Niveles de biológicos: eficacia e inmunogenicidad del tratamiento para enfermedad inflamatoria intestinal

III DEPARTAMENTO DE CIENCIAS MÉDICAS Y QUIRÚRGICAS PROGRAMA DE DOCTORADO: AVANCES EN MEDICINA INTERNA NIVELES DE BIOLÓGICOS: EFICACIA E INMUNOGENICIDAD DEL TRATAMIENTO PARA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL Doctorando: D. Daniel Ceballos Santos Directora de Tesis: Dra. Dª. María Dolores Fiuza Pérez La Directora El Doctorando Las Palmas de Gran Canaria 24 de septiembre de 2015 NIVELES DE BIOLÓGICOS: EFICACIA E INMUNOGENICIDAD DEL TRATAMIENTO PARA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL IV V NIVELES DE BIOLÓGICOS: EFICACIA E INMUNOGENICIDAD DEL TRATAMIENTO PARA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL VI VII A Sushi, por una década de cariño incondicional NIVELES DE BIOLÓGICOS: EFICACIA E INMUNOGENICIDAD DEL TRATAMIENTO PARA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL VIII AGRADECIMIENTOS IX I. AGRADECIMIENTOS NIVELES DE BIOLÓGICOS: EFICACIA E INMUNOGENICIDAD DEL TRATAMIENTO PARA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL X AGRADECIMIENTOS XI Al someter a la consideración del tribunal el presente trabajo de investigación para obtener el Grado de Doctor en Medicina y Cirugía, quiero manifestar mi profundo agradecimiento a todas las personas que han hecho posible su realización. La redacción de este documento ha supuesto una gran inversión de tiempo y energía; no en vano, sólo la redacción del texto abarca 65.134 palabras en el texto principal, sin incluir referencias. Por ello, no he podido dedicar a mi familia todo ese tiempo y esa energía que sé que necesitan, y sobre todo, merecen. Vaya en primer lugar para mi esposa Blanca y para mis hijos Carlos y Jaime un profundísimo agradecimiento por su paciencia y su resignación conmigo. En segundo lugar tengo que agradecer desde el fondo de mi corazón a mi madre, mi tío y mis abuelos la educación de familia humilde que me proporcionaron. Sé que vieron colmadas sus aspiraciones cuando vieron que pude estudiar la carrera universitaria que quería, conseguir la plaza de formación especializada de médico interno residente que quería, trabajar en el centro hospitalario que quería y ahora, desarrollar esta tesis doctoral. En tercer lugar, soy el profesional que mi hospital formó, y también tengo que agradecer a mis maestros la dedicación y el cariño que pusieron en dicha formación. A Cayetano Guerra Manrique de Lara le agradezco la humanidad y la cercanía en su trato y su gestión, su enorme sabiduría como clínico que le ha hecho ser referencia para muchos de nosotros, y la confianza que siempre puso en mí y que demostró entre otras ocasiones proponiéndome como tutor de docencia MIR en 2004. A Enrique Ortiz García le agradezco el rigor en el trabajo y el gran cariño en el trato, su franca y sincera apuesta por la asistencia sanitaria pública con equidad y con justicia, y su confianza y apoyo para que yo pudiera desarrollar este proyecto. A Juan Cabrera Cabrera le agradezco la honestidad en la labor asistencial y la camaradería con el equipo, su firme apuesta por la docencia de prey post-grado, y la cercanía hacia todos de alguien de tanta referencia en investigación de alto nivel y que ha alcanzado el Decanato de la Facultad de Ciencias de la Salud. A los demás miembros de la sección que me precedieron o me siguieron en la formación de especialista les agradezco lo mucho que he aprendido y sigo aprendiendo laboral y personalmente, además del ánimo, la comprensión y las facilidades que me han dado para la consecución de este proyecto. A las personas que más estrechamente han colaborado en el diseño del proyecto, su aprobación, la recogida de datos y la interpretación de los mismos: a Octavio Jiménez Ramos, por el decidido apoyo de la Dirección del Hospital Universitario de Gran Canaria Doctor Negrín para la realización del proyecto; a Luisa María García Vega y Natividad Domínguez Quintana, por su ayuda en el NIVELES DE BIOLÓGICOS: EFICACIA E INMUNOGENICIDAD DEL TRATAMIENTO PARA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL XVIII GOT .................................................................. Glutámico-oxalato transaminasa GPT .................................................................. Glutámico-piruvato transaminasa HPLC ............................................................ High pressure liquid cromatography HRF ..................................................................... Factor de restricción homologo HRP ................................................................................... Peroxidasa de rábano HSP ....................................................................................... Heat shock proteins IBDQ ................................................... Inflamatory Bowel Disease Questionnaire IFN .................................................................................................... Interferon  IFX ......................................................................................................... Infliximab IMM ....................................................... Inmunomoduladores/Imnunosupresores LES ......................................................................... Lupus eritematoso sistémico MAC ............................................................ Complejo de ataque a la membrana MALT ....................................................... Tejido linfoide asociado a las mucosas MTX ................................................................................................... Metotrexato NFκB ....................................................................................... Nuclear Factor κ B NOD ................................................................. Nuclear oligomerisation domains OTIS ..................................... Organization for Teratology Information Specialists pANCA ............... Anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (patrón perinuclear). PCR ........................................................................................ Proteína C reactiva PDAI ....................................................................... Pouch Disease Activity Index PMN ....................................................................................... Polimorfonucleares PPAR ............................................. Peroxisome proliferator activated receptor  PPD ............................................. Intradermoreacción con tuberculina (Mantoux) RIA ..................................................................................... Radio-immuno-assay RMN .................................................................... Resonancia magnética nuclear SCS ......................................................................... Servicio Canario de la Salud TBC .................................................................................................. Tuberculosis TLR .......................................................................................... Toll-like receptors TMDD ............................................................... Target mediated drug disposition TNFα ................................................................... Factor de necrosis tumoral alfa USE ......................................................................... Ultrasonografía endoscópica GLOSARIO DE TÉRMINOS XIX VCM ......................................................................... Volumen corpuscular medio VHB ....................................................................................... Virus de hepatitis B VHC ....................................................................................... Virus de hepatitis C VSG ............................................................ Velocidad de sedimentación globular NIVELES DE BIOLÓGICOS: EFICACIA E INMUNOGENICIDAD DEL TRATAMIENTO PARA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL XX ÍNDICE XXI III. ÍNDICE NIVELES DE BIOLÓGICOS: EFICACIA E INMUNOGENICIDAD DEL TRATAMIENTO PARA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL XXII ÍNDICE XXIII 1. CONTENIDO I. AGRADECIMIENTOS ............................................................................. IX II. GLOSARIO DE TÉRMINOS ................................................................. XV III. ÍNDICE ................................................................................................. XXI 1. Contenido .................................................................................. XXIII 2. Tablas ...................................................................................... XXVII 3. Ilustraciones ............................................................................ XXVIII IV. INTRODUCCIÓN ..................................................................................... 1 1. Prólogo ............................................................................................ 3 2. Inmunidad y Autoinmunidad .......................................................... 12 2.1 Inmunoglobulinas ........................................................... 18 2.2 Complemento ................................................................. 23 2.3 Interleucinas ................................................................... 28 2.4 Patogenia de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal ....... 30 3. Infliximab y enfermedad de Crohn ................................................. 35 3.1 Patrón inflamatorio ......................................................... 37 3.2 Patrón fistulizante ........................................................... 37 3.3 Ausencia de respuesta a Infliximab ................................ 39 3.4 Pérdida de respuesta a Infliximab .................................. 40 4. Infliximab y colitis ulcerosa ............................................................ 41 4.1 Estudios pivotales en colitis ulcerosa ............................. 43 4.2 Series abiertas ................................................................ 45 4.3 Revisiones sistemáticas ................................................. 47 4.4 Corticodependencia ........................................................ 47 4.5 Reservoritis ..................................................................... 49 4.6 Impacto de Infliximab en resultados postquirúrgicos ...... 49 5. Adalimumab y enfermedad de Crohn ............................................ 50 5.1 Patrón inflamatorio ......................................................... 52 NIVELES DE BIOLÓGICOS: EFICACIA E INMUNOGENICIDAD DEL TRATAMIENTO PARA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL XXIV 5.2 Patrón fistulizante ........................................................... 56 5.3 Pérdida de respuesta a Adalimumab .............................. 56 6. Adalimumab y colitis ulcerosa ....................................................... 57 7. Seguridad en los tratamientos biológicos ...................................... 59 7.1 Inmunogenicidad de Infliximab ....................................... 61 7.2 Inmunogenicidad de Adalimumab .................................. 64 7.3 Infecciones ..................................................................... 65 7.4 Neoplasias ...................................................................... 70 7.5 Otros eventos adversos .................................................. 72 7.6 Gestación ....................................................................... 73 8. Predictores de respuesta clínica ................................................... 79 8.1 Enfermedad de Crohn .................................................... 79 8.2 Colitis ulcerosa ............................................................... 82 9. Farmacología de los tratamientos biológicos ................................ 83 9.1 Metabolismo de los anticuerpos monoclonales .............. 84 9.2 Variabilidad farmacocinética ........................................... 88 V. JUSTIFICACIÓN .................................................................................... 93 VI. OBJETIVOS ........................................................................................... 99 1. Principal ...................................................................................... 101 2. Secundarios ................................................................................ 101 VII. MATERIAL Y MÉTODOS .................................................................... 105 1. Tipo de estudio ............................................................................ 107 1.1 Población de estudio .................................................... 107 2. Fuente de información ................................................................. 108 3. Recogida de datos ...................................................................... 110 3.1 Variables demográficas ................................................ 110 3.2 Variables hematológicas............................................... 110 3.3 Variables bioquímicas................................................... 111 3.4 Variables inmunológicas ............................................... 113 ÍNDICE XXV 3.5 Variables genéticas ...................................................... 114 3.6 Variables clínicas de puntuación de actividad .............. 116 3.7 Variables de calidad de vida ......................................... 118 3.8 Variables farmacológicas.............................................. 119 3.9 Variables de adherencia a tratamientos ....................... 121 4. Estudio estadístico ...................................................................... 122 5. Aspectos éticos ........................................................................... 124 5.1 Consentimiento informado ............................................ 124 5.2 Comunicación de reacciones adversas ........................ 125 VIII. RESULTADOS .................................................................................... 129 1. Descripción demográfica de la serie ........................................... 131 1.1 Subgrupo Enfermedad de Crohn .................................. 135 1.2 Subgrupo Colitis Ulcerosa ............................................ 137 2. Patrón de Montreal ...................................................................... 141 3. Hematología ................................................................................ 144 3.1 Serie blanca .................................................................. 144 3.2 Serie roja ...................................................................... 147 3.3 Plaquetas y VSG .......................................................... 147 4. Bioquímica................................................................................... 149 5. Inmunología ................................................................................. 153 6. Genética ...................................................................................... 160 7. Actividad clínica ........................................................................... 161 7.1 Subgrupo Enfermedad de Crohn .................................. 161 7.2 Subgrupo Colitis Ulcerosa ............................................ 162 8. Calidad de vida ............................................................................ 163 9. Adherencia a tratamientos........................................................... 165 10. Niveles de biológicos ................................................................... 166 10.1 Niveles y variables demográficas ................................. 167 10.2 Niveles y PCR .............................................................. 174 NIVELES DE BIOLÓGICOS: EFICACIA E INMUNOGENICIDAD DEL TRATAMIENTO PARA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL XXVI 10.3 Niveles y Calprotectina ................................................. 176 10.4 Niveles y Albúmina ....................................................... 177 10.5 Niveles, Citocinas e Inmunogenicidad .......................... 178 10.6 Niveles y Genotipo ........................................................ 182 10.7 Niveles y Calidad de Vida ............................................. 182 IX. DISCUSIÓN ......................................................................................... 185 1. Demografía y patrón de montreal ................................................ 187 2. Analíticas ..................................................................................... 193 3. Genética ...................................................................................... 199 4. Clínica, Calidad de Vida y Adherencia ........................................ 199 5. Niveles de biológicos ................................................................... 202 X. CONCLUSIONES ................................................................................ 207 XI. ANEXOS .............................................................................................. 211 1. Informe de la Dirección del Hospital ............................................ 213 2. Consentimiento Informado .......................................................... 214 3. Cuaderno de recogida de datos .................................................. 217 4. Comunicación on-line de Efectos adversos................................. 228 5. Clasificación de la AEMPS .......................................................... 229 6. Dictamen del CEIC de referencia ................................................ 232 7. Resolución del Servicio Canario de la Salud ............................... 234 8. Conformidad de la Dirección Gerencia ........................................ 237 9. Cuestionario CDAI ....................................................................... 238 10. Cuestionario Harvey-Bradshaw ................................................... 239 11. Cuestionario Truelove-Witts ........................................................ 240 12. Cuestionario Mayo ...................................................................... 241 13. Cuestionario Morisky-Green-Levine ............................................ 242 XII. BIBLIOGRAFÍA .................................................................................... 245 1. Referencias generales ................................................................ 247 2. Referencias específicas .............................................................. 247 ÍNDICE XXVII 2. TABLAS Tabla I: Unidades de medida y valores de referencia ............................ 109 Tabla II: Características demográficas basales ..................................... 131 Tabla III: Características demográficas al inicio del anti-TNF .............. 133 Tabla IV: Tiempos de evolución de la EII ............................................... 134 Tabla V: Características demográficas basales de EC .......................... 135 Tabla VI: Características demográficas al inicio del biológico en EC ..... 136 Tabla VII: Características demográficas basales de CU ........................ 138 Tabla VIII: Características demográficas al inicio del biológico en CU .. 139 Tabla IX: Clasificación de Montreal de casos con EC ............................ 141 Tabla X: Clasificación de Montreal de casos con CU ............................ 143 Tabla XI: Hematimetría pico/valle de la serie completa ......................... 144 Tabla XII: Serie blanca pico/valle de EC ................................................ 145 Tabla XIII: Serie blanca con/sin IMM pico/valle en EC ........................... 145 Tabla XIV: Serie blanca pico/valle con/sin IMM en EC .......................... 146 Tabla XV: Serie blanca pico/valle de CU ............................................... 146 Tabla XVI: Serie roja pico/valle de EC ................................................... 147 Tabla XVII: Serie roja pico/valle de CU .................................................. 147 Tabla XVIII: Plaquetas y VSG pico/valle de EC ..................................... 148 Tabla XIX: Plaquetas y VSG pico/valle de CU ....................................... 148 Tabla XX: Plaquetas y VSG pico/valle con/sin IMM de EC .................... 148 Tabla XXI: Bioquímica pico/valle de la serie completa ........................... 149 Tabla XXII: Bioquímica pico/valle de EC ................................................ 150 Tabla XXIII: Bioquímica pico/valle de CU .............................................. 150 Tabla XXIV: Bioquímica con/sin IMM pico/valle en EC .......................... 151 Tabla XXV: Reactantes de fase aguda pico/valle con/sin IMM en EC ... 152 Tabla XXVI: Inmunología pico/valle de la serie completa ...................... 153 NIVELES DE BIOLÓGICOS: EFICACIA E INMUNOGENICIDAD DEL TRATAMIENTO PARA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL 4 Flora intestinal Metaloproteinasa de matriz 3 (MMP3) Endotelio TNFα En los últimos 15 años la introducción de los biológicos ha supuesto un cambio significativo en el manejo y los resultados terapéuticos en la EII. Si bien es cierto que de momento no hay tratamiento curativo para estas patologías, sí se dispone de fármacos que controlan la actividad inflamatoria y consiguen un alto porcentaje de remisiones clínicas, endoscópicas e incluso histológicas. El empleo escalonado de esteroides e inmunosupresores (IMM) no había supuesto un cambio en la historia natural de la EII, pero la llegada de los biológicos ha permitido el ahorro de fármacos con perfil de seguridad comprometido, la disminución de las necesidades quirúrgicas y de hospitalización y la mejora en los parámetros relacionados con la calidad de vida. Es pronto para poder determinar el subgrupo de pacientes con EII especialmente agresiva en los que utilizar precozmente los biológicos en la estrecha ventana terapéutica en la que la modificación de la historia natural de la EII sea significativa. Las lagunas en el conocimiento que tenemos sobre la EC y la CU no lo permiten por el momento. Además hay incógnitas sobre la utilidad en el largo plazo y los efectos secundarios de su empleo indefinido. La naturaleza de los agentes anti-TNF y la aparición de diversos problemas de toxicidad en los ensayos pivotales que permitieron la aprobación de su uso por las agencias de medicamentos en EE.UU. (FDA, del inglés Food and Drugs Agency) y la Unión Europea (EMA, del inglés European Medicines Ilustración 1: TNF en el escenario de la mucosa intestinal INTRODUCCIÓN 5 Agency), además de en la posterior práctica clínica y los registros de seguridad, han planteado dudas razonables sobre la seguridad de estas terapias. No obstante, la propia enfermedad de base y otras medicaciones concomitantes habitualmente empleadas constituyen importantes sesgos a la hora de atribuir los eventos adversos a la medicación biológica anti-TNF. Los dos fármacos aprobados para EII son el infliximab (anticuerpo IgG1 recombinante quimérico humano-murino frente a TNF) y el adalimumab (anticuerpo IgG1 recombinante humano frente a TNF). Entre las patologías que deben ser consideradas al evaluar el perfil de seguridad de los fármacos biológicos se cuentan las infecciones oportunistas, especialmente la reactivación de tuberculosis (TBC) latente, los fenómenos de autoinmunidad y la aparición de neoplasias, en particular de procesos linfoproliferativos. En menor medida se han descrito otros eventos adversos relacionados con manifestaciones cutáneas, cardiológicas, neurológicas y hepáticas. Los anticuerpos anti-TNF son efectivos en la inducción de la remisión en la EC como en la CU, así como el mantenimiento de la remisión de las mismas. Sin embargo, debemos tener en cuenta una probabilidad de un 30% de ausencia de respuesta primaria, a la que se une con el prolongado empleo del fármaco una creciente probabilidad de fallo secundario 4 , presumiblemente debido a la inmunogenicidad del fármaco, aunque sin poder descartar un cambio en el perfil inmunológico de la enfermedad que pudiera dejar obsoleta la diana del TNF. Muchos pacientes son tratados durante años con remisión clínica sostenida. Sin embargo, el papel de la monitorización de los niveles séricos de IFX (infliximab) y ADA (adalimumab) así como de los anticuerpos frente a estos fármacos durante el tratamiento de mantenimiento permanece poco aclarado. La inmunogenicidad de los biológicos en EII sugiere que los pacientes desarrollan anticuerpos frente a estas inmunoglobulinas, especialmente cuando se administran de manera episódica 5 . Sin embargo, incluso en tratamientos programados no episódicos, del 6 al 15% de los pacientes desarrollan anticuerpos contra el fármaco 6 , 7 . Esta formación de anticuerpos es tan temprana como del 60% de los pacientes en el primer año de tratamiento 8 , el 90% de todos los pacientes que acaban desarrollando anticuerpos a lo largo de los 4 primeros años de la terapia. La correlación entre las reacciones infusionales y los anticuerpos es evidente y existen estudios que han demostrado niveles de IFX significativamente inferiores en pacientes con anticuerpos, probablemente debido a un aclaramiento incrementado del fármaco 9 , 10 , 11 . La formación de anticuerpos y los bajos NIVELES DE BIOLÓGICOS: EFICACIA E INMUNOGENICIDAD DEL TRATAMIENTO PARA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL 6 niveles de IFX se relacionan con pérdida de respuesta 12 , 13 . Sin embargo, es difícil establecer una clara correlación entre eficacia clínica e IFX en términos de curación mucosa y anticuerpos frente al fármaco. Además, el éxito del tratamiento parece depender más de los niveles del fármaco que de los niveles de anticuerpo antifármaco, por lo que se ha sugerido por Van de Casteele 14 que los primeros tienen un valor predictivo muy potente para la inducción de la respuesta. Por último, existen anticuerpos transitorios, probablemente anti-alotipo, que no