Utilidad de los ultrasonidos para el cribaje de la osteoporosis

i AGRADECIMIENTOS Con estas primeras líneas quiero expresar mi agradecimiento a los directores de mi tesis. Al Dr. Manuel Sosa por su gran ayuda y apoyo en todos estos años de trabajo, por su guía y orientaciones y por la gran paciencia y confianza en mí que ha demostrado. Al Dr. Pedro Saavedra por sus maravillosas explicaciones y su dedicación, que me han ayudado a entender parte de los inabarcables y complejos entresijos de las matemáticas y estadística aplicadas a la investigación. Quiero agradecer también al Dr. Pedro Peña Quintana toda la labor que ha realizado en nuestro hospital durante tantos años, preocupado por la docencia y la formación. Su energía, entusiasmo y empeño son inagotables y siempre nos inculcó que trabajáramos y estudiáramos con el objetivo de llegar a ser los mejores médicos e investigadores. Gracias a él y al Dr. Sosa empecé en el largo camino del proceso de realización de la tesis doctoral que hoy presento. Agradezco también al Dr. José Gómez Díaz su apoyo y ayuda en todos estos años, su calor humano y su cercanía. Él fue mi primer profesor de prácticas de Medicina y luego mi jefe durante muchos años. Guardo un buen recuerdo de aquellos días, en su despacho del fondo del ala corta de la planta 7, en que nos enseñaba de una manera ilusionante la patología médica. Ese periodo de prácticas constituye uno de los factores principales que me hicieron apreciar y conocer la vida en el Hospital Insular, y por eso, lo elegí como hospital para realizar mi especialización en Medicina Interna. A la Dra. Rosa Apolinario por su cariño, confianza, y ayuda. Ella también me introdujo en el mundo científico con los primeros trabajos que realicé. Con ella llevé a todos mis primeros pacientes durante mi primer año de residencia. A los compañeros de la Unidad Metabólica Ósea. Al Dr. Diego Hernández por su serenidad y su capacidad de explicar y enseñar de la manera más clara, y por su disposición continua a colaborar en los casos difíciles. A D. José Sarmiento Santana por su amabilidad y ayuda siempre que lo necesité. Me siento agradecida también con todos y cada uno de mis compañeros de trabajo, del servicio de Medicina Interna y del hospital en general, los que están y los que ya no están. Todos ellos contribuyen a que mi día a día en el trabajo sea llevadero y feliz, a pesar de la situación de presión asistencial en la que estamos de manera continua. ii Este trabajo lo dedico de manera especial a A mis padres Por la gran labor y esfuerzo realizados a lo largo de toda su vida. Por su dedicación y cariño hacia mí. Por enseñarme los mejores valores. A mi amiga Luli Por todo lo que he aprendido con ella en la vida y de la vida. Por su ayuda incondicional siempre que lo he necesitado. Por su sonrisa perenne y su alegría vital. A mi hijo Daniel Porque es pura alegría. Por su paciencia y comprensión para que mami trabaje. A mi marido Francis Por su paciencia, comprensión y ayuda a lo largo de tantos años en todos los momentos que lo he necesitado. Este trabajo no hubiera sido posible sin su ayuda. Por sus sabios consejos y su capacidad de escucha. Por estar siempre conmigo. iii ABREVIATURAS AUC: area under curve (área bajo la curva). BMD: bone mineral density (densidad mineral ósea). BMI: body mass index (índice de masa corporal). BUA: broadband ultrasound attenuation (atenuación de ultrasonidos de banda ancha). CART models: classification and regression trees models; modelos de clasificación y árboles de regresión. DE: desviación estándar DMO: densidad mineral ósea. DXA: dual-energy X-ray absorptiometry (absorciometría de rayos X de energía dual, o también llamado, densitometría). E: Especificidad. FR: factores de riesgo FV: fractura vertebral. IC: intervalo de confianza (CI: confidence interval) IMC: índice de masa corporal. MCSF: factor estimulante de colonias de macrófago NIH: National Institute of Health NFAT: factor nuclear de células T activadas OMS: Organización Mundial de la Salud OP: osteoporosis OPG: osteoprotegerina OSCAR: receptor asociado al osteoclasto PTH: Hormona paratiroidea QUI-stiffness: quantitative ultrasound index (índice de ultrasonidos cuantitativo) QUS: quantitative ultrasound (ultrasonografía cuantitativa). TREM-2: receptor gatillo expresado en las células RANK: receptor para la activación del factor nuclear kappa B ROC: receiver operator characteristic (curva ROC). S: Sensibilidad. SD: desviación típica o desviación estándar. SOS: speed of sound (velocidad del sonido). SE: standard error (error estándar, error típico). URO: unidades de remodelado óseo VPP: valor predictivo positivo. VPN: valor predictivo negativo. iv ÍNDICE PÁGINA INTRODUCCIÓN 1. Definición de osteoporosis 1 2. Epidemiología de la osteoporosis 2 2.1. Epidemiología de las fracturas 3 2.1.1. Fractura proximal de fémur (fractura de cadera) 4 2.1.2. Fractura vertebral 5 2.1.3. Fractura de radio 6 2.2. Epidemiología de la osteoporosis en el varón 7 3. Factores de riesgo de osteoporosis 7 3.1. Factores de riesgo de masa ósea baja 7 3.2. Factores de riesgo de fractura osteoporótica independientes de la masa ósea 10 4. Importancia de la osteoporosis 11 4.1. Aumento de la morbilidad 11 4.2. Aumento de la mortalidad 12 4.3. Calidad de vida 13 5. Fisiopatología 13 6. Clasificación de la osteoporosis 18 6.1. Osteoporosis primaria 18 6.2. Osteoporosis secundaria 19 7. Clínica de la osteoporosis 20 8. Diagnóstico de la osteoporosis 24 8.1. Historia clínica y exploración física 25 8.2. Escalas de riesgo 26 8.3. Laboratorio 30 8.4. Radiología 31 8.5. Absorciometría de rayos x de energía dual 33 8.6. Ultrasonografía cuantitativa 37 8.7. Tomografía y resonancia magnética nuclear de alta resolución 39 9. Motivos que nos llevan a la realización de este estudio 40 v OBJETIVOS 42 PACIENTES Y MÉTODO Diseño y pacientes 43 Evaluaciones e instrumentos de medida 43 Definición de las fracturas por osteoporosis 44 Aseguramiento de la calidad 44 Establecimiento de grupos y análisis estadístico 45 RESULTADOS Fracturas por fragilidad consideradas globalmente 50 Fracturas vertebrales 58 DISCUSIÓN Ultrasonidos frente a densitometría 65 Características antropométricas y clínicas de la población estudiada 67 Valores densitométricos y ultrasonográficos de la población estudiada 69 Desarrollo del modelo de clasificación y árbol de regresión 70 Limitaciones y Fortalezas de nuestro estudio 73 Futuro 74 CONCLUSIONES 75 BIBLIOGRAFÍA 77 1 INTRODUCCIÓN 1. DEFINICIÓN DE OSTEOPOROSIS La osteoporosis (OP) es una enfermedad frecuente, responsable de la gran parte de las fracturas que se producen en personas mayores de 50 años. Es un problema sanitario mundial de gran magnitud que aumenta con el envejecimiento y estilo de vida de la población, especialmente, en los países occidentales. La mayor complicación es la fractura que conlleva importantes problemas, no sólo en la salud y calidad de vida de los pacientes, sino por el coste económico y social que supone su tratamiento y sus secuelas (Riggs y Melton, 1995; NIH, 2001; Melton, 2001). Desde el punto de vista conceptual, la osteoporosis es una enfermedad difícil de definir (Sosa y Gómez, 2010). El problema de su definición estriba en su complicada y no del todo conocida fisiopatología, y en sus diversos mecanismos etiopatogénicos, además del hecho de que su clínica, salvo por las complicaciones, es silente. A lo largo de los años, desde Albright (Albright, 1948) su descubridor en los años 50, diversas e incompletas definiciones se han realizado por distintas instituciones y grupos de expertos (NIH 1984), siendo la última aceptada la del National Institute of Health (NIH) de EE.UU., que la define como “una enfermedad de todo el esqueleto caracterizada por una masa ósea baja y una alteración de la microarquitectura ósea que condiciona un hueso frágil, con el consecuente incremento del riesgo de fracturas”. La definición actual incide en el problema fundamental de la osteoporosis (mayor fragilidad ósea que conlleva a un incremento del riesgo de padecer fracturas), e integra las características estructurales de la enfermedad (cantidad y calidad ósea). Las alteraciones cuantitativas (disminución de la masa ósea) se deben al establecimiento de un balance negativo en las unidades de remodelado (mayor actividad de los osteoclastos que de los osteoblastos) y a un aumento en el número de estas unidades (lo que conocemos como "aumento del recambio óseo"). Las alteraciones cualitativas fundamentalmente consisten en una alteración de la microestructura (desaparición de trabéculas con pérdida de la conexión trabecular). 8 Factores de riesgo de osteoporosis Genéticos o constitucionales Estilo de vida Raza blanca o asiática Historia familiar Constitución pequeña Longitud del eje del fémur Menopausia prematura Menarquia tardía Amenorrea secundaria prolongada Nulípara Tabaquismo Ingesta excesiva de alcohol Inactividad Inmovilización prolongada Nutrición parenteral prolongada Bajo peso corporal Enfermedades médicas Fármacos Anorexia nerviosa Hipertiroidismo Prolactinoma Hipercortisolismo Síndrome de malabsorción Hiperparatiroidismo primario Artritis reumatoide Cirrosis biliar primaria Insuficiencia renal crónica EPOC Osteogénesis imperfecta Postransplante Tratamiento crónico con corticoides Tratamiento excesivo con hormona tiroidea Anticoagulante Anticonvulsivante Antagonista de GnRH Tratamiento inmunosupresor Los dos factores de riesgo más importantes son la edad y el sexo, que engloba, junto a otros aspectos ya señalados, la menopausia. La historia reproductiva también es importante como la menopausia precoz, menarquia posterior a los 15 años, menos de 30 años de fertilidad, nuliparidad, etc. El hipogonadismo tanto en la mujer como en el varón. En cuanto al estilo de vida. Una actividad física escasa tiende a asociarse con osteoporosis. La disminución de calcio y vitamina D de la dieta constituyen factores de riesgo de osteoporosis, aunque su relación con la misma no está bien establecida. El 9 consumo de tabaco, el exceso de alcohol y de café parecen ser también factores de riesgo. La delgadez definida por un peso inferior a 58 kg es uno de los factores de riesgo de osteoporosis más importantes. Es especialmente marcado si el índice de masa corporal es inferior a 19. La osteoporosis es una enfermedad multifactorial que se ha asociado a polimorfismos de diversos genes, aspecto éste que aún no se conoce con exactitud. Los familiares de pacientes con osteoporosis tienen mayor tendencia a padecer la enfermedad. Las personas de raza negra tienen menos incidencia de esta enfermedad. Diversas enfermedades pueden producir osteoporosis. Trastornos endocrinológicos como el hipercortisolismo endógeno o exógeno (7,5 mg de prednisona diarios durante 6 meses, o incluso menos), el hipertiroidismo, hiperparatiroidismo y la diabetes tipo 1. A nivel digestivo, los trastornos de malabsorción (celiaquía), intolerancia a la lactosa, gastrectomía, enfermedad crónica hepática avanzada, etc. También las enfermedades hematológicas como el Mieloma. Enfermedades inflamatorias como la Artritis Reumatoide o la enfermedad de Crohn. Existen muchos fármacos implicados en el desarrollo de osteoporosis como los corticoides, fármacos antiepilépticos, anticoagulantes utilizados durante largo tiempo o fármacos inmunosupresores y citostáticos, etc. Los factores de riesgo también se pueden clasificar como modificables y no modificables, independientemente de que sean factores asociados a la osteoporosis o a la fractura. Esta clasificación es práctica para incidir en los modificables con medidas preventivas o terapéuticas. 10 Factores de riesgo de osteoporosis modificables y no modificables. No modificables Modificables Edad • Sexo (mujer) • Menopausia • Hipogonadismo Enfermedades médicas • E. Cushing • Hiperparatiroidismo primario • Hipertiroidismo • Artritis Reumatoide • Nutricionales: malnutrición anorexia • Digestiva: celiaquía hepatopatía severa • Neoplasia: Mieloma múltiple • Sedentarismo • Escasa ingesta de calcio • Dieta hiperproteica • Abuso de alcohol • Abuso de café • IMC <19 Kg/m2 • Corticoides • Anticoagulantes • Heparina 3.2. Factores de riesgo de fractura osteoporótica independientes de la masa ósea La mayoría de los factores de riesgo de fractura osteoporótica independientes de la masa ósea guardan relación con las caídas. Se calcula que la mitad de ellos tienen que ver con el deterioro de las condiciones físicas del paciente (alteraciones de la vista o de la función motora producidas por ictus, parkinsonismo, ingesta de somníferos y sedantes etc), y la otra mitad con su entorno (obstáculos en el suelo, etc.). Existen, además, factores que predisponen a la fractura con independencia de la masa ósea o la tendencia las caídas. Algunos pueden estar relacionados con la modificación de la “calidad ósea”, como el antecedente personal o familiar de fractura o el grado de recambio óseo. No obstante, el factor de riesgo típicamente asociado con la fractura osteoporótica es la masa ósea (de hecho, como hemos visto, la OMS ha definido la osteoporosis según su cantidad). Otros factores considerados de “alto riesgo” son, además de la edad y el sexo, el bajo peso, el antecedente familiar de fractura, la menopausia precoz y los corticoides. 