Factores clínicos de riesgo y deterioro de la microarquitectura ósea en osteoporosis premenopáusica

Tesis Doctoral FACTORES CLÍNICOS DE RIESGO Y DETERIORO DE LA MICROARQUITECTURA ÓSEA EN OSTEOPOROSIS PREMENOPÁUSICA Tesis doctoral presentada por Isabel Rodríguez García, Licenciada en Medicina y Cirugía, por la que opta al Grado de Doctor en Medicina Directores de la Tesis Doctoral: Dr. D. Ricardo Navarro García Dr. D. Manuel Rodríguez Pérez Dr. D. José Antonio Ruiz Caballero Las Palmas de Gran Canaria 2015 A mi familia, por apoyarme incondicionalmente. A Sofía, por ser la luz que ilumina cada uno de mis pasos. AGRADECIMIENTOS Deseo expresar mi más sincero reconocimiento a todas aquellas personas que con su ayuda y colaboración han contribuido a la culminación de esta Tesis Doctoral. Particularmente quiero hacer mención especial:  A mis Directores de Tesis, los Doctores Ricardo Navarro García y José Antonio Ruiz Caballero, por confiar en este proyecto y apoyarme durante todo el proceso, permitiendo ver realizado un sueño que ya parecía imposible.  A mi padre y Director de Tesis, el Dr. Manuel Rodríguez Pérez, por ser mi ejemplo a seguir tanto en la vida como en el trabajo. Fue por ti que decidí ser médico y han sido tu ilusión y empuje los que han hecho posible finalizar este proyecto.  A los Doctores María del Carmen Rodríguez Pérez y José Manuel Izquierdo Ramírez, por su ánimo y apoyo permanentes. Ellos han sido el motor de este trabajo, facilitando cada paso y ayudando a superar cada obstáculo.  Al Doctor Juan José Castro Sánchez, por su inestimable colaboración en el análisis estadístico de los resultados. ÍNDICES ÍNDICE I. RESUMEN ............................................................................................... 1 OBJETIVO ......................................................................................................... 3 MÉTODOS ......................................................................................................... 3 RESULTADOS .................................................................................................. 4 CONCLUSIONES .............................................................................................. 4 II. INTRODUCCIÓN ................................................................................. 7 1. OSTEOPOROSIS: CONCEPTO ........................................................................... 9 2. EPIDEMIOLOGÍA DE LA OSTEOPOROSIS ................................................... 10 2.1. Osteoporosis densitométrica ...................................................................... 10 2.2. Epidemiología de las fracturas osteoporóticas .......................................... 13 2.2.1. Fracturas de cadera ........................................................................ 15 2.2.2. Fracturas vertebrales ...................................................................... 17 2.2.3. Fracturas del extremo distal del radio ............................................ 18 3. CLASIFICACIÓN ............................................................................................... 20 3.1. Osteoporosis idiopática juvenil ................................................................. 20 3.2. Osteoporosis postmenopáusica (Tipo I) .................................................... 20 3.3. Osteoporosis senil (Tipo II) ....................................................................... 21 4. FISIOPATOLOGÍA DE LA OSTEOPOROSIS ................................................. 21 4.1. Remodelado óseo ...................................................................................... 21 4.2. Regulación del remodelado óseo .............................................................. 24 5. ETIOPATOGENIA ............................................................................................. 36 6. FACTORES DE RIESGO DE OSTEOPOROSIS Y DE FRACTURA .............. 37 6.1. Factores de riesgo de osteoporosis ............................................................ 37 Factores clínicos de riesgo y deterioro de la microarquitectura ósea en osteoporosis premenopáusica ii 6.1.1. Factores no modificables ................................................................. 37 6.1.1.1. Edad ..................................................................................... 37 6.1.1.2. Sexo femenino ..................................................................... 38 6.1.1.3. Factores genéticos ............................................................... 39 6.1.1.4. Factores étnicos ................................................................... 41 6.1.2. Factores modificables ...................................................................... 41 6.1.2.1. Actividad física .................................................................... 41 6.1.2.2. Tabaco y abuso de alcohol................................................... 41 6.1.2.3. Calcio y vitamina D ............................................................. 42 6.1.2.4. Delgadez .............................................................................. 42 6.1.2.5. Fármacos .............................................................................. 42 6.2. Factores de riesgo de fracturas ................................................................... 43 7. ESCALAS DE RIESGO DE OSTEOPOROSIS Y DE FRACTURAS ............... 44 7.1. Escalas de riesgo de osteoporosis .............................................................. 44 7.2. Escalas de riesgo de fracturas .................................................................... 46 8. EVALUACIÓN DEL PACIENTE CON OSTEOPOROSIS ............................... 49 8.1. Evaluación clínica ...................................................................................... 49 8.2. Determinaciones analíticas......................................................................... 50 8.2.1. Analítica general .............................................................................. 50 8.2.2. Marcadores bioquímicos del remodelado óseo ............................... 51 8.2.2.1. Marcadores de formación .................................................... 52 8.2.2.2. Marcadores de resorción ...................................................... 53 8.2.2.3. Otros marcadores bioquímicos del remodelado óseo .......... 54 8.2.2.4. Utilidad clínica de los marcadores de remodelado óseo en la osteoporosis ..................................................................... 55 ÍNDICES iii 8.3. Medición de la masa ósea .......................................................................... 61 8.3.1. Densitometría ósea central. ............................................................. 61 8.3.1.1. Aplicaciones de la DXA ..................................................... 62 8.3.1.2. Indicaciones de la DXA ...................................................... 62 8.3.1.3. Interpretación de la DXA .................................................... 63 8.3.2. Densitometría ósea periférica ......................................................... 64 8.3.3. Ultrasonografía cuantitativa (QUS) ................................................ 65 8.4. Evaluación radiológica .............................................................................. 66 8.5. Otras técnicas de imagen ........................................................................... 68 8.6. Evaluación de la calidad ósea .................................................................... 68 8.6.1. Histomorfometría ósea .................................................................... 68 8.6.2. TBS (Trabecular Bone Score).......................................................... 69 8.6.2.1. Concepto ............................................................................. 69 8.6.2.2. Correlación entre TBS y parámetros de microarquitectura ósea ..................................................................... 70 8.6.2.3. Utilidad clínica de TBS ....................................................... 72 9. PLANTEAMIENTO TERAPÉUTICO DEL PACIENTE CON OSTEOPOROSIS .................................................................................................... 74 9.1. Objetivos del tratamiento ........................................................................... 74 9.2. Medidas no farmacológicas ....................................................................... 76 9.3. Tratamiento farmacológico ........................................................................ 82 9.3.1. Antirresortivos ................................................................................. 85 9.3.1.1. Tratamiento hormonal sustitutivo (THS) ............................ 85 9.3.1.2. Calcitonina .......................................................................... 85 Factores clínicos de riesgo y deterioro de la microarquitectura ósea en osteoporosis premenopáusica x Tabla 21.4. Clasificación de las pacientes en función del IMC ................................... 158 Tabla 21.5. Niveles séricos de 25-OH vitamina D (ng/ml) .......................................... 158 Tabla 21.6. Clasificación de las pacientes en función de los niveles séricos de vitamina D ................................................................................................................ 159 Tabla 21.7. Variables densitométricas en el grupo total de pacientes .......................... 159 Tabla 21.8. Valores de TBS en el grupo total de pacientes del estudio ....................... 160 Tabla 21.9. Clasificación de las pacientes en función de los valores de TBS .............. 160 Tabla 22. Variables antropométricas y clínicas básicas del grupo de pacientes con osteoporosis secundaria .......................................................................................... 162 Tabla 22.1. Epidemiología descriptiva de las variables cualitativas clínicas del grupo de pacientes con osteoporosis secundaria ..................................................... 163 Tabla 22.2. Prevalencia de fracturas osteoporóticas en el grupo de pacientes con osteoporosis secundaria (N= 57) ............................................................................ 163 Tabla 22.3. Distribución y frecuencia de las diferentes fracturas periféricas en el grupo de pacientes con osteoporosis secundaria .................................................. 164 Tabla 22.4. Prevalencia de fracturas osteoporóticas en los diferentes subgrupos de osteoporosis secundaria ........................................................................... 165 Tabla 22.5. Clasificación de las pacientes con osteoporosis secundaria en función del IMC ....................................................................................................... 166 Tabla 22.6. Niveles séricos de 25-OH vitamina D (ng/ml) en el grupo de pacientes con osteoporosis secundaria .......................................................................... 166 Tabla 22.7. Clasificación de las pacientes con osteoporosis secundaria en función de los niveles séricos de vitamina D ........................................................... 166 Tabla 22.8. Variables densitométricas en el grupo de pacientes con osteoporosis secundaria ................................................................................................. 167 Tabla 22.9. Valores de TBS en el grupo de pacientes con osteoporosis secundaria ...................................................................................................................... 168 Tabla 22.10. Clasificación de las pacientes con osteoporosis secundaria en función de los valores de TBS .................................................................................. 168 ÍNDICES xi Tabla 23. Variables antropométricas y clínicas básicas del grupo de pacientes con osteoporosis idiopática ........................................................................... 170 Tabla 23.1. Epidemiología descriptiva de las variables cualitativas clínicas del grupo de pacientes con osteoporosis idiopática ...................................................... 170 Tabla 23.2. Prevalencia de fracturas osteoporóticas en el grupo de pacientes con osteoporosis idiopática (N= 77) ............................................................................. 171 Tabla 23.3. Distribución y frecuencia de las diferentes fracturas periféricas en el grupo de pacientes con osteoporosis idiopática ................................................... 172 Tabla 23.4. Clasificación de las pacientes con osteoporosis idiopática en función del IMC ............................................................................................................ 173 Tabla 23.5. Niveles séricos de 25-OH vitamina D (ng/ml) en el grupode pacientes con osteoporosis idiopática ........................................................................... 173 Tabla 23.6. Clasificación de las pacientes con osteoporosis idiopática en función de los niveles séricos de vitamina D ................................................................ 173 Tabla 23.7. Variables densitométricas en el grupo de pacientes con osteoporosis idiopática .................................................................................................. 174 Tabla 23.8. Valores de TBS en el grupo de pacientes con osteoporosis idiopática ..... 175 Tabla 23.9. Clasificación de las pacientes con osteoporosis idiopática en función de los valores de TBS ...................................................................................... 175 Tabla 24. Variables antropométricas y clínicas básicas del subgrupo de pacientes con osteoporosis idiopática sin fracturas ..................................................... 177 Tabla 24.1. Epidemiología descriptiva de las variables cualitativas clínicas del subgrupo de pacientes con osteoporosis idiopática sin fracturas ................................. 177 Tabla 24.2. Clasificación de las pacientes con osteoporosis idiopática sin fracturas en función del IMC .................................................................................. 178 Tabla 24.3. Niveles séricos de 25-OH vitamina D (ng/ml) en las pacientes con osteoporosis idiopática sin fracturas ...................................................................... 178 Tabla 24.4. Clasificación de las pacientes con osteoporosis idiopática sin fracturas en función de los niveles séricos de vitamina D ........................................... 178 Factores clínicos de riesgo y deterioro de la microarquitectura ósea en osteoporosis premenopáusica xii Tabla 24.5. Variables densitométricas en el subgrupo de pacientes con osteoporosis idiopática sin fracturas ....................................................................... 179 Tabla 24.6. Valores de TBS en el subgrupo de pacientes con osteoporosis idiopática sin fracturas .................................................................................................. 179 Tabla 24.7. Clasificación de las pacientes con osteoporosis idiopática sin fracturas en función de los valores de TBS ................................................................... 179 Tabla 25. Variables antropométricas y clínicas básicas del subgrupo de pacientes con osteoporosis idiopática con fracturas ...................................................... 181 Tabla 25.1. Epidemiología descriptiva de las variables cualitativas clínicas del subgrupo de pacientes con osteoporosis idiopática con fracturas .......................... 182 Tabla 25.2. Prevalencia de fracturas osteoporóticas en el subgrupo de pacientes con osteoporosis idiopática con fracturas (N= 35) ........................................ 182 Tabla 25.3. Clasificación de las pacientes con osteoporosis idiopática con fracturas en función del IMC .................................................................................. 182 Tabla 25.4. Niveles séricos de 25-OH vitamina D (ng/ml) en pacientes con osteoporosis idiopática con fracturas ............................................................................ 183 Tabla 25.5. Clasificación de las pacientes con osteoporosis idiopática con fracturas en función de los niveles séricos de vitamina D ...................................... 183 Tabla 25.6. Variables densitométricas en el subgrupo de pacientes con osteoporosis idiopática con fracturas ............................................................................ 183 Tabla 25.7. Valores de TBS en el subgrupo de pacientes con osteoporosis idiopática con fracturas ................................................................................................. 184 Tabla 25.8. Clasificación de las pacientes con osteoporosis idiopática con fracturas en función de los valores de TBS ............................................................ 184 Tabla 26. Estudio comparativo de las variables antropométricas y clínicas básicas entre los grupos de pacientes con osteoporosis secundaria y osteoporosis idiopática .................................................................................................. 186 Tabla 26.1. Estudio comparativo de las variables cualitativas clínicas entre los grupos de pacientes con osteoporosis secundaria y osteoporosis idiopática ........... 187 ÍNDICES xiii Tabla 26.2. Estudio comparativo de la prevalencia de fracturas entre los grupos de pacientes con osteoporosis secundaria y osteoporosis idiopática ............... 187 Tabla 26.3. Estudio comparativo de los niveles séricos de 25-OH vitamina D (ng/ml) entre los grupos de pacientes con osteoporosis secundaria y osteoporosis idiopática ............................................................................................... 188 Tabla 26.4. Estudio comparativo entre los grupos de pacientes con osteoporosis secundaria y osteoporosis idiopática en función de su estratificación según niveles de vitamina D ................................................................. 188 Tabla 26.5. Estudio comparativo de las variables densitométricas entre los grupos de pacientes con osteoporosis secundaria y osteoporosis idiopática ............... 189 Tabla 26.6. Estudio comparativo de los valores de TBS entre los grupos de pacientes con osteoporosis secundaria y osteoporosis idiopática ............................ 189 Tabla 26.7. Estudio comparativo entre los grupos de pacientes con osteoporosis secundaria y osteoporosis idiopática en función de su estratificación según los valores de TBS ...................................................................... 189 Tabla 27. Estudio comparativo de las variables antropométricas y clínicas básicas entre los subgrupos de pacientes con osteoporosis idiopática sin fracturas y con fracturas ................................................................................................ 192 Tabla 27.1. Estudio comparativo de las variables cualitativas clínicas entre los subgrupos de pacientes con osteoporosis idiopática sin fracturas y con fracturas .................................................................................................................. 192 Tabla 27.2. Estudio comparativo de los niveles séricos de 25-OH vitamina D (ng/ml) entre los subgrupos de pacientes con osteoporosis idiopática sin fracturas y con fracturas ................................................................................................ 193 Tabla 27.3. Estudio comparativo entre los subgrupos de pacientes con osteoporosis idiopática sin fracturas y con fracturas en función de su estratificación según niveles de vitamina D ................................................................. 193 Tabla 27.4. Estudio comparativo de las variables densitométricas entre los subgrupos de pacientes con osteoporosis idiopática sin fracturas y con fracturas ....... 194 Factores clínicos de riesgo y deterioro de la microarquitectura ósea en osteoporosis premenopáusica xiv Tabla 27.5. Estudio comparativo de los valores de TBS entre los subgrupos de pacientes con osteoporosis idiopática sin fracturas y con fracturas ......................... 194 Tabla 28. Características generales del grupo control .................................................. 196 Tabla 28.1. Hábitos tóxicos y uso de contraceptivos en el grupo control .................... 196 Tabla 28.2. Resultados de la determinación de marcadores de remodelado óseo y IGF-1 en el grupo control .................................................................................. 196 Tabla 28.3. Niveles séricos de marcadores de remodelado óseo (PINP, CTX) y de IGF-1 en el grupo de pacientes con osteoporosis idiopática (N= 77) .................. 197 Tabla 28.4. Niveles séricos de marcadores de remodelado óseo (PINP, CTX) y de IGF-1 en el subgrupo de pacientes con osteoporosis idiopática sin fracturas (N= 42) ........................................................................................................... 197 Tabla 28.5. Niveles séricos de marcadores de remodelado óseo (PINP, CTX) y de IGF-1 en el subgrupo de pacientes con osteoporosis idiopática con fracturas (N= 35) .......................................................................................................... 197 Tabla 28.6. Estudio comparativo de los niveles séricos de marcadores de remodelado óseo (PINP, CTX) y de IGF-1 entre los subgrupos de pacientes con osteoporosis idiopática sin fracturas y con fracturas ............................................. 198 Tabla 28.7. Estudio comparativo de los marcadores de remodelado óseo y IGF-1 entre el grupo control, el grupo de osteoporosis idiopática y los subgrupos de osteoporosis idiopática con y sin fracturas. ........................................... 198 Tabla 29. Estudio comparativo entre los subgrupos de pacientes con osteoporosis idiopática con hipercalciuria y sin hipercalciuria ..................................... 200 Tabla 30. Riesgo de fractura mediante FRAX en el grupo total de pacientes (N= 134) ........................................................................................................ 202 Tabla 30.1. Riesgo de fractura mediante FRAX en el grupo de pacientes con osteoporosis secundaria (N= 57) ............................................................................ 202 Tabla 30.2. Riesgo de fractura mediante FRAX en el grupo de pacientes con osteoporosis idiopática (N= 77) .............................................................................. 203 Tabla 30.3. Cálculo del riesgo de fractura mediante FRAX en el subgrupo de pacientes con osteoporosis idiopática sin fracturas (N= 42) .................................... 203 ÍNDICES xv Tabla 30.4. Cálculo del riesgo de fractura mediante FRAX en el subgrupo de pacientes con osteoporosis idiopática con fracturas (N= 35) ................................... 