Utilidad de la embolización esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD DEPARTAMENTO DE CIENCIAS MÉDICAS Y QUIRÚRGICAS Programa de doctorado: Avances en Medicina Interna UTILIDAD DE LA EMBOLIZACIÓN ESPLÉNICA EN PACIENTES CON TROMBOPENIA E HIPERTENSIÓN PORTAL Tesis Doctoral presentada por Dª Vanesa Ojeda Marrero Dirigida por los directores: Dr. D. Juan Cabrera Cabrera Dra. Dª. María Dolores Fiuza Pérez El Director La Directora La Doctoranda Las Palmas de Gran Canaria, a 11 de Noviembre de 2015 Anexo II Al someter a la consideración del tribunal, el presente trabajo de investigación para obtener el Grado de Doctor en Medicina y Cirugía, quiero manifestar mi agradecimiento a todas las personas que han hecho posible su realización. Mi más sincero agradecimiento a los Directores de esta Tesis Doctoral; al Doctor Juan Cabrera Cabrera y a la Doctora María Dolores Fiuza Pérez por los esfuerzos realizados y la paciencia que han demostrado para que esta tesis pudiera llegar a buen fin. Quiero agradecer de corazón a todos mis compañeros del Servicio de Digestivo del Hospital Doctor Negrín la comprensión y el ánimo que me han dado durante el tiempo que le he dedicado a este proyecto, así como el apoyo incondicional que ofrecen día a día formando un gran equipo. Agradecer a Andrés nuestro residente mayor, por ayudarme en la recogida de datos, por aquellas tardes interminables en Archivo recogiendo datos de los pacientes, a Daniel por su paciencia en explicarme como organizar los títulos e índices, a Vanesa y Desireé, por escucharme y hacerme el camino más llano, y a Jose Miguel por el apoyo que me dió en la recta final. Agradecer a mi familia y Álvaro, el apoyo recibido y el haberse tenido que privar de tantos momentos de ocio, por yo estar dedicada a esta tesis y apoyarme en todo momento. Finalmente esta tesis se la querría dedicar a la persona más importante de mi vida, a esa que amo sobre todos los límites, que nunca me ha fallado, con la que he pasado momentos buenos y malos, pero siempre juntas. Esa persona que es el motor de mi vida y a la que le debo todo, con la que llegaría al fin del mundo y a la que amo sobre todos los límites, gracias mamá, sin ti esta tesis como muchas otras cosas en mi vida no hubieran sido posible, eres lo más importante para mí. INDICE DE CONTENIDO I. INTRODUCCIÓN ...................................................................................... 3 1. CIRROSIS HEPÁTICA ....................................................................................... 3 1.1 HISTORIA ....................................................................................................... 3 1.2 CONCEPTO .................................................................................................... 4 1.3 PREVALENCIA ............................................................................................... 5 1.4 ETIOLOGÍA ..................................................................................................... 6 1.5 DIAGNÓSTICO ............................................................................................... 8 1.6 HISTORIA NATURAL DE LA CIRROSIS HEPÁTICA ..................................... 9 1.7 CIRROSIS COMPENSADA .......................................................................... 12 1.8 CIRROSIS DESCOMPENSADA ................................................................... 14 1.9 PRONÓSTICO .............................................................................................. 23 2 HIPERTENSIÓN PORTAL. .............................................................................. 26 2.1 CIRCULACIÓN PORTAL NORMAL. ............................................................. 26 2.2 DEFINICIÓN DE HIPERTENSIÓN PORTAL ................................................ 31 2.3 FISIOPATOLOGÍA DE LA HIPERTENSIÓN PORTAL .................................. 32 2.4 CIRCULACIÓN COLATERAL Y VARICES ................................................... 37 3 VIRUS DE LA HEPATITIS C ............................................................................ 41 3.1 TRANSMISIÓN ............................................................................................. 44 3.2 PREVALENCIA, EPIDEMIOLOGÍA E IMPORTANCIA DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C .......................................................................................................... 45 3.3 HEPATITIS C AGUDA Y CRÓNICA .............................................................. 48 3.4 TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C ......................................................... 49 3.5 EFECTOS ADVERSOS DEL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C ............ 50 3.6 NUEVOS ANTIVIRALES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C .. 58 4 TROMBOPENIA ............................................................................................... 59 5 EMBOLIZACIÓN ESPLÉNICA PARCIAL ......................................................... 61 5.1 DEFINICIÓN.................................................................................................. 61 5.2 FUNCIÓN HEPÁTICA TRAS LA EMBOLIZACIÓN ESPLÉNICA PARCIAL .. 67 5.3 HEMORRAGIA POR VARICES, GASTROPATÍA DE LA HIPERTENSIÓN PORTAL Y EMBOLIZACIÓN ESPLÉNICA PARCIAL ............................................. 68 Tabla XVIII. Evolución del diámetro del bazo en el subgrupo de pacientes embolizados más de una vez.-……………………………………………….137 Tabla XIX. Evolución de la cifra media de plaquetas dependiendo del diámetro del bazo pre-EEP.-……………………………………………..………………….137 Tabla XX. Complicaciones inmediatas post-embolización.-………………………..140 Tabla XXI. Número de complicaciones inmediatas post-embolización, por paciente embolizado.-……………………………………………………………………141 Tabla XXII. Pacientes con complicaciones post-embolización respecto el score de Child-Pugh.-…………………………………………………………………….141 Tabla XXIII. Pacientes con complicaciones respecto al número de embolizaciones realizadas.-……………………………………………………………………..142 Tabla XXIV. Pacientes con complicaciones severas respecto al número de embolizaciones realizadas.-………………………………………………….142 Tabla XXV. Evolución de la EPS.-…………………………………………………….143 Tabla XXVI. Evolución de la ascitis.-………………………………………………….144 Tabla XXVII. Evolución de la HDA.-…………………………………………………..146 Tabla XXVIII. Evolución del sangrado otro origen.-…………………………………147 GLOSARIO DE TÉRMINOS AAD - Antivirales de acción directa AASLD - American Association for the Study of Liver Diseases ACV - Accidente cerebrovascular ALT - Alanina aminotransferasa ARN – Ácido ribonucleico AST - Aspartato aminotransferasa CEH - Células estrelladas hepáticas CHC - Carcinoma hepatocelular DPPI - Derivación portosistémica percutánea intrahepática EASL - European Association for the Study of the Liver EEP – Embolización esplénica parcial EPS – Encefalopatía portosistémica EPO - Eritropoyetina ET-1 - Endotelina 1 FDA - Agencia administrativa de alimentos y medicamentos GPVH - Gradiente de presión venosa hepática GPHP - Gastropatía de la hipertensión portal GTGenotipo HAD - Hormona antidiurética HDA - Hemorragia digestiva alta IgG-APInmunoglobulina G asociada a plaquetas INR - Ratio internacional normalizado LOE - Lesión ocupante de espacio MELD - Model for End-Stage Liver Disease nºNúmero ON - Oxído nítrico OMS - Organización Mundial de la Salud PAAF - Punción con aspiración de aguja fina PBE - Peritonitis bacteriana espontánea Peg-IFN - Interferón pegilado PTI - Púrpura trombocitopenia idiopática PVA - Partículas de polivinil alcohol RBV - Ribavirina RMN - Resonancia magnética nuclear R-TPO - Receptor de trombopoyetina RVS - Respuesta viral sostenida SRAA - Sistema renina - angiotensina - aldosterona SNS - Sistema nervioso simpático SHR - Síndrome hepatorrenal TAC - Tomografía axial computarizada TACE - Quimioembolización arterial transcatéter TEP - Tromboembolismo pulmonar TPO - Trombopoyetina UMI - Unidad de Medicina Intensiva VEG - Varices esófago-gástricas VHB - Virus de la hepatitis B VHC - Virus de la hepatitis C VHD - Virus de la hepatitis delta Introducción 3 I. INTRODUCCIÓN 1. CIRROSIS HEPÁTICA 1.1 HISTORIA El estudio de la anatomía humana, tuvo comienzo en el período Alejandrino (336 a.C. - 30 a.C.), coincidiendo con la primera conquista de Grecia de Alejandro Magno. Al comienzo de este periodo se alzan dos figuras en Alejandría: Herófilo y Erasístrato, este último más joven que Herófilo, es considerado el primer patólogo. Erasístrato(1) hizo disecciones de órganos humanos y escribió dos obras de anatomía, de las que se conservan solo fragmentos. Estas obras contienen descripciones magníficas del corazón y sus válvulas, de la tráquea, el hígado, las vías biliares y del cerebro. En el aspecto de la patología reconoció la dureza leñosa del hígado, describiendo la cirrosis hepática que hoy en día conocemos y acertadamente vio en ella, el origen de la acumulación de líquido en el abdomen, la “askites”. El término cirrosis fue propuesto por Laennec hace más de 180 años. Deriva de la palabra griega σҳɩρρξ en latín (scirro) que se traduce tanto por “amarillo grisáceo” como por “duro” y se refiere a la coloración y consistencia que adquiere el hígado en este proceso(2). Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal 10 Figura 3. Evolución natural de la cirrosis hepática. Fuente: Vicente Arroyo y colaboradores. Treatment of liver disease. 2009. La tasa de transición de cirrosis compensada a descompensada es del 5 al 7% anual. La mediana de supervivencia en la cirrosis compensada es de 12 años frente a solo 2 años en la cirrosis descompensada(10, 11). La mortalidad de la cirrosis ocurre en su mayor parte durante la fase de descompensación. 1.6.2 CONCEPTOS ACTUALES La clasificación de la cirrosis en fase compensada y descompensada, resulta menos precisa, dado que ambas fases incluyen una población muy heterogénea de pacientes con supervivencia muy diferente. Por dicho motivo en una conferencia de consenso entre la AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases) y la EASL (European Association for the Study of the Liver) propusieron una nueva clasificación para dividir a los pacientes en 4 estadios diferentes, dependiendo fundamentalmente de su supervivencia(11, 12). La cirrosis compensada se engloba en los estadios 1 y 2 y la descompensada en los estadios 3 y 4. Los diferentes estadios son los siguientes: Introducción 11 Estadio 1: Los pacientes ni presentan ascitis ni varices esofágicas, por lo que tienen un buen pronóstico siendo la mortalidad baja en esta fase (1% anual). El riesgo de desarrollar varices es de 7% anual y ascitis del 4,4% anual. Estadio 2: Incluye a pacientes con presencia de varices esofágicas, pero sin episodios de sangrado ni presencia de ascitis. La mortalidad en este estadio asciende ligeramente hasta el 3,4% al año. Los pacientes abandonan este estadio en el momento de la aparición de ascitis (6,6% al año) o si presentaran hemorragia digestiva alta (HDA) secundaria a varices (4% al año). Estadio 3: Incluye a pacientes con ascitis, con o sin varices pero que nunca hayan sangrado. La mortalidad en este estadio aumenta considerablemente, siendo la mortalidad esperada del 15-20% al año(13). Los pacientes pasarían al siguiente estadio si presentaran un episodio de HDA por varices, lo que ocurre en un 7,6% anual. Estadio 4: En este estadio se incluyen a los pacientes que tengan hemorragia digestiva alta por varices independientemente de la presencia o no de ascitis, siendo la mortalidad al año del 35-40% según los últimos estudios, ocurriendo la mitad de las muertes en las primeras 6 semanas siguientes al episodio de HDA(14, 15). Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal 12 Figura 4. Estadios clínicos de la cirrosis hepática. Fuente: Vicente Arroyo y colaboradores. Treatment of liver disease. 