La homocisteína como factor de riesgo y de pronóstico a medio y largo plazo en el infarto de miocardio prematuro

ANEXO II UNIVERSIDAD DE LAS PALMAS DE GRAN CANARIA Facultad de Ciencias de La Salud. Departamento de Ciencias Médicas y Quirúrgicas. Programa de doctorado “Avances en Medicina Interna”. Título de la Tesis La Homocisteína como factor de riesgo y de pronóstico a medio y largo plazo en el Infarto de Miocardio prematuro Tesis Doctoral presentada por Don Carlos Antonio Culebras Cáceres Dirigida por el Doctor Don Ricardo Chirino Godoy Dirigida por la Doctora Doña María Irudita Latasa El Director, La Directora, El Doctorando (Firma) (Firma) (Firma) Las Palmas de Gran Canaria, a 23 de septiembre de 2015 Agradecimientos Estoy especialmente agradecido con los directores de esta tesis, los Doctores Ricardo Chirino Godoy y María Irurita Latasa por sus estímulos, consejos y colaboración, además de haber aportado un gran esfuerzo personal para la consecución de este objetivo. También quiero expresar mi reconocimiento a los médicos y profesionales de enfermería del servicio de Cardiología, del Servicio de Traumatología y de los Laboratorios de Hematología – Bioquímica del Hospital Universitario Insular de Gran Canaria por su ayuda y asistencia, gracias por su paciencia y comentarios de apoyo. De igual manera me siento agradecido por la participación de los pacientes que colaboraron en este trabajo ya que su colaboración permitió desarrollar este trabajo de investigación. Por último, en lo personal, mi total gratitud y amor a mi esposa y amiga Pepi, por su maravilloso apoyo, consejos y comprensión. También para mis hijos Sarah y Carlos unos incondicionales en todo momento, para que les quede el recuerdo de un proyecto realizado. A Adriana, mi más reciente estímulo vital. Índice de contenidos Índice 0. – INTRODUCCIÓN 1 1. - EPIDEMIOLOGÍA DE LA ECV 2 2. - ENFERMEDAD CORONARIA 4 3. - CLASIFICACIÓN DE LAS LESIONES ATEROTROMBÓTICAS 6 4. - ATEROTROMBOSIS CORONARIA. 4.1 - Aterosclerosis coronaria. 4.2 -Trombosis coronaria. 4.3 - Plaquetas, fibrina y carga trombótica. 4.4 -Trombosis dinámica. 4.5 - Estenosis preexistente. 9 9 10 10 11 11 5. - FISIOPATOLOGÍA DE LA ISQUEMIA MIOCÁRDICA. 5.1 - Enfermedad coronaria aguda. 5.2 - Angina inestable 5.3 - Infarto de Miocardio (IM) 12 12 12 12 6. - PATOGENIA DEL IAM 6.1 - Historia natural del infarto miocardio agudo 6.2 - Incidencia de Infarto agudo de miocardio en España. 6.3 - Letalidad de la población tras un Infarto Agudo de Miocardio. 13 14 15 15 7. - FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR 7.1 - Factores de Riesgo en España 17 21 8. - RIESGO CARDIOVASCULAR Y RIESGO CORONARIO 21 9. - FACTORES DE RIESGO 9.1 - Edad y sexo 9.2 - Menopausia 9.3 - Antecedentes familiares 9.4 - Dislipemia o hipercolesterolemia 9.5 - Tabaquismo 9.6 - Hipertensión arterial 25 25 26 26 27 28 29 9.7 - Diabetes Mellitus 29 10. - OTROS FACTORES DE RIESGO ACEPTADOS. 10.1 – Dieta 10.2 - Obesidad 10.3 - Sedentarismo y ejercicio físico 10.4 - Factores psicosociales 31 31 31 32 33 11. - FACTORES MENOS ACEPTADOS Y EN OCASIONES CUESTIONADOS 11.1 - Características étnicas 11.2 - Peso al nacer 11.3 - Alcohol 11.4 - Anticoceptivos orales 11.5 - Hipertrofia ventricular izquierda 11.6 - Hipertrigliceridemia 11.7 - Hiperinsulinemia 11.8 - Drogas 11.9 - Radiación Mediastinica 11.10 - Recuento de Leucocitos 11.11 - Hipotirodismo 11.12 - Estrógenos 11.13 - Insuficiencia renal crónica 34 34 34 34 34 35 35 35 36 36 36 36 37 37 12. - FACTORES DE RIESGOS EMERGENTES, NUEVOS O DE EVIDENCIA CUESTIONADA 12.1 - Lipoproteína(a) 12.2 - LDL densas 12.3 - Marcadores de la inflamación 12.4 - Agentes infecciosos 12.5 - Factores hemostáticos 12.6 - Óxido Nítrico 12.7 - Homocisteína 38 38 38 39 39 39 40 41 13. - HOMOCISTEINEMIA 13.1 - Metabolismo de la homocisteína 13.2 - Formas moleculares de homocisteína en plasma 41 42 44 14. - DETERMINANTES FISIOLÓGICOS DE LA CONCENTRACIÓN DE HOMOCISTEÍNA 14.1 - Edad 44 44 45 3 Figura 1I. Mortalidad por enfermedad cardiovascular en el mundo En los últimos años se ha invertido mucho esfuerzo en la investigación de los factores de riesgo que influyen en la ECV, aunque su impacto en términos de Salud Pública siga siendo limitado. Las principales contribuciones a la reducción de la morbilidad y la mortalidad por ECV proceden de estrategias básicamente poblacionales sobre los factores de riesgo específicos que afectan a la población global, más que de los avances en los tratamientos (5). Por ello, la mortalidad por ECV que había mantenido una tendencia alcista en las últimos tres décadas parece haberse estabilizado. De hecho, desde finales de los años sesenta la tasa de mortalidad ha descendido sobre todo en varones. En países como Japón, EEUU, Australia o Francia, entre otros, este descenso es de un 25-50% (6). Pero todavía algunos países del centro y este de Europa mantienen tasas crecientes de mortalidad CV, atribuidas a la rápida adopción de un estilo de vida parecido al occidental (7). Aunque los datos de mortalidad global son alentadores, la morbilidad por ECV continúa aumentando. En España, la ECV es la primera causa de mortalidad para ambos sexos, si bien es verdad que en los últimos años se observa un progresivo descenso de la 4 mortalidad ajustada por edad en dos de sus principales patologías, la enfermedad coronaria y la enfermedad vascular cerebral. Así, en el 2007, la ECV fue la responsable del 32% del total de muertes en España. De todas ellas la más frecuente fue la CI, que produjo un 30% del total de las muertes por ECV (37% varones, 24% mujeres). Le siguió EVC con un 27% (28% mujeres, 25% hombres). Por tanto, entre una y otra sumaron casi el 60% de la mortalidad CV. En el 2014, el Instituto Nacional de Estadística (INE), publica que la muerte por ECV en el 2012 fue 30,3% de la mortalidad total (122.097 fallecidos de los 402,950 que se produjeron). La causa más frecuente de la misma volvía a ser la CI (28.5%), seguida la EVC (27%). Por lo tanto, estos datos nos indican que en esos años hubo un descenso de casi 7 puntos en el porcentaje de mortalidad por ECV (8). 2.- ENFERMEDAD CORONARIA La enfermedad coronaria se comporta como dos enfermedades diferentes que coexisten y se suceden. La primera es crónica, silente, inflamatoria y aparentemente benigna, hasta que la ruptura de una placa, comúnmente poco estenosante, induce una complicación trombótica aguda. La rapidez de progresión de esta enfermedad varía de un individuo a otro e incluso dentro de las arterias de un mismo individuo (9). Los motivos de esta variabilidad y vulnerabilidad arterial individual dependen de los estímulos aterogénicos y trombóticos de cada individuo y todavía mal definidos. Las observaciones angiográficas y anatomopatológicas indican que la progresión de la enfermedad coronaria está compuesta de dos procesos, uno fijo, lento y poco reversible que causa un estrechamiento de la luz arterial, al que llamamos “ateroesclerosis” y otro dinámico, reversible, que se puede sumar a la progresión lenta de una forma súbita e impredecible en función del grado de oclusión, a la que llamamos “trombosis”. Simplificando, las lesiones coronarias sintomáticas están formadas por una combinación, en grado variable de ateroesclerosis y trombosis aguda, conocido como aterotrombosis. 5 Figura 2I. Proceso aterotrombótico. La aterotrombosis es una enfermedad sistémica que afecta a la intima de las arterias grandes y medianas, como la aorta, carótidas, coronarias y arterias periféricas. Pueden producirse alteraciones secundarias en la media y la adventicia subyacentes, en especial en las fases avanzadas de la enfermedad (10). Por razones aún poco claras, algunas arterias como la humeral y la mamaria interna son resistentes a la enfermedad mientras las coronarias epicárdicas son muy vulnerables. En general, las placas aterotrombóticas están formadas por los siguientes elementos: 1) matriz extracelular de tejido conjuntivo, que incluye colágeno, proteoglicanos y fibras elásticas de fibronectina; 2) colesterol cristalino, ésteres de colesterol y fosfolípìdos; 3) células como macrófagos, linfocitos T y musculares lisas; 4) trombos y 5) depósitos de calcio (11,12). 6 3.- CLASIFICACIÓN DE LAS LESIONES ATEROTROMBÓTICAS Aunque hay muchas clasificaciones histológicas de las lesiones ateroscleróticas y todas se parecen, se quiere destacar dos de ellas, la de Stary HC y la propuesta por la Sociedad Americana del Corazón (13,14). La primera lesión vascular que aparece, es un engrosamiento en la intima arterial (EIA) (15). Son zonas de ligero engrosamiento en las arterias coronarias que se inician en la infancia y son consecuencia de variaciones fisiológicas en las fuerzas tensiles y de cizallamiento a las que se someten las arterias. El engrosamiento puede ser excéntrico o concéntrico y en ocasiones difuso. En los engrosamientos se distinguen dos capas: una interna rica en proteoglicanos y pobre en fibras elásticas y otra externa más próxima a la media, formada por una capa muscular y elástica. Al engrosamiento de la intima, le siguen las placas en fase 1: son pequeñas, y afectan a los menores de 30 años. Estas placas incluyen diferentes tipos de lesiones; las de Tipo I formadas por células espumosas o macrófagos, no incrementan el grosor de la pared. Las lesiones de tipo II, conocidas como estrías grasas, son lesiones visibles en la íntima arterial, que tienen aspecto de estrías amarillentas. Causan un ligero engrosamiento de la pared arterial que no afecta al flujo sanguíneo. Están formadas por macrófagos, células de músculo liso y depósitos lipídicos extracelulares. La lesión de tipo III, conocida como preateroma o lesión intermedia, es una especie de puente entre la lesión menor y la avanzada. Está constituida por células de músculo liso rodeadas por tejido conjuntivo extracelular, fibrillas y depósitos de lípidos. Las placas en fase 2, son lesiones no necesariamente estenóticas, propensas a la rotura por su elevado contenido lipídico. Por su morfología se clasifican en: lesiones tipo IV, considerada como avanzada o severa debido a la desorganización de la estructura de la pared arterial. La forman acúmulos celulares confluentes, gran cantidad de lípidos extracelulares entremezclados con tejido fibroso; las lesiones tipo Va, conocidas como fibroateroma, con un gran núcleo 7 lipídico extracelular revestido por una fina cubierta fibrosa. Las placas de fase 2 pueden evolucionar a placas fases 3 y 4, y cualquiera de éstas puede progresar a una placa fibrosa o tipo 5. Las placas de fase 3, son lesiones tipo VI agudas “complicadas”, son lesiones procedentes de las tipo IV o Va que tras la ruptura forman un trombo de pared. Los cambios de la geometría de una placa rota, y la organización del trombo mural con tejido conjuntivo, pueden conducir a la formación de lesiones oclusivas y fibrosas, características de las lesiones de tipo Vb o Vc de la fase 5. Son lesiones avanzadas con escasos lípidos y pueden producir isquemia. La isquemia mantenida puede estimular el desarrollo de circulación colateral protectora y llegando, en ocasiones, a provocar oclusiones completas silentes. Las placas en fase 4, están formadas por un trombo oclusivo y puede causar un síndrome coronario agudo. La ruptura de placas incluso en lesiones mínimamente estenóticas puede inducir una trombosis oclusiva aguda, aunque en presencia de un estado de hipercoagulabilidad los trombos oclusivos pueden asentar en lesiones gravemente estenóticas. Tanto las placas de fase 3 como de la fase 4 pueden evolucionar a una lesión oclusiva y fibrótica de tipo Vb o Vc de la fase 5. 8 TABLA 1I. CLASIFICAC IÓN MODIFICADA DE LA AHA BASADA EN DESCR IPCIÓN MORFOLÓGICA. (14). - 1 Engrosamiento de la íntima. Acúmulo anormal de células musculares lisas (CML) en la íntima en ausencia de lípidos o células espumosas. - 2 Xantoma de la íntima o estría grasa. Acúmulo de células espumosas, sin núcleo lipídico o necrótico, ni cápsula fibrosa. Lesiones que frecuentemente regresan. - 3 Engrosamiento patológico de la íntima por proliferación de CML presentes en la matriz rica en proteoglicanos con áreas de lípidos extracelulares sin necrosis. Sufren erosión con trombosis luminal. El trombo suele ser mural y raramente oclusivo, sin contacto directo con el núcleo lipídico necrótico. - 4 Ateroma con cápsula fibrosa. Posee un núcleo lipídico necrótico bien formado, envuelto en una cápsula fibrosa. También puede tener un trombo luminar sobre una erosión. El trombo suele ser mural raramente es oclusivo y nunca estará en contacto directo con el núcleo lipídico necrótico. - 5 Ateroma con cápsula fibrosa delgada. Se caracteriza por una cápsula fibrosa fina, infiltrada por macrófagos y linfocitos T, con escasas CML y un núcleo lipídico necrótico subyacente. Se puede encontrar hemorragia o fibrina su interior. La disrupción de la cápsula fibrosa induce un trombo que estará en contacto directo con el núcleo lipídico, resultando con frecuencia oclusivo. - 6 Nódulo calcificado. Calcificación nodular eruptiva sobre una placa fibrocalcificada subyacente, el trombo que se forma no genera oclusión. - 7 Placa fibrocalcificada. Placas ricas en colágeno con gran cantidad de áreas de calcificación y pocas células inflamatorias. También se puede observar un núcleo lipídico necrótico pero sin trombos. En este tipo de lesiones puede haber una estenosis importante. 9 4.- ATEROTROMBOSIS CORONARIA 4.1Aterosclerosis coronaria Los pacientes con cardiopatía isquémica presentan numerosas placas ateroscleróticas en sus arterias coronarias que difieren notablemente en cuanto a composición, tamaño, localización o por su tendencia a la excentricidad. Sólo algunas protruyen tardíamente hacia la luz vascular, pudiendo comprometer el flujo aunque la afectación de pared vascular sea avanzada. Factores que contribuyen a los síndromes coronarios agudos. - Placas vulnerables. Propensas a la rotura, son placas blandas inflamadas. Su riesgo de ruptura dependerá en mayor medida de su composición más que de su tamaño o el grado de estenosis que inducen (16). La prueba definitiva de vulnerabilidad es encontrar roturas superficiales. Son placas : 1) Núcleo rico en lípidos relativamente grande. 2) Cubierta fibrosa fina en torno al núcleo. 3) Inflamación persistente, con degradación de la cubierta fibrosa. 