11 4. IMPORTANCIA DE LA OSTEOPOROSIS La osteoporosis es una enfermedad con un gran impacto socioeconómico. Produce un aumento de la morbilidad, generando en los pacientes un deterioro en la calidad de vida, y un aumento de la morbimortalidad. Así mismo conlleva a un importante consumo de recursos sociosanitarios de todo tipo. 4.1. Aumento de la morbilidad En sí misma la osteoporosis no aumenta el riesgo de sufrir otras enfermedades, excepto el síndrome depresivo secundario a la disminución de la calidad de vida. Se ha demostrado en muchos estudios que las fracturas por fragilidad incrementan el riesgo de sufrir otras fracturas. Se estima que después de sufrir una fractura vertebral existe un aumento de 7-10 veces de posibilidades de sufrir nuevas fracturas vertebrales y la presencia de deformidad vertebral prevalente predice una fractura de cadera con un cociente de riesgo de 2,8-4,5, aumentando éste con el número de deformidades vertebrales (Ismail y cols., 2001). En esta línea, Lindsay y cols., publicaron que el 20% de los pacientes que tienen una fractura vertebral, sufren una nueva fractura de estas características al cabo de 1 año (Lindsay y cols., 2001). Además, los pacientes con fractura de cadera pueden desarrollar complicaciones agudas como bronconeumonía, úlceras por decúbito e infecciones del tracto urinario. Por otra parte, la complicación más importante a largo plazo es la dificultad de deambulación que aparece en el 50% de los casos. La edad es un determinante importante del resultado tras la fractura, mientras que sólo el 14% de los sujetos fracturados entre 50 a 55 años son enviados a hospitales de crónicos, hasta el 55% de los mayores de 90 años deben seguir recibiendo cuidados crónicos. Las fracturas osteoporóticas suponen una carga de gran magnitud desde el punto de vista socioeconómico. Además de los costes personales, la osteoporosis genera costes socioeconómicos muy notables. Existen datos de la Unión Europea que ponen de manifiesto que la osteoporosis genera unas 500.000 estancias hospitalarias anuales, que suponen a su vez un gasto de 3.500 millones de euros. Los costes, lógicamente, no se limitan a las intervenciones farmacológicas o quirúrgicas. Las fracturas, especialmente las de cadera suponen cuidados de hospitalización, y cuidados ambulatorios además de los farmacéuticos. A ésto hay que 12 sumarle los gastos sociales y otros costes indirectos como la pérdida de producción del paciente o de los familiares que lo atienden (Johnell y Kanis, 2006). 4.2. Aumento de la mortalidad Diferentes estudios han demostrado un aumento de la mortalidad en los pacientes que sufren fracturas por fragilidad, tanto en estudios descriptivos, en los que se recoge la mortalidad asociada a las fracturas osteoporóticas, como en estudios de cohorte, en donde se observa que los pacientes fracturados tienen una mayor mortalidad al compararlos con los controles de su misma edad y sexo que no han tenido fracturas. La mortalidad es especialmente alta en las fracturas vertebrales y de cadera. En la cohorte de Rochester, de EEUU, se encontró que la tasa de supervivencia a los 5 años de sufrir una fractura vertebral o de cadera, fue del 80% respecto de la esperada en varones y mujeres sin fractura de similar edad (Cooper y cols., 1992). Estudios más recientes procedentes de la cohorte de Dubbo, Australia, han constatado un aumento de la mortalidad en todo tipo de fractura, incluso tras fracturas menores en pacientes por encima de 75 años (Bliuc y cols., 2009). La mortalidad es mayor inmediatamente después de la fractura y disminuye con el tiempo. En el caso de la fractura de cadera el aumento de la mortalidad se mantiene elevado durante al menos 10 años, mientras que para el resto de las fracturas se reduce a partir de los 5 años. Las causas de la mortalidad no siempre están relacionadas directamente con las fracturas, así parecen determinantes las enfermedades asociadas, la discapacidad, la inmovilidad por el dolor que puede facilitar las infecciones. En las fracturas de cadera la mortalidad es mayor en varones que en mujeres y se incrementa con la edad. Como era de esperar, es mayor en pacientes con otras enfermedades intercurrentes, con peor capacidad funcional antes de la fractura y aumento de la fragilidad. Aproximadamente fallecen mientras están hospitalizados el 8% de los varones y el 3% de las mujeres de más de 50 años de edad. Resultados similares se obtuvieron en un metaanálisis realizado en pacientes de ambos sexos que habían sufrido una fractura de la extremidad proximal del fémur. Se observó que los ancianos tienen un incremento del riesgo de mortalidad, por todas las causas, de entre 5 13 y 8 veces, tras haber transcurrido tan sólo 3 meses desde el momento de la fractura y que este incremento del riesgo también era mayor en el varón que en la mujer. En España, tomando datos del Ministerio de Sanidad, la mortalidad durante el ingreso hospitalario por fractura de cadera es del 8,4% para los varones y del 4,8% para las mujeres (Álvarez-Nebreda y cols., 2008). Curiosamente la mortalidad es mayor en regiones de climatología fría. 4.3 Calidad de vida Diferentes estudios han demostrado una disminución de la calidad de vida de los pacientes que padecen fracturas por fragilidad. En dichos estudios se aprecia una menor puntuación en todas las esferas valoradas en los cuestionarios de calidad de vida (Adachi y cols., 2010). Este deterioro de la calidad de vida se debe en gran parte a las fracturas, no obstante, no hay que olvidar que la sensación de tener una enfermedad crónica que precisa de un tratamiento a largo plazo y el temor de las pacientes a padecer una fractura, puede condicionar que la depresión sea más frecuente en los pacientes afectos de osteoporosis, lo cual a su vez condiciona una menor puntuación en muchas de las esferas valoradas en los cuestionarios de calidad de vida. 5. FISIOPATOLOGÍA El tejido óseo se está formando y destruyendo continuamente a lo largo de toda la vida por medio de un proceso denominado remodelado óseo, el cual tiene lugar en las unidades de remodelado óseo (URO). El remodelado óseo es un proceso complejo en el que participan células óseas, factores humorales y mecánicos. El remodelado óseo tiene dos funciones principales. En primer lugar, al sustituir el tejido óseo viejo por joven, aumenta la resistencia del esqueleto a las fracturas y en segundo lugar, asegura la disponibilidad de minerales como el calcio, el fósforo o el magnesio, para ser transportado del hueso al líquido extracelular y viceversa, de acuerdo con las necesidades del organismo. Existen fundamentalmente dos tipos de células que participan en este proceso, los osteclastos y los osteoblastos. La actuación de las URO se inicia con la activación de un 14 grupo de osteoclastos, que originan un fenómeno de destrucción (“resorción ósea”) en el seno del hueso cortical, donde se desplazan de forma longitudinal dejando una cavidad cilíndrica. Los osteoblastos son células derivadas del tejido conectivo que se encargan de formar el hueso. Existen otras células, como los osteocitos, linfocitos, macrófagos y células endoteliales que prestan su apoyo al proceso de remodelado (Brazier y cols., 2002). Los osteoclastos segregan protones y enzimas proteolíticas (fundamentalmente catepsinas, de las que la más representativa es la catepsina K) al espacio sellado entre la zona rugosa y la matriz. La acidificación produce un fenómeno de desmineralización, y posteriormente la matriz desmineralizada es degradada por las enzimas proteolíticas. Los osteoclastos presentan 2 estados funcionales: a) fase de movilidad, en la que se desplazan desde la médula ósea hacia el hueso y b) fase resortiva, en la que se transforma una vez llegado al lugar específico del hueso para destruirlo. Todo ese proceso de diferenciación del osteoclasto ocurre a través de sucesivos pasos y está regulado por diversos factores, siendo dos de ellos necesarios y suficientes para promover la osteoclastogénesis: el factor estimulante de colonias de macrófago (MCSF) y el sistema RANK (receptor para la activación del factor nuclear kappa B) y su ligando, RANKL. El M-CSF es producido por los osteoblastos y las células estromales, y es crítico para la maduración macrofágica; se une a su receptor, c-fms, en los precursores osteoclásticos, promoviendo así su supervivencia y maduración (Hodge y cols., 2007). El RANKL es expresado también por los osteblastos y las células T y endoteliales. Es esencial para la diferenciación de los osteoclastos al unirse a su receptor RANK, presente en esta célula y sus precursores. Su actividad es antagonizada por la presencia de osteoprotegerina (OPG), también producida por los osteoblastos, que compite con el RANKL por el receptor RANK, inhibiendo así la diferenciación osteoclástica. Aunque el RANKL ha demostrado ser una vía esencial en la diferenciación de los osteoclastos, se requiere de otras para este proceso, tales como el NFAT (factor nuclear de células T activadas), el OSCAR (receptor asociado al osteoclasto), el TREM-2 (receptor gatillo expresado en las células mieloides) y la calmodulina-cinasa. Aunque la función primordial de los osteoclastos es la resorción ósea, tienen también un papel estimulador 15 en la formación ósea mediante la secreción de factores reguladores liberados de la matriz destruida, o por contacto directo entre osteoclastos-osteoblastos (Martin y Sims, 2005. Posteriormente, los osteoblastos van cerrando dichas cavidades con láminas concéntricas. El hueso recién depositado inicialmente no está mineralizado (hueso osteoide), pero aproximadamente una semana después de formada la matriz ósea precipita en ella hidroxiapatita, dando lugar al proceso de mineralización, cuyo resultado es un sistema de Havers. Los osteoblastos formadores de hueso proliferan, se diferencian y finalmente depositan hueso nuevo, que queda organizado en forma de láminas. Este fenómeno, denominado "acoplamiento", tiene lugar de forma secuencial; se encarga de sustituir el hueso antiguo por el nuevo, manteniendo el esqueleto en condiciones mecánicas idóneas, y le permite intervenir en la regulación de la homeostasis cálcica. Además, los osteoblastos regulan la diferenciación de los osteoclastos. Una de las vías de señalización más importantes en este proceso es la vía Wnt/! catenina, siendo la vía canónica la más estudiada, que tiene lugar en todas las células madre mesenquimales. Wnt es un ligando que se une a un receptor complejo formado por el receptor Frizzled y el correceptor LRP5 o LRP6. En ausencia de esta unión, la glucógeno sintetasa-cinasa (GSK-3!) celular actúa sobre la !-catenina, proteína que facilita la transcripción genética en el núcleo necesaria para la diferenciación celular, y la degrada por fosforilación. Cuando se produce la unión Wnt-Frizzled-LRP5/6, se inhibe el complejo GSK-3!, por lo que la !-catenina no es degradada, y puede migrar al núcleo para cumplir su función de transcripción. De esta manera, se lleva a cabo la diferenciación celular, en este caso del osteblasto. Aproximadamente la mitad de los osteoblastos formadores de hueso mueren por apoptosis y la otra mitad bien se transforma en osteoblastos de superficie recubriendo el hueso recién formado, bien a medida que forman hueso quedan enterrados en él, transformándose en osteocitos, que se mantienen en contacto entre sí y con células de la superficie ósea mediante una red de prolongaciones citoplasmáticas, alojada en un sistema canalicular existente en el seno del tejido óseo. Esta red parece guardar relación con la capacidad de los osteocitos para enviar a la superficie del hueso señales producidas cuando detectan cambios en las características mecánicas del tejido 16 circundante, actuando como mecanorreceptores capaces de traducir los estímulos mecánicos musculoesqueléticos en estímulos biológicos. Así, las microfracturas ponen en marcha el proceso del remodelado óseo debido a que los osteocitos localizados cerca sufren apoptosis, lo cual da lugar a un aumento en la producción de RANKL, también expresado por estas células, que lleva a un incremento de la osteoclastogénesis y, por tanto, a iniciarse la resorción en el sitio (Nakashima y cols., 2011). Por otro lado, los osteocitos segregan esclerostina, que es un inhibidor de la formación ósea, y que desempeña un papel esencial en regular la respuesta del hueso a la carga mecánica. Se postula la hipótesis de que la esclerostina se dirige hacia la superficie ósea a través de la red de canalículos osteocíticos, donde inhibe la vía de señalización Wnt/!