204 Tabla 30.5. Estudio comparativo del riesgo de fractura mediante FRAX entre los grupos de osteoporosis secundaria (N= 57) e idiopática (N= 77) ................. 204 Tabla 30.6. Estudio comparativo del riesgo de fractura mediante FRAX entre los subgrupos de osteoporosis idiopática con fracturas (N= 35) y sin fracturas (N= 42) ........................................................................................................... 205 Tabla 30.7. FRAX sin el antecedente de fractura en el subgrupo de osteoporosis idiopática con fracturas (N= 35) .............................................................. 205 Tabla 30.8. Estudio comparativo del riesgo de fractura mediante FRAX entre los subgrupos de OP idiopática con fracturas (sin el antecedente de fractura) (N= 35) y sin fracturas (N= 42) ..................................................................... 206 Tabla 31. Correlación lineal simple (Pearson) entre TBS y variables antropométricas y clínicas ............................................................................................ 207 Tabla 31.1. Correlación lineal simple (Pearson) entre TBS y variables clínicas y analíticas .................................................................................................................... 208 Tabla 31.2. Correlación lineal simple (Pearson) entre TBS y valores densitométricos ............................................................................................................. 209 Tabla 31.3. Correlación lineal simple (Pearson) entre TBS y riesgo de fractura según FRAX .................................................................................................... 210 ÍNDICES xvii Índice de Figuras Figura 1: Incidencia de las principales fracturas osteoporóticas en mujeres. ................ 14 Figura 2: Remodelado óseo ........................................................................................... 22 Figura 3: Efectos de los estrógenos sobre el remodelado óseo ..................................... 26 Figura 4: Sistema RANK/RANKL/OPG ....................................................................... 27 Figura 5: Factores que estimulan e inhiben la expresión de RANKL en los osteoblastos ............................................................................................................... 29 Figura 6: Control molecular de la diferenciación osteoclástica .................................... 31 Figura 7. Herramienta FRAX de cálculo de riesgo de fractura a 10 años ..................... 48 Figura 8: Método semicuantitativo de deformidades vertebrales según Genant ........... 67 Figura 9: Correlación entre los valores de TBS y el grado de deterioro del hueso trabecular. Variograma en escala de grises ......................................................... 69 Figura 10: Imagen de TBS obtenida a partir del estudio densitométrico con DXA ...... 71 Figura 11. Receptores estrogénicos ............................................................................... 87 Figura 12. Mecanismo de acción de los SERM ............................................................. 88 Figura 13. Estructura química del 17β estradiol y de varios SERM ............................. 89 Figura 14. Estructura básica de los bisfosfonatos .......................................................... 94 Figura 15. Estructura química de los principales bisfosfonatos .................................... 94 Figura 16. Mecanismo de acción de los aminobisfosfonatos ........................................ 96 Figura 17. Potencia antirresortiva de los bisfosfonatos ................................................. 98 Figura 18: Mecanismo de acción de denosumab ......................................................... 100 Figura 19. Resultados del estudio FREEDOM ............................................................ 101 Figura 20. Mecanismo de acción de PTH .................................................................... 106 Figura 21. Reducción del riesgo de fracturas vertebrales con teriparatida .................. 107 Figura 22. Reducción del riesgo de fracturas no vertebrales con teriparatida ............. 108 Figura 23. Acción anabólica de PTH 1-34 sobre el hueso .......................................... 109 Factores clínicos de riesgo y deterioro de la microarquitectura ósea en osteoporosis premenopáusica xviii Figura 24. Terapia secuencial ...................................................................................... 113 Figura 25. Grupo total de pacientes con osteoporosis premenopáusica ....................... 155 Figura 26. Distribución de las pacientes según niveles séricos de vitamina D ............ 159 Figura 27. Grado de afectación de la microarquitectura ósea según TBS en el grupo total de pacientes estudiadas ........................................................................... 160 Figura 28. Grupos de pacientes con osteoporosis secundaria ...................................... 161 Figura 29. Prevalencia de fracturas en el grupo de osteoporosis secundaria (N=57) .. 164 Figura 30. Fracturas periféricas en el grupo de osteoporosis secundaria ..................... 165 Figura 31. Clasificación de las pacientes con osteoporosis secundaria según los niveles séricos de vitamina D .................................................................................. 167 Figura 32. Clasificación de las pacientes con osteoporosis secundaria según los valores de TBS ......................................................................................................... 168 Figura 33. Prevalencia de fracturas osteoporóticas en las pacientes con osteoporosis idiopática (N= 77) .................................................................................... 171 Figura 34. Fracturas periféricas en el grupo de pacientes con osteoporosis idiopática ....................................................................................................................... 172 Figura 35. Grupo de osteoporosis idiopática según niveles de vitamina D ................. 174 Figura 36. Clasificación de las pacientes con osteoporosis idiopática según valores de TBS .............................................................................................................. 175 Figura 37. Clasificación de las pacientes con osteoporosis idiopática sin fracturas según los valores de TBS ............................................................................... 180 Figura 38. Clasificación de las pacientes con osteoporosis idiopática con fracturas en función de los valores de TBS ................................................................... 184 Figura 39. Estudio comparativo entre los grupos de pacientes con osteoporosis secundaria y osteoporosis idiopática según niveles de vitamina D ............................... 188 Figura 40. Estudio comparativo entre los grupos de pacientes con osteoporosis secundaria y osteoporosis idiopática según los valores de TBS .............. 190 Figura 41. Estudio comparativo entre los subgrupos de pacientes con osteoporosis idiopática con y sin fracturas según los valores de vitamina D ............... 193 ÍNDICES xix Figura 42. Estudio comparativo entre los subgrupos de pacientes con osteoporosis idiopática con y sin fracturas según los valores de TBS .......................... 195 II. INTRODUCCIÓN INTRODUCCIÓN 9 INTRODUCCIÓN 1. OSTEOPOROSIS: CONCEPTO La osteoporosis es una enfermedad caracterizada por la presencia de disminución de la masa ósea, deterioro estructural del hueso e incremento del riesgo de fractura. Su diagnóstico se basa en la medida de la densidad mineral ósea (DMO) (1), siendo la absorciometría radiográfica de doble energía (DXA) el patrón de referencia y la técnica óptima para llevarla a cabo, por su precisión, baja radiación y la posibilidad que ofrece de valorar la DMO tanto a nivel de esqueleto axial como periférico (2,3). La Organización Mundial de la Salud (OMS) estableció cuatro categorías diagnósticas a partir de los valores densitométricos y del T-score, expresado como el número de desviaciones estándares (DE) que la densidad mineral ósea de un individuo se aleja de los valores medios de la población adulta joven normal del mismo sexo (Tabla 1) (1). Tabla 1: Categorías diagnósticas densitométricas de la OMS NORMAL T > -1 DE OSTEOPENIA T < -1 DE y > -2’5 DE OSTEOPOROSIS T < -2’5 DE OSTEOPOROSIS GRAVE T < -2’5 DE + Fractura (DE: Desviación estándar) En la última definición de osteoporosis (4) se ha señalado que la disminución de la resistencia ósea y el consiguiente aumento del riesgo de fractura que caracterizan a este proceso dependen de dos elementos: cantidad y calidad óseas. El primero de ellos está representado por la DMO y su gran valor en la práctica clínica radica en que es fácilmente mensurable. Por el contrario, el concepto de calidad ósea es mucho más complejo y difícil de evaluar. En él se incluyen diversos elementos como el remodelado óseo, la macro y microarquitectura del hueso (conectividad trabecular) y las Factores clínicos de riesgo y deterioro de la microarquitectura ósea en osteoporosis premenopáusica 10 propiedades materiales del tejido óseo (mineralización, cantidad y calidad de las proteínas colágenas, capacidad reparadora de las microfracturas). La osteoporosis es la enfermedad metabólica ósea más frecuente y constituye un relevante problema de salud pública debido a su asociación con la fractura, fundamentalmente, pero también con un incremento de la mortalidad en ambos sexos (5). Definir qué fracturas son osteoporóticas ha planteado serias dificultades, ya que todos los huesos se fracturan si se aplica sobre ellos un traumatismo suficientemente intenso. En general, se consideran como fracturas osteoporóticas las que se producen como consecuencia de traumatismos leves ―caída desde la posición de bipedestación―, se asocian a valores disminuidos de DMO y muestran una mayor incidencia después de los 50 años (6). Aunque la importancia clínica de la osteoporosis esté asociada a sus complicaciones fracturarias, sería un error considerar la existencia de este trastorno basándose sólo en la presencia de fracturas, ya que esta aproximación diagnóstica implica la desventaja de que la detección de la enfermedad se retrasaría notablemente e impediría llevar a cabo una correcta prevención y una estrategia terapéutica encaminadas a evitar, precisamente, el desarrollo de fracturas. 2. EPIDEMIOLOGÍA DE LA OSTEOPOROSIS 2.1. Osteoporosis densitométrica Tanto en el hombre como en la mujer se produce una evolución fisiológica de la DMO a lo largo de la vida. Inicialmente, aumenta de forma progresiva durante la época del desarrollo corporal y llega a un pico máximo que no se modifica sustancialmente durante la tercera y cuarta décadas de la vida, a excepción de una pequeña pérdida INTRODUCCIÓN 11 premenopáusica más evidente en la cadera. En conjunto, desde los 20 a los 80 años hay una pérdida ósea en ambos sexos que oscila entre el 12% y el 14% en la columna y entre el 19% y el 30% en cadera y antebrazo (7). En la década de los 50 la pérdida ósea se acelera en la mujer, mientras que en el hombre el descenso es menos pronunciado. A partir de los 65 años la disminución de la DMO se produce con igual rapidez en ambos sexos (8). Es conocido que el riesgo de fractura aumenta de forma continua y progresiva conforme desciende la DMO. Se considera que dicho riesgo se incrementa de 1’5 a 3 veces por cada desviación estándar que disminuye la DMO (9). Es difícil reflejar de un modo fiable la cantidad real de personas que padecen osteoporosis al tratarse de una enfermedad asintomática en ausencia de fracturas. Los trabajos que muestran con más exactitud la auténtica dimensión de este proceso son los que recogen estudios epidemiológicos de las fracturas de fémur proximal. Se cree que en la actualidad existen en el mundo entre 150 y 200 millones de pacientes con osteoporosis y aproximadamente la mitad de los casos ―unos 75 millones― se da en los países industrializados (USA, Europa, Japón). En general, se considera que una de cada tres mujeres mayores de 50 años padece esta enfermedad (10). Son escasos los estudios densitométricos realizados en la población general. En España se llevó a cabo un estudio en personas de ambos sexos del que se expone la prevalencia de osteopenia y osteoporosis en la población femenina determinadas por los resultados obtenidos mediante DXA de columna lumbar y fémur proximal (Tabla 2) (11,12). Factores clínicos de riesgo y deterioro de la microarquitectura ósea en osteoporosis premenopáusica 12 Tabla 2. Prevalencia de osteopenia y osteoporosis en mujeres españolas OSTEOPENIA OSTEOPOROSIS EDAD COLUMNA LUMBAR CUELLO FÉMUR COLUMNA LUMBAR CUELLO FÉMUR 20-44 13’80 12’56 0’34 0’17 45-49 31’90 26’72 4’31 0’00 50-59 41’99 38’96 9’09 1’30 60-69 50’00 51,43 24’29 5’71 70-80 39’39 57’58 40’00 24’24 (Díaz-Curiel et al, 200112) Tras el análisis de los datos resulta destacable el marcado ascenso de la prevalencia de osteoporosis en ambas localizaciones en relación con la edad. A nivel lumbar, entre los 20 y 44 años sólo el 0’3% presenta valores densitométricos de osteoporosis, elevándose el porcentaje hasta el 40% entre los 70 y 80 años, mientras que en cuello de fémur, en este último segmento de edad la tasa de osteoporosis era del 24’2%. Si nos referimos a los varones, la prevalencia era claramente menor: 11’3% en columna lumbar y 2’6% en fémur proximal en el grupo de 70 a 80 años. En USA, basándose en las categorías diagnósticas de la OMS, se ha encontrado una prevalencia de osteopenia del 34% al 50%, y de osteoporosis del 17% al 20% en cuatro regiones del fémur proximal en mujeres blancas no hispanas mayores de 50 años. Esta prevalencia es de 1’3 a 2’4 veces mayor que la observada en mujeres de raza negra, y 0’8 a 1’2 veces mayor que la detectada en mujeres mejicanas (13). En varones mayores de 50 años, dependiendo del punto de corte utilizado, las cifras oscilan entre el 28% y el 47% para la osteopenia y entre el 3% y el 6% para la osteoporosis (14). Los datos publicados sobre población canadiense mayor de 50 años muestran una prevalencia de osteoporosis en mujeres del 12’1% y del 7’9% en columna lumbar y INTRODUCCIÓN 13 cuello femoral, respectivamente. En varones los porcentajes son del 2’9% en columna y del 4’8% en cuello de fémur (15). En el Reino Unido el 23% de las mujeres mayores de 50 años padece la enfermedad (16). Aunque el porcentaje de hombres que padece osteoporosis es importante, no cabe duda de que esta enfermedad afecta primordialmente a las mujeres y de que su prevalencia crece de manera exponencial a partir de los 50 años. Dado que la población mundial está sufriendo un envejecimiento continuo, se prevé que la osteoporosis y la morbilidad relacionada con esta enfermedad aumenten en los próximos años (Tabla 3) (17), y no sólo en los países desarrollados. Tabla 3: Prevalencia estimada de OP en USA en la población > 50 años. 2002 2010 2020 OP mujeres (millones) 7’8 9’1 10’1 OP hombres (millones) 2’3 2’8 3’3 Total 10’1 11’9 13’4 (Obtenida según datos de la NOF17) 2.2. Epidemiología de las fracturas osteoporóticas Los estudios epidemiológicos sobre fracturas osteoporóticas, aunque son abundantes, no logran establecer con exactitud el número de éstas. Los trabajos que más nos acercan a la realidad son los referidos a las fracturas del extremo proximal del fémur, mientras que los datos de fracturas vertebrales, de radio distal y de húmero proximal, son menos fiables. Estableciendo un orden de frecuencia, las fracturas osteoporóticas se localizan en columna vertebral, fémur proximal, radio distal, húmero proximal y extremo distal del fémur. Otras localizaciones son menos frecuentes, como las fracturas costales, de Factores clínicos de riesgo y deterioro de la microarquitectura ósea en osteoporosis premenopáusica 14 clavícula, del extremo distal del húmero, las proximales de tibia y las de pelvis (Figura 1) (18). (Modificado de Harvey N et al18) Figura 1: Incidencia de las principales fracturas osteoporóticas en mujeres. Es muy relevante el porcentaje de pacientes de ambos sexos que a partir de los 50 años corre el riesgo de sufrir una fractura osteoporótica. En mujeres oscila entre el 40% en USA y el 53’2% en el Reino Unido y en hombres entre el 13% en USA y el 22’4% en Suecia (Tabla 4) (19). Tabla 4: Riesgo (%) de sufrir cualquier fractura osteoporótica a partir de los 50 años MUJERES HOMBRES USA 39’7 13’1 SUECIA 46’4 22’4 REINO UNIDO 53’2 20’7 (Modificado de Jhonell O19) INTRODUCCIÓN 15 2.2.1. Fracturas de cadera Se consideran la complicación más grave de la osteoporosis debido a sus elevadas tasas de morbilidad y mortalidad, junto al notable consumo de recursos sanitarios que provocan. Estas fracturas ocasionan problemas que van más allá de la pura lesión ósea, repercutiendo en aspectos relacionados con la rehabilitación, la psiquiatría y la asistencia social. Se ha llegado a establecer una especificidad de un 90% con respecto a la osteoporosis. Es decir, la osteoporosis se asocia con el 90% de las fracturas de fémur proximal en pacientes de más de 45 años (20). Las fracturas de cadera determinan el ingreso hospitalario de quienes las sufren en la práctica totalidad de los casos, lo que ha facilitado la realización de estudios epidemiológicos. En el año 1990 se estimaba una cifra a nivel mundial cercana a 1.7 millones de fracturas de cadera, de las que 1.2 millones afectaban a mujeres y, dado el incremento constante de estas fracturas, se estableció una proyección para el año 2050 de 6.3 millones (21). En el momento actual, la mitad de estas fracturas ocurre en Europa y Norte América, pero en el año 2050 se prevé que este porcentaje disminuya hasta el 25%, incrementándose de forma notable en otras regiones como Asia y Latinoamérica. La incidencia de estas fracturas aumenta con la edad y oscila entre 2/100.000 habitantes en personas menores de 35 años y 3.000/100.000 habitantes en mayores de 85 años (21). La disparidad metodológica de los estudios ―definición y tipo de fracturas, recogida de datos, selección y amplitud de la muestra de la población en estudio―, unida a las diferencias geográficas, hacen que exista mucha variedad en los datos publicados. En España, los estudios realizados sobre incidencia de fracturas de cadera en diferentes Comunidades Autónomas han revelado datos bastante dispares, oscilando Factores clínicos de riesgo y deterioro de la microarquitectura ósea en osteoporosis premenopáusica 22 El remodelado óseo consta de cuatro fases sucesivas: activación, resorción, inversión y formación (Figura 2). Figura 2: Remodelado óseo La actuación de las unidades de remodelado se inicia con la activación de un grupo de osteoclastos en un lugar determinado del esqueleto, lo que da paso a la resorción ósea. A continuación, y en el mismo lugar, se activan los osteoblastos, reponiendo el hueso destruido por los osteoclastos. La resorción se desarrolla durante tres o cuatro semanas y la formación durante tres o cuatro meses. Al cabo de un año, las unidades de remodelado renuevan un 3-4% del hueso cortical y un 25-30% del hueso trabecular. Se calcula que en un momento determinado están activos entre 1.5 y 2 millones de unidades, en distintos lugares y en diferentes momentos funcionales. En el hueso cortical, la actuación celular tiene lugar en su propio seno. En el hueso trabecular, el fenómeno ocurre en la superficie en contacto con la médula ósea. INTRODUCCIÓN 23 El proceso en las unidades de remodelado comienza con el reclutamiento de los precursores de los osteoclastos, que proliferan, se diferencian y se fusionan, formando las grandes células multinucleadas que constituyen los osteoclastos maduros. Para que los osteoclastos maduros desarrollen su acción, las células que recubren el hueso (conocidas como osteoblastos de revestimiento o de reposo), deben retraerse y dejar huecos entre ellas. Tras establecer contacto con la matriz ósea, los osteoclastos experimentan un proceso de polarización en virtud del cual la zona de su membrana por la que se realiza dicho contacto adopta una conformación rugosa. Rodeando esta zona rugosa se desarrolla un anillo que sella el espacio situado entre la zona rugosa y la matriz ósea, aislándolo del microambiente óseo. Los osteoclastos segregan al espacio sellado protones y enzimas proteolíticas —fundamentalmente catepsinas, de las que la más representativa es la catepsina K―. La acidificación produce un fenómeno de desmineralización y posteriormente la matriz desmineralizada es degradada por las enzimas proteolíticas. Es la fase de resorción. Esta fase termina con la apoptosis osteoclástica, que es regulada por diversos factores entre los que destaca por su importancia TGFβ (Factor de crecimiento transformante β). Finalizada la resorción, la superficie ósea queda ocupada solamente por unos pocos fagocitos mononucleares que forman la línea de cementación sobre la que se depositará el hueso nuevo. Es la fase de inversión, a la que sigue la actuación de los osteoblastos. A esta adecuación temporo-espacial entre la acción de los osteoclastos y la de los osteoblastos se la denomina acoplamiento. En la fase de formación los osteoblastos proliferan, se diferencian y, finalmente, depositan hueso nuevo, proceso mediado por IGF-1(Factor de crecimiento similar a la insulina-1) y BMP-2 (Proteínas morfogenéticas óseas). Aproximadamente la mitad de estos osteoblastos formadores desaparece por apoptosis y la otra mitad forma Factores clínicos de riesgo y deterioro de la microarquitectura ósea en osteoporosis premenopáusica 24 los llamados “osteoblastos de reposo o de revestimiento” o bien quedan incluidos en el hueso recién formado transformándose en osteocitos. Éstos últimos serán los encargados de enviar señales cuando detectan cambios de carácter mecánico para estimular la activación de un nuevo ciclo de renovación. El hueso recién depositado inicialmente no está mineralizado ―hueso osteoide― pero aproximadamente una semana después de la formación de la matriz ósea, precipita en ella hidroxiapatita, dando lugar al proceso de mineralización. Ésta alcanza el 60% de su máximo a las pocas semanas, y después continúa lentamente durante 2 o 3 años, dando lugar a la denominada mineralización secundaria. 