo de un adulto de desarrollar cáncer por un procedimiento de medicina nuclear y de la TC (Tabla 142) (Tabla 143). Tabla 142. Actividad Administrada, Dosis de Radiación y Riesgo Relativo Adicional de la Gammagrafía Renal con 99mTc-MAG3 Edad (años) Peso (Kg) Actividad Administrada (MBq) Dosis Efectiva (mSv) Riesgo (%) 1 9,7 53,8 1,2 0,04 5 19,8 109,9 1,3 0,03 10 33,2 184,3 2,2 0,05 15 56,8 315,2 2,8 0,05 20 70,0 388,5 2,7 0,04 40 70,0 388,5 2,7 0,02 MAG3: mercaptoacetiltriglicina. Tabla 143. Dosis de Radiación Estimada de un Fantoma Antropomórfico del TC de las Imágenes Híbridas PET/TAC y SPECT/TAC (mGy) Edad (años) Intensidad del tubo de Rx de la TAC 40 mA 80 mA 160 mA Recién Nacido 5,05 10,1 20,20 1 4,45 8,89 17,78 5 4,08 8,16 16,31 10 3,67 7,35 14,69 Adulto 2,55 5,10 10,19 Por último, hay que tener en cuenta que en la práctica clínica rutinaria, muchos pacientes se someten por separado a una TC realizada en condiciones diagnósticas antes de realizarse la PET-18FDG/TAC, y si esa TC diagnóstica no demuestra hallazgos relevantes adicionales, la PET-18FDG/TAC de baja dosis durante el examen PET-TAC será suficiente para las exploraciones posteriores de evaluación de la respuesta al tratamiento. DISCUSIÓN 302 adicional [diferencia de riesgo 2,9; 95%IC: 10,7% a 1,4%]. Por otra parte la SLE y la SG en el grupo PET-18FDG intermedia positiva fueron del 85,9% y 93,9%, respectivamente (mediana del periodo de seguimiento: 46 meses). En el análisis multivariable la PET- 18FDG intermedia fue un predictor independiente de la SLE a los 3 años, a pesar del uso de una respuesta adaptada al diseño. Los datos de este estudio sugieren que los pacientes con EH en estadio limitado con una PET-18FDG intermedia negativa o con mínima captación después de 3 ciclos de ABVD tienen un excelente pronóstico con sólo ese tratamiento. Estos datos requieren un seguimiento más prolongado para evaluar el control de la enfermedad y la aparición de riesgos tardíos. Otros estudios en EH y LNH han informado de que aumentando el umbral para definir la RMC mejora el VPP, manteniendo un alto VPN350, 351. Con estos resultados las puntuaciones 1 y 2 de la escala 5PS de Deauville se considera que representan la RMC. La puntuación 3 también probablemente representa RMC en la PET-intermedia y un buen pronóstico en la PET-final tras la finalización del tratamiento estándar352. Sin embargo, en los ensayos clínicos donde se utiliza la desescalada en base de la respuesta de la PET-18FDG, puede ser preferible considerar la puntuación 3 como respuesta inadecuada para evitar infra-tratamiento353. En el estudio H10 de la EORTC354, aleatorizaron 1.137 pacientes adultos con EH en estadio limitado. Cuando la PET-18FDG intermedia es negativa el tratamiento en el grupo estándar es de 3 o 4 ciclos de ABVD para la enfermedad favorable o desfavorable, respectivamente, seguido de RT (30 Gy + 6 Gy en lesiones residuales), mientras que en el grupo experimental tras 2 ciclos de ABVD, los pacientes recibieron 3 ciclos (favorable) o 4 ciclos (desfavorables) de ABVD sin RT. Cuando la PET-18FDG intermedia es positiva, los pacientes recibieron 2 ciclos de BEACOPP escalados. En el grupo favorable la PET-18FDG intermedia fue negativa en el 85% de los pacientes y se produjeron diez eventos, uno en el grupo estándar y nueve en el grupo experimental [SLE al año fue del 100% y 94,9% para el grupo estándar y experimental respectivamente, hazard ratio (HR) 9,36 (CI: 2,45-35,73)]. En el grupo desfavorable la PET-intermedia fue negativa en el 74,8% de los pacientes y ocurrieron 23 eventos; siete en el grupo estándar y 16 en el grupo experimental [SLE al año: 97,3% y 94,7% para el grupo estándar y experimental, HR = 2,42 (CI: 1,5-4,36)]. Debido a que el riesgo de recaída precoz para los pacientes con EH clásico en estadio I-II no irradiado fue significativamente más alto que para los pacientes que recibieron RT complementaria, se aconsejó detener la asignación aleatoria para los primeros pacientes con PET-18FDG negativa por lo que se cerró el «brazo» sin RT. El estudio continua para investigar los efectos del tratamiento escalados en los pacientes con PET-18FDG intermedia positiva. Así