1.7 CIRROSIS COMPENSADA La cirrosis compensada es un periodo asintomático u oligosintomático, de duración variable, en el que los pacientes pueden tener hipertensión portal y varices esofágicas. Durante esta fase aproximadamente el 40% de los pacientes pueden presentar síntomas inespecíficos como astenia, anorexia, pérdida de peso o molestias en el hipocondrio derecho. En la exploración física se puede encontrar hepatomegalia (80%), esplenomegalia (30%) o estigmas cutáneos de hepatopatía evolucionada (30-40%). Estos pacientes requieren seguimiento periódico en general cada 6 meses, con control clínico, analítico y ecográfico. El objetivo Introducción 13 primordial es establecer un programa de vigilancia para el diagnóstico precoz del hepatocarcinoma(16), la aparición de la hipertensión portal y el desarrollo de descompensaciones. El desarrollo de varices esofágicas y la descompensación son los eventos clínicos más importantes en esta fase de la enfermedad, los cuales dependen de la progresión de la fibrosis y la hipertensión portal. La progresión de la fibrosis ocurre lentamente en el transcurso de la enfermedad. Es un proceso silente el cual está directamente correlacionado con la actividad inflamatoria provocada por la enfermedad subyacente. Se ha observado en las biopsias hepáticas que los nódulos de regeneración y los septos gruesos, están asociados de forma significativa con un gradiente de presión venosa hepática (GPVH) mayor de 10 mm Hg. Este punto de corte define el concepto de hipertensión portal clínicamente significativa(17), que nos ayuda a identificar pacientes con alto riesgo de desarrollar varices esofágicas y eventos clínicos asociados con la hipertensión portal(18), siendo un predictor de progresión más rápida de la enfermedad. En el momento del diagnóstico más de la mitad de los pacientes cirróticos todavía se encuentran en una fase compensada de su enfermedad(10). La mediana de supervivencia de estos pacientes al año y a los dos años tras su diagnóstico es del 95% y el 90% respectivamente(10, 11). La mortalidad en esta fase es baja, aproximadamente del 2-4% por año. Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal 14 1.7.1 VARICES ESOFÁGICAS Las varices esofágicas son dilataciones venosas patológicas en la submucosa del esófago que se producen normalmente en pacientes con hipertensión portal. Las varices gastroesofágicas aparecen con mayor incidencia cuando el GPVH es igual o superior a 10 mm de Hg(18, 19), sin embargo el sangrado de ellas se produce cuando dicho umbral supera los 12 mm de Hg. Una vez se desarrollan las varices, incrementan su volumen aproximadamente del 5 al 7% por año(20). El incremento del GPVH, se asocia directamente con el riesgo de desarrollo de varices y su tamaño, y por consiguiente al riesgo de sangrado. Por tanto, el GPVH tiene un papel muy importante en el desarrollo y la progresión de las varices(19, 2123). El incremento del grosor de las varices esofágicas está directamente correlacionado con el incremento del riesgo de hemorragia, aparición de ascitis y muerte. La prevalencia media de varices en pacientes con cirrosis compensada es del 44%, mientras que en cirrosis descompensada es del 73%(10). La tasa de mortalidad varía en un rango del 0,5-1% anual en pacientes compensados con cirrosis sin la presencia de varices esofágicas(10, 20) a un rango de 2-3.5% anual, tras el desarrollo de varices(20, 21). 1.8 CIRROSIS DESCOMPENSADA A medida que la enfermedad evoluciona, aparecen las complicaciones relacionadas con la hipertensión portal (ascitis, hemorragia por varices o EPS) o Introducción 15 con la insuficiencia hepatocelular (ictericia), marcando el inicio de la fase descompensada. Figura 5. Modelo simplificado del curso clínico y pronóstico de la cirrosis. Fuente: Elaboración propia. El tipo de descompensación más frecuente es la ascitis, seguida por el sangrado de varices, la ictericia y la EPS(11, 24). La tasa de descompensación estimada es del 5% por año. Una vez alcanzada esta fase, el pronóstico con respecto a la supervivencia empeora ostensiblemente. La esperanza de vida estimada un año después de la primera descompensación es de un 60% y a los dos años de un 45%(10). La causa más frecuente de mortalidad en esta fase es la hemorragia por varices, el síndrome hepatorrenal o el fallo hepático secundario a sepsis u otra patología aguda, siendo el único tratamiento efectivo en cambiar la supervivencia el trasplante hepático. Cirrosis compensada Ascitis, sangrado por varices, encefalopatía, ictericia Cirrosis descompensada Trasplante hepático Muerte Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal 16 1.8.1 ASCITIS La ascitis se inicia por el incremento de las resistencias a nivel del sinuoide hepático, que ocasiona un notable incremento de la presión hidrostática que desequilibria la ley de Starling favoreciendo el paso de linfa al espacio de Disse, en tal volumen que el sistema linfático se ve superado ampliamente en su capacidad y se produce una exudación constante de fluido a la cavidad peritoneal. A esta pérdida de volumen circulante se añade una gran vasodilatación del lecho esplácnico ocasionado por el incremento de la producción de sustancias vasodilatadoras (principalmente el óxido nítrico, monóxido de carbono y cannabinoides endógenos) (25). Como consecuencia, de estos cambios, se activan los sistemas vasoconstrictores sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), sistema nervioso simpático (SNS) y hormona antidiurética (HAD), que intentan restablecer el volumen circulante efectivo estimulando la retención renal de sodio y agua que expande el volumen circulante y por otra parte se produce una vasoconstricción arteriolar, mediante la acción vasoconstrictora de la angiotensina II, una de los más poderosos vasoconstrictores de nuestro organismo. La expansión del volumen circulante no se llega a conseguir, porque existe un factor limitante de esta expansión, el incremento de resistencias vasculares del espacio sinusoidal que hace que parte del volumen se pierda en la cavidad abdominal (ascitis) y también en el espacio intersticial de los miembros inferiores (edema), favorecido por al hipoalbuminemia(26). La ascitis es la complicación más frecuente de la cirrosis. Así el 50-60% de los cirróticos “compensados” presentarán un episodio de ascitis en los primeros 10 Introducción 17 años de seguimiento. Es necesario que el GPVH sea mayor de 10 o 12 mm de Hg para su aparición. Su desarrollo se asocia con peor pronóstico. En la década de los ochenta la mediana de supervivencia tras la aparición de ascitis era de 2 años(11, 27), mientras que en la década del 2000 se ha elevado a unos 4 años(28). Aunque el pronóstico de los pacientes con ascitis ha seguido mejorando en las últimas dos o tres décadas, la mortalidad tras su aparición es todavía bastante alta siendo del 15% al año y 50% a los cinco años. 1.8.2 ASCITIS REFRACTARIA La ascitis refractaria se define como aquella ascitis que no puede ser eliminada satisfactoriamente o cuya recidiva precoz (reaparición de ascitis grado 2-3 en menos de 4 semanas) no se evita con tratamiento médico. Incluye dos conceptos: ascitis resistente a diuréticos y ascitis intratable. La ascitis resistente a diuréticos, es aquella en que existe ausencia de respuesta a tratamiento diurético a máximas dosis y dieta hiposódica, durante al menos una semana y la ascitis intratable es aquella en que no existe posibilidad de instaurar la dosis adecuada de diuréticos por el desarrollo de complicaciones como la EPS, niveles de creatinina > 2 mg/dl, hiponatremia < 125 mEq/l, hipopotasemia < 3 mEq/l o hiperpotasemia > 6 mEq/l. El 10% de los pacientes con ascitis desarrollan ascitis refractaria(28, 29). Tras su desarrollo la expectativa de vida es de aproximadamente del 36 al 50%(28), con un incremento en la expectativa hasta el 60% tras la colocación de una derivación portosistémica percutánea intrahepática (DPPI)(30). Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal 18 Una puntuación de Child-Pugh mayor de 8 y la infección por el virus de la hepatitis C son factores independientes para el desarrollo de ascitis refractaria, así como niveles bajos de proteínas en el líquido ascítico, una alta puntuación en la clasificación de Child-Pugh, la presencia de peritonitis bacteriana espontánea o el consumo mayor de 80 gramos de alcohol en hombres y mayor de 40 gramos en mujeres, son indicadores pronósticos de una escasa supervivencia en pacientes con ascitis refractaria(31). 1.8.3 PERITONITIS BACTERIANA ESPONTÁNEA La peritonitis bacteriana espontánea (PBE) es una de las infecciones más frecuentes en los pacientes con cirrosis hepática, con una prevalencia del 1.5-3.5% en pacientes ambulantes y del 10-30% en pacientes hospitalizados, representando el 25% de todas las infecciones en estos pacientes. Se trata de una infección del líquido ascítico en ausencia de una fuente contigua de infección tratable quirúrgicamente. Suele ser monomicrobiana (>92%), producida por bacterias entéricas gram negativas, fundamentalmente Escherichia coli, aunque también se han descritos casos por cocos gram positivos. Los factores de riesgo son aquellas situaciones que deprimen la actividad del sistema mononuclear-fagocítico: hipovolemia, hemorragia digestiva, fármacos vasoconstrictores esplácnicos, cirugía, alcoholismo, inmunosupresión, etc. Actualmente, la supervivencia de esta complicación es del 80% a los 30 días, debido a la exclusión del empleo de antibióticos nefrotóxicos (antiguamente utilizados), así como al diagnóstico y tratamiento precoz(32). La expansión con Introducción 19 albúmina intravenosa ha reducido la incidencia de insuficiencia renal y ha mejorado también la supervivencia(33). Tras el primer episodio de PBE la probabilidad de recurrencia es del 70%(32), con una supervivencia del 50-80%(28, 34). La profilaxis diaria con antibióticos orales es obligada, desde que los estudios de metaanálisis han demostrado que no solo reduce la incidencia de reinfecciones (hasta un 20%), sino también la mortalidad de forma significativa(35). 1.8.4 SÍNDROME HEPATORRENAL El síndrome hepatorrenal (SHR) es un tipo de insuficiencia renal que se observa en pacientes con cirrosis y ascitis caracterizado por la presencia de una intensa vasoconstricción renal(36). La ausencia de lesiones histológicas en los riñones de estos pacientes y la recuperación de la función renal tras el trasplante hepático definen el carácter funcional del SHR(37). Se han redefinido los criterios diagnósticos(38) que incluyen, niveles de creatinina mayores de 1.5 mg/dL, ausencia de mejoría tras expansión plasmática con albúmina, ausencia de shock, exclusión de utilización previa de fármacos nefrotóxicos y de afectación renal parenquimatosa. Existen dos tipos de SHR, el tipo 1, que consiste en un deterioro rápido y progresivo de la función renal con niveles de creatinina > 2,5 mg/dL, en menos de dos semanas. Los factores precipitantes más importantes son las infecciones bacterianas, la hemorragia digestiva, las intervenciones quirúrgicas o el fallo hepático agudo sobre crónico. Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal 26 2 HIPERTENSIÓN PORTAL. 2.1 CIRCULACIÓN PORTAL NORMAL. El sistema venoso porta transporta la sangre capilar desde el esófago, el estómago, el intestino delgado, colon, el páncreas, la vesícula biliar y el bazo hacia el hígado. La vena porta tiene una longitud aproximada de 7.5 cm estando formada por la confluencia de la vena esplénica y la vena mesentérica superior por detrás del cuello del páncreas y discurriendo dorsal a la arteria hepática y al conducto biliar común entrando en el hilio del hígado(62). La vena mesentérica inferior normalmente drena hacia la vena esplénica, mientras que la vena gástrica izquierda, normalmente lo hace en la vena porta en la confluencia de la vena esplénica y la vena mesentérica superior. La vena umbilical drena en la vena porta izquierda. La vena cística de la vesícula biliar drena en la vena porta derecha. En el hígado la vena porta se divide en ramas venosas portales izquierda y derecha que irrigan los lados izquierdo y derecho del hígado, respectivamente(63). Estas ramas dan lugar a ramificaciones menores (vénulas portales) que circulan por los tractos portales junto con las ramas de la arteria hepática y los canalículos biliares. Desde ahí, estas ramas irrigan los sinusoides, donde el flujo portal se mezcla con el flujo arterial hepático. El eferente venoso del hígado es recogido por las venas hepáticas terminales (centrolobulillares) que confluyen en las venas suprahepáticas(3). Las venas suprahepáticas izquierda y derecha suelen unirse y drenan en la vena cava inferior. El lóbulo caudado drena independientemente de la vena cava inferior(64). Introducción 27 Figura 6. Anatomía de la circulación portal. Fuente: Sleisenger y Fordtran. Enfermedades digestivas y hepáticas. 