- catenina en los osteblastos, inhibiendo así su proliferación, debilitando la mineralización y aumentando su apoptosis. La esclerostina también puede estimular la formación y activación de osteoclastos a través del RANKL, de manera que el osteocito, por mediación de la esclerostina, podría regular a ambas células, osteoblastos y osteoclastos. Respecto a las otras células derivadas del osteoblasto maduro, las células de revestimiento de la superficie ósea, parece ser que tienen un papel en el remodelado óseo previniendo la interacción inapropiada de los precursores del osteoclasto con dicha superficie. Se piensa que las señales que inician la formación osteoclástica podrían estimular a las células de revestimiento para que preparen la resorción ósea mediante la liberación de una colagenasa que digiere una fina capa de hueso no mineralizado, dejando expuesta la matriz mineralizada. Posteriormente, las células de revestimiento migran, dando lugar a un dosel sobre el área de remodelado, y creando un microambiente para el acoplamiento. Se ha propuesto que las células de revestimiento, que expresan RANKL y otros marcadores osteoblásticos, son responsables de la interacción intercelular entre RANKL y su receptor, RANK, en los precursores osteoclásticos (Hauge y cols., 2001). Otras células presentes en el tejido óseo, tales como los macrófagos, las células del endotelio vascular y los linfocitos T y B pueden tener una participación en el remodelado óseo, aunque su papel no está todavía claro. Mediante la liberación de citoquinas y factores de crecimiento, estas células locales actúan tanto sobre 17 osteoclastos como osteoblastos, generalmente en sentido contrario, estimulando a unos e inhibiendo a los otros a la vez (Chau y cols., 2009). Unos promueven la destrucción ósea, como es el caso de las denominadas citoquinas inflamatorias (interleucina 1 [IL1], factor de necrosis tumoral [TNF], IL-6) y otros su formación, como por ejemplo la IL-4, los IGF, las BMP, el TGF! y la PTHrP. Los factores reguladores de la remodelación mejor conocidos son los de carácter humoral bien actúen de forma sistémica (factores hormonales), bien de forma local (factores auto y paracrinos). Los factores hormonales están constituidos por las llamadas hormonas calciotropas: hormona paratiroidea (PTH), calcitriol y calcitonina, y otras que podemos calificar de inespecíficas desde el punto de vista del metabolismo mineral, entre las que se encuentran las hormonas sexuales (estrógenos y andrógenos), la hormona tiroidea, los glucocorticoides, la hormona del crecimiento y la leptina. La PTH estimula de manera indirecta, a través de los osteoblastos a los osteoclastos, poniendo en marcha el ciclo de remodelación ósea. El efecto osteorresortivo es más notorio en el hueso cortical que en el trabecular. Mientras que el calcitriol inhibe la secreción de la PTH y facilita la mineralización ósea, se sabe que la calcitonina inhibe la acción de los osteoclastos, pero se desconoce la trascendencia de su actuación. En relación con las hormonas sexuales, la ausencia de estrógenos conlleva un aumento de osteoclastos y, secundariamente, de los osteoblastos. Por último, la leptina, señalada en la actualidad por estimular directamente los osteoblastos, puede a su vez inhibirlos actuando a través del hipotálamo, desde donde envía órdenes que llegan al hueso a través del sistema nervioso simpático. Respecto a los factores locales, son numerosos y constituye un entramado funcional en el que unos determinan o modifican la acción de otros. En la regulación del fenómeno de remodelación es de gran importancia el sistema RANK-RANKL-OPG, que se considera en gran medida la vía final común de numerosos factores resortivos. En la osteoporosis se produce una disfunción de las unidades de remodelado óseo que a su vez se debe fundamentalmente a dos tipos de alteraciones. La primera consiste en el establecimiento de un "balance negativo"; la segunda en un aumento del número de 24 8. DIAGNÓSTICO DE LA OSTEOPOROSIS La importancia del diagnóstico de la osteoporosis radica en la capacidad de predecir el riesgo de fractura. Como ya se ha expuesto, la osteoporosis es una enfermedad silente, que ocasiona un deterioro progresivo de la microarquitectura ósea, y cuyo problema radica en que quien la sufre tiene una probabilidad de fractura cada vez mayor. Entre los factores que determinan una disminución de la resistencia ósea está la cantidad de hueso, traducida en masa o densidad mineral ósea (DMO). Gracias al progreso de las técnicas de medición de la masa ósea, con la densitometría ósea, podemos predecir el riesgo de fractura con objetividad. Múltiples estudios han demostrado y cuantificado que existe una estrecha relación entre la DMO y el riesgo de fractura (Wasnich y cols., 1985; Huang y cols., 1998; Johnell y cols., 2005). La resistencia ósea no viene determinada sólo por la densidad ósea. Otros factores como la microarquitectura, el remodelado óseo, el grado de mineralización, el daño acumulado (microfracturas), y las propiedades del colágeno y la matriz ósea (NIH 2001 a) nos hablan de la calidad del hueso y establecen el riesgo de fractura por disminución de la resistencia tanto como la cantidad. Sin embargo, todos estos factores que engloban la calidad ósea son difíciles de objetivar mediante métodos asequibles a la práctica clínica en la actualidad; de ahí que la densitometría ósea se haya alzado como el método diagnóstico clínico por excelencia, cuyos resultados representan cantidad de hueso. Sin embargo, el proceso diagnóstico de la osteoporosis debe iniciarse con la realización de una correcta y completa historia clínica y exploración física que nos permita establecer una sospecha correcta y detectar factores de riesgo y posibles causas de osteoporosis secundaria (Gómez y Sosa, 2006). La radiología convencional y la evaluación de los factores de riesgo a través de las escalas de riesgo, obtenidos de la historia clínica pueden orientar el diagnóstico y ayudarnos a predecir el riesgo de fracturas. La ultrasonografía y los marcadores de remodelado óseo, nos ofrecen información de otros aspectos del hueso más relacionados con la calidad. Los marcadores de remodelado óseo ofrecen una visión dinámica de lo que está ocurriendo a nivel 25 bioquímico en cuestión de formación y destrucción de hueso y la ultrasonografía cuantitativa mide parámetros que hablan de la estructura de dicho hueso. 8.1. Historia clínica y exploración física Como en cualquier otro campo de la Medicina, la historia clínica y la exploración física constituyen la primera aproximación que un médico debe realizar con un paciente. Sin embargo, es cierto que el diagnóstico definitivo de osteoporosis se realiza hoy en día por medio de pruebas complementarias; una densitometría que muestra un valor inferior a - 2,5 T-score (WHO 1994) y/o radiografías que confirmen la existencia de fracturas, ya sean vertebrales o en cualquier otra localización: antebrazo o fractura de Colles, húmero, extremidad proximal del fémur o fractura de cadera. La existencia de una fractura de características osteoporóticas independientemente de la DMO, es diagnóstica de osteoporosis y tiene el suficiente valor para que pueda establecerse un tratamiento sin necesidad de densitometría. Aunque la OMS no lo ha incluido en su definición, este hecho se acepta de forma general, a excepción de la fractura de Colles porque requiere un traumatismo de cierta intensidad que según algunos autores le resta el valor que sí tiene una fractura vertebral no traumática en cuanto a servir como factor de riesgo de futuras fracturas (Garnero, 2008; Ivaska y cols., 2010). La fractura de Colles puede hacer sospechar la existencia de una osteoporosis y ser una indicación para realizar una medición de la masa ósea (González y Valero, 2010). Una fractura se considera osteoporótica cuando se produce en (González y Valero, 2010) ausencia de otro factor que la justifique como un traumatismo o lesiones óseas de otra naturaleza como las metástasis, y con un contexto clínico apropiado, es decir, con la existencia de factores de riesgo que aumentan la fragilidad ósea como por ej: edad, tratamiento con corticoides. La localización compatible, vértebras, cadera, muñeca, húmero, costillas puede hacer sospechar este diagnóstico. No se fracturan por osteoporosis los huesos del cráneo, manos, pies, vértebras cervicales y las cuatro primeras vértebras torácicas. 26 En la historia clínica se recogera información relativa a los antecedentes familiares, patólogicos propios y de los factores de riesgo que cada paciente puede presentar. Ya se han detallado en este trabajo de manera extensa, los tipos de osteoporosis primaria y secundaria con sus posibles causas, así como los factores de riesgo y la clínica que producen las fracturas. Toda esta información es de utilidad a la hora de afrontar la valoración del paciente y conseguir que sea completa y eficiente. En los antecedentes personales debe constar información de los estilos de vida del paciente, hábitos tóxicos y nutricionales, práctica de ejercicio físico, historia ginecológica, fármacos, fracturas previas. Una historia completa nos proporcionará información que nos puede orientar en el diagnóstico o sospecha clínica y en el diagnóstico diferencial de las causas de osteoporosis secundaria que ya se han detallado arriba. La exploración física debe ser completa. En ocasiones en la osteoporosis secundaria veremos en la exploración física los signos de las enfermedades causantes. Debe tallarse y pesarse al paciente, calcular su índice de masa corporal y valorar su movilidad articular, así como observar si existe la presencia de cifosis manifiesta y/o escoliosis. También es un dato importante en la exploración el comprobar que las costillas tocan o no los iliacos, porque podría orientar a la necesidad de la realización de una radiografía de columna para conocer si la razón de dichas alteraciones es la existencia de fracturas vertebrales o lumbares. El valor predictivo de la pérdida de altura con la edad es bajo, aunque si la pérdida es superior a los 5-6 cm puede justificarlo (Sosa, 1996; Carbonell, 1990) 8.2. Escalas de riesgo Las escalas de riesgo, pensadas inicialmente para ayudar a tomar decisiones terapéuticas, se han usado también para ayudar en la toma de decisiones en el campo del diagnóstico de la osteoporosis, cuando no se dispone de densitómetro (González y Valero, 2010). Un ejemplo de esto se encuentra en las guías británicas NOGG (NOGG, 2008; Compston y cols., 2009) que apoyan la utilización del índice FRAX®, que puede obtenerse sin DMO, para decidir cuándo debe hacerse una densitometría; de forma que cuando el valor resultante es intermedio y es difícil tomar una decisión terapéutica, debe realizarse una densitometría que facilite la toma de la decisión. 27 Así surgen las escalas de riesgo que pretenden ponderar los factores de riesgo con el fin de señalar a aquellos pacientes con alto riesgo de fractura y, por tanto, con osteoporosis. Estos modelos integran la información aportada por diferentes factores de riesgo independientes para el desarrollo de fractura osteoporótica con las que calcular el riesgo absoluto de fractura en los próximos años. Esta información supone un avance a la hora de dar un valor absoluto que es mucho más informativo para los pacientes y para médicos no expertos en osteoporosis que conceptos como el T-score, el gradiente de riesgo o el riesgo relativo. En el ejercicio de la práctica clínica diaria conjuntamos experiencia y conocimiento científico. En la mayoría de las patologías que tratamos día a día, existen factores de riesgo para padecerlas o que influyen en su evolución, unos modificables y otros no, y que los tenemos en cuenta para ayudarnos a tomar decisiones tanto terapéuticas como preventivas. En el campo de la osteoporosis se han diseñado escalas de riesgo que intentan cuantificar la probabilidad de padecer la enfermedad, o de sufrir la mayor complicación de esta enfermedad, la fractura (Díez, 2010). Escalas de riesgo como ORAI y Fracture índex han quedado en desuso porque su utilización era compleja y su capacidad predictiva limitada (Díez, 2010). Se han diseñado otras escalas de riesgo, pero las que están en mayor uso en la actualidad son la escala FRAX® y la escala QFracture®. 8.2.1. La escala FRAX® Esta escala parte de un meganálisis de estudios de cohorte prospectivos, de varios países, lo que le confiere una representatividad internacional, está avalada por la OMS, y se ha adaptado en muchos países. Permite cuantificar el riesgo absoluto a diez años de sufrir fractura de fémur y otras fracturas por osteoporosis. Emplea en su determinación elementos clave en la determinación del riesgo de fractura (Díez, 2010). Sin embargo, también tiene limitaciones como son las carencias en el cálculo del riesgo ya que permite estimaciones independientes de tener el valor de la densidad ósea; si introducimos este valor, la precisión es mayor pero sólo para el cuello femoral, y no para la columna; otras carencias se refieren a la falta de valoración de factores de riesgo predictores independientes demostrados para la producción de una fractura osteoporótica como son las caídas frecuentes o la alimentación muy deficiente en calcio, 28 además, la estimación real de otros factores de riesgo es aproximada, ya que, se da el mismo valor a haber padecido una o más fracturas, tomar dosis bajas o altas de corticoides, o la existencia de enfermedades fuertemente asociadas a osteoporosis; se aplica sólo a mujeres sin tratamiento previo, dejando fuera pacientes ya tratados. En esta escala la probabilidad de fractura se calcula a partir de la edad, el sexo, la talla y el peso (IMC) y 7 factores clínicos de riesgo expresados como variables dicotómicas (sí/no), que incluyen antecedentes previo de fractura por fragilidad, historia paterna/materna de fractura de cadera, consumo actual de cigarrillos, Consumo de 3 o más dosis de alcohol al día, tratamiento prolongado con corticoides en cualquier momento, artritis reumatoide y otras causas de osteoporosis secundarias comos diabetes mellitus tipo 1, osteogénesis imperfecta en adulto, hipertiroidismo de larga evolución no tratado, hipogonadismo / menopausia precoz, malnutrición crónica, malabsorción, hepatopatía crónica. Algunos estudios cuestionan su valor demostrando que la capacidad predictiva de riesgo de dicha escala se iguala usando el valor obtenido a partir de edad + DMO + Fractura previa (Ensrud y cols., 2009) o bien, edad + DMO + fractura vertebral (Donaldson y cols., 2009). Estas limitaciones también se han demostrado en nuestro país, en un amplio estudio prospectivo de cohorte liderado por González Macías; el riesgo se sobrevalora o infravalora en los casos extremos de riesgo de fractura (González y cols., 2009). La herramienta prevé la probabilidad a 10 años de sufrir cualquier tipo de fractura osteoporótica (Major osteoporotic) o una fractura de cadera (hip fracture). Es de fácil acceso (está en la web, a disposición general y gratuita en la página web http://www.shef.ac.uk/FRAX) y es de rápida y simple ejecución. 