4.2. Regulación del remodelado óseo (44-47) El remodelado óseo tiene unos objetivos locales (renovación del hueso deteriorado, adaptación a las necesidades mecánicas) y otros generales (metabólicos). Por lo tanto, en su regulación intervienen factores locales y generales. Los locales son de dos tipos: mecánicos y humorales (citocinas y factores de crecimiento). Los generales también son de dos tipos: humorales (hormonas) y neurológicos. Se considera que el efecto de todos ellos concluye en una vía final común (Tabla 7). Tabla 7: Factores reguladores del remodelado óseo Factores locales  Mecánicos (mecanostato)  Factores humorales locales:  Factores favorecedores de la resorción: IL-1, IL-6, TNFα, MCSF, PG  Factores favorecedores de la formación: TGFβ, INFγ, FGF, BMP, IGF I Factores generales  Humorales (hormonas)  Hormonas calciotropas: PTH, calcitriol, calcitonina  Hormonas sexuales (estrógenos, andrógenos), GH, hormona tiroidea, corticoides, leptina  Sistema nervioso (central y simpático) Vía final común Sistema RANK/RANKL/OPG INTRODUCCIÓN 25 Los factores mecánicos deben guardar relación con la existencia de un “mecanostato” o sistema capaz de regular la masa ósea en función de la sobrecarga mecánica detectada. No se conoce bien su sustrato morfológico o bioquímico. Se considera que debe estar implicada la denominada “matriz histiocelular”, que es un complejo formado por moléculas de la matriz ósea, la unión de ésta a las células, unidas a su vez entre si, el citoesqueleto citoplasmático y la matriz nuclear. El osteocito sería el principal sensor de este sistema (48). El sistema nervioso central se considera que ejerce una función inhibidora del desarrollo de la masa ósea, a través del sistema nervioso simpático. Los factores responsables de este hecho no están bien establecidos. El mejor conocido es la leptina (49), hormona secretada por los adipocitos, que facilita la acción inhibidora del sistema nervioso central. Paradójicamente, esta hormona tiene un efecto opuesto cuando actúa periféricamente. La Parathormona activa a los osteoclastos de forma indirecta, a pesar de que estas células poseen receptores para PTH. El estímulo lo realiza a través de los osteoblastos. Su acción se traduce en un aumento del recambio óseo. El calcitriol tiene un comportamiento similar al de la PTH, aunque su efecto sobre el remodelado es difícil de perfilar debido a sus múltiples acciones: estimula la resorción ósea actuando sobre los osteoclastos; aumenta la absorción intestinal de calcio; inhibe la secreción de PTH por acción sobre las paratiroides; facilita la mineralización ósea. La calcitonina inhibe in vitro la acción de los osteoclastos tras inducir una disminución en el número de sus receptores. Se desconoce la trascendencia de esta acción, tanto en condiciones fisiológicas como patológicas. El aumento observado de Factores clínicos de riesgo y deterioro de la microarquitectura ósea en osteoporosis premenopáusica 26 los niveles de calcitonina durante el crecimiento, el embarazo y la lactancia, sustenta su papel en el mantenimiento de la masa ósea. Los estrógenos desempeñan un papel fundamental en el metabolismo óseo. Esto queda de manifiesto por la pérdida de masa ósea que ocurre en los primeros años de postmenopausia. Se discute la mayor o menor trascendencia de su actuación directa ―a través de los receptores estrogénicos de las células óseas― o indirecta, ya que su presencia inhibe citocinas proresortivas (IL-1, IL-6, TNFα) y favorece la apoptosis de los osteoclastos al estimular la producción de TGFβ por los osteoblastos (43,50) (Figura 3). (Modificado de Riggs BL et al43) Figura 3: Efectos de los estrógenos sobre el remodelado óseo Los factores locales reguladores del remodelado óseo son muy numerosos y constituyen un entramado funcional en el que unos determinan o modifican la acción de otros. En el desarrollo de los osteoclastos se han implicado citocinas y factores estimuladores de colonias: IL-1. IL-6, TNFα, el factor estimulador de las colonias de INTRODUCCIÓN 27 monocitos macrófagos (GM-CSF), el factor estimulador de las colonias de macrófagos (M-CSF). En la misma dirección actúan la PGE2 y los leucotrienos. Por el contrario, el interferon gamma (INFγ) inhibe la osteoclastogénesis. Entre los factores estimuladores de los osteoblastos hay que considerar el TGFβ, las proteínas morfogenéticas del hueso (BMP), el factor de crecimiento fibroblástico (FGF), el factor de crecimiento derivado de plaquetas ((PDGF) y los factores de crecimiento similares a la insulina (IGF I y II). Estos factores pueden inhibir a los osteoclastos. Así TGFβ inhibe la apoptosis osteoblástica y, por el contrario, induce la apoptosis de los osteoclastos y su desaparición del foco de resorción, para dar paso a la fase de formación. En la regulación del remodelado óseo tiene una gran importancia el sistema RANK-RANKL-OPG (51-53) (Figura 4). Figura 4: Sistema RANK/RANKL/OPG Factores clínicos de riesgo y deterioro de la microarquitectura ósea en osteoporosis premenopáusica 28 El RANK (Receptor for Activation of Nuclear Factor κ B) es un receptor de la familia TNFR presente en los osteoclastos, al que se une el RANKL (o ligando del RANK, de la familia del TNF) presente en la membrana de las células de estirpe osteoblasto/estroma medular. Como consecuencia de dicha unión, aumenta la proliferación y actividad de los osteoclastos, al tiempo que disminuye su apoptosis. La osteoprotegerina (OPG) es un receptor osteoblástico, miembro también de la familia TNFR. Su ligando es el propio RANKL, por lo que se interpone entre éste y el RANK, con lo que impide su conexión. Es decir, el osteoblasto produce tanto el activador de los osteoclastos como la sustancia que neutraliza dicho activador. Por consiguiente, la resorción ósea dependerá de la relación RANKL/OPG. El sistema RANK-RANKL-OPG se considera en gran medida la “vía final común” de numerosos factores tanto favorecedores como inhibidores de la resorción ósea: la PTH, el calcitriol, las hormonas tiroideas, IL-1, IL-6, IL-11, TNFα, PGE2, aumentan la relación RANKL/OPG; los estrógenos y el TGFβ desarrollan el efecto contrario (Figura 5) (53). El descubrimiento del sistema RANK/RANKL/OPG ha supuesto un gran avance en el conocimiento de los mecanismos moleculares que intervienen en la regulación del remodelado óseo. Este conocimiento se inició con la identificación de varios miembros de la familia del TNF como la osteoprotegerina, proteína con una potente actividad inhibidora de la osteoclastogénesis como ya se ha señalado, y el RANK (receptor de las células de estirpe hematopoyética precursoras de los osteoclastos, al que se une RANKL) (54). INTRODUCCIÓN 29 (Adaptado de Boyle et al53) Figura 5: Factores que estimulan e inhiben la expresión de RANKL en los osteoblastos Estudios de estas moléculas en modelos animales han confirmado su papel clave a nivel óseo y sistemas inmunitario y cardiovascular: los ratones knock-out para RANKL y los knock-out para RANK tienen un fenotipo similar caracterizado por el desarrollo de osteopetrosis, con ausencia de osteoclastos y de ganglios linfáticos, y desarrollo anormal de linfocitos B y T. Por el contrario los ratones knock-out para OPG sufren osteoporosis grave por aumento de la osteoclastogénesis y desarrollan calcificaciones en las paredes de la aorta y de las arterias renales. La forma soluble de RANKL puede derivar de un pre-RNA común o de la proteolisis de la forma de membrana llevada a cabo por metaloproteasas, entre ellas la enzima de conversión del TNFα. La forma de membrana posee, al menos en los modelos animales, una mayor actividad biológica que la soluble. Es importante destacar Factores clínicos de riesgo y deterioro de la microarquitectura ósea en osteoporosis premenopáusica 30 que este sistema requiere la presencia de M-CSF (factor estimulante de colonias de macrófagos), producido también en células osteoblásticas (55). Se sabe que CSF-1 y RANKL se precisan conjuntamente para inducir la expresión de los genes que caracterizan al osteoclasto maduro: fosfatasa ácida resistente a tartrato (TRAP), catepsina K (CATK), receptor de calcitonina y β3-integrina. El osteoclasto maduro es activado por mensajes que inducen el inicio del remodelado óseo. El osteoclasto se polariza y, en respuesta a la activación de RANK por su ligando, desarrolla cambios estructurales internos ―reagrupación del citoesqueleto de actina y formación de una unión estrecha entre la superficie ósea y la membrana basal, dando lugar a un compartimento sellado― que lo preparan para la resorción ósea. Dicho compartimento sellado es acidificado mediante la secreción de hidrogeniones y posteriormente se liberan enzimas líticas como TRAP y CATK en la laguna de resorción, que completan el proceso. La supervivencia del osteoclasto maduro y su participación en sucesivas tandas de resorción ósea es regulada por diversas hormonas y citocinas. Se ha sugerido que las diferencias de los niveles circulantes de RANKL en diversas patologías reflejaría simplemente los distintos valores de OPG (56). La activación de RANK desencadena una señal intracelular a través del factor adaptador TRAF6 (TNF receptor associated factor 6), que es una proteína adaptadora que tiene una función crítica en la transducción de la señal intracelular de los miembros de las superfamilias IL-1R/TLR y TNFR. Asimismo, se originan varias cascadas de señal paralelas en las que finalmente se va a provocar activación de NF-κB, c-Fos (Factor de transcripción implicado en la diferenciación osteoclástica), fosfolipasa C y NFATc1 (nuclear factor of activated T cells, cytoplasmatic) (Figura 6) (57,58). INTRODUCCIÓN 31 (Modificada de Arron y Choi57) (CMH: célula madre hematopoyética: CPOC: célula precursora de osteoclastos; OC: osteoclasto) Resto de abreviaturas: ver glosario de términos en el anexo 1. Figura 6: Control molecular de la diferenciación osteoclástica Aunque el origen clásico de RANKL se sitúa en el osteoblasto, estudios recientes han puesto de manifiesto que es realmente el osteoclasto quien aporta una mayor cantidad de esta citocina, lo que resulta más lógico dado el conocido papel de estas células en la detección de señales tanto mecánicas como hormonales. Esto indica que los osteoclastos podrían ser los verdaderos reguladores del remodelado óseo, al menos en condiciones fisiológicas. Los linfocitos T y B también producen RANKL, aunque es muy probable que su papel sea relevante únicamente en situaciones patológicas. En condiciones fisiológicas, el IFN-γ segregado por linfocitos T inactiva TRAF6, lo que constituye un elemento regulador de particular importancia para impedir una sobreactivación osteoclástica provocada por el RANKL linfocitario (57). Existe además una serie de vías coestimuladoras, como la que utiliza el OSCAR (osteoclast-associated receptor) y el TREM2 (triggering receptor expressed in mieloide cells-2). Los ligandos de TREM2 probablemente se encuentran en los propios Factores clínicos de riesgo y deterioro de la microarquitectura ósea en osteoporosis premenopáusica 38 a igualarse por encima de los 65 años, donde la disminución de la DMO se produce de forma similar en ambos sexos (78). Tabla 8. Factores de riesgo de osteoporosis NO MODIFICABLES MODIFICABLES Edad* Actividad física escasa Sexo femenino Tabaco* Genética Abuso de alcohol Raza asiática o caucásica Escasa ingesta de calcio y vitamina D Menopausia Delgadez* Hipogonadismo Glucocorticoides* Hiperparatiroidismo, hipertiroidismo Fármacos inhibidores de la aromatasa Artritis Reumatoide Deprivación androgénica Hepatopatías graves Inmunosupresores Hemopatías Heparina * Factores determinantes de riesgo de fractura independientes de DMO. 6.1.1.2. Sexo femenino La frecuencia de osteoporosis es mayor en el sexo femenino. En ambos sexos, las hormonas sexuales tienen un papel en la reducción de la resorción ósea. Los estrógenos, como ya se ha señalado, inhiben el reclutamiento y la actividad osteoclástica. Su déficit se considera la causa fundamental de la osteoporosis postmenopáusica, ya que se acompaña de aceleración de la pérdida ósea, fundamentalmente de hueso trabecular, al provocar un predominio neto de la resorción. Esto se hace aún más evidente en casos de menopausia precoz —antes de los 45 años—. En condiciones normales, la pérdida se inicia antes de la menopausia y se acelera en los 8-10 años siguientes. Por este motivo, el tiempo transcurrido desde el inicio de la menopausia constituye un factor determinante en la disminución de la DMO, incluso más importante que la edad cronológica (79). En el hombre la pérdida de masa ósea se produce más lentamente, siendo el hipogonadismo la causa identificable más frecuente, INTRODUCCIÓN 39 sin embargo, el papel de los estrógenos y los andrógenos en la fisiología del esqueleto del varón es incierto (80). 6.1.1.3. Factores genéticos En el momento actual se admite que la variación en la masa ósea está determinada genéticamente. La identificación del gen o los genes implicados en el padecimiento de osteoporosis se ve dificultada por el carácter multifactorial de la enfermedad, así como por la heterogeneidad de las diferentes poblaciones. Se han identificado varios polimorfismos que se han asociado con variaciones del remodelado óseo y de la masa ósea: Polimorfismos del gen del receptor de la vitamina D: Se han relacionado con el pico de masa ósea (mujeres homozigotas para el alelo b) (81) y con la estatura (82). En un metaanálisis (83) se ha encontrado que el genotipo BB se asocia con una menor DMO que los genotipos bb y Bb, mientras que los genotipos BB y Bb comportan un mayor riesgo de pérdida ósea a lo largo del tiempo. Polimorfismos del gen del receptor de estrógenos: Existen dos tipos de receptores estrogénicos, el alfa o tipo 1 (ESR 1) y el beta o tipo 2 (ESR 2). Su distribución alcanza a la práctica totalidad de los tejidos y ambos coinciden en algunos de ellos. Al parecer, ESR1 es el principal mediador de la acción estrogénica en el hueso, mientras que el papel del ESR2 es menos conocido y está presente sobre todo en hueso trabecular (84). A partir de datos obtenidos del estudio GENOMOS en el que han participado ocho centros europeos con más de 18.000 muestras de mujeres postmenopáusicas, se ha encontrado que el polimorfismo XabI del ESR1, concretamente el genotipo XX, se asocia con una disminución del 30% del riesgo de fracturas vertebrales (85). Factores clínicos de riesgo y deterioro de la microarquitectura ósea en osteoporosis premenopáusica 40 Polimorfismos del gen de la aromatasa: La aromatasa es una enzima de la familia del citocromo P450 encargada de la transformación de los andrógenos en estrógenos. Se expresa en órganos sexuales —ovario, testículo— y también en el tejido adiposo, fuente principal de estrógenos en la postmenopausia. Diversos grupos de nuestro país han publicado estudios que evidencian la relación existente entre los polimorfismos de su gen codificador (CYP19) y la presencia de osteoporosis (86,87). Polimorfismos del gen del receptor del colágeno tipo I: Los genes COL1A1 y COL1A2 codifican las cadenas α1 y α2 propias del colágeno tipo I, que forma mayoritariamente la matriz orgánica del tejido óseo. El polimorfismo de la región Sp1 del gen COL1A1, se relaciona con disminución de DMO y mayor riesgo de fracturas (genotipos Ss y ss) (88). Asimismo, otros dos polimorfismos de este gen denominados PCOL1 y PCOL2, se relacionan también con los valores de DMO a nivel lumbar, habiéndose observado que la combinación de los tres polimorfismos descritos para el gen COL1A1 muestra una tendencia a presentar mayor masa ósea (89). Gen relacionado con masa ósea alta: En varias familias que no sufrían ningún tipo de enfermedad ósea, se ha identificado un gen —LRP5— relacionado con el receptor de las lipoproteínas de baja densidad LDL, que se localiza en el locus 11q12-13 del cromosoma 11 y se asocia a valores elevados de DMO. Se cree que actuaría regulando la formación ósea a través del sistema Wnt y favoreciendo la diferenciación de los osteoblastos (90). Los avances en el campo de la genética hacen prever que, en un futuro más o menos próximo, quizás se podrá identificar a los individuos con riesgo de sufrir fracturas por fragilidad o a quienes muestran una mala respuesta a los tratamientos, o incluso desarrollar fármacos capaces de modificar la información genéticamente predeterminada, con lo que será posible llevar a cabo medidas preventivas y INTRODUCCIÓN 41 terapéuticas más eficaces. No obstante, hemos de admitir que la influencia genética sobre la masa ósea es muy compleja debido al gran número de genes que interviene en este proceso, que sólo explicaría entre el 50-80% de la variación de la densidad mineral ósea (91). 6.1.1.4. Factores étnicos La osteoporosis es más frecuente en individuos de raza caucásica y asiática (10). La prevalencia de osteoporosis en mujeres blancas es mayor que la observada en mujeres de raza negra, y en mujeres mejicanas (13,14). Asimismo, las mujeres de raza blanca tienen un riesgo de fractura, ajustado por edad, significativamente mayor que las de raza negra (92). 6.1.2. Factores modificables 6.1.2.1. Actividad física La escasa actividad física condiciona una masa ósea disminuida, como puede observarse en pacientes sometidos a inmovilización prolongada o en quienes han permanecido voluntariamente en cama durante largos periodos de tiempo, e incluso en astronautas libres de la acción de la gravedad (93-95). 6.1.2.2. Tabaco y abuso de alcohol El tabaco, a través de mecanismos directos —inhibición de la actividad osteoblástica— e indirectos —hábito más delgado en los fumadores— se ha identificado como factor de riesgo para la osteoporosis (96). El alcohol, a dosis elevadas, se asocia a una disminución de la DMO y a un aumento del riesgo de fractura y es la causa más frecuente de osteoporosis secundaria en el hombre (97). Factores clínicos de riesgo y deterioro de la microarquitectura ósea en osteoporosis premenopáusica 42 6.1.2.3. Calcio y vitamina D El aporte de calcio en la dieta del adulto en general, y de la mujer postmenopáusica en particular, influye en menor medida en la DMO que en la edad juvenil y durante el embarazo. Aun así, un aporte deficitario de calcio se relaciona con disminución de DMO y riesgo de fracturas. Del mismo modo, niveles insuficientes de vitamina D representan un factor de riesgo de masa ósea baja, fracturas y aumento de caídas (98). Diversos estudios han demostrado el efecto protector de ambos elementos frente a la pérdida ósea en columna lumbar y fémur proximal y el riesgo de fracturas de cadera y no vertebrales (99,100). 6.1.2.4. Delgadez Se considera uno de los factores más importantes y mejor documentado para el padecimiento de osteoporosis. Se sabe que el tejido adiposo de la mujer postmenopáusica es una importante fuente de estrógenos, ya que en él se produce la conversión de androstenediona en estrona. Tanto el bajo peso corporal, como la pérdida de peso, se consideran factores de riesgo de fracturas por fragilidad (101). 6.1.2.5. Fármacos El uso de glucocorticoides sistémicos es la causa más frecuente de osteoporosis relacionada con fármacos. Sus efectos deletéreos sobre el hueso están ampliamente documentados (102). Las pacientes que han sufrido un cáncer de mama y reciben posteriormente tratamiento con fármacos inhibidores de la aromatasa presentan disminución de la DMO y aumento de la tasa de fracturas (103). Asimismo, en varones diagnosticados de cáncer de próstata que son sometidos a tratamiento de deprivación androgénica con fármacos agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) se ha observado un aumento del riesgo de osteoporosis y fracturas (104). INTRODUCCIÓN 43 6.2. Factores de riesgo de fracturas Las fracturas por fragilidad dependen de la conjunción de diversos factores como la disminución de la DMO, la existencia de fracturas previas, la calidad del hueso y la intensidad del traumatismo. Como ya hemos señalado, la DMO es el principal predictor de fractura, pero no el único determinante del riesgo de fractura. Independientemente de los valores de masa ósea, el riesgo de fractura es mayor en personas de edad avanzada debido, entre otras razones no plenamente conocidas, a su mayor riesgo de caídas y a una menor capacidad de respuesta para mitigar la fuerza del impacto. Se sabe que para un determinado Tscore el riesgo de sufrir una fractura se incrementa notablemente con la edad (105). Este efecto de la edad sobre las fracturas por fragilidad es aun más evidente si se considera el riesgo absoluto de fractura dentro de un determinado periodo de tiempo, tal como lo recomienda la International Osteoporosis Foundation (IOF) (106). Los factores de riesgo de fractura más relevantes desde un punto de vista clínico han sido establecidos por la National Osteoporosis Foundation (NOF): baja DMO, historia previa de fracturas a partir de los 40 años, historia familiar de fracturas, delgadez y hábito tabáquico activo (107). El antecedente de fracturas previas es el factor de mayor importancia clínica. Se sabe que, aproximadamente, un 19% de las personas que sufren una fractura vertebral padecerán una nueva fractura en el siguiente año, además de tener un riesgo aumentado de sufrir fractura de cadera (108,109). Una de las consecuencias más importantes tras sufrir una fractura de cadera es el incremento del riesgo de padecer una segunda fractura a lo largo del primer año y sobre todo dentro de los tres primeros meses (110). Factores clínicos de riesgo y deterioro de la microarquitectura ósea en osteoporosis premenopáusica 44 Asimismo, las fracturas de radio distal aumentan el riesgo de sufrir nuevas fracturas por fragilidad, tanto de columna como de cadera, en personas de ambos sexos (111). 7. ESCALAS DE RIESGO DE OSTEOPOROSIS Y DE FRACTURAS 7.1. Escalas de riesgo de osteoporosis Partiendo de los factores clínicos de riesgo se han desarrollado diversos instrumentos capaces de predecir el riesgo de osteoporosis sin DMO, con objeto de identificar aquellos pacientes en los que está indicada la realización de una densitometría (Tabla 9):  Test SCORE (Simple Calculated Osteoporosis Risk Estimation) (112): Junto con el test ORAI, es el mejor validado. Comprende seis ítems y tiene una sensibilidad del 90% y una especificidad del 32% (valor predictivo positivo del 64%). Su especificidad disminuye cuando se aplica a poblaciones de edad más avanzada. Permite evitar un tercio de las densitometrías.  Test ORAI (Osteoporosis Risk Assessment Instrument) (113): tiene tres items, con una sensibilidad del 90% y una especificidad del 45’1% (valor predictivo positivo 32’5%).  Escala de la NOF (National Osteoporosis Foundation) (114): cinco ítems, sensibilidad 92% y especificidad 21%.  Escala OST-T (Osteoporosis Self-assessment Tool) (115): valorada en varones americanos. Sensibilidad del 93% y especificidad del 66% para un punto de corte de 4.  