los estudios H10 y RAPID llegan a conclusiones opuestas respecto a la posibilidad de omitir la RT en pacientes con PET-18FDG intermedia positiva. Los resultados finales de ambos estudios requieren un seguimiento más prolongado. Actualmente, se han iniciado dos nuevos estudios por el «Grupo alemán de la en- 2. DISCUSIÓN DE LOS RESULTADOS 303 fermedad de Hodgkin» en estadio limitado. Así mismo, están en marcha multitud de ensayos para la EH en estadio avanzado. Numerosas publicaciones muestran como en el LNH agresivo una disminución rápida de la captación de la 18FDG durante el tratamiento con la QT se asocia con un buen pronóstico. En el LNH DCG B conocer de forma precoz si existe una mala respuesta es especialmente importante porque el tratamiento de rescate de enfermedad progresiva o recidivante es menos trascendente en la era del rituximab355. Así en estudios que incluyen 924 pacientes tratados con CHOP o doxorubicina, ciclofosfamida, vindesina, bleomicina y prednisona (ACVBP) ± rituximab y se hace una PET-18FDG tras 2–4 ciclos de tratamiento, se obtiene una SLE a los 2 y 5 años del 73-86% cuando la PET-18FDG intermedia es negativa287-289, 301, 356-360. Por otra parte varios de estos estudios demuestran un pobre pronóstico cuando la PET-18FDG intermedia es positiva con una SLE a los 2, 3 y 5 años del 0%, 18% y del 29-43%, respectivamente287, 289, 357, 359. Los otros cuatro estudios presentaban resultados más favorables de SLE a los 2 y 3 años del 47 y 66% 301, 356, 358, 360, que pueden ser debido por una parte al mejor pronóstico del LNH DCG B tratado con rituximab y por la otra la posible captación de 18FDG por procesos inflamatorios asociados con el rituximab. Sin embargo, aunque los datos sobre la PET-18FDG intermedia son favorables289 datos más recientes han sugerido que la PET-18FDG intermedia es menos predictiva para la respuesta cuando se usa la immunoquimioterapia356, y la PET-18FDG final de tratamiento es un predictor mejor. La PET-18FDG intermedia con evaluación visual tiene muy buenos resultados en la EH avanzada tratada con ABVD con un VPN alto con una SLE (≥ 2 años) de aproximadamente el 95%, y un PPV aceptable, con una SLE (≥ 2 años) entre el 13% y el 27%. Los estudios iniciales utilizando el análisis visual para la PET-18FDG intermedia en el LNH DCG B también fueron favorables287, pero más estudios recientes han demostrado buen VPN, con una SLE ≥ 2 años de 73% a 86% para los pacientes con exploraciones negativas, pero con un PPV más variable. La SLE para los pacientes con la PET-18FDG intermedia positiva en estudios recientes ha oscilado entre el 18% y el 74%359, 362. La caída del VPP puede estar relacionada con la mejora de los resultados con rituximab o a un mejor cuidado340, 363 o puede deberse al incrementos de FP en pacientes tratados con la inmunoterapia302. Se han utilizado métodos para mejorar el valor predictivo de la PET-18FDG intermedia realizando un análisis semicuantitativo para medir la reducción del SUV máximo en la lesión de mayor actividad glicolítica en el estudio basal y después del tratamiento364, 365. El uso de la cuantificación para mejorar en la evaluación visual ha sido explorado en el LNH DCG B, y el grupo francés de linfomas del adulto (GELA) ha publicado datos que sugieren que la ∆SUV predice mejor que la evaluación vi- DISCUSIÓN 304 sual el resultado final en el LNH DCG B362, siendo corroborado posteriormente en un análisis retrospectivo aplicado a un ensayo clínico donde el tratamiento fue adaptado de acuerdo a la evaluación visual con PET-18FDG intermedia informando que la ∆SUV máximo a las dos y cuatro ciclos fue predictiva de la SLE, mientras que el análisis visual no lo era366. Con el análisis semicuantitativo es necesario establecer el límite óptimo de corte que variará según el momento en que se realiza la PET durante el tratamiento, estableciéndose por Itti y col., en una disminución del SUV > 70% para definir la respuesta de la PET-intermedia tras 4 ciclos de QT365. También se ha utilizado el ∆SUV para medir prospectivamente la respuesta en los estudios Positron Emission Tomography Guided Therapy of Aggressive Non-Hodgkin’s Lymphomas (PETAL) y