8ª edición. Volumen 2. El hígado recibe un doble aporte sanguíneo procedente de la vena porta y de la arteria hepática constituyendo casi el 30% del gasto cardíaco y consumiendo el 30% del consumo total de oxígeno del cuerpo humano. La sangre venosa portal derivada de la circulación venosa constituye aproximadamente el 75% del flujo sanguíneo hepático total, mientras que el resto del aporte sanguíneo hepático es arterial, procedente de la arteria hepática que proporciona sangre muy oxigenada directamente del tronco celíaco aórtico(64). El sistema circulatorio del hígado normal, es un sistema de alta distensibilidad y baja resistencia siendo capaz de acomodar un gran volumen de sangre, como sucede después de las comidas, sin aumento sustancial de la presión portal. Existe una interrelación dinámica y compensadora entre el flujo sanguíneo derivado de la vena porta y el procedente de la arteria hepática. Específicamente, cuando disminuye el flujo sanguíneo de la vena porta hacia el hígado, como es el caso de Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal 28 la trombosis de la vena porta, el flujo aferente arterial aumenta, intentando mantener constante el flujo sanguíneo hepático total. De igual modo, cuando se produce una oclusión de la arteria hepática, aumenta el flujo aferente venoso portal de forma compensadora. Este mecanismo autoregulador, se denomina respuesta de taponamiento arterial hepático o buffer response(64). El doble aporte sanguíneo así como la unión de las dos circulaciones en los sinusoides hepáticos, hacen al hígado más resistente a la hipoxia. El sistema venoso portal se encuentra entre grandes lechos capilares y presenta tres características importantes: I. La presión venosa del sistema portal presenta valores superiores a los del sistema venoso central, debido a que el flujo sanguíneo del primero debe sortear la barrera de los sinusoides hepáticos, antes del drenaje en la vena cava inferior. II. Existe entre ambos sistemas una red venosa colateral que, en condiciones fisiológicas, desempeña un pequeño ínfimo en la derivación de la sangre; mientras que, en condiciones patológicas se convierte en la vía obligatoria de drenaje del flujo sanguíneo portal a la circulación general. III. Carecer de válvulas. Este hecho particular, tiene una trascendencia clínica muy importante, dado que existe una cierta facilidad para producirse una inversión en la dirección del flujo sanguíneo, como ocurre en estadios avanzados de la cirrosis, denominado “flujo hepatofugo”. Introducción 29  EL LOBULILLO HEPÁTICO En el hígado podemos encontrar tres unidades morfo-funcionales: el lobulillo hepático clásico, el lobulillo portal y el acino hepático. En este apartado hablaremos del lobulillo hepático, ya que desempeña un papel fundamental en la hipertensión portal. Los lobulillos hepáticos son subunidades irregularmente hexagonales formadas por láminas fenestradas de hepatocitos que se disponen en forma radiada en torno a una vena central o vena centrolobulillar, ubicada en el centro del lobulillo. Entre los cordones de hepatocitos se localizan los sinusoides hepáticos. En tres de los seis vértices del lobulillo hepático se localizan los espacios porta o de Kiernan, que son triángulos de tejido conectivo dentro de los cuales se localizan un conductillo biliar, una rama de la arteria hepática, una rama de la vena porta y un vaso linfático. A este conjunto de estructuras se le denomina triada portal. Las ramas laterales de estos vasos convergen a los sinusoides hepáticos situados entre los cordones de hepatocitos, que drenan a la vena centrolobulillar(65). Figura 7. Detalles de un lobulillo hepático. Fuente: http://yedidvelarde.blogspot.com.es Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal 30  LOS SINUSOIDES HEPÁTICOS El flujo sanguíneo derivado de la vena porta y de la arteria hepática converge en los sinusoides hepáticos, que son canales vasculares muy especializados y de alta distensibilidad. Los sinusoides hepáticos son muy permeables porque carecen de una membrana basal y porque las células endoteliales que los recubren contienen fenestraciones, motivo por el que facilitan el trasporte de macromoléculas hacia los hepatocitos del parénquima. Los espacios de Disse son espacios virtuales característicos de los sinusoides hepáticos situados extraluminalmente a la célula endotelial y adyacente al hepatocito que contienen elementos celulares, como son las células estrelladas hepáticas (CEH) y las células de Kupffer. Figura 8. Esquema de un lobulillo hepático (espacio de Disse). Fuente: Patología hepática. Blogspot.com. Introducción 31 En condiciones basales las CEH en el hígado normal mantienen un fenotipo quiescente, acumulan vitamina A, se mantienen inactivadas y no contráctiles. Sin embargo, se ha propuesto que cuando estas células se activan, como sucede en la cirrosis y en la hipertensión portal, desarrollan capacidades contráctiles que les permiten funcionar como pericitos sinusoidales(64). Las CEH y Kupffer, junto con las células endoteliales, tienen un papel muy importante en la regulación de la hemodinámica sinusoidal, la vasoregulación hepática, la homeostasis y pueden contribuir a las desviaciones sinusoidales que se producen en la hipertensión portal(64). 2.2 DEFINICIÓN DE HIPERTENSIÓN PORTAL La hipertensión portal se caracteriza por la existencia de un aumento patológico de la presión hidrostática en el territorio venoso portal y es la consecuencia final de la evolución de las hepatopatías crónicas, coincidiendo con la aparición de fibrosis severa o cirrosis. El desarrollo de hipertensión portal es la complicación más frecuente de la cirrosis hepática. Sus consecuencias (HDA, gastropatía de la hipertensión portal, ascitis, PBE, EPS, síndrome hepatopulmonar y SHR) representan la principal causa de muerte y de trasplante hepático en los pacientes cirróticos. La hipertensión portal se define por un aumento del GPVH por encima de valores normales (1-5 mm Hg), desarrollándose las complicaciones de la hipertensión portal, cuando se alcanza el umbral de hipertensión portal clínicamente significativo(66). Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal 32 El procedimiento clave para el diagnóstico de hipertensión portal, es la medida de la presión portal, que puede obtenerse mediante la cateterización de las venas suprahepáticas(66). 2.3 FISIOPATOLOGÍA DE LA HIPERTENSIÓN PORTAL En condiciones fisiológicas el árbol portal acepta cualquier flujo sanguíneo procedente del área esplénica y cambios en el flujo no se traducen en un aumento de la presión portal, dada la “compliance vascular” del sistema sinusoidal hepático. Sin embargo, en el hígado cirrótico pequeños cambios en el flujo pueden tener un efecto prominente sobre la presión portal(64). La hipertensión portal en la cirrosis es consecuencia de los cambios que se producen en la resistencia de los sinusoides, combinado con cambios en el flujo aferente portal, ambos parecen derivar de factores mecánicos en el interior hepático y factores vasculares que comprenden la vasoconstricción intrahepática y la vasodilatación esplácnica y sistémica(64). La influencia del flujo y la resistencia en la presión portal, se representa por la fórmula de la ley de Ohm: AP = F x R donde el gradiente de presión de la circulación portal (AP) es función del flujo portal (F) y de la resistencia vascular del sistema venoso portal (R), por tanto el aumento del flujo o la resistencia aumentarán la presión de la circulación portal(64). La hipertensión portal, casi siempre es consecuencia del incremento de ambas variables. Introducción 33 2.3.1 AUMENTO DE LA RESISTENCIA INTRAHEPÁTICA Los cambios provocados por la cirrosis en los sinusoides capilares se caracterizan por; la constricción de los sinusoides, la pérdida de fenestraciones en las células endoteliales (defenestración), adquiriendo un fenotipo similar al de cualquier célula endotelial del organismo y la activación de las células estrelladas hepáticas, lo que induce al depósito de colágeno en el espacio de Disse y el aumento de la contractilidad(64). Figura 9. Anatomía de la microvasculatura hepática. A. Microanatomía sinsuoidal normal. B. Cambios en la microcirculación hepática en la cirrosis. Fuente: Sleisenger y Fordtran. Enfermedades digestivas y hepáticas. 8ª edición. Volumen 2. En el hígado cirrótico el 70% de la resistencia intrahepática es secundaria al depósito de tejido fibroso, la distorsión de los vasos intrahepáticos secundaria a la formación de los nódulos de regeneración y la formación de neovasos aberrantes, factores que se modificarían con un trasplante hepático. El 30% restante de la resistencia intrahepática está relacionado con la contracción miofibroblástica y la activación de células estrelladas. Estas alteraciones no habituales en el hígado sano, provocan una alteración del intercambio metabólico entre la sangre y los Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal 34 hepatocitos y una alteración en la dispersión de la presión hidrostática del sinusoide hepático. El aumento de la resistencia portal se produce en su mayor parte como resultado de factores mecánicos, que reducen el diámetro del vaso y pequeñas reducciones en su radio, causan incrementos prominentes en la resistencia. La viscosidad de la sangre y la longitud del vaso también pueden influir en la resistencia, aunque en menor medida. Los factores que regulan la resistencia se contemplan en la ley de Poiseuille: R = 8ηL/ πr4 donde R es la resistencia, ηL es el producto de la viscosidad de la sangre por la longitud del vaso y r4 es el radio del vaso. Sin embargo, la disminución del diámetro del vaso hepático no es un fenómeno puramente mecánico(67), ya que existe un factor hemodinámico en la circulación hepática, como es la vasocontricción hepática, que también contribuye en la disminución del radio del vaso y por consiguiente al aumento de la resistencia intrahepática(68). El óxido nítrico (ON) responsable de la vasodilatación, es producido por la sintasa endotelial de las células endoteliales, mientras que la vasoconstricción hepática es controlada mediante la liberación de endotelina (ET-1) por las células endoteliales y las CEH(69, 70). Las concentraciones de ET-1 plasmáticas y hepáticas están aumentadas en pacientes con hipertensión portal(71, 72), desconociéndose la causa de su aumento. Introducción 35 La producción de ON disminuye en los sinusoides hepáticos(73) con un incremento de la producción del ET-1, favoreciendo la vasoconstricción de las células estrelladas. Cambios hemodinámicos que asociados con los anatómicos, como son la fibrosis y nódulos de regeneración, sobre la estructura vascular hepática, multiplican el efecto del aumento de flujo, produciendo un importante aumento de la presión portal. Se ha propuesto en la práctica clínica solución al déficit de ON, con fármacos capaces de liberarlo, como los mononitratos, pero no han sido prometedores, porque, aunque producen efectos favorables en la relajación de las células estrelladas(73, 74), sus acciones sistémicas provocan efectos secundarios, como la exacerbación del estado circulatorio hiperdinámico, que posteriormente nombraremos. Se han propuesto tratamientos de compuestos donantes de ON específico del hígado, para conseguir corregir el aumento de la resistencia intrahepática, generando ON adicional, sin efectos prometedores, porque este ON, no es suficiente, ya que existe una generación deficiente de ON en la célula endotelial(75). Asimismo se han realizado estudios clínicos con el antagonista de la ET-1 en pacientes con hipertensión portal, no prometedores, debido a sus efectos variables y la hepatotoxicidad de estos compuestos, que han limitado su uso. 2.3.2 AUMENTO DEL FLUJO SANGUÍNEO PORTAL Un factor principal para el desarrollo y perpetuación de la hipertensión portal es el incremento del flujo venoso portal, la circulación hiperdinámica. La circulación Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal 42 La característica más destacable del VHC es su capacidad para cronificarse en al menos un 85% de las personas infectadas, a pesar de una intensa y adecuada respuesta inmune tanto humoral como celular. La característica más importante del VHC es su heterogenicidad genética o genotipo, consecuencia del alto número de mutaciones del virus que han ido surgiendo a lo largo de su evolución(89). Los genotipos son: 1a, 1b, 2, 3 y 4. El genotipo del VHC es una característica intrínseca de la cepa del virus, que depende de la secuenciación de nucleótidos y que no se modifica con el tiempo. En ocasiones pueden encontrarse infecciones por genotipos mixtos, debidos a la coinfección por más de un virus. Existen diferencias geográficas en cuanto a la distribución de los genotipos del VHC, en el modo de contagio y en la respuesta al tratamiento. El genotipo 4 se encuentra sobre todo en Egipto, Oriente Medio y varios países de África central(90). En EE.UU, el genotipo de mayor prevalencia es 1a, responsable de alrededor del 57% de las infecciones por VHC, seguido del 1b en el 17% de los casos, el genotipo 2 en el 14%, el genotipo 3 en el 7% y los genotipos 4, 5 o 6, o genotipos mixto, en menos del 5% de los casos(91). En Europa, el genotipo de mayor prevalencia es el 1b (47%), seguido del 1a (17%), el 3 (16%) y el 2 (13%). No obstante, tanto la distribución de los genotipos como los modos de transmisión están experimentando modificaciones a lo largo de los años, así los genotipos 1a y 3a que eran habituales en los drogadictos por vía intravenosa en 1995, han aumentado su frecuencia en comparación con el genotipo 1b, que se asocia sobre todo a transfusiones sanguíneas(92). Introducción 43 Los genotipos no influyen en la gravedad de la hepatopatía, la cual si depende del estadio de la fibrosis, ni tampoco influye en la probabilidad de progresión de la hepatopatía de aguda en crónica. La evolución más grave asociada al genotipo 1 es probable que sea secundaria a una mayor duración de la infección en estos pacientes, debido a una menor tasa de curación. Se ha descrito una relación entre el genotipo 3 y la esteatosis hepática, lo que implica que este genotipo está asociado a una interrupción del metabolismo lipídico(93-95). El segundo componente responsable de la heterogenicidad genética del VHC son las cuasiespecies(89), las cuales pudieran ser las responsables de que el virus escape a la respuesta inmunitaria del huésped y se cronifique la infección. Estas cuasiespecies son secuencias heterogéneas del virus, que se producen en una persona durante la replicación. Los determinantes ante la persistencia del virus y los responsables de su cronificación son los siguientes:  Su naturaleza de cuasiespecie(89, 96).  