OSIRIS: Clasifica a las pacientes en tres niveles de riesgo: bajo (no precisan otra evaluación), medio (se deben evaluar de forma inmediata) y alto (deberían iniciar tratamiento sin necesidad de otras exploraciones) (116). INTRODUCCIÓN 45  ORACLE: Combina los factores de riesgo clínicos con ultrasonografía de falange (117). Tabla 9. Escalas para la identificación de pacientes con riesgo de osteoporosis ESCALA PUNTO DE CORTE FACTORES DE RIESGO y PUNTUACIÓN SCORE ≥ 6 +5 si no afroamericanos; +4 si AR; +4 por cada Frx OP(máximo 12puntos); + 1er dígito de la edad x3; +1 si no THS; -peso en libras/10 (redondear a número entero) ORAI ≥ 9 Edad: ≥ 75: + 15; 65-75: +9; 55-65: +5; Peso < 60 Kg: +9; No THS: +2 NOF ≥ 1 1 punto por : edad > 65, IMC < 22, historia familiar de Frx, historia personal de Frx, tabaquismo OST-T Riesgo medio (>-9); alto (>20) Edad (años) – peso (Kg) OSIRIS ≥ 1 Edad: años x -2 (quitar el último dígito); Peso: Kg x +2 (quitar último dígito) THS/ +2; Frx de baja energía/ -2 Díez et al ≥ 2 factores Edad > 51; Peso < 70 Kg; < 32 años de vida fértil; > de 2 hijos AR: Artritis Reumatoide; Frx: fractura; OP: osteoporosis; THS: terapia hormonal sustitutiva; IMC: Índice de masa corporal En general, estos instrumentos de riesgo clínico han mostrado una cuestionable capacidad de precisión para identificar pacientes candidatos a la realización de una medición de masa ósea, y una baja correlación con la presencia de fracturas, así como la necesidad de su validación en las diferentes poblaciones en las que se apliquen. Esto ha hecho que en nuestro país se haya elaborado también alguna escala (118) que ha mostrado una sensibilidad del 62’7% y una especificidad del 70%. Es importante considerar que estas escalas no deben usarse como método diagnóstico de osteoporosis y que no está consensuado su uso como instrumento de cribado poblacional. Factores clínicos de riesgo y deterioro de la microarquitectura ósea en osteoporosis premenopáusica 46 7.2. Escalas de riesgo de fracturas A partir de los datos del estudio SOF, se ha diseñado un instrumento de predicción del riesgo de fractura susceptible de ser utilizado tanto si se dispone de la DMO del paciente como si no. El estudio incluyó a una población de mujeres de más de 65 años de edad que fueron seguidas durante cinco años. Se les realizaron estudios densitométricos y registro de fracturas vertebrales y no vertebrales. Posteriormente se identificaron los factores de riesgo más significativos y estos constituyeron el modelo definitivo. Es el denominado Índice FRACTURE (119), que se compone de siete variables:  Edad.  Presencia de fracturas después de los 50 años.  Historia materna de fractura de fémur.  Peso igual o inferior a 57Kg.  Tabaquismo activo.  Necesidad de apoyo para levantarse de una silla.  DMO de cadera total si se dispone de ella. El punto de corte es ≥ 6 puntos. Si no se conoce la DMO el punto de corte es ≥ 4 puntos. (Disponible en http://clinrisk.co.uk/qfracture/). Auspiciado por la OMS se ha dado a conocer un instrumento de cálculo de riesgo de fractura a 10 años, el denominado Índice FRAX® (120). Este modelo es válido para varones y mujeres e integra factores de riesgo clínicos, identificados en metaanálisis previos, solos o en combinación con la DMO. Consta de doce variables: edad, sexo, peso, altura, historia de fractura previa, antecedentes de fractura de cadera en los padres, tabaquismo activo, uso de glucocorticoides orales, artritis reumatoide, INTRODUCCIÓN 47 osteoporosis secundaria, consumo de 3 o más unidades de alcohol al día y valor de la DMO en cuello femoral, si se dispone de este dato (Tabla 10). Tabla 10. Factores de riesgo considerados en la escala FRAX FACTORES INCLUÍDOS EN EL ÍNDICE FRAX Edad (entre 40 y 90 años) Sexo Raza y país de residencia (En el modelo de EEUU sólo acepta raza blanca, hispana, afroameriaca y asiática) Peso (Kg) y Talla (cm) Antecedentes familiares de fractura de cadera Fractura previa Toma de corticoides (5 mg de Prednisona al día durante al menos 3 meses) Tabaquismo actual y consumo de alcohol (3 medidas al día) Diagnóstico confirmado de Artritis Reumatoide DMO: en T-score o en g/cm² del cuello femoral Osteoporosis secundaria Las causas de osteoporosis secundaria estimadas en la herramienta FRAX® son:  Diabetes tipo I (insulino-dependiente).  Osteogénesis imperfecta del adulto.  Hipertiroidismo no tratado durante largo tiempo.  Hipogonadismo o menopausia prematura (antes de los 45 años). Factores clínicos de riesgo y deterioro de la microarquitectura ósea en osteoporosis premenopáusica 54 Las moléculas de colágeno en la matriz ósea están enlazadas mediante enlaces covalentes de piridinolinas (Pir) y desoxipiridinolinas (Dpir) formando fibrillas. Las primeras se encuentran también en el cartílago, sin embargo, las Dpir son más específicas del hueso (131). No requieren precauciones dietéticas ya que no se absorben por vía intestinal. Expresan bien situaciones de cambio de metabolismo óseo: se elevan en la niñez, menopausia, osteomalacia, hiperparatiroidismo e hipertiroidismo y descienden bajo el tratamiento con estrógenos y bisfosfonatos (132). Otros elementos liberados durante el proceso de resorción ósea son los telopéptidos carboxiterminales (ICTP, CTX) y aminoterminales (NTX) del colágeno. Han demostrado una correlación significativa con la densidad mineral ósea en mujeres postmenopáusicas, por lo que, actualmente, CTX y NTX se consideran los marcadores de resorción ósea más útiles en la práctica clínica (133,134). La fosfatasa ácida tartrato resistente 5b (FATR 5b) es una enzima lisosómica del osteoclasto involucrada en la degradación del hueso, aunque también está presente en otros tejidos. Su escasa especificidad unida a la dificultad metodológica de determinación, cuestionan su uso en la actualidad (135). 8.2.2.3. Otros marcadores bioquímicos del remodelado óseo Últimamente se han desarrollado nuevos marcadores del recambio óseo cuyo valor clínico está aún en estudio. La catepsina K actúa degradando colágeno y su nivel en suero reflejaría el número de osteoclastos, por lo que se ha sugerido como marcador de resorción. Los fragmentos urinarios de la osteocalcina también proceden de la resorción de la matriz ósea y parecen ser más específicos. En la valoración de la calidad ósea se vienen considerando especialmente relevantes las modificaciones INTRODUCCIÓN 55 postranslacionales de las proteínas de la matriz ósea, como la osteocalcina infracarboxilada, las formas nativas e isomerizada de CTX y la pentosidina (134,136). 8.2.2.4. Utilidad clínica de los marcadores de remodelado óseo en la osteoporosis La aplicación clínica actual más relevante de los marcadores de recambio óseo en la osteoporosis es la evaluación de la respuesta terapéutica. También se ha estudiado su utilidad en la predicción del riesgo de fractura y de pérdida de masa ósea, así como su correlación con la densidad mineral ósea (DMO). Sin embargo, los resultados de los trabajos han sido dispares en función del tipo de estudio, la población y el marcador analizados (137). Respecto a la predicción de masa ósea, a pesar de que los biomarcadores óseos evalúan el equilibrio entre formación y resorción y, generalmente, se relacionan de manera inversa con la DMO, estas correlaciones no son lo bastante sólidas como para poder predecir la masa ósea. Por consiguiente, no deben usarse para el diagnóstico de osteoporosis (138).  CONTROL DE LA EFICACIA TERAPÉUTICA Actualmente representa el uso clínico mejor establecido. Diversos estudios han demostrado que tras el inicio de la terapia antirresortiva se produce un descenso significativo tanto en los marcadores de resorción (en un plazo de 4 a 6 semanas) como en los de formación ósea (entre 2 y 3 meses). En la mayoría de los casos existe un valor valle que se alcanza entre 2 y 3 meses después del comienzo del tratamiento y se mantiene constante mientras el paciente continúa con el fármaco. Un cambio significativo sería una reducción entre el 40-70% en los marcadores de resorción (CTX en suero y orina y NTX y Dpir en orina), cuando se usa un antirresortivo potente (bisfosfonatos), y descensos más modestos (30-40%) con anticatabólicos menos Factores clínicos de riesgo y deterioro de la microarquitectura ósea en osteoporosis premenopáusica 56 enérgicos (raloxifeno). Por consiguiente, las modificaciones dependerán del agente terapéutico empleado y del marcador analizado. De esta manera, el hecho de no observar estos niveles de reducción indicaría una mala adherencia al tratamiento por parte del paciente o la administración inadecuada del fármaco (139-141). El tratamiento osteoformador induce inicialmente un rápido incremento de los marcadores de formación ósea seguido de un posterior aumento de los marcadores de resorción. Diversos trabajos han señalado a los marcadores PICP y, sobre todo, PINP como los que alcanzan una mayor sensibilidad para predecir cambios de DMO en pacientes tratados con Teriparatida. Se ha propuesto un algoritmo de actuación en pacientes tratados con este anabólico en función de la variación detectada en PINP: incrementos superiores a 10 μg en este marcador de formación, tres meses después de iniciado el tratamiento, indicarían una respuesta adecuada al mismo (142,143). Aunque resulta conveniente poder disponer de varios marcadores de formación y de resorción, de acuerdo con la evidencia disponible los marcadores de remodelado óseo más sensibles y útiles en la clínica serían CTX sérico —cuando usamos un antirresortivo— y PINP— para fármacos anabólicos—. Su determinación, después de 2 o 3 meses de tratamiento, ofrece la ventaja destacable de poder valorar la efectividad de la medicación y tranquilizar a los pacientes sin tener que esperar entre 12 y 24 meses para documentar los cambios en la DMO (144).  PREDICCIÓN DE LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO Diversos estudios han demostrado la asociación entre la modificación de los marcadores de recambio óseo después del tratamiento antirresortivo o anabólico y la eficacia antifractura a largo plazo. En un metaanálisis de 18 ensayos clínicos, se observó INTRODUCCIÓN 57 que durante la terapia con un fármaco antirresortivo, una diminución del 70% en los marcadores de resorción reducía el riesgo de fractura no vertebral en un 40%, y una disminución del 50% de los marcadores de formación reducía este riesgo en un 44% (145). En este sentido, se ha evidenciado que un aumento en los marcadores de formación como el PIPC y la FAO al mes de iniciarse el tratamiento con Teriparatida, se asocia a una mejoría en la estructura ósea (146). Sin embargo, el umbral óptimo para cada marcador no está bien establecido y además no existen datos sobre los resultados a largo plazo cuando los biomarcadores se reducen por debajo del intervalo de referencia. Algunos investigadores apoyan la hipótesis de que podría interferir en la reparación ósea fisiológica de “microcracs” y, por lo tanto, conducir a una mayor fragilidad ósea (147).  SELECCIÓN DE PACIENTES A QUIEN TRATAR Se ha señalado que los pacientes con una mayor elevación de los marcadores de recambio óseo responden mejor a la terapia antirresortiva. En un estudio prospectivo a dos años en mujeres con terapia hormonal sustitutiva se demostró que las pacientes situadas en cuartiles más altos para la excreción urinaria de NTX presentaban mayor ganancia ósea (148). Teóricamente, los niveles de referencia de los biomarcadores podrían ser utilizados para orientar decisiones de tratamiento de forma más racional. Sin embargo, la mayoría de los ensayos clínicos han demostrado que la eficacia antifractura es, en gran medida, independiente del nivel de referencia de los marcadores de remodelado óseo. Por lo tanto, actualmente no se admite dicha utilidad en la práctica clínica (149). Factores clínicos de riesgo y deterioro de la microarquitectura ósea en osteoporosis premenopáusica 58  PREDICCIÓN DEL RIESGO DE FRACTURA La DMO medida por DXA continúa siendo el mejor predictor de riesgo de fractura. No obstante, la DMO no lo explica todo y se deben tener en cuenta otras variables, entre ellas la tasa de recambio óseo. Los datos de algunos estudios prospectivos en mujeres postmenopáusicas de edad avanzada muestran una asociación, independiente de la DMO, entre los índices de recambio óseo y el riesgo de fracturas osteoporóticas, si bien los resultados son discordantes, sobre todo en lo que se refiere a los marcadores de formación ósea (150). Niveles elevados de marcadores de resorción se han relacionado con un incremento aproximado del doble de riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales en comparación con mujeres en las que dichos marcadores presentaban niveles normales. En el estudio EPIDOS se obtuvieron resultados concordantes con este hecho: en las mujeres de edad más avanzada, el incremento de marcadores de resorción ósea en orina (CTX) se asociaba, tras un ajuste de la DMO, con un aumento del riesgo de fractura de cadera. Esto sugiere que un enfoque combinado, utilizando la DMO y los marcadores bioquímicos de remodelado óseo, podría mejorar la predicción del riesgo de fractura en mujeres postmenopáusicas ya que este riesgo aumenta en quienes presentan DMO baja y/o marcadores de remodelación ósea elevados (151).  PREDICCIÓN DE PÉRDIDA ÓSEA Otra utilidad destacada de estos biomarcadores consiste en la posibilidad de identificar a las mujeres que van a presentar una alta tasa de pérdida de masa ósea en los años siguientes a la menopausia, con objeto de iniciar una estrategia preventiva de la osteoporosis. Como ya es conocido, la densitometría ósea es un importante predictor del riesgo de fractura, pero una sola medida no permite augurar la tasa de pérdida ósea. Diversos estudios han demostrado que los marcadores de recambio óseo pueden ser INTRODUCCIÓN 59 útiles en la determinación de la velocidad de pérdida ósea (130), ofreciendo un mayor poder predictivo los marcadores de resorción que los de formación (125,152). Recientemente se ha revisado en algunos trabajos la asociación de los biomarcadores con la pérdida de masa ósea en diferentes localizaciones esqueléticas. La relación más consistente ha sido la detectada a nivel de radio distal y calcáneo. En la cadera la relación es más modesta, mientras que en columna lumbar es prácticamente despreciable. Este último dato podría deberse a la elevada prevalencia de artrosis vertebral en pacientes de edad avanzada. En resumen, los marcadores de recambio óseo junto con otras variables demográficas, podrían predecir el 30-40% de la variación en la pérdida ósea en las mujeres postmenopáusicas no tratadas. No obstante, aún no se ha establecido el umbral de recambio óseo a partir del cual se debe intervenir para prevenir la pérdida ósea (153). El uso de los marcadores de remodelado óseo en la práctica clínica se ve limitado por su variabilidad. En los últimos años se han desarrollado múltiples técnicas para determinar la concentración de los marcadores específicos del remodelado óseo. Numerosos ensayos han demostrado que las concentraciones de dichos marcadores permiten distinguir a grupos de pacientes en diferentes situaciones de recambio óseo. No obstante, no se puede soslayar el hecho de que los marcadores de remodelado óseo presentan una notable variabilidad tanto analítica como biológica, cuyo conocimiento es imprescindible para la correcta interpretación de los valores obtenidos. Las causas de variabilidad pueden dividirse en premetrológicas y metrológicas. Entre las primeras destacan: edad, sexo, etnia, reparación de fracturas, función renal y hepática, otras enfermedades asociadas,… Todas ellas no pueden ser controladas y para minimizar su efecto, sería preciso usar valores de referencia adecuados para cada circunstancia, algo muy difícil en la práctica clínica. Otras fuentes de variabilidad Factores clínicos de riesgo y deterioro de la microarquitectura ósea en osteoporosis premenopáusica 60 premetrológica que sí podrían ser minimizadas son: dieta, ejercicio físico, ritmos circadianos, cambios estacionales. La variabilidad metrológica dependerá del método de medida empleado en la determinación de dichos marcadores. La automatización de estas técnicas ha permitido mejorar su reproducibilidad (125,154). Por lo tanto, conociendo lo anterior, es importante determinar la hora de recogida de muestras de acuerdo con el ritmo circadiano de cada marcador. Algunos marcadores en particular están muy influenciados por la ingesta, como es el caso del CTX sérico. La determinación en orina obligará a ajustar los resultados según la excreción de creatinina. Es conveniente saber que la mayoría de los marcadores de remodelado óseo se correlacionan positivamente con la edad, por lo que el clínico debe conocer los rangos de referencia en función de ésta. En términos generales, se estima que la variabilidad de los marcadores medidos en orina es del 20-30% y de los medidos en suero del 10-15% (155). La disponibilidad de marcadores bioquímicos del remodelado óseo que pueden medirse de forma rápida y con un coste relativamente bajo, ha contribuido a un mejor conocimiento de la fisiología ósea y de la patogenia de las enfermedades metabólicas óseas. Aunque no se consideran apropiados para el diagnóstico de osteoporosis, proporcionan una evaluación dinámica del hueso que puede aportar información adicional y complementaria a la evaluación estática suministrada por la DMO. Su mayor utilidad para el clínico radica en la posibilidad de seleccionar mejor a la población que debe recibir tratamiento y de valorar la eficacia de éste. En la actualidad, los marcadores de formación más sensibles en la osteoporosis postmenopáusica son INTRODUCCIÓN 61 FAO, OC y PINP, mientras que entre los marcadores de resorción, destacan las formas telopeptídicas: CTX en suero y NTX en orina (134). No obstante, es preciso comprender sus limitaciones —variabiliad analítica y biológica— y usarlos en el contexto clínico apropiado. En el momento actual y teniendo en cuenta la evidencia de que se dispone, no se recomienda su determinación sistemática en la evaluación de los pacientes con osteoporosis. 8.3. Medición de la masa ósea 8.3.1. Densitometría ósea central. Como ya se ha señalado, el diagnóstico de osteoporosis se basa en la medida de la densidad mineral ósea (DMO) (1), siendo la absorciometría radiográfica de doble energía (DXA) el patrón de referencia y la técnica óptima para llevarla a cabo, por su precisión, baja radiación y la posibilidad que ofrece de valorar la DMO tanto a nivel de esqueleto axial como periférico (2,3). La Organización Mundial de la Salud (OMS) estableció cuatro categorías diagnósticas a partir de los valores densitométricos y del Tscore, expresado como el número de desviaciones estándares (DE) que la densidad mineral ósea de un individuo se aleja de los valores medios de la población adulta joven normal del mismo sexo (Tabla 1) (1). La DXA consiste en la medición de la atenuación que los tejidos y el hueso ejercen sobre un flujo de fotones producidos por un tubo de rayos X emitidos sucesivamente a dos energías. La medición se realiza en columna lumbar y fémur proximal (cuello femoral y total), con capacidad de predecir el riesgo de fractura en dichas localizaciones, ya que son las de mayor relevancia clínica. Actualmente se dispone de varias marcas de aparatos que difieren en el proceso físico de obtención de energía. Estas diferencias, junto con la distinta calibración de los Factores clínicos de riesgo y deterioro de la microarquitectura ósea en osteoporosis premenopáusica 62 densitómetros, hacen que las medidas obtenidas no sean comparables entre equipos dispares (156). 8.3.1.1. Aplicaciones de la DXA Las principales utilidades clínicas son (157):  Diagnóstico de baja masa ósea/osteoporosis.  Predicción del riesgo de fractura.  Monitorización seriada de cambios óseos y valoración de eficacia terapéutica. Los intervalos entre mediciones no deben ser inferiores al año, salvo en aquellas circunstancias asociadas a pérdida acelerada de masa ósea (e.g. corticoterapia), en que podrán acortarse (158). En mujeres con osteoporosis postmenopáusica tratadas con bisfosfonatos se recomienda la realización de controles densitométricos cada 2-3 años. Se ha demostrado que no resulta rentable repetir la prueba antes de los 2 años, ya que algunas pacientes presentan una pérdida de masa ósea durante el primer año pero pueden ganarla a lo largo del segundo año (159). Recientemente, el estudio NORA puso de manifiesto que un gran número de fracturas osteoporóticas se producen en mujeres con valores de DMO en rango de osteopenia. Aquellos casos que presentan un T-Score < 1,8 DE, junto con otros factores de riesgo como la escasa movilidad o un déficit en la autopercepción del estado de salud (55% de la población osteopénica), forman un subgrupo de población donde prácticamente se duplica el riesgo de fractura (4,1% vs 2,2%) (160). 8.3.1.2. Indicaciones de la DXA No es operativo realizar una densitometría ósea a toda la población para detectar a aquellas personas que tienen osteoporosis o un alto riesgo de fractura. Es necesario INTRODUCCIÓN 63 limitar su uso de tal forma que sea rentable y eficiente, procurando no realizar determinaciones innecesarias a personas con bajo o inexistente riesgo de padecer este trastorno. Las últimas recomendaciones de la Sociedad Internacional de Densitometría Clínica (ISCD) sobre las indicaciones de DXA (157) aparecen recogidas a continuación (Tabla 14). Tabla 14: Indicaciones de DXA según la ISCD INDICACIONES DE DENSITOMETRÍA ÓSEA Mujeres ≥ 65 años Mujeres postmenopáusicas < 65 años con factores de riesgo Varones ≥ 70 años Fracturas por fragilidad Enfermedades asociadas a baja masa ósea Fármacos asociados a pérdida ósea Cualquier persona a la que se le vaya a iniciar tratamiento para la OP Monitorización de tratamiento 8.3.1.3. Interpretación de la DXA Es necesario tener en cuenta una serie de consideraciones para realizar una correcta interpretación de los resultados obtenidos por la densitometría. El empleo de la T-score y los criterios diagnósticos densitométricos de la OMS (1) sólo deben aplicarse a mujeres postmenopáusicas y hombres mayores de 50 años cuyas mediciones hayan sido realizadas con aparatos DXA en columna lumbar y en fémur proximal. Para las mujeres antes de la menopausia y hombres menores de 50 años, la ISCD recomienda utilizar Z-score (aunque hay que tener en cuenta que en las décadas de los 30 y 40 años los valores de T-score y Z-score prácticamente coinciden). En estos grupos poblacionales se debe definir como “dentro del rango esperado para su edad” los valores Factores clínicos de riesgo y deterioro de la microarquitectura ósea en osteoporosis premenopáusica 70 densitometría y sólo precisa la instalación de un software (TBS iNsight®) en el densitómetro. El análisis de las exploraciones DXA para el cálculo de los valores de TBS no necesita un mayor tiempo de exposición a la radiación, por lo que la dosis recibida por el paciente es la misma que la requerida para una exploración de densitometría ósea convencional de columna lumbar, que sabemos es muy baja: 0,0082 mSv, aproximadamente 5 veces menor que la dosis de radiación natural a la que se ve sometida una persona cuando realiza un viaje en avión (0,04 mSv) (183). Por consiguiente, permite obtener de forma segura y sencilla una información relevante sobre la estructura y resistencia óseas. El software (TBS iNsight®) ha sido aprobado por la FDA en octubre de 2012. Es compatible y puede ser instalado sólo en determinados modelos de densitómetros DXA: GE Lunar (Prodigy, iDXA) y Hologic (QDR 4500, Discovery, Delphi). 