GA101 in Newly Diagnosed Diffuse Large B Cell Lymphoma (GAINED) que son estudios que exploran la respuesta al tratamiento adaptado con inmunoquimioterapia367. En concreto en el estudio PETAL los pacientes adultos con LNH con mala respuesta en PET-18FDG intermedia tras 2 ciclos de R-CHOP (∆SUV < 66%) se aleatorizaron para recibir tratamiento con 6 ciclos del régimen de la leucemia linfoblástica aguda (también se utiliza para el tratamiento del LNH tipo Burkitt) ó para recibir 6 R-CHOP; mientras que los pacientes con buena respuesta de PET-18FDG intermedia (∆SUV ≥ 66%) se asignaron al azar para recibir otros cuatro o seis ciclos de R-CHOP. En pacientes con PET-18FDG intermedia positiva, la recaída fue 6 veces más frecuente que en los pacientes con PET-18FDG intermedia negativa. Un estudio retrospectivo publicó que un valor de corte del ∆SUV de 66%, informó que la PET-18FDG intermedia fue predictiva de respuesta en el LNH DCG B360, mientras que otros autores no encontraron asociación entre el ∆SUV y la SLE302 y otros a su vez publican que el ∆SUV es predictivo de respuesta pero utilizan diferentes puntos de corte para el ∆SUV, de 76% y 92% respectivamente351, 368. En la literatura se ha encontrado que los umbrales van del 66% al 91%351, 369, por lo que el uso del ∆SUV requiere de nuevos estudios y depende de la estandarización correcta de la metodología PET, incluyendo la adquisición de la exploración, y una calibración y control de calidad de mantenimiento adecuado de los tomógrafos PET370. Destacar que el punto de corte óptimo está también probablemente influenciado por el tiempo, con una tendencia hacia un punto de corte superior cuanto más tarde se realice la exploración durante el tratamiento365. Aunque el objetivo de la cuantificación es obtener una evaluación más objetiva, sigue siendo necesaria la integración con la información clínica para excluir variables de confusión. Se han publicado directrices informando del método mejor para llevar a cabo la PET en ensayos clínicos multicéntricos que a su vez son también recomendables para la práctica clínica, especialmente si se usan aplicaciones cuantitativas196. Otra medida semicuantitativa propuesta es el SUV pico, un volumen de 1 cm3 que contiene la zona más caliente del tumor, que puede ser menos sensible al ruido y la resolu- 2. DISCUSIÓN DE LOS RESULTADOS 305 ción y posiblemente más reproducible. También se están investigando si los cambios en el VMT y la glucólisis total de la lesión (GTL) calculado como MTV por el SUV medio son medidas adicionales para caracterizar mejor la enfermedad371. Sin embargo, los informes preliminares han sugerido cambios en el VMT y la GTL que no son predictivos en el LNH DCG B342, 372. Los resultados de un estudio PET R-CHOP del Instituto Nacional de Investigaciones Oncológicas del Reino Unido que miden la SLE en 200 pacientes con LNH DCG B en el que los médicos fueron cegados a la PET-18FDG intermedia están a la espera373. Este y otros estudios puede ayudar a determinar si la cuantificación mejorará el rendimiento de la PET-18FDG intermedia en el LNH DCG B366. En conclusión, la estandarización de los métodos de la PET es obligatoria para el uso de enfoques cuantitativos y deseable para la práctica clínica rutinaria. Los datos sugieren que las medidas cuantitativas podrían ser utilizadas para mejorar en el análisis visual de la evaluación de la respuesta en el LNH DCG B, pero esto requiere una mayor validación en ensayos clínicos. Es importante recordar que hoy por hoy no hay evidencias suficientes y concluyentes y todavía está en discusión la modificación de la terapia estándar en base sólo a los resultados de la PET-18FDG intermedia374, una pregunta que actualmente se aborda en ensayos clínicos en todo el mundo. No obstante, la PET-18FDG intermedia puede ser de ayuda para confirmar que los pacientes están respondiendo al tratamiento, excluyendo la progresión de la enfermedad. La PET-18FDG/TAC intermedia debe reemplazar a la TC, cuando esté indicada la valoración de la respuesta intermedia. Los resultados de la PET-18FDG/ TAC siempre se deben interpretar en el contexto de la situación clínica y el pronóstico inicial