4) Ausencia de células de músculo liso con deterioro de la cicatrización. - Ruptura de placas. La ruptura de una placa es probablemente, el resultado de una interacción dinámica entre alteraciones intrínsecas de la placa (vulnerabilidad) y fuerzas extrínsecas aplicadas (desencadenantes) (17). - Vasoconstricción localizada. En la mayoría de los casos coexisten ruptura de placa y vasoconstricción o vasospasmo, siendo probablemente la ruptura el desencadenante del espasmo (18). En los proceso coronarios agudos es frecuente la vasorreactividad coronaria anormal, limitado al área de lesión, producto de la liberación de sustancias vasoactivas (endotelina -1, 10 serotonina, tromboxano A2) tras la ruptura de la placa y la formación del trombo sobreañadido (19, 20). - Las placas vulnerables favorecen el remodelado. Hay pruebas claras de que en las fases iníciales de la aterosclerosis se produce un remodelado activo (9). Inicialmente, se pensó que la formación de una placa aterosclerótica se asociaba a un agrandamiento vascular compensatorio, que preservaba la luz vascular, remodelado positivo. Estudios muy recientes sugieren que el remodelado puede ser bidireccional. 4.2Trombosis coronaria La mayoría de las trombosis coronarias mortales ocurren por rotura súbita de una placa vulnerable, aunque a veces sean simples erosiones que inducen menor trombosis. Las roturas superficiales son frecuentes y contribuyen al crecimiento de las placas, inducen pequeños trombos murales, donde sólo ocasionalmente ocupan toda la luz, poniendo en peligro la vida del paciente. Los determinantes de la respuesta trombótica tras la rotura de la placa son: a) Sustrato trombogénico local. b) Alteraciones locales de flujo. c) Propensión a la trombosis sistémica. 4.3Plaquetas, fibrina y carga trombótica En la trombosis coronaria, la obstrucción se inicia por agregación plaquetaria; la generación de fibrina estabiliza el frágil trombo inicial, favoreciendo su persistencia. Tras la rotura de la placa, un tapón plaquetario y macroscópicamente blanco, ocluye la luz, la sangre se estanca, proximal y distal a la oclusión y el coágulo crece por estasis, transformándose en un coágulo rojo macroscópicamente. 11 4.4Trombosis dinámica. La respuesta trombótica a la ruptura de placas es dinámica; trombosis y trombólisis coexisten y compiten, asociadas a vasoespasmo, causando obstrucciones intermitentes y embolismos dístales que afectan a la microvasculatura que pueden impedir la perfusión miocárdica correcta tras la recanalización de la arteria responsable obstruida. 4.5Estenosis preexistente La inmensa mayoría de los infartos de miocardio tienen su origen en lesiones que, antes del episodio agudo, carecían de trascendencia hemodinámica y los sujetos muy probablemente estaban asintomáticos. En los infartos, numerosas trombosis oclusivas ocurren sobre placas poco importantes que sólo causaban estenosis leve. Por lo que una trombólisis precoz y con resultado satisfactorio, sólo debería dejar una estenosis vascular leve o moderada. Las lesiones coronarias estenóticas y fibrosas con frecuencia coexisten con lesiones menores, que incrementan de forma acumulativa el riesgo de episodios agudos. Además, las lesiones vulnerables y más peligrosas tienden a preservar la luz (remodelado positivo) y pueden aparecer angiográficamente como poco importantes, mientras que las lesiones generalmente severas pero muy fibrosas (remodelado negativo) son angiograficamente muy significativas (21,22). 12 5.- FISIOPATOLOGÍA DE LA ISQUEMIA MIOCÁRDICA Para mantener su estructura y función todos los órganos necesitan aporte de oxígeno y nutrientes; el miocardio a su vez precisa de esos aportes para mantener su función de bombear sangre al resto de órganos. Numerosos factores determinan un delicado equilibrio entre el aporte y la demanda de oxígeno miocárdico, pues en cuanto la demanda supera al aporte de oxígeno se produce isquemia. 5.1.- Enfermedad coronaria aguda Los síndromes coronarios agudos (SCA) se caracterizan por un desequilibrio entre aporte y demanda miocárdica de oxígeno (23). La causa más común es un trombo que se desarrolla sobre una placa ateromatosa ulcerada. Sus manifestaciones son muy variables y van desde la muerte súbita a la isquemia silente, pasando por el infarto y la angina inestable (24). 5.2.- Angina inestable Ocupa el centro del espectro de la isquemia miocárdica, entre la angina estable y el infarto de miocardio. Se asocia habitualmente a una obstrucción importante, pero no completa, de una arteria coronaria (25). No hay necrosis miocárdica y clínicamente cursa como angina de reciente comienzo o progresiva en los 60 días previos o como angina rápidamente progresiva en las primeras 24 horas del inicio de un infarto de miocardio (24). 5.3.- Infarto de Miocardio (IM) El infarto de miocardio se ha definido desde varias perspectivas diferentes relacionadas con sus características clínicas, electrocardiográficas, bioquímicas o anatomopatológicas. Se acepta que el término infarto de miocardio supone la necrosis de miocitos cardíacos, consecuencia de isquemia prolongada y grave. En la mayoría de los casos, la isquemia se debe a la oclusión trombótica total o subtotal de una arteria coronaria epicárdica que se puede agravar por vasoconstricción, 19 La existencia de factores de riesgo convencionales o tradicionales sólo explica un 50% de los casos de ECV, es por ello, que en un intento de explicar la enfermedad en toda la población enferma se han introducido otros FRCV, tras comprobar su implicación. A estos, se han denominado como nuevos o emergentes. Tabla 6I. FRCV nuevos o emergentes Todos los FRCV mencionados, convencionales o no, implican, a la larga, alteraciones cardiovasculares y hemodinámicas que inciden de manera directa o indirecta sobre la función endotelial y la estructura de la pared vascular, circunstancia que genera enfermedad vascular de alta morbimortalidad. La identificación de estos FRCV ha proporcionado la base científica para la prevención tanto primaria como secundaria de la ECV. Debemos por tanto considerar como prioritario el diagnóstico de los mismos y su tratamiento, ya que el coste – beneficio es, con seguridad, favorable. También se sabe, que con mucha frecuencia los FRCV interactúan entre sí potenciándose y que el efecto de la exposición 1) INFLAMACIÓN. Numerosos estudios demuestran el papel fundamental de los marcadores de inflamación. Proteína C Reactiva (PCR). Fibrinógeno, Recuento leucocitario. 2) INFECCIÓN CRÓNICA. Actualmente existen datos discordantes sobre el papel patogénico de la infección en la ECV. 3) HOMOCISTEÍNA. se ha demostrado una relación positiva entre niveles de homocisterna (Hcy) y ECV. 4) ANTIOXIDANTES. Hay estudios que demuestran que la oxidación del colesterol LDL (cLDL) desempeña un papel patogénico en la placa de ateroma y que los antioxidantes – vitamina C, E y betacarotenospueden reducir la oxidación y con ello la formación de placa de ateroma. Esto aún no se ha demostrado en humanos. 5) HEMOSTÁTICOS. 20 simultánea a varios factores es mayor del que se espera bajo la acción independiente de cada uno de ellos o su suma. 7.1Factores de riesgo en España Los estudios poblacionales publicados sobre la frecuencia de los principales factores de riesgo cardiovascular, como son la hipertensión arterial, la hipercolesterolemia, la diabetes mellitus, la obesidad, el tabaquismo y sus posibles asociaciones, son muy variables; pero todos estiman una alta prevalencia en los factores de riesgo. Por ello nos hemos centrado en los datos obtenidos en el estudio DARIOS (45), donde se compendian los resultados de 11 estudios realizados en 10 comunidades autónomas españolas, durante la primera década del siglo XXI y siendo la edad de la población estudiada de entre 35 a 74 años de edad. En ese estudio la prevalencia de hipertensión arterial (HTA) era del 43%, la dislipemia es del 41%, el tabaquismo un 29%, la obesidad el 29% y la diabetes es del 13%. Aunque no se observaron grandes diferencias en la prevalencia de factores entre comunidades, si destaca que Canarias, Extremadura y Andalucía sean las comunidades con mayor agregación de los factores riesgo más prevalentes. 21 8.- RIESGO CARDIOVASCULAR Y RIESGO CORONARIO La evaluación del riesgo CV global basada en los principales FRCV tiene diferentes propósitos de interés clínico: a) identificar a las personas de alto riesgo, b) motivar a los pacientes para que conozcan su riesgo y cumplan sus objetivos de reducción de riesgo, y c) Intensificar los esfuerzos para disminuir el riesgo global. Las decisiones terapéuticas basadas en medidas cuantificables mejoran la tomas de decisiones clínicas; además de facilitar la buena planificación económica. Las recomendaciones para el tratamiento de los FRCV aconsejan siempre emparejar la intensidad en la terapia con el grado de riesgo individual. 1) Concepto de riesgo CV (RCV). Se define como la probabilidad de desarrollar un episodio CV en un periodo de tiempo predeterminado, generalmente entre 5 ó 10 años, a partir de la estimación del riesgo. Se entiende como episodio cardiovascular cualquier evento incluyendo enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular o arteriopatía periférica. El concepto de RCV engloba al riesgo coronario (RC). Riesgo que puede ser absoluto incluyendo angina estable e inestable, infarto silente o manifiesto y muerte por enfermedad coronaria; o restringirlo solo a síndromes coronarios agudos y muerte coronaria. 2) Prioridad en prevención cardiovascular. Lo importante de la valoración del riesgo cardiovascular o RC es que permite identificar tres niveles de riesgo: bajo, moderado y alto, lo que facilita centrar las actividades de prevención cardiovascular y definir la intensidad con la que se deben tratar los FRCV. La prevención primaria está orientada a las personas sin ECV, con el propósito de evitar o retrasar la aparición de nuevos casos; mientras que la secundaria, se destina a los pacientes que han sufrido un episodio cardiovascular previo, con el fin de evitar la muerte o el desarrollo de nuevos episodios de enfermedad (46). (Tabla 7I) 22 3) Métodos para calcular el riesgo cardiovascular. Para el cálculo o estimación de riesgo se utilizan dos métodos principales: el recuento simple y los modelos matemáticos. -. Recuento simple o cuantitativo: El recuento simple de los FRCV permite clasificar a grandes rasgos a los sujetos asintomáticos, según su probabilidad de sufrir un evento coronario. Se trata de un método rápido, de complejidad limitada para la práctica diaria y de fácil aplicación. Su limitación radica en no contemplar la intensidad ni el sinergismo de los FRCV. -. Modelos matemáticos o cualitativos: métodos múltiples y variados, obtenidos del seguimiento de diferentes poblaciones occidentales, pero siempre tomando como referencia la fórmula simplificada de Framingham (47), que es un modelo de regresión multivariado que considera tanto la presencia como la intensidad de los FRCV. Es el método de referencia más Tabla 7I PRIORIDADES EN PREVENCIÓN CARDIOVASCULAR - Pacientes con cardiopatía isquémica u otra enfermedad aterosclerosa. - Pacientes con riesgo CV alto: riesgo mayor o igual a 20% de presentar un episodio CV en los próximos 10 años. - Pacientes con riesgo CV moderado: presentan alguno de los factores de riesgo CV (tabaquismo, HTA, dislipemia, DM) y tienen un riesgo menor inferior al 20% de presentar un episodio CV en los próximos 10 años. - Pacientes con riesgo CV bajo: no presentan ninguno de los FRCV mencionados previamente. 23 utilizado para calcular el riesgo CV o coronario. Para ello crea tablas de estimación, variando en función del sexo o el consumo de tabaco; existiendo unas tablas especificas para diabéticos. Con todo ello configuramos unas tablas cualitativas y en ocasiones cuantitativas del riesgo. Esta estratificación nos va a permitir una decisión individualizada de actuación para cada paciente según el grado de riesgo (47, 44, 48, 49, 50). Las ecuaciones de predicción del riesgo se pueden extrapolar con toda fiabilidad a otros ámbitos. 24 Figura 3I. Estratificación del riesgo cardiovascular (Framingham) 25 Figura 4I. Estratificación del riesgo cardiovascular (EuroScore) 9.- FACTORES DE RIESGO 9.1Edad y sexo Los factores de riesgo con mayor valor predictivo son la edad y el sexo. La edad incrementa el riesgo de sufrir CI. Aproximadamente 4 de cada 5 muertes debidas a CI afectan a mayores de 65 años (47). Mientras su prevalencia en edades inferiores a 35 años en el hombre y de los 55 años en la mujer, es baja; independientemente de la existencia de FRCV. Su frecuencia aumenta rápidamente hasta alcanzar su máximo superados los 55 años. Sólo un 5% de los infartos de 26 miocardio ocurren antes de los 40 años. Es el factor de riesgo con mayor correlación con la CI, quizás sólo expresión del tiempo necesario para que todos los otros factores interactúen. En cuanto al sexo, la CI afecta a los hombres un promedio de 10-15 años antes que a las mujeres y la morbilidad para el conjunto de la población es también de dos a tres veces superior entre los varones. Entre los 35 y los 44 años la incidencia en hombres es 6 veces superior, hecho que se ha relacionado con el efecto protector de los estrógenos frente a la aterotrombosis. Con la edad esta diferencia entre sexos tiende a mitigarse, así al llegar a la menopausia la incidencia de enfermedad aguda presenta un progresivo ascenso con ritmo de incremento similar al de los varones. La forma de presentación clínica difiere en función del sexo, en los varones predomina el infarto de miocardio mientras la angina es más prevalente en mujeres. La mortalidad en el primer año tras un IAM es el 27% en hombres frente al 44% en mujeres. 9.2Menopausia Antes de la menopausia, la CI y la muerte por CI tienen una incidencia ajustada por edad muy baja. Los estrógenos, parecen desempeñar el papel importante en los niveles lipídicos, potencian el metabolismo de la glucosa, mejoran la vasomotilidad arterial, alteran la adhesividad plaquetaria y aumentan la capacidad fibrinólitica endógena. Por esto mismo, es infrecuente encontrar enfermedad coronaria en mujeres menores de 40 años. Cuando se llega a la menopausia se pierde ese efecto protector hormonal y la incidencia de la enfermedad aumenta. 9.3Antecedentes familiares La CI es una enfermedad familiar bien demostrada. Las personas con familiares en primer grado afectado de un cuadro de CI prematura o muerte por parada cardiaca antes de los 60 años, duplican el riesgo de padecerla (51). Con la prematuridad, IAM antes de los 50 años, el riesgo aumenta de 3-5 veces (52). 