Estudio de la relación entre litiasis urinaria cálcica y osteoporosis en una muestra poblacional de la isla de Gran Canaria

“ESTUDIO DE LA RELACIÓN ENTRE LITIASIS URINARIA CÁLCICA Y OSTEOPOROSIS EN UNA MUESTRA POBLACIONAL DE LA ISLA DE GRAN CANARIA” Departamento de Ciencias Médicas y Quirúrgicas Programa de Doctorado “Avances en Medicina Interna” Universidad de Las Palmas de Gran Canaria Tesis doctoral presentada por: Antonio Blanco Díez Directores: Dr. Manuel Sosa Henríquez Dr. Nicolás Chesa Ponce Directores Directores Doctorando Las Palmas de Gran Canaria, 17 de mayo de 2010 Si he conseguido ver más lejos, es porque me he aupado en hombros de gigantes. Isaac Newton A mis padres A Alicia AGRADECIMIENTOS El desarrollo de este trabajo hubiera sido imposible sin la aportación personal de un gran número de familiares, amigos y compañeros, que con sus conocimientos y amistad, me brindaron todo el apoyo necesario. En este apartado quiero agradecer muy especialmente: A mi madre por el apoyo, el ánimo, la comprensión, en definitiva por ser madre. También por enseñarme con su ejemplo a luchar por todo, aunque parezcan causas imposibles... A mi padre por hacerme sentir siempre su presencia, desde lo alto… A mi familia: mi hermano, mis suegros, mis cuñados, mis primas… por su estímulo y constante apoyo, siempre su cariño. Al Dr. Manuel Sosa Henríquez, Director de esta Tesis por sus consejos, su apoyo y su permanente sonrisa, a pesar de la carga diaria de trabajo. Al Dr. Nicolás Chesa Ponce, Director de esta Tesis, que no solo participó en ella como control, sino que gracias a su estímulo y a su constante preguntar “¿qué tal la llevas?” consiguió que la terminase. A mis compañeros del Servicio de Urología por su apoyo, en especial al Dr. José Armas Molina, por su amistad, el ánimo prestado y por permitirme además, incluir pacientes suyos en este estudio. A las enfermeras, administrativas y auxiliares de la Unidad de Pruebas Funcionales de Urología, que además de implicarse como controles! soportaron una sobrecarga de trabajo para citar y entrevistar a los pacientes, añadido al que desarrollan intensamente a diario. A Tere y a Isabel, trabajadoras incansables de Consultas Externas por haberse implicado como controles y sobre todo por aceptar un trabajo a mayores, citando pacientes para este estudio. A José Sarmiento Santana, parte fundamental del trabajo, por realizar más de doscientos estudios densitométricos y ultrasonográficos. Dichos estudios fueron una carga extra a su trabajo y jamás recibí una mala cara ni un “no” por respuesta. A José María Limiñana Canal, gran estadístico al que debo el análisis exhaustivo de este trabajo. A quién, debo decir, molesté en exceso con dudas, preguntas… y siempre me ayudó con una sonrisa. A los miembros del Departamento de Bioquímica y Servicio de Radiología del Hospital Insular, por su colaboración desinteresada en este trabajo. A todos nuestros pacientes que nos permiten aprender algo nuevo a diario y por supuesto, a los controles sanos que se presentaron a este estudio sin más ánimo que echarnos una mano. A todos ellos mi más sincero agradecimiento… Por último, a Alicia, que además de ser mi mujer y compañera en la vida durante más de 14 años, apoyarme, comprenderme, estimularme, participó activamente en la edición de este trabajo, con su minuciosidad y orden. Por todo lo que le debo, no tengo palabras y sencillamente el mejor homenaje es dedicarle esta TESIS. ÍNDICE INTRODUCCIÓN. REVISIÓN DE LA LITERATURA ................................... 12 I. UROLITIASIS .............................................................................................. 12 1. Definición .................................................................................................. 12 2. Epidemiología ........................................................................................... 13 a) Factores Intrínsecos. ............................................................................ 13 b) Factores Extrínsecos. ........................................................................... 15 3. Etiología y etiopatogenia .......................................................................... 21 a) Constante de solubilidad termodinámica, saturación y sobresaturación. .. ............................................................................................................. 21 b) Nucleación, crecimiento de cristales y agregación ................................ 22 c) Moléculas modificadoras de la formación de cristales .......................... 23 d) Matriz de los cálculos ........................................................................... 25 e) Alteraciones anatómicas. ...................................................................... 25 f) Génesis de los diferentes cálculos ........................................................ 25 4. Clínica ...................................................................................................... 38 a) Cólico nefrítico ...................................................................................... 39 b) Hematuria ............................................................................................. 