Una respuesta inmunitaria innata inadecuada.  Una insuficiente respuesta inmunitaria adaptativa.  El escape del virus a las respuestas inmunitarias eficientes.  La inducción de tolerancia inmunológica. Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal 44 A pesar de la formación de anticuerpos, el resultado final es la imposibilidad de eliminar el virus. La respuesta inmunitaria es específica de cada cepa, por lo que los animales que se recuperan de una infección por VHC, son susceptibles a reinfectarse por otra cepa(97). En gran medida el daño hepático que se produce en los pacientes infectados por el virus de la hepatitis C es debido a la respuesta inmunitaria. 3.1 TRANSMISIÓN Los modos de transmisión de VHC se pueden clasificar en tres grupos:  Transmisión percutánea Aquella transmisión producida mediante inoculación de pinchazos o transfusión de sangre. En este grupo se englobaría los pacientes adictos a drogas por vía parenteral, los pacientes en hemodiálisis, (dado que esta se asocia en ocasiones a brotes esporádicos de infección por VHC) y los profesionales sanitarios. De este último grupo cabe destacar que el riesgo de contagio tras la exposición percutánea puede llegar incluso al 10%(98).  Transmisión no percutánea En este grupo incluiríamos el contagio entre compañeros sexuales y el contagio perinatal. Sin embargo la transmisión sexual es poco eficiente, la mayoría de los estudios seroepidemiológicos han demostrado que solo un pequeño porcentaje de Introducción 45 pacientes que mantienen relaciones sexuales sin precaución se infectan con el virus, sin embargo este porcentaje aumenta si existe coinfección con el VIH, en homosexuales o si existen múltiples parejas sexuales.  Infección esporádica del VHC De un 10 a un 30% de las infecciones por VHC la fuente de contagio es desconocida, por transmisiones percutáneas “ocultas”, como piercings o tatuajes, aunque era más frecuente en el pasado cuando se le atribuía menos atención a las técnicas de esterilización. En este grupo se ha descrito la asociación entre el consumo intranasal de cocaína y el contagio, si bien esto puede ser discutible(98, 99), la reutilización de jeringas en Egipto para el tratamiento de la esquistosomiasis(100) y una práctica que se le utilizó en el pasado en muchos países, las minitransfusiones de sangre de un único donante a los lactantes(101). 3.2 PREVALENCIA, EPIDEMIOLOGÍA E IMPORTANCIA DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C La infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) afecta a un 3% de la población mundial (aproximadamente 180 millones de personas), siendo la primera causa de cirrosis, hepatocarcinoma y trasplante hepático en el mundo(102). En España se estima que la tasa de infección se encuentra entre el 1,2 – 1,9% de la población(103), siendo su principal mecanismo de transmisión las transfusiones sanguíneas realizadas antes del año 1990. Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal 46 A pesar de que la historia natural de la infección crónica por VHC es lentamente progresiva, un 15 – 30% de los pacientes desarrollarán cirrosis tras 20 años de infección(104). Se estima, por tanto, que en los próximos años incrementará el número de pacientes con cirrosis, hepatocarcinoma o con necesidad de trasplante hepático, añadiendo una elevada carga económica al Sistema Nacional de Salud(105-107). Existen tres patrones epidemiológicos del VHC en el mundo(92). En Estados Unidos y Australia, los análisis de los factores de riesgo indican que el contagio del virus se produjo a través de drogas intravenosas, siendo la prevalencia mayor en personas de 30 a 49 años. En Japón y el sur de Europa la trasmisión del virus estuvo en auge hace más de 30 años, con los procedimientos relacionados con la asistencia sanitaria como la reutilización de jeringas de vidrio contaminada y la práctica de la medicina tradicional (acupuntura), siendo la prevalencia mayor en personas de edad avanzada. Por último Egipto y otros países en vías de desarrollo, la prevalencia de la infección es alta, debido a la utilización de material médico inadecuadamente esterilizado, la inadecuada protección en las relaciones sexuales y la falta de programas de prevención que conciencien a la población de la importancia del virus. La incidencia de la hepatitis C está disminuyendo en Estados Unidos(108), gracias a los análisis de cribado en los donantes de sangre, los programas de prevención del VIH y de intercambio de jeringas. Dada la elevada y desconocida afectación de pacientes con infección crónica del VHC, en Estados Unidos (Texas) se realizó un screening en la población de edades comprendidas entre los 50 y 70 años, ya conocida como generación “baby boomer”. En este estudio se incluyeron a todos los pacientes nacidos entre 1945- Introducción 47 1965, con el objetivo de conocer la prevalencia del VHC y los factores predictores de estos pacientes para padecer fibrosis avanzada o cirrosis. Se realizó serología del VHC a 4582 pacientes, siendo 312 pacientes (6,2%) positivos. 175 pacientes tenían infección activa (3,8%). Se les realizó test no invasivos (Fibrosis-4 score: fibroscan) a 148 pacientes (84,6%) identificando fibrosis avanzada o cirrosis en 50 pacientes (33,8%). Los factores asociados con la presencia de fibrosis avanzada o cirrosis fueron el consumo/dependencia de alcohol, la obesidad y no tener seguro sanitario(109). El patrón de contagio en la actualidad de las nuevas infecciones por VHC se debe en mayor medida al consumo de drogas intravenosas y en menor medida a las relaciones sexuales. El reconocimiento de la importancia de la infección por VHC, ha impulsado a realizar consensos, directrices y guías en cuanto a su manejo, tratamiento y sus prioridades de investigación(110, 111), dado que a pesar de los importantes avances ya realizados, aún en la actualidad se desconocen los mecanismos de replicación y persistencia del virus. De hecho desde los años noventa, el tratamiento del virus de la hepatitis C, experimentó avances, gracias a la adición de la ribavirina al tratamiento, mejorando de forma sustancial la curación de los pacientes, sobre todo aquellos con genotipo 2 y 3. Estos avances han sido más considerables en los últimos años, donde han aparecido nuevas terapias para su tratamiento, que nombraremos más adelante. Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal 48 3.3 HEPATITIS C AGUDA Y CRÓNICA El 20% de las hepatitis agudas son por el VHC. La mayoría de los pacientes con hepatitis aguda por el VHC no presentan síntomas(112, 113), un 10% de los pacientes desarrollan ictericia y un 20-30% desarrollan síntomas inespecíficos tales como náuseas, vómitos, fatiga. El ácido ribonucleico (ARN) del virus es detectado a las dos o tres semanas tras la infección, mientras que la seroconversión se produce entre 15 días y tres meses tras la infección. Cuando el contagio ha sido extrahospitalario, y la infección cede de forma espontánea, el ARN del virus suele desaparecer del suero en un periodo de 3 a 4 meses a partir del comienzo de la enfermedad clínica(114). La proporción de la persistencia del virus es variable oscilando desde el 40% al 100%, dependiendo de diversos factores como la edad, sexo (cronificando menos los pacientes jóvenes y mujeres), fuente de infección y el tamaño del inóculo (por ejemplo los pacientes drogadictos cronifican menos que aquellos infectados mediante una transfusión sanguínea), el estado de inmunodepresión y la raza del enfermo (cronifican más los pacientes afroamericanos que los blancos). Respecto a la hepatitis C crónica los pacientes pueden presentar transaminasas normales o discretas fluctuaciones en ellas. Asimismo pueden estar asintomáticos, sintomáticos o incluso pueden desarrrollar manifestaciones extrahepáticas. Los síntomas que pueden desarrollar son fatiga, artralgias, mialgias, parestesias, prurito, síndrome seco, depresión, anorexia, molestias abdominales y dificultad para concentrarse. Cabe destacar que estas manifestaciones no están relacionadas con el daño hepático, sin embargo algunas de ellas pueden mejorar con el tratamiento antivírico(115). Las manifestaciones Introducción 49 extrahepáticas que ocurren en los pacientes con hepatitis C crónica son la glomerulonefritis membranoproliferativa, la crioglobulinemia mixta esencial, la porfiria cutánea tarda, la vasculitis leucocitoclástica, la sialoadenitis linfocitaria focal, las úlceras corneales de Mooren, el liquen plano, la artritis reumatoide, las enfermedades tiroideas, la diabetes mellitus y los linfomas no Hodkings(116-118). 3.4 TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C Se describirán unas breves pinceladas del tratamiento utilizado convencionalmente para la VHC antes de la aparición de los antivirales de acción directa, dado que ha sido utilizado en nuestro estudio y es uno de los motivos por los que se les realizaba EEP a nuestros pacientes. El objetivo fundamental del tratamiento dirigido al virus de la hepatitis C en pacientes con hepatitis crónica, es la curación de la infección, con la consecuente reducción de la mortalidad, evitando los fallecimientos causados por la progresión de la enfermedad hepática, como la cirrosis hepática y sus complicaciones (CHC). En la práctica clínica diaria para la medida indirecta del logro de este objetivo se utiliza la respuesta viral sostenida (RVS), definida como la eliminación del virus del suero del paciente tras seis meses de haber finalizado el tratamiento, por lo que es un excelente marcador de curación de la hepatitis. Varios estudios han sugerido que esta RVS es duradera y se asocia a mejoría clínica en la calidad de vida, así como a una estabilidad de la progresión de la enfermedad(119, 120). Durante años se utilizó para el tratamiento del virus la monoterapia con interferón, no siendo los resultados muy alentadores(121), por lo que más tarde se desarrollaron nuevas formulaciones, el interferón pegilado (peg-INF). La pegilación Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal 50 del interferón, aumentaba su vida media permitiendo administrarlo semanalmente, consiguiendo así concentraciones plasmáticas más uniformes. Por tanto así se evitaban fluctuaciones en la carga viral y se conseguía una mayor eliminación del virus. Hasta el año 2011, el tratamiento de elección era la combinación de peg-INF y ribavirina (RBV) durante 24-48 semanas. Con esta combinación se lograban tasas de RVS de aproximadamente el 50% en pacientes con genotipo 1(122). 3.5 EFECTOS ADVERSOS DEL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C Los efectos adversos derivados del tratamiento convencional (interferón y RBV) eran frecuentes, apareciendo hasta en un 80% de los pacientes y siendo la primera causa de suspensión del tratamiento. Se estima que entre el 10 y el 14% de los pacientes suspendían el tratamiento por efectos secundarios relacionados con el interferón. La aplicabilidad de este tratamiento era baja, estando además contraindicado en muchos pacientes, incluyendo aquellos con cirrosis avanzada(122). La probabilidad de alcanzar una RVS y por tanto la curación dependía en gran parte del grado de adherencia al tratamiento, por lo que reducciones en su dosis o suspensiones momentáneas, secundarias a efectos adversos, podían comprometer potencialmente la curación del paciente, dependiendo del momento en que se reducía el tratamiento. Los efectos adversos más frecuentes eran síntomas gripales, como fatiga, cefalea, artralgias, mialgias, fiebre y rigors. También podía producir Introducción 51 manifestaciones neuropsiquiátricas en un 22 a un 31% de los pacientes como depresión, ansiedad, irritabilidad y raramente psicosis.  