8.6.2.2. Correlación entre TBS y parámetros de microarquitectura ósea A partir de imágenes en 3D obtenidas mediante μCT de especímenes humanos de hueso trabecular (13 vértebras lumbares y 7 dorsales, 17 cuellos femorales y 20 radios ultradistales) se estudiaron diversos parámetros de microarquitectura ósea:  Volumen óseo/volumen total (BT/TV)  Grosor trabecular (TbTh)  Espacio intertrabecular (TbSp)  Número de trabéculas (TbN)  Conectividad trabecular (Conn) Los valores de TBS se correlacionaron positivamente con la relación entre volumen óseo y volumen total (BT/TV), con el nº de trabéculas (TbN) y su conectividad INTRODUCCIÓN 71 (Conn) y negativamente con el espacio intertrabecular (TbSp) (181,184,185). Esto permitió considerar a esta técnica no invasiva como un fiel reflejo de la microarquitectura ósea y, por consiguiente, útil para su valoración. El rango de valores de esta técnica oscila entre 0,900 y 1,600 (186) (Figura 10). Los valores más bajos identifican un mayor grado de deterioro de la microarquirectura ósea. (Adaptado de Bousson V et al186) Figura 10: Imagen de TBS obtenida a partir del estudio densitométrico con DXA Se han establecido tres puntos de corte:  TBS ≤ 1,200 Microarquitectura ósea degradada  TBS 1,200-1,350 Parcialmente degradada  TBS > 1,350 Normal Factores clínicos de riesgo y deterioro de la microarquitectura ósea en osteoporosis premenopáusica 72 8.6.2.3. Utilidad clínica de TBS  IDENTIFICACIÓN DE PACIENTES CON FRACTURAS Se han publicado varios estudios en mujeres con osteoporosis postmenopáusica en los que esta técnica ha demostrado ser capaz de discriminar entre pacientes con fracturas y sujetos controles, con un poder incluso superior a la DXA (187-189). En un reciente estudio caso-control se compararon los valores de TBS en 83 mujeres postmenopáusicas con fractura sólo de cadera, y los de un grupo control de 108 mujeres sin fractura. Los valores de TBS fueron significativamente más bajos en las pacientes fracturadas (190). Resultados similares se han encontrado en otro estudio caso-control llevado a cabo en varones con fracturas por fragilidad, al compararlos con aquellos que no habían sufrido fracturas (191).  PREDICCIÓN DEL RIESGO DE FRACTURA A partir de la cohorte de Manitoba se realizó un estudio con TBS en 29.407 mujeres postmenopáusicas mayores de 50 años. Los valores de TBS fueron significativamente menores en aquellas mujeres que presentaban fracturas vertebrales y de cadera. La capacidad de predicción de TBS fue igual a la mostrada por los valores de DXA, y la combinación de ambos métodos mostró un valor predictivo mayor que la de cada uno de ellos por separado (192). Análogos resultados ha ofrecido el estudio efectuado en mujeres postmenopáusicas osteoporóticas pertenecientes a la cohorte OFELY (193). INTRODUCCIÓN 73  EVALUACIÓN DE RESPUESTA A FÁRMACOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS Antirresortivos Diversos estudios llevados a cabo en mujeres postmenopáusicas tratadas con fármacos antirresortivos (bisfosfonatos orales e intravenosos, raloxifeno, calcitonina, denosumab) han puesto de manifiesto un incremento significativo de los valores de TBS en las mujeres que recibían tratamiento activo, respecto a aquellas que sólo eran tratadas con placebo (194-196). Anabólicos Se ha comunicado el efecto de teriparatida sobre los valores de DMO y TBS en un estudio abierto multicéntrico de dos años de duración, en el que se incluyó a un grupo de 82 mujeres postmenopáusicas. Ambas determinaciones mostraron incrementos significativos respecto a los valores basales: 7.6% (p< 0.001) en DMO de columna lumbar y 4.3% (p< 0.001) en TBS (197). Teriparatida ha mostrado un efecto más positivo sobre la microarquitectura ósea determinada mediante TBS que ibandronato, en un estudio retrospectivo no aleatorizado, tras dos años de tratamiento, en mujeres postmenopáusicas osteoporóticas (198). Fármacos de acción doble: Ranelato de estroncio Se comparó el efecto de ranelato de estroncio frente a alendronato semanal en un estudio doble ciego en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis. Después de 2 años de seguimiento los valores de TBS mostraron un aumento (3.1%) estadísticamente significativo (p< 0.001) en el grupo tratado con ranelato de estroncio, mientras que el incremento observado en el grupo que recibió alendronato (1%) no lo fue (p= 0.03) (199). Factores clínicos de riesgo y deterioro de la microarquitectura ósea en osteoporosis premenopáusica 74  EVALUACIÓN DE TRATAMIENTOS Y TRASTORNOS ASOCIADOS A PÉRDIDA ÓSEA En un estudio restrospectivo realizado en 136 mujeres caucásicas de 45 a 80 años en tratamiento prolongado con corticoides a las que se comparó con un grupo control del mismo número, no se encontró diferencia significativa en los valores de DMO, mientras que sí se puso de manifiesto el descenso significativo de TBS en el grupo sometido a corticoterapia (200). Asimismo, los valores de TBS se han hallado significativamente disminuidos en pacientes con artritis reumatoide (201), diabetes (202), hiperparatiroidismo primario (203) e incidentaloma adrenal (204). 9. PLANTEAMIENTO TERAPÉUTICO DEL PACIENTE CON OSTEOPOROSIS 9.1. Objetivos del tratamiento El objetivo primario del tratamiento de la osteoporosis ha de ser evitar la aparición de las fracturas, que constituyen su principal complicación y problema clínico. La estrategia más adecuada debe comprender la disminución de la carga mecánica y el aumento de la resistencia ósea, mediante medidas farmacológicas y no farmacológicas. El objetivo secundario estará dirigido a minimizar las consecuencias de las fracturas: dolor, deformidades. La decisión de instaurar un tratamiento debe basarse en el riesgo de fractura de cada paciente. En general, aquellos con un riesgo más elevado serán los que más se beneficiarán de las medidas terapéuticas adoptadas. INTRODUCCIÓN 75 Habremos de distinguir entre los casos en los que se debe iniciar el tratamiento y aquellos otros en los que se podrá considerar éste (Tabla 15) (205). Tabla 15: Selección de pacientes a quien tratar205 INDICACIÓN DE TRATAMIENTO VALORAR TRATAMIENTO Mujeres postmenopáusicas con:  Fx por fragilidad, independiente del valor de DMO.  OP (DMO <-2,5 DE en T-score, en CL o F), con o sin Fx, valorando factores de riesgo.  Menopausia precoz (<45 años) según DXA y otros factores de riesgo.  Osteopenia (DMO entre -1 y -2,5 DE en T-score) asociado a factores de riesgo. (Fx: Fractura; OP: Osteoporosis; DMO: Densidad mineral ósea; DE: Desviación estándar; CL: Columna lumbar; F: Fémur; DXA: Densitometría de rayos X de doble faz) El paciente ha de recibir información y debe participar en la elección de un determinado fármaco. Dicha selección deberá contemplar varios aspectos:  Evidencia de la eficacia de ese fármaco en pacientes de sus mismas características.  Ausencia de contraindicaciones.  Potencialidad real de cumplimiento.  Eventos adversos.  Eficiencia de su prescripción El tratamiento de la osteoporosis, salvo contraindicación, debe mantenerse durante años. Estos fármacos reducen pero no anulan el riesgo de sufrir fracturas, por lo que el tratamiento puede ser eficaz a pesar de que el paciente presente nuevas fracturas. Se recomienda evaluar la respuesta terapéutica mediante DXA central cada 2-3 años. Al inicio del tratamiento puede ser conveniente repetir la densitometría al año, y en situaciones de riesgo elevado de fractura ―corticoterapia a altas dosis, fracturas vertebrales múltipes, pacientes trasplantados― cada 6 o 12 meses (205). Factores clínicos de riesgo y deterioro de la microarquitectura ósea en osteoporosis premenopáusica 76 9.2. Medidas no farmacológicas Se deben recomendar a toda la población y de forma especial a este grupo de pacientes: ejercicio físico, eliminación de hábitos tóxicos, dieta equilibrada, aporte adecuado de calcio y vitamina D, prevención de caídas. En general, en pacientes con osteoporosis se recomienda una ingesta diaria de calcio de 1000 mg y el mantenimiento de un nivel sérico de 25-OH-vitamina D≥ 30 ng/ml. La ingesta de calcio en la dieta es necesaria para un metabolismo óseo normal. El calcio, principal mineral del hueso junto con el fósforo, es imprescindible para mantener la integridad mecánica del esqueleto. La ingesta recomendada de este elemento depende de la edad y de las circunstancias individuales. Las necesidades son mayores durante el crecimiento, el embarazo, la lactancia y la menopausia. La cantidad diaria recomendada oscila entre 1000-1300mg (Tabla 16) (206). Si la dieta habitual no aporta estos requerimientos habrá que prescribir suplementos farmacológicos de calcio. Tabla 16. Cantidades diarias recomendadas de calcio según grupos de edad GRUPO DE EDAD CANTIDADES DIARIAS RECOMENDADAS DE CALCIO (mg) NIÑOS PEQUEÑOS 0-6 meses 6 meses-1 año 400 600 NIÑOS MAYORES (1-8 años) 500-800 ADOLESCENTES (9-18 años) EMBARAZADAS LACTANTES 1.300 ADULTOS 19-50 años Mayores de 50 años y/o THS 1.000 1.200 INTRODUCCIÓN 77 El aporte insuficiente de este elemento provoca un aumento de la resorción ósea ―mediado principalmente por la parathormona (PTH)― para mantener los niveles séricos de calcio dentro de los límites de la normalidad. Esto induce un aumento de la tasa de remodelado óseo y determina una reducción de la masa ósea y un incremento del riesgo de fractura (207). La biodisponibilidad del calcio contenido en lácteos y derivados es mayor que en otros alimentos, como vegetales ricos en oxalato o ácido fítico: espinacas, judías, nueces o semillas (206). Asimismo, se han descrito pequeñas diferencias en la absorción fraccional y en el efecto biológico de los suplementos farmacológicos de calcio (carbonato, citrato, lactogluconato, pidolato), cuya relevancia clínica es limitada excepto en el caso de las sales de carbonato cálcico, que muestran una absorción deficiente, salvo que se administren junto con el alimento, en personas con acloridria: ancianos o tratados con inhibidores de la bomba de protones. En todos los casos, la absorción es más completa si no se superan los 500mg de calcio elemento en cada toma (206,208). Actualmente existe cierta controversia en este tema ya que en algún estudio se ha puesto de manifiesto un aumento del riesgo de fractura de cadera en relación con el aporte de calcio, debido al parecer a la reducción del periostio en esta localización (209). Asimismo, en un ensayo clínico donde se incluyeron 1471 mujeres postmenopáusicas se halló un aumento del riesgo de eventos cardiovasculares en aquellas que recibían suplementos de calcio. Esto último se explicaría por una aceleración en la calcificación vascular debida al aumento de los niveles séricos de calcio (210). Sin embargo no son datos concluyentes, ya que son estudios con un número reducido de participantes que incluían población de edad avanzada, por lo que no son aplicables a otras etnias o grupos de edad. Factores clínicos de riesgo y deterioro de la microarquitectura ósea en osteoporosis premenopáusica 78 La vitamina D es un esteroide cuyo aporte procede de la síntesis en la piel gracias a la luz solar y/o de la ingesta de alimentos que la contienen. Su papel es fundamental en la mineralización del sistema óseo en todas las edades. La vitamina D no es sólo un nutriente, sino que se considera como una verdadera hormona con diversas funciones, siendo la principal de ellas el mantenimiento del calcio sérico en un nivel fisiológicamente adecuado para que pueda desempeñar sus funciones metabólicas, la transducción de señales y la actividad neuromuscular (211). El proceso de síntesis y metabolización de la vitamina D es bien conocido desde los años veinte del siglo pasado. Incluye los siguientes pasos:  Transformación del 7-dihidrocolesterol en provitamina D y posteriormente en vitamina D, inicialmente inerte.  Primera hidroxilación. Se realiza en el hígado y determina su transformación en 25-OH vitamina D, principal forma circulante cuyos niveles sanguíneos son los empleados para valorar el estado de esta vitamina en los individuos.  Segunda hidroxilación. Se produce fundamentalmente en el riñón, aunque también se puede llevar a cabo en otros tejidos (mama, colon, próstata…) y origina su transformación en 1,25(OH)2 vitamina D o calcitriol que es su forma biológicamente activa. Las principales funciones del calcitriol son (212):  Aumentar la absorción intestinal de calcio y fósforo.  Inhibir la formación de osteoclastos.  Favorecer la mineralización del nuevo hueso producto del remodelado óseo.  Reducir la síntesis de parathormona (PTH). INTRODUCCIÓN 79 Asimismo, el calcitriol producido localmente en tejidos no relacionados con el metabolismo fosfo-cálcico, participa en la regulación de numerosas funciones biológicas: crecimiento celular, apoptosis, angiogénesis, sistema inmunológico. Esto ha hecho que el déficit de vitamina D se haya asociado a diversas enfermedades agudas y crónicas: alteraciones en el metabolismo del calcio, algunos tumores, diabetes tipo 2, enfermedad cardiovascular, enfermedades infecciosas (213). Considerando las cuantiosas e importantes funciones óseas y extraóseas de la vitamina D, parece lógico pensar que sus niveles deben ser óptimos para que se puedan realizar dichas funciones. Sin embargo, aún hoy existe mucha controversia sobre esto. En general, el consenso de los expertos y de la mayoría de las sociedades científicas relacionadas con el tema es considerar tres niveles séricos de 25-OH vitamina D, con el consiguiente significado clínico (214,215):  Deficiencia de vitamina D: valores inferiores a 20 ng/ml.  Insuficiencia de vitamina D: entre 20 y 30 ng/ml.  Suficiencia de vitamina D: valores superiores a 30 ng/ml. Existe un acuerdo general en que valores inferiores a 20 ng/ml son claramente inadecuados y deficientes. La polémica se centra en si es necesario alcanzar los 30 ng/ml para conseguir los efectos óseos y extraóseos de la vitamina D. Conocemos datos histomorfométricos que indican que niveles inferiores a 30 ng/ml originan un aumento del volumen de osteoide, es decir de nuevo hueso sin mineralizar, habiéndose detectado un 25% de casos de osteomalacia en estos individuos (216). A nivel óseo valores de vitamina D entre 24 y 32 ng/ml parecen ser adecuados para reducir el riesgo de fracturas e incluso de caídas (217). Factores clínicos de riesgo y deterioro de la microarquitectura ósea en osteoporosis premenopáusica 86 sufrido fracturas en raquis. No reduce el riesgo de fracturas no vertebrales (242). Se ha descrito su efecto analgésico en pacientes con fracturas vertebrales (243). Recientemente la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) informó sobre datos que asociaban el uso prolongado de este fármaco con un ligero aumento del riesgo de tumores. Por este motivo se ha suspendido la comercialización de los preparados intranasales y se ha restringido el uso de las formulaciones inyectables a tratamientos de corta duración. 9.3.1.3. Moduladores selectivos de los receptores estrogénicos (SERM) Los SERM son un grupo de fármacos que inhiben competitivamente la unión de los estrógenos a sus receptores y que actúan como agonistas o antagonistas estrogénicos según el tipo de receptor hormonal presente en cada tejido (244,245). Este perfil farmacológico permite conseguir los efectos beneficiosos de los estrógenos, limitando sus efectos negativos sobre la mama y el endometrio. Los receptpres estrogénicos son miembros de una familia de receptores hormonales nucleares que funcionan como factores de transcripción nuclear dependientes de ligandos. Se han identificado dos tipos de receptores estrogénicos: alfa y beta (Figura 11). Los modelos murinos indican que ambos subtipos tienen acciones diferentes y que el efecto del estrógeno depende del equilibrio de las señales de ambos receptores. El receptor alfa casi siempre es activador y responsable de la mayoría de las acciones de los estrógenos. El receptor beta puede inhibir la acción del receptor alfa formando un heterodímero con él. Ambos se encuentran ampliamente distribuidos en el organismo: sistema nervioso central, pulmón riñón, mama, órganos reproductores, colon, sistema inmune (244). INTRODUCCIÓN 87 (Modificado de Osborne CK, et al244) Figura 11. Receptores estrogénicos El efecto agonista o antagonista de los SERM se puede explicar por dos mecanismos: por el grado de expresión de cada tipo de receptor y por los cambios de la conformación del dominio de unión al ligando que se producen cuando se unen al receptor estrogénico y que se creen específicos para cada tipo de ligando. Estos cambios permiten la unión de factores correguladores (activadores o represores) (Figura 12) (244). Además de esta vía clásica, los receptores estrogénicos pueden funcionar también en ausencia de estrógenos como respuesta al efecto de factores de crecimiento sobre sus receptores extracelulares de membrana. Este mecanismo tiene una especial relevancia en la resistencia adquirida al tratamiento con tamoxifeno en el cáncer de mama. Factores clínicos de riesgo y deterioro de la microarquitectura ósea en osteoporosis premenopáusica 88 (Osborne CK, et al244) Figura 12. Mecanismo de acción de los SERM Se desconocen los mecanismos por los que los SERM ejercen su efecto antirresortivo sobre el hueso. Tanto osteoblastos como osteoclastos tienen receptores α y β, pero se cree que la acción sobre los osteoclastos es predominantemente indirecta, a través del sistema RANK/RANKL/OPG (245). El concepto de SERM y su mecanismo de acción se basan en la noción de farmacóforo. En el siglo XIX, los químicos orgánicos que trabajaban en el campo de los colorantes introdujeron el término cromóforo para designar la parte de la molécula responsable de su color. Siguiendo este razonamiento, Paul Ehrlich, en 1909, estableció el concepto de farmacóforo: existencia de un elemento central molecular que transporta (phoros) los rasgos esenciales responsables de la actividad biológica de una droga (pharmacon). Es decir, un conjunto de rasgos estructurales en una molécula por el que INTRODUCCIÓN 89 es reconocida por un receptor, y que además es el responsable de la actividad biológica de esa molécula. En la Figura 13 se muestra la estructura química de diversos SERM comparada con la del estradiol. (Modificada de Osborne CK et al 244) Figura 13. Estructura química del 17β estradiol y de varios SERM El inicio de la investigación de este grupo de fármacos estuvo marcado por la búsqueda de una sustancia con acción antiestrogénica para la prevención y el tratamiento del cáncer de mama. El Tamoxifeno fue el primero de ellos que demostró un efecto agonista en el tejido óseo, pero, a pesar de aumentar la densidad mineral ósea, no se observó que redujera el riesgo de fracturas (246,247). Además, su acción estimulante del endometrio limitaba su uso clínico en la osteoporosis. Factores clínicos de riesgo y deterioro de la microarquitectura ósea en osteoporosis premenopáusica 90 Avances posteriores en biología molecular y en farmacología permitieron sintetizar un nuevo compuesto de este grupo: raloxifeno, considerado como un SERM de segunda generación. El Raloxifeno fue el primer SERM en tener indicación para el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica. Disminuye la pérdida de DMO y reduce el riesgo de fractura vertebral en mujeres con y sin facturas previas, pero no ha demostrado este efecto sobre las no vertebrales (248). Reduce la incidencia de cáncer de mama con receptor estrogénico positivo, pero se relaciona con un aumento de los eventos tromboembólicos y no parece reducir el riesgo de enfermedad coronaria a pesar de disminuir los niveles séricos de colesterol total y de la fracción unida a lipoproteinas de baja densidad. Además, al igual que la terapia hormonal, sus efectos sobre la masa ósea desaparecen al suspender el fármaco (249-251). El Bazedoxifeno es un nuevo de SERM de tercera generación con similares efectos que raloxifeno sobre el hueso y con similar perfil de efectos adversos. En el estudio de referencia a tres años (252), el número de nuevas fracturas vertebrales detectadas fue inferior en los pacientes que recibieron bazedoxifeno 20 mg (NNT, 56; IC 95%, 34-146 pacientes) o 40 mg (NNT, 63; IC 95%, 37-231 pacientes) que en los pacientes que recibieron placebo. No hubo diferencias con el grupo que recibió raloxifeno 60 mg (NNT, 56 pacientes con relación a placebo; IC 95%, 35-158 pacientes). Tampoco hubo diferencias entre los cuatro grupos en el número de fracturas vertebrales sintomáticas. Los resultados fueron similares en la prolongación a 5 años del estudio original (253, 254). INTRODUCCIÓN 91 Se realizaron análisis post hoc del estudio de referencia a tres años para tratar de definir subgrupos en los que el tratamiento con bazedoxifeno fuera más eficiente para la prevención de nuevas fracturas. En el propio artículo original (252) se llevó a cabo un subestudio (24% de las pacientes aleatorizadas inicialmente) seleccionando de forma no aleatorizada a las pacientes definidas como de alto riesgo (T-score femoral ≤ -3 o la presencia de al menos una fractura vertebral moderada o grave o múltiples de menor gravedad al inicio del estudio). En este subgrupo se evidenció una reducción de las fracturas no vertebrales con bazedoxifeno respecto a raloxifeno (NNT, 37; IC 95%, >16 pacientes) y placebo (NNT, 29; IC 95%, >15 pacientes). Los mismos autores, en la prolongación a 5 años del estudio original realizada en un subgrupo de 4.216 pacientes y eliminando la rama tratada con raloxifeno, no obtuvieron reducción significativa en la aparición de nuevas fracturas no vertebrales en las pacientes de alto riesgo tratadas con bazedoxifeno 20 mg (37%; p=0,06). Al combinar los datos de ambas dosis, 20 y 40 mg, observaron una reducción del 34% (p<0,05). En otro estudio post hoc, realizado por Kanis et al. (255) con la totalidad de la muestra aplicando la herramienta para la evaluación del riesgo de fractura FRAX, y excluyendo la rama de pacientes que tomó raloxifeno, se comprobó que la reducción de riesgo de fractura con bazedoxifeno frente a placebo alcanzó significación estadística para las nuevas fracturas vertebrales diagnosticadas en el seguimiento radiológico por encima del percentil 25 de probabilidad de fractura osteoporótica a los 10 años, según la escala FRAX. Para las fracturas vertebrales sintomáticas sólo alcanzó significación estadísticas por encima del percentil 75. Los efectos adversos más significativos y frecuentes en las pacientes tratadas con bazedoxifeno fueron los episodios de trombosis venosa profunda, la presencia de Factores clínicos de riesgo y deterioro de la microarquitectura ósea en osteoporosis premenopáusica 92 vasodilatación/ rubor y los calambres en piernas. La comparación de los tres efectos adversos con el grupo de raloxifeno no tuvo diferencias significativas (252). El empleo de una combinación de bazedoxifeno y estrógenos reduce el número de episodios de vasodilatación/rubor sin una mayor frecuencia de trombosis venosa profunda (256). En resumen, bazedoxifeno es un fármaco eficaz en la reducción del riesgo de fracturas vertebrales radiológicas en mujeres osteoporóticas, pero no ha demostrado esa capacidad frente a las fracturas vertebrales sintomáticas o las no vertebrales. Su posición, dentro de los fármacos para el tratamiento de la osteoporosis, es similar a la de raloxifeno: es un fármaco de primera elección en pacientes postmenopáusicas de menos de 65 años y riesgo menor de fractura de cadera (osteoporosis densitométrica sólo en columna sin fracturas previas). 