parecen tener impacto en la respuesta, aunque su significado clínico no está establecido, y que pueden eliminarse aumentado la dosis del biológico. La aparición de anticuerpos y su impacto en la situación clínica del paciente es un fenómeno dinámico. Consecuencia de ello, el 54% de los pacientes que presentan anticuerpos no han perdido aún la respuesta clínica, el 30% presentan de forma simultánea la pérdida de respuesta y los anticuerpos, y el restante 16% presentan pérdida de respuesta sin presencia de anticuerpos. Los datos sobre niveles de ADA y anticuerpos frente a éste son aún menos conocidos debido a la más reciente introducción de dicho biológico en el arsenal terapéutico. Los anticuerpos anti-biológico tienden a desaparecer lentamente una vez interrumpido el tratamiento, aunque en algunos estudios con detección de alta sensibilidad mediante radio-inmuno-ensayo permanecían positivos hasta 4 años después de la interrupción. No está establecido el efecto de la persistencia de los mismos en el caso de reiniciar el biológico. Por otro lado, la combinación de tratamientos IMM a una monoterapia con fármaco biológico puede disminuir e incluso hacer desaparecer los anticuerpos anti-biológico 15 , y consecuentemente aumentar el nivel sérico del fármaco y mejorar la eficacia clínica. Además, existen individuos de la población general no expuestos previamente a tratamiento biológico pero con anticuerpos frente a la fracción murina del IFX 16 que pueden presentar reacción cruzada y por tanto disminuir la eficacia y la seguridad del tratamiento. El papel de la monitorización del nivel sérico del biológico y de los anticuerpos frente al fármaco en la práctica clínica se encuentra todavía en debate. El nivel de evidencia es bajo debido al limitado número de estudios con cohortes pequeñas, diseños retrospectivos y diferentes aproximaciones metodológicas 17 . Además, existen varios métodos de determinación de los niveles de fármaco (ELISA, RIA, HPLC). La técnica de ELISA (Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay) es con diferencia la más empleada por su sencillez metodológica en la mayoría de los estudios. No obstante, presenta importantes limitaciones causas de falsos negati- INTRODUCCIÓN 7 vos de la técnica, como la formación de inmunocomplejos por la presencia de fármaco circulante que da resultados no concluyentes hasta en el 50% de los estudios. Además, no se detectan anticuerpos tipo IgG4 que son los mayoritarios en caso de inmunizaciones prolongadas, ni anticuerpos anti-idiotípicos (contra el fragmento Fab’, la parte del anti-TNF que se une al TNF). También pueden obtenerse falsos positivos por otras proteínas que se unen de forma inespecífica (complemento, factor reumatoide, o anticuerpos anti-alotípicos contra el fragmento Fc’, que no bloquean la unión del biológico con el TNF). El RIA (del inglés, Radio-Immuno-Assay: radio-inmuno-ensayo) tiene mayor sensibilidad y especificidad, pero su uso está limitado por el empleo de radioisótopos. Por último la HPLC (del inglés High Pressure Liquid Cromatography: cromatografía líquida de alta presión) es una técnica que reproduce de una manera más fidedigna las condiciones in vivo y no emplea radioisótopos, aunque precisa de una instalación de laboratorio tecnológicamente más compleja que hace que su empleo en el seno de la práctica clínica no esté extendido. Los estudios comparativos realizados entre los métodos citados no permitan emplear cualquiera de ellos de forma indistinta 18 , por lo que en la actualidad se mantiene el método ELISA como el más común aunque con sus reconocidas limitaciones: falsos positivos por otras proteínas que se unen a los anticuerpos anti-TNF, ausencia de información sobre la funcionalidad de los anticuerpos anti-TNF y falta de discriminación en los tipos de anticuerpos antiidiotipo o anti-alotipo presentes. Dado que aunque ambos interfieren en la unión del fármaco con su diana, cabría esperar que lo hagan de distintas formas y por tanto con diferente impacto clínico. A los datos de los niveles de fármaco en suero se unen dos particularidades adicionales de estos tratamientos biológicos que les confieren un aclaramiento diferente a tratamientos de síntesis química convencional: por un lado su inmunogenicidad, dependiente de la sensibilización de linfocitos B y producción de respuesta humoral mediada por anticuerpos 19 , y por otro lado su catabolismo específico proteolítico en el retículo endoplasmático. Respecto a la inmunogenicidad, los biológicos anti-TNF son proteínas de gran tamaño que actúan como antígenos induciendo la formación de anticuerpos. En el caso del IFX hasta en el 20% de expuestos y en el de ADA en alrededor del 10%. El tratamiento de mantenimiento, el uso de IMM simultáneamente y la predisposición individual pueden afectar a la formación de estos anticuerpos. Un reciente metaanálisis de Nanda 20 pone en evidencia un riesgo relativo del 3,2 (IC 95%: 2,0-4,9, p<0,0001) para la pérdida de respuesta clínica NIVELES DE BIOLÓGICOS: EFICACIA E INMUNOGENICIDAD DEL TRATAMIENTO PARA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL 8 en pacientes con EII tratados con biológicos y con anticuerpos anti-fármaco presentes, disminuyendo los niveles circulantes de fármaco y aumentando su aclaramiento. Además, la presencia de anticuerpos frente al fármaco está claramente relacionada con un aumento en el riesgo relativo de reacciones adversas de 3,97 (IC 95%: 2,36-6,67, p<0,001) 21 . Respecto al catabolismo de las inmunoglobulinas, el aclaramiento de los biológicos depende en gran medida del catabolismo proteico tras la endocitosis mediada por receptor en el retículo endoplasmático. De los diferentes receptores, FcRn es esencial para mantener la homeostasis de las inmunoglobulinas y la albúmina 22 , aumentando considerablemente su vida media: las proteínas unidas a este receptor e incorporadas a un endosoma de pH 6 son protegidas (y liberadas posteriormente en la superficie celular a un pH más fisiológico), mientras que las unidas al receptor FcR son degradadas en el retículo endoplasmático. Además, el receptor FcRn tiene mayor afinidad por las inmunoglobulinas humanas que por las de otras especies, lo que hace que la vida media de las inmunoglobulinas murinas sea de tan solo 1-2 días, de los biológicos quiméricos como IFX de 10-14 días y de los biológicos humanizados como ADA de hasta 20 días. Existen polimorfismos ya identificados (alelos V y F) en alguno de los genes que codifican este receptor de baja afinidad FcR y asociados a la respuesta clínica a los fármacos biológicos en la EC como el identificado por Louis 23 . El gen FCGR3A que codifica el receptor FcRIIIA y que se encuentra en el brazo largo del cromosoma 1 (1q23) presenta polimorfismos en la posición +4985 (G  T) del sexto exón. El alotipo V corresponde a una valina en la posición 158, con mayor afinidad por las inmunoglobulinas IgG1 (como los biológicos) que el alotipo F, que corresponde a una fenilalanina en dicha posición, lo que disminuiría su aclaramiento en menor medida. Por ello, condiciones genéticas individuales se unirían al ya complejo escenario de la absorción, distribución y aclaramiento de los biológicos y, por ende, a la respuesta clínica y analítica. Existen lógicas diferencias farmacológicas entre los dos biológicos aprobados por las agencias reguladoras para su uso en EII. La absorción depende de la vía de administración. En el caso de IFX la administración es intravenosa, la distribución central es inmediata, es menos inmunogénica y presenta menor inter-variabilidad. En el caso del ADA la administración es subcutánea, depende del drenaje linfático, la fracción absorbida es variable, es más inmunogénica y la concentración máxima se alcanza días más tarde 24 . INTRODUCCIÓN 9 A partir del conocimiento de estas diferencias se han podido poner en evidencia datos farmacocinéticos de ambos fármacos para las diferentes indicaciones de EC y CU. De la evidencia publicada hasta el momento, muy heterogénea y sin patrón oro de comparación, se han sugerido niveles valle de corte para el IFX que permiten predecir la respuesta sostenida en EC (> 4 g/mL) y la ausencia de respuesta (< 1,9 g/mL), así como el éxito terapéutico en CU (> 2 g/mL). También disponemos de datos análogos para ADA en EC en la predicción de la respuesta sostenida (> 8,1 g/mL) y la ausencia de respuesta (< 5,05 g/mL) en el análisis aportado por Chiu 25 . Sin embargo, no está establecida claramente la ventana terapéutica ni el punto de corte de positividad para los anticuerpos anti-biológico, así como tampoco si la medición en otros momentos distintos del “valle” de fármaco, inmediatamente antes de la siguiente administración para minimizar las interferencias fármaco-anticuerpo en la medición, podría ser más apropiada. Cuando un paciente inicia tratamiento biológico el análisis de los niveles del fármaco en semana 14 se ha recomendado con objeto de establecer el control en la fase de inducción y tomar decisiones para aumentar la dosis en caso de respuesta pobre, pero esta recomendación no forma parte de ninguna guía clínica de manejo de la EII. En situaciones de pérdida de respuesta, que ocurren hasta en el 70% de pacientes en tratamiento con IFX con el paso del tiempo, el análisis de los niveles séricos de IFX y de anticuerpos anti IFX puede ayudar en la decisión de intensificar el tratamiento o cambiar a otro fármaco 26 . Sin embargo el valor de la monitorización del fármaco ha sido cuestionado en esta situación en algunos estudios que han informado de que los anti cuerpos anti fármaco no siempre conducen a una respuesta disminuida tras dosis incrementadas de IFX. Las observaciones de que el estatus de anticuerpos anti fármaco puede ser transitorio hasta en el 28% de los pacientes positivos podría explicar la dificultad de interpretar estos datos. La discontinuación del biológico en pacientes con EII con respuesta sostenida y remisión endoscópica ha sido abordada en el ensayo STORI 27 . Bajos niveles séricos de IFX han sido propuestos como uno de los marcadores predictivos para remisión sostenida después de la retirada de IFX en estos pacientes. El análisis podría ser de gran utilidad para identificar pacientes candidatos a la interrupción o desintensificación del tratamiento con biológicos. Sin embargo, un elemento de crucial importancia en la efectividad, que no eficacia, del tratamiento y no abordado hasta el momento en esta exposición es la adherencia y el cumplimiento del mismo. En el caso que nos ocupa, acudir a NIVELES DE BIOLÓGICOS: EFICACIA E INMUNOGENICIDAD DEL TRATAMIENTO PARA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL 10 las citas programadas para la infusión de IFX, y recoger la medicación y autoadministrársela en el caso de ADA es el obvio primer paso para que el tratamiento pueda tener éxito. No es habitual la medición de la cumplimentación de tratamientos parenterales ambulatorios, como los biológicos para la EII. El test más comúnmente empleado es el clásico Morisky-Green-Levine 28 , consistente en un cuestionario de 4 preguntas que comprueba olvidos de medicación, seguimiento de horarios y abandonos relacionados con la situación clínica favorable o desfavorable. Modificaciones no validadas pudieran adaptar este cuestionario a tratamientos parenterales con particularidades distintas a los tratamientos orales para los que se diseñó el test. Los estudios de farmacocinética-farmacodinámica disponibles considerando variables del paciente y de la enfermedad proveen de una mayor información que explique la variabilidad interindividual para metabolizar anticuerpos anti-TNF. Los factores que parecen tener impacto en la farmacocinética son la presencia de anticuerpos anti-biológico (menor nivel sérico de fármaco, aclaramiento aumentado, peor resultado clínico), el uso de terapia inmunosupresora simultánea (reducción en la formación de anticuerpos anti-biológico, mayor nivel sérico de fármaco, aclaramiento disminuido, mejor resultado clínico), altos niveles basales de TNF (disminución de nivel sérico de fármaco por aumento de su aclaramiento), bajos niveles de albúmina, (aclaramiento aumentado, peor resultado clínico), alto nivel de PCR (aclaramiento aumentado), masa corporal (altos volúmenes corporales incrementan el aclaramiento) y el sexo (los varones tienen mayor aclaramiento). Basándonos en lo anterior, a mayor actividad inflamatoria (alto nivel de TNF, alto nivel de PCR, pérdida de fármaco a la luz intestinal) se requiere de una mayor dosis de fármaco para conseguir respuesta clínica. Las estrategias en la prevención de la pérdida de respuesta pasarían entonces por la administración programada (no episódica) de los fármacos biológicos, la administración concomitante de un inmunosupresor para disminuir la inmunogenicidad propia, y la monitorización de los niveles para individualizar el tratamiento en la búsqueda de la mínima concentración útil. En este sentido, el conocimiento del metabolismo y del aclaramiento plasmático mediante modelos predictivos puede ser de enorme utilidad. La generación de algoritmos de decisión terapéutica para la optimización de la dosis mejoraría el perfil de seguridad y de eficacia de los biológicos junto con la contribución en la sostenibilidad de los sistemas de salud, disminuyendo el coste económico de la toma de decisiones tardías y empíricas basadas en la intensificación de la terapia en la mayoría de los casos. En un reciente estudio de Steenholdt 29 , el coste medio por paciente de la toma de decisiones basada INTRODUCCIÓN 11 en algoritmos fundamentados en niveles de fármaco fue de 6.038€ frente a 9.178€ de la intensificación rutinaria ante fallo secundario de la actual práctica clínica habitual, un coste 34% menor (p<0.001) con tasas de respuesta clínica similares (58% vs 53% respectivamente, p=0,8). En el manejo terapéutico de los pacientes con EC, la decisión más importante es definir el momento óptimo de inicio de la terapia biológica, una vez se han alcanzado las indicaciones establecidas en las fichas técnicas de los productos y en las guías de práctica clínica 30 . La estrategia "top-down" ha ido ganando peso como modelo para el tratamiento de la EC debido al impacto en términos de eficacia y seguridad de los anticuerpos anti-TNF, pero no ha alcanzado consenso debido al sobretratamiento de aquellos pacientes que pudieran no necesitar alcanzar escalones elevados de la pirámide terapéutica 31 . Desde este planteamiento, más que un tratamiento secuencial y escalonado basado en el manejo convencional "step-up" que comience en tratamientos de menor eficacia como los salicilatos, hasta alcanzar terapias de mayor potencia como los anticuerpos anti-TNF, añadiendo cada nueva tratamiento cuando existe falta de respuesta o toxicidad a la anterior, deberíamos invertir la pirámide terapéutica de forma que se iniciase con los tratamientos más eficaces disponibles más precozmente en el curso evolutivo de la enfermedad. De esta forma, se podría alcanzar el objetivo de cambiar la historia natural del proceso y prevenir complicaciones derivadas del deterioro de los segmentos intestinales afectados. Este esquema puede aplicarse también a la enfermedad fistulizante 32 , una de las expresiones patológicas más incapacitantes de la enfermedad dado que una vez que la fístula se hace compleja, transesfinteriana o asocia la afectación de vísceras huecas vecinas como la vejiga o la vagina, las probabilidades de cierre completo de la misma disminuyen de forma notable. La estrategia "top-down" tiene como principal argumento el que el uso precoz y más agresivo de los anticuerpos anti-TNF conduce a una mayor respuesta en la inducción de la remisión, más rápida, libre de esteroides y con un mantenimiento de la remisión mejor que el obtenido con la estrategia tradicional, ahorrando además daño orgánico potencialmente irreversible. En un estudio de D’Haens 33 se consiguió demostrar la mejoría evolutiva y la reducción de la necesidad de esteroides tras un año de seguimiento, con evidencia de curación mucosa a los dos años en aquellos pacientes que recibieron precozmente IFX y terapia combinada con azatioprina (AZA), estrategia denominada "topdown" frente a los pacientes tratados inicialmente con esteroides, y posteriormente en función de evolución clínica, con AZA o IFX, denominada "step-up". NIVELES DE BIOLÓGICOS: EFICACIA E INMUNOGENICIDAD DEL TRATAMIENTO PARA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL 12 La generalización de esta práctica clínica se enfrenta al hecho ya conocido de que aproximadamente la mitad de los pacientes no tendrán un curso clínico agresivo y por tanto se sobretratarían innecesariamente en la primera de las estrategias. Sin duda la aplicación del "top-down" podría ser apropiada en individuos de alto riesgo. Por ello es crucial identificar elementos predictores de respuesta precisos en EII. Un reciente estudio francés de Beaugerie 34 sugiere que los pacientes menores de 40 años en el debut de la enfermedad, los que precisan tratamiento esteroideo en el momento del diagnóstico, y los que presentan enfermedad perianal tienen un especial riesgo de desarrollar una enfermedad con un curso evolutivo más incapacitante si están presentes dos o más de estos factores de riesgo. Esto también podría permitir la identificación de aquellos pacientes que podrían beneficiarse de un tratamiento más precoz con terapias biológicas con anticuerpos anti-TNF. Por otra parte hay pocos análisis 35 que demuestren evidencias costeeficacia a largo plazo de la terapia con IFX en EC asumiendo una reducción significativa de las tasas de hospitalizaciones y cirugía. La incertidumbre de los modelos estimados y su extrapolación a horizontes temporales más amplios podría conducirnos a conclusiones erróneas. Las propuestas de terapia indefinida sin fecha de interrupción, considerando los datos de inmunogenicidad, seguridad, eficacia a 1 año y el potencial de estos fármacos para disminuir los costes directos e indirectos pueden evaluarse en la actualidad. Sin embargo, permanecen todavía demasiadas variables sin respuesta de cara a establecer recomendaciones definitivas. 2. INMUNIDAD Y AUTOINMUNIDAD En el medio ambiente existe una gran variedad de microrganismos patógenos. La supervivencia del individuo no estaría asegurada si no dispusiera de mecanismos capaces de erradicar a los microorganismos o de impedir su crecimiento, una vez que lograsen atravesar las barreras externas cutáneas y mucosas 36 . Hay dos grandes tipos de mecanismos inmunes, aquellos que integran la denominada inmunidad natural, no adaptativa o inespecífica, y aquellos integrados en la denominada inmunidad adaptativa, adquirida o específica 37 . El primer tipo se halla presente en diversos grados en animales invertebrados. Se trata de una serie de elementos moleculares como reactantes de fase aguda, como la PCR, las colectinas y defensinas 38 , el complemento, el INTRODUCCIÓN 13 interferón y otras citocinas, además de elementos celulares como células fagocíticas mononucleares, PMN (polimorfonucleares) y células NK (del inglés, natural killer: asesinas naturales) 39 . Estos elementos están dotados de distintos grados de poder microbicida o microbiostático, directo o indirecto. Todos ellos carecen de capacidad de reconocimiento específico y se hallan siempre presentes dispuestos a actuar. También su aparición efectiva es inducible con gran rapidez, aunque su actuación no implica un incremento de su eficacia en actuaciones siguientes. La evolución de las especies determinó que en los animales vertebrados apareciera y se sumara al sistema inespecífico descrito otro mucho más complejo y eficaz que permite al huésped disponer de células y moléculas extraordinariamente específicas para cada una de las múltiples sustancias y microrganismos patógenos del medio ambiente 40 . Este sistema específico se basa en los linfocitos como responsables de la respuesta inmune adaptativa 41 . Estas células disponen de un mecanismo de reordenación genética muy particular que les permite adquirir a lo largo de su desarrollo receptores específicos para cada una de los múltiples antígenos del medio 42 . Estos receptores se hallan distribuidos clonalmente y permiten que los linfocitos que los expresan se unan al antígeno para el que son específicos 43 de forma análoga a una inmunoglobulina 44 . Tras el primer contacto con el antígeno, la respuesta inmune no se produce inmediatamente sino que debe transcurrir un periodo de varios días, durante el cual los linfocitos específicos que se unieron al antígeno proliferan y amplifican su número. Cierto tipo de linfocitos además experimenta cambios madurativos que conduce a la secreción de anticuerpos, moléculas específicas para el antígeno estimulante. En otro tipo de linfocitos aparece el desarrollo de actividad citolítica contra las células en cuya membrana se halla el antígeno. Y en otros, aparece la liberación de factores que activan las células fagocíticas, aumentando su capacidad bactericida. Los anticuerpos, al unirse al antígeno, también desencadenan cascadas de mecanismos inflamatorios inespecíficos, promoviendo la fagocitosis y la activación del complemento, que tiene actividad lítica sobre las membranas diana 45 . La expansión del número de linfocitos específicos que ocurre durante la respuesta primaria conduce a que todo el clon se comporte como células de memoria, de forma que cuando el huésped entre en contacto nuevamente con el mismo antígeno en sucesivas ocasiones vuelva a repetirse el mismo fenómeno inmune pero con mayor intensidad y rapidez 46 . La especificidad, la me- NIVELES DE BIOLÓGICOS: EFICACIA E INMUNOGENICIDAD DEL TRATAMIENTO PARA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL 20 H, y CL para las cadenas L) porque su secuencia de aminoácidos es idéntica para todas las cadenas H de la misma clase y subclase y para todas las cadenas L del mismo tipo 75 . El sitio de unión al antígeno se localiza en la conjunción de las regiones VH y VL y determina la especificidad de cada inmunoglobulina para la unión a su antígeno correspondiente 76 . Cada inmunoglobulina es divalente, pues tiene dos sitios de unión al antígeno idénticos, que pueden unirse simultáneamente a dos moléculas de antígeno idénticos. En las regiones CH, principalmente de la región Fc, es donde se hallan localizadas las cadenas de hidratos de carbono cuya proporción y tipos varían de una clase a otra. No se conoce la función de las cadenas glucídicas 77 , pero podría ser clave en el reconocimiento por los receptores de membrana y tener implicaciones patológicas pues en la AR, la TBC y la EC hay un aumento de IgG sin galactosa (agalactosil-IgG). Dentro de las regiones VH y VL se distinguen regiones hipervariables denominadas regiones determinantes de la complementariedad (CDR) porque están implicadas en el contacto íntimo con el antígeno 78 , y regiones intermedias denominadas regiones de entramado o regiones FW (del inglés framework). En cada región VH y VL hay tres CDR (CDR1, CDR2, CDR3) y cuatro regiones de entramado (FW1, FW2, FW3, FW4). Por la homología de las secuencias de aminoácidos, las regiones VH y VL pueden agruparse en subgrupos o familias 79 . La función primaria de las inmunoglobulinas es la de unirse de forma específica a su antígeno correspondiente, función que radica en la conjunción de las regiones VH-VL 80 . El sitio de unión al antígeno es una cavidad o hendidura dentro de la cual encaja de forma complementaria la superficie del epítopo, la región de la molécula antigénica a la que se une, y que las paredes de la cavidad que establecen contactos directos con el antígeno son las regiones hipervariables o CDR, particularmente la CDR3, de ambas regiones VH y VL 81 . Aunque las regiones FW no contactan con el antígeno, su integridad es esencial para mantener la configuración tridimensional e integridad del sitio de unión. Por otro lado, el extremo Fc es responsable de una serie de reacciones moleculares y celulares, denominadas funciones efectoras, que tienen gran trascendencia biológica porque determinan las consecuencias que tendrá para el organismo la unión del anticuerpo con el antígeno, y para la destrucción o eliminación de éste 82 . Dichas funciones efectoras 83 incluyen la capacidad de activar el complemento; de unirse a la membrana de otras células como monocitos, macrófagos, neutrófilos, eosinófilos, basófilos, mastocitos y otras células, incluidos los propios linfocitos B y T a través de su fijación a receptores para el INTRODUCCIÓN 21 Fc presentes en su membrana; de atravesar la placenta; y de unirse a ciertas proteínas microbianas. Hay diferencias entre las distintas clases y subclases de las inmunoglobulinas en cuanto a su capacidad de presentar estas propiedades. La simple unión de un anticuerpo a su antígeno puede en muchos casos ser efectiva para neutralizar la patogenicidad de un germen o una toxina microbiana, pero en general resultaría poco eficaz para destruir a los gérmenes portadores del antígeno si dicha unión no provocara la activación del complemento, el cual desencadena potentes reacciones inflamatorias y determina la lisis del germen y su fagocitosis por las células fagocíticas. Además, el anticuerpo se une por su extremo Fc a la membrana de las células fagocíticas 84 , lo que promueve la endocitosis de la molécula antigénica y la eventual fagocitosis del germen sobre el que se encuentre el antígeno. Las moléculas que promueven la fagocitosis de una partícula se denominan opsoninas. Los anticuerpos y ciertos fragmentos de componentes del complemento (C3b) son las opsoninas más potentes. Los anticuerpos fijadores de complemento (IgM, IgG1, IgG3) son opsonizantes de forma indirecta al estimular la producción de C3b. Además, su extremo Fc se une a receptores Fc de la membrana de las células fagocíticas por lo que son opsonizantes de forma directa como ocurre con la IgG. También los receptores Fc activan células NK que