8.2.2. Escala QFracture® Posteriormente, a la escala recién comentada, se ha publicado otro algoritmo para la estimación del riesgo individual de fractura de cadera u osteoporótica a 10 años: la escala Qfracture®, cuyo modelo matemático es público, a diferencia del de la escala FRAX® (Hippisley-Cox y cols., 2009). A partir de los datos de 357 consultorios de atención primaria en Inglaterra y Gales se generó un modelo validado en otros 178 consultorios. La cohorte incluyó 1.183.663 mujeres y 1.174.232 varones entre 35 y 85 años. En esta cohorte se identificaron una serie de variables en su mayoría clínicas altamente predictivas e independientes 29 asociadas al riesgo de fractura (edad, sexo, raza, peso, talla, consumo de tabaco y alcohol, diabetes, antecedentes familiares de fractura, necesidad de cuidados, antecedentes de fractura de muñeca, vértebras, cadera u hombro, historia de caída, demencia, cáncer, asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad isquémica cerebral o coronaria, enfermedades hepáticas o renales crónicas, Parkinson, artritis reumatoide o lupus, malabsorción, enfermedades endocrinas, epilepsia o tratamiento anticomicial, tratamiento antidepresivo, glucocorticoides y terapia hormonal sustitutiva o estrógenos) aunque no valora la DMO . Algunas de esas variables, sólo resultaron predictivas en mujeres, a pesar de que el algoritmo de riesgo de fractura de cadera mostró un mejor rendimiento en varones que en mujeres y explicó un 63,94% de la variabilidad en mujeres y un 63,19% en varones. La herramienta está también disponible de manera general y gratuita en internet (http://www.qfracture.org/). Tanto este algoritmo como el previo permiten calcular el riesgo absoluto a 10 años en ambos sexos aunque, sin embargo, QFracture es válido entre los 30 y 85 mientras que FRAX entre 40 y 90 años. Otra diferencia es que la escala QFracture® fue validada con una amplia y representativa cohorte de un solo país (Reino Unido), mientras que FRAX® lo fue a partir de diferentes cohortes de ensayos clínicos o estudios prospectivos en diferentes momentos temporales. La escala QFracture®, además, recoge factores de riesgo no recogidos en FRAX® (algunos de importancia, como las caídas), o lo hace más detalladamente (cantidad de consumo de tabaco y alcohol, tipo de terapia hormonal sustitutiva), y recoge los antecedentes de fractura de manera más específica. La mayor cantidad de datos clínicos recogidos permite una valoración más individualizada del riesgo de fractura. Además, no precisa de medición de DMO. Sin embargo, se trata de una herramienta solo validada en el Reino Unido, y requiere de una calibración o ajuste en poblaciones del resto de países. Esto último es de gran peso en la comunidad científica a la hora de decantarse por una u otra escala de riesgo, en perjuicio de QFracture®. Nuestro grupo de trabajo acaba de terminar el proceso de validación en España para esta escala. 30 8.3. Laboratorio. Marcadores de remodelado óseo Los parámetros bioquímicos que podemos determinar nos darán una información sobre el estado de balance óseo y del remodelado, así como del estado de salud general y de posibles enfermedades concomitantes que puedan relacionarse. Las pruebas complementarias de laboratorio básicas a realizar ante un paciente con sospecha de osteoporosis son incluyen un estudio hematológico de rutina, estudio bioquímico básico que incluye calcio, fósforo, creatinina, enzimas hepáticas, fosfatasa alcalina y electrolitos, determinación de 25 hidroxivitamina D y excreción urinaria de calcio. Los estudios dirigidos al estudio de esta enfermedad metabólica ósea para despistaje de osteoporosis secundaria serían: determinación de PTH para excluir un hiperparatiroidismo primario con y sin hipercalcemia, electroforesis proteica para descartar una enfermedad mieloproliferativa, xcreción en orina de 24 horas de cortisol para estudiar un posible síndrome de Cushing, sobre todo con fracturas vertebrales inexplicables, determinación de anticuerpos antitransglutaminasa para la enfermedad celiaca, principalmente en aquellos con bajos niveles séricos de vitamina D y andrógenos séricos en varones con fracturas por fragilidad. Los marcadores bioquímicos de remodelado óseo, como ya se ha adelantado en apartados anteriores, son componentes de la matriz ósea o bien enzimas que son liberados de las células o de la matriz durante el proceso de remodelado, y, por tanto, reflejan la dinámica del mismo. Por ello son herramientas muy útiles para el estudio de la enfermedad ósea metabólica. Clásicamente se han dividido en marcadores de formación y de resorción. 31 Marcadores bioquímicos de formación y resorción Marcadores de formación Marcadores de resorción. • Fosfatasa alcalina ósea (ALP) • Osteocalcina (OC) • Propétido C-terminal del procolágeno tipo I (PCP) • Propéptido N-terminal del procolágeno tipo I (PINP) • Telopéptido N-terminal del procolágeno tipo I (NTX) • Telopéptido C-terminal del procolágeno tipo I (CTX) • Fosfatasa ácido tartrato resistente (TRAP) • Hidroxiprolina (HP) • Piridinolina (Pyr) y desoxipiridinolina (DPyr) La utilidad de los marcadores bioquímicos está limitada en la caracterización de las enfermedades del metabolismo óseo por la variabilidad de los mismos. El origen de esta variablidad puede ser preanalítica (intraindividual), debida a las variaciones diarias del remodelado (hasta un 20% de coeficiente de variación [CV] en una semana). También existe la variación interindividual (sexo-edad), y finalmente la variación debida a la forma de obtención de las muestras y a la propia técnica de determinación. En la práctica se puede considerar que el cambio entre dos valores consecutivos del marcador en el mismo individuo refleja un cambio real y significativo en la actividad de la enfermedad. Un método propuesto para mejorar esta variabilidad es la determinación de dos valores basales, de los que se toma el valor promedio. Por tanto, con una determinación puntual de los marcadores no se puede clasificar a un individuo como afecto de una enfermedad ósea ni establecer el diagnóstico de osteoporosis. El uso de los marcadores bioquímicos, por tanto, constituyen una herramienta eficaz en la orientación diagnóstica y sobre todo en el seguimiento de la enfermedad y respuesta al tratamiento son (Delma y cols., 2000; Srivastava y cols., 2005). 8.4. Radiología A nivel radiológico la masa ósea baja condiciona una mayor radiotransparencia, pero es un parámetro de muy baja sensibilidad ya que puede estar influido por la técnica de obtención de la placa y además la DMO debería estar disminuida en un 30% al menos 32 para que pudiera apreciarse en una placa simple, por lo que no se puede utilizar desde este punto de vista en el diagnóstico de osteoporosis (Kanis, 1994). La coexistencia de cortical ósea muy delgada es otro factor que al sumarse pueden hacernos sospechar, pero nunca diagnosticar una osteoporosis. La contribución de la radiología al diagnóstico de osteoporosis se produce cuando nos muestra la existencia de fracturas. Existe fractura vertebral por osteoporosis en una radiología simple (González y Valero 2010) cuando la pérdida de altura del cuerpo vertebral es de más de un 20-25% en la parte anterior (en cuña), media (en pez o diábolo) o posterior. Normalmente se valora la altura de la parte anterior o media en relación a la posterior que se afecta con menor frecuencia, pero si se diera el caso de que también estuviera disminuida esa altura, habría que tomar como referencia la altura posterior de una vértebra vecina. Las fracturas por fragilidad u osteoporóticas vertebrales, sólo afectan al cuerpo vertebral, y nunca a los pedículos o resto de estructuras. Normalmente el grado de afectación no es homogéneo entre varias vértebras afectas en una misma persona. Las vértebras que se afectan con mayor frecuencia son las últimas dorsales y primeras lumbares. Los platillos vertebrales aparecen rotos pero con sustancia ósea; la ausencia de ésta sugiere lisis por procesos de otra naturaleza como por ejempleo los tumores. La realización de una radiografía lateral de columna dorsal y lumbar en los casos de dolor crónico de espalda ayudaría a establecer un diagnóstico y tratamiento precoz (Sosa y Díaz, 2010). Para objetivar lo máximo posible estas deformidades, se recurre a métodos de medición morfométrica de las alturas vertebrales. Tras ser determinados en radiografías laterales de columna (dorsal centrada en D7 y lumbar centrada en L2) los valores medios poblacionales de las alturas anterior, media y posterior de cada vértebra, se establecen unos criterios de deformidad. Los métodos morfométricos más empleados son (Black y cols., 1995): 1. Método de Eastell, que considera deformidad de grado I cuando se produzce una reducción en una de las alturas anterior, media o posterior mayor de -3 desviaciones estándares del valor medio, y fracturas graves o de grado II a las que están a -4 o más desviaciones estándares de esta media. 33 2. Método de McCloskey-Kanis. Sigue el criterio anterior, exigiendo además que la altura disminuida lo esté también al menos en -3 desviaciones estándares respecto a un valor de altura posterior predefinida. 3. Método de Genant. Deformidad grado I si la disminución de una o más de las alturas es entre el 20% y el 25% de la media; grado II si es mayor del 25% y grado III si es mayor del 40%. 4. Índice de deformidad espinal (IDE). Método semicuantitativo que otorga una puntuación a cada vértebra (desde D4 a L4) de acuerdo con distintas clasificaciones; siendo la más aceptada actualmente la clasificación de Genant: vértebra normal (0 puntos), deformidad grado I (1 punto), deformidad grado II (2 puntos) y deformidad grado III (3 puntos); puntuándose entre un mínimo de 0 y un máximo de 39 puntos. En resumen, la radiología convencional queda relegada al diagnóstico de las fracturas osteoporóticas o a ser un método que justifique la realización de una densitometría cuando aparezcan los llamados signos radiológicos de osteopenia, debiendo ser interpretados siempre con cautela (Gómez y Sosa, 2006). 8.5. Absorciometría de rayos X de energía dual o Densitometría ósea El principal criterio diagnóstico de osteoporosis, de acuerdo con las normas de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (WHO, 1994), lo da la densitometría. Recordando lo expuesto previamente, se habla de osteoporosis cuando la densidad mineral ósea (DMO) es inferior a –2,5 desviaciones estándar (DE) a la media juvenil, lo que solemos representar como < –2,5 T, siendo T la desviación estándar respecto a dicha media, siempre que se descarten otras enfermedades que cursan también con DMO baja como la osteomalacia (González y Valero, 2010). Osteopenia cuando la DMO se encuentra entre –1,0 y –2,5 T. Normal cuando la DMO está por encima de –1,0 T. Este criterio se estableció en función de una población de referencia de mujeres blancas posmenopáusicas, sin embargo, la OMS recomienda que se usen esos mismos criterios para hombres de más de 50 años y mujeres de raza negra. Y especifican una cuarta posibilidad que se denomina osteoporosis grave o establecida cuando además se ha producido la fractura por fragilidad. 