de la enfermedad, y a ser posible en un entorno multidisciplinar. Si una PET-18FDG intermedia muestra una RMC no hay necesidad de realizar una nueva valoración al final de la terapia si en el curso clínico no se presentan complicaciones345, 375. Las últimas recomendaciones del uso de la PET-18FDG intermedia sobre los datos publicados en pacientes adultos, indican que la PET-TAC es superior a la TC sola para evaluar la respuesta precoz. Los ensayos clínicos han evaluado el papel de la terapia adaptada a la respuesta de la PET. Actualmente, el cambio de tratamiento sobre la base de la PET-18FDG intermedia no se recomienda, a menos que haya una clara evidencia de la progresión. Existen escasas publicaciones en niños, pero el estudio AHOD0031 reveló que no existía mejoría significativa de la SLE con la adición de RT en pacientes pediátricos con EH clásica con una respuesta precoz tras 2 ciclos de QT y con una RC tras 4 ciclos213. En otro estudio se utilizaron criterios anatómicos y funcionales para omitir la RT en pacientes pediátricos con EH de bajo riesgo pero todavía se observan diferencias significativas según la histología (se omite RT en el 30% de EH EN, 50% de EH CM y 81% de EH PL215). Así con el paradigma de que la respuesta precoz es más un reflejo de la quimiosensibilidad que de la respuesta final a la QT, la serie más reciente de ensayos clínicos del «Grupo Oncológico Pediátrico» encontró que en niños con DISCUSIÓN 306 EH el uso de la PET-18FDG intermedia añadió valor predictivo a la TC, permitiendo seleccionar la omisión de la RT de manera óptima tras 2 ciclos de QT en el subgrupo de pacientes con una respuesta precoz rápida, lo que reduce significativamente la proporción de pacientes tratados con RT sin aumentar el riesgo de recaída. En próximos ensayos, se prevé que no más del 40% de los pacientes pediátricos con EH de riesgo bajo e intermedio recibirán RT213, 215. Sin embargo, en dichos estudios la PET-intermedia no define por sí sola una población de alto riesgo utilizando el régimen de tratamiento doxorubicina, bleomicina, vincristina, etoposido, prednisona, ciclofosfamida (ABVE-PC). Además, las mejoras en las técnicas de imagen se utilizarán para determinar con mayor precisión las áreas anatómicas a riesgo, y reducir la exposición del tejido normal. En nuestro grupo, en el 83,87% (26/31) de los estudios PET-intermedios realizados para evaluar la respuesta intermedia de la QT se evidenciaba remisión metabólica de la enfermedad. En 19 habían desaparecido totalmente todas las lesiones detectadas en el estudio inicial y en 7 la respuesta metabólica era «casi completa» (sólo persistía mínima captación no valorable en las lesiones previas). Por histología, en el 86,36% (19/22) de los pacientes con EH y en el 77,77% (7/9) de los pacientes con LNH, la PET-intermedia mostraba respuesta metabólica de la enfermedad. La PET-intermedia identificó captación patológica en 3 pacientes con EH y 2 con LNH, con un promedio del SUV máximo del 3,88 (rango: 1,5-7,9), con un promedio de la ∆SUV máximo entre la PET inicial e intermedia de –23,20% (rango: –1,25% / –48%). En nuestra serie en 5 de los 31 pacientes la PET-intermedia presentaba persistencia de captación patológica y significativa del radiotrazador detectado ya en la estadificación inicial, 3 de ellos habían sido tratados por EH y 2 por LNH. En 2 de los 5 pacientes con PET-intermedia patológica se produjo recurrencia de la enfermedad a los 24 meses y 64 meses, mientras que en los otros 3 pacientes la enfermedad no respondió a la primera línea de tratamiento haciéndose refractaria a los tratamientos posteriores. El 80% (4/5) de los pacientes con PET-intermedia positiva fallecieron, tres de ellos fueron refractarios al tratamiento y el cuarto fue la paciente con la recaída tardía a los 64 meses. En ninguno de los 26 pacientes con PET-intermedia negativa de nuestra serie recurrió la enfermedad en el periodo de seguimiento (media de 74,44 meses, rango: 17,63- 130,86 meses). Ninguno de los 18 pacientes con EH en estadios I, II, y III tenían PET- intermedia patológica y en ninguno de estos pacientes recurrió la enfermedad durante el periodo de seguimiento (media de 76,38 meses, rango: 17,63-130,86 meses), permaneciendo todos ellos vivos y libres de enfermedad. Ninguno de los dos pacientes con LNH en estadio I y II tenían la PET-intermedia patológica y en ninguno de estos pacientes recurrió la enfermedad durante el periodo de seguimiento (media de 62,34 meses, rango: 53,56-71,13 meses), permaneciendo uno de ellos vivo y libre de enfermedad, mientras que el otro paciente falleció por complicaciones por la QT. 2. DISCUSIÓN DE LOS RESULTADOS 307 El promedio de SLE en los pacientes de nuestra serie con PET-intermedia fue de 67,91 meses (rango: 0-130,86), mientras que el promedio de la SG fue de 69,36 meses (rango: 5,73-130,86), siendo superior tanto la SLE como SG en los pacientes con EH frente a los pacientes con LNH. Los 3 pacientes con EH que fallecieron por la enfermedad tenían un estadio IV en la estadificación inicial (2 subtipo esclerosis nodular y uno predominio linfocítico). Los dos pacientes con LNH que fallecieron por la enfermedad eran subtipo difuso de células grandes B en estadio III y IV. Los 5 pacientes que fallecieron se habían clasificado en el grupo de riesgo 3. Como ya hemos comentado la mayoría de las publicaciones de la PET-intermedia en pacientes adultos con linfoma muestra como ésta predice la quimiosensibilidad de forma precoz y su pronóstico, aunque hay algunos estudios que muestran resultados contradictorios. Existen escasas publicaciones sobre el valor pronóstico de la PET-in- termedia en pacientes pediátricos con linfoma, encontrando que los datos de supervivencia en los pacientes de nuestra serie con EH están en consonancia con los de Miller y col. que en 2006 valoró en 23 pacientes pediátricos y adultos jóvenes con linfoma la utilidad de la PET/TAC-intermedia en la evaluación precoz de la respuesta tras 1 ó 2 ciclos de QT, encontrando que 19 pacientes de los 20 que tenían la PET/TAC-intermedia negativa, estaban libres de enfermedad durante el seguimiento (media: 14,5 meses) y sólo uno presentó recurrencia precoz tras finalizar la QT. Los 3 pacientes restantes con PET-intermedia positiva presentaron nueva PET/TAC-post-tratamiento positiva progresando y requiriendo TCPH247. Posteriormente, Furth y col. publicaron que ningún paciente pediátrico con PET-intermedio negativo de su estudio sufrió recaída de la enfermedad con un seguimiento medio de 46 meses192. Por su parte en el estudio de Bakhshi y col. en 2012, de 34 pacientes pediátricos con LNH no linfoblástico en estadio III-IV encontraron que la RMC en la PET-intermedia no predecía significativamente ni la SLE ni la SG (p = 0,083 y 0,159, respectivamente), de manera similar a la TC-intermedia diagnóstica (p = 0,18 y 0,08, respectivamente)251. Por último, en el estudio reciente de 2013 Furth y col. para evaluar la PET-intermedia (x2 ciclos) en 16 pacientes pediátricos y adolescentes con LNH, el análisis de Kaplan-Meier no reveló diferencias significativas de la SLE a los 5 años ni para los MDC (76,9% frente a 66,7%; p = 0,67), ni para la PET-intermedia con análisis visual (85,7% frente a 66,7%; p = 0,34) ni para la PET-intermedia con análisis semicuantitativo medido en ∆SUVmax (88,9% frente a 57,1%; p = 0,12), debido a la alta cantidad de FP, especialmente en los pacientes con masa bulky, aunque los autores reconocen que no se pueden llegar a conclusiones debido al número limitado de pacientes requiriendo nuevos estudios para evaluar el papel de la PET-intermedia en pacientes pediátricos con LNH con series mayores y más homogéneas de pacientes294. Así estos datos de valor pronóstico de Sameer Bakhshi y Christian Furth no están en relación con los datos de supervivencia de nuestro estudio aunque, creemos son de poco valor por el escaso número de pacientes y el corto periodo de seguimiento. DISCUSIÓN 308 2.3.2.2. Evaluación de la Respuesta Final Múltiples publicaciones han establecido el papel de la PET-final tras la primera línea de tratamiento quimioterápico en los pacientes adultos con EH y LNH agresivos. Así en 2001 Spaepen K y col. estudiaron 93 pacientes adultos con LNH, encontrando que 56 de los 67 pacientes con PET-final negativa se encontraban en RC con una SLE media