destruyen dianas cubiertas con anticuerpos 85 . Estos mecanismos efectores de los anticuerpos que sirven para provocar la destrucción de un germen son los mismos que usan los autoanticuerpos patogénicos para producir lesiones en las enfermedades autoinmunes 86 . Si el anticuerpo es capaz de unirse con alta afinidad a receptores Fc presentes en la membrana de los basófilos y mastocitos, como ocurre con la IgE, la unión con el antígeno de la IgE fijada sobre esas células causara su degranulación y la consiguiente reacción de hipersensibilidad inmediata. Actualmente se conoce con gran detalle la estructura genética y proteica de los receptores Fc de la IgG (FcR)77 y de la IgE (FcεR) 87 . Hay tres tipos de FcR (CD16, CD32, CD64) y dos tipos de FcεR, uno de alta afinidad (FcεRI), presente en los mastocitos y basófilos, y otro de baja afinidad (FcεRII o CD23) que se expresa en los linfocitos B y otras células. Los tres FcR y el FcεRI forman una familia molecular muy compleja con varias isoformas. Todos estos receptores se caracterizan porque son potentes moléculas transductoras de señales activadoras para las células que los expresan tras su unión con las inmunoglobulinas al unirse estas a su antígeno. NIVELES DE BIOLÓGICOS: EFICACIA E INMUNOGENICIDAD DEL TRATAMIENTO PARA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL 22 La IgG es la predominante en el suero y el espacio extravascular 88 . Difunde bien a través de las membranas y es la predominante en las secreciones internas (sinovial, pleural, líquido cefalorraquídeo, humor acuoso), así como la única inmunoglobulina que atraviesa la placenta. Los anticuerpos IgG son los que predominan en la respuesta secundaria de anticuerpos. Hay cuatro subclases, IgG1, lgG2, IgG3, e IgG4, cuyas proporciones en el suero son de 66%, 23%, 7% y 4%, respectivamente. Estas subclases difieren en el número de enlaces disulfuro de la zona bisagra que unen las dos cadenas H, el cual oscila desde 2 en la IgG1, hasta 15 en la IgG3, y en su grado de unión a los receptores Fc de la IgG. Todas ellas, excepto la IgG4, activan el complemento por la vía clásica cuando se unen al antígeno. La IgA es la inmunoglobulina mayoritariamente producida por el tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT) 89 , y la que predomina en las secreciones externas (calostro y leche, saliva, árbol traqueobronquial, secreciones digestivas y flujo vaginal) 90 . La IgA sérica es en gran parte monomérica, pero también puede ser dimérica o incluso polimérica. Su dimerización, al igual que la pentamerización de la IgM, se logra gracias a la cadena J 91 , un polipéptido de 137 aminoácidos con 8 cisteínas sintetizado por las propias células secretoras de anticuerpos, que forma enlaces disulfuro con la penúltima cisteína carboxiterminal de las cadenas  y α. La IgA dimérica de las secreciones con cadena J aparece unida a la pieza de transporte o componente secretor, una proteína de unos 80 kD. Esta proteína es en realidad la parte extracelular escindida por proteólisis de un receptor de membrana de gran afinidad por los extremos Fc de las inmunoglobulinas polimerizadas que contengan cadena J como la IgA e IgM. Este receptor tiene un peso molecular de 100 kD, es sintetizado por las células epiteliales de los territorios mucosos y se expresa abundantemente en la membrana apical de las células epiteliales. Una vez que dicho receptor se ha unido a las inmunoglobulinas sintetizadas por las células B de la submucosa, el conjunto es endocitado y transportado dentro de la vesícula endocítica por el interior de la célula mediante transcitosis hasta alcanzar la membrana apical, momento en que se rompe el receptor, liberándose a la luz la inmunoglobulina unida al componente secretor. Este proceso ocurre especialmente con la IgA 92 . Hay dos subclases de IgA, IgA1 e lgA2. En el suero predomina la primera, mientras que en la IgA secretada se encuentran ambas subclases. La presencia del componente secretor en la IgA secretada le concede resistencia a las enzimas proteolíticas, lo que es ventajoso para actuar en las secreciones externas, donde protege a las mucosas frente a la adhesión de los gérmenes pa- INTRODUCCIÓN 23 tógenos, actuando probablemente también como barrera química contra alérgenos alimentarios. La IgA puede activar el complemento por la vía alternativa. Los anticuerpos IgM son los primeros en aparecer en la filogenia y en la ontogenia, así como los que se producen durante la respuesta primaria de anticuerpos. Constituye un pentámero de la unidad básica estructural de las inmunoglobulinas, por lo que es decavalente en cuanto a sitios de unión al antígeno, concediéndole gran eficacia como anticuerpo aglutinante de las partículas portadoras del antígeno como gérmenes o hematíes. Las aglutininas naturales, anticuerpos presentes en el suero sin mediar inmunización previa conocida, como las isoaglutininas contra los grupos sanguíneos, son de clase IgM. Su elevado peso molecular de 970 kD provoca que esta inmunoglobulina sea exclusivamente intravascular. Parte de la IgM humana puede ser hexamérica cuando no interviene la cadena J como en la IgA, en lugar de pentamérica91. Ambas isoformas son eficaces aglutininas y potentes activadoras del complemento cuando se unen al antígeno. 2.2 COMPLEMENTO Se denomina complemento a un complejo sistema multiproteico con más de 30 componentes, en su mayoría proteínas plasmáticas, cuyas funciones principales son la defensa frente a la infección por microrganismos y la eliminación del torrente sanguíneo de los inmunocomplejos circulantes formados por la unión de antígenos y anticuerpos 93 . El complemento es uno de los mecanismos efectores más importantes de la respuesta inmune natural. Cuando una partícula extraña o un microrganismo penetra en el organismo provoca la activación del complemento 94 . El resultado de su activación y posterior amplificación es que se depositan grandes cantidades de algunos componentes del complemento sobre las partículas responsables de la activación, lo que determina su destrucción por lisis si se trata de un organismo celular o su eliminación por las células del sistema fagocítico 95 . Dicha activación se puede conseguir por dos vías diferentes, denominadas clásica y alternativa 96 . La vía clásica de activación se inicia generalmente por la formación de inmunocomplejos, mientras que la vía alternativa constituye una vía de activación independiente del reconocimiento del agente activador por anticuerpos, constituyendo un elemento de la inmunidad innata que no requiere el desarrollo de una respuesta específica. Ambas vías están organizadas de manera que NIVELES DE BIOLÓGICOS: EFICACIA E INMUNOGENICIDAD DEL TRATAMIENTO PARA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL 24 tras su activación funcionan como sistemas de amplificación en cascada (Ilustración 3). Su característica principal común es la formación de una enzima, la C3-convertasa, capaz de activar el C3, que es el componente mayoritario y más importante del sistema del complemento. Un sistema efector tan potente como el complemento requiere una regulación precisa que evite una activación descontrolada que resulte perjudicial para el organismo 97 . Esta regulación garantiza la efectividad de la activación del complemento contra agentes extraños mientras protege a las células del huésped del daño accidental que tal activación podría provocar. La vía clásica la forman los componentes C1, C4, C2 y C3. El C1 es la molécula responsable de la activación de la vía clásica 98 . Depende de su interacción con los inmunocomplejos o agregados que contienen IgG o IgM. También puede activarse en ausencia de anticuerpos por muchos tipos de bacterias, virus y células infectadas por virus, lípido A, lipopolisacáridos y enzimas lisosomales. El C1 está compuesto por una molécula de unión, C1q, y las Ilustración 3: Vías de activación del complemento Adaptado de “Trasplante al Día”, Sociedad Española de Trasplante INTRODUCCIÓN 25 proenzimas C1r y C1s. El C1q posee seis regiones globulares que interaccionan con las moléculas de anticuerpo en los inmunocomplejos. De esta forma, el C1q reconoce antígenos densamente cargados de IgG y no es activado de forma inespecífica por la IgG monomérica circulante. El hecho fundamental en la activación del C1 es la conversión de las proenzimas C1r y C1s a proteasas activas. El C1 activado es capaz de activar al C4 y al C2 por proteólisis limitada. La molécula de C4 es activada liberando un pequeño fragmento denominado C4a, que es una de las anafilatoxinas del complemento. El fragmento C4b posee un grupo tioéster muy reactivo que le permite unirse de forma covalente a las moléculas de su entorno. Aunque el proceso de unión de C4 es muy ineficaz ya que solo el 5% del C4 disponible queda unido, éste es un paso de amplificación, pues cada molécula de C1s consigue dejar unidas más de 30 a 40 moléculas de C4b. Éste, a diferencia del C4 nativo, posee un sitio de unión para el C2. A su vez, C2 unido al C4b es escindido por el C1s a C2b y C2a, formándose la C3-convertasa de la vía clásica C4b-2a con el centro activo en C2a y con especificidad para C3. La C3-convertasa es una enzima muy lábil cuya actividad disminuye un 3% cada segundo, pero consigue activar numerosas moléculas de C3, liberando un péptido de 74 aminoácidos llamado C3a, que es otra potente anafilatoxina. Al igual que ocurre con C4b, el fragmento mayor C3b es capaz de unirse de forma covalente a las moléculas del entorno. Algunas moléculas de C3b se unen de modo covalente al C4b, unido a su vez al activador, formándose un complejo covalente activador-C3b-C4b-2a. Este complejo se denomina C5-convertasa. Los dímeros covalentes C4b-C3b poseen alta afinidad por C5. Tras la unión, la hidrolisis proteolítica de C5 por esta convertasa produce una nueva anafilatoxina C5a, de enorme potencia biológica, y un fragmento mayor C5b, que es el iniciador de la fase lítica del complemento. La vía alternativa está formada por los componentes C3, factor B y factor D, y por las proteínas reguladoras factores H e I, junto con la properdina 99 . Esta vía constituye un sistema de reconocimiento de sustancias extrañas que no requiere anticuerpos. El proceso de activación se basa en las características estructurales especiales de C3. Entre los activadores típicos de la vía alternativa se incluyen bacterias, hongos, virus, células infectadas, algunas líneas celulares tumorales, hematíes de pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna, inmunocomplejos y polen. De forma natural, una pequeña cantidad de C3 hidroliza de manera espontánea su enlace tioéster sin necesidad de activación. Esto genera moléculas de C3 capaz de combinarse con el factor B, que así unido es reconocido y escindido por el factor D a Bb, produciéndose la C3convertasa de iniciación con su centro catalítico en Bb. La formación de esta enzima es el comienzo de la activación de la vía alternativa. La C3-convertasa inicial es capaz de hidrolizar C3 a C3b, que se unirá de forma constante, aun- NIVELES DE BIOLÓGICOS: EFICACIA E INMUNOGENICIDAD DEL TRATAMIENTO PARA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL 26 que en muy baja cuantía, a toda célula, inmunocomplejo o partícula. Una vez fijado el C3b, se le unirá el factor B, que será nuevamente activado por el factor D a Bb, formándose una C3-convertasa más estable capaz de producir gran número de moléculas de C3b. La properdina tiene capacidad de unirse a esta enzima, formándose una convertasa con mayor vida media. Como el producto de esta enzima es de nuevo C3b, se van a formar nuevas moléculas de enzima al asociarse a nuevas moléculas de factor B. El resultado es una enorme amplificación de la activación, depositándose gran número de moléculas de C3b. Este se une indiscriminadamente a todas las partículas y células, incluyendo las propias del huésped. Sin embargo, la vía alternativa se activa de forma específica sobre determinados sustratos. Esto se consigue gracias a un conjunto de proteínas reguladoras que inactivan selectivamente el C3b sobre las células propias, pero no sobre los gérmenes patógenos u otros activadores. Son sustancias activadoras de la vía alternativa todas aquellas que impiden que las proteínas reguladoras actúen sobre el C3b fijado. La activación de la vía alternativa produce la unión covalente de gran cantidad de moléculas de C3b sobre el activador, lo que permite su fagocitosis y el inicio de la activación de la fase lítica. El complemento no es estrictamente un sistema que deba ser activado, pues ambas vías están activadas constantemente in vivo aunque con baja intensidad. Los activadores aceleran o disparan la activación, superando el riguroso control del conjunto de las proteínas reguladoras presentes en plasma y en la membrana de diversos tipos celulares 100 . La activación del complejo C1 se halla bajo el control del C1-inhibidor (C1-Inh), que interacciona reversiblemente con el C1 no activado y así impide la activación espontanea de la proenzima C1r. Además, el C1-Inh se une de forma covalente con las formas proteasas activadas de C1r y C1s, bloqueando su centro activo y formando complejos C1-Inh-C1r-C1s-C1-Inh que se separan de C1q. La determinación clínica de estos complejos es un indicador útil de la activación de la vía clásica. El efecto inhibidor del C1-Inh es habitualmente superado por los activadores de la vía clásica y, en particular, por los inmunocomplejos. Las actividades mediadoras de procesos inflamatorios de las anafilatoxinas C3a, C4a y C5a son rápidamente controladas en sangre por la carboxipeptidasa N, que elimina la arginina carboxiterminal de estos fragmentos 101 . Esta arginina es esencial para la actividad de C3a y C4a, pero la C5a, exenta de arginina terminal, mantiene todavía una considerable actividad quimiotáctica. El DAF (CD55) y la MCP (CD46) son dos proteínas que actúan como reguladores intrínsecos de la activación del complemento sobre la propia célula en la que están presentes, evitando la formación de la C3-convertasa sobre la membrana 102 . Su importancia como proteí- INTRODUCCIÓN 27 nas "protectoras" se refleja en que ambas se expresan sobre la mayoría de las células del organismo. La presencia de MCP y DAF explica por qué las células propias no son dañadas durante la activación continua de bajo nivel de la vía alternativa. En partículas o microrganismos extraños que no poseen estos reguladores la vía alternativa es amplificada rápidamente y el agente extraño es eliminado. La fase lítica comienza con la rotura del C5, catalizada por la C5convertasa 103 , en los fragmentos C5a y C5b, siendo este último el núcleo del ensamblaje del complejo de ataque a la membrana (MAC). El C5b asociado a la membrana a través de los dímeros C3b-C3b o C4b-C3b, actúa de receptor de C6. Una vez incorporado éste, el complejo C5b-C6 permanece unido débilmente a C3b hasta el momento en que se incorpora C7. En este momento el complejo trimolecular C5b-C6-C7 se vuelve anfifílico, generándose un sitio hidrófobo en la molécula de C7 que le permite anclarse fuertemente en la bicapa lipídica formando oligómeros. La siguiente molécula que se incorpora al MAC es C8. El complejo C5b-C6-C7-C8 tiende a agregarse dentro de la membrana formando estructuras que la debilitan y la vuelven permeable a solutos de pequeño tamaño y al agua. Si el número de agregados de este complejo es grande puede provocar la lisis celular. Este complejo es un receptor para C9, que determina su inserción en membrana, su polimerización, y la agregación de nuevos complejos que amplifican las lesiones que se producen. El resultado final es la formación de un canal o poro transmembrana que permite el libre intercambio de agua y provoca la lisis de la célula afectada 104 . El tamaño de los poros formados es muy heterogéneo dependiendo de la densidad del MAC, del tipo de célula y de la disponibilidad de C9. El ensamblaje del MAC se halla bajo el control de inhibidores plasmáticos y de inhibidores presentes en las membranas. Los inhibidores solubles, como la proteína S, uniéndose a los complejos C5b-C6-C7, evitan la lisis accidental de células próximas al lugar de activación. Además, impiden un consumo inútil de C9. Los inhibidores de membrana, como el factor de restricción homologo (HRF o C8bp) o la protectina (CD59)102, protegen a la célula sobre la que se encuentran al interferir en las inserciones de C8 y de C9. Ambos inhibidores de membrana protegen de la lisis solo si las proteínas del complemento que está activándose pertenecen a la misma especie, lo que se denomina fenómeno de la restricción homóloga. Los inmunocomplejos precipitan in vitro, pero in vivo el complemento impide que esto ocurra 105 . La incorporación de componentes del complemento impide la formación de agregados grandes e insolubles en un proceso denominado inhibición de la inmunoprecipitación. Si por alguna razón patológica los NIVELES DE BIOLÓGICOS: EFICACIA E INMUNOGENICIDAD DEL TRATAMIENTO PARA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL 28 inmunocomplejos llegan a precipitar, en particular en el riñón o en los pulmones, el complemento es capaz de solubilizar los complejos precipitados, disgregándolos y produciendo una intensa reacción inflamatoria. El componente fundamental responsable de estos fenómenos es el C3b que, al unirse de forma covalente a los anticuerpos que forman el inmunocomplejo, los mantiene solubles. El C3b sobre los inmunocomplejos es reconocido por el receptor CR1 presente en la superficie de varios tipos celulares sanguíneos, fundamentalmente hematíes y PMN. La captación de inmunocomplejos mediada por CR1 es llevada a cabo principalmente por los hematíes, debido a que el CR1 sobre estas células representa más del 90% del CR1 presente en las células sanguíneas. Además, el CR1 se distribuye sobre la membrana del hematíe en agrupaciones, lo que facilita su interacción con el C3b, y no en forma de monómeros dispersos como ocurre sobre los PMN. Estudios in vivo han mostrado que durante el paso de los hematíes por el hígado o el bazo, los inmunocomplejos en su superficie son transferidos específicamente a células del sistema mononuclear fagocítico en estos órganos, que se encargan de su eliminación. La importancia del sistema del complemento en la eliminación de los inmunocomplejos circulantes se refleja en la elevada frecuencia con que el déficit de componentes iniciales del complemento se asocia a enfermedades debidas o mediadas por inmunocomplejos circulantes. La presencia de un complemento intacto y funcional es de hecho un sistema de protección frente a posibles procesos autoinmunes. 2.3 INTERLEUCINAS Cuando los linfocitos T y los monocitos y macrófagos son estimulados por un antígeno producen una amplia variedad de mediadores proteicos solubles que actúan dirigiendo su propia actividad celular así como la de otras células con las que entran en contacto. Tales mediadores resultan esenciales para la regulación de la amplitud, la duración y el tipo de respuesta inmune, así como la intensidad y la naturaleza de la inflamación local y sistémica que dicha respuesta provoca. Estas moléculas, que pueden ser producidas por muchos tipos celulares, además de por linfocitos, monocitos-macrófagos y leucocitos, se denominan de forma genérica citocinas, mediadores proteicos producidos por células que regulan la actividad de éstas y otras células 106 . Las citocinas pueden considerarse como un tipo de hormona polipeptídica 107 con un peso molecular bajo (inferior a 80 kD) que en general actúan de INTRODUCCIÓN 29 forma autocrina o paracrina, aunque a veces pueden circular por la sangre y actuar de forma endocrina como IL-6 o el propio TNF. Su producción ocurre de forma transitoria durante la activación celular en respuesta a un estímulo. Se unen a receptores específicos de membrana cuya expresión suele ser también un fenómeno transitorio durante la activación celular en respuesta al estímulo 108 . Son pleiotrópicas, pues ejercen múltiples efectos al actuar sobre diversos tipos celulares en los que inducen distintos efectos 109 . Entre las citocinas proinflamatorias se encuentran IL-1, IL-6, TNF e IL-8. Comparten muchos de sus múltiples efectos y una puede inducir la producción de las otras en determinadas células, produciéndose de forma coordinada por los monocitos-macrófagos en respuesta a diversos estímulos como antígenos, lectinas, endotoxinas, inmunocomplejos y muramil-dipéptidos. También son producidas por otros tipos celulares como las células endoteliales y los fibroblastos y, en el caso de IL-6 y el TNFβ, también por los linfocitos T tras su activación antigénica. Las múltiples actividades de estas citocinas pueden dividirse en mediación de la inflamación local y sistémica, activación linfocitaria, y promoción de la hematopoyesis, mediante la producción de factores estimulantes de colonias hematopoyéticas o bien al potenciar la respuesta de dichos progenitores a la IL-3. El TNF es el principal mediador inflamatorio responsable del shock endotóxico y del shock tóxico causado por exotoxinas. En cuanto a los efectos de estas citocinas sobre la activación linfocitaria, tanto la IL-1 como el TNF y la IL-6 actúan proporcionando señales secundarias para promover la proliferación de los linfocitos T en respuesta al estímulo antigénico dependiente de IL-2. La IL-6 promueve también la diferenciación de los linfocitos T citotóxicos a partir tanto de timocitos como de linfocitos T maduros. El TNF y el TNFβ inducen la proliferación de los linfocitos B activados, y la IL-6 promueve la diferenciación de los linfocitos B activados hacia células secretoras de anticuerpos. Las células plasmáticas del mieloma utilizan la IL-6 como factor de crecimiento autocrino. Una excesiva producción de IL-6 está implicada en la patogenia de la enfermedad de Castleman y en enfermedades autoinmunes con gran producción de gammaglobulinas como la AR. Por su parte, IL-8 forma parte de una familia de quimiocinas producida por una gran variedad de células en respuesta a estímulos exógenos como endotoxinas o virus, o endógenos como las citocinas IL-1 y TNF, y se caracteriza por tener un efecto quimiotáctico sobre distintos leucocitos y otras células como fibroblastos, en las que determinan un incremento de su adhesión a las células endoteliales y su activación. Tienen un bajo peso molecular y se divide en dos NIVELES DE BIOLÓGICOS: EFICACIA E INMUNOGENICIDAD DEL TRATAMIENTO PARA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL 36 Por todo ello, herramientas terapéuticas eficaces en la dirección del cambio de la evolución natural de la EC, como los fármacos biológicos, son de utilidad incuestionable con independencia de las tasas de respuesta y remisión conseguidas en los ensayos clínicos pivotales que han permitido su aprobación por las agencias evaluadoras para las indicaciones aprobadas de prescripción, y en los resultados logrados en las series de práctica clínica comunicadas y publicadas posteriormente. El empleo sistemático del IFX y del resto de biológicos ha permitido diseñar guías de recomendación avanzadas disponibles tanto en Europa (ECCO Consensus Crohn Disease Guidelines: Current Management) como en Estados Unidos (AGA Guidelines in fistulizing perianal disease) 149 , 150 . IFX (Remicade®, Remsima®, Inflectra®) es un anticuerpo monoclonal de tipo IgG1 compuesto aproximadamente de un 75% de peso molecular derivado de secuencia proteica humana y un 25% de secuencia murina, con una alta especificidad y afinidad por el TNF. Además de indicaciones en Reumatología y Dermatología, está disponible para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos de EC luminal con actividad inflamatoria moderada a grave, y EC fistulizante que hayan respondido inadecuadamente al tratamiento convencional para la mismo con antibioterapia e inmunosupresión de primer nivel. El TNF que bloquea el IFX tiene diversas acciones biológicas implicadas en la etiopatogenia de la EII, al menos en las fases iniciales desde el punto de vista inmunológico de su evolución. Existe numerosa evidencia científica de su papel crucial en la EC. Por ejemplo, los niveles fecales de TNF están significativamente elevados y se relacionan de forma directa con la intensidad inflamatoria de la enfermedad. IFX neutraliza la actividad del TNF mediante el bloqueo de los homotrímeros solubles en sangre además de la fijación a sus receptores en la membrana celular, aunque su mecanismo de acción más probable implica también la destrucción de células efectoras activas mediante la promoción de la apoptosis de las mismas 151 . El tratamiento con IFX reduce notablemente la actividad endoscópica, denominada recientemente "curación mucosa", y evaluada como objetivo terapéutico más relevante que la remisión clínica o el control sin empleo de esteroides. También mejora la actividad histológica en la afectación ileocolónica por EC. El régimen de inducción convencional es de 0, 2 y 6 semanas y el de mantenimiento de cada 8 semanas 152 , 153 . INTRODUCCIÓN 37 3.1 PATRÓN INFLAMATORIO El estudio de Targan 154 publicado en 1997 demostró la utilidad de IFX en EC. Constituyó un ensayo clínico multicéntrico doble ciego controlado con placebo en el que pacientes con EC luminal moderada a grave recibieron una única dosis de IFX endovenosa de 5, 10 o 20 mg/kg o placebo. El objetivo primario que se evaluó fue la respuesta clínica a las 4 semanas de la infusión, definiéndose ésta como una reducción del índice de actividad de la EC, medido mediante la puntuación CDAI, de 70 puntos o más. Los resultados demostraron que aunque todas las dosis se asociaron con una significativa mejoría clínica, la dosis de 5 mg/kg fue la más eficaz con un 81% frente al 17% de los que recibieron placebo (p<0,001). Además, las tasas de remisión definidas como un valor del CDAI < 150 puntos fueron del 33% frente al 4% en el brazo placebo (p<0,005). El beneficio del tratamiento de mantenimiento con IFX fue evaluado en el ensayo clínico ACCENT I (A Crohn's disease clinical trial evaluating infliximab in a new long-term treatment regimen) 155 . Los pacientes recibieron inicialmente IFX en dosis de 5 mg/kg en semana 0, y fue evaluada la presencia de respuesta medida con una reducción de 70 puntos en el CDAI en la semana 2. En caso de presentar respuesta fueron posteriormente aleatorizados en tres brazos de estudio para recibir IFX a dosis de 5 mg/kg, de 10 mg/kg o placebo a las semanas 2, 6 y posteriormente cada 8 semanas hasta la semana 54 de seguimiento, simulando el régimen de inducción y mantenimiento estándar. Al finalizar el estudio, el 14% de los pacientes en el brazo de placebo estaba en remisión frente al 28% en el grupo de IFX 5 mg/kg, y el 38% en el grupo de IFX 10 mg/kg. Las diferencias de eficacia entre el placebo y las dos cohortes de IFX fueron estadísticamente significativas (p 0,007 y p < 0,001, respectivamente). Sin embargo, no hubo diferencia significativa en las tasas de remisión entre los dos grupos de IFX. Este estudio demostró que aquellos pacientes que respondían a una dosis inicial de 5 mg/kg de IFX tenían más probabilidades de alcanzar y mantener la remisión. 