27 Muchos FRCV como la hipertensión, la dislipemia y la diabetes tienen un componente genético demostrado. Así, se ha visto que aquellos jóvenes con CI, tienen familiares directos con estas alteraciones y esto puede conferir mayor sensibilidad genética a estos factores de riesgo del individuo joven con CI o que haya otros factores genéticos todavía no definidos (53). 9.4Dislipemia o hipercolesterolemia El término dislipemia engloba un espectro más amplio de anomalías lipídicas que la hipercolesterolemia. La concentración plasmática de colesterol presenta una relación continua con la mortalidad: a mayor nivel de colesterol mayor riesgo de mortalidad por enfermedad coronaria. Cuando las concentraciones de colesterol descienden por debajo de 200mg/dl., la relación se aplana. Cada disminución del 1 mg en las cifras de colesterol total implica una reducción del 2-3% en la incidencia de eventos y del 1% de mortalidad (54). El importante papel de la hipercolesterolemia se basa en su presencia en la etiopatogenia de la aterosclerosis y está avalado tanto por datos de laboratorio, resultados experimentales en animales como estudios epidemiológicos (55). La mayor evidencia de causalidad se refiere al colesterol LDL y de protección del colesterol HDL, resultando más controvertidos los resultados en la lipoproteínas ricas en triglicéridos, quilomicrones y remanentes de VLDL o de la lipoproteína(a). La infiltración de partículas lipídicas aterogénicas, en especial la LDLc, en la pared arterial es el fenómeno central de la aterogénesis (56). La oxidación de las partículas de LDLc se considera el fenómeno fisiopatológico primario que desencadena una cascada de respuestas que finalmente conducirían a la aterosclerosis. Diversos estudios de intervención han demostrado que el descenso de cLDL se acompaña de una reducción significativa de morbi-mortalidad CV, tanto en prevención primaria como secundaria (57). 28 La concentración elevada de HDLc, tiene una relación inversa con el riesgo coronario (58). La protección ejercida por el HDLc es independiente de las cifras de LDLc y de los beneficios de las estatinas. 9.5Tabaquismo Aún cuando, el riesgo relativo asociado a la adicción al tabaco es más alto para enfermedades respiratorias y el cáncer, especialmente el de pulmón y laringe, también se incrementa el riesgo poblacional de enfermedades CV. El papel causal del tabaco en las ECV se conoce a través de diferentes estudios que han agrupado más de 20 millones de personas-año de seguimiento. Cualquier grado de consumo de tabaco se asocia a un incremento de riesgo CV, aunque existe una relación lineal con el grado de consumo y tiempo de exposición. Los efectos deletéreos del tabaco afectan a ambos sexos, de cualquier edad o grupo étnico, tanto si tienen o no ECV previa. No se reduce el riesgo recurriendo a filtros, a productos supuestamente bajos en nicotina o alquitrán; en el caso de consumo de puros y el tabaco de pipa, se incrementa de riesgo en menor medida que con el consumo de cigarrillos. El perjuicio del tabaco se extiende a los fumadores involuntarios (59). Así, desde los primeros estudios epidemiológicos de los años cincuenta, sabemos que hasta un 34% de las muertes atribuidas al tabaco en el hombre y un 12 % en la mujer son por ECV, básicamente por enfermedad coronaria y vasculocerebral. En el caso de enfermedad coronaria, hoy por hoy, el tabaco constituye un factor de riesgo principal, los fumadores presentan hasta un 70% más de muertes coronarias que los no fumadores. Probablemente el mecanismo por el que se incrementa el riesgo CV es múltiple e implica la reducción del nivel HDLc, el aumento de oxidación de partículas LDLc, el incremento de la agregación plaquetaria y el aumento de la concentración de fibrinógeno. Todo ello, asociado al incremento de frecuencia cardiaca y de tensión arterial propiciado por el tabaco, favorece la aceleración del proceso aterosclerotico y la rotura de placas (60). El tabaco está además implicado en el 35 11.4Anticonceptivos orales El uso o utilización de anticonceptivos está claramente relacionado con el incremento de riesgo de CI, especialmente cuando coexisten otros FRCV, resultando protrombótico. 11.5Hipertrofia ventricular izquierda (HVI) Se asocia a un incremento de eventos CV y a un peor pronóstico (75). 11.6Hipertrigliceridemia (TG) La asociación independiente entre los niveles plasmáticos de TG y la enfermedad CV ha sido centro de polémica, aunque ahora se reconoce que la hipertrigliceridemia es un factor de riesgo que puede ser independiente de la ECV aterosclerosa (76). Los TG se transportan en distintas fracciones lipoproteícas, con diferente potencial aterogénico. Los niveles altos de TG se asocian a cambios metabólicos y fisiológicos proaterogénicos, aumento de particulas LDL pequeñas y densas, niveles bajos de HDLc y aumento de moléculas procoagulantes (77). Por último, los TG elevados en ayunas son un importante factor predictor de la alteración metabólica lipoproteíca postprandial asociada a mayor riesgo CV (78). 11.7Hiperinsulinemia Es un factor de riesgo con creciente evidencia. Los pacientes sin diabetes franca pero con hiperinsulinemía, tienen mayor riesgo de EAC. Se ha identificado un perfil de paciente, al que se ha denominado como síndrome X o síndrome metabólico, que tiene una importante influencia en la progresión de la enfermedad CV (79). Diversos estudios, han puesto de manifiesto que las personas en situación de prediabetes tienen un patrón de riesgo aterogénico, mucho antes de que la diabetes se confirme clínicamente. Diversas teorías relacionan la condición prediabética con alteraciones metabólicas, como la elevación de triglicéridos, la resistencia a la insulina u obesidad que aumentan el riesgo de EAC. Está 36 demostrado que la resistencia a la insulina se acompaña de un estado protrombótico y disfunción endotelial. 11.8Drogas Son factores de riesgo CV de incidencia creciente. La evidencia más significativa se relaciona con la cocaína. La cocaína funciona como desencadenante mediada por una inhibición de la recaptación presináptica de noradrenalina y dopamina; lo que contribuye a una hipertonía simpática que cursa con taquiarritmias e hipertensión arterial. Además, se incrementa la agregación plaquetaria, que contribuye a la complicación trombótica aguda. 11.9Radiación Mediastinica El antecedente de radioterapia de tórax es un factor de riesgo real, aunque poco reconocido, en la prematuridad de la enfermedad coronaria. Su mecanismo no está bien establecido siendo probablemente multifactorial (80). 11.10Recuento de Leucocitos El recuento de leucocitos contribuye a la predicción de infarto de miocardio, sin ser un auténtico factor de riesgo. La relación entre leucocitos y CI se atribuye a su efecto de sobre la lesión en la pared vascular y la adhesividad leucocitaria al endotelio. 11.11Hipotirodismo Se ha demostrado que pacientes clínicamente eutiroideos y con niveles de Hormona Tiroestimulante (TSH), dentro de límites normales, con bajos niveles de tiroxina libre y dislipemia presentan mayor riesgo de enfermedad aterosclerótica, aunque sus mecanismos fisiopatológicos todavía se desconocen (81). 37 11.12Estrógenos Entre los efectos de estrógenos exógenos destaca el desarrollo de procesos aterotrombóticos, atribuido a resistencia a la proteína C, consecuencia de fenómenos mutagénicos del factor V de Leyden. Los efectos protrombóticos más importantes asociados a la terapia hormonal sustitutiva (TRH), son especialmente marcados en mujeres con esta mutación y sometidas a TRH (82). 11.13 Insuficiencia renal crónica Los pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC), tienen más probabilidad de morir por causa cardiovascular que de progresar la insuficiencia renal terminal. La excreción urinaria de albúmina es un marcador de riesgo tanto de enfermedad renal como de enfermedad cardiovascular en diabéticos y no diabéticos. Los pacientes con IRC muestran mayor prevalencia de insuficiencia cardiaca congestiva (ICC), cardiopatía isquémica (CI) en cualquiera de sus formas clínicas, incluida la isquemia silente, arritmias ventriculares complejas, fibrilación auricular (FA), hipertrofia ventricular izquierda (HVI), rigidez y calcificación arterial y calcinosis del anillo mitral y de la válvula aórtica. La reducción del filtrado glomerular (FG) predice la incidencia de episodios isquémicos (83). La mitad de los pacientes con insuficiencia renal avanzada o terminal (IRT) mueren por causa CV (84) que es de 15 a 30 veces más elevada que la de la población general tras los ajustes por edad. Este proceso progresa a través de varios mecanismos como HVI, rigidez arterial, inflamación, disfunción endotelial, estrés oxidativo y formación precoz de placas de ateroma (85). 38 12.- FACTORES DE RIESGO EMERGENTES, NUEVOS O DE EVIDENCIA CUESTIONADA Los estudios epidemiológicos han identificado a la HTA, la dislipemia, el tabaquismo, la DM, y el antecedente familiar de cardiopatía isquémica prematura como los principales predictores de cerca de la mitad de todos los episodios. No obstante, más de la mitad de los pacientes que sufren infartos carecen de estos factores de riesgo clásicos (86). Son numerosos y variados los factores riesgos nuevos y su aparición se amplía continuamente. Los que tiene una mayor evidencia científica son: 12.1Lipoproteína(a) (Lpa) Una proteína rica en colesterol que comprende, aproximadamente, el 15% del colesterol plasmático total. Su estructura es bastante similar a la del colesterol LDL pero la caracteriza la presencia de una proteína adicional denominada apoproteína(a) o (apo(a)). La apo(a) es una proteína altamente glicosilada, que se asemeja al plasminógeno, siendo probable que esta lipoproteína inhiba la fibrinólisis al competir con éste. Los niveles de Lpa están determinados genéticamente (87), y en estudios epidemiológicos se le relaciona con el desarrollo de complicaciones CV aunque no son siempre consistentes (88) 12.2LDL densas El tamaño de las partículas de LDL tiene una relación inversa con el desarrollo de EAC y con los mecanismos por los que las partículas de LDL incrementan la aterogénesis, tales como: el contacto directo con la capa subíntima arterial, el aumento de la susceptibilidad de oxidación y el incremento de la unión de proteoglicanos a la intima vascular (89). 39 12.3Marcadores de la inflamación. La inflamación desempeña un papel fundamental en todo el proceso de la aterosclerosis (90). Está implicada tanto en las etapas precoces, básicamente inflamatorias como en las tardías, jugando un papel crucial en la disrupción de la placa y posterior trombosis (91). Diversos marcadores inflamatorios plasmáticos se han relacionado con el riesgo de aparición de eventos CV. Entre estos marcadores, destaca la proteína C reactiva (PCR) (92), pero también se incluyen citoquinas, como las inteleucinas 6, 1, 10 y 18, o el factor de necrosis tumoral (93). Las investigaciones se han centrado en la PCR, principalmente por la facilidad de su determinación, bajo coste y la reproducibilidad, recurriendo a análisis comerciales. Su incremento se relaciona con un mayor riesgo de enfermedad coronaria, tanto en estudios de prevención primaria como secundaria en ambos sexos. 12.4Agentes infecciosos Ya en los años treinta del pasado siglo, se mencionó el posible papel que podría desempeñar la infección en el desarrollo de la aterosclerosis. Actualmente se reconoce su asociación con diversos microorganismos como, chlamydie pneumoniae, helicobacter pylori, herpes tipo I y citomegalovirus. Los mecanismos patogénicos propuestos incluyen la síntesis de mediadores proinflamatorios como citoquinas o radicales libres; la estimulación de la proliferación de células musculares lisas vasculares, o la quimiotaxis de macrófagos y linfocitos T. 12.5Factores hemostáticos Diversos factores de la coagulación y de la fibrinólisis se han relacionado con el incremento de riesgo CV. El más popular, y con mayor grado de evidencia, es un nivel elevado de fibrinógeno (Fb) que ha demostrado resultados coherentes respecto al riesgo CV. Aunque no está confirmado que se trate de un factor causal o un marcador inespecífico asociado al aumento de actividad inflamatoria. De hecho, el Fb aumenta en numerosas situaciones de riesgo claramente establecidas como la 40 edad avanzada, la menopausia, el tabaquismo, la obesidad, la dislipemia, el sedentarismo o la resistencia a la insulina (94), aunque su influencia en la tasa de eventos parece independiente del resto de FRCV. El Fb es una proteína hemostática sintetizada fundamentalmente en el hígado. En presencia de trombina se convierte en fibrina, con varios efectos aterogénicos y trombogénicos. La fibrina puede estimular la proliferación celular y se puede unir a partículas de LDL favoreciendo el depósito de lípidos en las placas de ATE. Otros factores asociados o relacionados con la CI, son el factor VII y ciertos polimorfismos asociados a su gen (95) y además, el factor de Von Willebrand y el inhibidor del activador del plasminógeno tipo I (PAI-1) (96). El tamaño, número y reactividad plaquetaria pueden estar relacionados con el riesgo de desarrollo de eventos CV. Además, el vínculo entre la función plaquetaria y la EAC se hace patente por la eficacia de la aspirina en la prevención primaria y sobre todo en la secundaria. La medida por citometría de flujo de P-selectina, parece ser un indicador de incremento de agregación plaquetaria, teniendo valor predictivo en estudios prospectivos (89). Los estados de hipercoagulabilidad afectan a diferentes capas vasculares. Aunque los defectos del sistema de coagulación no se han asociado con un incremento claro de incidencia de trombosis arterial o EAC; la presencia de mutación del factor V Leiden se ha asociado con enfermedad ATE pero sólo en mujeres fumadoras. Evidentemente la hipercoagulabilidad predispone a la trombosis, desencadenada por la ruptura de placa. No obstante, la asociación entre EAC y estado de hipercoagulabilidad no está todavía bien definida (89). 12.6Óxido Nítrico El óxido nítrico (NO) se ha considerado como factor protector frente a la aterosclerosis, pero algunos estudios han demostrado que la existencia de variantes en la enzima sintasa del NO, específicamente en la secuencia Glu 298-Asp a nivel 41 del gen 3 del cromosoma 7, constituye un nuevo factor de riesgo de ATE coronaria. No obstante, este hallazgo sólo puede confirmarse en individuos homocigotos para el aspartato 298 y en menor proporción en los homocigotos para el glutamato (97). 