de 653 días, y sólo 11 de los 67 pacientes recayeron con una SLE de 404 días. Todos los 26 pacientes con PET-final positiva recayeron con una SLE de 73 días, por lo que los autores concluyen que la persistencia de captación en la PET-final tras la primera línea de QT en pacientes con LNH es predictiva de enfermedad residual o recurrencia, y además predice la SLE en aquellos pacientes que recaen296. Similares resultados se encontraron en pacientes adultos con EH, demostrando una SLE significativamente menor en pacientes con PET-final positiva (0-4%) comparado con aquellos con PET-final negativa (85-95%)295. Posteriormente, el estudio de 2005 de Juweid y col. mostraba que en pacientes adultos con LNH el uso de la PET+IWC es más exacto en la predicción del tiempo de SLE (con respecto al uso de sólo los criterios IWC), dado que en un análisis multivariante sólo la clasificación IWC+PET fue un predictor independiente estadísticamente significativo para la SLE (p = 0,008 vs p = 0,72 para la clasificación)286. Cerci JJ. y col. en 2010 valoraron 50 pacientes adultos con EH en estadio avanzado después del tratamiento con ABVD y encontraron que la PET-18FDG/TAC presentaba una exactitud del 95,9% en la evaluación final de la respuesta al tratamiento en pacientes con RCu/RP tras la primera línea de QT siendo coste-efectiva en esta indicación clínica299. Más recientemente, varias publicaciones han destacado que la PET-final fue altamente predictiva de la SLE y la SG, independientemente del resultado de la PET-intermedia en los pacientes adultos con EH limitada e incluso fue mejor que la PET-intermedia en los pacientes adultos con EH de bajo riesgo300, 376. Hemos visto como la PET-intermedia puede tener un papel en la selección de los pacientes con EH avanzada que se beneficiarán de la RT de consolidación después de pocos ciclos de QT. En el estudio EH-15377, 739 pacientes tratados con BEACOPP escalada (escBEACOPP) con masas residuales > 2-5 cm fueron tratados con RT de acuerdo con los resultados de una exploración PET de fin de tratamiento. De estos pacientes, 191 con masas residuales metabólicamente positivas recibieron RT. Los pacientes con masas residuales metabólicamente negativas no fueron tratados con RT, y ambos grupos tuvieron la misma SLE que los pacientes con respuesta radiológica completa. Esta estrategia reduce el uso de la RT en pacientes con EH en estadios avanzados del 70% al 11% en el estudio EH15 [con respecto al estudio EH12378]. Por lo tanto, en pacientes con EH en estadio avanzado tratados con BEACOPP que logran RMC no se requiere la RT incluso aunque haya una masa residual. Sin embargo, es importante señalar que estos resultados pueden no ser aplicables a pacientes tratados con ABVD o pacientes con estadio precoz y masa bulky, donde se carece de pruebas similares. 2. DISCUSIÓN DE LOS RESULTADOS 309 Por otra parte, en un estudio con más de 300 pacientes con LNH agresivo han presentado un alto VPN que oscila del 80% al 100%, pero con un VPP más variable del 50% al 100%379. Ante la presencia de tejido metabólicamente activo residual, si el tratamiento de rescate es considerado, puede ser necesaria una biopsia. Si la enfermedad residual es considerada poco probable, la exploración podría repetirse más tarde. Actualmente la PET-18FDG/TAC es la exploración estándar para la evaluación final de la respuesta al tratamiento en los linfomas con avidez por la 18FDG, aunque hay que tener en cuenta que en la EH y el LNH DCG B con presencia de tejido metabólicamente activo residual, cuando se considera el tratamiento de rescate es recomendable hacer una biopsia272. La importancia de una masa residual si existe RMC en la PET-18FDG no está clara, ya que algunas publicaciones sugieren mejores resultados cuando la RMC se asocia con una RC radiológica en la EH y LNH DCG B de los adultos380, 381, mientras que otros estudios sugieren que los resultados no se ven afectados por la presencia de una masa residual377. Es por esto que actualmente tiene interés investigar sobre la importancia de la PET-final negativa con masas residuales necesitando ensayos clínicos prospectivos. En nuestro grupo, en el 89,13% (41/46) de