9.3.1.4. Bisfosfonatos Son análogos sintéticos del pirofosfato inorgánico que se unen a los cristales de hidroxiapatita del hueso, son captados por los osteoclastos y ejercen su acción inhibiendo la vía del mevalonato, lo que provoca una inhibición de la función osteoclástica y un aumento de la tasa de apoptosis de estas células (257). El pirofosfato inorgánico es la sal del ácido pirofosfórico y el más simple de los polifosfatos, que son sustancias que se caracterizan por la existencia de una o varias uniones fósforo-oxígeno-fósforo (P-O-P). Los bisfosfonatos se vienen utilizando en la clínica desde hace algo más de 40 años. Sin embargo se sintetizaron hace más de un siglo gracias a los trabajos de Adolf von Baeyer. Su primer uso fue industrial al observarse que los detergentes que contenían bisfosfonatos podían formar complejos con calcio y magnesio e impedir los INTRODUCCIÓN 93 depósitos calcáreos en los tubos de las lavadoras. También se observó que estos preparados eran eficaces para extraer cálculos dentales y prevenir la enfermedad periodontal, aunque originaban deterioro del esmalte (258). Fleisch y Russell, al comienzo de los años 60 del pasado siglo comprobaron en modelos murinos, que el etidronato inhibía la resorción ósea a dosis bajas y la mineralización del osteoide a dosis altas (259,260). De esta manera, este compuesto se convirtió en el primer bisfosfonato investigado con fines clínicos. La estructura química de los bisfosfonatos se caracteriza por la sustitución del oxígeno de la unión P-O-P de los polifosfatos, por un átomo de carbono. Esta unión PC-P les hace resistentes a la hidrolasa enzimática y les permite unirse a iones metálicos divalentes como el calcio y adherirse a las zonas de remodelado óseo activo, especialmente a las sometidas a resorción osteoclástica (260). Mediante sustituciones de los hidrógenos del átomo de carbono se han ido sintetizando diversos bisfosfonatos (Figura 14). La cadena R1, generalmente es un grupo hidroxilo que se conserva en la mayoría de los compuestos y les confiere su capacidad para unirse a los cristales de hidroxiapatita. La cadena R2 es la responsable de la inhibición de la enzima diana, la farnesil pirofosfato sintetasa, y por lo tanto de su acción antirresortiva. En función de su estructura, los bisfosfonatos se pueden clasificar en bisfosfonatos no nitrogenados (etidronato, clodronato, tiludronato) y aminobisfosfonatos (alendronato, risedronato, ibandronato, zoledronato), que contienen un grupo amino (Figura 15). Estos últimos son los más utilizados en la clínica, ya que poseen una mayor potencia antirresortiva. Factores clínicos de riesgo y deterioro de la microarquitectura ósea en osteoporosis premenopáusica 94 Figura 14. Estructura básica de los bisfosfonatos Figura 15. Estructura química de los principales bisfosfonatos INTRODUCCIÓN 95 La acción fundamental de los bisfosfonatos se produce sobre los osteoclastos. Una vez captados por estas células mediante endocitosis existen dos mecanismos diferentes según el tipo de bisfosfonato:  Bisfosfonatos no nitrogenados: Su estructura es más parecida al pirofosfato. Tras ser internalizados por los osteoclastos, son metabolizados y convertidos en análogos metilénicos del ATP por las aminoacyl t-RNA sintetasas citosólicas. Su grupo no hidrolizable P-C-P se incorpora a esta molécula y provoca su acumulación y la inhibición de enzimas dependientes de ATP. La consecuencia de todo esto es la apoptosis de los osteoclastos (261).  Aminobisfosfonatos: Estos compuestos no son metabolizados y actúan por inhibición enzimática reduciendo la formación de isoprenoides. Los isoprenoides son los compuestos más abundantes que existen en la naturaleza. Muchos de ellos (esteroides, colesterol, retinoides, ubiquinonas, grupos prenilo unidos a proteínas) son esenciales para el correcto funcionamiento celular y participan en numerosos procesos biológicos. Todos ellos derivan de un precursor común, el isopentenyl pirofosfato (IPP) y su isómero, dimetilalyl pirofosfato (DMAPP) (262). El enzima farnesyl-pirofosfato sintetasa (FPPS) cataliza al isómero DMAPP y forma dos compuestos: en primer lugar uno de 10 carbonos, el geranyl pirofosfato y, a continuación, un compuesto de 15 carbonos, el farnesyl pirofosfato (FPP). Este último es fundamental para la biosíntesis de esteroles, ubiquinonas y grupos prenilo. La inhibición de la FPPS provoca la depleción de estos isoprenoides y ocasiona un grave trastorno en la síntesis del citoesqueleto y en la formación del ribete en cepillo, Factores clínicos de riesgo y deterioro de la microarquitectura ósea en osteoporosis premenopáusica 102  Durante el tratamiento con denosumab se debe aconsejar a los pacientes que comuniquen cualquier dolor nuevo o inusual en muslo, cadera o ingle. Los pacientes que presenten dichos síntomas deberán ser valorados para descartar una fractura femoral incompleta.  A los pacientes tratados con denosumab que hayan sufrido una fractura diafisaria de fémur se les debe examinar el fémur contralateral.  Mientras son evaluados, debe considerarse la interrupción del tratamiento con denosumab en los pacientes en los que se sospecha que puedan presentar una fractura atípica de fémur. Se debe realizar de forma individualizada una valoración sobre los riesgos y beneficios del tratamiento. No obstante, la principal inquietud con este fármaco reside en su potencial capacidad de aumentar el riesgo de neoplasias y de infecciones como consecuencia de la modulación del sistema inmune (277-279). Un posible mecanismo para el desarrollo de neoplasia es la inducción de la alteración de TRAIL (TNF-related apoptosis-inducing ligand), que es un potente inhibidor de diversas células tumorales. La osteoprotegerina (OPG) puede bloquear a TRAIL. Denosumab, al bloquear RANKL, de forma indirecta podría aumentar la capacidad de OPG de bloquear TRAIL y esto podría conllevar un aumento de la incidencia de tumores. El incremento del riesgo de infecciones se debería a la inhibición de los linfocitos T y B en situación de déficit de RANKL. Se ha descrito una mayor frecuencia de infecciones respiratorias y urinarias, así como casos de erisipela y celulitis grave en pacientes tratados con denosumab (61). En otro orden de cosas, se debe destacar que denosumab puede resultar un fármaco útil en la estrategia terapéutica encaminada a prevenir el daño estructural en la INTRODUCCIÓN 103 artritis reumatoide, dado el importante papel que parecen desempeñar los osteoclastos en la génesis de las erosiones óseas (280). Cohen et al (281), realizaron un ensayo clínico para evaluar el efecto de denosumab en la prevención del daño estructural en pacientes con artritis reumatoide en tratamiento con metotrexato. Se establecieron tres grupos de enfermos a los que se les administró, cada seis meses y por vía subcutánea, 60 mg de denosumab (n = 71), 180 mg de denosumab (n = 72) o placebo (n = 75). La variable primaria de eficacia fue el cambio que se produjo en las erosiones a los seis meses, respecto a la situación basal, evaluado mediante resonancia magnética. El aumento del daño estructural fue significativamente menor en los pacientes tratados con 180 mg de denosumab que en los que recibieron placebo (p = 0.007), sin diferencia en cuanto a efectos adversos entre los pacientes trados con denosumab y aquellos que no recibieron el fármaco. Sin embargo, denosumab no demostró efecto alguno sobre los parámetros de actividad de la enfermedad derivados del proceso inflamatorio. 9.3.2. Anabólicos La molécula intacta de hormona paratiroidea (PTH) posee 84 aminoácidos, es secretada por las glándulas paratiroides y constituye el principal regulador de la homeostasis del calcio, de forma que un déficit relativo de este elemento aumenta la secreción de PTH y desencadena la resorción ósea, mientras que la elevación del calcio sérico inhibe su liberación. Esta hormona actúa en el riñón aumentando la reabsorción de calcio en el túbulo distal y estimulando la actividad 1-hidroxilasa, con lo que se incrementan en suero los niveles de 1,25 dihidroxi vitamina D. Se metaboliza en el hígado en fragmentos amino y carboxiterminales. La vida media de los fragmentos aminoterminales es corta y sólo los primeros 38 aminoácidos son realmente reconocidos por el receptor tipo I de la PTH. Por el contrario, la porción carboxiterminal del péptido Factores clínicos de riesgo y deterioro de la microarquitectura ósea en osteoporosis premenopáusica 104 posee una vida media circulante más prolongada y su actividad biológica no ha sido aún establecida (282). Durante mucho tiempo, debido fundamentalmente a la relevancia clínica del hiperparatiroidismo primario y secundario, se pensó que la PTH tenía exclusivamente un efecto catabólico sobre el hueso. Estudios de densidad ósea en estos pacientes así parecían corroborarlo (283). Sin embargo, los efectos de esta hormona son mucho más complejos. Sorprendentemente, la acción anabólica de la PTH sobre el hueso fue comunicada por primera vez al comienzo de los años treinta del siglo pasado, cuando se observó que la inyección intermitente de dosis bajas de un extracto de glándula paratiroides bovina incrementaba el número de osteoblastos y la formación de hueso trabecular en fémures de ratas (284). Esta acción paradójica dosis dependiente no ha sido aceptada por la comunidad médica hasta que los estudios en animales y humanos han suministrado datos de evidencia abrumadora, lo que ha provocado un retraso en el desarrollo de la PTH como agente terapéutico para la osteoporosis. El objetivo principal de PTH y PTHrP (péptido relacionado con PTH) es el osteoblasto inmaduro. En esta célula el receptor tipo I de PTH/PTHrP se encuentra acoplado a la proteina Gs activadora de adenil-ciclasa y a la proteina Gq activadora de fosfolipasa C. La PTH requiere de los dos primeros aminoácidos y de alguna parte de la región entre los aminoácidos 25 y 34 para activar Gs, y de la región de los aminoácidos 28 al 32 para activar Gq. La activación de la adenil-ciclasa es esencial para la función de los osteoblastos, aunque la mayor parte de la acción de la PTH sobre el esqueleto parece relacionarse con el adenosin-monofosfato cíclico y la activación de proteínquinasa, que es una función de los aminoácidos 1 a 7 (282,285). Además, la PTH provoca la inducción de diversos genes de factores de crecimiento tales como IGF-I, IGF-II y factor de crecimiento tumoral- (TGF-), que INTRODUCCIÓN 105 actúan estimulando la diferenciación de nuevos osteoblastos y la actividad de los osteoblastos maduros (282). No obstante, aún no se conoce con certeza la forma en que se lleva a cabo la acción osteoformadora de esta hormona, que aparece claramente asociada al modo de administración  dosis bajas de forma intermitente  , lo que sugiere la existencia de mecanismos reguladores que sólo serían operativos en esas condiciones y no cuando la PTH está presente de forma continua y a altas dosis. La infusión continua produce un estímulo de la resorción que se acompaña de pérdida ósea, como en el caso del hiperparatiroidismo, mientras que la administración intermitente no modifica la resorción. En ambas situaciones se induce un efecto anabólico con incremento de la formación ósea, pero, en el caso de la administración intermitente, no va precedida de la resorción que caracteriza la secuencia del remodelado óseo acoplado. Algunas posibles explicaciones de este comportamiento óseo de la PTH son (286): 1. Existencia de receptores diferentes para la acción anabólica y catabólica. 2. Presencia de receptores tipo I para PTH/PTHrP en los osteocitos. 3. Reducción de la apoptosis de los osteoblastos. 4. Actuación a traves del sistema RANK/RANKL/OPG, de manera que la administración continua de PTH originaría un aumento del RANKL, la disminución de la osteoprotegerina y la estimulación de los osteoclastos, y por el contrario, cuando la PTH se administra intermitentemente la alteración del RANKL y de la osteoprotegerina sería sólo transitoria o no ocurriría en absoluto (Figura 20). Factores clínicos de riesgo y deterioro de la microarquitectura ósea en osteoporosis premenopáusica 106 Figura 20. Mecanismo de acción de PTH La parathormona (PTH) tiene efectos osteoformadores ya que prolonga la vida de los osteoblastos, tanto si se administra completa como si se usa sólo la fracción amino-terminal (287). Existen comercializadas dos moléculas: Teriparatida o PTH 1-34 y PTH 1-84. La principal diferencia farmacocinética es que Teriparatida se mantiene elevada menos de tres horas después de la administración, y PTH 1-84 se prolonga hasta nueve horas (288,289). La eficacia de teriparatida en la reducción del riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales ha sido demostrada en un ensayo clínico doble ciego, controlado y aleatorizado (290) en el que se incluyeron 1637 mujeres postmenopáusicas osteoporóticas con fracturas vertebrales previas, que fueron divididas en tres grupos y tratadas con placebo, 20 o 40 g diarios de Teriparatida en inyección subcutánea. El INTRODUCCIÓN 107 seguimiento medio fue de 19 meses (máximo 24 meses) al cabo del cual se había producido un 14% de nuevas fracturas vertebrales en el grupo placebo, y un 5% y 4% en los grupos tratados con 20 y 40g de fármaco activo, respectivamente. La reducción del riesgo de padecer una nueva fractura vertebral fue del 65% y del 69%, respectivamente, para las citadas dosis de PTH (1-34) (Figura 21). (Modificado de Neer RM et al290) Figura 21. Reducción del riesgo de fracturas vertebrales con Teriparatida En cuanto a las fracturas no vertebrales se produjeron en el 6% de las pacientes del grupo placebo y en el 3% de las tratadas con Teriparatida. Esto supuso una reducción del riesgo de fracturas no vertebrales del 53% (Figura 22). Factores clínicos de riesgo y deterioro de la microarquitectura ósea en osteoporosis premenopáusica 108 (Modificado de Neer RM et al290) Figura 22. Reducción del riesgo de fracturas no vertebrales con Teriparatida Datos ofrecidos por otros estudios avalan el efecto del fármaco sobre la reducción del riesgo de fracturas vertebrales en osteoporosis postmenopáusica (291). Asimismo, en varones con osteoporosis se ha comunicado una reducción del 50% en la incidencia de nuevas fracturas vertebrales (292, 293). En el estudio ya comentado de Neer et al (290) se observó un incremento notable en los valores de DMO en las pacientes que recibieron tratamiento activo respecto a las del grupo placebo, tanto en columna lumbar (9% con 20 g y 13% con 40 g) como en cuello femoral (3% y 6% para las dos dosis de teriparatida). En hombres se ha constatado también un aumento de DMO en raquis lumbar del 5,9% y del 9%, y en cuello femoral del 1,5% y del 2,9% en relación con las dosis de 20 y 40 g de teriparatida, respectivamente (294). INTRODUCCIÓN 109 Una característica interesante del tratamiento intermitente con PTH (1-34) es que inicialmente produce de forma precoz, en algunos casos ya al final de la primera semana, un manifiesto aumento de los marcadores de formación ósea, y varios meses después este hecho se acompaña del incremento de los marcadores de resorción. El tiempo transcurrido entre la mayor elevación de los marcadores de formación y el subsiguiente aumento de los de resorción se ha denominado ventana anabólica (286,290,294) y viene a reflejar con bastante fidelidad la acción osteoformadora de este fármaco (Figura 23). Figura 23. Acción anabólica de PTH 1-34 sobre el hueso El efecto de teriparatida sobre hueso trabecular y cortical se traduce en un aumento de la competencia biomecánica del esqueleto, lo que explica la reducción de la incidencia de fracturas vertebrales y no vertebrales en los pacientes tratados con este fármaco. Se ha podido constatar en diversos estudios que, tanto en animales de experimentación como en humanos, la administración intermitente de teriparatida Factores clínicos de riesgo y deterioro de la microarquitectura ósea en osteoporosis premenopáusica 110 produce un aumento del volumen y conectividad del hueso trabecular, mejora la morfología de las trabéculas que pasan a tener una estructura en placa e incrementa el grosor y el área del hueso cortical dando lugar a un mayor momento de inercia polar y axial, lo que se traduce en un aumento de la resistencia del hueso a la torsión (295-298). La teriparatida se emplea a dosis de 20 µg/día por vía subcutánea. Reduce el riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales, aunque no las de cadera. La PTH 1-84 reduce también el riesgo de fracturas vertebrales en un 58% en mujeres con y sin fracturas previas. No ha mostrado reducción de fracturas no vertebrales (299). Se emplea a dosis de 100 µg/día por vía subcutánea. Con ambos fármacos la duración del tratamiento está limitada a dos años. Las reacciones adversas, en general, no son graves. Destacan la hipercalcemia e hipercalciuria, por lo que se aconseja estudiar los niveles de calcio en sangre y orina en el inicio del tratamiento. La monitorización de calcemia y calciuria durante el tratamiento sólo es necesaria con PTH 1-84. Cuando se interrumpe el tratamiento osteoformador, tiene lugar una pérdida de DMO después del primer año, por lo que es aconsejable continuar, tras los 24 meses de tratamiento anabólico, con un tratamiento antirresortivo o con un fármaco de acción doble, con objeto de preservar la ganancia obtenida de masa ósea (300,301). 9.3.3. Fármacos de acción doble El Ranelato de estroncio produce un aumento de la formación y una disminución de la resorción óseas. Esto se traduce en un incremento real de la masa ósea y de la resistencia del hueso (302,303). INTRODUCCIÓN 111 Se puede recomendar como tratamiento de primera línea en el tratamiento de osteoporosis postmenopáusica, ya que reduce el riesgo de fractura vertebral, no vertebral y de cadera (304-306). Estos efectos beneficiosos se mantienen a los 8 y 10 años (307,308). En general, las reacciones adversas del fármaco son transitorias y moderadas. Se ha señalado la posibilidad de que pueda aumentar la tendencia a la trombosis venosa profunda y el tromboembolismo pulmonar, pero no está claramente demostrado (309). Recientemente, la Agencia Europea del Medicamento ha recomendado no utilizar este fármaco en pacientes con hipertensión arterial mal controlada y/o con antecedentes de eventos cerebro y cardiovasculares. 9.4. Fármacos en desarrollo Actualmente, hay fármacos antirresortivos y anabólicos en fase de desarrollo que en un futuro próximo pueden aumentar las opciones terapéuticas disponibles para la osteoporosis (Tabla 18). Algunos ―odanacatib― parecen inhibir de forma selectiva y reversible a la catepsina K, cuya función principal es degradar la matriz ósea (310). Tabla 18. Fármacos en desarrollo FÁRMACOS ANTIRRESORTIVOS FÁRMACOS ANABÓLICOS 1. Inhibidores de la Catepsina K:  Odanacatib  Relacatib  MK-0674 2. Inhibidores de las integrinas 3. Inhibidores de la Src-Quinasa 4. Inhibidores de los mecanismos de acidificación 1. Moduladores de la vía de señalización Wnt:  Anticuerpos anti-esclerostina  Inhibidor de la sFRP 2. Inhibidores de las activinas (Modificado de Pérez Edo Ll et al205) Factores clínicos de riesgo y deterioro de la microarquitectura ósea en osteoporosis premenopáusica 118 estándares (DE) en que la DMO de un individuo se aleja de los valores medios de la población adulta joven normal del mismo sexo (Tabla 1) (1). La Sociedad Internacional de Densitometría Clínica (ISCD) ha indicado que estos criterios no deben aplicarse a mujeres jóvenes premenopáusicas, sino que se ha de utilizar la escala Z de los estudios densitométricos, que es la que compara la DMO de un individuo con la de personas normales de su mismo grupo de edad. Según esto un Z score ≤ -2 DE en columna lumbar y/o fémur proximal (cuello femoral o cadera total) indica que existe una DMO disminuida. La presencia de otros factores de riesgo clínicos como fracturas por fragilidad, tabaquismo, consumo de alcohol, fármacos osteopenizantes o trastornos relacionados con pérdida ósea, ayudarían a establecer el diagnóstico (106). La determinación de DMO en individuos jóvenes sólo debe indicarse ante la existencia de situaciones de riesgo como fracturas por fragilidad, corticoterapia, déficit gonadal o presencia de enfermedades con efecto deletéreo sobre el hueso (106,331). En estas pacientes se debe realizar un minucioso estudio para descartar causas de osteoporosis secundaria (Tabla 20). Sólo se podrá establecer el diagnóstico de osteoporosis idiopática tras excluir estos trastornos. La determinación de marcadores bioquímicos del remodelado óseo (MRO) no es imprescindible, pero puede aportar información acerca de la situación del recambio óseo y, en determinados casos, sobre la respuesta terapéutica. La realización de biopsia ósea estaría indicada ante la sospecha de osteomalacia. INTRODUCCIÓN 119 Tabla 20. Exámenes de laboratorio en osteoporosis premenopáusica Estudio general  Hemograma completo con VSG  Función hepática y renal  Iones  Calcemia y fosfatemia  Fosfatasa alcalina total  Proteinas totales y proteinograma  Colesterol y triglicéridos  Elemental de orina  Calcio en orina de 24 horas Estudio hormonal  25-hidroxivitamina D  Estradiol y gonadotrofinas  Hormonas tiroideas  PTH (si hay sospecha clínica)  Cortisol (si hay sospecha clínica)  Prolactina (si hay sospecha clínica)  Hormona del crecimiento (si hay sospecha clínica) Estudios adicionales  Estudio de celiaquía (si hay sospecha clínica): Ac. antitransglutaminasa, antiendomisio, antigliadina  Estudio de mastocitosis (si hay sospecha clínica): triptasa sérica  Estudio de hipofosfatasia (si hay sospecha clínica): piridoxal 5 fosfato, fosfatoetanolamina en orina de 24 horas 10.4. Tratamiento Se deben promover modificaciones en el estilo de vida: dejar el tabaco, reducir el consumo de alcohol, limitar la cafeína, asegurar una adecuada ingesta de calcio y un buen aporte de vitamina D, mantener un IMC de 20-25 y realizar diariamente un programa de ejercicios, han demostrado un efecto positivo en la DMO (333,334). En un estudio en el que se compararon 938 atletas noruegas con 900 mujeres no atletas como grupo control, se pudo comprobar que las atletas de élite y aquellas que practicaban deportes de alta intensidad tenían de un 3 a un 20% más de DMO que las mujeres no atletas o que practicaban deportes de baja intensidad (335). Factores clínicos de riesgo y deterioro de la microarquitectura ósea en osteoporosis premenopáusica 120 Datos de una amplia cohorte de jóvenes tailandeses (32. 