Efectos adversos hematológicos Anemia Los efectos adversos hematológicos eran muy frecuentes durante el tratamiento con Peg-IFN y RBV. Se ha observado que estos a su vez son más frecuentes en pacientes con historia de hipertensión y bajos niveles iniciales de plaquetas, hemoglobina y creatinina(123). La anemia era extremadamente frecuente en pacientes que estaban en tratamiento con Peg-INF y RBV. Tras las primeras doce semanas tras el inicio del tratamiento se producía un descenso de 3 gramos/dL de hemoglobina(124). La etiología de la anemia era multifactorial, dado que la RBV causaba hemólisis y el interferón supresión de la médula ósea, aunque este último, también se ha asociado a anemia hemolítica autoinmune. Sin embargo, la RBV era el fármaco más contribuyente al desarrollo de la anemia, produciendo una anemia hemolítica, dosis dependiente y que aparecía en 1 de cada 3 pacientes. Se desconoce el mecanismo patogénico de dicha anemia, apareciendo a las tres o cuatro semanas del inicio del tratamiento. Se trataba reduciendo la dosis o suspendiéndola temporalmente. Los ajustes de dosis secundarios a la anemia se estimaban en torno al 9-15%. La RBV se excreta por vía renal, pudiendo acumularse niveles tóxicos en pacientes con deterioro de la función renal, por lo que la utilización de RBV estaba Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal 58 3.6 NUEVOS ANTIVIRALES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C El tratamiento para la hepatitis C ha evolucionado considerablemente en las últimas tres décadas. Se han desarrollado nuevos fármacos, que han revolucionado de forma drástica el arsenal terapéutico del VHC. Estos fármacos son los antivirales de acción directa (AAD), los cuales actúan directamente contra el virus y se denominan inhibidores de la proteasa (IP). En función de las enzimas del virus que inhiben los AAD se clasifican en tres grupos principales: los inhibidores de la proteasa NS3/NS4A, de polimerasa (NS5B) y de la enzima NS5A. Los IP de primera generación como el boceprevir o telaprevir en combinación con el peg-IFN y RBV incrementaron la tasa se RVS del 50% al 80% en pacientes con genotipo 1(150), pero a costa de múltiples efectos adversos, por lo que su uso en la actualidad ya no está recomendado(151). Desde el año 2014 disponemos en España de los nuevos AAD que pueden ser combinados entre si y ser administrados en cirrosis compensada y descompensada (Child Pugh B y C). La duración habitual del tratamiento es de 1224 semanas y no deben ser utilizados en monoterapia. La tasa de RVS en pacientes sin cirrosis varía desde el 91% al 100% y en pacientes con cirrosis desde el 69% al 100%(152). La alta tasa de eficacia y el buen perfil de seguridad permiten tratar a un gran número de pacientes, aunque con un mayor coste económico, pero con estos nuevos fármacos a medio-largo plazo, se prevé una reducción en la mortalidad producida por la infección crónica del VHC(153). Introducción 59 4 TROMBOPENIA La trombopenia es un problema grave y frecuente en pacientes con enfermedad hepática avanzada, estimando una frecuencia entre 30-64% en este grupo de pacientes(154). La trombopenia moderada secundaria a la cirrosis hepática se define por niveles de plaquetas < 100.000 /µL y severa < 50.000 /µL. Es secundaria al incremento del secuestro plaquetario esplénico secundario a la esplenomegalia ocasionada por hipertensión portal(155) y la reducción en la producción hepática de trombopoyetina(155, 156). Se ha demostrado que pacientes cirróticos con trombopenia tienen menores niveles circulantes de TPO, que pacientes cirróticos con niveles normales de plaquetas, posiblemente como resultado de la producción disminuida de TPO(157). Tras el trasplante hepático y la EEP sus cifras séricas aumentan de manera paulatina, con la consecuente elevación del nivel de plaquetas, lo que sugiere que la disminución de la producción de TPO en el hígado, puede contribuir a la trombopenia en pacientes cirróticos(158). Se han descrito otros factores que contribuyen a la presencia de trombopenia en los pacientes cirróticos, como son la coagulopatía, la supresión de la médula ósea por el tratamiento contra el VHC y antineoplásicos(159). Aunque clínicamente el sangrado espontáneo no ocurre hasta que las cifras de plaquetas son inferiores a 10.000/µL20.000/µL, los pacientes cirróticos con o sin presencia de neoplasia, requieren frecuentemente la realización de numerosos procedimientos médicos y quirúrgicos durante su diagnóstico y tratamiento(159). La presencia de trombopenia puede agravar sangrados traumáticos o postquirúrgicos, así como puede complicar significativamente la atención rutinaria de estos Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal 60 pacientes, al impedir la realización de una biopsia hepática o tratamiento percutáneo del CHC, como la alcoholización o la radiofrecuencia, impedir un tratamiento terapéutico antiviral o una cirugía electiva, lo que implica no poder administrar un tratamiento indicado y efectivo, con sus respectivas consecuencias clínicas. Además el grado de trombopenia ha demostrado ser un factor pronóstico, dado que la presencia de trombocitopenia severa (<50.000 /µL) en pacientes con cirrosis hepática se asocia con mayor morbilidad(160). Los pacientes con cirrosis hepática pueden presentar sangrados “menores” como hematomas, petequias, púrpuras, epistaxis, hemorragia gingival y metrorragia(161). El sangrado postquirúrgico aumenta significativamente la morbi-mortalidad de los pacientes con cirrosis hepática. Dicho sangrado es el responsable del 60% de las muertes en los pacientes cirróticos postoperados(161). De hecho el sangrado intraoperatorio y postoperatorio son las principales complicaciones del trasplante hepático y un factor importante en la mortalidad de los pacientes trasplantados(161). La trombopenia no parece aumentar el riesgo de sangrado por varices esofágicas u otros orígenes en los pacientes con enfermedad hepática estable. Sin embargo, la trombopenia se asocia con otras alteraciones de la coagulación como son; la disfunción plaquetaria, coagulación intravascular diseminada, la disminución del fibrinógeno, la disminución de la actividad de los factores de coagulación y el aumento de la actividad fibrinolítica, por lo que en conjunto estas anomalías junto a la trombopenia pueden aumentar sinérgicamente el riesgo de sangrado en este grupo de pacientes(162, 163). Introducción 61 Los tratamientos dirigidos a la resolución de la hipertensión portal no siempre resuelven la trombopenia(164). De hecho se ha objetivado trombopenia en pacientes sin esplenomegalia, lo que sugiere que existen otros factores implicados en la trombopenia de los pacientes cirróticos, como mecanismos inmunológicos. 5 EMBOLIZACIÓN ESPLÉNICA PARCIAL 5.1 DEFINICIÓN El bazo esta irrigado por la arteria esplénica, que a su vez irriga algunas áreas del estómago y del páncreas. La arteria esplénica discurre por la parte superior y anterior de la vena esplénica, a lo largo del borde superior del páncreas. Cerca del hilio esplénico, la arteria por lo general, se divide en ramas terminales superior e inferior y cada rama se subdivide en cuatro a seis ramas segmentarias intraesplénicos. Las ramas terminales superiores son generalmente más largas que las ramas terminales inferiores y proporcionan el suministro principal de la arteria esplénica. Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal 62 Figura 13. Arteria esplénica y sus ramas principales, que descansan en la proximidad de la cola del páncreas. Fuente: Manual de técnicas quirúrgicas. Tomo II. Capítulo 69. Dr. Alejandro García Gutiérrez. Figura 14. Arterias esplénicas segmentarias. División en tres segmentos diferentes. Fuente. Manual de técnicas quirúrgicas. Tomo II. Capítulo 69. Dr. Alejandro García Gutiérrez. Introducción 63 La arteria polar superior, por lo general surge de la arteria esplénica distal cerca del hilio, pero puede originarse de la arteria terminal superior. La arteria polar inferior por lo general da lugar a la arteria gastroepiploica izquierda, pero esta última también puede surgir de la arteria esplénica terminal o inferior distal. La arteria gastroepiploica izquierda recorre la curvatura mayor del estómago. Numerosas ramas gástricas cortos surgen de la arteria esplénica gastroepiploica izquierda terminal para irrigar el cardias gástrico y fundus. La arteria esplénica tiene muchas ramas que irrigan el cuerpo y la cola del páncreas. La primera rama grande es la arteria pancreática dorsal y la segunda rama grande es la mayor arteria pancreática (o pancreática arteria magna), que surge del segmento medio de la arteria esplénica. Cuando se planifica la EEP, la visualización de las arterias pancreáticas es esencial para evitar el riesgo de embolización involuntaria. Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal 64 Figura 15. Vasculatura visceral. Arterias del estómago, duodeno, páncreas y bazo. Fuente: Atlas de Anatomía Humana. 2ª edición. Frank Netter. Lámina 283. El bazo representa una cuarta parte de la masa total del sistema linfático, sirviendo como filtro biológico en la eliminación de bacterias, siendo esencial en la producción de anticuerpos ante la presencia de antígenos(165). Por tanto es evidente que el bazo, tiene unas funciones críticas en la defensa del organismo contra los patógenos y la anulación total de su función, como ocurre con la esplenectomía, no debe tomarse a la ligera(166). El hiperesplenismo es una complicación conocida en los pacientes con cirrosis e hipertensión portal, manifestada con la presencia de trombopenia y/o leucopenia. Introducción 65 La esplenectomía puede corregir el hiperesplenismo inducido por la destrucción celular, pero esta intervención se asocia con un incremento del riesgo de infecciones a largo plazo(167). Varios estudios han demostrado que la EEP no solo mejora los síntomas del hiperesplenismo, sino que también puede reservar la función inmune esplénica(168, 169). Por ello la EEP representa una opción terapéutica alternativa a la esplenectomía, cuando se desea una ablación parcial del parénquima esplénico, sobre todo en pacientes con morbilidad, donde la esplenectomía tendría una alta tasa de morbi-mortalidad (variando dicha morbilidad del 9.6% en cirugía laparoscópica al 26.6% en cirugía abierta)(167). La EEP es un procedimiento no quirúrgico, escasamente invasivo que se ha utilizado, entre otros fines, para el tratamiento del hiperesplenismo. La EEP reduce la nutrición arterial periférica del bazo, ocasionando una necrosis de parte del tejido esplénico y una reducción del parénquima esplénico funcional, provocando un descenso del tamaño del bazo y del hiperesplenismo. El procedimiento de la EEP esplénica se remonta al año 1973, descrito por Maddison, quien realizó el procedimiento por primera vez, a un agricultor con cirrosis hepática de etiología no enólica con HDA intratable endoscópicamente, y resistente al tratamiento con vasopresina, estando contraindicada la cirugía, por lo que Maddison realizó una embolización intra-arterial esplénica utilizando coágulos del propio paciente. La EEP se realizó con éxito, sin complicaciones, cesando la HDA, por lo que este procedimiento despertó interés en los clínicos(170). En las primeras publicaciones, este procedimiento ablativo afectaba al 100% del parénquima esplénico. Sin embargo, esta ablación total fue abandonada dadas las altas tasas de complicaciones; como abscesos esplénicos, rotura esplénica y pancreatitis, que tienen una alta tasa de mortalidad, lo que dió lugar a la ablación selectiva del bazo. Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal 66 En 1984, Mozes et al. realizaron un ensayo clínico prospectivo randomizado donde demostraron que la EEP (límite máximo de porcentaje de infarto esplénico 65%) era tan efectiva como la esplenectomía en pacientes candidatos a transplante renal en hemodiálisis con bajo nivel plaquetario(171). La EEP es un método efectivo para mejorar la cifra de leucocitos(172), plaquetas (objetivándose esta mejoría hasta en un periodo de más de 8 años tras el procedimiento)(173), así como también se ha descrito aumento en la cifra de hematíes (objetivándose dicho aumento hasta siete años y medio tras el procedimiento)(173); resultado que está francamente asociado con el volumen de infarto esplénico alcanzado. La EEP ha demostrado mejorar la hemodinámica portal en los pacientes cirróticos, disminuyendo el flujo esplénico, la presión venosa esplénica y la presión portal, sin embargo muchos estudios no han mostrado mejoría en el volumen sanguíneo portal(174). La hipertensión portal, está asociada con numerosas manifestaciones clínicas, como la HDA y la ascitis. Al mejorar la hemodinámica portal la EEP, se puede observar mejoría de sus respectivas manifestaciones clínicas, como disminución en la incidencia y el grado de ascitis(175), disminución de la HDA(176), así como también se han objetivado en ella beneficios para el tratamiento de la EPS. Además se le han atribuido a este procedimiento, efectos beneficiosos como mejorar la función hepatocelular(177), así como se ha descrito útil en el tratamiento del CHC en pacientes con trombopenia y en pacientes candidatos a hepatotectomía con trombopenia; ambos descritos a continuación. Hidaka et al. realizaron un ensayo clínico en pacientes con CHC de menos de 3 cm y plaquetas menores de 80.000/µL para facilitar el posterior tratamiento con radiofrecuencia del CHC. De los 20 pacientes, 18 mostraron mejoría en la cifra de plaquetas y en el Introducción 67 tiempo de protrombina, pudiendo ser tratados con radiofrecuencia(178). Yoshidome et al. realizaron un estudio evaluando la realización de EEP previa a la hepatotectomía, por lo que compararon 5 pacientes a los que se les realizó la EEP previa a la hepatectomía frente a 23 pacientes a los que se realizó esplenectomía y hepatectomía al mismo tiempo. Los pacientes en el brazo de la EEP, recibieron menor número de transfusiones sanguíneas y presentaron menores complicaciones post-operatorias, no existiendo diferencias en supervivencia entre ambos grupos(179). 5.2 FUNCIÓN HEPÁTICA TRAS LA EMBOLIZACIÓN ESPLÉNICA PARCIAL Desde 1986, se ha observado que a los pacientes con cirrosis hepática a los que se les realizaba una EEP tenían una mejoría en los test de función hepática(180), siendo esta mejoría mayor en pacientes con un volumen esplénico inicial mayor de 600 cc(177). En 1996, dos estudios demostraron mejoría durante 12 meses, en los niveles de colinesterasa, albúmina, colesterol, tiempo de protrombina, proteínas totales y albúmina en 40 pacientes con hipertensión portal tratados con EEP(181, 182). Cambios a largo plazo en las transaminasas aspartato aminotransferasa (AST) y alanino aminotransferasa (ALT) en pacientes cirróticos no están del todo claros, algunos autores han objetivado mejoría transitoria en ellas o cambios no significativos(158, 183). La fisiopatología de estos cambios no está bien clara, pero puede ser debida al incremento del flujo sanguíneo en la arteria hepática y mesentérica superior tras la EEP(184). Kato et al. objetivaron que al disminuir el flujo de sangre portal junto con el incremento del flujo sanguíneo Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal 74 La EEP puede ser proximal o distal. Su selección depende del escenario clínico; la embolización proximal requiere menos tiempo, al contrario que la distal, pero esta última tiene mayor precisión para alcanzar el porcentaje de infarto esplénico deseado. No existen estudios randomizados comparando ambos tipos de embolización, si bien los radiólogos intervencionistas abogan por la distal(205). La determinación del grado de embolización es difícil, bastante subjetiva y depende en parte también de la experiencia del operador. Se evalúa realizando angiografías post-embolización desde la base del catéter con el fin de evaluar el flujo arterial residual. Según Smith et al. embolizar más del 50% del parénquima esplénico es fácil de realizar y por esta razón, en su estudio realizaban arteriografías frecuentes tras la embolización para asegurar flujo residual, para intentar no excederse excesivamente en la tasa de infarto esplénico(200). Zhu et al. objetivaron en el estudio realizado en 2008 que para que la EEP sea efectiva a largo plazo, debe embolizarse al menos un 50% del parénquima esplénico(206), dado que la embolización de menos del 50% del parénquima se asocia con la recidiva del hiperesplenismo. Introducción 75 Figura 16. Imágenes de una embolización esplénica. Figura A. Imagen posteroanterior angiográfica pre-embolización. Figura B. Imagen angiográfica post-embolización. Las áreas objetivadas en negro difuminado corresponden a las áreas devascularizadas mediante la utilización de Gelfoam, representando aproximadamente una embolización del 40-50% del volumen esplénico total. Fuente: artículo Splenic Artery Embolization as an Adjunctive Procedure for Portal Hypertension. Mitchell Smith.Semin Intervent Radiol 2012. Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal 76 Para ayudar a prevenir la infección neumocócica, se ha recomendado administrar una vacuna antineumocócica polivalente antes de los procedimientos(207), aunque otros artículos sugieren que no es necesaria dicha administración. Por ejemplo Skattum et al. compararon pacientes que se sometían a esplenectomía o embolización, no objetivando variación en los niveles de inmunoglobulinas ni células B tras la EEP, sugiriendo por tanto que la inmunización con la respectiva vacuna, podría ser innecesaria en este grupo de pacientes(208). Numerosos estudios han recomendado la administración de antibióticos de amplio espectro entre 8-12 horas antes del procedimiento y durante 1-2 semanas después del procedimiento, dado que reduce la tasa de morbilidad y mortalidad(209, 210), así como el uso de antibióticos locales suspendidos en la solución embólica (por ejemplo, gentamicina), además de una estricta asepsia del cuerpo del paciente y del lugar de inserción del catéter con povidona yodada. Después del procedimiento, se realizan cuidados en la zona de punción en la ingle y se realiza un control eficaz del dolor con bomba de analgésicos, si bien hace unos años se utilizaba analgesia epidural(207). La estancia hospitalaria habitualmente es de 24 o 48 horas, con un seguimiento posterior exhaustivo en consulta hospitalaria en una semana(211). Introducción 77 5.7 COMPLICACIONES DE LA EMBOLIZACIÓN ESPLÉNICA PARCIAL La complicación más frecuente tras la embolización es el síndrome postembolización, que consiste en fiebre, naúseas y dolor en hipocondrio izquierdo, en ausencia de infección. Es un fenómeno autolimitado, que indica necrosis del tejido esplénico y/o trombosis intravascular y cuyos síntomas, se controlan con analgésicos y antieméticos, y resuelven sin secuelas(212). Su incidencia en la revisión de la literatura más actual, varía desde un 78,1% hasta el 100% de los pacientes, como en el realizado por Zhu et al. en el año 2008(201). La fiebre se piensa que es secundaria a la liberación de pirógenos procedentes del infarto sufrido por el tejido esplénico y cede habitualmente con analgésicos y antipiréticos y si es preciso, con esteroides(213). Kumpe et al. objetivaron en un estudio que el grado de la fiebre se relaciona con la extensión del infarto esplénico(214). Otras complicaciones menores son derrame pleural y ascitis resueltos con tratamiento diurético, atelectasia, hematomas periesplénicos y sangrados del punto de punción de la arteria femoral. Koconis et al. así como diferentes estudios, han descrito las complicaciones severas de la embolización(215). Estas complicaciones incluyen abcesos esplénicos, rotura esplénica, infartos pancreáticos (pancreatitis), infartos hepáticos, PBE, HDA, EPS, esplenomegalia gigante, hemoperitoneo, derrame pleural, ascitis, disnea, neumonía, tromboembolismo pulmonar, trombosis portal, trombosis venosa profunda, sepsis, fallo hepático y muerte. El tratamiento del derrame pleural y la ascitis como complicaciones severas es mediante drenaje (toracocentesis y paracentesis respectivamente), siendo normalmente autolimitados. La neumonía y/o la atelectasia (ésta última descrita como complicación menor) aparecen en el Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal 78 hemitórax izquierdo, sugiriendo algunos autores que podrían evitarse focalizando la embolización en el polo medio e inferior del bazo(166), sin embargo no se han realizado estudios comparativos respecto a este aspecto(200). El absceso esplénico se ha objetivado que puede aparecer desde el décimo día después de la embolización hasta en los 3 meses posteriores al procedimiento, siendo su aparición la responsable de la mayoría de las muertes relacionadas con el procedimiento. Se trata con antibioticoterapia y drenaje percutáneo precoz, con el fin de obtener tipificación bacteriana y evacuar la mayor cantidad de colección purulenta posible(216), realizando seguimiento mediante TAC abdominal. N’Kontchou et al. publicaron el caso de 2 pacientes con absceso esplénico y drenaje percutáneo con mejoría inicial, pero posterior shock séptico y muerte, resultado de la baja penetración de los antibióticos en estas lesiones quísticas. Por ello, los autores sugirieron tener en cuenta la realización de una esplenectomía precoz, cuando los síntomas y signos de la infección no se resuelvan totalmente con el drenaje percutáneo(172). La trombosis venosa portal y el embolismo pulmonar pueden tratarse de forma efectiva mediante anticoagulación(172, 213). La tasa de complicaciones post-embolización se incrementa cuando el volumen embolizado es igual o superior al 70%(215), debido a que un área amplia de infarto esplénico, puede favorecer la contaminación bacteriana(217). Hayashi et al. publicaron un estudio en el año 2008 donde objetivaron que los pacientes con estadio C de la clasificación de Child-Pugh y aquellos con gran volumen esplénico infartado, son factores de riesgo independientes para el desarrollo de complicaciones post-embolización(218). Introducción 79 La tasa de complicaciones severas tras la EEP varía desde un 0% hasta el 34,8% y la mortalidad del 0% hasta el 6,3%. 5.8 ESTUDIOS MÁS RELEVANTES DE LA EMBOLIZACIÓN ESPLÉNICA PARCIAL En las siguientes páginas, se puede observar una tabla resumen, con los estudios más relevantes y actualizados sobre la EEP. Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal 80 Tabla I. Estudios más relevantes de la embolización esplénica parcial. Parte I. Complicaciones -78% síndrome postembolización. -28,1% complicaciones severas. -2 abscesos esplénicos que fallecieron -100% fiebre y dolor torácico izquierdo -11,9% Complicaciones severas -100% fiebre, 80% dolor -10% complicaciones severas Tasa de complicaciones según área de embolización: - Área˂30%: 50% - Área >30%:100% Fuente: elaboración propia. Plaquetas al año tras EEP *estadísticamente significativo Incremento de plaquetas 185% al mes y 95% a los 6 meses.* Plaquetas al año: no disponibles. 103±34 K/µL* 145 K/µL* Resultados tras EEP El objetivo de la EEP se alcanzó en el 84% de los pacientes. El volumen esplénico infartado es el mejor factor predictor para el incremento de plaquetas al mes y al año. Mayor elevación en la cifra de plaquetas en el grupo de mayor área de embolización y descenso de niveles de ALT. Indicación EEP en pacientes con cirrosis hepática y trombopenia Evaluar los resultados en el seguimiento a corto y largo plazo de la EEP. Factores predictivos para el incremento de plaquetas tras la EEP. Efecto en las plaquetas y área de embolización efectiva. Plaquetas antes de EEP 48±14 K/µL 45±11.7 K/µL 56±8.0 K/µL País Francia Japón China Período seguimiento 25,3 meses 1 año 1 año Año 2005 2007 2007 n 32 42 10 Autor N`Kontchou et al.(172) Hayashi et al.(219) Lee et al.(220) Introducción 81 Tabla I. Estudios más relevantes de la embolización esplénica parcial. Parte II. Complicaciones Gelfoam: -90,6% síndrome postembolización. -25% complicaciones severas (no hubo diferencias significativas en ambos grupos): -2 PBE (1 falleció) PVA:-100% síndrome postembolización -21,4% complicaciones severas: El 9,3% de los pacientes con % de infarto esplénico ≤70% sufrieron complicaciones severas,frente al 58,8% de pacientes con % >70 EEP: -100% síndrome post-embolización -1 muerte por infarto agudo de miocardio -25% complicaciones severas Esplenectomía: -25% complicaciones severas -85,5% síndrome postembolización (100% grupo A, 91,2% grupo B y 62,5% grupo C) 14,5% complicaciones severas (50% grupo A y 8,8% grupo B y 0% grupo C): -2 PBE (1 falleció: grupo A) Fuente: elaboración propia. Plaquetas al año tras EEP *estadísticamente significativo Gelfoam: 95.8±13.9 K/µL* PVA:106.2±17.2 K/µL* Plaquetas a los 6 meses. EEP: (146.5±50 K/µL )* Esplenectomía: (322.4±51.06 K/µL) * Plaquetas al año: no disponibles. -Grupo A (área infarto esplénico >70%): 100 K/µL* -Grupo B (área infarto esplénico 50-70%): 90 K/µL* -Grupo C (área de infarto esplénico <50%): 50 K/µL Resultados tras EEP Leucocitos y plaquetas aumentaron hasta el tercer año después de la EEP. Aumento mayoren el grupo del PVA. El área de infarto esplénico no debe exceder del 70% para evitar complicaciones. Los embolizados tenían menor (tiempo intraoperatorio, dolor, estancia media hospitalaria, morbilidad y necesidad de transfusiones sanguíneas). El mayor % de infarto esplénico es un factor importante en la mejoría de leucocitos y plaquetas a largo plazo. Indicación EEP en pacientes con cirrosis hepática y trombopenia Evaluar eficacia y seguridad utilizando partículas de PVA frente a partículas de gelfoam. Comparar EEP frente a esplenectomía. Evaluar resultados a largo plazo de la EEP según el porcentaje de infarto esplénico. Plaquetas antes de EEP Gelfoam: 47.06±14.85 K/µL PVA: 44.36±16.67 K/µL EEP: 39.7±9.7 K/µL Esplenectomía 47.2±10.3 K/µL Grupo A: 40,2±13 K/µL Grupo B: 37.4±12.3 K/µL Grupo C: 43.6±11.7 K/µL País China Egipto China Período seguimiento 3 años 6 meses 5 años Año 2008 2009 2009 n 60 40 62 Autor Zhu et al.