40 c) Dolor lumbar ......................................................................................... 40 d) Síntomas varios .................................................................................... 41 d) Complicaciones .................................................................................... 41 5. Diagnóstico ............................................................................................... 44 a) Estudios de imagen .............................................................................. 44 b) Estudio analítico ................................................................................... 49 6. Tratamiento .............................................................................................. 53 a) Tratamiento médico .............................................................................. 53 b) Litotricia extracorpórea ......................................................................... 62 c) Tratamiento quirúrgico .......................................................................... 65 II. OSTEOPOROSIS ........................................................................................ 70 1. Concepto .................................................................................................. 70 2. Epidemiología ........................................................................................... 70 a) Epidemiología de la osteoporosis. ........................................................ 70 b) Epidemiología de las fracturas osteoporóticas ...................................... 71 c) Epidemiología de los factores de riesgo. .............................................. 72 3. Etiología. .................................................................................................. 75 4. Clasificación de la osteoporosis ................................................................ 77 5. Manifestaciones clínicas. Complicaciones ................................................ 78 6. Fisiopatología ........................................................................................... 82 a) Regulación de la remodelación ósea .................................................... 82 b) Calidad ósea......................................................................................... 86 c) Remodelado óseo. Balance negativo. Aumento del recambio. Espacio en remodelación .......................................................................................... 91 7. Diagnóstico ............................................................................................... 96 a) Introducción .......................................................................................... 96 b) Densitometría ósea (DXA) .................................................................... 97 c) Ultrasonografía cuantitativa ................................................................ 100 d) Radiología convencional ..................................................................... 102 e) Marcadores bioquímicos del remodelado óseo ................................... 102 III. UROLITIASIS Y METABOLISMO MINERAL ÓSEO .................................. 108 1. Introducción ............................................................................................ 108 2. Teorías acerca de la patogénesis ........................................................... 109 a) Dieta pobre en calcio .......................................................................... 109 b) Hiperuricosuria: .................................................................................. 109 c) Acidosis metabólica: ........................................................................... 110 d) Citoquinas, prostaglandinas y receptor de Vitamina D ........................ 110 e) Nivel socioeconómico ......................................................................... 111 g) Pacientes normocalciúricos ................................................................ 111 3. Implicaciones .......................................................................................... 112 a) Dieta ................................................................................................... 112 b) Prevención y diagnóstico precoz de osteoporosis en pacientes litiásicos . ........................................................................................................... 112 c) Información al paciente litiásico acerca de la densidad ósea .............. 113 OBJETIVOS ............................................................................................... 115 MATERIAL Y MÉTODOS .......................................................................... 117 I. CRITERIOS DE EXCLUSIÓN............................................................................ 118 II. INFORMACIÓN Y DOCUMENTOS A CUMPLIMENTAR .......................................... 118 1. Consentimiento informado ...................................................................... 118 2. Datos antropométricos ............................................................................ 118 3. Cuestionario ........................................................................................... 119 a) General ............................................................................................... 