3.2 PATRÓN FISTULIZANTE El tratamiento de las fístulas perianales asociadas a EC depende de su localización, complejidad o gravedad, además de la historia quirúrgica previa. La mayoría de los pacientes incluidos en los ensayos clínicos han tenido fístu- NIVELES DE BIOLÓGICOS: EFICACIA E INMUNOGENICIDAD DEL TRATAMIENTO PARA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL 38 las perianales en relación a su EC 156 . De hecho, en el ensayo inicial de inducción con IFX en enfermedad fistulizante, hasta el 90% de los pacientes tenían fístulas perianales 157 . Estudios controlados han demostrado que una inducción convencional con IFX a dosis de 5 mg/kg administrado en 3 dosis en el régimen de inducción estándar a las 0, 2, y 6 semanas es efectivo en la reducción del número de fístulas con débito o activas en pacientes con EC, e incluso en el cierre de todas ellas. El tratamiento de mantenimiento con 5 mg/kg cada 8 semanas consigue disminuir o retrasar la pérdida de respuesta 158 . Existen dos ensayos multicéntricos doble ciego y controlados con placebo con el objetivo primario definido en el control de la EC fistulizante tratada con IFX 159 . El estudio inicial sobre fístulas con un anticuerpo frente al TNF evaluó los efectos a corto plazo de IFX sobre el débito de las fístulas. Se aleatorizaron un total de 94 pacientes en tres brazos de estudio para recibir IFX a dosis de 5 mg/kg, de 10 mg/kg o placebo, administrando las infusiones a las 0, 2 y 6 semanas. El objetivo primario fue alcanzar un 50% de reducción en el número de fístulas con débito activo. Una fístula fue considerada con actividad si se podía identificar material purulento con solo una suave presión sobre el trayecto de la misma. Los resultados mostraron una tasa de respuesta del 68% en el brazo de 5 mg/kg de IFX comparado con sólo el 26% en el brazo placebo. En el 55% de los pacientes que recibieron IFX 5 mg/kg se evidenció un cierre de la totalidad de las fístulas inicialmente identificadas inicialmente, aunque presentaban una alta probabilidad de reactivación tras la finalización de la inducción convencional con el biológico. Este primer estudio llevó al posterior ensayo ACCENT II (A Crohn's disease clinical trial evaluating infliximab in a new long-term treatment regimen in patients with fistulizing Crohn's disease II) 160 que evaluó si la interrupción del débito procedente de las fístulas podría persistir en el largo plazo administrando IFX cada 8 semanas como tratamiento de mantenimiento. Los pacientes que tenían fístulas activas y respondieron favorablemente a las tres dosis iniciales en las semanas 0, 2, y 6 se aleatorizaron para recibir IFX o placebo cada 8 semanas. Después de 54 semanas de seguimiento, el 36% de los pacientes en el brazo de IFX mantuvo el cierre completo de las fístulas frente al 19% en el brazo placebo (p 0,009). Desafortunadamente, no hay ensayos que evalúen la eficacia de diferentes tratamientos en el manejo de la EC fistulosa. Además, tampoco hay estudios que comparen la eficacia del tratamiento quirúrgico aislado frente a la combinación de cirugía y tratamiento médico convencional con antibióticos e INTRODUCCIÓN 39 IMM. Sin embargo, sí está publicado el resultado de un estudio de Regueiro con 32 pacientes con EC fistulizante perianal que evaluó la eficacia de IFX en monoterapia frente a IFX coadyuvante a la colocación de setones por cirugía 161 . La respuesta se definió como el cierre completo y la interrupción del débito de la fístula. Los pacientes examinados quirúrgicamente bajo anestesia y con colocación de setones previamente a recibir IFX tuvieron una respuesta inicial del 100% frente al 82% de los pacientes que recibieron sólo IFX. Por otro lado, los pacientes que en tratamiento combinado quirúrgico-biológico también presentaron una menor tasa de recurrencia del 44% y más tardíamente de 13,5 meses frente al grupo de monoterapia con IFX, con recurrencia del 79% y tan precozmente como a los 3,6 meses. Desde los ensayos iniciales descritos previamente con IFX, hace quince años, se ha desarrollado más en profundidad la estrategia terapéutica de abordaje para la EC fistulizante. La evidencia actual indica que la mayoría de los pacientes con enfermedad fistulosa precisan tratamiento de mantenimiento y no episódico porque, aunque la inducción con anticuerpos frente al TNF logre la interrupción del débito de las fístulas, la reaparición del drenaje es la norma al cesar el tratamiento. Después de un año de mantenimiento con IFX la inflamación puede desaparecer pero el cierre completo o la desaparición de los trayectos fistulosos es excepcional, como suele evidenciarse por resonancia magnética nuclear (RMN) 162 o ultrasonografía endoscópica (USE) 163 , persistiendo el tejido fibroso que sustenta el trayecto. Existen estudios retrospectivos y series prospectivas, aunque de pequeño tamaño, que han demostrado que el manejo puede ser optimizado mediante algún estudio de imagen como los descritos que sirva de guía para la terapia combinada médica y quirúrgica de estos pacientes. 3.3 AUSENCIA DE RESPUESTA A INFLIXIMAB IFX es un agente eficaz y la mayoría de los pacientes responden inicialmente al tratamiento. Sin embargo, hay subgrupos de pacientes con menor probabilidad de respuesta inicial a un biológico, lo que se denomina fallo primario. Diversos factores predictores se han asociado con este fallo primario al biológico anti-TNF. Los pacientes fumadores tienen menores probabilidades de respuesta a IFX como se demostró en el estudio retrospectivo de Parsi 164 , con una notable disminución en la probabilidad de respuesta del 22% frente al 73% (p<0,001) y también respuestas de menor duración. El 6% de los pacientes fu- NIVELES DE BIOLÓGICOS: EFICACIA E INMUNOGENICIDAD DEL TRATAMIENTO PARA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL 40 madores tuvieron una respuesta prolongada mayor de 2 meses frente al 59% de los no fumadores (p<0,001). No hay datos predictivos sobre sexo o raza, pero la edad sí parece influir en la eficacia del tratamiento, como se publicó por Vermeire 165 . Los pacientes de mayor edad tienen peor respuesta a IFX con un odds ratio de 0,791 (IC 95% 0,0947-0,995, p 0,018). En el mismo trabajo se evidenció que los individuos con ileitis aislada y los que tenían cirugía previa de su enfermedad también respondían peor al biológico. Los pacientes con patrón estenosante también parecen tener más probabilidad de fallo primario 166 . Los datos enumerados no implican que los tratamientos biológicos no puedan emplearse en EC con estos factores predictores presentes, pero sí que ante algunos escenarios clínicos, los riesgos podrían no superar unos beneficios esperados más escasos. Precisamente el uso de biomarcadores como herramientas de selección de subgrupos de pacientes con mayor probabilidad de respuesta a biológicos es el elemento que sustenta la terapia individualizada. Algunos estudios realizados hasta la fecha señalan la PCR, el NFB p65 167 y los niveles séricos de anticuerpo frente al TNF 168 como predictores potenciales. Aunque algunos marcadores han mostrado buena correlación con la respuesta clínica aún no están generalizado su empleo en la práctica clínica habitual para predecir la respuesta individual. 3.4 PÉRDIDA DE RESPUESTA A INFLIXIMAB Existe controversia respecto a la estrategia adecuada tras la pérdida de respuesta a IFX tras una evolución clínica inicialmente favorable con el tratamiento, lo que se denomina fallo secundario. Se asume que los pacientes inicialmente respondedores que han perdido dicha respuesta con el tiempo presumiblemente pierden la misma debido al desarrollo de anticuerpos frente a IFX. En ausencia de ensayos controlados que aporten evidencia, existe publicada por Menachem una cohorte observacional de respondedores a IFX con fallo secundario durante la terapia de mantenimiento que fueron tratados posteriormente con una dosis de 10 mg/kg 169 . Cuando se incrementó la dosis de IFX ocurrió un descenso en términos absolutos del índice de Harvey-Bradshaw en 4,7 puntos, sugiriendo cierto beneficio con la dosis intensificada. INTRODUCCIÓN 41 Análogamente, un análisis post-hoc de Rutgeerts sobre los datos del ensayo ACCENT I comparando estrategias de tratamiento episódico frente al programado en condiciones similares a las de la práctica clínica 170 demostró que en un subgrupo de pacientes que perdió respuesta a las infusiones programadas de 5 mg/kg de IFX, el 90% de los mismos recuperó la respuesta después de aumentar la dosis a 10 mg/kg. De hecho, en torno al 80% de los pacientes que perdieron respuesta a un régimen programado de 10 mg/kg pudieron ser controlados incrementándola incluso a 15 mg/kg. Los resultados de un análisis de modelos de decisión no basada en niveles de biológicos publicado por Kaplan 171 que simulaba dos cohortes de pacientes con EC que presentaban pérdida de respuesta a IFX puede arrojar algo de luz sobre la estrategia óptima en el fallo secundario. Una de las cohortes aumentó la dosis a 10 mg/kg, y en la otra los pacientes fueron tratados con ADA. Los resultados apoyan que la dosis intensificada de IFX podría proporcionar mejores índices de calidad de vida a largo plazo comparados con el cambio a ADA, pero a un coste económico considerable. Estos resultados sugieren una eficacia más baja con una segunda línea de tratamiento con anticuerpos antiTNF después del fallo de la primera línea, dato corroborado en múltiples publicaciones y en la propia experiencia clínica. 4. INFLIXIMAB Y COLITIS ULCEROSA A pesar de la aparente semejanza etiológica, clínica y terapéutica de la CU con la EC, aquella tiene unas características propias que en múltiples ocasiones han provocado que el avance en su conocimiento, tanto en la etiopatogenia como fundamentalmente en el tratamiento, haya ido a remolque de los análogos en EC 172 . Es posible que la causa de este retraso en la incorporación de nuevos tratamientos haya sido consecuencia de la limitación del arsenal terapéutico en la EC, lo que añadía premura a la aparición de nuevas herramientas terapéuticas, de estar localizada la CU exclusivamente en el colon lo que permite un control directo con colonoscopia, y fundamentalmente de la posibilidad curativa con la resección quirúrgica, inaccesible en la EC. Las terapias biológicas no han sido una excepción a lo anterior, y la indicación de empleo del IFX en CU no fue aprobada hasta 6 años después respecto a la EC como primer biológico. IFX es un fármaco eficaz en el tratamiento de la CU y los algoritmos de manejo de la enfermedad de la ECCO y GETECCU 173 lo sitúan en la inducción de la remisión en la CU moderada a grave, así NIVELES DE BIOLÓGICOS: EFICACIA E INMUNOGENICIDAD DEL TRATAMIENTO PARA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL 42 como en el mantenimiento de pacientes corticodependientes y corticorresistentes. Existen además estudios comparativos entre IFX y ciclosporina A (CsA) con similares resultados en el corto plazo y favorables a IFX en el largo plazo por menor probabilidad de recidiva, lo que mejora el arsenal terapéutico de cara a la toma de decisiones. Además, al igual que ha ocurrido con la EC, en el futuro se adelantará el tratamiento precoz de las terapias biológicas en determinados casos de CU para intentar prevenir complicaciones posteriores y no perder la "ventana de oportunidad". Son muchas las razones que han influido en que un fármaco que ha demostrado una eficacia tan alta para la EC como hemos visto previamente haya tardado tanto en emplearse en la CU. La primera razón de este retraso se debe a los diferentes perfiles inmunológicos de cada enfermedad. En ambas enfermedades se produce un desequilibrio entre las citocinas proinflamatorias y las antiinflamatorias 174 . Sin embargo, la CU se consideraba desde el punto de vista inmunológico una enfermedad con respuesta tipo Th2, con un papel más relevante de IL-10 e IL-5 y menor de TNF e IL-12 175 . Frente a lo anterior, la EC se ha asociado a una respuesta inmunológica de tipo Th1 en la que TNF desempeña un papel claramente predominante (Ilustración 4). Estas evidencias retrasaron la investigación de la eventual eficacia de los biológicos anti-TNF en la CU. No obstante, estudios posteriores demostraron que TNF podía tener relevancia en la etiopatogenia de la CU, justificando así el empleo de las terapias anti-TNF en esta patología 176 , 177 . La segunda razón es que la revolución terapéutica que supuso la terapia biológica en la EC dada la ausencia de alternativas, excepción hecha de la cirugía, no tenía el mismo escenario en la CU grave refractaria a esteroides, donde la CsA era un tratamiento de primera línea a pesar de la discreta evidencia científica que la sustenta incluso hoy día. En el estudio prospectivo, aleatorio y controlado con placebo en CU grave refractaria a esteroides publicado por Lichtiger 178 incluyó solamente 20 pacientes porque tuvo que interrumpirse prematuramente por consideraciones éticas debido a los muy favorables resultados preliminares a favor de CsA. En dicho estudio se observó una remisión clínica con CsA del 80 frente al 0% con placebo. Posteriormente se han publicado numerosas series abiertas, la mayoría retrospectivas, que han confirmado la eficacia del fármaco. Todos estos datos están incluidos en una revisión sistemática española 179 que concluye que el fármaco es eficaz en aproximadamente el 70% de los pacientes. En una revisión Cochrane publicada de 2005, aunque basada sólo en 2 estudios, concluye que la evidencia en la CU INTRODUCCIÓN 43 es limitada y que hay que valorar e individualizar su empleo debido a los probables efectos secundarios, especialmente la nefrotoxicidad 180 . La tercera razón fue el lento reclutamiento del primer ensayo clínico multicéntrico doble ciego controlado con placebo 181 , que tenía planeada la inclusión de 60 pacientes y solo incluyó finalmente a 11. Los resultados mostraron una tendencia a una mejor respuesta en los pacientes tratados con IFX (50% frente a 0% en los tratados con placebo). En el año siguiente se publicaron otras series abiertas 182 , 183 , 184 con resultados alentadores sobre la eficacia de IFX en CU refractaria a esteroides, aunque la gran heterogeneidad en los diseños no permitió elaborar conclusiones firmes. A pesar de que en las primeras series abiertas de pacientes con CU corticorresistente, como las realizadas en el año 2001 sobre 6 pacientes por el grupo austríaco de Kaser 185 o sobre 8 pacientes en Rochester por Chey 186 , las dudas sobre la eficacia de IFX en la CU no desaparecieron después de la publicación del primer ensayo clínico aleatorizado que comparaba IFX a dosis de 5 mg/kg en las semanas 0 y 2 con placebo en pacientes con CU moderada a grave corticorresistente 187 . En este estudio multicéntrico realizado sobre 43 pacientes en varios centros de Alemania y del Reino Unido no se encontraron diferencias entre los pacientes tratados con IFX y los tratados con placebo respecto a la eficacia clínica y la endoscópica en la semana 6 ni tampoco en la mejoría de la calidad de vida. Probablemente algunas limitaciones del estudio, fundamentalmente el bajo número de infusiones de fármaco administradas, una evaluación de eficacia demasiado precoz, la gran heterogeneidad de la definición de corticorresistencia y la exclusión de pacientes muy graves pudo provocar la relativamente alta respuesta a placebo, con hasta un 30% de remisión endoscópica, y sesgar así los resultados. 4.1 ESTUDIOS PIVOTALES EN COLITIS ULCEROSA Finalmente, un estudio multicéntrico controlado, aleatorizado y doble ciego realizado en países escandinavos, que comparaba IFX con placebo fue el que aportó la evidencia suficiente hacia el empleo de IFX en CU refractaria a esteroides 188 y que abrió la puerta a ensayos pivotales con el objeto de la aprobación de la indicación por las respectivas agencias reguladoras. En ese estudio de Jarnerot se incluyeron 45 pacientes con CU moderada a grave medida según el índice de Seo con valores superiores a 150 puntos y con fracaso a tratamiento previo con esteroides. Los pacientes se aleatorizaron a recibir una única dosis de IFX de 4 o 5 mg/kg o bien placebo, y fueron seguidos posteriormente durante tres meses. El objetivo principal fue evaluar la proporción de NIVELES DE BIOLÓGICOS: EFICACIA E INMUNOGENICIDAD DEL TRATAMIENTO PARA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL 44 pacientes que precisaban colectomía o que fallecían en dicho periodo. Aunque el seguimiento era considerablemente corto, un 67% de los pacientes tratados con placebo fueron colectomizados en comparación con el 29% de los tratados con IFX (p 0,017). No se registró ningún fallecimiento en el periodo de seguimiento, siendo la probabilidad de evitar la colectomía al finalizar el estudio del 78% en los pacientes tratados con IFX y solo del 33% en el grupo placebo (p<0,01). No obstante, se suscitaron varias dudas como la utilidad del cotratamiento con IMM, o la eficacia con un periodo de seguimiento mayor 189 . Resultados recientes sobre este aspecto en la extensión a dos años de Gustavsson del estudio escandinavo citado muestran que precisan colectomía en dicho periodo el 46% de los pacientes tratados con IFX y el 76% de los tratados con placebo (p<0,01) 190 . Los estudios ACT aportan la mayor cantidad de información sobre el empleo de IFX en CU. Se trata de dos estudios de diseño muy similar, multicéntricos, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, que finalmente fueron publicados juntos por Rutgeerts 191 . El ACT1 incluyó pacientes con CU moderada a grave tanto clínicamente, con un índice de Mayo entre 6 y 12 puntos, como endoscópicamente, con un subscore endoscópico de Mayo de 2 o superior, refractarios a esteroides o IMM. En el estudio ACT2 se incluyeron también pacientes refractarios a aminosalicilatos. Los pacientes en ambos estudios fueron aleatorizados para recibir 5 mg/kg de IFX,10 mg/kg de IFX o placebo en un régimen de inducción estándar en las semanas 0, 2 y 6 semanas, y de mantenimiento cada 8 semanas hasta la semana 54 en el ACT1 y solamente hasta la semana 30 en el ACT2, siendo el objetivo principal en ambos la respuesta clínica a la semana 8, definida como un descenso en el índice de Mayo de al menos 3 puntos, junto con un subscore endoscópico menor de 2. Otros objetivos secundarios fueron la respuesta clínica en la semana 30, la remisión clínica definida como índice de Mayo de 2 o inferior en las semanas 8 y 30, y la curación mucosa en esas mismas semanas. Los resultados de ambos estudios fueron muy similares. En el ACT1 la respuesta clínica en la semana 8 fue del 65% en los pacientes tratados con IFX y del 37% en los tratados con placebo (p<0,01), en la semana 54 la respuesta clínica se mantenía en el 51% de los tratados con IFX y en el 19,8% de los tratados con placebo (p<0,01). Respecto a la remisión tanto en la semana 8 como en la 54 se observó un 35% entre los pacientes que recibieron fármaco y un 16% entre los que recibieron placebo (p<0,01). En el ACT2 las cifras de respuesta clínica para IFX y placebo en la semana 8 fueron del 57% y del 30% (p<0,01) respectivamente. En la semana 30 la respuesta fue del 54% y del 26% (p<0,01) respectivamente. También se observó en semana 8 una remisión con INTRODUCCIÓN 45 IFX del 35% frente al 5,7% del placebo (p<0,01), al igual que en semana 30, donde las cifras alcanzadas respectivamente eran del 35% frente al 11% (p<0,01). En lo que respecta a la curación mucosa también se observaron diferencias significativas a favor de IFX tanto en ACT1 como en ACT2. A pesar de que en ambos estudios se observó un mayor número de pacientes en remisión sin esteroides entre los que recibían el biológico, se debe aclarar que en ninguno de los dos estudios el porcentaje de pacientes en remisión sin esteroides a medio o largo plazo superaba el 25%. En ningún caso se observaron diferencias entre los pacientes que recibían 5 o 10 mg/kg de IFX. Los autores concluyeron que IFX era un fármaco eficaz y seguro para inducir y mantener la respuesta clínica y la remisión, así como para minimizar el empleo de esteroides, en pacientes con CU activa moderada a grave refractaria a tratamientos de primera línea. A pesar de que los estudios ACT han aportado datos significativos también han recibido críticas, al haber generado incógnitas como el hecho de no saber si con esos criterios de inclusión estaban incluyendo pacientes realmente corticorresistentes, pues además de que la respuesta a placebo parece alta, solamente el 60% de los pacientes tenía una PCR elevada. En este estudio tampoco parece claro el valor añadido de los IMM concomitantes 192 . Posteriormente se han publicado por Feagan 193 y Reinisch 194 otros estudios derivados de los ACT en los que datos obtenidos más reveladores son, respectivamente, que el tratamiento con IFX mejora la calidad de vida en los pacientes con CU, y que los pacientes que alcanzaron la remisión presentaron una mayor productividad laboral. 