12.7Homocisteína La homocisteína (Hcy) y su metabolismo han sido objeto de especial interés desde los años sesenta, cuando se describió un defecto genético caracterizado por una extraordinaria elevación de la concentración de Hcy en plasma y un aumento en su excreción urinaria, lo que se denominó homocistinuria (98). El cuadro clínico de los pacientes con homocistinuria se caracterizaba por presentar luxación del cristalino, síntomas y signos derivados de la afectación ósea y neurológica, así como trombosis prematura venosa y arterial de todos los calibres. Dos años más tarde, se demostró que el defecto molecular responsable de estas alteraciones era el déficit de la enzima cistationina beta sintasa (CBS). 13.- HOMOCISTEINEMIA En el año 1969, McCully describe un paciente con un defecto metabólico de la cobalamina (vitamina B12) que cursaba con elevación de la concentración de Hcy plasmática, excreción urinaria elevada de Hcy, trombosis arterial y venosa, junto a otros signos y síntomas propios de la homocisteínemia clásica, descrita por Carson y Mudd. Este autor propuso que el incremento moderado y sostenido en el tiempo de Hcy plasmática podría contribuir el desarrollo de aterosclerosis. Más tardíamente se describieron pacientes con otros déficit enzimáticos, como el de la metilentetrahiodrofolato reductasa (MTHFR), también infrecuente (99). Estos defectos moleculares tenían en común el nivel elevado de Hcy plasmática y trombosis en arterias y venas de todos los calibres. Desde entonces numerosos estudios clínicos, epidemiológicos y experimentales han ido demostrando, no sin excepciones, que la elevación de la concentración de Hcy plasmática es un factor de riesgo independiente en el desarrollo de enfermedad cardiovascular (100). Por lo general, en los pacientes con elevación de Hcy la 42 aterosclerosis comenzaba a manifestarse como enfermedad coronaria prematura en la tercera o cuarta década de vida y episodios de trombosis venosa o arterial recurrentes. La Hcy ejerce un efecto tóxico directo en el endotelio y provoca trombosis a través de su efecto sobre diversos factores de la coagulación, así como sobre las plaquetas. La Hcy también potencia la autooxidación del colesterol de lipoproteínas de baja densidad. Múltiples estudios apoyan la hipótesis de que el exceso de Hcy plasmática aumenta el riesgo de enfermedad coronaria, cerebrovascular y periférica (101). Como ocurre con el colesterol, la relación entre concentración de Hcy y el riesgo cardiovascular es gradual, continua y sin un valor umbral bien definido a partir del cual se inicie o desaparezca el riesgo. En un metaanálisis que recogía diferentes estudios prospectivos, se demostró un poder predictivo de riesgo cardiovascular asociado a la hiperHcy, de 32% (IC 95% 1.9-1.45) en el riesgo coronario y de un 59% (IC 95% 1.29-1.96) en el riesgo de ictus por cada 5 µmol/l de incremento en la concentración de Hcy. En otro estudio prospectivo de base poblacional con más de 4.000 individuos de ambos sexos mayores de 65 años, seguidos durante 4 años, un incremento de 5 µmol/l en la concentración de Hcy se asociaba con una mortalidad CV 50% superior (102). El poder predictivo del riesgo CV propio de la Hcy es más marcado en pacientes que han sufrido un episodio isquémico, independiente del territorio afecto o de la existencia de otras enfermedades comórbidas. 13.1Metabolismo de la homocisteína La síntesis de la homocisteína como producto intermediario del metabolismo de la metionina requiere de la acción de diversos enzimas (fig. 5i), entre ellos la metionina adenosiltransferasa, que convierte la metionina en S-adenosilmetionina, el principal donante biológico de grupos metilo que interviene en numerosos e importantes procesos celulares. Posteriormente, mediante la acción de varias metiltransferasas encargadas de desmetilar la S-adenosilmetionina, se obtiene la S- 43 adenosilhomocisteína, precursor inmediato de la homocisteína. Ésta, una vez formada puede seguir 2 vías o rutas. 1. Vía de la remetilación. Permite que la homocisteína se recicle a metionina tras sufrir un proceso de metilación. Esta etapa puede llevarse a cabo con la participación de 2 enzimas diferentes: a) Metionina sintasa o 5-metiltetrahidrofolatohomocisteína-S-metiltransferasa; b) Betaína-homocisteína metiltransferasa. 2. Vía de la transulfuración. Implica la acción de enzimas dependientes de la vitamina B6 que conducen a la degradación de la homocisteína a cisteína. La primera de ellas, la cistationinaß -sintetasa (CBS), se encarga de condensar la homocisteína con serina para formar cistationina, que posteriormente, por acción de la cistationina-liasa se escinde en cisteína y cetobutirato. La cisteína, así generada, puede utilizarse en la síntesis de proteínas o como precursor del antioxidante glutatión. Este proceso de transulfuración es irreversible y dirige la homocisteína al catabolismo hacia su producto final, los sulfatos. Figura 5I. Metabolismo de la Homocisteína 44 13.2Formas moleculares de homocisteína en plasma El 70% de la Hcy plasmática está ligada a las proteínas, principalmente a la albumina, mediante puentes disulfuro, parte de esta fracción ligada a proteínas, puede estar unida por enlaces amilo, con la hemoglobina. En su conjunto a toda esta fracción se denomina Hcy ligada a proteínas. El 30% restante de Hcy se encuentra en estado libre y está formada por dímeros de Hcy-cisteína y Hcy-Hcy (homocistina), en ambos casos unidos por puentes disulfuro, así como por monómeros de Hcy, que se formaría por derivatización de la Hcy durante la síntesis de proteínas. La suma de todas las formas plasmáticas de Hcy se denomina homocisteína total u HCy. 14DETERMINANTES FISIOLÓGICOS DE LA CONCENTRACIÓN DE HOMOCISTEÍNA EN PLASMA. En la adjunta (Tabla 8I) se resumen los factores capaces de influenciar los valores plasmáticos de Hcy. Elevan Disminuyen - Edad avanzada - Varón - Raza caucásica - Menopausia - Hereditario: Déficit enzimático - Déficit de vitaminas B6, B12, Ac. Fólico - Vinos y bebidas de alta graduación - Sobrecarga de metionina - Fármacos - Enfermedades diversas - Adolescencia - Mujer - Raza negra o asiática - Tratamiento hormonal sustitivo - Ejercicio físico - Suplementos de vitaminas B6,B12, Ac. Fólico - Cerveza 14.1 Edad Las concentraciones de homocisteína se elevan a lo largo de la vida en ambos sexos. Antes de la pubertad, todos los niños presentan concentraciones bajas y similares, en torno a los 5 µ mol/l. Durante la pubertad, estos valores se 51 El estrés oxidativo causado por Hcy sería un posible mecanismo que provocaría disfunción miocárdica, fibrosis y remodelado miocárdico tras la activación de metaloproteasas. 14.7.3 Insuficiencia renal La insuficiencia renal crónica eleva la concentración de Hcy en plasma de 2 a 4 veces. Está demostrada una correlación inversa entre aclaramiento de creatinina y nivel de Hcy plasmática. Probablemente la hiperhomocistinemia juegue un papel importante en la mayor susceptibilidad a desarrollar enfermedad vascular prematura en estos pacientes renales (125). 14.7.4 Hepatopatía El hígado es un órgano importante en el metabolismo de la Hcy. Hay pruebas de que las hepatopatías graves, especiamente las secundarias al alcohol se asocian a hiperhomocisteinemia. Esto se produce al disminuir las enzimas encargadas de su metabolismo y favorecer disminución del ácido fólico (126). 14.7.5 Enfermedad tiroidea El hipertiroidismo causa una elevación del nivel plasmático de Hcy, lo contrario ocurre con el hipotiroidismo (127). 14.7.6. Trasplantes En los pacientes trasplantados puede haber una elevación de Hcy, resultante de una combinación de insuficiencia renal y déficit nutricional de ácido fólico (128). Algunos tratamiento de inmunosupresión como la ciclosporina, favorecen el desarrollo de hiperhomocisteinemia que se relaciona con fenómenos de aterosclerosis acelerada en los pacientes trasplantados (129). 52 14.7.7. Esterilidad masculina Parece haber cierta relación entre la calidad y el número de espermatozoides en personas que tratadas con vitaminas y ácido fólico (130), esto nos llevaría de una forma indirecta a relacionarlo con el valor de Hcy. 14.7.8. Demencias Los pacientes con Alzheimer y otras formas de demencias presentan niveles de Hcy patológicos (131). Según el estudio de Framingham, un nivel de Hcy igual o superior a 14 µmol/l, duplica la posibilidad de desarrollar Alzheimer (132). 14.7.9. Cáncer Los pacientes con neoplasias activas tienen elevados los niveles de Hcy, que se corrigen cuando se tratan eficazmente y con dietas ricas en folatos. Por ello se ha sugerido el posible efecto protector de una dieta adecuada (133). 14.7.10. Enfermedades Reumáticas Las enfermedades reumáticas suelen cursar con un incremento del riesgo CV, y su tratamiento podría alterar el nivel de ácido fólico y/o alterar la función renal. Todo esto favorece la elevación del nivel de Hcy en estos pacientes (134) 14.7.11 Tratamientos farmacológicos El efecto de estos medicamentos en general se ejercen sobre las vitaminas, cofactores del metabolismo de la Hcy, por ello se pueden clasificar; 14.7.11.a Anti-folatos. Los fármacos como metotrexate y sus derivados hepáticos, los poliglutamatos, inhiben el enzima dihidrofolato reductasa. Las fenotiazinas, 53 antidepresivos tríciclicos, los anticonceptivos orales, los tuberculostáticos y el trimetroprin pueden actuar de forma similar. Los antiepilépticos disminuyen la absorción intestinal y alteran algunos enzimas. 14.7.11.b Anti-vitaminas B12. El óxido nitroso bloquea el trasporte de grupos metilos por la cobalamina, e inactiva irreversiblemente la enzima metionina sintasa. 14.7.11.c Antagonistas de la Vitamina B6. El azaribine que se emplea en la psoriasis refractaria, hace que se inhiba la CBS y por ello aumente la concentración de Hcy. También interfiere sobre la vitamina B6, la isoniazida, cicloserina, hidralacina, carbamacepina y la teofilina. 14.7.12. Determinantes de estilo de vida Diversos aspectos del estilo de vida pueden modificar la concentración de homocisteina en sangre, como lo son: 1. Dieta deficitaria en vitaminas del grupo B, frecuente en las personas mayores. 2. Dieta con alto contenido en metionina. 3. El consumo de café. Los sujetos que consumían más de 6 tazas de café al día presentaron concentraciones de homocisteína total 2-3 µmol/l más altas que los que no las tomaban (135). 4. El tabaco, la concentración de homocisteína total es superior en los fumadores que en los no fumadores (136). 5. Ejercicio físico, el ejercicio parece reducir la homocisteína total (135). 6. Alcohol, el consumo crónico de bebidas alcohólicas se asocia con la elevación de la homocisteína total. En contraste, un consumo moderado parece asociarse con concentraciones inferiores. 54 15.- CONCEPTO DE HIPERHOMOCISTEINEMIA Se entiende por hiperhomocisteinemia una concentración elevada de Hcy plasmática total (tHcy) en condiciones de ayuno o tras la sobrecarga oral de metionina (0.1 g/kg de peso). El nivel de Hcy en sujetos sanos tras el ayuno oscila entre 5-15 µmol/l (137). En España su valor se sitúa en torno a 7,3 ± 2 µmol/l (138), existiendo una variabilidad intraindividual de hasta el 25%, influido por la dieta del día anterior, el método de determinación, la edad, el sexo y diversos fármacos; así como a la concentración sérica de ácido fólico y vitamina B12. Estas variaciones intraindividuales se reducen tras la sobrecarga oral de metionina, que permite además detectar un número considerable de casos (40-54%) que sólo se ponen de manifiesto con la determinación de tHcy en ayunas (139). El punto de corte a las seis horas tras una sobrecarga de metionina se estableció en un incremento respecto al basal superior a 38.9 (15.1-50.1 µmol/l)(140). La determinación postmetionina, aunque detecta sujetos hiperhomocisteinémicos no diagnosticados mediante el análisis en ayunas, no se recomienda rutinariamente. 16 - HOMOCISTEÍNA Y RIESGO DE ENFERMEDAD VASCULAR Hay cada vez más evidencia de que más que estar asociada a la enfermedad, la hiperhomocisteinemia realmente fomenta su aparición. Esto es evidente en estudios epidemiológicos de causalidad. La conexión entre nivel de Hcy y riesgo CV parece ser gradual, continúa, sin un valor umbral a partir del cual se inicia o desaparece el riesgo. Los resultados de diferentes metaanálisis sugieren que por cada 4 µmol/l de aumento en la concentración de la Hcy se produce un incremento en el riesgo relativo de enfermedad coronaria de un 32% (100). 55 En termino generales, las personas con hiperhcy moderada tiene un riesgo relativo de 1,3 - 5 veces superior de enfermedad coronaria, 2,5 - 5 veces mayor de enfermedad cerebral, y de 2,9 a 5 veces de vasculopatía arterial periférica de extremidades inferiores que en personas con una concentración de Hcy normal. Pese a esto aún no se han aclarado bien los mecanismos patogénicos. Se cree que la elevación de la Hcy dificulta la trombolisis y ejerce un efecto tóxico directo sobre las células endoteliales y del músculo liso vascular. Parece demostrado que el aumento en la concentración de Hcy facilita la peroxidación lipídica in vivo y un aumento de la los valores de la dismutasa de superóxido; lo que ha llevado a los expertos a relacionar el nivel de Hcy con un aumento de estrés oxidativo inducido por la misma que producirá lesión y disfunción vascular (141,142). 16.1Relación entre homocisteína y arterioesclerosis La teoría del papel que asume la Hcy en la aparición de la arterioesclerosis se basa en los resultados de experimentación animal, del estudio del efecto Hcy sobre las células, tejidos y en los resultados obtenidos a partir de estudios en individuos y poblaciones humanas de riesgo. Hay multitud de trabajos clínicos y epidemiológicos que relacionan la Hcy con la aparición de arterioesclerosis (143) Todo esto nos muestra una clara asociación entre la concentración de Hcy plasmática y la aparición, extensión y en ocasiones severidad de las lesiones vasculares en coronarias, carotidas y extremidades inferiores. El incremento en la concentración de Hcy tiene un efecto citotóxico directo sobre las células endoteliales en cultivo, favoreciendo el desarrollo de trombosis y de arterioesclerosis. La evaluación histopatológica de las arterias de animales a los que se había administrado de forma continuada reveló engrosamiento de la íntima, proliferación de células musculares lisas, descamación de la superficie luminal y presencia de mácrofagos cargados de lípidos. Se ha observado una alteración de la 56 función endotelial valorada mediante eco Doppler en paciente con hiperHcy moderada que mejoraba tras disminuir la concentración de Hcy mediante tratamiento con ácido fólico (144). La hiperHcy se ha asociado a una disminución de la vida media y a un aumento de adhesividad/agregabilidad plaquetaria. También se le relaciona con la alteración en la función de diferentes factores de la coagulación, como una disminución de la actividad de la antitrombina sérica y de los factores V y VII, reducción de la actividad de la proteína C y la inhibición selectiva tanto de la unión del activador tisular del plaminógeno (tPA) a las células endoteliales, como la actividad del que se encuentra unido a estas células. Además, la hiperHcy puede potenciar la actividad del factor Xa, activar el factor V, y alterar la unión de la antitrombina III y la secreción del factor Von Willebrand que favorecen la trombosis (145). 