119 b) Mujeres ............................................................................................... 119 c) Datos sobre litiasis (casos) ................................................................. 120 III. LABORATORIO ............................................................................................ 121 1. Hemograma ............................................................................................ 121 2. Bioquímica sanguínea ............................................................................ 121 3. Perfiles de metabolismo óseo ................................................................. 121 4. Orina de 24 horas ................................................................................... 122 5. Citrato en orina de 24 horas ................................................................... 122 6. Sedimento urinario ................................................................................. 122 7. Cultivo de orina ....................................................................................... 122 8. Análisis del cálculo ................................................................................. 122 9. Densitometría ósea ................................................................................ 123 10. RX .......................................................................................................... 124 11. Ultrasonidos ........................................................................................... 124 IV. ORDEN DE CUMPLIMENTACIÓN DEL ESTUDIO Y RECOGIDA DE DATOS .............. 126 RESULTADOS .......................................................................................... 134 I. ESTUDIO DESCRIPTIVO DE LOS CASOS ............................................... 134 II. ESTUDIO COMPARATIVO DE VARIABLES: SEXO, EDAD Y PARÁMETROS ANTROPOMÉTRICOS ........................................................... 135 III. ESTUDIO COMPARATIVO ESTILOS DE VIDA Y HÁBITOS DIETÉTICOS ..... .................................................................................................................. 137 IV. ESTUDIO COMPARATIVO DE DATOS CLÍNICOS ................................... 139 V. ESTUDIO COMPARATIVO DE ANALITICA GENERAL. ........................... 141 VI. ESTUDIO COMPARATIVO DE MARCADORES BIOQUÍMICOS DE REMODELADO ÓSEO Y HORMONAS CALCIOTRÓPAS ............................... 145 VII. ANALITICA DE ORINA 24 HORAS, SISTEMÁTICO DE ORINA Y UROCULTIVO. ................................................................................................. 148 VIII. ESTUDIO COMPARATIVO DE LAS FRACTURAS VERTEBRALES ........ 151 IX. ESTUDIO DE DXA..................................................................................... 153 X. ESTUDIO DE ULTRASONIDOS ................................................................ 157 DISCUSIÓN ............................................................................................... 162 CONCLUSIONES ...................................................................................... 180 BIBLIOGRAFÍA ......................................................................................... 182 INTRODUCCIÓN. UROLITIASIS 16 Urología, el estudio fue realizado por la empresa CP Inmark SA de estudios y estrategias. Los datos se obtuvieron de un amplio muestreo nacional, empleando un sistema de encuesta domiciliaria a 2238 personas (600 familias) durante el periodo comprendido entre abril de 1985 y febrero de 1986. El trabajo fue presentado en un acto público pero no llegó a plasmarse en ningún soporte perdurable desde el punto de vista bibliográfico. El estudio reveló que “la urolitiasis afecta al 15,1% de los hogares españoles, y al 4,16% de la población residente” (prevalencia), (4,5% de hombres frente a 3,82% de mujeres). El método para determinar la prevalencia es fiable, pero no sucede lo mismo con el dato de incidencia, obtenido de la extrapolación de las cifras. En un anexo del dossier se afirma que se producen 180.000 a 200.000 casos nuevos al año. Aplicado a la población de hecho de 1981 (última disponible en el INE en ese periodo de tiempo) de 37742561 habitantes, representa un 0,49% y no el 0,27 que se ha ido transcribiendo en revisiones posteriores. En otra publicación el mismo Rousaud cita su propio trabajo y redondea diciendo que “más de 1700000 españoles han sufrido o están sufriendo de cálculos urinarios”, añadiendo que “el próximo año 103727 españoles se sumarán” a esta cifra22. Si consideramos que se refiere al año 1993 (población de derecho de 39790955 habitantes), resulta una incidencia del 0,26%, más cercana al dato clásico del 0,27%. La revisión más reciente de todos los estudios realizados hasta la actualidad sobre la incidencia y prevalencia de la litiasis en España ha sido publicada por la Fundación Puigvert en Mayo 2007. Siete trabajos de los revisados son de ámbito nacional y nueve sobre zonas concretas. La media de incidencia de la urolitiasis en España es del 0,73%, correspondiente a 325079 nuevos casos por año; y la de prevalencia es del 5,06%, correspondiente a 2233214 casos totales23. INTRODUCCIÓN. UROLITIASIS 17 Factores climáticos y estacionales: El