339 mujeres y 25. 865 varones) de entre 19 y 49 años de edad, seguidos durante un periodo de 4 años, que presentaban fracturas por fragilidad, han puesto de manifiesto la gran importancia que tiene la recomendación de una adecuada actividad física en estos casos (336). Las pacientes con osteoporosis idiopática e hipercalciuria no han de reducir la ingesta de calcio con objeto de evitar un balance negativo de este elemento. Por el contrario, sí se debe recomendar una dieta hiposódica y la restricción de proteínas de origen animal para disminuir la calciuria y evitar episodios de litiasis (337). El empleo de tiazidas en individuos jóvenes ha determinado disminución de la calciuria y aumento de la DMO (338). Existen muy pocos estudios sobre el tratamiento farmacológico en estas pacientes. En casos de osteoporosis secundaria a otras enfermedades y/o fármacos, el tratamiento de la enfermedad causal suele determinar una mejora evidente de los valores de DMO. En casos de osteoporosis del embarazo se suele producir un aumento espontáneo y progresivo de los valores densitométricos después de la gestación (339). No obstante, se desaconseja la lactancia debido a la pérdida ósea que esta conlleva. En pacientes con anorexia nerviosa en las que son frecuentes los trastornos menstruales, el tratamiento lógico es la hormonoterapia sustitutiva con estrógenos y progestágenos, aunque muchas pacientes rehúsan su administración. También se ha empleado la dihidroepiandrosterona con efectos positivos sobre la DMO (340). Sin embargo, en estas pacientes el mayor beneficio óseo procede de la recuperación del peso corporal y de la función gonadal (341). INTRODUCCIÓN 121 En pacientes sometidas a tratamiento prolongado con corticoides, los bisfosfonatos se han mostrado efectivos en la prevención de la pérdida ósea y en el desarrollo de fracturas vertebrales. Las últimas recomendaciones ACR en mujeres premenopáusicas que reciben corticoterapia sólo contemplan el tratamiento con bisfosfonatos orales (alendronato y risedronato) o endovenosos (zoledronato) o teriparatida, en casos de historia previa de fracturas por fragilidad (342). En casos de osteogénesis imperfecta los bisfosfonatos (pamidronato y neridronato e.v.) han determinado aumento de DMO y reducción de fracturas (343,344). Se han descrito casos de retardo en la consolidación de osteotomías en estos pacientes después de haber sido tratados con bisfosfonatos (345). El uso de fármacos en el tratamiento de la osteoporosis premenopáusica debe ser considerado con prudencia. No está indicada la utilización de los moduladores selectivos de los receptores estrogénicos en estas pacientes. Respecto a los bisfosfonatos, se debe tener en cuenta que estos se incorporan al hueso y permanecen en él durante años, liberándose de forma progresiva por el proceso de resorción ósea. En niños tratados previamente con pamidronato endovenoso se ha detectado el fármaco en orina hasta 8 años después del tratamiento (346). Asimismo, estudios de experimentación animal han demostrado su carácter teratógeno (347), por lo que su depósito en el tejido óseo de mujeres jóvenes ha de considerarse en relación con futuros embarazos. Hasta el momento sólo se han descrito casos leves de hipocalcemia en el recién nacido. Aunque los estudios son escasos, no parece que pasen a la leche materna. La FDA los clasifica dentro del grupo C de riesgo (no se dispone de datos en humanos y en estudios realizados en animales se ha observado riesgo o no se han realizado). La EULAR recomienda su retirada seis meses antes de la gestación, por lo que se han de establecer protocolos de uso en mujeres premenopáusicas (257). Por Factores clínicos de riesgo y deterioro de la microarquitectura ósea en osteoporosis premenopáusica 122 consiguiente, el tratamiento con bisfosfonatos en la osteoporosis premenopáusica idiopática debe reservarse para aquellos casos que presenten fracturas por fragilidad además de valores disminuidos de DMO (348). El empleo de teriparatida en estas pacientes es una opción terapéutica prometedora. Recientemente se ha publicado un estudio realizado en 21 mujeres con osteoporosis premenopáusica idiopática tratadas con 20 microgramos diarios de PTH 134, habiéndose observado aumento de DMO y mejora de la microarquitectura trabecular (349). III. JUSTIFICACIÓN JUSTIFICACIÓN 125 JUSTIFICACIÓN La osteoporosis es la enfermedad metabólica ósea más frecuente. Se caracteriza por la disminución de la masa ósea, el deterioro estructural del hueso y el consiguiente incremento del riesgo de fractura. Constituye un relevante problema de salud pública debido a su alta prevalencia y a la asociación, no solo con la fractura, sino también con un incremento de la mortalidad en ambos sexos (5). Aunque la osteoporosis puede afectar a individuos de cualquier edad, los cambios hormonales asociados a la menopausia constituyen uno de los factores de riesgo más relevantes. Esto hace que la mayoría de estudios, criterios de clasificación y recomendaciones terapéuticas, estén realizados en mujeres postmenopaúsicas, ya que la osteoporosis y las fracturas por fragilidad son más frecuentes en ellas: un 40% de las mujeres a partir de los 50 años va a sufrir algún tipo de fractura a lo largo de su vida. Este porcentaje aumenta hasta el 52% y el 60%, respectivamente, en mujeres de 70 y 80 años, con la consiguiente disminución en su calidad de vida y el aumento del riesgo de sufrir nuevas fracturas (19). Este cuadro clínico también puede aparecer en mujeres premenopáusicas en las que la edad, la presencia de enfermedades y tratamientos concomitantes y la posibilidad de futuros embarazos, conforman un perfil diferente que exige un abordaje distinto al de la osteoporosis postmenopáusica. En el momento actual carecemos de investigaciones adecuadas que muestren la incidencia y prevalencia de la osteoporosis premenopáusica así como la relevancia clínica de los factores de riesgo de osteoporosis en mujeres jóvenes, y que nos digan cuál es el riesgo real de fractura en esta población. Datos publicados sobre grandes series de mujeres postmenopáusicas mayores de 65 años han revelado que el Factores clínicos de riesgo y deterioro de la microarquitectura ósea en osteoporosis premenopáusica 126 antecedente de fracturas en la premenopausia es un factor de riesgo, independiente de otros factores incluida la densidad mineral ósea, para tener posteriores fracturas y por lo tanto, una variable a considerar a la hora de adoptar medidas preventivas, ya que el riesgo de fractura en estas mujeres es mayor que el de las mujeres de su misma edad que no han sufrido fracturas en la premenopausia (318,319). Asimismo, dado que la mujer premenopáusica tiene una mayor expectativa de vida, lógicamente el número de años del que dispone para poder tener una fractura es mayor, por lo que el riesgo de una mujer premenopáusica con una baja densidad mineral ósea puede terminar igualándose al de una mujer posmenopáusica con el mismo valor en su determinación densitométrica. Por otro lado, los estudios sobre calidad ósea en la osteoporosis postmenopáusica y premenopáusica han estado limitados hasta ahora por el hecho de encontrarse subordinados al empleo de una técnica invasiva como la biopsia ósea que, aunque nos ofrece información sobre diversos parámetros estáticos y dinámicos de la estructura ósea —volumen trabecular, espesor trabecular, separación trabecular, grado de formación ósea, periodo de resorción y formación—, no se utiliza de forma rutinaria en la práctica clínica habitual. La reciente incorporación de un método no invasivo —TBS (Trabecular bone score)— que, a partir de los datos obtenidos durante la realización de la densitometría ósea mediante DXA, nos ofrece información sobre la microarquitectura del hueso (181,184,185), ha permitido el acceso de forma incruenta y segura al estado de la calidad ósea en pacientes con osteoporosis. Se desconoce también la etiopatogenia de la osteoporosis premenopáusica idiopática. Se han comunicado datos contradictorios acerca de los posibles mecanismos JUSTIFICACIÓN 127 implicados en este proceso. En algunos trabajos se ha señalado la existencia de un déficit en la formación ósea (327,329), mientras que en otros estudios se ha sugerido que esta anomalía estaría presente en la osteoporosis del varón, pero no en mujeres premenopáusicas (328), y en otros se ha aludido a la participación de un posible hiperparatiroidismo secundario subclínico (330). Por todo ello nos hemos propuesto estudiar los factores de riesgo implicados en el desarrollo de osteoporosis y de fracturas por fragilidad en mujeres premenopáusicas, así como la evaluación de la microarquitectura ósea en este grupo de pacientes, junto a los posibles mecanismos patogénicos implicados en la pérdida ósea en mujeres jóvenes, con objeto de contribuir a un mejor conocimiento de este proceso y proporcionar datos que favorezcan un correcto enfoque clínico y el establecimiento de las estrategias terapéuticas más adecuadas en estos casos. Factores clínicos de riesgo y deterioro de la microarquitectura ósea en osteoporosis premenopáusica 230  Aumento de la separación trabecular en las pacientes Tb.Sp (µm): 680 ± 114 vs 621 ± 110  Disminución del grosor de osteoide en el grupo de pacientes (µm): 3,6 ± 1,0 vs 4,1 ± 1,0 3.2. Subgrupo de pacientes con hipercalciuria Tanto la litiasis renal recidivante como la hipercalciuria idiopática, se han asociado a disminución de masa ósea. Se desconoce el mecanismo íntimo de esta pérdida ósea, aunque se cree que la existencia de un balance negativo de calcio y el aumento de los valores de 1-25-dihidroxivitamina D detectado en algunas pacientes, serían los responsables de un incremento de la resorción ósea (326). En nuestro grupo de osteoporosis idiopática se observó la presencia de hipercalciuria en 25 pacientes (32,46%). Debido a la posible implicación patogénica de este hecho en el desarrollo de osteoporosis en mujeres premenopáusicas, estudiamos las diferencias existentes entre este subgrupo y el resto de pacientes diagnosticadas de osteoporosis idiopática que no presentaban hipercalciuria (Tabla 29), encontrando las siguientes diferencias estadísticamente significativas:  Disminución de los niveles séricos de vitamina D en las pacientes con hipercalciuria (15,63±8,06 ng/ml frente a 21,27±7,57 ng/ml; p< 0,001).  Valores densitométricos más bajos en las pacientes con hipercalciuria en todas las determinaciones de columna lumbar, tanto en la medida global (0,804 ± 0,078 g/cm2 vs 0,883 ± 0,066 g/cm2; p< 0,001), como en los valores de T-score (-3,02 ± 1,4 vs -2,49 ±0,9; p< 0,001) y Z-score (-2,66 ± 0,6 vs -2,09 ± 0,5; p< 0,001). DISCUSIÓJN 231  Valores densitométricos más bajos en las pacientes con hipercalciuria en las determinaciones de Z-score de cuello femoral (-1,9 ± 0,7 vs -1,68 ± 0,5; p< 0,05) y de cadera total (-2,31 ± 0,6 vs -2,01 ± 0,6; p< 0,05). Otros hechos destacables al comparar estos dos subgrupos fueron los siguientes:  Las pacientes con hipercalciuria presentaron una mayor frecuencia de fracturas periféricas (40% vs 25%), aunque esta diferencia no alcanzó significación estadística.  Estudiamos el riesgo de fractura mediante la herramienta FRAX en las pacientes de edad igual o superior a los 40 años en ambos subgrupos de pacientes (19 con hipercaciuria frente a 41 sin hipercalciuria). Se evidenció un mayor riesgo de fractura de cadera en las pacientes con hipercalciuria, en las tres escalas estudiadas, si bien esta diferencia no mostró significación estadística. En el estudio de Peris et al. (324) se describe la existencia de hipercalciuria en 11 pacientes (38%) mientras que en las demás series publicadas a las que venimos refiriéndonos no se menciona este hecho. Nuestros datos no coinciden con los que aparecen en el trabajo de Peris et al. En ese estudio comparan las 11 pacientes con hipercalciuria con las 18 que no sufrían esta manifestación sin encontrar diferencias entre ambos grupos para las variables estudiadas (ingesta de calcio, DMO total lumbar y femoral, niveles séricos de vitamina D, calciuria), salvo, obviamente, por la presencia de hipercalciuria. Desconocemos otras variables como edad, IMC, antecedentes familiares de osteoporosis, presencia de fracturas, uso de suplementos de calcio y vitamina D, marcadores de remodelado óseo, valores de T-score y Z-score en columna lumbar, cuello de fémur y cadera total, que nosotros sí hemos estudiado. A estas diferencias metodológicas hay que añadir también el pequeño número de casos que Factores clínicos de riesgo y deterioro de la microarquitectura ósea en osteoporosis premenopáusica 232 integran dicho estudio, por lo que no podemos llevar a cabo una adecuada comparación entre nuestros hallazgos y los expuestos por los citados autores. 4. ESTUDIO COMPARATIVO ENTRE LOS GRUPOS CON OSTEOPOROSIS IDIOPÁTICA Y SECUNDARIA Nos planteamos analizar las posibles diferencias existentes entre las pacientes con osteoporosis idiopática y secundaria. Para ello comparamos entre ambos grupos las variables estudiadas, encontrando los siguientes datos estadísticamente significativos:  Las pacientes con osteoporosis idiopática tenían más edad (41,75 ± 8,0 frente a 34,39 ± 8,7 años; p<0,001), más hijos (1,68 ± 0,979 frente a 1,14 ± 0,972; p< 0,01), mayor tiempo de lactancia (4,43 ± 4,20 meses frente a 2,81 ± 4,29 meses; p< 0,01), mayor ingesta diaria de calcio en la dieta (456,17 ± 199,10mg frente a 395,61 ± 258,82mg; p=0,026) y un peso corporal más bajo (49,64 ± 6,1Kg frente a 54,46 ± 12,21Kg; p< 0,01).  El uso de contraceptivos (14,28% frente a 47,37%; p< 0,001) y la toma de suplementos farmacológicos de calcio y vitamina D (6,49% frente a 43,86%; p<0,001) fue menor en las pacientes con osteoporosis idiopática.  Las pacientes con osteoporosis idiopática presentaron una mayor frecuencia de antecedentes familiares de osteoporosis (59,74% frente a 28,07%; p < 0,001).  La prevalencia de fracturas vertebrales (68,42% frente a 44,15 %; p= 0,004) y de cualquier fractura (70,17% frente a 45,45%; p=0,005), así como la presencia de más de 1 fractura periférica (15,79% frente a 9,1%; p= 0,028), fue mayor en el grupo de osteoporosis secundaria. DISCUSIÓJN 233  Los niveles séricos de vitamina D estaban más disminuidos en las pacientes con osteoporosis secundaria (16,04 ± 7,30 ng/ml frente a 19,44 ± 8,13 ng/ml; p= 0,016). Esta diferencia se acentuaba al comparar el porcentaje de pacientes situadas en el rango de deficiencia (< 20 ng/ml): 84,21% en osteoporosis secundaria frente a 55,84% en osteoporosis idiopática (p = 0,001).  Disminución muy significativa de Z score de columna lumbar en el grupo de osteoporosis secundaria (-2,9 ± 0,9 frente a -2,3 ± 0,6; p < 0,001)).  En 46 pacientes (83,15%) del grupo de osteoporosis secundaria se detectó una microarquitectura ósea degradada, mientras que en el grupo de osteoporosis idiopática presentaron esta alteración 42 pacientes (54,54%), siendo esta diferencia estadísticamente significativa (p=0,001).  La totalidad de las pacientes del grupo de osteoporosis secundaria presentaba alteración de la microarquitectura ósea, mientras que en el grupo de osteoporosis idiopática 21 pacientes (27,27%) tenían valores normales de TBS (Figura 40). En las series de Peris et al. (324) y Cohen et al (325) encuentran que, al igual que en nuestro estudio, las pacientes con osteoporosis secundaria presentaban unos valores de Z-score más bajos en columna lumbar (p = 0,006) y cadera (p = 0,005) en el trabajo de Cohen, y sólo en cadera (p = 0,02) en el de Peris. En este último, también encuentran un IMC más alto (23 ± 3 vs 21,2 ± 2,6; p= 0,02) en el grupo de osteoporosis secundaria, que atribuyen a las pacientes que padecían síndrome de Cushing. En nuestra serie no encontramos diferencias significativas entre ambos grupos en esta variable, aunque el IMC era mayor en el grupo con osteoporosis secundaria (20,82 ± 4,29 vs 19,42 ± 1,88; p=0,098). No obstante, las pacientes con osteoporosis secundaria tenían Factores clínicos de riesgo y deterioro de la microarquitectura ósea en osteoporosis premenopáusica 234 un peso medio superior a las del grupo de osteoporosis idiopática (54,46 ± 12,21Kg vs 49,64 ± 6,16Kg; p< 0,01). En nuestro caso creemos que este hecho guarda relación con el número notable de pacientes en tratamiento con corticoides: todas las diagnosticadas de LES y once del grupo de artritis reumatoide. Además, dos pacientes del grupo de osteogénesis imperfecta tenían un IMC ≥ a 25 Kg/m2 (sobrepeso) y otras dos un IMC ≥ 30 Kg/m2 (obesidad). Uno de los hallazgos más interesantes al comparar estos dos grupos de pacientes —idiopática y secundaria— fue la mayor frecuencia de fracturas en el grupo de osteoporosis secundaria, con diferencias muy significativas, tanto de cualquier fractura (70,17% vs 45,45%; p= 0,005) como de fracturas vertebrales (68,42% vs 44,15 %; p = 0,004), destacando también el hecho de una mayor tasa de mujeres con osteoporosis secundaria con más de 1 fractura periférica (15,79% vs 9,1%; p=0,028). Todos estos datos señalan al grupo de osteoporosis secundaria como de mayor riesgo de fracturas por fragilidad que el de osteoporosis idiopática. Creemos que los elementos más determinantes de este mayor riesgo son el tratamiento con corticoides y enfermedades integrantes de este grupo (anorexia nerviosa, osteogénesis imperfecta, artritis reumatoide, osteoporosis del embarazo), que provocan un grave efecto deletéreo sobre el hueso. En el trabajo de Peris et al. (324) no encuentran diferencias en la incidencia de fracturas entre osteoporosis idiopática y secundaria, mientras que en el de Cohen et al. (325) hallan una mayor frecuencia de fracturas en el grupo de osteoporosis idiopática (58% vs 41%), sin que la diferencia alcance significación estadística. Desde un punto de vista metodológico, este trabajo retrospectivo en el que las causas de osteoporosis secundaria más frecuentes fueron, amenorrea de más de 6 meses (21 pacientes), anorexia nerviosa (10 pacientes,), corticoterapia (8 pacientes), enfermedad celíaca (6 DISCUSIÓJN 235 pacientes), enfermedad reumática (3 pacientes), presenta diversas limitaciones que dificultan su comparación con nuestros datos y que llaman poderosamente la atención, como es el hecho de que el mayor número de pacientes incluidas presentara un diagnóstico tan inespecífico como amenorrea de más de 6 meses o que no se identifique qué enfermedad reumática padecían las tres pacientes incluidas bajo ese concepto. 5. ESTUDIO COMPARATIVO ENTRE LOS SUBGRUPOS DE OSTEOPOROSIS IDIOPÁTICA CON Y SIN FRACTURAS. A continuación nos planteamos analizar las posibles diferencias existentes entre las mujeres con osteoporosis idiopática que habían sufrido fracturas y las que no habían presentado ningún evento fracturario, con objeto de identificar los posibles factores asociados al desarrollo de fracturas por fragilidad en estas pacientes. Para ello comparamos entre ambos subgrupos las variables estudiadas, encontrando los siguientes datos estadísticamente significativos:  Las pacientes con fracturas tenían un IMC más bajo (18,89 ± 1,5 frente a 19,86 ± 2,05; p< 0,05) y una mayor edad de la menarquia (14,94 ± 1,08 frente a 12,02 ± 0,9; p< 0,001)).  Los niveles séricos de vitamina D estaban más disminuidos en las pacientes con fracturas (16,72 ± 7,18 ng/ml frente a 21,71 ± 8,25 ng/ml; p= 0,006). Esta diferencia se acentuaba al comparar el porcentaje de pacientes situadas en el rango de deficiencia (<20 ng/ml): 77,14% en osteoporosis con fracturas frente a 38,1% en osteoporosis sin fracturas (p= 0,002)  Disminución muy significativa de la DMO (g/cm2) en cuello de fémur en pacientes con fracturas: 0,700 ± 0,058 frente a 0,760 ± 0,085 (p= 0,006). Factores clínicos de riesgo y deterioro de la microarquitectura ósea en osteoporosis premenopáusica 236  Disminución muy significativa de la DMO (g/cm2) en cadera total en pacientes con fracturas: 0,686 ± 0,058 frente a 0,758 ± 0,086 (p= 0,001).  Disminución muy significativa de T score (-2,4 ± 0,4 frente a -1,8 ± 0,7; p=0,011) y Z score (-2,0 ± 0,5 frente a -1,5 ± 0,6; p=0,001) en cuello de fémur en las pacientes con fracturas.  Disminución muy significativa de T score (-2,6 ± 0,4 frente a -2,0 ± 0,7; p= 0,001) y Z score (-2,4 ± 0,5 frente a -1,8 ± 0,6; p< 0,001) en cadera total en las pacientes con fracturas.  Disminución muy significativa de los valores de TBS (0,976 ± 0,066 frente a 1,316 ± 0,090; p< 0,001) en el grupo de pacientes con fracturas. La totalidad de las pacientes del subgrupo con fracturas presentaba una microarquitectura ósea degradada, mientras que este hecho sólo estaba presente en 7 pacientes (16,66%) del subgrupo que no había sufrido fracturas (Figura 42). Cabe destacar también que el antecedente familiar de osteoporosis estaba presente en 24 de las pacientes con fracturas (68,57%), mientras que en el grupo sin fracturas sólo se daba este hecho en 22 pacientes (52,38%), diferencia que no alcanzó significación estadística (p= 0,169). Según estos datos, los factores asociados a la presencia de fracturas fueron un IMC más bajo y una menarquia tardía, junto a la disminución de los niveles de vitamina D, de los valores densitométricos en cuello de fémur y cadera total y de los valores de TBS. En la serie de Cohen et al (325) encuentran, al igual que en nuestro trabajo, una edad mayor de la menarquia en el grupo de pacientes con fracturas, no hallando otras diferencias significativas. En su estudio más reciente sobre 64 mujeres con osteoporosis DISCUSIÓJN 237 idiopática (331), detectan una mayor alteración de la microarquitectura ósea en las que habían presentado fracturas, hecho coincidente con nuestros resultados. En el trabajo de Peris et al (324) no ofrecen datos comparativos entre pacientes con y sin fracturas. 