16.1. a Hiperhomocistinemia y enfermedad cerebro vascular La mayoría de los estudios han encontrado un aumento de incidencia de hiperHcy en pacientes con ACV respecto a los controles (146). El aumento de concentración de Hcy existe en todos los subtipos de ACV: aterotrombóticos, tromboembólicos, lacunar, hemorrágico y desconocidos. Parece ser esto más frecuente en los infartos cerebrales que en la isquemia transitoria. También se ha relacionado con un peor pronóstico de supervivencia en aquellos pacientes con ACV (147) y mayor incidencia de recurrencias (148), cuando se asocia a un nivel elevado de homocisteína. El estudio HART también relaciono la afectación ateroscleróticas de las carótidas con el nivel de Hcy (149). 16.1. b Hiperhomocisteinemia y patología arterial periférica Como ocurre en la enfermedad cerebrovascular, la mayoría de los estudios demuestra la relación entre la hiperhomociosteinemia y la enfermedad arterial periférica. Esta relación es lineal entre nivel de Hcy y gravedad de aterosclerosis periférica, evidenciándose angiográficamente o a través del daño endotelial, o peores resultados quirúrgicos (150,151). 57 16.1. c Hiperhomocisteinemia y enfermedad coronaria La mayor parte de los estudios realizados en pacientes con enfermedad coronaria han demostrado una alta prevalencia de hiperHcy y/o una mayor concentración plasmática de Hcy respecto a los controles sanos y este riesgo se incrementaba gradualmente a medida que aumentaban los niveles plasmáticos de Hcy (152.153,154). En los resultados de estudios prospectivos parece haber una mayor discrepancia (102). Diversos factores pueden haber contribuido a la heterogenicidad de estos resultados. En los estudios de casos y controles participaron principalmente sujetos jóvenes con pocos factores de riesgo CV, lo que difiere de la mayoría de los estudios prospectivos donde los sujetos a estudiar eran de mayor edad y con múltiples factores de riesgo que podían enturbiar o solapar la importancia de este FRCV. En general, se acepta que la hiperHcy, es otro factor de riesgo CV, que se asocia de forma poderosa con la ateromatosis prematura. Otro problema que se ha visto en los estudios prospectivos es que en ninguno se incluye la determinación de Hcy basal y tras sobrecarga de metionina, por lo que su valor probablemente esté subestimado. Por otra parte, en varios estudios de casos y controles la determinación de Hcy se hizo entre 1 a 3 meses tras el evento coronario, lo que infraestimaría los niveles de Hcy de la fase aguda. El momento de la determinación es importante; así, en la fase aguda de la enfermedad tiende a dar unos niveles mayores, debido a la disminución de la concentración de albúmina circulante típica de la fase aguda de un evento coronario. Además, tras la fase de convalecencia se produce normalmente un cambio importante en el estilo de vida del sujeto (alimentos, ejercicio, tabaco...) y se recibe tratamiento médico, todo lo cual puede influir a la baja en la concentración de Hcy. De lo expuesto se puede cuestionar que la hiperhcy sea un factor causal de enfermedad coronaria, que muy probablemente lo sea, pero su calidad como factor predictivo, no es discutible (155,156). 58 16.2 Hiperhomocisteinemia y trombosis venosa En la homocistinuria, la mitad de las complicaciones vasculares son venosas (157), el riesgo es mayor para la trombosis profunda y las recurrencias. El único estudio prospectivo existente demostró un mayor riesgo relativo de trombosis idiopática (no asociada a trauma, cirugía o cáncer) en pacientes con hiperhomocisteimenia (158). Los mecanismos por los que esta patología puede producir trombosis venosa son, además de la lesión endotelial, alteraciones en la coagulación/fibrinólisis. 16.3 Hiperhomocisteína y precocidad de la enfermedad coronaria La elevación del nivel de homocisteína en plasma puede favorecer una precocidad de esta enfermedad pero no está claramente demostrada que su elevación intervenga en la extensión vascular de la enfermedad coronaria (159,160). 16.4 Hiperhomocisteína factor pronóstico tras un infarto de miocardio Hay pocos estudios al respecto y no se llega a claras conclusiones, pero parece que se comporta como un factor independiente (161). Hay trabajos que demuestran que los pacientes ingresados tras un evento coronario y con el nivel Hcy elevado, tienen mayor recurrencia durante el ingreso y tras el alta (162,163). 16.5 Tratamiento para la hiperhomocisteinemia El tratamiento variará de acuerdo con la causa de base, los suplementos vitamínicos (folatos, vitaminas B6, y B12) son por lo general efectivos en la reducción de la homociteína plasmática. No hay consenso general sobre la dosis óptima, ni se sabe aún los valores mínimos, ni la reducción porcentual y parece que no incide sobre la enfermedad una vez está establecida (164, 165, 166). 59 JUSTIFICACIÓN PARA ESTE ESTUDIO Los datos epidemiológicos sugieren que un aumento de homocisteína en plasma se asocia a un posible incremento de riesgo de enfermedad cardiovascular, donde se incluye la enfermedad coronaria y esto puede ocurrir asociado o independientemente de los factores riesgo. También se sabe que un porcentaje importante de pacientes jóvenes padecen de enfermedad coronaria oclusiva que no siempre se puede atribuir a los factores de riesgo cardiovascular clásicos. Además no hay datos claros de que los valores de homocisteína en el momento del infarto agudo puedan influir en la evolución clínica de los pacientes a medio y largo plazo. Estas razones nos han llevado a desarrollar el presente trabajo de investigación. 17.- OBJETIVOS. 1.- Determinar si la elevación del nivel plasmático de homocisteína se puede considerar por sí mismo un factor de riesgo independiente en el desarrollo de enfermedad coronaria precoz. 2.- Si se demuestra tal asociación, se trataría de establecer un punto de corte óptimo en el nivel de homocisteína que permita una correcta discriminación entre individuos con alto o bajo riesgo de desarrollar enfermedad coronaria. 3.- Evaluar si los valores de homocisteína plasmática en el momento del primer evento coronario podrían condicionar la posterior evolución clínica del paciente a medio y largo plazo 60 18.- METODOLOGÍA 18.1.- Diseño del estudio. Este estudio se planteó como un estudio de carácter transversal, descriptivo y analítico de casos y controles. 18.2.- Casos. Individuos con infarto de miocardio documentado que estuvieron ingresados en el Servicio de Cardiología del Hospital Universitario Insular de Gran Canaria. Este conjunto de pacientes se subdividió en dos grupos. En un primer grupo se agruparon los pacientes que tenían un diagnóstico reciente, fase agudahospitalaria, de la enfermedad que fueron denominados casos incidentes o agudos y otro grupo con diagnóstico antiguo, de más de seis meses, que denominamos casos prevalentes o crónicos. 18.3.- Controles Para controles se seleccionaron individuos sin enfermedad coronaria, emparejados con los casos por edad y sexo. 18.4.- Criterios de inclusión A) CasosCrónicos  Paciente menor de 50 años.  Haber padecido un infarto de miocardio con elevación del ST, con una antigüedad mayor o igual a 6 meses. B) CasosAgudos  Pacientes menores de 50 años. 67 Los valores de Hcy vienen expresados en esta tesis en µmol/l 19.2.- FOLATOS El folato es una vitamina esencial, vital para el crecimiento celular normal y la síntesis de ADN. Está presente en una gran variedad de alimentos como los vegetales de hoja verde oscura, los cítricos, la levadura, las judías, los huevos o la leche. El folato se absorbe en el intestino delgado y se almacena en el hígado. La deficiencia de folatos puede provocar anemia megaloblástica y, en último término, problemas neurológicos graves. Principio del procedimiento El procedimiento de inmunoensayo de quimioluminiscencia de partículas paramagnéticas para la determinación cuantitativa de los niveles de ácido fólico en suero, plasma (heparina) o eritrocitos humanos utilizando los sistemas Access Folate (Beckman Coulter), no requiere pretratamiento y consiste, en primer lugar en apartar una muestra de sangre total con un agente lisante compuesto de ácido ascórbico. Este pretratamiento hemoliza los eritrocitos y convierte las formas de ácido poliglutámico de folato presente en los eritrocitos en las forma de ácido monoglutatámico predominante en el suero. La muestra procedente del tratamiento previo de sangre total se denomina hemolizado. Una muestra de suero, plasma (heparina) o hemolizado se trata para liberar el folato de las proteínas endógenas de fijación. Se añaden al recipiente de reacción proteínas de unión a folato, anticuerpos murinos anti-proteína de unión a folato, conjugado ácido fólico-fosfatasa alcalina, y anticuerpos de cabra anti-anticuerpos de captura murinos unidos a partículas paramagnéticas. El folato en la muestra compite con el conjugado de ácido fólico-fosfatasa alcalina por los lugares de fijación sobre una cantidad limitada de proteína de fijación de folato. Los complejos resultantes se fijan a la fase sólida a través de los anticuerpos murinos anti-proteína de unión a folato. 68 Tras la incubación en un vaso de reacción, los materiales unidos a la fase sólida se reunen en un campo magnético mientras los materiales que no han quedado unidos a la fase sólida se elimina mediante lavado. A continuación, se añade al vaso de reacción el sustrato quimioluminiscencia Lumi-Phos 530 y se mide la luz generada por la reacción utilizando un luminometro. La producción de luz es inversamente proporcional a la concentración en la muestra. La cantidad de análito en la muestra se determina partir de una curva de calibración de puntos múltiples almacenado. Los niveles de folatos se expresan en ng/ml 19.3.- VITAMINA B12 Se conoce con el nombre de vitamina B12 todas aquellas sustancias que pertenecen al grupo de las denominadas cobalaminas. Se componen de un sistema de cuatro anillos de pirrol que rodean a un átomo de cobalto central y que difieren en cuanto a los grupos laterales que se unen al átomo de cobalto. La metilcobalamina es la predominante en suero mientras que la forma celular predominante es la 5. desoxiadenosilcobalamina. La cianocobalamina es la forma más estable y es utilizada como compuesto referencia para medir concentraciones de cobalamina en suero. Las cobalaminas se obtienen a partir de productos de origen animal como carne, huevos, leche y derivados lácteos. Cuando se ingieren, se unen en el jugo gástrico a una proteína denominada factor intrínseco, y posteriormente se absorben en el íleon. El factor intrínseco es necesario para que se produzca la absorción. Una vez en la circulación sanguínea las cobalaminas se absorben y almacenan en el hígado. Las cobalaminas se liberan al plasma cuando es necesario, y se transportan mediante proteínas de unión conocidas como transcobalaminas. Principio del procedimiento Por medio de un análisis inmunoenzimático de quimioluminiscencia de partículas paramagnéticas para la determinación cuantitativa de los niveles de 69 vitaminas B12 en suero y plasma (heparina) humanos, Sistemas de Inmunoensayo Access. Añadimos una muestra al recipiente de reacción junto con cianuro potásico alcalino y ditiotreitol. Este tratamiento desnaturaliza las proteínas de unión a B12 y convierte todas las formas de vitamina B12 a la forma de cianocobalamina. Después de la neutralización, se añaden a la muestra conjugando factor intrínseco-fosfatasa alcalina y partículas paramagnéticas recubiertas con anticuerpos anti-IgG murino. Los niveles de vitamina B12 se expresan en esta tesis en pg/ml 20.0ANÁLISIS ESTADÍSTICO Análisis con variables continuas o categóricas Los valores de las variables cuantitativas se expresan como la media ± desviación típica. Para la comparación de las medias de dos o más grupos obtenidos a partir de estas variables se utilizó el test T de Student y el ANOVA respectivamente. Los análisis de variables categóricas se crearon en tablas de contingencia de 2X2 o mayores mediante el test Chi-cuadrado con la corrección por continuidad de Yates o mediante el test de asociación lineal por lineal de Mantel-Haenszel. Al objeto de determinar la contribución independiente de diversas covariables sobre los valores de una variable dependiente dicotómica, se realizaron análisis de regresión logística binaria. Para los análisis univariantes de supervivencia se construteron curvas de superviviencia mediante el test Kaplan-Meyer en combinación con el test del logaritmo del rango. Loa análisis multivariantes se realizaron mediante el test de Cox. En estos estudios se tuvo en cuenta el tiempo (en meses) transcurrido hasta el segundo evento coronario o hasta la finalización del estudio. Una información más detallada de estos análisis se encuentra en la sección de “RESULTADOS”. 70 Para los análisis estadísticos empleamos el programa estadístico Statistical Package for Social Sciences (SPSS). Cuando se obtuvo una P bilateral menor de 0,05 las diferencias se consideraron significativas. 21.0RESULTADOS: 21.1.