40 9. MOTIVOS QUE NOS LLEVAN A LA REALIZACIÓN DE ESTE ESTUDIO La osteoporosis es la enfermedad metabólica ósea más frecuente. Es una enfermedad esquelética sistémica caracterizada por masa ósea baja y deterioro de la microarquitectura del tejido óseo, con el consiguiente aumento de la fragilidad del hueso y la susceptibilidad a fracturas que pueden tener lugar ante cargas o esfuerzos mínimos (NIH, 2001 a). El deterioro óseo se va produciendo insidiosamente, a lo largo de los años, sin que el paciente sea consciente de ello y sus manifestaciones clínicas son inexistentes hasta que ocurre la fractura. La incidencia, tanto de la enfermedad como de su complicación, va en aumento debido a la mayor longevidad de nuestra población y al incremento de osteoporosis secundaria a otras enfermedades y tratamientos, convirtiéndose así en uno de los principales problemas de salud en las personas mayores (Riggs y Melton, 1995). El reconocimiento de los factores de riesgo para sufrir la enfermedad y el uso de escalas de medición, como la escala FRAX o la Qfracture (Kanis y cols., 2008 c; Kanis y cols., 2009; Hippisley-Cox y Coupland, 2009), son instrumentos útiles e importantes para reconocer a los pacientes en riesgo de padecer osteoporosis, dada la ausencia de sintomatología. La importancia del diagnóstico de la osteoporosis radica en la capacidad de predecir el riesgo de fractura para poder realizar una prevención primaria adecuada y con éxito (Riggs y Melton, 1995; Hartl y cols., 2002). Las técnicas diagnósticas continúan desarrollándose para realizar una mejor valoración de la enfermedad. Disponemos de marcadores bioquímicos de remodelado óseo que aunque no dan el diagnóstico sí nos aproximan al conocimiento de cuál es el estado del balance de remodelación del hueso. La radiología convencional sigue siendo útil para la detección de las fracturas pero en este caso la enfermedad ha producido daños difícilmente reparables. Sin embargo, el instrumento considerado como el patrón oro para el diagnóstico de la osteoporosis sigue siendo la absorciometría de rayos X de energía dual (dual-energy Xray absorptiometry: DXA) o densitometría (Miller y cols., 2002). La densitometría ósea, cuantifica la masa ósea, y ha permitido predecir el riesgo de fractura con objetividad, ya que múltiples estudios han demostrado que existe una estrecha relación entre la 41 densidad mineral ósea y el riesgo de fractura, relación que se ha cuantificado, estableciéndose criterios mundiales para su diagnóstico. No obstante es una técnica cara y su accesibilidad está restringida (Langton y cols., 1997; Langton y cols., 1999; Marin y cols., 2004). Debido al incremento de los costes sanitarios y al hecho de que los presupuestos son inevitablemente limitados, el poder disponer de alternativas coste-efectivas más favorables para el screening de la osteoporosis puede facilitar la adopción de medidas de screening de rutina en los servicios sanitarios. Por lo tanto, es necesario encontrar métodos que nos informen de la calidad del hueso con al menos igual fiabilidad que la densitometría, y que nos permitan por lo tanto, conocer el riesgo de fractura. Que sean a su vez métodos más sencillos, de fácil manejo y de menor coste que se traduzcan en una mayor disponibilidad y acceso para la mayor parte de la población que lo precise. La introducción de la ultrasonografía cuantitativa (quantitative ultrasoud: QUS) es por ahora una alternativa que se ajusta a estos requerimientos. No mide la densidad mineral ósea. Sus parámetros de medición reflejan las características estructurales del hueso y su influencia en la transmisión de la onda ultrasónica y por ello, algunos autores creen que es un método de valoración indirecta de la calidad del hueso, que además ha demostrado en múltiples estudios su utilidad en la predicción del riesgo de fracturas osteoporóticas, vertebrales (Gluer y cols., 2004; Mikhail y cols., 1999), no vertebrales (Díez-Pérez y cols., 2007; Fujiwara y cols., 2005), de cadera (Gluer y cols., 1996; Durosier y cols., 2007), y de todo tipo de fracturas (Gluer y cols., 2004; Gluer y cols., 1996; Huopio y cols., 2004). La QUS tiene la ventaja de ser una técnica no invasiva y no dañina. Además, en comparación con la DXA, es portátil, resulta más rápida, más barata y cómoda (Gluer, 1997). Sin embargo, las guías de práctica clínica publicadas por las sociedades más importantes en el estudio de la osteoporosis no han establecido con claridad el papel que debe ocupar la QUS en esta enfermedad ósea y en relación a las fracturas por fragilidad, tanto vertebrales como no vertebrales (Kanis y cols., 2013; González-Macías y cols., 2015). En este contexto, este estudio se desarrolló con los objetivos, resultados y conclusiones que se describen a continuación. 42 OBJETIVOS El objetivo principal de este estudio fue encontrar un valor óptimo o valor umbral, obtenido a partir de la medición efectuada con ultrasonografía cuantitativa de calcáneo, donde el riesgo de fractura por fragilidad sea muy bajo y nos permita obviar la realización de una densitometría. Es decir, buscamos un indicador de referencia que pueda mejorar la capacidad de esta técnica en cuanto a predicción de riesgo de sufrir fracturas osteoporóticas consideradas globalmente y también a nivel vertebral, en mujeres postmenopáusicas, usando modelos matemáticos de clasificación y árboles de regresión, que permitan establecer cual es el papel de la ultrasonografía cuantitativa como un método de cribaje, válido, útil, de menor coste, y autosuficiente en el manejo de pacientes con osteoporosis. De manera específica y concreta, los objetivos del estudio, centrado en mujeres postmenopáusicas, se pueden clasificar como sigue: 1. Encontrar un valor umbral óptimo, obtenido a partir de la medición efectuada con ultrasonografía cuantitativa de calcáneo, donde el riesgo de sufrir una fractura por fragilidad, consideradas globalmente, sea muy bajo y nos permita obviar la realización de una densitometría. 2. Encontrar un valor umbral óptimo, obtenido a partir de la medición efectuada con ultrasonografía cuantitativa de calcáneo, donde el riesgo de sufrir una fractura vertebral por fragilidad sea muy bajo y nos permita obviar la realización de una densitometría. 3. Establecer mediante estos valores óptimos, qué proporción de pruebas densitométricas se podrían haber evitado de usarse la ultrasonografía cuantitativa. ! ! ! ! ! 43 PACIENTES Y MÉTODO Diseño y pacientes El estudio que presentamos es un estudio transversal de casos y controles en el que participaron 1.132 mujeres en periodo postmenopáusico atendidas en la Unidad Metabólica Ósea del Complejo Hospitalario Universitario Insular Materno Infantil de Gran Canaria. Todas las mujeres eran de raza caucásica. El periodo de inclusión fue de octubre de 2008 a diciembre de 2009. Todas las pacientes fueron informadas sobre el estudio y otorgaron su consentimiento informado por escrito. El comité de ética del Complejo Hospitalario Universitario Insular Materno Infantil, de Gran Canaria, evaluó y aprobó el estudio. Evaluaciones e instrumentos de medida A todas las pacientes incluidas en el estudio se les realizó una historia clínica que incluía recogida de antecedentes médicos, epidemiológicos, de fracturas y su localización, hábitos tóxicos, y datos antropométricos. También se les realizó radiografía de columna, densitometría ósea y ultrasonografía cuantitativa de calcáneo. En cuanto a los datos recogidos en la valoración clínica, en todas las mujeres se registró la edad en el momento del estudio y la edad en que ocurrió la menopausia así como la naturaleza de ésta (natural, quirúrgica, otras), el nivel de actividad física, antecedentes de diabetes mellitus, hipotiroidismo, tratamientos recibidos con esteroides y tiazidas. Se investigó antecedentes de fractura y su localización. Se realizó la medición de la talla en centímetros (cm) y el peso en kilogramos (kg), y se calculó el índice de masa corporal (kg/metro2). Se registró también la ingesta actual de calcio, la actividad física y los hábitos tóxicos referidos a consumo de tabaco y alcohol. La ingesta actual de calcio se evaluó mediante un método de frecuencia de comidas que ha sido previamente descrito (Cummings y cols., 1987). 44 La actividad física se evaluó usando una adaptación del cuestionario de actividad física de Baecke (Baecke physical activity questionnaire) (Baecke y cols. 1982). En cuanto al consumo de alcohol, se preguntó a las participantes en cuántas semanas de las últimas 26 habían bebido alcohol, cuántas copas se tomaban durante una semana estándar y cuántas tomaban en un día estándar. Creamos una variable de cuatro niveles tanto para el consumo actual como para los antecedentes de consumo de alcohol (0: abstemia en la actualidad sin historia previa de consumo; 1: abstinencia en la actualidad con historia previa de consumo; 2: bebedoras leve-moderadas [1-2 copas al día]; 3: bebedoras importantes [3 o más copas al día]). Sin embargo, dado que el número de mujeres fue muy pequeño en cada uno de los grupos, las reagrupamos como bebedoras de alcohol (que incluían a los grupos 2 y 3) y “abstemias o abstinentes” (grupos 0 y 1). En cuanto al consumo de tabaco, se preguntó a las participantes sobre el número habitual de cigarros que fumaban en un día. Creamos una variable de tres niveles de consumo de tabaco como sigue (0: no fumadora, o menos de 100 cigarrillos en toda su vida; 1: fumadora de menos de 20 cigarros al día; 2: fumadora de 20 o más cigarrillos al día). El consumo de tabaco reciente también se codificó en una variable categórica de tres niveles, estableciendo un marco temporal del mes previo a la evaluación (0: no fumadora, o menos de 100 cigarrillos en toda su vida; 1: al menos un mes desde la última vez que fumó; 2: ha fumado en el último mes). Nuevamente, por el mismo motivo expuesto previamente, clasificamos a las pacientes en dos grupos: no fumadoras (grupo 0) y fumadoras (grupos 1 y 2). A todas las mujeres se les realizó radiografía de la columna a nivel lumbar y torácico. Dos radiólogos, de forma independiente, evaluaron las radiografías para determinar la presencia o no de fracturas vertebrales. En concreto, se aplicó el método semicuantitativo de Genant y cols. (Genant y cols. 1993) para establecer la presencia o no de fracturas vertebrales. A todas las pacientes se les realizó la ultrasonografía cuantitativa en el calcáneo. En concreto, se utilizó el dispositivo Sahara Clinical Sonometer (Hologic Inc., Bedford, MA). Este dispositivo dispone de dos transductores no centrados dispuestos de una forma coaxial. Uno de los transductores actúa como transmisor y el otro como receptor. 45 Los transductores están acoplados acústicamente al talón mediante unos cilindros almohadillados de goma suave y un gel aceitoso. El dispositivo Sahara mide tanto la atenuación de ultrasonidos de banda ancha (broadband ultrasound attenuation: BUA) como la velocidad del sonido (speed of sound: SOS) en la zona fija de interés en la parte media del calcáneo. Los resultados del BUA y el SOS se combinan para proveer un índice de ultrasonidos cuantitativo (quantitative ultrasound index: QUI), mediante la fórmula: QUI = 0,41 x (BUA + SOS) – 571. Las puntuaciones T-scores se calcularon, para todas las medidas del QUS, como TS = (QUS-"P)/#P, donde QUS representa cada medida del QUS, y "P y #P representan la media y la desviación típica respectivamente, y corresponden al pico de masa ósea en las mujeres españolas sanas. Estos valores se han establecido previamente por nuestro grupo de trabajo (Sosa y cols., 2002) en una evaluación de 1.145 mujeres sanas con edades comprendidas entre 20 y 99 años. Los valores fueron 77,8 ± 15,9 dB/ MHz para el BUA, 1565,8 ± 30,7 m/s para el SOS, y 103 ± 18,4 para el QUI (Sosa y cols., 2002). En estudios previos se ha evaluado la precisión y exactitud del Sahara QUS. La precisión a corto plazo in vivo fue 4,9% para el BUA, 0,4% para el SOS, y 3,5% para el QUI. La precisión in vitro fue de 0,4 % para el SOS y 2,7 % para el BUA. Hallamos una exactitud de 0,2 % para el SOS y de 3,5 % para el BUA (Huopio y cols., 2004). A todas las pacientes se les realizó la determinación de la densidad mineral ósea mediante una densitometría ósea a nivel de columna lumbar (L2–L4) y en fémur proximal mediante el densitómetro Hologic QDR-4500. La precisión fue de 0,8 ± 0,2 %, con un rango densitométrico de 0,600–1,130 g/cm2 (Díaz y cols., 1997). Todas las mediciones fueron obtenidas por el mismo profesional, de modo que no hubo variación interobservador. Los valores de referencia se obtuvieron de los datos de normalidad de la población española para este densitómetro, que habían sido previamente publicados (Díaz y cols., 1997). 46 Definición de las fracturas por osteoporosis Las fracturas por osteoporosis se definieron como aquéllas que fueron secundarias a traumatismos leves o a una caída desde una postura estándar al nivel del suelo. Se excluyeron aquellas fracturas que ocurrieron en mujeres de menos de 35 años. También se excluyeron las fracturas patológicas tales como las causadas por un traumatismo grave (accidentes de tráfico, impactos de objetos, o caídas desde una altura mayor de un piso) y las fracturas de cráneo, cara, metacarpianos y falanges. Aseguramiento de la calidad Cada mañana, se realizaron controles adicionales de calidad en los dispositivos QUS y DXA según marcaban las guías de los fabricantes, con el fin de verificar la estabilidad de los sistemas. Los datos del control de calidad de ambos dispositivos (QUS y DXA) no mostraron ningún cambio ni alteración a lo largo del periodo de estudio. Por lo tanto, los dispositivos que se utilizaron en este estudio se pueden calificar como estables y fiables. Establecimiento de grupos y análisis estadístico Para dar respuesta a los objetivos planteados en este estudio, se crearon dos líneas de trabajo y se desarrolló el correspondiente análisis estadístico en cada línea. Las dos líneas de trabajo fueron: 1. El estudio de la capacidad de predicción de riesgo de fracturas por fragilidad de la QUS en mujeres postmenopáusicas a través de la búsqueda de un valor umbral o punto de corte. 