los estudios PET-final realizados para evaluar la respuesta final a la primera línea de la QT se evidenciaba remisión metabólica de la enfermedad. Por histología, en el 87,50% (21/24) de los pacientes con EH y en el 90,90% (20/22) de los pacientes con LNH la PET-final mostraba respuesta metabólica de la enfermedad. La PET-final identificó captación patológica en 5 pacientes, aunque en un caso resultó FP. En los 4 pacientes donde persistía enfermedad metabólica el tipo histológico era EH en 3 casos y LNH en 1, con un promedio del SUV máximo del 4,675 (rango: 2-7). Al analizar los 2 casos con PET-final patológica (y que tenían realizado PET- inicial) evidenciamos que en un caso la ∆SUV máximo es del –76,47% mientras que en el otro caso, las dos lesiones que persisten presentan una ∆SUV máximo del +2,17% y del –4,76%, mientras que en los 3 casos con PET-final patológica (y que tenían realizado PET-intermedio) el promedio de la ∆SUV máximo entre la PET intermedia y final es del +278,57% (rango: 50% / +600%). En 3 de los 41 pacientes con PET-final negativa de nuestra serie recurrió la enfermedad en el periodo de seguimiento (SLE media de 28 meses, rango: 3-60 meses), dos con EH en estadio IV (EN y PL) y 1 caso con LNH DCG B en estadio III. En total 13,04% (6/46) de los pacientes con PET-final positiva fallecieron, 5 por progresión de la enfermedad linfomatosa y 1 por complicación (LNH tipo Burkitt estadio III). De los 5 pacientes que fallecieron por progresión de la enfermedad, 3 de ellos tenían PET-final positiva y 2 PET-final negativa. El paciente que falleció por complicación tenía PET-final negativa. DISCUSIÓN 310 Es de destacar que ninguno de los 17 pacientes con EH en estadios I, II y III tenían PET-final patológica y en ninguno de estos pacientes recurrió la enfermedad durante el periodo de seguimiento (media de 71,84 meses, rango: 12,76-125,03 meses) (media: 5,98 años, rango: 1,06-10,42 años), permaneciendo todos ellos vivos y libres de enfermedad. Ninguno de los cuatro pacientes con LNH en estadio I y II tenían la PET-final patológica y en ninguno de estos pacientes recurrió la enfermedad durante el periodo de seguimiento (media de 75,49 meses, rango: 29,16-111,96 meses) (media: 6,29 años, rango: 2,43-9,33 años), permaneciendo todos ellos vivos y libres de enfermedad. El promedio de la SLE en los pacientes de nuestra serie con PET-final fue de 66,099 meses (rango: 0-145,4 meses), mientras que el promedio de la SG fue de 67,678 meses (rango: 10,633-145,4 meses), siendo superior tanto la SLE como SG en los pacientes con EH frente a los pacientes con LNH. Los 3 pacientes con EH que fallecieron por la enfermedad tenían un estadio IV en la estadificación inicial (uno era subtipo esclerosis nodular, otro celularidad mixta y el tercero predominio linfocítico). Los dos pacientes con LNH que fallecieron por la enfermedad eran subtipo difuso de células grandes B en estadio III y IV. Cuatro de los 5 pacientes que fallecieron por la enfermedad se habían clasificado en el grupo de riesgo 3, el quinto paciente era del grupo 2. Lopci y col. en 2011, publicaron un estudio retrospectivo sobre el valor de la PET-final en 98 pacientes pediátricos con EH consiguiendo la remisión de la enfermedad en 87 pacientes mientras que los 11 restantes presentaban enfermedad382. La PET-final fue positiva en 17 de los 98 pacientes, mostrando enfermedad durante el seguimiento en 7 pacientes (41%), frente a sólo 4 de los 81 pacientes con PET-final negativa (p = 0,0001). El análisis de Kaplan-Meier demostró correlación significativa entre la SLE y el resultado de la PET-final (p = 0,0001) y la edad cut-off al diagnóstico de 13,3 años (p = 0,0337), mientras que el estadio de la enfermedad (p = 0,7404), grupo terapéutico (p = 0,5240) y la presencia de masa bulky (p = 0,2208) no tuvieron correlación significativa con la SLE. Un análisis multivariante confirmó una correlación estadística significativa con la SLE sólo con los resultados de la PET-final (p = 0,0009), por lo que los autores concluyen que en los pacientes pediátricos con EH la edad y los resultados de la PET-final postquimioterapia son los principales predictores del