- Características generales de la serie. La serie completa la constituían 325 individuos, de los cuales 140 eran controles sin enfermedad cardiaca y 185 eran pacientes diagnosticados de infarto de miocardio precoz (edad de presentación igual o menor a 50 años). De estos últimos, 92 se incluyeron en el estudio durante su estancia en el hospital (grupo de infarto agudo) y los otros 93 habían tenido un infarto al menos seis meses antes (grupo de infarto crónico). En la Tabla 1 se recogen los datos relativos a la edad de los individuos en ambos grupos así como a la frecuencia de varones y de mujeres. Tabla 1. Edad media de la serie y distribución por sexos Grupos P Variable Control Infarto agudo Infarto crónico Varones 115 (82) 82 (89) 83 (89) Sexo: n (%) Mujeres 25 (18) 10 (11) 10 (11) 0,190* Total 140 (100) 92 (100) 93 (100) Edad en años (media  S.D.) 41,4  4,5 42,9  4,5 43,5  4,1 0,001** *Calculado mediante Chi cuadrado ** Calculado mediante ANOVA Como puede observarse en la Tabla, la edad media de los grupos fue significativamente diferente. Asimismo, la frecuencia de varones fue menor en el grupo control (83%) que en los de infarto (89%), aunque en este caso las diferencias no llegaron a alcanzar significación estadística. Por ello, se decidió, siempre que fuese necesario, hacer ajustes por edad y sexo en los análisis estadísticos, tanto cuando se tratase de variables continuas (análisis de la covarianza) como cuando se tratase de variables categóricas (regresión logística no condicional). 71 21.2.- Asociación de los grupos con variables socioeconómicas. En la Tabla 2 se recogen las diferencias observadas entre el grupo control y el grupo con infarto (considerado como un único grupo), relativas a diversas variables socioeconómicas. Los individuos control tenían mayor nivel académico y mayores ingresos mensuales que los individuos con infarto, tras el ajuste por edad y sexo. De igual forma, la frecuencia de solteros fue mayor en el grupo control, mientras en el grupo con infarto predominaban los casados, aunque estas diferencias sólo alcanzaron una significación marginal. Por último, no se observaron diferencias en el tipo de trabajo desarrollado, aunque los individuos con infarto refirieron con mayor frecuencia trabajar por cuenta propia. Tabla 2. Asociación de los grupos con variables socioeconómicas. Variable Controles (n = 140) Infarto (n = 185) P Nivel académico Sin estudios/básicos Medios Superiores 103 (74) 17 (12) 20 (14) 166 (90) 11 (6) 8 (4) 0,001 Estado Civil Soltero/viudo Casado Separado/divorciado 27 (19 100 (72) 13 (9) 18 (10) 154 (83) 13 (7) 0,082 Tipo de Trabajo Cuenta ajena Cuenta propia Sin rendimientos 114 (82) 10 (7) 16 (11) 144 (78) 25 (14) 16 (8) 0,204 Ingresos Mensuales < 650 € 650 - 1.000 € 1.000 - 2.000 € > 2.000 € 18 (13) 75 (53) 25 (18) 22 (16) 27 (15) 89 (48) 55 (30) 14 (7) 0,001 Nota: Los números entre paréntesis indican los porcentajes. Los valores de P se obtuvieron mediante regresión logística, tras ajustar por edad y sexo 21.3.- Incidencia de factores de riesgo en la serie. En la Tabla 3 se esquematiza la prevalencia de factores de riesgo cardiovascular en el grupo con infarto y en los controles. Como puede observarse 72 en ella, la frecuencia de los mismos fue mayor en los individuos con infarto que en sus controles respectivos. Tabla 3. Incidencia de factores de riesgo entre el grupo con infarto y los controles VARIABLE Controles (n = 140) Infarto (n = 185 Odds ratio ( 95% CI) P Obesidad (IMC 30) No Sí 121 (86) 19 (14) 130 (70) 55 (30) 1,00 2,53 (1,40-4,60) 0,002 Tabaquismo No fumadores Fumadores/exfumador 61 (44) 79 (56) 26 (14) 159 (86) 1,00 4,40 (2,48-7,79) <0,001 Dislipemia No Sí 59 (42) 81 (58) 20 (11) 165 (89) 1,00 5,90 (3,28-10,63) <0,001 Hipertensión Arterial No Sí 115 (82) 25 (18) 126 (68) 59 (32) 1,00 2,12 (1,23-3,66) 0,007 Diabetes mellitus No Sí 130 (93) 10 (7) 137 (74) 48 (26) 1,00 4,12 (1,97-8,59) <0,001 Antecedentes Familiares No Sí 135 (96) 5 (4) 160 (86) 25 (14) 1,00 3,97 (1,46-10,77) 0,007 Nota: Los números entre paréntesis indican los porcentajes. Los Odds ratios y el valor de P han sido obtenidos mediante regresión logística, tras ajustar por la edad y el sexo de los individuos 21.4.- Nivel de conocimientos de los individuos acerca de los factores de riesgo cardiovascular. En la Tabla 4 se esquematiza el grado de conocimiento de los individuos con infarto y sus controles acerca de los factores de riesgo cardiovascular, tanto mayores como menores. Como puede observarse, los individuos con infarto crónico tenían un mayor grado de conocimiento acerca de los factores de riesgo cardiovascular que los individuos con infarto agudo o los controles sanos. Sin embargo, un porcentaje nada despreciable de los individuos con infarto crónico tienen aún un bajo nivel de conocimientos acerca de los mismos. 73 Tabla 4. Grado de conocimiento de los individuos acerca de los factores de riesgo cardiovascular. GRUPOS P VARIABLE Control Infarto agudo Infarto crónico Número de factores de riesgo mayores que identifica 0-1 >1 101 (72) 39 (28) 66 (72) 26 (28) 43 (46) 50 (54) <0,001 Número de factores de riesgo menores que identifica 0-1 >1 122 (87) 18 (13) 85 (92) 7 (8) 72 (77) 21 (23) 0,017 Nota: Los números entre paréntesis indican los porcentajes. El valor de P ha sido obtenido mediante regresión logística, tras ajustar por la edad y sexo de los individuos 21.5.- Niveles de homocisteína, folatos y vitamina B12 en las poblaciones de estudio. Las figuras 1, 2, 3 y 4 recogen la distribución de los valores de homocisteína (µmol/l), folato sérico, folato eritrocitario (ambos en ng/ml) y vitamina B12 (pg/ml) en la serie completa de individuos. 0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 17.5 20 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Homocisteína sérica Número de casos Figura 1. Distribución de los valores de homocisteína en la serie completa 74 0 2 4 6 8 10 12 0 25 50 75 100 125 Folato sérico Número de casos Figura 2. Distribución de los valores de folato sérico en la serie completa 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 550 600 0 25 50 75 100 Folato eritrocitario Número de casos Figura 3. Distribución de los valores de folato eritrocitario en la serie completa 75 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Vitamina B12 sérica Número de casos Figura 4. Distribución de los valores de vitamina B12 en la serie completa La Tabla 5 recoge los valores de homocisteína, folato sérico y eritrocitario y vitamina B12 en la serie completa. Ninguna de estas variables pasó el test de normalidad de Kolmogorov-Smirnov (K-S); por ello sus valores fueron transformados logarítmicamente para los análisis estadísticos pertinentes, aunque para su presentación en las tablas, estos valores logarítmicos fueron a su vez transformados en sus correspondientes antilogaritmos. Tabla 5. Valores de homocisteína, folato sérico y eritrocitario y vitamina B12 en la serie completa Variable Media  SD IC 95% Rango Homocisteína 12,1  6,2 11,5– 12,8 2,9 - 66,3 Folato sérico 5,3  2,6 5,0 – 5,6 1,1 - 20,0 Folato eritrocitario 285  123 272 – 299 31 - 989 Vitamina B12 510  239 484 – 536 135 - 2000 76 La Tabla 6 recoge las diferencias observadas en la concentración sérica de homocisteína entre los tres grupos: controles sanos, infarto agudo e infarto crónico, tras los ajustes correspondientes por edad y sexo. Como se refleja el la tabla, las diferencias entre los tres grupos fueron muy significativas (P < 0,001), teniendo el grupo con infarto agudo valores de homocisteína significativamente superiores a los controles (P < 0,001), mientras que el grupo con infarto crónico no exhibió unos niveles de homocisteína diferentes a los del grupo control (P = 0,620). Tabla 6. Diferencias en la concentración sérica de homocisteína entre los tres grupos P Variable Media IC 95% Global Contr. vs. agudos Contr, vs. Crónicos Controles 9,6 8,8 – 10,4 <0,001 Infartos agudos 13,2 11,7 – 14,9 <0,001 Infartos crónicos 9,9 8,8 – 11,2 0,620 La Tabla 7 recoge las diferencias observadas en la concentración de folato sérico entre los tres grupos: controles sanos, infarto agudo e infarto crónico, tras los ajustes correspondientes por edad y sexo. Como se muestra, aunque los grupos con infarto agudo y crónico presentaron valores de folato sérico inferiores al grupo control, las diferencias no llegaron a alcanzar significación estadística (P = 0,217). Tabla 7. Diferencias en la concentración de folato sérico entre los tres grupos Variable Media IC 95% P Global Controles 5,2 4,7 – 5,8 0,217 Infartos agudos 4,4 3,8 – 5,2 Infartos crónicos 4,9 4,2 – 5,7 La Tabla 8 recoge las diferencias observadas en la concentración de folato eritrocitario entre los tres grupos: controles sanos, infarto agudo e infarto crónico, tras los ajustes correspondientes por edad y sexo. Como figura en la tabla, las diferencias fueron muy significativas entre los tres grupos (P = 0,009), teniendo el 83 Tabla 17. Influencia del ejercicio físico sobre la concentración de homocisteína, folatos y vitamina B12 Variable Media IC 95% P Homocisteína Sedentario Activo 10,7 11,0 9,9 – 11,5 9,8 – 12,3 0,405 Folato sérico Sedentario Activo 4,7 5,1 4,3 – 5,2 4,5 – 5,9 0,389 Folato eritrocitario Sedentario Activo 275 262 255 – 298 232 - 295 0,167 Vitamina B12 Sedentario Activo 486 441 449 – 527 390 – 498 0,461 Nota: Los valores han sido ajustados por la edad, el sexo y el tipo de muestra (controles, infarto agudo, infarto crónico) 21.7.- Correlaciones entre los niveles de homocisteína con otras variables cuantitativas analizadas. Estos análisis se desarrollaron en la serie completa de individuos, tanto controles como infartos agudos y crónicos (n = 325). En la Tabla 18 se muestran las correlaciones entre los valores de homocisteína, folatos y vitamina B12. Como puede observarse en ella, los niveles de homocisteína se correlacionaron de forma negativa con los de folatos y vitamina B12, A su vez, los niveles de folato sérico y eritrocitario se correlacionaron muy bien entre sí, y ya en menor medida, con los de vitamina B12. 84 Tabla 18. Correlaciones bivariadas entre los valores de homocisteína, folatos y vitamina B12. Variables Log, Hom, Log Fol. Ser. Log Fol, Eritr, Log Vit B12 R (Pearson) -0,490 -0,347 -0,256 Log. Homocisteína Sign. <0,001 <0,001 <0,001 R (Pearson -0,490 0,506 0,222 Log. Folato sérico Sign. <0,001 <0,001 <0,001 R (Pearson) -0,347 0,506 0,165 Log. Folato eritrocit. Sign. 0,000 0,000 0,003 R (Pearson -0,256 0,222 0,165 Log Vit, B12 Sign. 0,000 0,000 0,003 Las figuras 5, 6, y 7 representan las correlaciones entre los valores de homocisteína y los de folato sérico, folato eritrocitario y vitamina B12. Homocisteina sérica (log) 2,01,81,61,41,21,0,8,6,4 Folato sérico (log) 1,4 1,2 1,0 ,8 ,6 ,4 ,2 0,0 85 Homocisteína sérica (log) 2,01,81,61,41,21,0,8,6,4 Folato eritrocitario (log) 3,2 3,0 2,8 2,6 2,4 2,2 2,0 1,8 1,6 1,4 Homocisteína sérica (log) 2,01,81,61,41,21,0,8,6,4 Vit. B12 sérica (log) 3,4 3,2 3,0 2,8 2,6 2,4 2,2 2,0 Figuras 5, 6 y 7. Correlaciones entre los niveles de homocisteína y los de folato sérico (5), folato eritrocitario (6) y vitamina B12 (7) 86 En la Tabla 19 se muestran las correlaciones de homocisteína, folatos y vitamina B12 con los valores de creatinina (multiplicada por 10 y transformada logarítmicamente para evitar valores negativos), hemoglobina y hematocrito, así como con la edad y el índice de masa corporal. Como puede observarse encontamos buenas correlaciones entre los niveles de homocisteína y los valores de creatinina, hematocrito y hemoglobina, siendo el resto de las correlaciones no significativas o poco relevantes, Tabla 19. Correlaciones bivariadas entre los niveles de homocisteína, folatos y vitamina B12 y los de creatinina, hematocrito, hemoglobina, edad e índice de masa corporal. Variable Log Homoc. Log. Fol, Sér. Log. Fol, Eritr, Log, Vit, B12 R (Pearson) 0,182 -0,046 -0,024 -0,014 Log. (Creatin. X 10) Sign. 0,001 0,416 0,674 0,803 R (Pearson) 0,218 0,014 -0,100 0,000 Hematocrito Sign. <0,001 0,810 0,074 0,994 R (Pearson) 0,220 -0,018 -0,117 0,005 Hemoglobina Sign. <0,001 0,743 0,037 0,931 R (Pearson) 0,020 0,084 0,116 0,072 Edad Sign. 0,718 0,130 0,037 0,194 R (Pearson) 0,104 -0,009 -0,025 -0,012 IMC Sign. 0,062 0,871 0,655 0,833 En la Tabla 20 se relacionan la homocisteína, los folatos y la vitamina B12 con los parámetros lipídicos, pero excluyendo a pacientes con hipolipemiantes (n = 207), Como se muestra las correlaciones fueron en general pobres, pero merecen destacarse las correlaciones positivas entre los niveles de homocisteína y los de colesterol y triglicéridos, y las correlaciones negativas entre los folatos y la Lp(a). 87 Tabla 20. Correlaciones bivariadas entre los niveles de homocisteína, folatos y vitamina B12 y los de lípidos plasmáticos Variable Log Homoc. Log. Fol, Sér. Log. Fol, Eritr, Log, Vit, B12 R (Pearson) 0,202 -0,130 -0,126 0,031 Colesterol Sign. 0,004 0,062 0,070 0,654 R (Pearson) 0,172 -0,121 -0,145 0,061 LDL Sign. 0,013 0,081 0,037 0,382 R (Pearson) 0,225 -0,104 -0,061 0,026 Log. Trigl. Sign. 0,001 0,135 0,383 0,709 R (Pearson) -0,057 0,135 0,157 -0,057 Log. HDL Sign. 0,418 0,053 0,024 0,414 R (Pearson) 0,101 -0,219 -0,162 -0,09 Log. Lp(a) Sign. 0,148 0,002 0,020 0,200 21.8.- Análisi multivariante de la contribución de diversas variables sobre los niveles séricos de la homocisteína. Con todas las variables, contínuas o dicotómicas que influyeron en los niveles de homocisteína, se procedió a hacer un análisis de regresión lineal múltiple, seleccionando el método por pasos sucesivos, al objeto de determinar cuáles de ellas ejercían una contribución independiente sobre los valores séricos de homocisteína en la serie completa de individuos (n = 325). Las variables introducidas en el modelo fueron: - Sexo - Dislipemia - Antecedentes heredo-familiares - Logaritmo de Folato sérico - Logaritmo de Folato eritrocitario - Logaritmo de Vitamina B12 - Logaritmo de (Creatinina X 10) - Hematocrito 88 - Hemoglobina Es decir, aquellas variables que dieron significación, tanto en el ANCOVA como en el análisis de correlación, Los valores de colesterol y triglicéridos no se añadieron porque ya se había incluido la dislipemia. Los resultados se muestran en la Tabla 21. Tabla 21. Análisis de regresión múltiple de la contribución independiente de diversas variables sobre la concentración sérica de homocisteína Modelo B Error típ. T Signif. (Constante) 1,184 0,156 7,609 <0,001 Log. Folato sérico -0,368 0,039 -9,334 <0,001 Hematocrito 0,006 0,002 3,941 <0,001 Log. (Creatinina X 10) 0,222 0,085 2,606 <0,010 Log, Vit, B12 -0,150 0,046 -3,252 0,001 Dislipemia 0,050 0.,019 2,663 0,008 R2=0,342; R=0,585 21.9.- Análisis univariante de la asociciacón de la homocisteína con el infarto de miocardo. Para este análisis obviamente se excluyeron los casos de infarto crónico. En una primera aproximación, se analizó la distribución de frecuencias de homocisteinemia en ambas poblaciones (controles e infartos agudos). Los resultados se exponen en la figura 8. Como puede observarse, la curva de distribución de frecuencias de homocisteinemia en los infartos está desplazada a la derecha respecto a los controles. 