efecto de la geografía sobre la prevalencia de la litiasis, puede explicarse a través de sus efectos sobre la temperatura. Está demostrada la relación entre la temperatura medioambiental y la incidencia estacional de la enfermedad litiásica. Prince y Scardino12 realizaron un análisis prospectivo de 922 apariciones de cálculos urinarios. El pico de incidencia ocurrió en julio, agosto y septiembre. La incidencia más alta de cálculos urinarios parece producirse después de alcanzarse la máxima temperatura media anual en el área estudiada. Las elevadas temperaturas aumentan la perspiración, lo que resulta en una orina concentrada, lo que promueve la cristalización urinaria. Hallson y Rose24 demostraron que la cristaluria es más significativa durante los meses de verano en aquellos pacientes que forman cálculos. Aquellos pacientes con tendencia a formar cálculos de ácido úrico o cistina tienen un riesgo adicional. Parry y Lister25 presentaron un punto de vista alternativo, sugiriendo que la exposición a la luz solar causa un aumento de la producción de 1,25dihidroxivitamina D y un incremento en la excreción de calcio urinario. Litiasis y fluídos: Uno de los conceptos predominantes en la literatura es que el aumento de la ingestión de agua, y por tanto de la producción de orina disminuye la incidencia de cálculos urinarios. Parece evidente que a mayor volumen de diuresis, menor posibilidad de precipitación de los solutos presentes en la orina y por tanto menor probabilidad de formación de cálculos. Existen dos factores importantes en relación a la ingestión de agua y la litiasis: el volumen de agua ingerido en contraposición al perdido por sudoración y respiración y el contenido en diversos minerales y oligoelementos en el agua ingerida. Aunque la dilución resultante del aumento en la ingestión de agua puede incrementar los coeficientes de actividad iónica y en consecuencia facilitar la cristalización, la diuresis acuosa también reduce el tiempo medio de estancia de las partículas cristalina libres en la INTRODUCCIÓN. UROLITIASIS 18 orina y diluye los componentes de la orina que pueden cristalizar. En una revisión de la literatura, MS. Parmar26, concluye entre otros aspectos que un volumen de orina escaso es la anormalidad más común en los pacientes litiásicos y el factor individual más importante a corregir para evitar recurrencias. Asimismo Borghi27, muestra en un estudio prospectivo y randomizado de casos y controles que: el volumen urinario era más bajo en los pacientes que en los controles, que la supersaturación relativa de calcio, brushita y ácido úrico era muy superior en pacientes que en controles, y por último la orina basal contenía más calcio excretado en pacientes con recurrencias, que en aquellos en los que no recurría. Este trabajo concluye que el volumen urinario es un factor de riesgo real en nefrolitiasis y que una ingesta elevada de agua es el tratamiento inicial para evitar recurrencias. Por otra parte, se ha observado que el aumento del flujo urinario debido a sobrecarga de agua, altera el pH hasta obtener valores considerados seguros en la profilaxis litogenética. Medina López28 concluye en un estudio con pacientes afectos de litiasis recurrentes, que cuanto más alejado esté el pH urinario de los valores 6.1-6.48 mayor es el efecto de la sobrecarga de agua en acercarlo a los valores descritos, los más seguros en la prevención litiásica. En una revisión sistemática de la Cochrane Database, la conclusión a la que se llega es que hay una falta de ensayos clínicos aleatorizados como para concluir de forma tajante que la elevada ingesta de agua previene la recurrencia litiásica29, aunque existen suficientes estudios observacionales basados en poblaciones y algún ensayo clínico como para poder afirmar que los fluidos como agua, café, té, cerveza y vino, parecen efectivos en la prevención30. Curiosamente el zumo de uva aumenta el riesgo de padecer enfermedad litiásica, sin que esté muy clara la causa31, mientras que el zumo de arándano aparece como factor protector en un estudio32 y factor de riesgo en otro33. INTRODUCCIÓN. UROLITIASIS 19 Dieta: La ingestión de diversas comidas y líquidos que conllevan una mayor excreción de sustancias que facilitan la formación de cálculos tienen un efecto significativo sobre la incidencia de litiasis urinaria, por tanto debemos considerar que la composición de la orina está directamente relacionada con la dieta. De hecho, diferentes estudios relacionan diferentes factores dietéticos (ingesta líquida, pH, calcio, fosfato, oxalato, citrato, fitato, urato y vitaminas), con cada tipo de piedras34. Clásicamente se recomendaba a los pacientes con litiasis cálcica la reducción de la ingestión de dicho catión, lo que se ha visto que además de no tener efecto beneficioso en la profilaxis litiásica, aumentan la excreción de oxalato lo que produce un balance negativo de calcio26,35. Incluso existen evidencias de que una mayor ingesta de calcio disminuye el riesgo de litiasis renal en mujeres jóvenes, sin que la ingestión de suplementos influya en el riesgo. Curham sugiere que diferentes factores dietéticos pueden influir según edad y sexo36. Las fuentes de oxalato de la dieta inducen hiperoxaluria y aumento de incidencia