4.2 SERIES ABIERTAS En los últimos años se han publicado series abiertas que han añadido datos de interés sobre el empleo de IFX en la práctica clínica habitual. En un estudio multicéntrico italiano publicado por Kohn 195 que incluyó a 83 pacientes, el porcentaje de los mismos que consiguen evitar la colectomía tanto en el corto como en el largo plazo superó el 80%. No obstante, este estudio adolece de posibles sesgos desde el punto de vista metodológico pues incluye pacientes tanto prospectivamente como también retrospectivamente, así como una gran heterogeneidad en el número de dosis de IFX recibidas. En otro estudio retrospectivo británico de Jakobovits 196 sobre 30 pacientes corticorresistentes graves, de los que además 11 de ellos habían recibido pre- NIVELES DE BIOLÓGICOS: EFICACIA E INMUNOGENICIDAD DEL TRATAMIENTO PARA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL 52 5.1 PATRÓN INFLAMATORIO ADA ha demostrado eficacia en la inducción de la remisión del brote de EC y en el mantenimiento de la misma, tanto en el grupo de pacientes no tratados previamente con anti-TNF, como en el grupo tratado con IFX que ha desarrollado intolerancia o pérdida de respuesta al fármaco. IFX y ADA presentan resultados de eficacia similares en la inducción y en el mantenimiento de la EC, por lo que las guías de recomendaciones de ECCO los colocan en similar nivel de evidencia y de elección terapéutica para el uso de biológicos en la EII. Dado que no existen estudios comparativos entre los dos fármacos, las conclusiones se han establecido a partir de la comparación de los resultados de estudios individuales, con todas las limitaciones metodológicas que ello supone, si bien aún queda por definir entre otros elementos la significación farmacológica que puedan tener las vías de administración, subcutánea para ADA e intravenosa para IFX y la consecuente diferente inmunogenicidad que ello supone. La evidencia para la utilización de ADA en la EC procede de los resultados de cinco ensayos clínicos controlados y aleatorizados que sirvieron para su aprobación por las agencia reguladora estadounidense FDA y la EMA europea: el estudio de inducción CLASSIC I, los estudios de mantenimiento CLASSIC II, CHARM y ADHERE, y el estudio GAIN donde se valoró específicamente la respuesta a ADA de pacientes con EC moderada a grave con fallo secundario por intolerancia o pérdida de respuesta al IFX empleado previamente. En todos los estudios, ADA fue superior en conseguir la remisión frente a placebo sin influir de manera significativa la utilización de IMM. ADA demostró en los estudios CLASSIC I y II la capacidad de inducir y mantener remisión en los pacientes con EC moderada a grave que no habían recibido tratamiento previo con otros anti-TNF, manteniendo la remisión de los pacientes que habían respondido inicialmente tras 56 semanas de tratamiento en el 79% con pauta de ADA 40 mg cada dos semanas y en el 83% con pauta de ADA 40 mg semanal. El estudio CHARM demostró la eficacia de ADA en la inducción y en el mantenimiento de la remisión clínica de pacientes con EC moderada a grave con independencia del factor de exposición previa a otros agentes anti-TNF. Además, la fase abierta de dicho estudio confirmó la eficacia de ADA en la inducción de la remisión, obteniéndose unas cifras de respuesta clínica definida como una disminución del CDAI en al menos 70 puntos en el 60% de pacientes, si bien es cierto que los datos no fueron controlados. En primer lugar, respecto a la inducción en pacientes naïve a anti-TNF, el estudio CLASSIC I217 fue un ensayo clínico aleatorizado doble ciego contro- INTRODUCCIÓN 53 lado con placebo para determinación de dosis. Se analizó la respuesta a ADA en 299 pacientes con EC activa luminal y brote moderado a grave identificado mediante una puntuación con la puntuación CDAI mayor de 220 puntos. Ningún paciente incluido había recibido previamente tratamiento con biológico antiTNF. Los pacientes fueron aleatorizados de forma ciega para recibir dos administraciones en semanas 0 y 2 de placebo o de ADA en tres diferentes pautas de dosificación de 40/20 mg, 80/40 mg o 160/80 mg. El principal objetivo del estudio era medir la tasa de remisión a las 4 semanas, definida como una puntuación CDAI menor de 150 puntos. Los porcentajes de remisión a las 4 semanas en el grupo de pacientes tratados con ADA a dosis de 40/20 mg, 80/40 mg y 160/80 mg fueron respectivamente del 18% (p 0,36), 24% (p 0,06) y 36% (p 0,001), frente al 12% del grupo placebo. Se observó además una respuesta lineal a la dosis recibida, presentando para las dosis más altas del fármaco unos índices de respuesta clínica, definida como una disminución de la puntuación CDAI en al menos 70 puntos en el 59% de pacientes. Con estos resultados el régimen de 160/80 mg de ADA demostró ser superior a placebo para inducir remisión en pacientes con EC moderada a grave naïve a fármacos biológicos anti-TNF. En segundo lugar, respecto al mantenimiento tanto en naïve como en tratados previamente con IFX, el estudio CLASSIC II 218 fue un ensayo clínico multicéntrico aleatorizado controlado con placebo realizado sobre los 276 pacientes que completaron el tratamiento de inducción en el estudio previo CLASSIC I. Todos los pacientes recibieron una dosis conocida de 40 mg de ADA en la semana 0, que correspondía a la finalización del estudio CLASSIC I y a la vez al inicio del estudio CLASSIC II, además de en semana 2. Posteriormente, los 55 pacientes en remisión en las semanas 0 y 4 fueron aleatorizados en tres grupos de tratamiento con placebo, 40 mg de ADA cada 2 semanas y 40 mg de ADA cada semana durante un seguimiento de 56 semanas. Al finalizar el seguimiento, un 79% de los pacientes tratados con 40 mg cada semana y hasta un 83% de los tratados con 40 mg cada semana se encontraban en remisión clínica, frente al 44% de los tratados con placebo (p<0,05). De los 204 pacientes que no alcanzaron la remisión en las semanas 0 y 4 y que recibieron una dosis abierta de 40 mg de ADA cada 2 semanas, incrementándose dicha dosificación a semanal en condiciones de ausencia de respuesta clínica, finalmente alcanzaron la remisión clínica a las 56 semanas de seguimiento un 46%. El estudio CHARM 219 fue un ensayo aleatorizado doble ciego controlado con placebo en el que 854 pacientes recibieron una dosis de ADA de 80 mg en semana 0 y 40 mg en semana 2, alcanzando en torno a un 60% de pacientes respuesta clínica, definida como una disminución de la puntuación CDAI en al NIVELES DE BIOLÓGICOS: EFICACIA E INMUNOGENICIDAD DEL TRATAMIENTO PARA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL 54 menos 70 puntos en semana 4. Los pacientes fueron posteriormente aleatorizados en tres grupos de tratamiento de mantenimiento con 40 mg de ADA cada dos semanas, cada semana y placebo, evaluando cifras de remisión clínica definidas como puntuaciones CDAI menores de 150 puntos en las semanas 26 y 56 de seguimiento. La remisión clínica alcanzada en cada grupo de tratamiento, respectivamente del 36% y del 41%, resultó significativamente más elevada que el 12% obtenido en el grupo placebo (p 0,001). No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos de ADA. La duración de la enfermedad y el tratamiento previo con anti-TNF fueron factores que influyeron en la probabilidad de obtener la remisión clínica. Además, los pacientes que no habían recibido previamente IFX presentaron cifras de remisión clínica del 48% frente al 34% de los expuestos anteriormente a anti-TNF, aunque de nuevo sin significación estadística. Por otra parte, un subanálisis del CHARM publicado por Schreiber 220 mostró cifras de remisión y respuesta del 59% en el subgrupo de pacientes con una enfermedad de menos de 2 años de duración, en los que el tratamiento se había utilizado de manera precoz. Un resultado de gran importancia por el ahorro de efectos deletéreos es que el tratamiento con ADA disminuyó la necesidad de esteroides, evidenciándose al final del estudio una proporción de pacientes en remisión sin esteroides en el grupo tratado del 29% frente al 5% del grupo placebo. El tratamiento de mantenimiento con ADA se relacionó además con una mejoría en los niveles de calidad de vida y con la disminución de las necesidades de hospitalización y cirugía 221 , 222 . Una extensión a largo plazo del estudio CHARM es el estudio ADHERE 223 , en el que los pacientes eran tratados de manera abierta dos años adicionales, después de la finalización de las 56 semanas del primero de los ensayos clínicos, con 40 mg de ADA cada dos semanas o semanalmente en el subgrupo de pacientes que recibía esa pauta de mantenimiento en el CHARM o que perdían respuesta en algún momento del seguimiento. Los resultados del estudio ADHERE mostraron que un 83% de pacientes tratados con ADA en remisión clínica al final del estudio CHARM la mantuvieron a lo largo de los 3 años completos de tratamiento y seguimiento, siendo las cifras de remisión sin esteroides entre los pacientes tratados durante este tiempo las más altas y con elevados niveles de calidad de vida 224 , 225 . Respecto a la eficacia de ADA tras fallo secundario de IFX, ADA es capaz de inducir remisión clínica con una frecuencia tres veces mayor que placebo en pacientes con pérdida de respuesta o intolerancia a IFX. En el estudio GAIN 226 , INTRODUCCIÓN 55 los pacientes con fracaso previo a tratamiento con IFX obtuvieron eficacia en el cambio de biológico anti-TNF a ADA y también en el estudio CHARM, aunque sin significación estadística, se observó una remisión clínica del 48% en los pacientes naïve a biológicos frente al 34% de los pacientes con fallo secundario a IFX. Existen varias series no controladas y con un pequeño número de pacientes incluidos 227 , 228 , 229 , 230 , 231 , 232 en las que se demuestra que ADA es eficaz en la remisión de pacientes con EC y fallo secundario a IFX por pérdida de respuesta o intolerancia al primer agente anti-TNF empleado. Sin embargo, el citado ensayo clínico GAIN226 fue el primer estudio aleatorizado doble ciego y controlado con placebo diseñado específicamente para valorar de forma objetiva la eficacia del tratamiento con ADA en este grupo concreto de pacientes no naïve. Consistió en un ensayo de inducción de 4 semanas de duración que incluyó a 325 pacientes con EC moderada a grave y fallo secundario de IFX por intolerancia o pérdida de respuesta previa. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir inducción estándar de con 160 mg de ADA en semana 0 y 80 mg en semana 2, o bien placebo en ambas administraciones. Los resultados de remisión clínica a las 4 semanas fueron del 21% en el grupo tratado con ADA y del 7% en el grupo placebo (p<0,001). Al comparar los resultados de remisión clínica en EC alcanzados con ADA en los principales ensayos pivotales reseñados, y teniendo en cuenta la variable "tratamiento previo con otro anti-TNF", el grupo de pacientes tratados previamente presentó tasas más bajas de respuesta respecto al grupo naïve. Aunque en ninguno de los casos las diferencias son estadísticamente significativas, se observa una disminución de un 8% a un 15% en la eficacia de ADA para conseguir remisión en los pacientes que han sido tratados previamente con otro anti-TNF217,219,226. Esto es congruente con una pérdida de eficacia en sucesivos intentos de bloquear la misma diana terapéutica que también ocurre en otras enfermedades análogas como AR o psoriasis. De esta manera, los pacientes con fallo secundario a IFX pueden beneficiarse del tratamiento con ADA. Incluso en el fallo primario, la administración de ADA puede lograr respuesta clínica en un 50-68% de los pacientes, con disminuciones de la puntuación CDAI en al menos 70 puntos, si bien es cierto que las series publicadas incluyen pocos pacientes y no están controladas con placebo228,230. NIVELES DE BIOLÓGICOS: EFICACIA E INMUNOGENICIDAD DEL TRATAMIENTO PARA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL 56 5.2 PATRÓN FISTULIZANTE El estudio CHARM219 fue diseñado para analizar la respuesta de ADA en la EC luminal activa, constituyendo solo un objetivo secundario la medición de eficacia del tratamiento sobre la enfermedad fistulizante. No obstante, dado el elevado número de pacientes con patrón fistulizante incluidos en el estudio, con 117 reclutados, y el prolongado tiempo de seguimiento, las principales conclusiones sobre el efecto de ADA en la EC fistulosa proceden de este ensayo clínico. El tratamiento con ADA consiguió el cierre completo de fístulas en semana 26 en el 30% de casos y en semana 56 en el 33%, frente al 13% en el grupo tratado con placebo en ambas semanas. El 100% de los pacientes con cierre completo de fístulas en la semana 26 lo mantuvieron en la semana 56, con cifras en dicha semana similares a las obtenidas en pacientes tratados con IFX en el estudio ACCENT II160 en la semana 54. De manera análoga a la enfermedad luminal, el tratamiento concomitante con IMM o el tratamiento previo con otro anti-TNF no influyeron de manera significativa en los resultados. Una vez alcanzado el cierre de las fístulas, el tratamiento de mantenimiento con ADA permitió el mantenimiento de la quiescencia en la actividad fistulizante. En el estudio ADHERE, todos los pacientes con cicatrización de fístulas al finalizar el CHARM fueron tratados con la pauta de ADA recibida a la finalización del primer ensayo, consiguiendo el mantenimiento del cierre de fístulas en el 90% de ellos 233 . 5.3 PÉRDIDA DE RESPUESTA A ADALIMUMAB Los dos ensayos aleatorizados de mantenimiento de ADA, el CLASSIC II y el CHARM, obtuvieron mejores cifras de respuesta y mayores niveles de concentración sérica del biológico en el grupo tratado con la dosis semanal de 40 mg de ADA, aunque las diferencias de efecto clínico conseguidas con las diferentes pautas no fueron estadísticamente significativas. No obstante, en el 36% de los pacientes del CHARM y en el 31% de los pacientes del CLASSIC II que habían iniciado el estudio con 40 mg de ADA cada dos semanas, se necesitó con el paso del tiempo una intensificación de la dosis a 40 mg semanal por pérdida de eficacia218,219. INTRODUCCIÓN 57 En otras publicaciones de series procedentes de diferente grupos que han recopilado la experiencia clínica con ADA se ha observado la necesidad de un incremento de dosis a 40 mg semanal que se asocia con el tiempo de tratamiento, observándose con una frecuencia aproximada del 25% de casos a los 6 meses de tratamiento y hasta alcanzar cifras cercanas al 60% a los 2 años del mismo232, 234 , 235 . Dado que numerosos pacientes con fallo secundario a IFX experimentan posteriormente fallo secundario a ADA, comprender mejor este fenómeno de pérdida de respuesta es crucial para mantener bajo control a la enfermedad, teniendo en cuenta además el limitado arsenal terapéutico y que solo recientemente se ha incorporado al mismo el vedolizumab, otro fármaco biológico aunque con diana terapéutica distinta. 6. ADALIMUMAB Y COLITIS ULCEROSA ADA se ha incorporado recientemente al arsenal terapéutico del tratamiento de la CU, por lo que los datos de este biológico anti-TNF en esta indicación son lógicamente menos numerosos. En abril de 2012 se aprobó por la agencia reguladora europea EMA para el tratamiento de pacientes con CU de moderada a grave con una respuesta inadecuada a los tratamientos convencionales. Los estudios pivotales que han evaluado la eficacia del ADA para esta indicación son el ULTRA 1 y el ULTRA 2 (Ulcerative colitis Long-Term Remission maintenance with Adalimumab) tanto para la inducción de la remisión como para el tratamiento de mantenimiento. Previamente a dichos estudios se había comunicado por Barreiro 236 su empleo en CU en casos clínicos aislados, además de en series abiertas no controladas y con bajo número de pacientes refractarios o intolerantes a IFX 237 , 238 , donde se demostraban eficacias del 40% tras dos dosis de inducción, ahorrando colectomías en el corto y medio plazo hasta 42 semanas. Otra serie de similares características publicada por Afif 239 incluía algunos pacientes naïve a uso de anti-TNF, con una eficacia del 50% en el seguimiento hasta 24 semanas. El estudio ULTRA 1 240 fue un ensayo clínico aleatorizado doble ciego controlado con placebo que incluyó una primera fase de 8 semanas en la que se evaluó respuesta a la inducción, y posteriormente un seguimiento de hasta 52 semanas. El estudio ULTRA 2 241 tuvo un diseño similar con una fase de inducción y posteriormente otra de mantenimiento durante 52 semanas. La diferen- NIVELES DE BIOLÓGICOS: EFICACIA E INMUNOGENICIDAD DEL TRATAMIENTO PARA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL 58 cia entre estos estudios consistió en que la fase de mantenimiento fue abierta en el ULTRA 1 y ciega en el ULTRA 2. El estudio ULTRA 1 incluyó a pacientes con CU de moderada a grave sin respuesta al tratamiento con esteroides e IMM y naïve a biológicos que fueron aleatorizados a tres brazos de tratamiento con inducción de ADA en dos pautas diferentes de dosificación de 160 mg en semana 0 y 80 mg en semana 2, y 80 mg en semana 0 y 40 mg en semana 2, además de un tercer grupo tratado con placebo. El mantenimiento tras la inducción de ADA se realizó con 40 mg cada dos semanas. El objetivo primario que se evaluó fue el porcentaje de pacientes que alcanzó la remisión clínica en semana 8. Este porcentaje fue del 18,5% en el grupo que recibió la dosis más alta de ADA, significativamente mayor que el 9,2% del placebo (p 0,031), aunque similar desde el punto de vista de significación estadística al 10% del grupo que recibió la dosis baja de ADA. A diferencia del ULTRA 1, el estudio ULTRA 2 incluyó un 40% de pacientes que habían recibido previamente tratamiento anti-TNF. En este estudio se excluyó la rama de tratamiento con la dosis baja de ADA, por lo que los pacientes se aleatorizaron en un grupo de 160 mg de ADA en semana 0 y 80 mg en semana 2, y posteriormente 40 mg cada 2 semanas, o bien en otro grupo tratado con placebo bisemanal durante 52 semanas. El objetivo primario evaluó el porcentaje de pacientes que logró la remisión clínica en semana 8, que fue del 16,5% en el grupo tratado con ADA, significativamente superior que el 9,3% del placebo (p 0,019). Estas diferencias se mantuvieron en el seguimiento hasta semana 52, respectivamente con tasas de remisión del 17,3% frente al 8,5% (p 0,004). Las tasas de remisión alcanzadas con ADA resultaron significativamente más altas en los pacientes naïve a los anti-TNF respecto a los que ya habían recibido previamente tratamiento con estos fármacos. En este mismo sentido, en los naïve a los anti-TNF el porcentaje de pacientes que alcanzó la remisión clínica en la semana 8 entre los tratados con ADA fue del 21,3% frente al 11% de los que recibieron placebo, y en la semana 52 del 22% frente al 12,4%, respectivamente. Sin embargo, en el grupo de pacientes en los que había fracasado previamente al tratamiento anti-TNF, en la semana 8 el porcentaje que alcanzó la remisión en el grupo tratado con ADA fue del 9,2%, similar desde el punto de vista de significación estadística al 6,9% del placebo. Solo se observaron diferencias en el mantenimiento con el biológico, con resultados del 10,2% frente al 3%, respectivamente (p 0,03). También en la consecución de los objetivos secundarios de respuesta clínica y cicatrización mucosa, ADA resultó más eficaz que placebo en el grupo de pacientes que no habían estado expuestos previamente a anti-TNF. Sin embargo, no hubo diferencias signifi- INTRODUCCIÓN 59 cativas entre el grupo tratado con ADA y el tratado con placebo en el logro de la respuesta clínica y en la inducción de la cicatrización mucosa en los que había fracasado previamente el tratamiento con anti-TNF. Los autores de estos estudios pivotales a partir de los que se aprobó el uso comercial de ADA en CU concluyeron que el fármaco a la dosis de inducción de 160/80 mg seguidos de 40 mg cada 2 semanas en el mantenimiento, la misma dosificación aprobada para EC, es eficaz en el tratamiento de la CU. No obstante, se desconoce si una dosis más alta de ADA en la inducción habría permitido obtener mejores resultados. Tampoco se ha evaluado si una dosis más elevada en el mantenimiento, por ejemplo 40 mg/semana, se habría asociado con una mayor respuesta. De hecho, se están desarrollando en la actualidad varios ensayos clínicos para evaluar esa posibilidad tanto en la inducción como en el mantenimiento. La razón por la que la dosis de mantenimiento de 40 mg semanal no se ensayó en CU fue que el estudio de esta dosis en EC no mostró diferencias entre las de mantenimiento de 40 mg cada 2 semanas y 40 mg cada semana. Diversos estudios observacionales realizados con datos de práctica clínica habitual han mostrado la efectividad del ADA en los pacientes con CU, con respuestas superiores a las mostradas en los estudios principales. Por último, no está bien establecido el posible beneficio del cotratamiento simultáneo con fármacos IMM durante el mantenimiento. Recientemente se ha publicado por Reenaers 242 un estudio retrospectivo, aunque en pacientes con EC, cuyos resultados sugieren que el tratamiento combinado durante los 6 primeros meses mejora la respuesta al ADA y disminuye la necesidad de aumento de la dosificación del tratamiento en el largo plazo. 7. SEGURIDAD EN LOS TRATAMIENTOS BIOLÓGICOS La propia naturaleza de los biológicos anti-TNF y la aparición de diversos problemas de toxicidad han planteado dudas razonables sobre su seguridad. No obstante, probablemente hay más de un factor implicado en esta cuestión, como las medicaciones concomitantes, especialmente IMM y esteroides, así como la propia evolución de la EII de base. Entre las patologías que debemos considerar al evaluar la seguridad de la terapia biológica están las infecciones oportunistas, y especialmente la reacti- NIVELES DE BIOLÓGICOS: EFICACIA E INMUNOGENICIDAD DEL TRATAMIENTO PARA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL 60 vación de TBC latente, los fenómenos de autoinmunidad, y también la aparición de neoplasias, especialmente los procesos linfoproliferativos. Los efectos adversos observados durante la administración de IFX incluyen reacciones infusionales, reacciones de hipersensibilidad retardada, formación de anticuerpos antiquiméricos humanos, formación de anticuerpos antinucleares y anti-DNA de doble cadena y más raramente la aparición de lupus inducido por drogas (lupus-like). Existe también un incremento de la tasa absoluta de infección, y ocasionalmente la aparición de infecciones graves que incluyen neumonías, TBC, infección por Pneumocystis jiroveci (antiguo carinii), listeriosis, histoplasmosis, coccidiomicosis o aspergilosis. Precisamente por el riesgo de reactivación de TBC latente se recomienda de forma obligatoria la realización de test cutáneos con PPD previamente al inicio del tratamiento, obligando a hacer dos test en aquellos pacientes inmunodeprimidos para soslayar los falsos negativos que pudiera provocar la anergia cutánea debida a dicha inmunosupresión o bien a emplear determinaciones de IFN que emplean antígenos del Mycobacterium. Las estrategias disponibles para evitar o controlar las reacciones se basan fundamentalmente en la terapia programada en lugar de la terapia episódica o a demanda, la medicación previa a la infusión del biológico con hidrocortisona y antihistamínicos, y los IMM concomitantes, que disminuyan la inmunogenicidad, todo ello unido a una administración cuidadosamente monitorizada por personal especialmente cualificado para ello. Por otro lado, ADA se emplea desde hace más de una década en diferentes ensayos clínicos y su uso comercial para EC está autorizado por la FDA y la EMA desde 2007 y desde 2012 para CU. Tiene un perfil adecuado de seguridad y tolerancia en las diferentes entidades patológicas para las que está aprobado su empleo como AR, espondilitis anquilosante y psoriasis. El perfil de seguridad de ADA para la EC, según las conclusiones publicadas en un reciente metaanálisis es comparable con el de IFX, sin observarse diferencias con placebo para el desarrollo de infecciones, neoplasias o muertes 243 , 244 . Además, la amplia experiencia clínica ha formado una gran base de datos donde se incluyen los eventos adversos relacionados con la seguridad en los principales ensayos realizados con ADA en EC. El análisis de seguridad publicado por Colombel 245 con los pacientes incluidos, progresivamente mayor, muestra una incidencia de efectos adversos similar o incluso menor que placebo. La publicación de resultados de estudios de registro específicamente diseñados para la observación de eventos adversos en el seguimiento a largo plazo, PYRAMID para EC y LEGACY para CU, ampliarán notablemente los datos INTRODUCCIÓN 61 hasta el momento. El desarrollo de neoplasias y de infecciones por gérmenes oportunistas en el grupo de pacientes tratados con ADA es menor del 2% y la incidencia de TBC menor del 0,1%. 7.1 INMUNOGENICIDAD DE INFLIXIMAB Existe controversia respecto a la manera más eficaz de usar los anticuerpos frente al TNF. El empleo de IFX a largo plazo se ha asociado con pérdida de respuesta progresivamente más frecuente y con reacciones alérgicas, atribuibles ambos hechos al desarrollo de anticuerpos frente al IFX. Esto abre un debate respecto a la estrategia más apropiada para minimizar su aparición de dichos anticuerpos. La administración de cualquiera de los dos agentes anti-TNF, especialmente IFX debido a su 25% de peso molecular de origen murino, conduce al desarrollo de anticuerpos contra estas proteínas que el sistema inmune identifica correctamente como exógenas. La presencia de estos anticuerpos oscila desde el 6% al 15% de los pacientes12, y parece ser la base de la aparición de reacciones infusionales, el desarrollo de fenómenos de autoinmunidad y la pérdida de eficacia del tratamiento en el largo plazo 246 . Las reacciones infusionales son poco frecuentes, apareciendo en el 5% al 10% de las infusiones, y el manejo de las mismas es sencillo con antihistamínicos y esteroides de vida media corta como hidrocortisona, por lo que es excepcional la suspensión definitiva del uso del anti-TNF por este motivo. La premedicación con hidrocortisona, el uso concomitante de IMM y la administración programada y no episódica o a demanda del tratamiento de mantenimiento con el biológico genera un menor número de anticuerpos anti-IFX y de reacciones infusionales 247 . Un estudio francés de Lamireau 248 multicéntrico y retrospectivo que incluyó 88 niños demostró una tasa global de reacción infusional en el estudio del 22% durante el seguimiento, siendo los síntomas típicos de la misma disnea, dolor torácico, rubor y urticaria. Las reacciones a la infusión se dividen en agudas y tardías. Ambos tipos de reacciones pueden tener diferente gravedad en función del estado general del paciente y los síntomas y signos acompañantes. Las reacciones agudas ocurren en las primeras 24 horas de la infusión, y con mayor frecuencia en las primeras 4 horas, y suelen ser de tipo no anafiláctico y no mediadas por IgE. Los síntomas incluyen sudoración, taquicardia, sensación de opresión torácica, disnea y rash cutáneo. La asociación de bron- NIVELES DE BIOLÓGICOS: EFICACIA E INMUNOGENICIDAD DEL TRATAMIENTO PARA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL 68 ciar de inmediato tratamiento específico para TBC. El fármaco biológico no deberá reintroducirse hasta que la infección no esté completamente controlada. La introducción del cribado previo y de la quimioprofilaxis ha disminuido significativamente la incidencia de TBC 284 , 285 . En la amplia experiencia del grupo de Leuven publicada por Fidder 286 se siguió a un grupo de 734 pacientes con EC y CU tratados con IFX durante un periodo de 14 años, diagnosticándose solo dos casos de TBC en pacientes con cribado previo negativo, y ningún caso nuevo entre los 16 pacientes con prueba cutánea de tuberculina positiva y quimioprofilaxis realizada. Respecto a otras infecciones oportunistas, el uso más frecuente de IMM y biológicos en el tratamiento de EC y CU ha aumentado la frecuencia de las mismas, de las que el 26% son infecciones por herpesvirus 287 . Las infecciones oportunistas están provocadas por gérmenes poco habituales en situaciones de inmunocompetencia o bien son infecciones clínicamente graves producidas por patógenos que usualmente producen una enfermedad de carácter leve. Las causas que aumentan la incidencia de estas infecciones dependen probablemente de múltiples factores, desde la propia situación de la EII de base y el empleo de tratamientos, así como cirugías recientes, estados nutricionales deficitarios y condiciones higiénico-sanitarias particulares. Un reciente estudio de factores de riesgo de infecciones oportunistas en 100 pacientes con EC y CU determinó que el uso de esteroides, IMM e IFX se relacionaba con un mayor riesgo de infecciones, y que este riesgo aumentaba cuando se usaban de forma combinada. El odds ratio para infecciones oportunistas empleando un solo fármaco de los citados es de 2,9, y se eleva a 14,5 cuando se combinan dos o más. La edad superior a 50 años también es otro factor de riesgo para este tipo de infecciones271. Se han descrito casos de primoinfección o reactivación de herpesvirus en pacientes con EII inmunosuprimidos con agentes tiopurínicos 288 , 289 y esta particularidad es consecuencia de la inducción de apoptosis de linfocitos T que provocan AZA y 6-mercaptopurina. No obstante, es llamativo que en pacientes con AR tratados con IFX no se haya detectado reactivación de herpesvirus 290 . El mayor riesgo con biológicos anti-TNF es la reactivación de infecciones intracelulares, micobacterias descrita previamente y de otras infecciones que dependen