89 104 20 30 40 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Homocisteinemia Control Infarto Número de casos A continuación, los valores séricos de homocisteína se estratificaron en quintiles y se analizó la frecuencia de infarto. Estos resultados se recogen en la figura 9. Tal y como se aprecia en ella, la frecuencia de infarto fue incrementándose paulatinamente hasta alcanzar un máximo a partir del cuarto quintil. Por el contrario, la mayoría de los controles se situaron por debajo del quintil tercero. Figura 8. Frecuencias de homocisteinemia en individuos infartados y en sus controles. La línea discontinua representa el valor teórico discriminante de ambos grupos. 90 8  8.1 - 10.0 10.1 - 12.2 12.3 - 14.7 > 14.7 0 10 20 30 40 50 Control Infarto Homocisteinemia Porcentaje La Tabla 22 recoge los resultados de este análisis. Como puede observarse, el test de Mantel-Haenzsel fue muy significativo (P < 0,001), lo que prueba una asociación lineal entre los niveles de homocisteinemia y la presencia de infarto de miocardio. Tabla 22. Asociación de los niveles de homocisteína con el infarto de miocardio. Homocisteinemia Quintiles Percentiles (mol/l,) 1 (<20)  8,0 2 (20-40) 8,1– 10,0 3 (40-60) 10,1 –12,2 4 (60-80) 12,3–14,7 5 (>80) >14,7 Diagnóstico Total Controles 45 (32) 35 (25) 30 (21) 11 (8) 19 (14) 140 (100) Infarto 2 (2) 11 (12) 16 (17) 36 (39) 27 (29) 92 (100) Nota: Test de asociación lineal por lineal (Mantel Haenszel): P<0,001 Los números entre paréntesis indican los porcentajes del global de ambos grupos. Figura 9. Frecuencia de infarto agudo de acuerdo a los quintiles de homocisteinemia 91 Una vez demostrada la asociación entre los intervalos de homocisteinemia y el infarto de miocardio, se procedió a analizar esta relación pero considerando a la homocisteína como una variable continua, Para ello, con los controles y los infartos agudos se construyó una curva COR (características operativas del receptor) correlacionando los valores plasmáticos de homocisteína con la presencia o no de infarto agudo de miocardio. Los resultados se exponen en la figura 10. 1 - Especificidad 1,0,8,5,30,0 Sensibilidad 1,0 ,8 ,5 ,3 0,0 Los resultados de la curva COR se esquematizan en la Tabla 22. Como puede observarse en ella, el área bajo la curva fue de 0,785, lo que añade una gran validez a este parámetro en la discriminación entre los individuos con infarto agudo y los controles. Figura 10. Curva COR de la relación de los valores séricos de homocisteína con el infarto agudo de miocardio en individuos menores de 50 años 92 Tabla 23. Resultados del análisis de la curva COR Área bajo la curva Variables resultado de contraste: Homocisteína Intervalo de confianza asintótico al 95% Área Error típ. P Límite inferior Límite superior 0,785 0,030 <0,001 0,726 0,844 Con los resultados de la curva COR, se procedió a determinar el punto de corte para la homocisteína que mejor discriminaba a las poblaciones con infarto agudo y los controles, es decir, el punto que presentaba la mayor diferencia entre la sensibilidad y el valor de (1–especificidad) y que se corresponde con el punto más cercano al borde superior izquierda de la gráfica (closest topleft). Ese punto de corte resultó ser 12,05 mol/l, que presentó una sensibilidad de 0,717 y una especificidad de 0,786. Por motivos prácticos, ese valor se redondeó a 12 mol/l. Basándose en el punto de corte de 12 mol/l, se construyó una tabla de contingencia 2X2 con los grupos de pacientes: infartados agudos y sus controles, y los valores dicotomizados de homocisteína. Los resultados del test se esquematizan en la Tabla 24. Tabla 24. Estratificación de las muestras en base al grupo de individuos y a los valores de homocisteína. Grupos Infarto agudo Control Homocisteina  12 mol/l 66 (72) 30 (21) Homocisteina < 12 mol/l 26 (28) 110 (79) Total 92 (100) 140 (100) Los números entre paréntesis indican los porcentajes. El estadístico de Chi-cuadrado fue muy elevado (55,9), lo que arrojó una P altamente significativa (< 0,001). Más interesante aún fue el valor de Odds Ratio, que fue de 9,31, lo que indica que una homocisteinemia igual o superior a 12 mol/l es 9,3 veces más frecuente en los pacientes con infarto agudo que en los controles. (Tabla 25). 99 Tabla 30. Análisis de supervivencia de Cox de la contribución independiente de la homocisteinemia en la evolución clínica de los pacientes con infarto agudo de miocardio (cinco años de seguimiento). 95,0% IC Variable Coeficiente P Riesgo Relativo Inferior Superior Sexo (Mujer vs. Varón) -0,260 0,676 0,771 0,227 2,612 Obesidad Sí vs. No 0,107 0,788 1,113 0,511 2,424 Tabaquismo (Fumad. vs. No fumadores 0,052 0,934 1,053 0,311 3,561 Hipertensión Arterial (Sí vs. No) 0,036 0,924 1,036 0,501 2,143 Diabetes Mellitus (Sí vs. No) -0,318 0,442 0,728 0,324 1,637 Dislipemia (Sí vs. No) -0,446 0,453 0,640 0,200 2,052 Antecedentes familiares (Sí vs. No) 0,762 0,150 2,142 0,758 6,050 Homocisteinemia 12 mol/l vs. <12 mol/l 1,058 0,019 2,880 1,193 6,956 Los resultados a los 10 años de evolución se muestran en la tabla 31. Como puede observarse en ella, la homocisteína alcanzó significación en este modelo, teniendo los pacientes con una homocisteinemia igual o superior a 12 mol/l un riesgo de evolución clínica desfavorable a los 10 años dos veces superior a la exhibida por los pacientes con una homocisteinemia inferior a ese valor, tras el ajuste por el sexo de los pacientes y por la presencia o ausencia, de tabaquismo, hipertensión arterial, diabetes mellitus y dislipemia. 100 Tabla 31. Análisis de supervivencia de Cox de la contribución independiente de la homocisteinemia en la evolución clínica de los pacientes con infarto agudo de miocardio (diez años de seguimiento). 95,0% IC Variable Coeficiente P Riesgo Relativo Inferior Superior Sexo (Mujer vs. Varón) -0,136 0,774 0,872 0,344 2,212 Obesidad Sí vs. No 0,089 0,331 1,093 0,571 2,092 Tabaquismo (Fumad. vs. No fumadores 0,173 0,732 1,152 0,311 3,561 Hipertensión Arterial (Sí vs. No) 0,095 0,767 1,077 0,501 2,143 Diabetes Mellitus (Sí vs. No) 0,012 0,973 1,012 0,516 1,983 Dislipemia (Sí vs. No) 0,300 0,582 1,350 0,464 3,922 Antecedentes familiares (Sí vs. No) 0,073 0,569 1,075 0,352 3,282 Homocisteinemia 12 mol/l vs. <12 mol/l 0,747 0,042 2,111 1,029 4,333 101 22.- DISCUSIÓN En este trabajo se ha pretendido investigar el posible papel de la homocisteína como factor de riesgo cardiovascular atero y trombogénico, en pacientes jóvenes supervivientes de un infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST. De encontrarse relación, se trataría de determinar el punto preciso de corte que discrimine el umbral de riesgo, así como dilucidar si los valores plasmáticos de homocisteína tienen valor predictivo en la evolución clínica de los supervivientes del mismo, tanto a medio (5 años) como a largo (10 años) plazo. Hay que resaltar, por la juventud de la población de este estudio de casos y controles, que la prevalencia y agregación de factores de riesgo cardiovascular tradicionales es significativamente inferior que la de pacientes de edad avanzada, tanto en número como en intensidad, cronicidad o asociación. Se sabe que la asociación entre niveles elevados de homocisteína y la enfermedad coronaria comienza a manifestarse, comúnmente, entre la tercera y cuarta décadas de vida. Por ello, la edad de los sujetos de este trabajo constituye un factor relevante que no se debe obviar. En los diferentes metaanálisis existentes en la literatura científica, cuando se relacionan estas variables para estudios prospectivos la edad media de los participantes es de 62 ± 8 años. Para estudios retrospectivos, como es nuestro caso, la edad media es de 53 ± 7 años y la edad media de este trabajo es de 42,5 ± 4,5 años, ver tabla 1. Por tanto, esta media de edad marca una diferencia respecto a la mayoría de los estudios retrospectivos por la juventud de nuestros participantes (204, 205, 206, 207, 208, 209) Cabe destacar de esta la serie la abrumadora mayoría de hombres entre los pacientes. Sabemos que la enfermedad coronaria es más prevalente en hombres que en mujeres y esta diferencia se incrementa en los casos de infarto precoz. En las mujeres la enfermedad coronaria tiende a aparecer 10 años más tarde que en los varones, aunque esta diferencia se ve atenuada tras la menopausia llegando a invertirse esta tendencia (167,168). 102 Cuando iniciamos el análisis de este estudio, el primer dato de interés surgió al valorar las variables socioeconómicas tales como el estado civil, el nivel académico, el tipo de trabajo y nivel de ingresos en todos los grupos del estudio. El nivel académico y el de ingresos resultaban significativamente más bajos en los casos respecto de los controles, dato que concuerda con los encontrados en diferentes estudios ya publicados (169, 170, 171, 172). En todos ellos se destaca que las diferencias socioeconómicas determina el riesgo de enfermedad coronaria. Entre las causas que se aducen, está una mayor prevalencia de factores de riesgo cardiovascular como el sedentarismo, la deficiente alimentación, la presencia de sobrepeso u obesidad, además del tabaquismo y de la hipertensión que junto al estado de estrés provocado por la situación económica, justificaría la mayor incidencia de esta enfermedad. Más aún, un bajo nivel socioeconómico se relaciona, sin duda, con una mayor morbi-mortalidad tras los eventos cardiovasculares. El siguiente paso fue el análisis de la prevalencia de los factores de riesgo cardiovascular en los grupos. En nuestra serie se observa un aumento claro de la prevalencia en ambos sexos del tabaquismo, la hipertensión, dislipemia y diabetes en los casos frente a los controles. También encontramos en los casos mayor agregación de factores de riesgo en un mismo paciente. Posiblemente este aumento en la prevalencia y agregación de factores de riesgo cardiovascular haya contribuido o precipitado la prematuridad de la complicación trombótica, como se ha sugerido en muchos estudios (173,174). Otro aspecto importante surgido del análisis de nuestros datos, fue que los casos tenían con mucha mayor frecuencia antecedentes de enfermedad coronaria prematura entre sus familiares de primer grado, un factor de riesgo cardiovascular de gran importancia en la enfermedad coronaria en sí mismo. Esta circunstancia no solo refuerza la idea de la importancia de la genética en el desarrollo de esta enfermedad sino que además, este factor de riesgo podría resultar de utilidad en la toma de decisiones clínicas (175, 176, 177). En este trabajo tomó en consideración e investigó, el grado de conocimiento que tenían los pacientes sobre la enfermedad coronaria y el valor que concedían a 103 la presencia de factores de riesgo cardiovasculares y si relacionaban estos dos aspectos con la posibilidad de enfermedad coronaria o con su presentación prematura. Para esa misión utilizamos un cuestionario dirigido durante la entrevista que se le realizó al paciente. Esta información supuso un plus en el mayor conocimiento del paciente y en consecuencia, una mejora añadida al estudio, pues el conocimiento del riesgo es la base para iniciar y mantener la prevención primaria de esta enfermedad o diseñar estrategias de prevención secundaria. No hay estimaciones relevantes, dada su escasez, sobre el nivel de conocimiento de los FRCV que tienen los pacientes y la población sana. En este examen resultaba muy ilustrativo la falta de conocimiento que tenían los pacientes sobre los FRCV y su importancia, así como la fisiopatología de esta enfermedad. Destaca la dificultad para nombrar más de un factor de riesgo mayor o clásico. Aunque todos conocían la enfermedad, casi ninguno estaba familiarizado con los rudimentos de su fisiopatología, ni eran conscientes de su relación con los FRCV. Los resultados en los casos crónicos eran algo mejores aunque insuficientes. Los hallazgos relativos al nivel de conocimiento de los factores de riesgo son consistentes con lo descrito tanto en la población general como en los pacientes con enfermedad coronaria cuando se incluyen en programas de rehabilitación cardíaca y se les pregunta por su enfermedad (178,179). La Hcy es un aminoácido azufrado caracterizado por la presencia de un grupo tiol libre que no está presente en las proteínas de la dieta sino que se forma exclusivamente como producto intermediario en el metabolismo de la metionina a cisteína (180). La metionina, procedente de la dieta o del catabolismo de las proteínas endógenas, se transforma en las células a homocisteína mediante tres reacciones sucesivas. Esta es la única fuente de homocisteína en vertebrados. Una vez que la homocisteína se ha formado, su metabolismo se bifurca hacia las rutas metabólicas de la transulfuración y de la remetilación. Las alteraciones del metabolismo de la homocisteína son relativamente frecuentes; se calcula que un 9 % de la población y en torno a un 20 % de los pacientes con problemas cardiovasculares, sufren alguna anomalía genética que reduce su capacidad de degradar la homocisteína, lo que les hace presentar 104 concentraciones altas de este aminoácido. Pero tampoco es infrecuente el incremento de homocisteína por deficiencia relativa de vitamina B6, vitamina B12 y sobre todo, de ácido fólico. En suma, en el aumento de homocisteína influyen tanto afecciones metabólicas hereditarias, el estado nutricional, así como diferentes enfermedades y el tratamiento con ciertos fármacos (181). La hiperhomocistinemia es un factor de riesgo para el desarrollo de enfermedad cardiovascular, pues puede dañar la pared de los vasos sanguíneos, dando así lugar a la formación de placas y a la reducción de la elasticidad arterial, lo cual dificulta el flujo sanguíneo. La homocisteína también favorece la agregación de las plaquetas y altera la coagulación, por ello, cuando sus niveles en sangre sobrepasan un cierto valor pueden resultar tóxicos y causar infarto de miocardio, ictus o patología vascular periférica, es decir, enfermedad cardiovascular. No hay duda de que existe una relación de causalidad entre la homocisteína y la enfermedad cardiovascular aterosclerótica y numerosos estudios han intentado valorar el grado de esa correlación con resultados en ocasiones contradictorios. Mientras que en los estudios de observación, así como en los de casos y control, dicha asociación se ha mostrado significativa, en algunos