de litiasis oxálica, lo que implica que la reducción del oxalato en la dieta disminuye no solo el oxalato urinario, sino también los depósitos de cristales oxálicos en los riñones mejorando su función37. Hay que tener en cuenta que si bien es importante reducir la ingestión de oxalato en la dieta para prevenir la litiasis oxálica, existen diferencias en los valores de oxalato para una dieta determinada debido al método analítico empleado, variaciones biológicas según cultivo, época de la cosecha, y condiciones de crecimiento38. De hecho, vegetales idénticos cultivados en distintos sitios de Tailandia contienen cantidades de oxalato que difieren en un 50%39. La biodisponibilidad del oxalato dietético y por tanto, del oxalato urinario, se afecta por el tipo de sal oxálica, métodos de cocina, composición de la carne, y presencia de Oxalabacter formigenes en el intestino del paciente. Los consejos dietéticos para reducir el oxalato urinario deben incluir la reducción del oxalato en la dieta y el consumo simultáneo de dieta rica en calcio para reducir la absorción de oxalato38. INTRODUCCIÓN. UROLITIASIS 20 Otro factor a tener en cuenta en la dieta para evitar la recurrencia de litiasis oxalocálcica es la reducción de sal y proteínas animales, esto combinado con una ingesta normal de calcio26,40. Los cítricos y sus zumos son conocidas fuentes de citrato dietético. De entre todos, el zumo de limón parece ser el que más concentración tiene. Por tanto, la terapia con limonada ha sido propuesta como un tratamiento potencial para aquellos pacientes con hipocitraturia. Existen divergencias entre los diferentes estudios41,42 pero parece evidente que si bien la limonada no siempre mejora el citrato urinario o los niveles de pH permite que los pacientes mantengan una eliminación de orina comparado con la terapia con citrato potásico, por lo que podría ser usado en aquellos pacientes con hipocitraturia que no toleren el tratamiento estándar. Ocupación: Diversos estudios realizados por Robertson en 198043, relacionaron ocupación, clase social y riesgo de formación de cálculos. Se confirmó que el riesgo de formación de litiasis urinaria cálcica estaba aumentado en los países regiones, sociedades e individuos más opulentos. Parece que esto es debido a mayor ingestión de proteínas animales. Sutor y Wooley correlacionaron la ocupación con la incidencia de cálculos urinarios en 856 pacientes. Los grupos de profesionales y administrativos tuvieron una incidencia más alta que la esperada, mientras que los trabajadores manuales tuvieron una incidencia más baja44. Blacklock informó que la incidencia de litiasis fue más elevada en administrativos y personal sedentario de la Royal Navy que en los trabajadores9. En cualquier caso es complicado evaluar si la ocupación es un factor primario o si solo constituye otro factor del medio como la dieta, la exposición al calor o el agua ingerida. INTRODUCCIÓN. UROLITIASIS 21 3. Etiología y etiopatogenia Hay que decir, en primer lugar, que en la mayoría de los casos de litiasis no se identifica un factor determinante. Una historia familiar de litiasis, estados de resistencia a la insulina, hipertensión, hiperparatiroidismo primario, gota, acidosis metabólica y la menopausia quirúrgica se asocian con riesgo aumentado de litiasis renal. En mujeres postmenopáusicas, la aparición de litiasis renal se asocia a la hipertensión y a una baja ingesta de magnesio y calcio25. a) Constante de solubilidad termodinámica, saturación y sobresaturación. El hecho central en la formación litiásica es la sobresaturación. El punto en el cual se llega a la saturación y comienza la sobresaturación se denomina constante de solubilidad termodinámica (Ksp). Esta es igual al producto de las concentraciones de los componentes químicos puros para las cuales los estados sólido y soluble están en equilibrio. Si el producto de las concentraciones de calcio y oxalato en orina excede su constante de solubilidad termodinámica en agua, los cristales de oxalato cálcico precipitan. Sin embargo existen en la orina inhibidores y otras moléculas que permiten mayores concentraciones de calcio y oxalato. Por ello se habla de la orina como solución metaestable. Sin embargo, si la concentración de oxalato sube aún más se llega a un punto en el cual no puede mantenerse en solución. Esta concentración (Kf), es la constante de formación de oxalato cálcico en orina. La concentración de la mayoría de componentes litiásicos en orina debe estar en rango entre Ksp y Kf. Es fácil calcular la saturación y solubilidad de un producto en agua, pero la orina es una solución mucho más compleja. En orina, cuando la concentración alcanza un punto en el cual en agua se llegaría a la saturación, la INTRODUCCIÓN. UROLITIASIS 22 cristalización no sucede. Esto es debido a que la orina tiene la capacidad de mantener más soluto que el agua. La mezcla de diferentes iones eléctricamente activos en orina altera la solubilidad de sus elementos. Además diferentes moléculas orgánicas, como la urea, ácido úrico, citrato y mucoproteínas complejas afectan a la solubilidad de otras substancias45. b) Nucleación, crecimiento de cristales y agregación En orina normal la concentración de oxalato de calcio es varias veces