6. ESTUDIO DE MARCADORES DE REMODELADO ÓSEO Y DE IGF-1 EN LAS PACIENTES CON OSTEOPOROSIS IDIOPÁTICA Con objeto de profundizar en los mecanismos patogénicos implicados en el desarrollo de osteoporosis en mujeres premenopáusicas, estudiamos los marcadores de remodelado óseo P1NP (formación) y CTX (resorción), así como IGF-1 como principal agente determinante de la formación ósea, en las pacientes con osteoporosis idiopática. A pesar de que la variabilidad metrológica de los marcadores de remodelado óseo se ha mitigado notablemente con la automatización de las técnicas empleadas en su determinación, sabemos que se observan pequeñas diferencias entre mujeres de diferentes zonas geográficas. Asimismo, es conocido el hecho de que los valores de normalidad de IGF-I varían con la edad: en el recién nacido y en los primeros años de vida las concentraciones son muy bajas y aumentan progresivamente durante la infancia, aunque el rango de normalidad es relativamente amplio. El aumento más importante se produce durante la pubertad, y se alcanzan concentraciones máximas al final del crecimiento (352,353). Por todo ello hemos considerado relevante para nuestro estudio poder disponer de los intervalos de normalidad de los marcadores de remodelado óseo y de IGF-1 en una población propia de mujeres premenopáusicas sanas, independientemente de los rangos de normalidad ofrecidos por el proveedor de estas técnicas. Para ello constituimos un grupo control integrado por 100 mujeres Factores clínicos de riesgo y deterioro de la microarquitectura ósea en osteoporosis premenopáusica 238 premenopáusicas sanas de raza caucásica ya descrito en el capítulo Pacientes y Métodos. Determinamos estas tres variables —PINP, CTX, IGF-1— en el grupo control, en el grupo total de osteoporosis idiopática y en los subgrupos de osteoporosis idiopática con y sin fracturas. Al comparar entre si los datos obtenidos encontramos los siguientes resultados estadísticamente significativos:  Disminución de PINP (ng/ml) en las pacientes respecto al grupo control: 38,34 ± 5,41 vs 45,06 ± 4,29; p< 0,001  Incremento de CTX (ng/ml) en las pacientes respecto al grupo de mujeres sanas: 0,554 ± 0,091 vs 0,279 ± 0,056; p< 0,001  Valores más bajos de IGF-1 (ng/ml) en las pacientes respecto al grupo control: 152,35 ± 24,17 vs 186, 54 ± 60,88; p < 0,001 Nos interesaba también ver si existían diferencias entre los subgrupos con y sin fracturas. Al compararlos entre si encontramos que el subgrupo de pacientes con fracturas mostró una disminución significativa de los valores de P1NP y de IGF-1 y un aumento significativo de los valores de CTX respecto al subgrupo sin fracturas. La disminución de PINP y de IGF-1 nos indica la existencia de una formación ósea mermada en las pacientes con osteoporosis idiopática. Asimismo, el incremento de los valores de CTX en las pacientes es signo de un aumento de la resorción ósea. Por lo tanto, a la luz de estos resultados, podemos establecer que en nuestras pacientes con osteoporosis premenopáusica idiopática existe un doble mecanismo patogénico: incremento de la resorción ósea y disminución de la formación. Nuestros datos son consistentes con los publicados por Reed et al (328) y Liu et al (329). En ambos estudios encuentran una disminución estadísticamente significativa DISCUSIÓJN 239 de los valores de IGF-1 en el grupo de pacientes respecto al grupo control de mujeres premenopáusicas sanas: 193 ± 59 ng/ml vs 232 ± 79 ng/ml (p < 0,05) en el de Reed y 215,1 ± 22,4ng/ml vs 278,8 ± 9,4 ng/ml (p= 0,02) en el de Liu. En el trabajo de Reed (328) también encuentran una correlación positiva entre los valores disminuidos de IGF-1 en las pacientes y el déficit de función osteoblástica que mostraron sus estudios histomorfométricos, a los cuales ya hemos hecho referencia. En ninguno de estos dos trabajos determinaron los marcadores de remodelado óseo. En el estudio de Rubin et al. (330) en el que incluyeron 13 pacientes, encontraron un aumento del marcador de resorción estudiado, NTX en orina (nmol/l): 41,6 ± 5,9 vs 28,3 ± 2,4; p< 0,05. Sin embargo, no hallaron diferencias en los marcadores de formación analizados —fosfatasa alcalina ósea y osteocalcina— ni en los valores de IGF-1. En los últimos datos publicados por Cohen et al. (332) acerca de su grupo de 64 mujeres premenopáusicas con osteoporosis idiopática, encuentran también un aumento significativo en las pacientes respecto al grupo control de uno de los marcadores de resorción analizados, TRAP 5b (U/L): 2,24 ± 1,22 vs 1, 57 ± 0,95 (p< 0,01), junto a incrementos evidentes, aunque sin alcanzar significación estadística, de otros dos marcadores de resorción ósea, CTX sérico (0,354 ± 0,194 ng/ml vs 0,287 ± 0,186 ng/ml) y NTX en orina (43,7 ± 22,5 nmol/l vs 35,6 ± 15,5 nmol/l). Asimismo, los valores de IGF-1 (ng/ml) estaban disminuidos en el grupo de pacientes (171,9 ± 56,4 vs 184,2 ± 54,7), si bien esta diferencia no fue estadísticamente significativa. Por el contrario, no encontraron diferencias en los marcadores de formación estudiados (PINP, fosfatasa alcalina ósea y osteocalcina). Las discrepancias existentes entre este trabajo y nuestro estudio quizás se puedan deber a la diferencia de edad tanto en el grupo control (37,3 ± 8,2 en el grupo de Cohen y 40,53 ± 9,1 en el nuestro), como en el grupo de CONCLUSIONES 247 CONCLUSIONES 1. Más de la mitad de nuestras pacientes (57,64%) padecía osteoporosis idiopática. El resto sufría osteoporosis secundaria a diversos trastornos osteopenizantes. 2. Tanto las pacientes con osteoporosis idiopática como secundaria, mostraron una escasa ingesta de calcio con la dieta y un importante déficit de vitamina D. 3. Las pacientes con osteoporosis idiopática tenían más edad, más hijos, mayor tiempo de lactancia, mayor ingesta de calcio en la dieta, un peso corporal más bajo y mayor frecuencia de antecedentes familiares de osteoporosis. 4. Las pacientes con osteoporosis secundaria mostraron unos niveles séricos de vitamina D más bajos, una mayor frecuencia de fracturas vertebrales y de cualquier fractura, un valor de DMO más bajo en columna lumbar y una microarquitectura ósea más deteriorada. 5. En 35 pacientes (45,45%) con osteoporosis idiopática se detectó la presencia de fracturas. 6. El subgrupo de osteoporosis idiopática con fracturas presentaba un IMC más bajo, una mayor edad de la menarquia, unos niveles séricos de vitamina D más bajos y unos valores de densidad mineral ósea más disminuidos en todas las localizaciones (columna lumbar, cuello de fémur y cadera total), que el subgrupo de osteoporosis idiopática sin fracturas. 7. La totalidad de las pacientes con osteoporosis idiopática con fracturas tenía una microarquitectura ósea degradada. 8. El grupo de osteoporosis idiopática, así como los subgrupos con y sin fracturas, mostraron una disminución muy significativa de IGF-1 y de PINP Factores clínicos de riesgo y deterioro de la microarquitectura ósea en osteoporosis premenopáusica 248 (marcador de formación ósea), y un aumento muy significativo de CTX (marcador de resorción) respecto al grupo control. 9. El subgrupo de pacientes de osteoporosis idiopática con fracturas presentó una disminución muy significativa de IGF-1 y de PINP (marcador de formación ósea), y un aumento muy significativo de CTX (marcador de resorción) respecto al subgrupo sin fracturas. 10. Se detectó la presencia de hipercalciuria en 25 pacientes (32,46%) del grupo de osteoporosis idiopática. Las pacientes con hipercalciuria mostraron unos valores más disminuidos de vitamina D y DMO en todas sus localizaciones, que las pacientes con osteoporosis idiopática sin hipercalciuria. 11. El riesgo de fractura a 10 años, según FRAX®, fue más elevado en las pacientes con osteoporosis secundaria y en el subgrupo de osteoporosis idiopática con fracturas. 12. El deterioro de la microarquitectura ósea en nuestras pacientes se asoció a menarquia tardía, presencia de fracturas vertebrales y periféricas, valores disminuidos de vitamina D, PINP, IGF-1 y DMO en todas las localizaciones, valores elevados de CTX y un mayor riesgo de fractura a diez años, según FRAX®, en las tres escalas estudiadas. 13. Los factores clínicos de riesgo asociados al desarrollo de fracturas por fragilidad fueron un IMC bajo, menarquia tardía y valores disminuidos de vitamina D, DMO en todas sus localizaciones y TBS. 14. A la luz de estos hallazgos podemos afirmar que en las pacientes con osteoporosis premenopáusica idiopática existe un balance óseo negativo y un desequilibrio del remodelado óseo, con incremento de la resorción ósea y disminución de la formación. X. ABREVIATURAS ABREVIATURAS 251 ABREVIATURAS Abreviatura Significado A ABONE: Age, Body size, No Estrogen. AEMPS: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. AR: Artritis Reumatoide B BMP: Proteínas morfogenéticas óseas. BMU: Unidad multicelular básica BWC: Body Weight Criterion. C CF: Cuello femoral. CL: Columna lumbar CSF-1: Factor estimulante de colonias 1 CT: Cadera total CTX: Telopéptido carboxiterminal del procolágeno tipo I. D DE: Desviación estándar. DMAPP: Dimetilalyl pirofosfato DMO: Densidad Mineral Ósea. Dpir: Desoxipiridinolinas DXA: Densitometría radiológica de doble haz DYD: Puentes de deoxipiridolina E ESR 1 y 2: Receptores estrogénicos tipo 1 y tipo 2. EULAR: European League Against Rheumatism EVOS: European Vertebral Osteoporosis Study F FA: Fosfatasa alcalina FAO: Fosfatasa alcalina ósea. FDA: Food and Drug Administration FPP: Farnesyl pirofosfato. FPPS: Farnesyl pirofosfato sintetasa. FRAX: Fracture Risk Assessment Tool. FREEDOM: Fracture Reduction Evaluation of Denosumab. G GIUMO: Grupo de Investigación en Ultrasonidos y Metabolismo Óseo. GM-CSF: Factor estimulador de colonias granulocitos-macrófagos. H HT: Hormonas tiroideas. Factores clínicos de riesgo y deterioro de la microarquitectura ósea en osteoporosis premenopáusica 252 Abreviatura Significado I IC: Intervalo de confianza. ICTP: Telopéptido C-terminal del colágeno tipo I. IGF: Factor de crecimiento similar a la insulina. IL-1: Interleukina 1. IL-4: Interleukina 4 IL-6: Interleukina 6. IL-7: Interleukina 7. IL-11: Interleukina 11 IL-17: Interleukina 17 IL-21: Interleukina 21 IL-22: Interleukina 22 IMC: Índice de masa corporal. INFγ: Interferón gamma. IOF: International Osteoporosis Foundation. IOM: Instituto de Medicina de EEUU. IPP: Isopentenyl pirofosfato. ISCD: Sociedad Internacional de Densitometría Clínica. L LDL: Lipoproteínas de baja densidad. M mSv: micro-Sievert. M-CSF: Factor estimulante de colonias de macrófagos. MORE: Multiple outcomes of Raloxifene Evaluation. N NIH: National Institute of Health. NNT: Número necesario a tratar. NOF: National Osteoporosis Foundation. NOS: National Osteoporosis Society. NTX: Telopéptido aminoterminal del procolágeno tipo I. O OC: Osteocalcina OMS: Organización mundial de la salud. OPG: Osteoprotegerina. ORACLE: Osteoporosis Risk Assessment by Composite Linear Estimate. ORAI: Osteoporosis Risk Assesment Instrument. OSIRIS: Osteoporosis Index of Risk. OST: Osteoporosis Self-Assessment Tool. ABREVIATURAS 253 Abreviatura Significado P P-C-P: Uniones fósforo-carbono-fósforo. P-O-P: Uniones fósforo-oxígeno-fósforo. PDGF: Factor de crecimiento derivado de plaquetas. PG: Prostaglandinas PICP: Propéptido carboxiterminal del procolágeno tipo I. PINP: Propéptido aminoterminal del procolágeno tipo I. Pir: Piridinolinas. PIXI: Peripheral instantánea X-ray Imagen. PROOF: The Prevent Recurrence of Osteoporotic Fractures study PTH: Hormona paratiroidea. PTHrP: Péptido relacionado con la hormona paratifoidea. Q QUS: Ultrasonografía cuantitativa. R RANK: Receptor activador del factor nuclear kappa. RANKL: Ligando del receptor activador de NF-κB. RR: Riesgo relativo. S SCORE: Simple Calculated Osteoporosis Risk Estimation. SEIOMM: Sociedad Española de Investigaciones Óseas y Metabolismo Mineral. SERM: Moduladores selectivos de los receptores estrogénicos. SOF: Study of Osteoporosis Fractures. T TAC: Tomografía Axial Computerizada. TBS: Trabecular bone score. TGF-β: Factor de crecimiento transformante β THS: Terapia Hormonal Sustitutiva. TNF: Factor de Necrosis Tumoral. TNFR: Receptor de la família TNF. TRAP: Fosfatasa alcalina resistente a tartrato. TSEC: Tratamiento combinado estrógenos-SERM. U U.I: Unidades Internacionales. V Vit. D: 1,25 dihidroxi-Vitamina D. VSG: Velocidad de sedimentación globular. XI. BIBLIOGRAFÍA Factores clínicos de riesgo y deterioro de la microarquitectura ósea en osteoporosis premenopáusica 262 Nº. Referencia 51. Hofbauer LC, Heufelder AE. Clinical review 114 hot topic. The role of receptor activator of nuclear factor-kappaB ligand and osteoprotegerin in the pathogenesis and treatment of metabolic bone diseases. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 2355-63 52. Aubin JE, Bonnelye E. Osteoprotegerin and its ligand: a new paradigm for regulation of osteoclastogenesis and bone resorption. Osteoporos Int 200; 11: 905-913 53. Boyle WJ, Scott Simonet W, Lacey DL. Osteoclast differentiation and activation. Nature 2003; 423: 337-342 54. Yasuda H, Shima N, Nakagawa N, Mochizuki SI, Yano K, Fujise N, et al. Identity of osteoclastogenesis inhibitory factor (OCIF) and osteoprotegerin (OPG): a mechanism by which OPG/OCIF inhibits osteoclastogenesis in vitro. Endocrinology 1998; 139: 1329-1333 55. Hofbauer LC, Heufelder AE. Role of receptor activator of nuclear factorkappaB ligand and osteoprotegerin in bone cell biology. J Mol Med 2001; 79: 245-253 56. Rogers A, Eastell R. 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Atp6v0d2 y Atp6i: Isoformas de la ATPasa vacuolar que desempeñan papeles destacados en el funcionamiento de la bomba de protones que permite la acidificación de la laguna osteoclástica. Su disfunción puede provocar formas graves de osteopetrosis. ATF4 (activating transcription factor 4): Factor de transcripción que desempeña un papel relevante en las células del linaje osteoblástico más maduras. BAFF (B cell activating factor belonging to the TNF family): Citocina implicada en la maduración y supervivencia de los linfocitos B periféricos y en la activación de los linfocitos B y T. BAPX1 (bagpipe homeobox protein homologue 1): Factor de transcripción que estimula la osteoblastogénesis en esqueleto axial. Bcl-2 (B-cell CLL/lymphoma 2): Molécula antiapoptótica por su acción inhibidora de la liberación de citocromo C mitocondrial, que promueve la diferenciación, activación y supervivencia de osteoclastos y osteoblastos. β-Catenina: Proteína citoplasmática multifuncional que media en la señal Wnt. BMP (bone morphogenic protein): Son un grupo de citocinas, originalmente descubiertas por su papel como potentes inductoras de la formación ósea. Actualmente su papel es muy amplio, estando relacionadas con señales morfogenéticas fundamentales en muchos tejidos. Factores clínicos de riesgo y deterioro de la microarquitectura ósea en osteoporosis premenopáusica 300 Término Definición c-Fos: Factor de transcripción implicado en la diferenciación osteoblástica. Dimeriza con la proteína c-Jun para formar el factor de transcripción AP-1, el cual activa la transcripción de numerosos y diversos genes implicados en procesos relacionados con la proliferación y diferenciación celular. Caderinas: Familia de glucoproteínas transmembrana que median en la adhesión intercelular y también actúan como receptores de señal que afectan a la diferenciación y proliferación celular. Catepsina K: Cisteína-proteasa que segrega el osteoclasto al ribete en cepillo y provoca la primera fase de la disolución del colágeno de la matriz ósea. CK1 (casein kinase 1): Familia de cinasas que funcionan como reguladores de la transducción de la se˜nal en múltiples vías, entre ellas la Wnt-β-catenina. ClC7 (canal de cloro 7): Uno de los miembros más relevantes de la superfamilia de los canales de cloro, que participa en el intercambio de cloro por protones, un proceso fundamental para la resorción osteoclástica. CREB (cAMP response element-binding): Factor de transcripción implicado en la activación osteoclástica. DAP12 (DNAX-activating protein de 12 kDa): Proteína adaptadora que contiene ITAM (immunoreceptor tyrosine-based activation motifs) y que desempeña un papel esencial en la transducción de la señal RANK. DC-STAMP (dendritic cell specific transmembrane protein): Proteina transmembrana fundamental para la fusión osteoclástica. Dmp1 (Dentin matrix acidic phosphoprotein 1): Proteína de la matriz extracelular que desempeña un papel muy relevante en la mineralización del hueso y de la dentina. Dsh (disheveled): Es una fosfoproteína citoplasmática que desempeña un papel relevante en la señal intracelular de los receptores frizzled. ANEXOS 301 Término Definición Dkk (Dickkopf): Familia de proteínas compuesta por 4 miembros, que contienen entre 206 y 366 aa. Los denominados Dkk-1 y 4 inhiben las vías de señal Wnt, uniéndose al LRP 6 a través de su dominio CRD1, con lo que son antagonistas naturales de la vía Wnt canónica. FcR-γ (receptores gamma para el Fc): Receptores que reconocen la porción Fc de la IgG y son importantes en la respuesta de los leucocitos a los inmunocomplejos, participando además en el desarrollo del linaje osteoclástico. FGF (fibroblast growth factor): Familia de citocinas que desempeñan un papel clave en diversos procesos relacionados con la proliferación y diferenciación celular. Se han identificado 22 miembros en humanos y su acción se realiza a través de receptores con dominios extracelulares Ig-like y trasmisión de la señal intracelular a través de tirosina-cinasas. Frizzled: Receptor de la superfamilia de receptores acoplados a proteínas G, de 7 dominios transmembrana, que transmite la señal intracelular de los ligandos Wnt. Se conocen 10 miembros, enumerados correlativamente del 1 al 10, con un tamaño variable que oscila entre los 500 y 700 aa. El dominio rico en cisteína de la región aminoterminal extracelular está altamente conservado entre especies y es imprescindible para la unión a Wnt. Gab-2 (GRB2-associated binding protein 2): Proteína adaptadora que participa en la trasmisión intracelular de diversas señales en respuesta a estímulos procedentes de receptores de citocinas y factores de crecimiento. GH/IGF-1(growth hormona/insulin-like growth factor 1): Eje endocrino que desempeña un papel relevante en la osteoformación. Existe una forma circulante de IGF-1, segregada por el hígado en respuesta a GH y una forma local que actúa en múltiples procesos celulares como factor autrocrino o paracrino. Factores clínicos de riesgo y deterioro de la microarquitectura ósea en osteoporosis premenopáusica 302 Término Definición GSK3β (glycogen synthase kinase 3 beta): ver Apc. H+-ATPasa: ATPasa del osteoclasto que provoca el paso de protones a través de la membrana para acidificar la laguna y disolver el material calcificado. IFN-γ(interferón gamma): citocina producida principalmente por los linfocitos T y células NK, cuya función más importante es la activación de los macrófagos, tanto en las respuestas inmunitarias innatas como en las adquiridas. En el osteoclasto inactiva TRAF6, impidiendo la transducción de la señal RANK. De esta forma, tiene acción antiosteoclástica. Integrinas: Moléculas expresadas en la membrana del osteoclasto y que facilitan su adhesión al tejido mineralizado, mediante su interacción con proteínas de la matriz ósea. La integrina a2ß1 se une al colágeno, mientras que la integrina avß3 lo hace con la vitronectina, osteopontina y sialoproteína ósea. ITAM (intracellular tyrosinebased activation motif): Motivos presentes en diferentes adaptadores, entre ellos TRAF6, de importancia en la transducción de la señal RANK. Jnk (c-Jun N-terminal kinase): Pertenece a la família de cinasas activadas por mitógeno y desempeñan un papel relevante en la señalización de estímulos de estrés, entre ellos la respuesta inflamatoria. Krm (kremen): Proteínas transmembrana implicadas en la señal Wnt/Dkk. Lef1 (Lymphoid enhancer binding factor): Factor de transcripción implicado en la señal Wnt. Lrp 5/6 (low-density lipoprotein receptor-related protein 5/6): Proteínas transmembrana, pertenecientes a la familia de LDLR, de 1.615 y 1.613 aa respectivamente. A diferencia de otros miembros de la familia, Lrp 5 y 6 actúan como correceptores de frizzled en la transmisión de la señal Wnt. mSv: micro-Sievert. El sievert es la unidad que mide la dosis de radiación absorbida por la materia viva. ANEXOS 303 Término Definición M-CSF (macrophage-colony stimulating factor): Implicado en los estadios iniciales de la diferenciación osteoclástica. MITF (microphthalmiaassociated transcription factor): Factor de transcripción que participa, entre otros procesos celulares, en los estadios tempranos de la diferenciación osteoclástica. NFATc1 (nuclear factor of activated T cells, cytoplasmatic): Factor de transcripción que actúa como regulador máster de la diferenciación y activación osteoclástica. NIK (NF-κB inducing kinase): Cinasa que participa en la activación del NF-κB. OPG (osteoprotegerin): También conocida como miembro 11B de la superfamilia del receptor de TNF, es una citocina que actúa como receptor señuelo para RANKL. Tras su unión a este, inhibe NF-κB y la activación de genes relacionados con la respuesta inmune y la activación del osteoclasto. OSCAR (osteoclast-associated receptor): Receptor IgG-like, sin ligando conocido hasta el momento, expresado principalmente en osteoclastos, monocitos, granulocitos, macrófagos y células dendríticas. Participa en señales activadoras de osteoclastos de manera complementaria a RANKL/RANK. Osx (osterix): Factor de transcripción principal que estimula la diferenciación osteoblástica, actuando en un nivel distal a Runx2. PCP (planar cell polarity): Vía alternativa de transducción de la señal Wnt. PU.1: Factor de transcripción que regula la función de las células B. RANK (receptor cctivador del factor nuclear κB): Receptor de membrana de tipo i expresado en la superficie de los osteoclastos. Su ligando es RANKL. Factores clínicos de riesgo y deterioro de la microarquitectura ósea en osteoporosis premenopáusica 310