2. El estudio de la capacidad de predicción de riesgo de fracturas vertebrales por fragilidad de la QUS en mujeres postmenopáusicas a través de la búsqueda de un valor umbral o punto de corte. Las mujeres que se incluyeron en el estudio se clasificaron en función de si habían tenido o no alguna fractura por fragilidad consideradas de manera global. Y por otro lado, se clasificaron también en función de si habían tenido o no alguna fractura vertebral por fragilidad. En cada uno de estos grupos las variables categóricas se 47 calcularon como frecuencias y porcentajes; las variables numéricas como media y desviación típica. Los porcentajes se compararon mediante la prueba de chi-cuadrado y las medias mediante la prueba T (t-test). En el caso de los valores de DXA y QUS, se ajustaron las medias en función de la edad mediante el análisis de covarianza. Clasificación y árbol de regresión Para la obtención de un modelo predictivo del riesgo para el total de las fracturas, el conjunto de datos se dividió en dos grupos: un conjunto de prueba (“training set”) para ajustar el modelo, compuesto por el 65% de la muestra, y un conjunto de validación para validar el modelo, compuesto por el 35% de la muestra. Basándose en los casos del conjunto de prueba, se obtuvo un clasificador para el total de las fracturas mediante el procedimiento de árboles de clasificación y regresión (“classification and regression trees: CART”). El CART clasifica los datos mediante una secuencia de reglas “sí..., entonces” (“if-then rules”); presenta muchas ventajas sobre los métodos tradicionales de regresión, dado que requiere muy pocas hipótesis sobre los datos y tiene la posibilidad de detectar interacciones complejas entre las variables predicativas. Para la obtención del modelo predictivo del riesgo de las fracturas vertebrales, se siguió el mismo procedimiento. La base del árbol de decisiones algorítmico es el análisis binario de particionamiento recursivo del conjunto de los datos. La variable con mayor poder discriminativo es la primera seleccionada para hacer la partición del conjunto de datos nodos secundarios o hijos. La partición continúa hasta que se alcanza algún criterio para su finalización. En cada nodo terminal se calculó la probabilidad de fracturas como la proporción de mujeres con fracturas que pertenecían a ese nodo. El árbol se construyó según el siguiente algoritmo. En una primera fase el árbol se desarrolla hasta que todos los casos están correctamente clasificados. En una segunda fase usamos una validación transversal de 10 pasos de algoritmos sucesivos pruning , descritos por Breiman y cols. (Breiman y cols., 1984). Finalmente se eligió el árbol que minimizaba el error de medida. 48 Las variables utilizadas fueron la edad, el índice de masa corporal (IMC), las medidas del DXA (columna lumbar L2-L4, cuello femoral, trocánter, intertrocánter, y cadera total), y todos los valores del QUS (BUA, SOS y QUI). El árbol de clasificación que se obtuvo se evaluó mediante los datos de validación. En primer lugar, se obtuvo la curva ROC (receiver operator characteristic: ROC), y se estimó el área bajo la curva (area under the curve: AUC) con un intervalo de confianza (confidence interval: CI) del 95%. La regla de predicción identifica que una mujer tiene un riesgo de fractura cuando su probabilidad de fractura es del 45% o mayor. Para esta regla de predicción obtenida calculamos la sensibilidad, especificidad, los valores predictivos y la razón de verosimilitud (likelyhood ratio). Para el objetivo relativo a las fracturas vertebrales, el procedimiento estadístico fue el mismo. Para este objetivo la curva ROC muestra los valores de sensibilidad de 1 menos los valores de especificidad para los valores de los puntos de corte, de las probabilidades posteriores obtenidas por el árbol de clasificación. La probabilidad de fractura vertebral determina una regla de clasificación, que considera si una mujer está en riesgo de sufrir una fractura vertebral, y si esa probabilidad es mayor a la del punto de corte especificado. Así, cada punto de corte tiene un valor asociado de sensibilidad y otro de especificidad. La bondad de la regla de predicción se estimó por medio del análisis ROC basado en los datos de validación. Elegimos el punto de corte que minimizó la distancia entre la curva ROC y la esquina superior izquierda. Estimamos la sensibilidad, especificidad, valores predictivos, razón de verosimilitud (likelyhood ratio), y AUC cuando el árbol de clasificación se aplicaba al conjunto de validación. El análisis estadístico se realizó con los paquetes estadísticos R-package (tree procedure Free Software Foundation, http://www.fsf.org/) y R data analysis software, version 2.11.1 (www.r-project.org). 49 56 ! La figura 2 muestra los valores QUI según la edad y según la presencia o ausencia de fracturas. Es de resaltar que las mujeres menores de 58 años, con un valor de DXA en columna lumbar (L2-L4) superior a 0,823 y un valor QUI menor de 88,5, tienen un alto riesgo de fracturas por fragilidad. Figura 2. Valores de QUI frente a edad, según la presencia o ausencia de fracturas Fractures: Fracturas No fractures: No fracturas "#$!%&$'()*+!,-'-!%'./)*! 57 La figura 3 muestra la curva ROC con el punto de corte óptimo (aquél que minimiza la distancia entre la curva y la esquina superior izquierda). El punto de corte hallado fue 0,4516, que otorga una sensibilidad de 0,8879 (89%), una especificidad de 0,7043 (70%), y un AUC de 0,8363. Se consideró que una mujer estaba en riesgo de fractura si la probabilidad era igual o mayor de 0,4516. También nos permite una clasificación con un valor de sensibilidad cercano al 90%. Figura 3. Curva ROC para la probabilidad de fractura estimada por modelos de clasificación y árboles de regresión Cut-off that minimizes the distance between the curve and upper left corner: Valor de corte que minimiza la distancia entre la curva y la esquina superior izquierda Cut off: punto de corte Sensitivity: sensibilidad Specificity: especificidad AUC: área bajo la curva 58 Estudio de la capacidad de predicción de riesgo de fracturas vertebrales por fragilidad de la QUS en mujeres postmenopáusicas a través de la búsqueda de un valor umbral o punto de corte. La tabla 6 muestra las características basales de la población estudiada. Las mujeres se clasificaron según la presencia o ausencia de fracturas vertebrales. Del número total de pacientes, 205 mujeres (18,1%) tenían al menos una fractura vertebral en el momento del estudio, y conformaron el grupo 1 (con fracturas vertebrales), mientras que 927 (81,9%) no las tenían, y conformaron el grupo 2 (no fracturas vertebrales). Hallamos diferencias en determinadas variables entre ambos grupos. Las mujeres con fracturas vertebrales eran de mayor edad y tenían menor peso y menor altura que las mujeres sin fracturas vertebrales. Sin embargo, el IMC fue similar en ambos grupos. Dadas las diferencias mencionadas realizamos las comparaciones estadísticas tras ajustar por las variables edad, peso y altura. Por su parte el consumo de tabaco y el consumo de alcohol también fue diferente entre ambos grupos. La prevalencia de diabetes mellitus, el consumo de tiazidas y la ingesta diaria de calcio resultaron similares entre las mujeres postmenopáusicas con fracturas vertebrales y aquellas que no las tenían. Las mujeres con fracturas vertebrales presentaron una menor prevalencia de hipotiroidismo, menos actividad física, y mayor consumo de esteroides, comparadas con las mujeres sin fractura vertebral. 59 Tabla 6. Características de la población estudiada, clasificados según la presencia o ausencia de fracturas vertebrales Fracturas Variable Total (N = 1.132) Sí (n = 205, 18,1 %) No (n = 927, 81,9 %) p Edad (años) 57,9 ± 10,1 65,1 ± 9,4 56,3 ± 9,5 <0,001 Peso (kg) 68,9 ± 12,0 66,1 ± 11,9 69,6 ± 11,9 <0,001 Altura (cm) 156 ± 6,2 153 ± 6,6 157 ± 5,9 <0,001 IMC (kg/m2) 28,3 ± 4,7 28,2 ± 4,5 28,3 ± 4,8 0,603 Edad de la menopausia (años) 45,1 ± 7,1 46,4 ± 6,5 44,8 ± 7,1 0,005 Causa de la menopausia (%) 0,017 Natural 726 (64,1) 148 (72,2) 578 (62,4) Quirúrgica 387 (34,2) 56 (27,3) 331 (35,7) Otras 19 (1,7) 1 (0,5) 18 (1,9) Baja actividad física, n(%) 629 (53,7) 129 (62,9) 500 (53,9) 0,019 Consumo de alcohol, n(%) 199 (17,6) 22 (10,7) 177 (19,1) 0,004 Consumo de tabaco, n(%) 139 (12,3) 15 (7,3) 124 (13,4) 0,017 Tiazidas, n(%) 59 (5,2) 10 (4,9) 49 (5,3) 0,812 Esteroides, n(%) 103 (9,1) 28 (13,7) 75 (8,1) 0,012 Ingesta actual de calcio (mg/24h) 650 (470–900) 650 (480–875) 650 (445–900) 0,605 Diabetes mellitus, n (%) 157 (13,9) 27 (13,2) 130 (14,0) 0,749 Hipotiroidismo, n (%) 97 (8,6) 9 (4,4) 88 (9,5) 0,018 Los valores se expresan como media ± desviación estándar, excepto Ingesta actual de calcio: mediana y rango intercuartílico 60 La tabla 7 muestra los valores ajustados según la edad, de los datos de densidad mineral ósea medidos por la DXA, a nivel de la columna lumbar (L2–L4) y en diferentes zonas del fémur proximal (cuello femoral, trocánter e intertrocánter), y de los datos obtenidos por la QUS en el talón (BUA, SOS, y QUI). Las mujeres con fracturas vertebrales mostraron todos los valores menores, en todas las localizaciones, respecto de la mujeres sin fractura vertebral0! Tabla 7. Comparación de la DMO evaluada por DXA en la columna lumbar y en fémur proximal, y QUS en el talón, entre mujeres postmenopáusicas con y sin fracturas vertebrales Sí (n = 205) No (n = 927) p L2-L4 (g/cm2) 0,761 (0,011) 0,876 (0,005) <0,001 T-score –2,7 (0,1) –1,6 (0,0) Cuello femoral (g/cm2) 0,646 (0,008) 0,723 (0,004) <0,001 T-score –1,8 (0,1) –1,1 (0,0) Total de cadera (g/cm2) 0,711 (0,009) 0,803 (0,004) <0,001 T-score –2,1 (0,1) –1,2 (0,0) Trocánter (g/cm2) 0,537 (0,008) 0,610 (0,004) <0,001 T-score –1,5 (0,1) –0,7 (0,0) Intertrocánter (g/cm2) 0,832 (0,011) 0,945 (0,005) <0,001 T-score –2,0 (0,1) –1,0 (0,0) BUA (dB/MHz) 65,81 (0,338) 68,64 (0,153) <0,001 T-score –0,7 (0,0) –0,6 (0,0) SOS (m/s) 1,529 (1,31) 1,538 (0,60) <0,001 T-score –1,2 (0,0) –0,9 (0,0) QUI 82,87 (0,58) 87,74 (0,26) <0,001 T-score –1,1 (0,0) –0,8 (0,0) Nota: Los valores se representan como las medias ajustadas por edad (SE) Abreviaturas: DMO: densidad mineral ósea; DXA: densitometría; QUS: ultrasonografía cuantitativa; BUA: atenuación de ultrasonidos de banda ancha; SOS: velocidad del sonido; QUI: índice cuantitativo de ultrasonidos; SE: error estándar ! 61 La figura 4 muestra el árbol de clasificación. De las 1.132 mujeres incluidas en el estudio 371 (32,8 %) tuvieron un QUI > 90,5, lo que significa que el clasificador las excluía de la necesidad de la realización de medidas de DXA. Se consideró que una mujer estaba en riesgo de tener una fractura vertebral cuando la probabilidad fuera $ 0,2381 (figura 6). Este punto de corte se consideró como óptimo en el sentido de que minimizaba la distancia entre la curva ROC y la esquina superior izquierda. Resultó poseer una sensibilidad del 80,3 % y una especificidad del 68,8 %. Figura 4. Árbol de clasificación para las fracturas vertebrales. 62 La figura 5 muestra un diagrama de dispersión del QUI y la DXA (L2– L4) según el grupo de estudio. La figura también indica las dos primeras particiones del árbol de clasificación propuesto. Figura 5. Diagrama de dispersión del QUI frente a DXA (L2-L4) de acuerdo con el grupo de estudio Control: control Vertebral fracture: fractura vertebral First splitting: primera partición Second splitting: segunda partición ! 