más elevada que su solubilidad en agua. Sin embargo, bajos volúmenes urinarios, elevados índices de excreción de calcio, oxalato, fosfato o uratos, así como baja excreción de citrato y magnesio aumentan la supersaturación del oxalato cálcico. Debido a los inhibidores y otras moléculas, la precipitación del oxalato cálcico en orina ocurre solo cuando su supersaturación es 7 a 11 veces su solubilidad. El proceso por el cual se forman estos núcleos en soluciones puras se denomina nucleación homogénea. Dichos núcleos no se disuelven y tienen forma de enrejado. Sin embargo en orina los núcleos cristalinos se forman sobre superficies ya existentes (nucleación heterogénea). Las células epiteliales, restos celulares, cilindros urinarios, otros cristales y eritrocitos actuarían como núcleos heterogéneos48. Por otra parte, diferentes procesos biológicos49-51 crearían sitios de nucleación. Los cálculos crecerían por tanto sobre estos núcleos preformados. Un concepto fundamental para comprender la génesis de los cálculos urinarios es el de agregación. Los núcleos de cristal antes descritos no pueden hacerse lo suficientemente grandes como para ocluir los túbulos renales en los 5 a 7 minutos que tardan en pasar por ellos antes de entrar en la pelvis renal, sin embargo si pueden agregarse entre ellos en menos de un minuto52. Por lo tanto es la combinación de crecimiento y agregación litiásica lo que explica la enfermedad litiásica y no el crecimiento sólo. Aquí es donde entran en juego los inhibidores y INTRODUCCIÓN. UROLITIASIS 23 promotores de la formación de cristales. El magnesio y el citrato inhiben la formación de los cristales. La nefrocalcina, una glucoproteína ácida de origen renal inhibe la nucleación, crecimiento y agregación de cristales de oxalato cálcico53. La proteína de Tamm-Horsfall, la proteína más abundante de la orina, inhibe la agregación54, mientras que la uropontina inhibe el crecimiento de cristales55. La bicunina56, también se señala como un eficiente inhibidor de la nucleación y agregación de los cristales. c) Moléculas modificadoras de la formación de cristales La orina posee sustancias que alteran la formación de cristales. De hecho se observa que un elevado porcentaje de individuos normales son bioquímicamente indistinguibles de pacientes con cálculos y sin embargo, no los forman. Muchos investigadores creen que el hecho de que ciertos individuos con orinas sobresaturadas no formen cálculos es debido a la existencia de moléculas que inhiben la cristalización de la orina. En la orina se han encontrado inhibidores para los cristales de fosfato de calcio (magnesio, citrato, pirofosfato y nefrocalcina) y de oxalato de calcio (citrato, pirofosfato, glicosaminoglicanos, fragmentos de RNA y nefroclaina) pero no para el sistema de los uratos. La nefrocalcina, sintetizada por el túbulo contorneado distal y la porción ascendente del asa de Henle, es el inhibidor más potente en una solución simple de la formación de cristales de monohidrato de oxalato de calcio. La nefrocalcina en los formadores de este tipo de cálculos, inhibe la agregación de los cristales 10 veces menos que en la orina de pacientes normales, faltándole un ácido γ-carboxiglutámico45. La proteína de Tamm-Horsfall, sintetizada en la porción ascendente del asa y en el túbulo contorneado distal, no inhibe el crecimiento pero si la agregación, siendo el más potente inhibidor de la agregación descubierto hasta ahora. La efectividad de dicha proteína es reducida por la autoagregación, de INTRODUCCIÓN. UROLITIASIS 24 hecho en los formadores de cálculos aunque la cantidad de dicha proteína excretada en la orina es similar a la existente en orina de pacientes no litiásicos, se presenta en forma predominantemente autoagregada lo que disminuye su efectividad45. Aún a pesar de que ambas sustancias son excelentes inhibidoras de la agregación en orina, los experimentos que lo demostraron fueron efectuados en soluciones simples. Ryall y cols57 señalan que cuando la inhibición es medida en orina normal, el fragmento 1 de la protrombina urinaria es el más potente inhibidor estudiado, de todas formas estos estudios son aún preliminares. Otro inhibidor del crecimiento de los cristales de oxalato cálcico presente en la orina es la uropontina55, proteína rica en ácido aspártico. Asplin y cols58 observaron que además de inhibir el crecimiento, dicha molécula era una potente inhibidora de la agregación y nucleación de los cristales de oxalato cálcico monohidrato. Tanto la uropontina como la osteopontina (proteína afín) son componentes también de la matriz de los cálculos de oxalato cálcico monohidrato. La α1-antripsina, también está presente en los cálculos59, no se une al calcio pero tiene un papel importante en la inflamación. La presencia de dicha proteína en los cálculos renales sugiere que estos han podido estar en contacto con células de la sangre durante su formación o crecimiento. La reacción entre cristales y células de la sangre puede provocar adherencia de estos59. Existen sustancias que forman complejos solubles con cristales específicos, reduciendo la actividad de ión libre y disminuyendo el estado de saturación para ese sistema de iones. El citrato es un potente formador de complejos con