la actividad de los macrófagos 291 . Listeria monocytogenes es una bacteria Gram positiva intracelular que afecta a pacientes inmunodeprimidos, incluyendo niños, ancianos, trasplantados y gestantes. La resistencia innata a este patógeno está mediada por TNF por lo que el tratamiento con anti-TNF, y presumiblemente el empleo de otros INTRODUCCIÓN 69 inmunodepresores, favorece la infección por esta bacteria. Hay casos descritos en Reumatología 292 , EC 293 y pacientes pediátricos con EII 294 . Los síntomas suelen aparecer pocos días después de la administración del biológico, frecuentemente con bacteriemia y meningoencefalitis, asociada o no a la presencia de abscesos cerebrales. Listeria monocytogenes es sensible a ampicilina, aminoglucósidos y trimetropim-sulfametoxazol, antibióticos no empleados generalmente como primera opción en cuadros graves o sepsis, por lo que se añade el riesgo de la pérdida de un valioso tiempo antes de iniciar un tratamiento eficaz con riesgo de complicaciones neurológicas y muerte. También se han descrito infecciones invasivas por hongos secundarias al uso de biológicos anti-TNF que incluyen candidiasis 295 , histoplasmosis268, 296 , 297 , coccidiomicosis295, aspergilosis pulmonar 298 , Nocardia160, esporotricosis 299 y Pneumocystis jiroveci 300 , 301 , 302 . En general las infecciones por estos hongos aparecen en pacientes que están en cotratamiento combinado con IMM. No hay vacunas para prevenirlas, y la profilaxis primaria no está indicada excepto en casos de CU tratada con ciclosporina mediante el uso de trimetropim-sulfametoxazol. Recientemente se ha planteado el uso de reacción en cadena de polimerasa para determinar la colonización por Pneumocystis en lavado de cavidad bucal en pacientes con EII grave o fulminante y también en pacientes con comorbilidades relevantes en los que podría ser útil la quimioprofilaxis de la infección antes del tratamiento con biológicos o IMM 303 . Por último, y respecto a infecciones crónicas virales, También antes de comenzar el tratamiento con biológicos anti-TNF es prudente determinar la serología de hepatitis B (VHB) 304 y C (VHC). La inmunodepresión especialmente relevante en lo que respecta al control de infecciones intracelulares como las virales que estos fármacos provocan facilitaría la replicación y la reactivación de la enfermedad hepática crónica 305 con desarrollo de insuficiencia hepática o fallo hepático fulminante 306 . La detección previa de infecciones no conocidas permitiría tratamiento precoz con los antivirales apropiados y la vacunación para VHB en los casos de serologías negativas. Dado que los nuevos antivirales de acción directa han relegado el uso de interferón en el tratamiento de la VHC, es menos importante actualmente la posibilidad de este fármaco de empeorar la EII. Respecto al efecto de los biológicos anti-TNF sobre VHC, no está determinado aunque parece que no modifica evolución de la infección. NIVELES DE BIOLÓGICOS: EFICACIA E INMUNOGENICIDAD DEL TRATAMIENTO PARA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL 70 7.4 NEOPLASIAS Existe numerosa información sobre la aparición de procesos linfoproliferativos en la EC, y su relación con la medicación inmunosupresora, especialmente IMM tiopurínicos, y con los biológicos anti-TNF. No obstante, los datos son contradictorios y los seguimientos no son prolongados, por lo que las conclusiones pudieran no ser definitivas. En pacientes con AR se ha observado un aumento del riesgo de desarrollar linfomas y otros tipos de neoplasias linfoproliferativas como leucemia y mieloma múltiple. Sin embargo, clásicamente se ha relacionado con la propia actividad inflamatoria crónica de la artritis 307 , el uso de IMM como tiopurinas y MTX, y también con biológicos anti-TNF 308 , 309 como IFX, etanercep y ADA. Los resultados no son definitivos, pero la evidencia sugiere que el riesgo de linfoma podría aumentar en pacientes con AR tratados con anti-TNF281. En un estudio sobre 18.572 pacientes con AR 310 , la incidencia global de linfoma se situó en 1,9, aumentando a 2,6 con el empleo de IFX. A pesar de esas sutiles diferencias iniciales, otro estudio sueco comparando dos cohortes de pacientes con AR, puso en evidencia un riesgo de linfoma del triple en el grupo tratado con anti-TNF respecto a la población general. No obstante, dicho riesgo elevado era similar al de los pacientes con AR sin tratamiento biológico. El amplio estudio de Lewis 311 con 6.605 pacientes con EC, 10.391 con CU y 60.506 controles sanos no mostró aumento de linfomas Hodgkin y noHodgkin respecto a la población general, detectándose una posible asociación con el uso de IMM tiopurínicos. Otro amplio estudio sueco publicado por Askling 312 sobre riesgo de neoplasias hematológicas en pacientes con EII incluyó 47.679 pacientes evidenció un leve incremento del riesgo de linfoma en EC y un aumento significativo del riesgo de leucemia mieloide en CU. Posteriormente, el metaanálisis de Kandiel 313 evaluó el riesgo de desarrollar linfoma entre la población con EII tratados con IMM tiopurínicos, observándose 11 nuevos casos de linfoma, lo que supuso un riesgo cuatro veces mayor que el esperado y presumiblemente relacionado con los tratamientos o con la propia actividad de la EII de base. El riesgo de linfoma también ha sido determinado en pacientes con EII tratados con biológicos anti-TNF con escasos resultados. En el registro TREAT266 la incidencia de linfoma en el grupo tratado con IFX fue de 0,65 por 1.000 pacientes año frente a 0,57 en el grupo sin exposición a IFX. En el estudio sueco de Ljung269 referenciado previamente en relación con las infecciones y realizado sobre 217 pacientes con EII tratados con IFX se diagnosticaron tres INTRODUCCIÓN 71 casos de linfoma, lo que supuso una incidencia anual de 1,5% que contrastaba con la incidencia de 0,015% de la población general. Todos estos datos estiman una incidencia de linfoma en pacientes tratados con IFX que debiera estar entre 0,6 a 2 casos por 1.000 pacientes-año272. Respecto a otras neoplasias en pacientes tratados con biológicos antiTNF, el estudio multicéntrico italiano de Biancone 314 que incluyó un total de 808 pacientes con EC en un grupo de 404 pacientes tratados con IFX y otro análogo pero sin tratamiento biológico, y con un amplio seguimiento de 5 años, mostró similares resultados respecto a la incidencia de neoplasias. En el grupo tratado con IFX se diagnosticaron 9 neoplasias nuevas (2,2%) mientras en el grupo sin IFX, el número de neoplasias fue de 7 (1,7%), sin significación estadística. El grupo belga de Leuven286 publicó también sus resultados de seguridad de IFX analizando los resultados del tratamiento en un periodo de 14 años en dos grupos de pacientes, 734 tratados con IFX y 666 que no recibieron el biológico. Se demostró la aparición de 23 nuevas neoplasias en el grupo tratado con IFX, incluyendo 8 neoplasias cutáneas de tipo no melanoma, frente a 42 neoplasias, 5 de ellas cutáneas, en el grupo sin biológico, sin diferencias significativas entre los dos grupos. Mención aparte merece la aparición de linfoma hepatoesplénico de células T, casi exclusivamente en pacientes con EC y especialmente varones adolescentes. Este raro linfoma parece relacionarse con los IMM y el tratamiento biológico anti-TNF, con muy mal pronóstico a pesar de quimioterapia o trasplante de médula ósea. Los síntomas de sospecha son la presencia de hepatoesplenomegalia, dolor abdominal, fiebre, astenia y pérdida ponderal. Puede incluso remedar clínicamente una hepatitis autoinmune, aunque desafortunadamente con un pronóstico ominoso 315 . No suelen presentarse adenopatías periféricas, y en la analítica es frecuente la aparición de anemia, trombopenia y alteración de enzimas hepáticos. Este linfoma se describió por primera vez en 1990, tras lo cual se han comunicado centenares de casos 316 , 317 , 318 . De todos ellos solo una mínima parte han aparecido en pacientes tratados con antiTNF, aunque en 16 de ellos el motivo de tratamiento era la EII. Salvo un paciente que tenía AR y había recibido tratamiento con ADA, sin IMM tiopurínicos asociados, en todos los demás casos existía tratamiento combinado de IFX con AZA o 6-mercaptopurina. Dado que este tipo de linfoma no está descrito en la literatura dermatológica ni reumatológica donde se emplean biológicos antiTNF, salvo el caso citado previamente, pero que no emplean IMM tiopurínicos, se ha sugerido la importancia de esta última medicación en la etiopatogenia de este tumor. Probablemente el uso de anti-TNF como monoterapia pueda ayudar a resolver este problema de seguridad relevante. NIVELES DE BIOLÓGICOS: EFICACIA E INMUNOGENICIDAD DEL TRATAMIENTO PARA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL 72 7.5 OTROS EVENTOS ADVERSOS A pesar de la eficacia de los biológicos anti-TNF en el tratamiento de la psoriasis, se han descrito casos de aparición de psoriasis paradójica o reacciones psoriasiformes en pacientes tratados con motivo de otras enfermedades 319 , 320 . No se conoce cuál puede ser el mecanismo de aparición de las lesiones, aunque se ha sugerido que la causa última pudiera ser un disbalance entre el TNF y el IFN de las células dendríticas cutáneas 321 . El tratamiento debe individualizarse según la gravedad de la reacción, iniciándose con medicación tópica y llegando en algunos casos a tener que retirar el anti-TNF. Respecto a la relación entre anti-TNF e insuficiencia cardiaca congestiva, la presencia de niveles altos de TNF en dicha patología y el hecho de la relación directamente proporcional de dichos niveles con la gravedad del fallo, llevó a plantear el tratamiento de estos pacientes con anti-TNF. Los resultados de un estudio con IFX a dosis de 10 mg/kg fueron contrarios a la hipótesis inicial 322 . Una nueva revisión de la FDA sobre casos de insuficiencia cardiaca congestiva en pacientes tratados con anti-TNF 323 confirmó 47 casos de los que 38 eran el primer episodio y los otros 9, una recidiva de episodios previos. Inicialmente, casi todos los pacientes habían recibido el biológico por enfermedad reumatológica y en la mitad de los casos no había factores de riesgo cardiovascular. De los 38 pacientes citados, 10 eran menores de 50 años, y tras suspender el IFX, todos mejoraron de sus síntomas cardiológicos excepto un caso de fallecimiento. También se han detectado casos en pacientes tratados con ADA281 con una incidencia de 3 casos por 1.000 pacientes-año. Aunque todos estos pacientes también recibieron el biológico por enfermedad reumatológica, y se debe considerar la posibilidad de que la enfermedad de base tenga un efecto significativo, hay también casos descritos en EII. A la vista de estos resultados, la ficha técnica de ambos productos biológicos recogió la advertencia de seguridad y se deben tomar precauciones de cara a evitar el desencadenamiento o la reactivación de una insuficiencia cardiaca en pacientes susceptibles o con antecedentes de fallo cardiaco previo. En estas condiciones deben considerarse otras alternativas a la terapia anti-TNF. También el tratamiento biológico anti-TNF, con independencia de la indicación reumatológica 324 , dermatológica 325 o digestiva 326 para su uso, se ha asociado con la posible aparición de enfermedades desmielinizantes, incluyendo esclerosis múltiple 327 y neuritis óptica 328 , 329 . Tanto la EC como la CU tienen un discreto mayor riesgo de enfermedades desmielinizantes 330 independientemente del tratamiento recibido, aunque la asociación con EC es mayor en pa- INTRODUCCIÓN 73 cientes que no han sido tratados con IMM tiopurínicos. También ha sido descrito un número relevante de enfermedades desmielinizantes tras tratamiento con IFX 331 , ADA281 y otros anti-TNF no aprobados para EII y sí para otras enfermedades, y debe descartarse esta complicación ante la aparición de síntomas neurológicos 332 como parestesias, disestesias, debilidad muscular, inestabilidad, confusión y alteraciones visuales. La exploración mediante RMN cerebral es la técnica de elección para la confirmación del diagnóstico. Esta complicación suele mejorar o incluso desaparecer con la interrupción del biológico, aunque queda pendiente aclarar si la incidencia elevada en el grupo de pacientes con EII es similar entre los que reciben anti-TNF y los que no. Por último, las alteraciones hepáticas relacionadas con el tratamiento biológico anti-TNF, diferentes de la reactivación de infecciones crónicas virales ya citadas incluyen afectación parenquimatosa tipo hepatitis aguda predominantemente colestásica 333 con diferentes grados de intensidad 334 . En general, la elevación de las transaminasas suele ser leve a moderada 335 y revierte al interrumpir el biológico. No suele acompañarse de manifestaciones clínicas ni de signos de insuficiencia hepática. Solo si los valores de transaminasas superan 5 veces el límite superior de la normalidad estaría indicada la interrupción del fármaco. También es cierto que muchos pacientes reciben de forma simultánea otras terapias potencialmente hepatotóxicas, especialmente IMM tiopurínicos, por lo que debe discernirse razonablemente el fármaco potencialmente causante antes de indicar la retirada empírica del biológico 336 . 7.6 GESTACIÓN IFX está clasificado por la FDA como un agente clase B durante la gestación, lo que implica que no se ha demostrado riesgo para el feto en animales durante el primer trimestre y que no hay estudios controlados en mujeres embarazadas ni animales que demuestren este riesgo. Teóricamente, la estructura quimérica del IFX, que contiene una región constante de inmunoglobulina humana G1, permite una baja transferencia transplacentaria del fármaco durante el primer trimestre 337 . No obstante, subclases de IgG pasan fácilmente al feto durante el segundo y tercer trimestres mediante un transporte activo basado en el receptor Fc, lo que podría cuestionar la seguridad del IFX administrado después de la vigésima semana de gestación. Afortunadamente, los datos disponibles, aunque limitados, sugieren que el tratamiento de la gestante con IFX no se asocia con evolución desfavorable de la gestación o riesgos para el recién nacido 338 , 339 . NIVELES DE BIOLÓGICOS: EFICACIA E INMUNOGENICIDAD DEL TRATAMIENTO PARA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL 74 Los dos mayores registros de seguimiento son el TREAT Registry (Crohn’s Therapy Resource Evaluation and Assessment Tool) 340 y el Infliximab Safety Database 341 mantenido por Centocor. El TREAT Registry es una base de datos multicéntrica prospectiva constantemente actualizada de pacientes con EC que evalúa los resultados de seguridad de diversos tratamientos incluyendo terapias biológicas, aunque con la importante limitación de la información voluntaria de los efectos secundarios, lo que podría sesgar sus resultados en origen. Los pacientes pueden o no ser tratados con IFX. De los 5.807 pacientes incluidos, se documentaron 66 embarazos, 36 con exposición directa materna previa a IFX. No ocurrieron malformaciones fetales en ningún caso y las tasas de aborto (11,1% frente al 7,1%) y de complicaciones neonatales (8,3% frente a 7,1%) no fueron significativamente diferentes entre gestantes tratadas y gestantes naïve para IFX. En el grupo tratado con IFX era mayor la probabilidad de padecer enfermedad de moderada a grave, por lo que el empleo de esteroides e IMM, significativamente mayor, pudiera constituir un factor de confusión. Existen múltiples casos publicados en la literatura de empleo de IFX durante la gestación (la mayoría con neonatos vivos 342 , 343 y sanos), pero escasas series con suficiente número de pacientes, lo que limita en su conjunto las conclusiones obtenidas de los datos. El primer estudio con uso deliberado de IFX a la dosis de 5 mg/kg durante el embarazo para la inducción y el mantenimiento de la remisión en EC data de 2005 y fue publicado por Mahadevan 344 . El resto de las exposiciones previas al biológico se debían a terapia de rescate en pacientes gravemente enfermas o bien a uso en una gestación aún inadvertida. Dicho estudio constituyó un retrospectivo multicéntrico que incluyó diez mujeres con EC y un total de dieciocho embarazos, los diez casos índices y los posteriores en el seguimiento. Una paciente tenía antecedentes de un aborto terapéutico y otro espontáneo, y otra paciente había tenido un neonato muerto. Ocho de las pacientes recibían terapia de mantenimiento durante el embarazo, pero una de ellas decidió interrumpir la terapia una vez que se conoció la gestación, aunque debió reiniciarla por recidiva sintomática. De las dos pacientes naïve restantes, una inició IFX durante el tercer trimestre por un brote grave y la otra durante el primer trimestre por corticodependencia pero sin cumplimiento del mantenimiento posteriormente. Todos los embarazos concluyeron con un neonato vivo, sin malformaciones congénitas, retraso de crecimiento intrauterino o retraso ponderoestatural en un seguimiento medio de seis meses. Ocho de los embarazos finalizaron con cesárea, la mitad por enfermedad perianal, dos por enfermedad activa, uno por parto pretérmino y el último por cesárea previa. Hubo tres neonatos pretérmino y un neonato con bajo peso al nacer. INTRODUCCIÓN 75 Por último, se registraron dos enfermedades perinatales, una ictericia y una úlcera gástrica, sin relación aparente con el uso de IFX, y tres infecciones maternas, una de vías respiratorias, una de tracto urinario y una vaginal por levaduras y estreptococos del grupo B. En otro estudio, comunicado en forma de abstract por Schnitzler 345 , de uso deliberado de IFX durante el embarazo con 12 mujeres incluidas con exposición al fármaco desde al menos tres meses antes de la concepción y con indicación de continuar el tratamiento para mantener la remisión, se interrumpió el IFX a los seis meses de embarazo. Se registraron siete partos de neonatos sanos a término, una paciente tuvo dos embarazos consecutivos con un aborto a la semana 36 de gestación y un segundo neonato prematuro en la semana 34, sin definirse ni la causa del aborto ni la presencia o ausencia de anomalías congénitas, y otra paciente tuvo un parto de un neonato sano aunque prematuro en la semana 28, habiendo tenido un brote de actividad en la semana 9 de gestación. Todas las pacientes excepto dos, que perdieron respuesta y cambiaron la terapia por ADA, continuaron en tratamiento de mantenimiento con IFX. La base de datos de seguridad de IFX es un registro retrospectivo mantenido por Centocor, propietario de la patente, de nuevo también a partir de informes voluntarios de efectos secundarios asociados con IFX 346 en las indicaciones para EC y AR. Existe cierto solapamiento entre los efectos secundarios informados en el registro TREAT con la base de datos de Centocor. A partir de esta última fuente de datos se conoce la exposición de 146 embarazas a IFX en cualquier momento del embarazo desde 3 meses antes de la concepción desde octubre de 1998 a octubre de 2002. También se incluye la exposición indirecta al fármaco por tratamiento del cónyuge de la gestante. Los resultados de la gestación están disponibles en 96 mujeres, el 85% de las cuales recibió el fármaco como tratamiento para la EC y en otras 10 gestantes adicionales expuestas indirectamente a través de su cónyuge. El 7% de las gestantes recibió IFX antes de los 3 últimos meses previos a la concepción, el 26% lo recibió dentro de dichos 3 meses previos, el 29% durante esos tres meses citados además de en el primer trimestre del embarazo, y el 31% sólo durante el primer trimestre. Solo en el 7% de casos se desconocía con exactitud la pauta por la cual la gestación quedó expuesta al fármaco. Los responsables del registro informaron que no existían diferencias entre los resultados observados en las mujeres tratadas respecto a la población general, con 68 nacidos vivos de 64 gestaciones, incluyendo cuatro parejas de gemelos. Además se registraron 14 abortos espontáneos, 8 de ellos antes de la semana 10, uno en la semana 15, uno en la semana 20, un neonato muerto en la semana 27 y tres sin precisar la NIVELES DE BIOLÓGICOS: EFICACIA E INMUNOGENICIDAD DEL TRATAMIENTO PARA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL 76 fecha de la pérdida de la gestación, además de 18 abortos terapéuticos, sin informe de anomalías congénitas de los fetos en esta base de datos. Entre las alteraciones registradas se observaron cinco neonatos nacidos vivos pero con complicaciones: un neonato pretérmino de 24 semanas que falleció poco tiempo después de nacer por hemorragia intracraneal y pulmonar; una tetralogía de Fallot que se intervino quirúrgicamente y con buen estado al año de vida; una gestante que había sido ingresada al inicio del embarazo y tratada con esteroides, antibióticos, AZA y nutrición parenteral que tuvo un neonato con ictericia asociada a distrés respiratorio, aunque sin aparentes alteraciones congénitas y con buena evolución a los 9 meses de seguimiento; una malrotación intestinal asociada a leflunomida, un inmunosupresor contraindicado durante la gestación; y un par de gemelos diagnosticados de hipotiroidismo y retraso en el desarrollo, sin datos del seguimiento posterior. En lo que respecta a las malformaciones descritas, las que afectan al corazón tienen una incidencia de 1/100 nacidos vivos, y concretamente la tetralogía de Fallot de 1/2.000, y la malrotación intestinal tiene una incidencia de 1/500 nacidos vivos, por lo que es difícil poder atribuir su aparición sólo a la exposición al fármaco. Los resultados globales se compararon con dos cohortes históricas, los resultados gestacionales de la población caucásica de Estados Unidos entre 1976 y 1996, y un registro escocés de pacientes con EC entre 1967 y 1986. El registro estadounidense evidenció un 67% de neonatos vivos, un 17% de abortos espontáneos y un 16% de abortos terapéuticos, lo que no fue diferente de manera significativa de los resultados del registro comunicado por Centocor, con datos del 66,7%, 14,6% y 18,7%, respectivamente. IFX tiene capacidad de paso transplacentario como el resto de inmunoglobulinas. La IgG es transportada precozmente a través de la placenta mediante proteínas ligadoras de inmunoglobulinas ya al final del primer trimestre, si bien es cierto que la eficacia de este transporte es inicialmente baja. A medida que el embarazo avanza, el paso de inmunoglobulinas maternas se vuelve tan efectivo que alcanza mayores concentraciones en el suero fetal que en el materno. Dado que el 57% de los abortos espontáneos del registro de Centocor son anteriores a la semana 10, es probable que se deban más a la propia actividad de la EII de base que al paso del fármaco a través de la placenta. El caso de una madre de 32 años de edad en tratamiento con IFX publicado por Vasiliauskas 347 puede ilustrar con más detalle el paso del anti-TNF a través de la placenta. La paciente padecía EC con patrón inflamatorio que afectaba el tracto digestivo superior, al íleon y al colon, y además era intolerante a tiopurinas. En los dos embarazos anteriores había presentado brotes cortico- INTRODUCCIÓN 77 rresistentes que complicaron los respectivos partos. Finalmente, IFX a una dosis de 5 mg/kg había conseguido el control de la EC, aunque posteriormente precisó una escalada de dosis hasta 10mg/kg. Durante su tercer embarazo recibió 5 infusiones de IFX cada 6 a 8 semanas, con la última infusión dos semanas antes del parto vaginal de un neonato sano a la semana 41 de gestación. Los niveles séricos de IFX seis semanas después del parto fueron de 40 g/mL y 39,5 g/mL en suero materno y neonatal respectivamente, no detectándose IFX en leche materna en las diversas muestras analizadas. Esas cifras en el neonato eran relevantes desde el punto de vista terapéutico, aunque el estudio posterior demostró una adecuada maduración del sistema inmunológico, con subpoblaciones de linfocitos B y T, niveles de IgA, IgM e IgG, respuesta linfoproliferativa in vitro a mitóticos inespecíficos y respuesta a vacunación estándar. A lo largo de los seis meses posteriores se apreció un descenso lento aunque paulatino de los niveles séricos neonatales del fármaco, a pesar de nuevas infusiones en la madre, por lo que se concluyó que la lactancia era razonablemente segura y el fármaco había pasado previamente por el mecanismo placentario antes referido. El lento descenso del título del biológico puede explicarse además por un bajo aclaramiento sérico común a todas las inmunoglobulinas en los recién nacidos. En otro estudio posterior de Mahadevan 348 sobre 5 gestantes con EII se analizaron los niveles de IFX en el sexto mes de embarazo y en muestras maternas, neonatales y de cordón umbilical al nacimiento. La media de tiempo entre el nacimiento y la última dosis del anti-TNF fue de 30 días, con un rango de 2 a 91 días, siendo detectable en los niños hasta los seis meses de vida. En cuanto a la seguridad de ADA durante el embarazo, también es considerado de categoría B según la FDA, sin teratogenicidad demostrada en animales de experimentación y con información limitada en humanos. Los datos sobre su uso en la gestación son más limitados que los de IFX debido a su más reciente aparición en el arsenal terapéutico, a pesar de lo cual ya se han publicado casos aislados de pacientes con EC tratados exitosamente con ADA durante el embarazo. En el primer caso publicado por Vesga 349 , una mujer de 34 años con EC ileocolónica y perianal de larga evolución con actividad grave en el momento de la concepción presentó intolerancia a tiopurínicos y perdió respuesta a IFX por lo que se empleó ADA desde un mes antes de la concepción. La paciente recibió 38 dosis de 40 mg semanalmente con una mejora discreta de la EC en el tercer trimestre, acompañada de reducción de las dosis de esteroides. Se practicó una cesárea en la semana 38 debido a la enfermedad perianal, sin eviden- NIVELES DE BIOLÓGICOS: EFICACIA E INMUNOGENICIDAD DEL TRATAMIENTO