resultado final y la SLE, siendo el PET el único factor predictivo independiente. Por último, en el estudio de Sameer Bakhshi y col. en 2012, de 34 pacientes pediátricos con LNH no linfoblástico encontraron que tanto la RMC en la PET-final como la respuesta radiológica en la TC diagnóstica con contraste predicen significativamente la SLE (p = 0,036 y 0,002, respectivamente), sin embargo la RMC de la PET-final no predijo significativamente la SG (p = 0,067) mientras que la respuesta radiológica con TC diagnóstico con contraste sí encontraron resultados significativos de la SG (p = 0,035)251. Como vemos nuestros datos con respecto al valor pronóstico de la PET-final están en correlación con los descritos por Lopci y Bakhshi en la EH y en el LNH pediátrico, respectivamente. 2. DISCUSIÓN DE LOS RESULTADOS 311 2.3.3. Diagnóstico de la Recurrencia En niños con EH frecuentemente aparece una masa residual en la TC realizada al final del tratamiento, pero no existen criterios morfológicos que permitan diferenciar entre tumor viable o tejido fibroso247. Sin embargo, Reinhardt MJ y col. han publicado como la PET-18FDG es capaz de discriminar, en los pacientes adultos con una masa residual post-tratamiento por EH o LNH, aquellos que tienen bajo riesgo de progresión (<20%) de aquellos con alto riesgo (>80%) de recurrencia383. En nuestra pequeña serie de pacientes en los que se les realizó la PET-18FDG ante la sospecha de recurrencia la SLE media fue del 59,88 meses (0-153,16) y la SG media fue del 63,89 meses (5,3-153,16). Siendo tanto la SLE como la SG media superior en los pacientes con EH con respecto a los LNH (64,34 meses versus 57,64) (71,52 versus 60,066), respectivamente. Ninguno de los 6 pacientes en los que la PET-recurrencia fue negativa durante el periodo de seguimiento se diagnosticó posteriormente de recurrencia y todos están vivos y libres de enfermedad (media SLE y SG: 80,01 meses; rango: 52,4- 125,36 meses). Dos de ellos eran EH esclerosis nodular estadios II y IV y 4 LNH en estadio III (2 LNH tipo Burkitt, 1 DCG B y 1 LACG T). Cuatro de ellos se correspondían con un grupo de riesgo 2 y dos con un grupo de riesgo 3 (EH EN IV y LACG III). En 5 de los 6 casos con exploraciones PET-recurrencia positivas, se confirmó la enfermedad, y sólo hubo 1 FP por un proceso inflamatorio-infeccioso pulmonar. Dos de ellos eran EH en estadio IV de grupo de riesgo 3 (EN y PL) y 4 LNH en estadio III y IV (1 tipo Burkitt, 1 DCG B, 1 LACG y 1 LL T) de los cuales tres eran del grupo de riesgo 2 y uno del grupo de riesgo 3. Excepto un paciente en que la recurrencia respondió al tratamiento con RT mediastínica, el resto fallecieron incluido el caso FP ya que presentó una recurrencia tardía. En este grupo de pacientes con PET-recurrencia positiva la SG media fue de 47,76 meses (rango: 5,3-153,16 meses). Miller y col. en 2006, estudiaron 31 pacientes pediátricos con linfoma valorando el valor predictivo de la PET-18FDG de 76 masas linfomatosas residuales que persistieron en 22 pacientes. En 11 masas (14,4%) en 4 pacientes existió captación significativa de 18FDG. En las 65 masas residuales de 18 pacientes libres de enfermedad no hubo captación significativa de 18FDG. Las masas sin captación de 18FDG no se modificaron o disminuyeron de tamaño o desaparecieron durante el seguimiento mientras que las masas que captaban 18FDG no se resolvieron sino que crecieron o incrementaron en número. La TC en esta serie presentó un VPP de sólo el 14%247. VII. BIBLIOGRAFÍA 321 1 Strum S. The Natural History, Histhopathology, Staging and Mode of Spread of Hodgkin’s Disease. Ser Hemat. 1973;VI: 20-115. 2 Harris NL, Jaffe ES, Diebold J, Flandrin G, Muller-Hermelink HK, Vardiman J, et al. The World health Organization Classification of Hematological Malignancies. Report of the Clinical Advisory Committee Meeting, Arlie House, Virginia, novembre 1997. Mod Pathol. 2000;13:193-207. 3 Ponzinibbio C. La célula de Reed Sternberg: Crónica de una apoptosis que no fue, y es aún, capaz de matar. Hematologia. 2013;17(1):46-54. 4 Magnani C, Gatta G, Coriazzari I, Kramarova E, Pastore G, Viscomi S, et al. 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