63 La tabla 8 muestra la sensibilidad, especificidad, los valores predictivos y la razón de verosimilitud (likelyhood ratio), estimado a través del conjunto de datos de validación. Todos los parámetros se estimaron con un intervalo de confianza del 95%. Tabla 8. Área bajo la curva ROC, sensibilidad, especificidad, valores predictivos y razones de verosimilitud mediante el uso del conjunto de datos de validación (IC 95%), para las fracturas vertebrales Parámetro Valor (IC 95%) Área bajo la curva ROC 0,807 (0,781–0,834) Sensibilidad 80,3 (69,2–88,1) Especificidad 68,8 (63,3–73,8) Valor predictivo positivo 36,3 (28,9–44,4) Valor predictivo negativo 94,0 (90,1–96,5) Razón de verosimilitud positiva 2,57 (2,08–3,18) Razón de verosimilitud negativa 0,29 (0,17–0,47) Abreviaturas: ROC: receiver operator characteristic; IC: Intervalo de Confianza 64 Debemos recordar que en la tabla 4 se muestra la edad, el IMC, los valores del DXA y el QUS de ambos grupos: el conjunto de prueba y el conjunto de validación. Como se puede observar, no hay diferencias en los datos comparados, lo que valida los datos obtenidos. La figura 6 muestra la curva ROC para la probabilidad de fracturas vertebrales, derivadas del árbol de clasificación, que mostró un AUC de 0,807 (95 % CI 0,781– 0,834). Figura 6. Curva ROC para la probabilidad de fracturas vertebrales estimada por modelos de clasificación y árboles de regresión ! ! Cut-off that minimizes the distance between the curve and upper left corner: Valor de corte que minimiza la distancia entre la curva y la esquina superior izquierda Cut off: punto de corte Sensitivity: sensibilidad Specificity: especificidad AUC: área bajo la curva 65 DISCUSIÓN Nos gustaría comenzar la discusión indicando que hemos utilizado un procedimiento estadístico relativamente novedoso que son las árboles de decisión, denominado método o técnica CART models (modelos de clasificación y árboles de regresión). Con este procedimiento de estudio y análisis matemático y estadístico, obtuvimos un modelo predictivo para el total de las fracturas por fragilidad consideradas globalmente y también para las fracturas vertebrales. El conjunto de datos se dividió aleatoriamente en dos grupos: un grupo de prueba para ajustar el modelo, conformado por el 65% de la muestra, y un conjunto de validación para validar el modelo, conformado por el 35 % de la muestra. Los dos grupos fueron homogéneos, y no hallamos diferencias estadísticamente significativas en edad, índice de masa corporal, densidad mineral ósea, ni en los valores de la ultrasonografía cuantitativa de calcáneo, lo que confiere validez al planteamiento inicial o punto de partida para el desarrollo del árbol de decisión. Otros autores han empleado este modelo de estudio y análisis en otros campos de la medicina con resultados satisfactorios (Trujillano y cols., 2008). Ultrasonidos frente a densitometría La densitometría ósea se ha establecido como el método diagnóstico de osteoporosis por excelencia. Es la técnica de elección para el diagnóstico de esta enfermedad, y también para valorar el riesgo de fracturas, ya que múltiples estudios han demostrado que existe una estrecha relación entre la densidad mineral ósea y el riesgo de fractura, de manera cuantificada, con lo que se han establecido criterios mundiales para su diagnóstico (WHO 1994; González-Macías y cols., 2015; Kanis y cols., 2013). Las guías enumeran una serie de factores de riesgo clínicos que deben ser considerados como justificación para la indicación y realización de la prueba densitométrica (Compston y cols., 2013; González-Macías y cols., 2015, Kanis y cols., 2013). Sin embargo, también se sabe que estos factores son predictores deficientes de las medidas de densidad mineral ósea subsequentes (Vázquez, 2010). Por tanto, en este campo de conocimiento, es necesario buscar nuevos métodos no costosos, que nos informen de la calidad del hueso con la mayor fiabilidad, para la correcta selección de pacientes que deberían someterse a la prueba. La QUS o ultrasonografía cuantitativa del hueso podría 72 fracturas vertebrales. Sólo con valores < 90,5, estaría recomendada la realización de densitometría a nivel de la columna lumbar (L2–L4). La figura 5 muestra la distribución de las mujeres postmenopáusicas, con y sin fractura vertebral, según los valores del QUI y de la DXA. La alta incidencia de fracturas (F en el gráfico) en mujeres con un valor de QUI < 90,5 es notable. Por este motivo, la regla considera que este es un grupo con alto riesgo de fracturas vertebrales. Las medidas de densidad mineral ósea a nivel de la columna lumbar deben interpretarse con cautela, dada la edad media de nuestras pacientes (57,9 ± 10,1 años). En estas edades, con frecuencia se hallan osteofitos y calcificaciones aórticas, lo que podría llevar a una mala interpretación del valor real de la densidad mineral ósea en este área anatómica. El área bajo la curva ROC fue alta, 0,8071. Para el punto de corte elegido, la regla de predicción tuvo una sensibilidad del 80,3% (95 % CI 69,2–88,1), un valor predictivo negativo alto, de 94% (95 % CI 90,1–96,5), y una alta especificidad, del 68,8% (95 % CI 63,3–73,8). Es de resaltar que todos estos parámetros se estimaron utilizando el conjunto de datos de validación. Un valor de QUI > 90,5 se asocia con un riesgo muy bajo de fractura vertebral. Por lo tanto, estas mujeres podrían ser excluidas de la realización de la densitometría, lo que nos permitiría evitar el uso de la DXA en todas las mujeres con valores QUS > 90,5, ya que el riesgo de sufrir una fractura vertebral es del 6%, dado que el valor predictivo negativo era del 94% (en la franja superior del IC del 95%). Este es un hallazgo de fundamental relevancia en este estudio. La sociedad internacional de densitometría clínica (The International Society of Clinical Densitometry: ISCD), en el apartado relativo al uso de la QUS en el manejo de la osteoporosis (The 2007 ISCD Official Positions) (Krieg y cols., 2008), señalaba que el umbral superior para el QUI o stiffness index es de 83 U para los dispositivos Sahara, y que el umbral inferior es 59 U. Nuestros resultados son ligeramente diferentes, pero la metodología utilizada por Hans et al. (Hans y cols., 2003) y Clowes et al. (Clowes y cols., 2006) es diferente, y en este estudio se utilizó un grupo de validación y el CART. Según este algoritmo de decisión, en el 32,8 % de las mujeres postmenopáusicas podría haberse evitado la realización de una densitometría, en una población de similares 73 características. Esto supone un ahorro de casi un tercio de las densitometrías que se podrían indicar en un grupo de pacientes similar. Limitaciones de nuestro estudio La principal limitación que consideramos es que se trató de un diseño transversal, con evaluaciones que conjugaban lo transversal con los antecedentes. Es obvio que el mejor diseño posible para un estudio que trate de establecer un modelo de predicción sería el de un estudio prospectivo. Sin embargo, los estudios prospectivos resultan extremadamente costosos en términos económicos, de esfuerzos y de tiempo requerido, a lo que se une el frecuente problema de los abandonos de los pacientes participantes. En relación al estudio que hemos realizado, no existen otros estudios similares prospectivos, ni con metodología CART. Otras limitaciones que queremos comentar se centran en el tipo de población estudiada. El estudio se llevó a cabo en mujeres canarias, todas de raza caucásica, por lo tanto, los resultados no pueden ser generalizados o extrapolados a otros grupos étnicos. Así mismo, el estudio sólo evalúa mujeres postmenopáusicas, que constituyen el grueso de los sujetos que padecen esta enfermedad, y deja sin analizar hombres y mujeres en edad fértil, grupos de población que son susceptibles también de padecer osteoporosis primaria o secundaria, aunque en mucha menor proporción. Fortalezas de nuestro estudio En nuestro caso, el estudio transversal que hemos realizado presenta como fortaleza, desde nuestro punto de vista, el tamaño muestral tan amplio de la muestra conseguida y la calidad de la base de datos, en la que todas las mujeres incluidas tenían todas las evaluaciones hechas de manera completa. Este tamaño muestral tan amplio permitió contar con una alta potencia estadística y desarrollar los métodos que se han descrito previamente. Se realizó en todas las pacientes una evaluación con las dos pruebas objeto de la comparación (DXA y QUS), lo que permitió realizar los correspondientes análisis estadísticos para la obtención de los mejores modelos predictivos; esto es, modelos que ofrecieron los puntos de corte que otorgaban las mejores propiedades de predicción de riesgo de fracturas. También permitieron calcular el porcentaje de mujeres en las cuales se podría evitar la realización de la DXA. 74 Otra de las fortalezas es que contábamos con los valores de referencia de la población española de mujeres sanas, de entre 20 y 99 años, según su edad, de los picos de masa ósea, lo que permitió realizar cálculos más precisos de las puntuaciones T-scores para todas las medidas de la DXA y la QUS. Estos valores de referencia de normalidad de la población española habían sido obtenidos previamente por nuestro grupo de trabajo (Sosa y cols., 2002). Futuro Creemos que nuestro trabajo aporta más datos que confirman la utilidad y fiabilidad de los ultrasonidos en el manejo de la osteoporosis. Es necesario realizar más estudios en esta línea de investigación, para consolidar el papel de la ultrasonografía cuantitativa de calcáneo como herramienta útil en el manejo de esta enfermedad metabólica ósea. Además, creemos que la realización de un estudio que analice la correlación entre la información que dan las escalas de riesgo, FRAX y QFracture, y los ultrasonidos, tal como hemos visto, en relación a la predicción del riesgo de fracturas, puede contribuir a reforzar la utilidad de la ultrasonografía cuantitativa en la práctica clínica. Nuestro grupo de trabajo ha terminado recientemente el estudio de validación del QFracture. ! 75 CONCLUSIONES 1. La ultrasonografía cuantitativa en el calcáneo, en nuestro estudio, ha demostrado su capacidad para proporcionar un valor umbral óptimo, donde el riesgo de sufrir una fractura por fragilidad, consideradas globalmente, sea muy bajo. 1.1. Los valores de QUI mayores de 88,5 en mujeres postmenopáusicas se asocian con un riesgo muy bajo de fracturas por fragilidad, considerando las fracturas de forma global, vertebrales y no vertebrales. 1.2. Este punto de corte mostró unos valores de sensibilidad y de valor predictivo negativo excelentes; en concreto, 88,8% y 93,8% respectivamente. 1.3. Estos parámetros tan favorables sugieren que el uso de la ultrasonografía cuantitativa de calcáneo podría ser una herramienta útil para el cribaje en la discriminación del riesgo de fracturas por fragilidad en mujeres postmenopáusicas. 2. La ultrasonografía cuantitativa en el calcáneo, en nuestro estudio, ha demostrado su capacidad para proporcionar un valor umbral óptimo, donde el riesgo de sufrir una fractura vertebral por fragilidad sea muy bajo. 2.1. Los valores de QUI mayores de 90,5 en mujeres postmenopáusicas se asocian con un riesgo muy bajo de fracturas vertebrales. 2.2. Este punto de corte mostró una sensibilidad notable (80,3%) y un valor predictivo negativo excelente (94 %). 2.3. Estos parámetros tan favorables sugieren que el uso de la ultrasonografía cuantitativa de calcáneo podría ser una herramienta útil para el cribaje en la discriminación del riesgo de fracturas vertebrales por fragilidad en mujeres postmenopáusicas. 76 3. La obtención de estos valores umbrales óptimos para la discriminación del riesgo de sufrir fracturas por fragilidad en nuestro estudio nos ha permitido calcular qué proporción de pruebas densitométricas se podrían haber evitado de usarse la ultrasonografía cuantitativa para detectar aquellas mujeres con riesgo bajo. 3.1. En nuestro estudio el 43,1% de las mujeres presentó un valor QUI mayor de 88,5. Esto implica que en un porcentaje considerable de las mujeres postmenopáusicas podría evitarse la realización de la densitometría, dado que su riesgo de fracturas por fragilidad de manera global es muy bajo. 3.2. En nuestro estudio el 32,8% de las mujeres presentó un valor QUI mayor de 90,5. Esto implica que hasta en un tercio de las mujeres postmenopáusicas podría evitarse la realización de la densitometría, dado que su riesgo de fracturas vertebrales por fragilidad es muy bajo. 77 BIBLIOGRAFÍA Adachi JD, Adami S, Gehlbach S, Anderson FA, Boonen S, Chapurlat RD, et al. Impact of Prevalent Fractures on Quality of Life: Baseline Results From the Global Longitudinal Study of Osteoporosis in Women. Mayo Clin Proc 2010; 85: 806-13. Albright F, Reifenstein EC. The parathyroid glands and metabolic bone disease; selected studies. Baltimore: Williams & Wilkins; 1948. Alvarez-Nebreda ML, Jiménez AB, Rodríguez P, Serra JA. Epidemiology of hip fracture in the elderly in Spain. Bone 2008; 42: 278-85. Azagra R, López-Expósito F, Martín-Sánchez JC, Aguyé A, Moreno N, Cooper C. Hanging trends in the epidemiology of hip fracture in Spain Osteoporos Int. 2014; 25: 1267-74. Baecke JA, Burema J, Frijters JE. A short questionnaire for the measurement of habitual physical activity in epidemiological studies. Am J Clin Nutr. 1982; 36: 936–42. Bauer DC, Ewing SK, Cauley JA, Ensrud KE, Cummings SR, Orwoll ES. Quantitative ultrasound predicts hip and non-spine fracture in men: the MrOS study Osteoporotic Fractures in Men (MrOS) Research Group. Osteoporos Int. 2007; 18: 771–7. Bauer DC, Gluer CC, Cauley JA, Vogt TM, Ensrud KE, Genant HK, Black DM. Broadband ultrasound attenuation predicts fractures strongly and independently of densitometry in older women. A prospective study. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Arch Intern Med. 1997; 157(6): 629-34. Bauer J, Monetti R, Krug R, Matsuura M, Mueller D, Eckstein F. Advances of 3T MR imaging in visualizing trabecular bone structure of the calcaneus are partially SNRindependent: analysis using simulated noise in relation to micro-CT, 1.5T MRI, and biomechanical strength. J Magn Reson Imaging. 2009; 29; 132-40. Binkley N, Bilezikian JP, Kendler DL, Leib ES, Lewiecki EM, Petak SM. Official positions of the International Society for Clinical Densitometry and executive summary of the 2005 position development conference. J Clin Densitom. 2006; 9: 4-14. 78 Black DM, Palermo L, Nevitt MC, Genant HK, Epstein R, San Valentin R, et al., for The Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Comparison of methods for defining prevalent vertebral deformities: The Study of Osteoporotic Fractures. J Bone Miner Res. 1995; 10: 890-902. Blake GM, Fogelman I. Role of dual-energy X-ray absorptiometry in the diagnosis and treatment of osteoporosis. J Clin Densitom. 