PARA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL 84 dad de datos disponibles proviene de pacientes con enfermedades reumatológicas, debido a la más temprana introducción de generaciones sucesivas de biológicos en dichas entidades patológicas, los iniciales quiméricos humanos y murinos de administración intravenosa como IFX, los humanos de administración subcutánea como el ADA, o las moléculas de síntesis como el fragmento Fab pegilado de administración subcutánea como el certolizumab. La farmacocinética de los biológicos anti-TNF administrados por vía intravenosa se describe frecuentemente empleando un modelo bicompartimental 387 , 388 , 389 . De hecho, dos compartimentos suelen ser suficientes para describir la farmacocinética de los anticuerpos monoclonales si la influencia de su diana antigénica no se tiene en cuenta 390 . De forma más específica, los modelos bicompartimentales se emplean para describir la farmacocinética de IFX 391 y ADA 392 , 393 entre otros biológicos. A pesar de ello, la farmacocinética de muchos anticuerpos monoclonales administrados por vía subcutánea se describe usando un modelo monocompartimental, como el caso nuevamente de ADA 394 . No obstante, algunos estudios usan modelos bicompartimentales para describir los anticuerpos monoclonales administrados por vía subcutánea, como golimumab, tocilizumab y certolizumab, aunque estos estudios se benefician de datos combinados de ambas rutas intravenosa y subcutánea. La ausencia de identificación de parámetros compartimentales periféricos puede ser el resultado de la rápida fase de distribución comparada con la fase de absorción. Por ejemplo, el golimumab subcutáneo tiene una semivida de distribución de 2,3 días y de absorción de 5,3 días. 9.1 METABOLISMO DE LOS ANTICUERPOS MONOCLONALES Inicialmente los anticuerpos monoclonales fueron desarrollados para ser administrados por vía intravenosa, aunque posteriormente la investigación farmacéutica consiguió anticuerpos que podían ser administrados por vía subcutánea. El mecanismo de absorción que sigue a la administración subcutánea no se conoce completamente, aunque se ha sugerido que la absorción sistémica ocurre por difusión de IgG a través de vasos sanguíneos y por convección a través de vasos linfáticos 395 . Dado que el flujo a través de los vasos linfáticos es lento, habitualmente la absorción dura varios días, además con una notable variabilidad interindividual. La cinética de absorción tras la administración subcutánea se suele describir usando una constante de primer orden denominada ka. Esta constante se ha INTRODUCCIÓN 85 estimado entre 0,15 y 0,30/día para la mayoría de indicaciones clínicas de los biológicos anti-TNF. Para certolizumab, esta cinética de absorción es similar a la de los anticuerpos IgG completos. La biodisponibilidad absoluta de los monoclonales se encuentra entre el 50 y el 75%, llegando a alcanzar el 80% para el certolizumab. Los volúmenes centrales de distribución son similares para todos los anticuerpos incluyendo certolizumab. Estos volúmenes son bajos y del entorno de 3 a 4 litros. Dado el enorme peso molecular aproximadamente de 150 kD y su carácter hidrofílico, los anticuerpos monoclonales muestran una baja penetración tisular y suelen quedar confinados a los vasos linfáticos y sanguíneos. Sin embargo, tienen capacidad de penetrar en las células mediante endocitosis, especialmente en las células endoteliales o mediante endocitosis mediada por receptores FcR77 expresados en la membrana de células del sistema inmune. Además FcRn22 es responsable de la transcitosis de anticuerpos y podría explicar su penetración en ciertos tejidos. No obstante, esta interpretación de los bajos volúmenes de distribución para IgG y su confinamiento en vasos sanguíneos, linfáticos e intersticio podría ser una inferencia excesiva. De hecho, recientes estudios con datos farmacocinéticos fisiológicos sugieren que los compartimentos central y periférico de los modelos bicompartimentales no deberían considerarse como espacios sanguíneo e intersticial respectivamente, sino como dos grupos distintos de tejidos con cinéticas similares o no similares al plasma390. Además, la eliminación no específica puede relacionarse no sólo con anticuerpos no ligados, sino también con complejos antígeno-anticuerpo. Por ejemplo, omalizumab bloquea IgE circulante y puede detectarse un incremento en los niveles séricos de IgE total en pacientes tratados con omalizumab a pesar de una disminución de los niveles séricos de IgE no ligada 396 . Esto podría deberse a la recirculación de complejos antígenos-anticuerpos IgEomalizumab mediante la citada vía del FcRn. Respecto a la eliminación, los fármacos de pequeño tamaño son depurados mediante excreción renal o biliar, y mediante catabolismo principalmente hepático. Sin embargo, las inmunoglobulinas y muchas proteínas no siguen estas vías de eliminación. De hecho, el tamaño tanto de las inmunoglobulinas completas como también del certolizumab pegilado limita su filtración glomerular. La eliminación de la IgG incluye dos vías diferentes: una de eliminación específica y otra de eliminación no específica intracelular. El aclaramiento total de cualquier anticuerpo es la suma de la eliminación lineal no específica y de la eliminación no lineal específica. NIVELES DE BIOLÓGICOS: EFICACIA E INMUNOGENICIDAD DEL TRATAMIENTO PARA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL 86 La eliminación no específica no se conoce en profundidad, aunque se sabe que la IgG es aclarada principalmente por catabolismo intracelular después de su captación. Los mecanismos de esta captación incluyen endocitosis después de la unión de la región Fab al antígeno en la superficie celular o bien mediante la unión de la región Fc a los receptores FcR expresados en la membrana de células del sistema inmune 397 , 398 . Si en una célula se expresa en membrana el receptor FcRn, la captación se sigue de unión de la región Fc del anticuerpo a dicho receptor a un pH ácido menor de 6,5. Después, el anticuerpo es protegido de la degradación lisosomal y dirigido a las membranas apical o basolateral, donde es liberado cuando el endosoma retorna a un pH neutro de en torno a 7,4 correspondiente a los fluidos extracelulares de dichas membranas, como se observa en la Ilustración 5. La recirculación de inmunoglobulinas mediada por FcRn explica su larga vida media comparada con otras proteínas. El receptor FcRn puede saturarse con concentraciones de IgG elevadas como en el caso de tratamientos con inmunoglobulina policlonal 399 , pero no a las dosis habituales de los anticuerpos monoclonales. Esto permite que la eliminación no específica sea un fenómeno lineal. Endosoma tardío Endosoma temprano Degradación Señalización Internalización Recirculación Superficie celular Unión Ag-Ac Antígeno Anticuerpo Ilustración 5: Degradación y recirculación intracelular INTRODUCCIÓN 87 La eliminación específica depende de la unión del anticuerpo con su antígeno diana, formando inmunocomplejos que son eliminados por el sistema inmune por mecanismos que incluyen la actividad del complemento. La tasa de eliminación de estos inmunocomplejos difiere del aclaramiento del anticuerpo libre y del antígeno diana no unido. La cinética conjunta de anticuerpos y antígenos se describe usando modelos de disponibilidad de fármaco mediada por diana (TMDD, del inglés target mediated drug disposition), que tiene en cuenta la naturaleza no lineal del aclaramiento de fármacos cuando este aclaramiento depende de la renovación de su antígeno diana 400 , 401 . Los modelos TMDD han mostrado ser adecuados para la cuantificación de la naturaleza no lineal del aclaramiento de anticuerpos mediado por su antígeno 402 . Esta eliminación de anticuerpos mediada por antígeno depende de numerosos parámetros que incluyen la renovación de dicho antígeno diana, el carácter reversible y saturable de la unión del anticuerpo a su antígeno diana, y la tasa de eliminación de los inmunocomplejos formados. El aclaramiento mediado por antígeno se incrementa de forma directa con la cantidad del mismo. Estos modelos que se emplearon inicialmente para describir la unión de anticuerpos a proteínas expresadas sobre la superficie celular 403 , se han extendido también para los anticuerpos que bloquean moléculas circulantes396. A pesar de todo ello, la tasa de renovación del antígeno diana habitualmente se desconoce. En esos casos, que son la mayoría, los modelos TMDD se deben aproximar mediante modelos farmacocinéticos que incluyen variables de aclaramiento lineales y no lineales como la cinética de Michaelis-Menten 404 . En AR el aclaramiento varía de 0,22 a 0,72 l/día con una semivida de eliminación cercana a las tres semanas, excepto para certolizumab e IFX que tienen semividas de 12 y 9 días, respectivamente. Sin embargo la semivida de IFX en espondilitis anquilosante 405 , 406 y EII 407 es de 14 a 16 días. Esta variabilidad en distintas enfermedades probablemente es consecuencia de las diferencias en el reemplazo de la carga antigénica diana, diferente en cada enfermedad. A pesar de ello, las diferencias en las semividas de certolizumab y los otros anticuerpos pueden explicarse por la diferente estructura molecular, pero las diferencias en las semividas de IFX en distintas indicaciones clínicas es más compleja de dilucidar. NIVELES DE BIOLÓGICOS: EFICACIA E INMUNOGENICIDAD DEL TRATAMIENTO PARA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL 88 9.2 VARIABILIDAD FARMACOCINÉTICA La farmacocinética de los biológicos presenta una alta variabilidad interindividual387 con desviaciones de entre el 12 y el 97% para el volumen central de distribución y de entre el 17 y 44% para el aclaramiento. Se han encontrado diversas variables asociadas con la notable variabilidad de estos parámetros. El tamaño corporal, medido como peso o como superficie corporal, y el sexo son dos factores demográficos habitualmente asociados a la farmacocinética de los biológicos. En general, el volumen de distribución y el aclaramiento se incrementa con el tamaño corporal, y es mayor en los hombres que en las mujeres. Un incremento en el peso corporal de 50 a 90 kg multiplica por dos el volumen central de distribución de IFX391 y de golimumab 408 . El aclaramiento de ADA394 es un 40% superior en hombres que en mujeres. Esta influencia del tamaño corporal justificaría el ajuste de la dosis de biológico, cuestión difícil en las administraciones subcutáneas de jeringas precargadas con una dosis estándar. Sin embargo, no se han elaborado recomendaciones sobre ajuste de dosis en función del sexo. Es de esperar que los efectos beneficiosos de un eventual ajuste de dosis fuesen más útiles en los biológicos con eliminación no lineal. Respecto a la carga antigénica, dado que el aclaramiento dependiente del antígeno, se incrementa con la cuantía del mismo. La ausencia de eliminación no lineal se puede explicar por una saturación continua de los antígenos diana. Por ejemplo, los niveles séricos de TNF en AR 409 rondan los 0,0012 mg/l, un valor de 50 a 700 veces inferior que las concentraciones valle de IFX391, en torno a 1,5mg/l, o ADA 410 con 4-8mg/l. Aunque los niveles séricos de TNF son solo una parte de la carga total de TNF, la eliminación no lineal aparece en concentraciones muy bajas del biológico y puede no ser observada en las concentraciones terapéuticas habituales. Dado que el nivel de TNF circulante se incrementa en procesos inflamatorios respecto a individuos sanos, el aclaramiento de un biológico anti-TNF es mayor en dichas situaciones de inflamación. Los estudios de evaluación de dosis de biológico anti-TNF mostraron un incremento en la semivida y una disminución en el aclaramiento con dosis crecientes, fenómeno especialmente evidente en situaciones de inflamación activa. Este incremento de la semivida alcanza un máximo con dosis altas del biológico, probablemente como consecuencia de la saturación del aclaramiento mediado por antígeno. De hecho, en AR la semivida de IFX 411 tiene un valor estable para dosis entre 1 y 5mg/kg INTRODUCCIÓN 89 mientras que la semivida de ADA392 es estable para dosis de entre 0,25 a 5 mg/kg. La propia inflamación parece ser un factor que influye en la farmacocinética. Dos estudios publicados por Bendtzen 412 y Wolbink 413 han mostrado una relación inversa entre los niveles de PCR con la concentración valle de IFX, y una relación directa con el aclaramiento del fármaco. Un incremento de PCR de 0,1 a 14 mg/l se asoció con una semivida de eliminación de IFX de 14 a 8 días391. Dado que la producción de TNF suele preceder a la producción de PCR 414 , los niveles de PCR pueden considerarse como un marcador indirecto de los niveles de TNF. Por ello, pacientes con una inflamación significativa pueden tener aclaramientos elevados de IFX como consecuencia de su captura por TNF. El hecho de que la inflamación sistémica sea mayor en AR que en espondilitis anquilosante 415 podría explicar por qué el nivel de PCR no tiene influencia en el aclaramiento de IFX en la segunda de las enfermedades. No hay evidencia publicada de esta influencia en los otros biológicos anti-TNF. Dado que los biológicos no tienen excreción renal ni biliar, su farmacocinética no debe modificarse por medicación concomitante. Sin embargo, la farmacocinética de IFX y ADA sí está influenciada por cotratamiento inmunosupresor por tiopurinas o MTX. Los IMM actúan como fármacos antiinflamatorios, lo que puede disminuir de una manera significativa los niveles de TNF y por lo tanto, disminuir el fenómeno del aclaramiento mediado por antígeno. Un aspecto crucial que interviene en la farmacocinética es el carácter exógeno de los biológicos y por tanto su carácter inmunogénico que puede conducir a la síntesis de anticuerpos dirigidos contra ellos 416 . Este riesgo es mayor en los biológicos quiméricos con fragmentos murinos como IFX, pero no está ausente ni siquiera en los anticuerpos humanos como ADA. La presencia de estos anticuerpos antifármaco se asocia con concentraciones menores de IFX 417 , 418 , y de ADA 419 , de forma similar a la de otros biológicos anti-TNF. Debido a esta disminución en los niveles de biológicos, el desarrollo de anticuerpos es una de las principales causas de pérdida de respuesta a IFX250 y ADA257. En el 30% de los pacientes los anticuerpos frente a los biológicos son transitorios, pudiendo aparecer en cualquier momento del tratamiento, desaparecer espontáneamente, y no tener significado clínico 420 . La proporción de pacientes que desarrollan anticuerpos es del 8 al 75% dependiendo de diversos factores. Entre ellos se cuentan la inmunogenicidad del biológico, mayor con IFX, las técnicas de detección más modernas que han incrementado el riesgo esperado de inmunización para ADA desde el 17% en EII250 hasta más del 50% 421 en AR, la exposición al biológico pues concentraciones bajas de IFX se NIVELES DE BIOLÓGICOS: EFICACIA E INMUNOGENICIDAD DEL TRATAMIENTO PARA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL 90 asocian con un riesgo incrementado de desarrollar anticuerpos, y el cotratamiento inmunosupresor consecuencia de la disminución de la inflamación y de la disminución de la inmunogenicidad. La disminución de concentración de biológico en presencia de anticuerpo anti-biológico es consecuencia de un incremento en el aclaramiento. De hecho, numerosos estudios farmacocinéticos han mostrado que IFX 422 , de forma análoga a golimumab y certolizumab, incrementan su aclaramiento de 3 a 4 veces en presencia de anticuerpos anti-biológico. Además, el aclaramiento mediado por estos anticuerpos es no lineal. La farmacocinética de ADA en presencia de anticuerpos es muy similar a la cinética TMDD 423 , 424 . No existen elementos predictores que permitan establecer el riesgo individual inmunogénico de un paciente para la formación de anticuerpos frente al biológico anti-TNF. Por último, se ha observado una relación inversa entre los niveles séricos de albúmina y el aclaramiento de IFX en la EII. Tanto la albumina como la IgG quedan protegidas del catabolismo proteico por el FcRn, aunque este fenómeno no es competitivo. Por ello, bajos niveles de albúmina pudieran ser consecuencia de una actividad FcRn disminuida y por lo tanto conducir a una disminución de la recirculación de IFX 425 . No obstante, no se debe interpretar la albúmina como un fiel indicador de la actividad FcRn debido a las variaciones de su producción en situaciones patológicas. INTRODUCCIÓN 91 JUSTIFICACIÓN 93 V. JUSTIFICACIÓN NIVELES DE BIOLÓGICOS: EFICACIA E INMUNOGENICIDAD DEL TRATAMIENTO PARA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL 100 OBJETIVOS 101 1. PRINCIPAL  Confirmar en nuestro hospital que los niveles de IFX y ADA, los fármacos biológicos anti-TNF disponibles para EII, se relacionan de forma directamente proporcional con la eficacia del tratamiento, y encontrar el punto de corte para cada uno de los fármacos que discriminen la eficacia clínica. 2. SECUNDARIOS o Evaluar la situación clínica y analítica de la cohorte de pacientes con EII en tratamiento activo con fármacos biológicos. o Confirmar que los niveles de anticuerpos frente a los fármacos biológicos se relacionan de forma inversamente proporcional con la eficacia de las terapias, y encontrar un punto de corte de ineficacia para el nivel de los mismos. o Identificar covariables demográficas, de laboratorio o de cotratamientos que puedan influir en los niveles de los fármacos biológicos. o Evaluar transversalmente el título de anticuerpos frente a los tratamientos biológicos (anti-IFX y anti-ADA). La presencia de estos anticuerpos, especialmente frente a IFX por su componente murino, oscila entre el 6 y el 15% y es clave en la aparición de reacciones a la infusión y la pérdida de eficacia a largo plazo. Estas reacciones ocurren en el 5-10% de las infusiones y se pueden prevenir con medicación concomitante y con ciertos esquemas de terapia de mantenimiento 426 . o Establecer cut-off o puntos de corte adecuados para biológicos y anticuerpos anti-biológicos y asociarlos a respuesta clínica y analítica. o Evaluar transversalmente el título de ANA, anti-DNA de doble cadena y anti-Histonas asociados con la presencia de un síndrome lupus-like 427 o de otras manifestaciones autoinmunes 428 . La apoptosis producida por el tratamiento libera a la circulación cantidades significativas de DNA y otros componentes celulares que provoca la aparición de estos anticuerpos 429 . La presencia de ANA se ha determinado hasta en el 56,8% de los pacientes tratados incluso un año después de la última infusión. NIVELES DE BIOLÓGICOS: EFICACIA E INMUNOGENICIDAD DEL TRATAMIENTO PARA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL 102 o Evaluar transversalmente los polimorfismos del gen FcR implicado en el aclaramiento en el retículo endoplasmático de la albúmina y las inmunoglobulinas, y eventualmente asociados a la respuesta a los fármacos biológicos. o Evaluar transversalmente la adherencia y cumplimentación de los pacientes con EII. OBJETIVOS 103 NIVELES DE BIOLÓGICOS: EFICACIA E INMUNOGENICIDAD DEL TRATAMIENTO PARA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL 104 MATERIAL Y MÉTODOS 105 VII. MATERIAL Y MÉTODOS NIVELES DE BIOLÓGICOS: EFICACIA E INMUNOGENICIDAD DEL TRATAMIENTO PARA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL 106 MATERIAL Y MÉTODOS 107 1. TIPO DE ESTUDIO Estudio prospectivo postautorización observacional en un único centro para determinar transversalmente los niveles de fármacos biológicos IFX y ADA. 1.1 POBLACIÓN DE ESTUDIO Se incluyeron pacientes con EII en tratamiento activo con IFX (Remicade®, Remsima®, Inflectra®) o ADA (Humira®) que hubieran completado al menos la dosis de inducción de las dos terapias en estudio y en seguimiento por la consulta monográfica de EII del servicio de Aparato Digestivo del Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín. Esta dosis estándar de inducción fue de 5 mg/kg peso en semana 0, semana 2 y semana 6 para IFX y de 160mg, 80 mg y 40 mg en semana 0, semana 2 y semana 4, respectivamente, para ADA. No se incluyeron pacientes que hubieran suspendido posteriormente la terapia ni aquellos pacientes que la hubieran iniciado en un plazo de tiempo inferior de 5 a 7 semividas de los respectivos fármacos, por no haber alcanzado niveles suficientemente estables. Los criterios de inclusión fueron:  Paciente mayor de 18 años.  Paciente en condiciones de dar su consentimiento para participar en el estudio.  Tratamiento indicado para EII, o bien por otra condición patológica pero en pacientes afectos además de forma concomitante de EII.  Administración de dosis de inducción del biológico según ficha técnica.  Tratamiento activo en el momento de la inclusión en el estudio.  Duración del tratamiento superior a 5-7 semividas del biológico prescrito. Los criterios de exclusión fueron:  Paciente menor de 18 años.  Paciente sin condiciones de dar su consentimiento para participar en el estudio o bien que no desean participar en el mismo.  Tratamiento biológico indicado en pacientes sin EII.  Administración de dosis de inducción de fármacos distinta de la ficha técnica. NIVELES DE BIOLÓGICOS: EFICACIA E INMUNOGENICIDAD DEL TRATAMIENTO PARA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL 108  Tratamiento inactivo en el momento de la inclusión en el estudio.  Duración del tratamiento inferior a 5-7 semividas del biológico prescrito. No se calculó tamaño muestral puesto que el objetivo del estudio fue evaluar a toda la población de los pacientes con EII en tratamiento activo. Se estimó un número máximo de pacientes a incluir de 160 pacientes con EII bajo tratamiento biológico en el Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín, de los que finalmente fueron incluidos 96 con un 40% de excluidos por los criterios previamente expuestos. 2. FUENTE DE INFORMACIÓN La información del estudio se obtuvo mediante dos visitas al hospital denominadas “pico” y “valle”. La visita “pico” coincidió en los pacientes en tratamiento con IFX con la finalización de la infusión intravenosa del biológico, y en los pacientes en tratamiento con ADA, con el quinto día después de la administración subcutánea del biológico. La visita “valle” coincidió en ambos casos con el día de la administración de la siguiente dosis de biológico, inmediatamente antes de la administración. En ambas visitas se determinó la eficacia del tratamiento mediante la medición de la situación clínica por las puntuaciones de actividad CDAI y HarveyBradshaw para los pacientes con EC y puntuaciones de actividad TrueloveWitts modificado e índice de Mayo parcial para los pacientes con CU. La eficacia del tratamiento se determinó además mediante otros parámetros objetivos analíticos en ambas visitas de forma pareada, con VSG, PCR y calprotectina. Además de la eficacia clínica y analítica, en las visitas descritas se determinó una puntuación de adherencia y correcta cumplimentación del tratamiento mediante el test de Morisky-Green-Levine. Adicionalmente se determinó coincidiendo con la visita “valle” el nivel de anticuerpos anti-biológico, disminuyendo así la interferencia en la medición por el método ELISA con mayores niveles de fármaco en la visita “pico”, la serología autoinmune con ANA, Anti-DNA y Anti-Histonas, y el genotipado de los alelos del gen FcR mediante el estudio de ADN con reacción en cadena de polimerasa, amplificación del gen y determinación de los alelos V y F. El resto de la información relevante en lo que respecta a datos demográficos y epidemiológicos sobre la EII se obtuvo de la historia clínica. MATERIAL Y MÉTODOS 109 Las unidades de medida y valores de referencia de todos los resultados que se expresan a continuación se detallan en la siguiente tabla: Tabla I: Unidades de medida y valores de referencia Variable Unidad medida Valor normal Variable Unidad medida Valor normal Edad de debut años - Tiempo hasta intensificación meses - Tiempo hasta iniciar biológico meses - Tiempo total de exposición años - Leucocitos 103/mL 3,0-12,0 Hematíes 106/mL 4,0-5,5 Neutrófilos 103/mL 1,5-10,0 VCM fL 80-98 Linfocitos 103/mL 1,5-4,5 Hematocrito % 39-54 Basófilos 103/mL 0,0-0,2 Plaquetas 103/mL 120-450 Eosinófilos 103/mL 0,0-0,05 VSG mm/h 0-20 Monocitos 103/mL 0,15-1,2 Creatinina mg/dL 0,6-1,17 Proteínas totales g/dL 6,4-8,3 GOT U/L < 41 Albúmina g/dL 3,5-5,0 GPT U/L < 40 PCR mg/L < 5 GGT U/L 8-61 Calprotectina mg/Kg < 50 IgG mg/dL 700-1600 IL-1b pg/mL - IgA mg/dL 70-400 IL-6 pg/mL - IgM mg/dL 40-230 IL-8 pg/mL - C3c mg/dL 90-180 IL-10 pg/mL - C4 mg/dL 10-40 IL-12 pg/mL - Factor reumatoide UI/mL < 14 TNF pg/mL - ANA Título < 1:80 Anti-Histonas UA/mL < 10 Anti-DNA UA/mL < 50 Truelove-Witts puntos < 11 CDAI puntos < 150 Mayo puntos < 3 Harvey-Bradshaw puntos < 5 IBDQ puntos > 209 IFX “valle” µg/mL ≥ 1,5 Anti-IFX UA/mL ≤ 2,0 ADA “valle” µg/mL ≥ 0,8 Anti-ADA UA/mL ≤ 3,5 NIVELES DE BIOLÓGICOS: EFICACIA E INMUNOGENICIDAD DEL TRATAMIENTO PARA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL 116 3.6 VARIABLES CLÍNICAS DE PUNTUACIÓN DE ACTIVIDAD En EC la correlación entre la actividad clínica y la endoscópica puede ser débil. La evaluación de la actividad clínica ha sido relevante en los estudios pivotales de tratamiento, pero se ha descrito la presencia de lesiones endoscópicas persistentes en casos de remisión clínica, lo que cuestiona la validez de estos sistemas de puntuación. La evaluación de la actividad de la EC y la monitorización de la respuesta al tratamiento requiere establecer instrumentos aplicables y reproductibles basados en índices clínicos y endoscópicos. El desarrollo de sistemas de puntuación que reflejen de forma fidedigna la actividad de la EC es difícil y complejo por la naturaleza heterogénea de la enfermedad. Pese a que han transcurrido 3 décadas desde su diseño, el índice de Best o CDAI sigue siendo el más utilizado en los ensayos clínicos controlados 461 . Incluye ocho variables, siete de ellas clínicas (número de