(201) Amin et al.(221) Zhu et al.(206) Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal 82 Tabla I. Estudios más relevantes de la embolización esplénica parcial. Parte III. Complicaciones -91,3% síndrome post-embolización 34,8% complicaciones severas: -1 PBE (falleció) - 100% síndrome post-embolización -0% complicaciones severas Fuente: elaboración propia. Plaquetas al año tras EEP *estadísticamente significativo 94.1±12.9 K/µL* Los niveles de plaquetas aumentaron significativamente en todos los pacientes, manteniendo 4 pacientes (66,7%) niveles de plaquetas superiores a 100 K/µL. Plaquetas al año: no disponibles. Resultados tras EEP El incremento del % de infarto esplénico se asocia - mayor elevación en leucocitos y plaquetas, - mayor aumento en la tasa y severidad de complicaciones, por lo se debería limitar al 70% el infarto esplénico y proponen realizar la EEP de gradual. Disminución considerable de la ascitis refractaria hasta el final del seguimiento. Indicación EEP en pacientes con cirrosis hepática y trombopenia Beneficio en la cifra de plaquetas y leucocitos y complicaciones Ascitis masiva incontrolable y trombopenia tras el trasplante hepático. Plaquetas antes de EEP 41.3±13.0 K/µL No disponibles País Egipto Corea del Sur Período seguimiento 2 años 628 meses Año 2010 2012 n 23 11 Autor Elmonem et al.(222) Kim et al.(175) Introducción 83 5.9 CONTRAINDICACIONES DE LA REALIZAR LA EMBOLIZACIÓN ESPLÉNICA PARCIAL Existen una serie de contraindicaciones para la realización de la EEP:  Enfermedad terminal.  Fiebre o infecciones sistémicas que impliquen alto riesgo de absceso esplénico tras el procedimiento(200). 5.10 NUEVOS ENFOQUES DE LA EMBOLIZACIÓN ESPLÉNICA PARCIAL El sorafenib ha demostrado un beneficio en la supervivencia de pacientes con hepatocarcinoma avanzado, sin embargo tiene efectos secundarios como son el descenso del nivel de plaquetas y el sangrado. Por ello los pacientes con trombopenia severa son difíciles de tratar con sorafenib y sus opciones terapéuticas son limitadas, dado que solo podrán recibir quimio-embolización arterial transcatéter (TACE) o simplemente tratamiento sintomático. Este punto nos aboga por estudiar una nueva estrategia para tratar a pacientes con hepatocarcinoma avanzado y trombopenia severa. Yoshihiko et al. realizaron un estudio publicado en el año 2014, con la finalidad de evaluar la eficacia y efectividad de la realización de la EEP con la TACE en pacientes con hepatocarcinoma y trombopenia severa. Ambas técnicas han sido realizadas por otros autores con la finalidad de disminuir el sangrado variceal, pero no con la finalidad de mejorar el nivel de plaquetas para poder recibir quimioterapia sistémica. Los resultados de este estudio mostraron que >80% de los pacientes tuvieron aumento de plaquetas tras la EEP y la TACE y el 60% de los pacientes Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal 90 control(144). Estos resultados indican que, por ahora, la administración de estos fármacos debe realizarse bajo un cuidadoso protocolo de selección y seguimiento, pues no parece que por los resultados de los estudios realizados en pacientes cirróticos, inviten a su empleo y menos de forma prolongada, dada la frecuencia y gravedad de sus potenciales complicaciones. Por ello debe ampliarse la experiencia con los agentes trombopoyéticos para conocer su aplicabilidad en las diferentes circunstancias generadas por la trombopenia en el curso clínico de la cirrosis, antes de rechazar definitivamente su empleo o generalizar su uso en pacientes con cirrosis y trombopenia. Hace ya casi 45 años que Maddison(170) publicó en 1973 la primera experiencia con la embolizacion esplénica masiva como terapéutica del hiperesplenismo. Sin embargo posteriores experiencias tuvieron unos resultados ensombrecidos por una elevada tasa de complicaciones que hacían inasumible esta forma de realizar este procedimiento(234). Posteriormente, se redujo notablemente el área esplénica objetivo de necrosis a un máximo del 50-60%, de forma que el procedimiento se limitó a practicar una embolización esplénica parcial (207). Estos cambios, junto con otros refinamientos técnicos, han evitado las complicaciones que con frecuencia se producían con los primeros procedimientos que habitualmente se complicaban con infartos pancreáticos(202). También, los cuidados pre y post-embolización han contribuido a conseguir un mayor número de experiencias de éxito en el tratamiento de la trombopenia secundaria a hipertensión portal, con una notable reducción de la morbilidad atribuible a este procedimiento(207). A pesar de ello, las publicaciones referidas a este tratamiento del hiperesplenismo, además de ser escasas, suelen incluir un reducido número de pacientes, de forma que hasta el momento presente no existe un consenso generalizado sobre el uso de este Justificación 91 procedimiento, ni parece probable que lo haya en los próximos años, a menos que se realicen estudios multicéntricos que permitan reunir una amplia muestra permitiendo tener resultados más sólidos que los disponibles actualmente. Por tanto a pesar de que en la literatura médica las publicaciones existentes concluyen que es una herramienta terapéutica eficaz para pacientes con trombopenia ya sea de origen hematológico o secundaria a hipertensión portal, su empleo, no se ha generalizado como cabría esperar ante la ausencia de otros recursos, como es el caso concreto de la trombopenia secundaria a hipertensión portal. Esta circunstancia podría ser explicada por la escasa presencia de unidades de radiología vascular intervencionista en la mayor parte de hospitales hasta la década de los 90. No parece desde luego probable que su escasa difusión sea atribuible a complicaciones potenciales en la ejecución de este procedimiento, ya que este es un aspecto que no se refleja en las escasas series publicadas hasta ahora. El presente estudio se planteó, en gran medida, para conocer de forma retrospectiva los resultados de nuestra propia experiencia con la EEP, indicada para tratar la trombopenia en pacientes cirróticos en diferentes circunstancias. Entonces, nos enfrentábamos con relativa frecuencia a fracasos en el tratamiento del VHC con la biterapia interferón pegilado y ribavirina, al no poder dosificar adecuadamente el primero de estos fármacos inductor de trombopenia. Por lo tanto nos planteamos este estudio con los siguientes objetivos. Objetivos 95 III. OBJETIVOS 1. OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la efectividad de la EEP sobre el aumento de plaquetas en pacientes con trombopenia e hipertensión portal y evaluar los beneficios de esta técnica. 2. OBJETIVOS SECUNDARIOS Analizar los posibles efectos de la EEP sobre la función hepatocelular y enzimas hepáticos. Analizar la evolución de los pacientes que presentaban ascitis y/o EPS previa a la EEP, tras la realización de este procedimiento. Evaluar si la EEP, evita la reaparición de hemorragias. Evaluar la idoneidad de la EEP profiláctica precedida al tratamiento del VHC con peg-INF, tanto en pacientes cirróticos por VHC con hipertensión portal y trombopenia basal severa que impidió inicio de tratamiento o bien en aquellos tratados previamente con peg-INF en los que fue necesaria una reducción de la dosis y necesitaron ser re-tratados. Complicaciones mayores y menores de la EEP, análisis de la mortalidad y morbilidad. Material y Métodos 99 IV. MATERIAL Y MÉTODOS 1. TIPO DE ESTUDIO Se ha realizado un estudio retrospectivo observacional que engloba a todos los pacientes a los que se les ha realizado una EEP con el objetivo de aumentar el número de plaquetas, por el Servicio de Radiología Vascular Intervencionista del Hospital Universitario Doctor Negrín de Las Palmas de Gran Canaria durante el periodo de reclutamiento comprendido entre Octubre de 1999 y Octubre de 2013. 1.1 SUJETOS DEL ESTUDIO Los sujetos del estudio son todos aquellos pacientes a los que se les ha realizado una EEP por trombopenia secundaria a hipertensión portal. En nuestro estudio hemos incluido 32 pacientes con trombopenia secundaria a hipertensión portal, excluyéndose a 18 pacientes, dado que o bien no presentaban trombopenia, o esta trombopenia era secundaria a causas hematológicas o la realización de la EEP fue por otros motivos. El periodo de seguimiento finalizaba tras 2 años de la EEP, cuando el paciente fallecía o se perdía el seguimiento en la consulta. Se consideró trombopenia al nivel de plaquetas menor de 150.000/µL(224). Se consideró el diagnóstico de hipertensión portal ante la presencia de estudios radiológicos o endoscópicos con hipertensión portal junto a la presencia de datos analíticos concordantes con dicho diagnóstico como la presencia de leucopenia, anemia y trombopenia. Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal 106  Varices esofágicas  Varices gástricas  Hemorragia digestiva  EPS  Insuficiencia renal  Ascitis  Peritonitis bacteriana espontánea  Shunt portosistémico espontáneo  Trombosis portal  Hepatocarcinoma  Sangrado de otro origen. Se consideró sangrado de otro origen a aquel sangrado no secundario a VEG o GPHP.  Origen  Datos analíticos un mes antes de la realización de la EEP: AST, ALT, bilirrubina, albúmina, índice de Quick, INR, creatinina, hemoglobina, plaquetas basales y plaquetas mínimas (cifra de plaquetas mínimas objetivadas durante el seguimiento del paciente antes de la EEP).  Diámetro del bazo (cm) antes de la EEP.  Datos sobre la EEP: indicación de la EEP, número de embolizaciones, fecha de cada una de las embolizaciones practicadas (se consideró inicio de seguimiento en los pacientes embolizados más de una vez, a la fecha de la primera embolización). Si fue realizada profilaxis antibiótica o no realizada y en caso afirmativo tipo de antibiótico administrado. Material de embolización utilizado (coils metálicos, gelatinas absorbibles o partículas), porcentaje de infarto esplénico Material y Métodos 107 y diámetro del bazo (cm) medido por ecografía abdominal, un mes y a los 2 años después de la embolización.  Desarrollo de complicaciones después de la EEP: síndrome postembolización, HDA, derrame pleural, disnea, atelectasia, EPS, hemoperitoneo, ascitis, PBE, pancreatitis, neumonía, abceso esplénico, trombosis portal, hematomas, infartos pancreáticos, infartos hepáticos, rotura esplénica, tromboembolismo pulmonar, trombosis venosa profunda, fallo hepático y sepsis. Se consideró síndrome post-embolización a sufrir algunas de las siguientes manifestaciones tras el procedimiento; febrícula, fiebre transitoria o dolor abdominal en hipocondrio izquierdo. Se consideró complicaciones post-embolización, aquellas sucedidas durante el primer mes de realizada la embolización y se diferenció la mortalidad durante el primer mes de realizada la embolización (mortalidad que pudiera ser secundaria al procedimiento), de aquella mortalidad sucedida después del primer mes hasta la finalización del seguimiento. Se consideraron como complicaciones inmediatas severas post-embolización en nuestro estudio, a las siguientes: HDA, ascitis que precisara paracentesis, derrame pleural que precisara de toracocentesis, neumonía, disnea, encefalopatía hepática, hemoperitoneo, PBE, pancreatitis, infarto hepático, abceso esplénico, rotura esplénica, TEP, trombosis venosa profunda, trombosis portal, fallo hepático, sepsis.  Datos analíticos después de la EEP al mes, a los 6 meses, al año y a los 2 años después de la EEP: hemoglobina, plaquetas (se recogió el nivel de plaquetas también a los 3 meses), AST, ALT, albúmina, bilirrubina, índice de Quick, INR, creatinina y escalas de gravedad de la cirrosis (Child-Pugh y MELD). Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal 108 Posteriormente se recogieron los datos de evolución clínica después de la EEP: - Complicaciones clínicas tras la EEP a las 2 semanas, a los 6 meses, al año y a los 2 años: EPS, y ascitis. Los episodios de encefalopatía hepática y la evolución de la ascitis se recogieron de las anotaciones de la historia clínica de cada una de los pacientes. Para reducir el margen de error de que no figurara en las historias clínicas los episodios de ascitis y EPS que sucedieron durante los dos años del periodo de seguimiento, se limitó la recolección de solamente estas dos variables a un periodo de 6 meses. - HDA, número de HDA, tiempo entre 1ª y 2ª HDA. - Desarrollo de sangrado de otro origen y su respectivo origen. - Inicio de tratamiento del VHC después de la EEP, tipo de tratamiento, finalización de tratamiento, respuesta viral sostenida tras tratamiento y cifras de plaquetas mínimas durante el tratamiento. - Realización o no de transplante hepático - Muerte, fecha y causa de la muerte Material y Métodos 109 5 ESTUDIO ESTADÍSTICO Para realizar el análisis estadístico de los datos se utilizó el programa SPSS la versión 15.0. El nivel de significación estadística se estableció para una =0.05. Desde el punto de vista descriptivo, las variables cuantitativas se trataron analizando los índices de centralización y dispersión: media aritmética, desviación típica. Para comparar las medias se utilizaron los intervalos de confianza al 95% y el contraste no parámetrico de Wilcoxon para muestras relacionadas, ya que las variables cuantitativas de nuestro estudio no siguieron una distribución normal (test de Kolmogorov-Smirnov). Las variables cualitativas se trataron analizando la frecuencia absoluta de la aparición de cada una de las categorías, así como las frecuencias relativas. Se aplicó el test de la chi cuadrado y la corrección de Fisher en caso de que fuera necesario para testar las asociaciones entre las variables cualitativas, así como el test de McNemar en caso de datos apareados. En tablas 2 x 2 se calcularon las odds ratio y sus intervalos de confianza al 95%. Para contrastar las correlaciones de las variables continuas se empleó la rho de Spearman. Para analizar el tiempo libre de hemorragia y la supervivencia se han construido curvas de Kaplan-Meier. Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal 110 6. ASPECTOS ÉTICOS El estudio se llevó a cabo de acuerdo a los requerimientos expresados en la Declaración de Helsinki (revisión de Seúl, octubre de 2008) así como la legislación vigente en España, la orden ministerial SAS/3470/2009, relativa a la realización de estudios observacionales. El tratamiento, la comunicación y la cesión de los datos de carácter personal de todos los sujetos participantes se ajustó a lo dispuesto en la Ley Orgánica 15/1999, de 13 de diciembre, de protección de datos de carácter personal. El presente estudio no genera ningún riesgo al paciente, ya que su diseño observacional y retrospectivo no implica intervención alguna en la práctica clínica habitual del médico ni por tanto obliga a la prescripción de ningún fármaco determinado, ni a realizar ningún procedimiento diagnóstico o terapéutico, se limita a una recogida de datos procedente de la historia clínica. Se realizó una recogida de datos procedentes del pasado que en ningún caso alteró la práctica clínica habitual del investigador. El beneficio que recibe el paciente se debe a las condiciones propias de su tratamiento, que es independiente del estudio, y que forma parte de la práctica habitual del médico que está formando parte del presente estudio. Al invitar a participar en el estudio a un paciente se le entregó a él/o representantes legales, el consentimiento informado por escrito (Anexo II). Este estudio fue evaluado y aprobado por el comité de ética de investigación del Hospital Doctor Negrín de Las Palmas de Gran Canaria el día 30 Enero del 2014. Resultados 113 V. RESULTADOS 1. DESCRIPCIÓN DE LA SERIE Hemos analizado los datos clínicos de 32 pacientes con hipertensión portal y trombopenia, de los cuales 22 (68,8 %) eran hombres y 10 mujeres, con una edad media de 51,38 ± 11,6 años. No existen diferencias estadísticamente significativas entre la edad media de los hombres 52,6 años (47,8-57,5 IC 95%) y las mujeres 48,6 años (39,1-58,1 IC 95%) (Figura 17). Figura 17. Media de edad por sexo. Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal 114 De los pacientes con trombopenia e hipertensión portal embolizados en nuestra serie, el 93,8% (n=30) tenían cirrosis hepática, los dos restantes; un paciente tenía peliosis hepática y el otro un tumor pancreático neuroendocrino. 1.1 CARACTERÍSTICAS BASALES DE LA SERIE 1.1.1 ETIOLOGÍA DE LA CIRROSIS En relación a la etiología de la cirrosis (Tabla III) 16 de 30 de los pacientes con cirrosis eran portadores de VHC (53,3%), si bien 5 de estos, eran también bebedores. El 23,3% tenían una cirrosis de etiología exclusivamente alcohólica. Tabla III. Etiología de la cirrosis hepática. Tipo Cirrosis n % Virus C 11 53,3% Virus C y alcohol 5 Alcohólica 7 23,3% Criptogenética 3 10% Virus B y delta 1 3,3% Virus B 1 3,3% Hipervitaminosis A 1 3,3% Metabólica 1 3,3% Total 30 100% Resultados 115 1.1.2 CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS BASALES DE LOS PACIENTES CIRRÓTICOS El 56,7% tenían una cirrosis compensada, mientras que el 43,3% habían mostrado uno o varios signos de descompensación de su enfermedad, durante la evolución de su hepatopatía antes de la EEP (Figura 18). Figura 18. Situación de la cirrosis hepática antes de la EEP. Pudimos calificar el score de Child-Pugh en 28 de los 30 pacientes con cirrosis antes de que fuesen sometidos a la EEP. La distribución de acuerdo a este score se incluye en la Tabla IV. 56,7% 43,3% Cirrosis compensada Cirrosis descompensada Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal 122 2.2 PROFILAXIS ANTIBIÓTICA Al 100% de los pacientes de nuestro estudio se le realizó profilaxis con antibiótico local (cefazolina) suspendida en la solución del material embolizante. Además se le realizó profilaxis con antibióticos sistémicos (desde el día previo hasta 7 días después del procedimiento) al 56,2 % de los pacientes (n=18). Los distintos antibióticos que se les administraron a los pacientes se muestran en la Figura 20. Los betalactácmicos fueron los más utilizados. Figura 20. Antibióticos utilizados en la profilaxis. 42,9% 42,9% 7,1% 7,1% Betalactámicos Betalactámicos y aminoglucósidos Cefalosporinas y nitroimidazoles Quinolonas Resultados 123 3 POST-EMBOLIZACIÓN 3.1 VALORES ANALÍTICOS ANTES Y DESPUÉS DE LA EMBOLIZACIÓN ESPLÉNICA PARCIAL 3.1.1 EVOLUCIÓN DE LA CIFRA MEDIA DE PLAQUETAS En nuestro estudio se observa un marcado aumento significativo de la cifra media de plaquetas a las 2 semanas de la EEP. A los 3 meses, se reduce este incremento, manteniéndose desde entonces estable durante los controles posteriores hasta los 2 años de seguimiento. Este aumento de la cifra media de plaquetas a las 2 semanas, 3 meses, 6 meses, 1 año y 2 años es estadísticamente significativo respecto a la cifra media pre-embolización (Figura 21). Figura 21. Evolución de la cifra media de plaquetas. . Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal 124 Tabla XII. Número de pacientes incluidos, media e intervalos de confianza en cada control plaquetario. Respecto al incremento de plaquetas a lo largo del seguimiento, a las 2 semanas de la embolización existe un incremento de plaquetas del 182% respecto a las plaquetas antes de la embolización, del 87% a los 3 meses, del 77% a los 6 meses, del 83% al año y del 86% a los 2 años (Tabla XIII). Tabla XIII. Incremento de plaquetas a lo largo del seguimiento. Plaquetas n Ẋ IC 95% Plaquetas basales 32 41.800 (31.553 – 49.802) Plaquetas 2 semanas 29 117.669 (85.384 – 149.954) Plaquetas 3 meses 23 78.162 (61.237 – 95.088) Plaquetas 6 meses 23 74.088 (57.315 – 90.860) Plaquetas 1 año 24 76.475 (56.573 – 96.377) Plaquetas 2 años 23 77.956 (60.652 – 95.261) Incremento de plaquetas 2 semanas Incremento de plaquetas 3 meses Incremento de plaquetas 6 meses Incremento de plaquetas 1 año Incremento de plaquetas 2 años 182% 87% 77% 83% 86% Resultados 125 Se realizó un análisis de la evolución de la cifra media de plaquetas a lo largo del seguimiento de aquellos pacientes embolizados más de una vez (Tabla XIV). Excepto, en el control realizado a los 2 años de seguimiento, no se apreciaron diferencias estadísticamente significativas con respecto a la cifra media de plaquetas antes de la embolización. Tabla XIV. Evolución de la cifra media de plaquetas y desviación típica en el grupo de pacientes embolizados más de una vez. Analizamos la posible existencia de algún dato relacionado con la condición de cada paciente, que pudiese estar relacionado con la ausencia de respuesta inmediata en la elevación de la cifra media de plaquetas después de la EEP. Para ello comparamos parámetros de función hepatocelular, la función renal, la existencia de ascitis y el score de Child-Pugh de los pacientes embolizados una sola vez respecto a aquellos pacientes embolizados más de una vez (Tabla XV). Este análisis no encontró diferencias significativas de estos parámetros entre los pacientes que experimentaron un inmediato aumento significativo de sus plaquetas y los que no lo hicieron. Plaquetas Ẋ ± p Plaquetas basales 46.055 ± 16.639 0,327 Plaquetas 2 semanas 53.475 ± 22.588 Plaquetas 3 meses 57.142 ± 32.896 0,499 Plaquetas 6 meses 63.300 ± 31.539 0,063 Plaquetas 1 año 62.288 ± 26.135 0,086 Plaquetas 2 años 72.112 ± 33.705 0,025 Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal 126 Tabla XV.Comparación de parámetros analíticos y clínicos en el grupo de pacientes embolizados una vez respecto al grupo de pacientes embolizados más de una vez. 3.1.2 EVOLUCIÓN DE LA CIFRA MEDIA DE HEMOGLOBINA Con respecto a la cifra media de hemoglobina antes y después de la EEP se observa que permanece estable a lo largo del seguimiento (Figura 22). Disponemos del valor analítico de la hemoglobina de los 32 pacientes antes de la embolización y a los 2 años del procedimiento, disponemos de este valor en 22 pacientes, teniendo en cuenta que 7 pacientes fallecieron durante el seguimiento. nº embolizaciones ChildPugh Albúmina g/dL Creatinina mg/dL Índice de Quick Presencia ascitis 1 A: 65% B: 30% C: 5% 3,6 0,78 65,6% 33,3% >1 A: 75% B: 25% 3,5 0,89 65,7% 33,3% Resultados 127 Figura 22. Evolución de la cifra media de hemoglobina. 3.1.3 EVOLUCIÓN DE LA CIFRA MEDIA DE TRANSAMINASAS La cifra media de las transaminasas glutámico-oxalacética y pirúvica, ALT y AST, disminuye a lo largo del seguimiento, no siendo estas diferencias estadísticamente significativas (Figura 23 y 24). Disponemos del valor analítico de las transaminasas en 31 pacientes antes de la embolización y a los 2 años del procedimiento, disponemos de este valor en 20 pacientes, teniendo en cuenta que 7 pacientes fallecieron durante el seguimiento. Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal 128 Figura 23. Evolución de la cifra media de ALT. Figura 24. Evolución de la cifra media de AST. Resultados 129 3.1.4 EVOLUCIÓN DE LA CIFRA MEDIA DE BILIRRUBINA La cifra media de la concentración plasmática de bilirrubina permanece estable, a lo largo del seguimiento (Figura 25), no observándose diferencias estadísticamente significativas. Disponemos del valor analítico de la bilirrubina en 31 pacientes antes de la embolización y a los 2 años del procedimiento, disponemos de este valor en 21 pacientes, teniendo en cuenta que 7 pacientes fallecieron durante el seguimiento. Figura 25. Evolución de la cifra media de bilirrubina. Utilidad de la EEP esplénica en pacientes con trombopenia e hipertensión portal 130 3.1.5 EVOLUCIÓN DE LA CIFRA MEDIA DE ALBÚMINA También la cifra media de albúmina permanece estable, no apreciándose diferencias estadísticamente significativas a lo largo del seguimiento (Figura 26). Disponemos del valor analítico de la albúmina en 30 pacientes antes de la embolización y a los 2 años del procedimiento, disponemos de este valor en 22 pacientes, teniendo en cuenta que 7 pacientes fallecieron durante el seguimiento. Figura 26. Evolución de la cifra media de albúmina. 3.1.6 EVOLUCIÓN DE LA CIFRA MEDIA DEL ÍNDICE DE QUICK Igualmente la cifra media del índice de Quick permanece estable tras la EEP, no apreciándose diferencias estadísticamente significativas a lo largo del seguimiento (Figura 27). Resultados 131 Disponemos del valor analítico del índice de Quick en 32 pacientes antes de la embolización y a los 2 años del procedimiento, disponemos de este valor en 22 pacientes, teniendo en cuenta que 7 pacientes fallecieron durante el seguimiento. Figura 27. Evolución de la cifra media del índice de Quick. 3.1.7 EVOLUCIÓN DE LA CIFRA MEDIA DEL INR Paralelamente la cifra media del INR permanece estable tras la EEP, no apreciándose diferencias estadísticamente significativas a lo largo del seguimiento (Figura 28). Disponemos del valor analítico del INR en 26 pacientes antes de la embolización y a los 2 años del procedimiento, disponemos de este valor en 17 pacientes, teniendo en cuenta que 7 pacientes fallecieron durante el seguimiento.