estudios prospectivos se ha visto cuestionado. Los datos disponibles en este momento no permiten concluir de forma definitiva que exista una relación causal potente entre elevación de homocisteína y enfermedad cardiovascular, pero sí de que existe una relación sólida y posiblemente independiente (187, 207). Para ello nos basamos en tres condiciones, la primera es que existe una clara relación causa efecto entre la alteración metabólica y la enfermedad cardiovascular, demostrada en la homocistinuria; la segunda es la plausibilidad biológica, es decir, la existencia de un mecanismo biológico plausible que explique la relación causa efecto y por última, la evidencia de que las concentraciones de homocisteina en sangre son más elevadas en los pacientes que en los controles (182, 100). Volviendo a nuestro estudio, los individuos con infarto agudo presentaron valores de homocisteína significativamente más elevados que los controles o que 105 los pacientes con infarto crónico. Hallazgo consistente con los resultados de la mayoría de estudios donde se analiza la relación entre nivel de Hcy y eventos coronarios agudos, donde los niveles de Hcy plasmático de los casos superan a los niveles medidos en los controles. Han surgido, en ocasiones, discrepancias en relación al momento de la determinación de la Hcy en sangre tras un evento cardiovascular y si esa variable temporal podría alterar los resultados. Frente a estos dos posibles planteamientos, hacer la determinación de forma inmediata o tras pasar unos días, en este estudio hemos llegado a la conclusión de que resulta más importante determinarla de forma precoz, cumpliendo con las normas habituales para la extracción de sangre. El proceso trombótico es un fenómeno claramente temporal, en el que entran en juego mecanismos de activación y otros de inactivación. Para diagnosticar un síndrome coronario agudo es de suma importancia el momento de determinación de sus diferentes marcadores séricos y en caso de estar elevados, se concluye que el proceso trombótico o isquémico es reciente. Lo mismo podría ocurrir con el nivel de Hcy en sangre, más aún, hacer la determinación días después del evento podría llevarnos a modificaciones en los niveles de Hcy provocadas por diferentes causas, como el reposo, la dieta o los tratamientos, similar a lo que ocurre con los marcadores séricos de isquemia. Por ello concluimos que en los estudios de casos y controles, lo idóneo es la determinación precoz de Hcy, tal y como se ha hecho en este estudio. En este trabajo se apreció que si bien el nivel de homocisteína estaba elevado en los individuos con infarto agudo respecto a los individuos con infarto crónico y los controles, estos niveles no diferían significativamente entre estos dos últimos. Esta situación ya se ha valorado en otros estudios donde se recoge que tras sufrir un evento agudo como el infarto de miocardio y tras un periodo inicial de convalecencia se suele reducir el nivel plasmático de Hcy. Esto es fruto, como ya se ha comentado, de la adopción de importantes cambios en el estilo de vida pues la mejor alimentación y una mayor actividad física favorece la reducción de peso, además, la reducción o cese del tabaquismo y sobre todo el seguimiento de un 106 tratamiento médico influyen en la reducción de la concentración de Hcy en los individuos con eventos crónicos (155). En el análisis de los cofactores metabólicos de la Hcy realizados en este estudio, se ha observado que no había diferencias significativas entres los tres grupos en cuanto a los niveles de folato sérico y vitamina B12. Solo los niveles de folato eritrocitario eran significativamente inferiores en los individuos con infarto agudo. Aunque el folato se almacena sobre todo en el hígado, sus niveles pueden evaluarse en la orina, el suero, el plasma o los eritrocitos a través una gran variedad de técnicas. Un nivel normal de folato en suero es un indicador de ingesta reciente de folato, por tanto, una sola determinación del nivel de folato sérico no permite diferenciar entre una reducción transitoria de la ingesta dietética y una carencia crónica de folato sérico. No obstante, la obtención de valores en suero repetidamente bajos en una persona a lo largo de un mes, indican baja dotación o depleción de folato. Mientras las concentraciones eritrocitarias responden lentamente a las variaciones de la ingesta porque los eritrocitos, cuya vida media es de 120 días, solo acumulan folato durante la eritropoyesis. Por consiguiente, las concentraciones eritrocitarias son más útiles como indicadores del estado de nutrición de folato a largo plazo. Este dato nos puede llevar a pensar que en los casos agudos había mayor prevalencia de una deficiencia nutricional prolongada de folato que podría contribuir al aumento del nivel de Hcy en sangre, como se ha constatado en el presente trabajo. En cuanto a la vitamina B12, como ha ocurrido en otros estudios, no se han encontrado diferencias estadísticamente significativas. Su déficit es raro en los países desarrollados, excepto en los individuos que siguen una dieta vegetariana estricta (183) Al realizar el análisis de asociación entre los niveles de homocisteína, folatos, vitamina B12 y la presencia de factores de riesgo cardiovascular, los resultados que se obtuvieron y estimamos de interés para esta investigación, son : 107 -. Las mujeres presentaban menores niveles séricos de Hcy que los varones, un hallazgo ya descrito por otros autores, pues se ha apreciado diferencia de valores de Hcy en torno al 10% hasta la situación de menopausia, para posteriormente igualar niveles con el varón, posiblemente esta situación ocurre por la disminución de estrógenos. Por el contrario, los niveles de folatos y de vitamina B12 no experimentaron cambios significativos en relación al sexo (184,185). -. Los individuos diabéticos presentaron niveles de folato sérico y de vitamina B12 superiores a los individuos sin diabéticos, debido a su mejor control dietético. Sin embargo, los niveles de homocisteína no sufrieron modificaciones por la condición de diabético. -. Los individuos con antecedentes familiares de enfermedad coronaria precoz presentaron niveles de homocisteína muy superiores a los que carecían de antecedentes, lo que apunta a la posibilidad de que unos niveles elevados de homocisteína motivados por circunstancias genéticas desfavorables tienen una gran relevancia en el desarrollo de enfermedad coronaria precoz. En estos individuos además, los valores de folatos y vitamina B12 fueron similares a los exhibidos por los individuos sin antecedentes familiares. -. Con el resto de los factores de riesgo cardiovascular no se obtuvieron diferencias significativas o éstas sólo alcanzaron significación marginal en cuanto a los valores de homocisteína, folatos o vitamina. B12. Visto lo anterior, se hizo un análisis de correlación entre homocisteína y otras variables cuantitativas estudiadas y en este punto, se puso de manifiesto que existía una alta dependencia entre la homocisteína con respecto a folatos y vitamina B 12 y esto es fácilmente explicable por el hecho de ambas vitaminas participan en su metabolismo. También fue relevante el grado de correlación entre los niveles plasmáticos de homocisteína y los valores del hematocrito, hemoglobina o la creatinina sérica (125). Los glóbulos rojos son fuentes de homocisteína y sus modificaciones en su masa o número, medidos por la hemoglobina o hematocrito 108 ejercen una significativa influencia sobre el nivel de homocisteína plasmástica, como ocurre en la insuficiencia renal. Más intrigante resultó la correlación entre homocisteína y el nivel en plasmático de colesterol y triglicéridos, donde hay poca información científica. El análisis múltivariante nos permitió estudiar la contribución independiente de varios factores o variables sobre el objeto del estudio “homocisteína”, ya sea cuantitativa o categórica. Esto se realizó a través de una regresión lineal múltiple que analizaba todas las variables recogidas, y que podían influir de forma independiente en los valores plasmáticos de homocisteína. La ecuación obtenida incluía como variables predictivas al folato sérico, el hematocrito, el nivel de creatinina, los niveles de vitamina B12 y la presencia o no dislipemia. Aunque hay poca literatura al respecto, esta ecuación podría resultar útil, especialmente cuando existan dificultades de cara a la determinación de la homocisteína. Con el fin de investigar la posible relación entre homocisteína e infarto de miocardio, se excluyeron los casos crónicos y se analizó la distribución de frecuencia de homocisteinemia entre casos agudos y controles. La curva de distribución de los valores de homocisteína en el infarto agudo estaba desplazada hacia la derecha, en relación con la curva proveniente de los controles, según se muestra en la figura 8 que se recoge en este estudio. Cuando los valores de homocisteína se agruparon en quintiles, pudo demostrarse que, mientras la mayoría de los controles tenían valores de homocisteína agrupados en los quintiles más bajos, el grueso de los infartos se agrupaba en los quintiles más altos, recogido en la figura 9. Obviamente, el test de asociación lineal por lineal fue muy significativo. Una vez demostrada la asociación entre los niveles de homocisteína y el infarto agudo, se planteó calcular el punto de corte que mejor discriminaba la población control frente a los infartos agudo. Las curvas COR, utilizando el criterio del closest topleft, nos permitieron calcular que el punto de corte de mayor sensibilidad y especificidad era de 12.05 µmol/l, un valor muy acorde al publicado en otros trabajos, ver figura 10. Utilizando a efectos prácticos un valor de Hcy de 12 115 24.- CONCLUSIONES: Con los resultados de nuestra investigación hemos intentado determinar el papel relevante de la homocisteína en el infarto de miocardio precoz y con el apoyo de los datos obtenidos se define el valor de lo analizado. Las conclusiones que se han derivado de este estudio se exponen en el siguiente desglose: 1º) Los resultados del estudio revelan importantes y significativas diferencias de carácter socio-económico entre los grupos examinados de casos y controles, de forma que la presencia de infarto se asocia con un nivel socio-económico más desfavorecido. 2º) Existen diferencias estadísticamente significativas, una vez ajustados por edad y sexo, en los niveles de homocisteína plasmática entre los pacientes aquejados de infarto agudo y los controles sin enfermedad cardiovascular, lo que confiere a esta variable de estudio un valor predictivo confiable. 3º) Se constata una relación inversa entre los valores de homocisteína plasmática con los valores de ácido fólico y la vitamina B12 en sangre. 4º) El análisis de regresión múltiple demostró que los niveles de homocisteína plasmática se correlacionan de forma negativa con los valores de folatos y de vitamina B12, y de forma positiva con los valores de creatinina, de hemoglobina, y con la presencia de dislipemia. 5º) Los antecedentes familiares de cardiopatía isquémica precoz se asocian a una mayor concentración de homocisteína plasmática. 6º) La elevación de homocisteína plasmática es un factor de riesgo cardiovascular independiente en el desarrollo de esta enfermedad en pacientes 116 con infarto precoz, y este riesgo aumenta de forma gradual a medida que sus niveles se incrementan. 7º) El punto de corte que mejor discriminaba a la población control de la población con infarto agudo se estableció en 12,05µmol/l.. 8º) Una cifra de homocisteína plasmática mayor o igual al punto de corte tras un Infarto de Miocardio, condiciona una peor evolución a medio y largo plazo de forma independiente a otros factores, como se confirma tras los 10 años de seguimiento de este estudio. De todo lo expuesto en esta tesis, se puede afirmar que un nivel elevado de homocisteína plasmática determina la aparición prematura de Infarto de Miocardio y también condiciona su posterior evolución. 117 25.- ANEXOS Glosario de abreviaturas ACV: Accidente Cerebro Vascular ADN: Ácido desoxiribonucleico ADPasa: Adenosin fosfatasa AHF: Antecedente Heredo Familiares Apo-AI: Apolipoproteína AI Apo B: Apolipoproteína B ATE: Aterosclerosis ATP: Adenosin Trifosfato CβS: Cistationina Beta Sintetasa CI: Cardiopatía Isquémica. CK-mb: Creatina quinasa MB CML: Células muscular lisa COA: Coenzima A COR: Curvas ROC (Característica Operativa del Receptor) CV: Cardiovascular DM: Diabetes Mellitus EAC: Enfermedad Arterial Coronaria EAP: Enfermedad Arterial Periférica ECG: Electrocardiograma ECV: Enfermedad cardiovascular EDTA: Ácido etildiaminotetraacético EIA: Engrosamiento de la Intima Arterial ENS: Encuesta Nacional de Salud EVC: Enfermedad Vascular cerebral FB: Fibrinogeno FG: Filtrado glomerular FR: Factor de riesgo FRC: Factor de Riesgo Coronario FRVC: Factores de Riesgo Cardiovascular FPIA: Inmunoensayo de polarización fluorescente 118 Hb: Hemoglobina Hcy: Homocisteína HDLc: Lipoproteína de alta densidad HPLC: Cromatografía líquida de alta eficacia HTA: Hipertensión arterial HTC: Hematocrito HVI: Hipertrofia Ventricular Izquierda IAM: Infarto Agudo de Miocardio IAM no Q: Infarto Agudo de Miocardio sin Q ICC: Insuficiencia Cardíaca Congestiva IL: Interleucinas IMC: Índice de Masa Corporal IM: Infarto de Miocardio IMXx: Automatizadores INE: Instituto Nacional de Estadística IRC: Insuficiencia renal crónica IRT Insuficiencia renal terminal KK: Killip –Kimbal K-S: Kolmogórov-Smirnov LDLc: Lipoproteína de baja densidad Lp(a): Lipoproteína A Mg/dl: Miligramos decilitros Mmhg: Milímetros de mercurio MTHFR: Metiltetrafolatoreductasa NO: Óxido nítrico Odds ratio: Riesgo relativo OMS: Organización Mundial de la Salud ON: Óxido nítrico PAI-1: Activador del Plasminogeno tipo 1 PCR: Proteína C Reactiva Q: Onda de necrosis en el electrocardiograma QRS: Onda de despolarización ventricular QT Segmento del electrocardiograma RC: Riesgo coronario 119 RCV: Riesgo cardiovascular ROC: Curvas ROC (Característica Operativa del Receptor) RR: Riesgo relativo SAH: S-adenosil homocisteína SCA: Síndrome Coronario Agudo SNS: Sistema Nacional de Salud SPSS: Programa estadístico informático ST: Segmento ST del electrocardiograma TG: Triglicérido THcy: Total homocisteína TSH: Hormona estimuladora de la tiroides TRH: Terapia Reemplazo Hormonal TPA: Activador Tisular del Plasminógeno VLDL: Lipoproteínas de muy baja densidad 120 26.- BIBLIOGRAFÍA 1. 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