calcio y su máxima actividad la ejerce a pH de 6,5. El magnesio también forma complejos solubles con el oxalato. INTRODUCCIÓN. UROLITIASIS 25 Otro tipo de sustancias actúan como promotoras de la formación de cristales: Los glucosaminoglucanos promueven la nucleación pero inhiben la agregación y el crecimiento60. La proteína de Tamm-Horsfall, puede actuar como inhibidor o como promotor de agregación, dependiendo de su peso molecular y su estado de autoagregación61. d) Matriz de los cálculos Dependiendo del tipo de cálculo, estos poseen entre un 5 y un 65% de material no cristalino o matriz. Existen investigaciones que la caracterizan como un derivado de varias de las mucoproteínas de la orina y el suero46,47 y parece jugar un papel en la patogenia litiásica si bien aún se desconoce. e) Alteraciones anatómicas. Diversas alteraciones anatómicas, condicionan aumento de incidencia de litiasis: estenosis en la unión pieloureteral, pelvis redundante, divertículos caliciales, riñón en herradura, ureterocele, reflujo vésico-ureteral, estenosis de uréter, riñón en esponja. f) Génesis de los diferentes cálculos CÁLCULOS DE OXALATO CÁLCICO 1) Hipercalciuria. La asociación entre el aumento de excreción urinaria de calcio y cálculos renales fue establecida por Flocks ya en 193962 y posteriormente por Albright y cols en 194863. La definición más exacta de hipercalciuria fue la de Pak64 “excreción superior a 200 mg de calcio en 24 horas, después de seguir durante una semana una dieta de 400 mg de calcio y 100 mEq de sodio”. Aunque también sería válida la INTRODUCCIÓN. UROLITIASIS 32 ácido úrico, o de sus sales, que se forman en la orina de pacientes con sobresaturación de ácido úrico; o mediante un efecto indirecto atenuando los inhibidores macromoleculares que previenen formación de cálculos de calcio83. 4) Hipocitraturia Se considera hipocitraturia cuando la eliminación urinaria de citrato es inferior a 320 mg/día y su prevalencia varía entre el 15-63 % de pacientes con nefrolitiasis64,84. Una parte importante del conocimiento que se tiene sobre la litiasis cálcica hipocitratúrica proviene de los trabajos de Pak. El citrato es un potente inhibidor de la formación de cálculos de calcio, formando complejos solubles con este catión, previniendo así su fijación al oxalato y al fosfato. Además tiene un efecto inhibidor sobre la nucleación espontánea del oxalato cálcico y sobre el crecimiento de cristales de fosfato cálcico y la agregación de cristales de oxalato cálcico85. La acidosis es el factor más importante en la hipocitraturia dado que, lo que más afecta al transporte túbulorenal de citrato, es el equilibrio ácido-base. El estado de acidosis reduce la citraturia por un aumento de su absorción túbulo renal y reducción de su síntesis. Las causas de nefrolitiasis cálcica hipocitratúrica son: Acidosis tubular renal distal completa e incompleta Síndrome diarreico crónico Hipocitraturia inducida por tiazidas Causas idiopáticas como dieta rica en proteínas animales Elevada ingestión de sodio Ejercicio físico intenso Malabsorción intestinal de citrato Infección activa del tracto urinario. INTRODUCCIÓN. UROLITIASIS 33 5) Hipomagnesuria El magnesio es un inhibidor de la litogénesis cálcica porque forma complejos solubles con el oxalato e inhibe el crecimiento de cristales de oxalato y fosfato cálcico. Se considera hipomagnesuria cuando la eliminación urinaria de magnesio es inferior a 35 mg/día. La causa más común de hipomagnesuria es la enfermedad inflamatoria intestinal asociada a malabsorción. Por otra parte la mayoría de pacientes con hipomagnesuria tienen también hipocitraturia, ya que la baja excreción de magnesio induce un aumento de la absorción túbulorenal de citrato86. 6) Hormonas sexuales Los cálculos de oxalato cálcico aparecen mucho más frecuentemente en hombres que en mujeres, aun considerando el hiperparatiroidismo, una entidad claramente femenina. Varias observaciones sugieren que las hormonas sexuales participan en la patogenia de la litiasis renal. Los estrógenos, progesterona y testosterona modulan la síntesis de 1,25-dihidroxivitamina D3 y la absorción intestinal de calcio mediante la estimulación de la 1α-hidroxilasa renal88. La excreción urinaria de citrato es mayor en mujeres normales que en hombres, pero disminuye mucho más en las mujeres con cálculos que en hombres con cálculos89. En cualquier caso son necesarios más estudios para conocer de manera exacta las implicaciones de las hormonas sexuales en la génesis litiásica. 