2007; 10: 102–10. Blanco JF, Díaz-Alvarez A, Pedro JAD, Borrego D, Pino Jd, Cortés J. Incidence of hip fractures in Salamanca, Spain. Period: 1994-2002. Arch Osteoporosis. 2006; 1: 7-12. Bliuc D, Nguyen ND, Milch VE, Nguyen TV, Eisman JA, Center JR. Mortality risk associated with low-trauma osteoporotic fracture and subsequent fracture in men and women. Jama 2009; 301: 513-21. Bonnick SL, Shulman L. Monitoring osteoporosis therapy: bone mineral density, bone turnover markers, or both? Am J Med. 2006; 119 (4) Suppl 1: S25-31. Brandenburger GH. Clinical Determination of Bone Quality: Is Ultrasound an Answer?. Calcif Tissue Int. 1993; 53 (1): S151-S156. Brazier JE, Green C, Kanis JA. A systematic review of health state utility values for osteoporosis-related conditions. Osteoporos Int 2002; 13: 768-76. Breiman L, Friedman JH, Olshen RA, Stone CJ. Classification and regression trees. Wadsworth & Brooks/Cole Advanced Books & Software, Monterey, CA. 1984. Carbonell Abelló J. Semiología de las enfermedades metabólicas óseas. En: Serrano S, Aubia J, Mariñoso ML, editores. Patología Metabólica Ósea. Barcelona: Sandoz SAE; 1990. p. 1-10. Carranza-Lira S, Rosas M, Murillo A, Martínez N, Santos J. Osteoporosis in postmenopausal women (Mexico City): Risk factors. Int J Fertil Womens Med. 2002; 47: 22-5. Chau JF, Leong WF, Li B. Signaling pathways governing osteoblast proliferation, differentiation and function. Histol Histopathol. 2009; 24: 1593-606. 79 Chen JS, March LM, Cumming RG, Cameron ID, Simpson JM, Lord SR, Sambrook PN. Role of quantitative ultrasound to predict fracture among institutionalised older people with a history of fracture. Osteoporos Int. 2009; 20 (1): 105-12. Clowes JA, Peel NF, Eastell R. Device-specific thresholds to diagnose osteoporosis at the proximal femur: an approach to interpreting peripheral bone measurements in clinical practice. Osteoporos Int. 2006; 17: 1293–302. Colt E, Gorich G, Quinnan S, Raj R, Thornton J, Matti B, Pierson R Jr, Quinlan E. Quantitative heel ultrasonography, 25-hydroxyvitamin D, and urine amino-terminal cross-linking telopeptide of type I collagen in patients with a recent hip fracture. J Ultrasound Med. 2009; 28(3): 337-43. Compston J, Bowring C, Cooper A, Cooper C, Davies C, Francis R, Kanish JA, Marsh D, McCloskey EV, Reid DM, Selby P. Diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women and older men in the UK: National Osteoporosis Guideline Group (NOGG) update 2013. Maturitas. 2013; 75: 392–6. Compston J, Cooper A, Cooper C, Francis R, Kanis JA, Marsh D, McCloskey EV, Reid DM, Selby P, Wilkins M; National Osteoporosis Guideline Group (NOGG). Guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women and men from the age of 50 years in the UK. Maturitas. 2009; 62: 105-8. Cooper C, Atkinson EJ, O'Fallon WM, Melton LJ, 3rd. Incidence of clinically diagnosed vertebral fractures: a population-based study in Rochester, Minnesota, 19851989. J Bone Miner Res 1992; 7: 221-7. Cummings SR, Block G, McHenry K, Baron RB. Evaluation of two food frequency methods of measuring dietary calcium intake. Am J Epidemiol. 1987; 126: 796-802. De Laet CE, van Hout BA, Burger H, Hofman A, Pols HA. Bone density and risk of hip fracture in men and women: cross sectional analysis. Br Med J. 1997; 315: 221-5 De Laet C, Kanis JA, Odén A, Johanson H, Johnell O, Delmas P, et al. Body mass índex as a predictor of fracture risk: a meta-analysis. Osteoporos Int. 2005; 16: 1330-8. Del Pino J. Coste de la osteoporosis postmenopáusica. Rev Osteoporos Metab Miner 2012; 4 (Supl 1): 17-21. 80 Delmas PD, Eastell R, Garnero P, Seibel MJ, Stepan J, for the Committee of Scientific Advisors Of the International Osteoporosis Foundation. The use of biochemical markers of bone turnover in osteoporosis. Osteoporos Int. 2000; 11 Suppl 6: S2-17. Diamond T, Vine J, Smart R, Butler P. Thyrotoxic bone disease in women: a potentially reversible disorder. Ann Intern Med. 1994 Jan 1; 120(1): 8-11. Díaz Curiel M, Carrasco de la Pena JL, Honorato Perez J, Perez Cano R, Rapado A, Ruiz Martinez I. Study of bone mineral density in lumbar spine and femoral neck in a Spanish population. Multicentre research project on osteoporosis. Osteoporos Int. 1997; 7: 59–64. Díaz Curiel M, García JJ, Carrasco JL, Honorato J, Pérez Cano R, Rapado A, et al. Prevalencia de osteoporosis determinada por densitometría en la población femenina española. Med Clin (Barc). 2001; 116: 86-8. Díez Pérez A. El debate sobre la escala FRAX. Rev Osteoporos Metab Miner 2010. 2;1:5-6 Díez-Pérez A, González-Macías J, Marin F, Abizanda M, Alvarez R, Gimeno A, Pegenaute E, Vila J; Ecografía Osea en Atención Primaria study investigators. Prediction of absolute risk of non-spinal fractures using clinical risk factors and heel quantitative ultrasound. Osteoporos Int. 2007; 18(5): 629-39. Donaldson MG, Palermo L, Schousboe JT, Ensrud KE, Hochberg MC, Cummings SR. FRAX and risk of vertebral fractures: the fracture intervention trial. J Bone Miner Res 2009;24:1793-9. Durosier C, Hans D, Krieg MA, Ruffieux C, Cornuz J, Meunier PJ, Schott AM. Combining clinical factors and quantitative ultrasound improves the detection of women both at low and high risk for hip fracture. Osteoporos Int. 2007; 18(12): 165159. Durosier C, Hans D, Krieg MA, Schott AM. Prediction and discrimination of osteoporotic hip fracture in postmenopausal women. J Clin Densitom. 2006; 9(4): 47595. 81 ENCA, 1999: Plan de Salud e Investigación: Encuesta Nutricional de Canarias (ENCA) 1997-1998. Editor: Servicio Canario de Salud. Consejería de Sanidad y Consumo. Gobierno de Canarias. Volumen 2, 1999. Ensrud KE, Lui LY, Taylor BC, Schousboe JT, Donaldson MG, Fink HA, et al. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. A comparison of prediction models for fractures in older women: is more better? Arch Intern Med 2009; 169: 2087-94. Faulkner KG. Bone matters: are density increases necessary to reduce fracture risk? J Bone Miner Res. 2000; 15: 183-7. Frediani B, Acciai C, Falsetti P, Baldi F, Filippou G, Siagkri C, Spreafico A, Galeazzi M, Marcolongo R. Calcaneus ultrasonometry and dual-energy X-ray absorptiometry for the evaluation of vertebral fracture risk. Calcif Tissue Int. 2006; 79: 223–9. Frost ML, Blake GM, Fogelman I. Contact Quantitative Ultrasound: An Evaluation of Precision, Fracture Discrimination, Age-Related Bone Loss and Applicability of the WHO Criteria. Osteoporos Int. 1999; 10: 441–9. Fujiwara S, Sone T, Yamazaki K, Yoshimura N, Nakatsuka K, Masunari N, Fujita S, Kushida K, Fukunaga M. Heel bone ultrasound predicts non-spine fracture in Japanese men and women. Osteoporos Int. 2005; 16(12): 2107-12. Garnero P. Biomarkers for osteoporosis management: utility in diagnosis, fracture risk prediction and therapy monitoring. Mol Diagn Ther. 2008; 12: 157-70. Gehlbach SH, Bigelow C, Heimisdottir M, May S, Walker M, Kirkwood JR. Recognition of vertebral fracture in a clinical setting. Osteoporos Int 2000;11:577-82. Genant HK, Wu CY, van Kuijk C, Nevitt MC. Vertebral fracture assessment using a semiquantitative technique. J Bone Miner Res. 1993; 8: 1137–48. Gómez MJ, Sosa M. El diagnóstico de la osteoporosis. Medicine. 2006; 9 Extr. 1: 1926. González-Macías J, del Pino-Montes J, Olmos JM, Nogués X, en nombre de la Comisión de Redacción de las Guías de Osteoporosis de la SEIOMM. Guías de práctica clínica en la osteoporosis posmenopáusica, glucocorticoidea y del varón. Sociedad 88 Prevalent Vertebral Fractures: Application of Optimal Threshold Cutoff Values Using Classification and Regression Tree Models. Calcif Tissue Int. 2012; 91 (2): 114-20. Nayak S, Olkin I, Liu H, Grabe M, Gould MK, Allen E, Owens DK, Bravata DM. Review Meta-Analysis: Accuracy of Quantitative Ultrasound for Identifying Patients with Osteoporosis. Ann Intern Med. 2006; 144: 832-41. Nelson HD, Haney EM, Dana T, Bougatsos C, Chou R. Clinical Guidelines Screening for Osteoporosis: An Update for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2010; 153: 99-111. Nelson HD, Morris CD, Kraemer DF, Mahon S, Crney N, Nygren PM, et al. Osteoporosis in postmenopausal women. Diagnosis and monitoring. Evidence report/technology assessment. Nº 2. Agency for Healthcare Research and Quality; 2001: AHRQ Publication No. 01-E03. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement. Osteoporosis. Nat Inst Health Consens Dev Conf Consens Statement. 1984; 5: 6. NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy, March 7-29, 2000: highlights of the conference. South Med J 2001; 94: 56973. NIH Consensus Development Panel of Osteoporosis Prevention Diagnosis and Therapy. 2001 Osteoporosis Prevention Diagnosis and Therapy. JAMA 2001 a; 285(6): 785-95. NOF, 2008: National Osteoporosis Foundation.Clinician´s Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis. 2008. Disponible en: www.nof.org/professionals/clinicianguide/índex.htm NOGG, 2008: National Osteoporosis Guideline Group. Osteoporosis: Clinical Guideline for prevention and treatment. 2008. Disponible en: www.shef.ac.uk/NOGG. O'Neill TW, Cooper C, Cannata JB, et al. Reproducibility of a questionnaire on risk factors for osteoporosis in a multicentre prevalence survey: the European Vertebral Osteoporosis Study. Int J Epidemiol. 1994; 23: 559-65. 89 Pongchaiyakul C, Panichkul S, Songpatanasilp T, Nguyen TV. A nomogram for predicting osteoporosis risk based on age, weight and quantitative ultrasound measurement. Osteoporos Int. 2007; 18: 525–31. Riggs BL, Melton LJ 3rd. The worldwide problem of osteoporosis: insights afforded by epidemiology. Bone 1995; 17(Suppl 5): 505S-511S. Rosen CJ. Clinical practice. Postmenopausal osteoporosis. The New England journal of medicine 2005; 353: 595-603. Sosa Henríquez M. Osteoporosis: Factores de riesgo, clasificación y clínica. En: Rapado Errazti A, Díaz Curiel M, editores. Manual práctico de Osteoporosis en Atención Primaria. Madrid: Fundación Hispana de Osteoporosis y Enfermedades Metabólicas Óseas (FHOEMO); 1996. p. 35-44. Sosa Henríquez M. Osteoporosis: el dilema de su definición. Med Clin. 2005; 124: 25960. Sosa Henríquez M, Díaz Curiel M. Prevalencia de fracturas vertebrales en pacientes que acuden a la consulta de medicina interna. Rev Osteoporos Metab Miner 2010; 2(1): 913. Sosa M, Jódar E, Saavedra P, Navarro MC, Gómez de Tejada MJ, Martín A, Peña P, Gómez JPostmenopausal Canarian women receiving oral glucocorticoids have an increased prevalence of vertebral fractures and low values of bone mineral density measured by quantitative computer tomography and dual X-ray absorptiometry, without significant changes in parathyroid hormone. Eur J Intern Med. 2008; 19: 51–6. Sosa Henríquez M, Gómez Díaz J. La osteoporosis. Definición. Importancia. Fisiopatología y clínica. Rev Osteoporos Metab Miner. 2010; 2 (Suppl5): S3-S7. Sosa M, Saavedra P, del Pino-Montes J, Alegre J, Perez-Cano R, Guerra GM, DiazCuriel M, Valero C, Munoz-Torres M, Torrijos A, Mosquera J, Gomez-Alonso C. Postmenopausal women with Colles’ fracture have lower values of bone mineral density than controls as measured by quantitative ultrasound and densitometry. J Clin Densitom. 2005; 8: 430–5. 90 Sosa M, Saavedra P, Muñoz-Torres M, Alegre J, Gómez C, González-Macías J, Guañabens N, Hawkins F, Lozano C, Martínez M, Mosquera J, Pérez-Cano R, Quesada M, Salas E y el grupo de estudio GIUMO. Quantitative ultrasound calcaneus measurements: normative data and precision in the Spanish population. Osteoporos Int. 2002; 13(6): 487-92. Srivastava AK, Vliet EL, Lewiecki EM, Maricic M, Abdelmalek A, Gluck O, et al. Clinical use of serum and urine bone markers in the manegement of osteoporosis. Curr Med Res Opin. 2005; 21: 1015-26. Stone KL, Seeley DG, Lui LY, et al. BMD at multiple sites and risk of fracture of multiple types: long-term results from the Study of Osteoporotic Fractures. J Bone Miner Res 2003; 18: 1947-54. Suárez M, Sosa M. Diagnóstico diferencial de la osteoporosis. Medicine. 2006; 9 Extr. 1: 27-34. Stewart A, Reid DM. Quantitative ultrasound or clinical risk factors. Which best identifies women at risk of osteoporosis? Br J Radiol. 2000; 73(866): 165-71. Tebé C, del Río LM, Casas L, Estrada MD, Kotzeva A, Di Gregorio S, Espallargues M. Factores de riesgo de fracturas por fragilidad en una cohorte de mujeres españolas. Gac Sanit. 2011; 25(6): 507–12. Trujillano J, Sarria-Santamera A, Esquerdae A, Badia M, Palmac M, March J. Aproximación a la metodología basada en árboles de decisión (CART). Mortalidad hospitalaria del infarto agudo de miocardio. Gac Sanit. 2008; 22(1): 65-72. Van Staa TP, Dennison EM, Leufkens HG, Cooper C. Epidemiology of fractures in England and Wales. Bone 2001; 29: 517-22. Van Staa TP, Leufkens HGM, Abenhaim L, Zhan B, Cooper C. Fracture and oral corticosteroids: relationship to daily and cumulative dose. Reumatol 2000; 39: 1383-9. Vázquez M. Osteoporosis: la crisis de un paradigma. Med Clin (Barc). 2010; 134(5): 206–7. Wasnich RD, Ross PD, Heilbrun LK, Vogel JM. Prediction of postmenopausal fracture risk with use of bone mineral measurements. An J Obstet Gynecol. 1985; 153: 745-51. 91 WHO 1994: World Health Organization. Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis. Technical report series. Ginebra: WHO; 1994.