deposiciones, dolor abdominal, estado general, presencia de manifestaciones extraintestinales, ingesta de antidiarreicos, masa abdominal, peso) y solo un parámetro analítico (hematocrito). Por ello es un índice más de gravedad clínica que de actividad inflamatoria. La puntuación final obtenida establece una gradación numérica de la enfermedad que permite discernir pequeños cambios dentro de una misma categoría, algo de lo que adolecen los índices cualitativos. Entre las críticas recibidas por el CDAI está su elevada subjetividad y por ello su elevada variabilidad interobservador. Se ha observado que la puntuación asignada a un mismo caso por distintos facultativos puede tener significativas oscilaciones. Además, la cuantificación de la EC por el CDAI precisa de 7 días y resulta poco simple para ser aplicada al enfermo ingresado o grave. Como variables objetivas, no incluye la VSG, la PCR ni la albúmina, que podrían ser relevantes para cuantificar la actividad inflamatoria. El dolor abdominal y el estado general, datos demasiado subjetivos y por lo tanto mal cuantificables, tienen un peso del 39% del valor de la ecuación. Además, los corticoides por su efecto euforizante en muchos pacientes y astringente, producen mejorías en este índice incluso sin modificar la actividad de la enfermedad, lo que les favorece en las comparaciones con otros tratamientos. El índice Harvey-Bradshaw 462 es más práctico y fácil de usar, es de frecuente uso en la práctica clínica y se basa en cinco variables subjetivas y clínicas: estado general, dolor abdominal, número de heces liquidas diarias, presencia de masa abdominal y número de complicaciones. Solo se utilizan 5 variables del CDAI, excluyendo el uso de antidiarreico, hematocrito y variación MATERIAL Y MÉTODOS 117 del peso. Evalúa los parámetros en las 24 horas precedentes por lo que es fácil, rápido y permite el control ambulatorio, aunque lo hace menos seguro pues puede cambiar de un día a otro. Fue diseñado de forma prospectiva con una muestra de 112 pacientes y tiene una buena correlación positiva con el CDAI, pues una puntuación en el índice de Harvey-Bradshaw igual o superior a 7 puntos tiene una probabilidad del 94% de tener un CDAI superior a 150 puntos. La monitorización adecuada de la CU incluye la evaluación clínica, endoscópica e histológica 463 ; de lo que dependerán las decisiones terapéuticas oportunas. Dentro de los índices utilizados para estratificar la enfermedad podemos diferenciar entre los clínico-biológicos, los endoscópicos y los histológicos. Además, hay índices mixtos que incluyen variables de dos o más categorías. El índice clínico-biológico más conocido es el de Truelove y Witts 464 , un índice cualitativo que diferencia entre enfermedad inactiva y brote leve, moderado o grave y fue diseñado para evaluar la respuesta al tratamiento esteroideo. El índice se basa en seis criterios sencillos y de cálculo fácil: número de deposiciones por día, sangrado en la deposición, temperatura corporal, frecuencia cardiaca, hemoglobina y VSG. De acuerdo a criterios establecidos se define la enfermedad como leve, moderada o severa. La remisión clínica se define como 1 o 2 deposiciones por día sin sangrado, ausencia de fiebre, ausencia de taquicardia y normalización de la hemoglobina y la sedimentación. La principal desventaja de este índice es que no valora la extensión de las lesiones, por lo que en algunos casos de formas de afectación distal, especialmente en la proctitis, no es aplicable de forma fidedigna. Respecto al índice de Mayo, fue desarrollado con posterioridad. El índice tiene tres variables clínicas y una endoscópica: frecuencia de las deposiciones (rango de 0-3), sangrado rectal (rango de 0-3), rectosigmoidoscopia flexible (rango de 0-3) y estado general del paciente (PGA: Physician global assessment) con rango de 0-3. La puntuación total varía de 0 a 12 puntos. La remisión completa se definió como resolución de todos los síntomas con todos los subpuntaciones en cero. Más recientemente la remisión se ha extendido a una puntuación endoscópica y de sangrado rectal igual a cero, con puntuación ≤ 1 en frecuencia de deposiciones y en estado global general, o también, como puntaje total ≤ 2 puntos y con todas las variables ≤ 1 punto. Se ha definido cicatrización mucosa como una subpuntuación endoscópica ≤ 1 punto. Ni el índice de Mayo ni las definiciones de remisión y de respuesta han sido validados. A pesar de esta falta de validación y consenso en las definiciones, estas han tenido adecuada correlación con los índices de calidad de vida NIVELES DE BIOLÓGICOS: EFICACIA E INMUNOGENICIDAD DEL TRATAMIENTO PARA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL 118 IBDQ y SF-36. Los estudios que analizan la concordancia inter-observador de diferentes índices concluyen que es el índice más reproductible, siendo mayor la correlación entre endoscopistas expertos 465 , 466 . La concordancia entre diferentes índices es excelente, incluso aplicada a las diferentes categorías de actividad leve, moderada o grave. 3.7 VARIABLES DE CALIDAD DE VIDA Los instrumentos que valoran la repercusión de la EII sobre la calidad de vida se han incorporado en los últimos años como nuevas formas de medida de la actividad de la enfermedad y de la eficacia de los tratamientos 467 . El estudio de la calidad de vida relacionada con la salud tiene implicaciones clínicas y sanitarias. La mejoría en la calidad de vida se ha incluido como objetivo terapéutico secundario en numerosos ensayos clínicos. El Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) es el cuestionario más utilizado para la medición de la calidad de vida en la EII 468 , 469 , es específico para la misma, auto-administrado y constituido por 32 ítems distribuidos en 4 dimensiones: síntomas intestinales, síntomas sistémicos, función emocional y función social. El rango de la puntuación global del IBDQ abarca de 32 a 224 puntos. Existe una versión más amplia desarrollada por los mismos autores para pacientes ambulatorios y contiene 36 ítems 470 , que ha sido la empleada en el presente estudio. El IBDQ ha sido traducido y validado a diferentes idiomas, entre ellos el castellano 471 , estando disponible en nuestro idioma la versión de 36 ítems del IBDQ que se ha empleado. La presencia o no de actividad de la enfermedad se relaciona con la afectación de la calidad de vida. En la EC y en la CU, tanto el índice IBDQ como sus 5 dimensiones de forma individualizada se puntúan de forma significativamente peor durante los brotes de actividad inflamatorias que durante las épocas de remisión clínica 472 . Además, durante los brotes se deterioran principalmente las dimensiones que valoran los síntomas digestivos como la diarrea o el dolor abdominal, y los síntomas sistémicos como la astenia o la fatigabilidad, mientras que la función social está menos limitada. Sin embargo, durante los periodos de remisión mejoran todas las dimensiones, aunque persiste con mayor afección la dimensión de los síntomas sistémicos. Se ha documentado que el IBDQ es un instrumento de medida que refleja rápidamente los cambios en la calidad de vida de los pacientes. El valor de corte para remisión es de más de 168 puntos y el de respuesta parcial es de una MATERIAL Y MÉTODOS 119 mejora de 27 puntos o más 473 . Recientemente se ha desarrollado una versión simplificada del IBDQ, con nueve ítems, con adecuado poder de discriminación entre recidiva clínica y remisión, tanto en la CU como en la EC y una buena correlación con los índices endoscópicos 474 , 475 . 3.8 VARIABLES FARMACOLÓGICAS Los niveles de biológico-anti-TNF se determinaron mediante un inmunoensayo ELISA para la determinación cuantitativa de IFX, ADA y anticuerpos frente a IFX y ADA250. Se empleó en este ELISA el kit comercial Promonitor®, validado clínicamente en diferentes patologías 476 , 477 . La especificidad clínica es muy elevada, y posee una sensibilidad clínica óptima para la mayoría de aplicaciones 478 . Este kit utiliza fragmentos recombinantes F(ab´)2 humanos contra el biológico antiTNF, al contrario de otros test comerciales que utilizan anticuerpos policlonales o incluso anti-especie para la detección del fármaco. Los fragmentos F(ab´)2 permiten una detección específica sin reacciones cruzadas entre fármacos antiTNF. El fragmento F(ab´)2 se ha diseñado de manera que no compita con el TNF por la unión al biológico que mide. Promonitor® mide la biodisponibilidad del biológico, o sea, la fracción de fármaco libre en la circulación sistémica. Aunque es posible que el ensayo detecte biológico unido a TNF, esta contribución es despreciable ya que la concentración máxima de TNF circulante se encuentra en el rango de picogramos por mililitro, al menos tres órdenes de magnitud por debajo de las concentraciones típicas de fármaco anti-TNF en sangre (entre ng/mL y μg/mL). Las tiras ELISA se suministran pretapizadas con un fragmento F(ab´)2 humano recombinante unido a TNF humano recombinante. Este formato garantiza que la estructura homotrimérica del TNF no se altere y que el biológico anti-TNF reconozca el TNF de manera consistente. Durante el ensayo se añaden los calibradores prediluidos, los controles y las muestras de los pacientes a pocillos separados. El biológico presente en las muestras se une al TNF pre-inmovilizado en la placa. Tras la incubación, la fracción de IFX no unida se lava, y el fármaco se detecta mediante unión al fragmento F(ab´)2 anti-biológico marcado con HRP (peroxidasa de rábano). Una segunda incubación permite que el fragmento NIVELES DE BIOLÓGICOS: EFICACIA E INMUNOGENICIDAD DEL TRATAMIENTO PARA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL 120 F(ab´)2 anti-biológico se una al biológico. Tras un segundo paso de lavado se retira el exceso de HRP-F(ab´)2 y la actividad de HRP en la placa se mide mediante un sustrato cromogénico en un espectrofotómetro. La señal obtenida es proporcional a la cantidad de fármaco presente en la muestra del paciente. En lo que respecta a la arquitectura del inmunoensayo para la cuantificación de anticuerpos anti-biológico, está ampliamente reconocida y validada para el cribado de anticuerpos frente fármacos biológicos como los monoclonales anti-TNF 479 . El ensayo proporciona una elevada especificidad y muestra valores de sensibilidad clínica adecuados. Promonitor® anti-biológico mide los anticuerpos de unión al biológico antiTNF libres. El ensayo de tipo puente no detecta inmunocomplejos que puedan haberse formado entre el fármaco anti-TNF y los anticuerpos anti-biológico. Se sabe que todos los anticuerpos detectados anti-IFX y anti-ADA son anticuerpos neutralizantes anti-idiotipo 480 , y que por lo tanto tienen un gran impacto en la clínica. Este hecho implica que para la monitorización de anticuerpos en rutina clínica, no es necesario recurrir a otras técnicas capaces de detectar únicamente anticuerpos neutralizantes, sino que un ensayo basado en ELISA es suficiente para proporcionar información clínicamente útil. Los anticuerpos antialotipo frente a epítopos distintos del idiotipo no alteran la actividad clínica del biológico y no son detectados en el ELISA que se empleó24. Las tiras ELISA se suministran pretapizadas con el biológico diana. El ensayo de tipo puente utiliza los dos brazos de las IgG de tipo 1, 2 y 3 para entrecruzar el anti-TNF unido a la placa. Durante el ensayo se añaden los calibradores prediluidos, controles y las muestras de los pacientes a pocillos separados. Tras una primera incubación, los anticuerpos anti-biológico presentes en la muestra se unirán al biológico previamente inmovilizado en la placa. La fracción de muestra no unida se lavará y los anticuerpos anti-biológico se detectan mediante unión a un conjugado de IFX marcado con HRP. Una segunda incubación permite que el biológico marcado se una a los anticuerpos anti-biológico inmovilizados en el pocillo. Tras un segundo paso de lavado se retira el exceso de conjugado y la actividad de HRP en la placa se mide mediante un sustrato cromogénico en un espectrofotómetro. La señal obtenida es proporcional a la cantidad de anticuerpos presentes en la muestra del paciente. MATERIAL Y MÉTODOS 121 3.9 VARIABLES DE ADHERENCIA A TRATAMIENTOS El incumplimiento farmacoterapéutico constituye un importante problema asistencial que puede afectar a la salud de los pacientes, y es una de las posibles causas del fracaso de los tratamientos. Cada fármaco que se comercializa ha necesitado un gran esfuerzo e inversión, que puede resultar en vano si el enfermo no lo utiliza como debe 481 . La falta de cumplimiento de la prescripción terapéutica es un fenómeno común, sobre todo en procesos crónicos, y en ocasiones las razones que conducen a esta conducta son difíciles de dilucidar y se basan en el complejo comportamiento humano 482 . Actualmente, el incumplimiento del tratamiento farmacológico es la causa del fracaso de muchos tratamientos y conlleva serios problemas en calidad de vida, costes para los sistemas de salud y, sobre todo, contribuye a que no se consigan resultados clínicos positivos. Para facilitar la valoración del cumplimiento, se dispone de una serie de métodos apoyados en la entrevista clínica en los que de forma directa se le pregunta al enfermo sobre su cumplimiento. Estos procedimientos son métodos muy fiables si el paciente se confiesa mal cumplidor y, por tanto, poseen un alto valor predictivo positivo. No obstante, al comparar este método con otros más exactos, se observa que hay un número importante de enfermos que mienten cuando dicen que toman toda la medicación, lo que confiere a los métodos indirectos un bajo valor predictivo negativo 483 . Uno de estos métodos, y que se empleó en el presente proyecto, está validado para diversas enfermedades crónicas y fue desarrollado originalmente por Morisky, Green y Levine 484 para valorar el cumplimiento de la medicación en pacientes con hipertensión arterial. Desde que el test fue introducido se ha usado en la valoración del cumplimiento terapéutico en diferentes enfermedades 485 , 486 , 487 , 488 , 489 . Consiste en una serie de 4 preguntas de contraste con respuesta dicotómica sí/no, que refleja la conducta del enfermo respecto al cumplimiento. Se pretende valorar si el enfermo adopta actitudes correctas con relación con el tratamiento para su enfermedad asumiendo que si las actitudes son incorrectas, el paciente es incumplidor. Presenta la ventaja de que proporciona información sobre las causas del incumplimiento. Las preguntas, que se deben realizar idealmente entremezcladas con la conversación y de forma cordial, son las siguientes: 1. ¿Olvida alguna vez tomar los medicamentos para tratar su enfermedad? 2. ¿Toma los medicamentos a las horas indicadas? NIVELES DE BIOLÓGICOS: EFICACIA E INMUNOGENICIDAD DEL TRATAMIENTO PARA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL 122 3. Cuando se encuentra bien, ¿deja de tomar la medicación? 4. Si alguna vez le sienta mal, ¿deja usted de tomarla? El paciente es considerado como cumplidor si se responde de forma correcta a las cuatro preguntas, es decir, No/Sí/No/No. Existe otra variante, en la cual se modifica la segunda pregunta para permitir que la respuesta correcta sea "no", y de esta forma se consigue que para ser cumplidor haya que responder a las 4 preguntas de la misma forma: No/No/No/No. La pregunta en esta variante del test es: ¿Olvida tomar los medicamentos a las horas indicadas? Este método se diseñó para tratamientos ambulatorios por vía oral, y aunque no permite definir la adherencia a tratamientos ambulatorios subcutáneos, sí permite identificar la adherencia de pacientes crónicos a otros cotratamientos por vía oral de significativa importancia, como por ejemplo los IMM tiopurínicos. 4. ESTUDIO ESTADÍSTICO Todas las variables anteriormente descritas fueron introducidas debidamente identificando al sujeto del que procedían en una base de datos creada ad hoc con el programa Access versión 2010 para Windows, indexada por código diferente al número de historia, manteniendo así la anonimización. Para realizar el análisis estadístico de los datos se utilizó la versión 15.0 del programa SPSS. El nivel de significación estadística se estableció para una  = 0.05. Desde el punto de vista descriptivo, las variables cuantitativas se trataron analizando los índices de centralización y dispersión media aritmética y desviación típica. Las variables cualitativas se trataron analizando la frecuencia absoluta de la aparición de cada una de las categorías así como las frecuencias relativas. En las variables cuantitativas, si la prueba de significación de ShapiroWilks fue inferior a 0,05 se empleó en la descripción la mediana, junto al rango intercuartílico (percentil 25 y percentil 75) y el mínimo y máximo. Para comparar las diferencias de medias se utilizó la comparación de Wilcoxon, ya que las variables no seguían una distribución normal y los datos estaban apareados. Asimismo, se utilizaron para las comparaciones los intervalos de confianza de la medias al 95%. Para contrastar las correlaciones de las variables continuas se empleó la rho de Spearman. MATERIAL Y MÉTODOS 123 En la comparación de variables nominales en muestras relacionadas se empleó el test de McNemar en caso de variables con dos niveles, el test de homogeneidad marginal cuando hubo más de dos niveles, y en caso de que una de las variables fuese ordinal, se utilizó el test lineal. En tablas 2x2 se calcularon los OR con sus intervalos de confianza al 95% El cálculo de los puntos de corte de los niveles de biológicos y de calprotectina se estimó mediante curvas ROC. Se construyó un modelo de regresión logística para conocer los factores que aumentan o disminuyen la probabilidad de que se produzca la intensificación del biológico. Para establecer dicho pronóstico se fijó un punto de corte del 0,50. La variable dependiente fue la intensificación, variable dicotómica que solo puede tomar valores 0 (no) o 1 (sí). Las variables independientes incluidas en el modelo fueron el sexo (hombre/mujer), la gravedad al inicio del biológico (leve/moderada/grave), la afectación perianal (sí/no), el cotratamiento con IMM (sí/no), el título de ANA (positivo/negativo), el genotipado (AA, CA y CC), la edad de debut (<30 años/≥ 30años, o los estratos de Montreal A1, A2, y A3), el tiempo naïve al biológico (<63 meses/≥63 meses), el anticuerpo anti-biológico (positivo/negativo) y el diagnóstico (EC/CU). Se analizaron 93 casos perdiendo un 3,1% (n=3), siendo el ajuste global del modelo del 79,6%. Se muestran los OR ajustados por todas las variables incluidas en el modelo, con sus intervalos de confianza al 95%. Se construyó un modelo de Cox de riesgo proporcional para conocer la relación entre el tiempo libre hasta la intensificación y las variables estudiadas. La variable independiente fue el tiempo hasta la intensificación y las variables independientes incluidas en el modelo fueron el sexo (hombre/mujer), la gravedad al inicio del biológico (leve/moderada/grave), la afectación perianal (sí/no), el cotratamiento con IMM (sí/no), el título de ANA (positivo/negativo), el genotipado (AA, CA y CC), la edad de debut (<30 años/≥ 30años, o los estratos de Montreal A1, A2, y A3), el tiempo naïve al biológico (<63 meses/≥63 meses), el anticuerpo anti-biológico (positivo/negativo) y el diagnóstico (EC/CU). Se incluyeron 80 casos (83,3%) y se perdieron 16 (16,7%). Un total de 22 casos (22,9%) presentaron el evento y se censuraron 58 (60,4%). El ajuste global del modelo fue significativo (p=0,010). NIVELES DE BIOLÓGICOS: EFICACIA E INMUNOGENICIDAD DEL TRATAMIENTO PARA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL 124 5. ASPECTOS ÉTICOS El presente proyecto de investigación se desarrolló bajo los preceptos de la Declaración de Helsinki sobre investigación biomédica y sucesivas (Tokio, Venecia, Hong Kong, Somerset West, Edimburgo, Washington, Tokio, Seúl y Fortaleza) y las normas de buena práctica clínica en investigación, así como cumpliendo la orden ministerial SAS/3470/2009 relativa a realización de estudios observacionales. Dado el diseño observacional descrito previamente, sólo se desarrolló fuera de la práctica clínica habitual por parte de los pacientes la cumplimentación de dos cuestionarios clínicos (CDAI y Harvey-Bradshaw para los pacientes con EC y Truelove-Witts modificado e índice de Mayo parcial para los pacientes con CU), uno de adherencia al tratamiento (Morisky-Green-Levine), y dos analíticas. No se previó por tanto ningún riesgo inherente a la participación en el estudio para los pacientes incluidos ni ninguna modificación o interferencia en la práctica clínica y la asistencia sanitaria de los sujetos participantes. El protocolo del estudio fue valorado y aprobado por el Comité de Ética en Investigación Clínica del Hospital Universitario de Gran Canaria Doctor Negrín. El protocolo del estudio fue clasificado por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, siguiendo en todo momento el procedimiento legalmente establecido. Se solicitó invariablemente como primer paso de la investigación el consentimiento informado de los pacientes tras la oportuna explicación del estudio mediante la hoja de información y la explicación verbal complementaria, suficientes, y se veló durante el desarrollo de la investigación por la privacidad y confidencialidad de los datos recabados en aplicación de la legislación vigente en dicha materia, especialmente la Ley Orgánica 15/1999 de 13 de Diciembre y Real Decreto 1720/2007 de 21 de diciembre. 5.1 CONSENTIMIENTO INFORMADO La propuesta de participación en el estudio a un paciente se inició siempre con la entrega de un documento escrito denominado "hoja de información al paciente" que contenía la información relevante, necesaria y suficiente para que se pudiera decidir la participación en el estudio, en cumplimiento de la Ley 41/2002 de 14 de Noviembre "Básica reguladora de la autonomía del paciente MATERIAL Y MÉTODOS 125 y de derechos y obligaciones en materia de información y documentación clínica". El investigador además debió informar al paciente sobre la naturaleza voluntaria de su participación y que no suponía ningún cambio en su tratamiento ni menoscabo en su atención médica respecto a la que recibirían en caso de no participar. Dado que la participación en el estudio fue completamente voluntaria, los candidatos a participar pudieron negarse a ello. Asimismo, pudieron retirarse del estudio en cualquier momento sin que de ello se derivase ningún perjuicio ni pérdida de los beneficios sanitarios a los que tenía derecho. El equipo investigador contestó a las dudas y preguntas suscitadas por la "hoja de información" y de acuerdo con la normativa vigente obtuvo el consentimiento informado por escrito. Los investigadores conservan dicho consentimiento informado firmado en un archivo de acceso restringido, junto con los cuadernos de recogida de datos. El equipo médico responsable controló la EII y su evolución durante todo el estudio como habitualmente se hubiera hecho en caso de no participar. Se explicó específicamente que las conclusiones de este estudio podrían mejorar el conocimiento de la EC y la CU, así como de los tratamientos para las mismas. Con el fin de garantizar la confidencialidad de los datos del estudio, solo tienen acceso a los mismos, el investigador y su equipo de colaboradores, el CEIC citado y las autoridades sanitarias pertinentes. Siguiendo la Ley Orgánica 15/1999, de 13 de Diciembre, Protección de datos de carácter personal y el RD 1720/2007 de 21 de diciembre y el resto de legislación aplicable, todos los datos recogidos en el transcurso del estudio han sido tratados de forma estrictamente confidencial y serán utilizados únicamente para la valoración del estudio, sin desvelar en ningún momento los datos de su identificación. Todas las personas que forman parte del equipo investigador han estado y están obligadas a mantener el secreto profesional. 5.2 COMUNICACIÓN DE REACCIONES ADVERSAS Respecto a la recogida de datos de seguridad, no consta en los objetivos el análisis de seguridad de los fármacos biológicos dado el corto seguimiento de pacientes de hasta 2 semanas en el caso de pacientes bajo tratamiento con ADA y hasta 8 semanas bajo tratamiento con IFX. Este corto seguimiento impide en la práctica un estudio cuyo objetivo incluya variables de seguridad. NIVELES DE BIOLÓGICOS: EFICACIA E INMUNOGENICIDAD DEL TRATAMIENTO PARA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL 228 4. COMUNICACIÓN ON-LINE DE EFECTOS ADVERSOS ANEXOS 229 5. CLASIFICACIÓN DE LA AEMPS NIVELES DE BIOLÓGICOS: EFICACIA E INMUNOGENICIDAD DEL TRATAMIENTO PARA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL 230 ANEXOS 231 NIVELES DE BIOLÓGICOS: EFICACIA E INMUNOGENICIDAD DEL TRATAMIENTO PARA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL 232 6. DICTAMEN DEL CEIC DE REFERENCIA ANEXOS 233 NIVELES DE BIOLÓGICOS: EFICACIA E INMUNOGENICIDAD DEL TRATAMIENTO PARA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL 234 7. RESOLUCIÓN DEL SERVICIO CANARIO DE LA SALUD ANEXOS 235 NIVELES DE BIOLÓGICOS: EFICACIA E INMUNOGENICIDAD DEL TRATAMIENTO PARA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL 236 ANEXOS 237 8. CONFORMIDAD DE LA DIRECCIÓN GERENCIA NIVELES DE BIOLÓGICOS: EFICACIA E INMUNOGENICIDAD DEL TRATAMIENTO PARA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL 244 BIBLIOGRAFÍA 245 XII. BIBLIOGRAFÍA NIVELES DE BIOLÓGICOS: EFICACIA E INMUNOGENICIDAD DEL TRATAMIENTO PARA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL 246 BIBLIOGRAFÍA 247 1. REFERENCIAS GENERALES Murphy K, Travers P, Walport M (eds.). “Inmunobiología de Janeway” (7th ed.). ISBN: 978-97010-7347-6. Gasull MA, Gomollón F, Hinojosa J, Obrador A (eds.). “Enfermedad Inflamatoria Intestinal” (3a ed.). ISBN: 978-84-86725-98-3. Gomollón F (ed.). “Tratado de terapéutica en Enfermedad Inflamatoria Intestinal” (1a ed.). 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