7) Nanobacterias Las nanobacterias son bacterias gramnegativas que pueden producir carbonato de apatita en sus paredes a pH fisiológico. Pueden ser internalizados por las células y se vuelven citotóxicos. Un grupo de investigadores finlandeses cultivaron nanobacterias en el 97% de cálculos renales90, proponiendo que dichos INTRODUCCIÓN. UROLITIASIS 34 microorganismos son el Helicobacter pylori de la enfermedad renal. Algún estudio español extrae similares conclusiones91. CÁLCULOS DE FOSFATO CÁLCICO Existe cierta cantidad de fosfato de calcio en los cálculos de oxalato cálcico. Aquellas litiasis compuestas fundamentalmente de fosfato cálcico constituyen el 10% de los cálculos renales. En cuanto a los cálculos puros de fosfato cálcico son muy raros, más frecuentes en mujeres y asociados a defectos de la acidificación tubular92. Hay que tener en cuenta que dichos cálculos aparecen cuando la presión química para la cristalización es bastante alta y así se observa en la enfermedad litiásica activa93. Sin embargo, si analizamos un cálculo y observamos fosfato de calcio puro, es obligada la búsqueda de una acidosis tubular renal distal (ATR Tipo 1). Esta entidad se caracteriza por una incapacidad de la nefrona distal para establecer y mantener un gradiente de protones entre el líquido tubular y la sangre. Esto deriva en una acidosis metabólica hipopotasémica, hiperclorémica, sin anión gap y pH urinario por encima de 6. El 70% de adultos con ATR distal tiene cálculos renales y el 80% son mujeres. La formación de cálculos es el resultado de la hipercalciuria, del aumento del pH urinario y sobre todo, como factor metabólico fundamental, de la hipocitraturia. Ilustración 2. Cálculo fosfato cálcico puro. ©Laboratorio Investigación Litiasis Renal. Universidad Islas Baleares INTRODUCCIÓN. UROLITIASIS 35 CÁLCULOS DE ÁCIDO ÚRICO El ser humano no tiene la capacidad de convertir los productos derivados del metabolismo de la purina (ácido úrico) en alantoína, soluble en agua. Por ello tiene un nivel de ácido úrico en el sistema que es 10 veces mayor que otros mamíferos94. Además excretamos una orina predominantemente ácida debido a los productos finales del metabolismo. En la orina humana dicho producto existe en dos formas: ácido úrico libre y sal de urato la cual forma con el sodio un complejo el urato de sodio, 20 veces más soluble en agua que el ácido úrico libre. Los factores críticos para la formación de un cálculo de ácido úrico son: Ilustración 3. Cálculo ácido úrico anhidro. ©Laboratorio Investigación Litiasis Renal. Universidad Islas Baleares. una orina con pH ácido <5,5 y mantenido una excreción de dicha substancia elevada >800 mg/día un volumen urinario bajo. La hiperuricosuria es el factor más decisivo en la formación de cálculos de ácido úrico, siendo su causa más frecuente una elevada ingesta de purinas en la dieta95. Puede ser debida también a una sobreproducción endógena, cursando con hiperuricemia, en la gota primaria y secundaria (síndromes mieloproliferativos, glucogenosis tipo 1, síndrome de Lesch-Nyhan, tumores malignos tras quimioterapia). La causa medicamentosa también es importante (uricosúricos, salicilatos, probenecid). INTRODUCCIÓN. UROLITIASIS 36 CÁLCULOS DE ESTRUVITA Los cálculos de estruvita están compuestos por magnesio, amonio y fosfato, mezclados con carbonato. Se denominan también cálculos de triple fosfato o infectivos y representan del 2 al 20% de todos los cálculos96,97. Para que cristalice la estruvita deben existir dos condiciones: pH ≥7,2 y amoníaco en la orina98. La infección de la orina con bacterias productoras de ureasa, responsable de la hidrólisis de la urea que produce un ácido, ácido carbónico y una base, amoníaco. Por cada molécula de urea se producen dos moléculas de amoníaco, por lo que la neutralización de la base es incompleta elevándose el pH. Por otra parte la infección bacteriana induce la formación de cálculos incrementando la adherencia de los cristales. El amonio daña la capa de glucosaminoglicanos que cubre la mucosa vesical y permite la adherencia bacteriana a la superficie mucosa99. Las bacterias más comúnmente implicadas son: Gramnegativos: varias especies de Proteus, Haemophilus influenzae, Bordetella pertussis, Yersinia enterocolítica, Brucella. Grampositivos: Varias especies de Corynebacterium, Staphylococcus aureus, Flavobacterium, Micrococcus. Micoplasma. Ilustración 4. Cálculo estruvita. ©Laboratoio Investigación Litiasis Renal. Universidad Islas baleares. INTRODUCCIÓN. UROLITIASIS 37 Levaduras. Estos cálculos son responsables de la mayoría de los cálculos coraliformes. CÁLCULOS DE CISTINA Se dan únicamente en aquellos pacientes afectos de cistinuria, enfermedad hereditaria de transmisión autosómico recesiva, en la que se produce un anormal transporte túbulo renal e intestinal de cistina y los aminoácidos dibásicos ornitina, lisina y arginina, cursando con aumento de su excreción urinaria, aunque solamente la cistina tiene facultad de precipitar formando cristales. La solubilidad de la cistina depende del pH, siendo más soluble con pH>7,5 y precipitando cuanto más bajo sea este. Sin embargo el factor determinante en la formación de estos cálculos es el grado de saturación urinaria de cistina. Si la cistinuria excede de 250 mg/día, como ocurre en pacientes homocigotos, la cistina precipitará con facilidad. Debe sospecharse en, historia familiar de urolitiasis, presentación a temprana edad o gran tendencia a recurrencia. El diagnóstico de certeza se realiza al encontrar cristales de cistina en el sedimento urinario, o cuando el test cualitativo de cistina es positivo82. Ilustración 5. Cálculo cistina. ©Laboratorio Investigación Litiasis Renal. Universidad Islas Baleares. INTRODUCCIÓN. UROLITIASIS 38 CÁLCULOS RAROS Incluimos en este apartado cálculos de composición muy infrecuente (<1%), con complejos y excepcionales mecanismos litógenos. ε Metabólicos: cálculos de xantina, 2,8-dihidroxiadenina, ácido orótico. ε Inducidos por medicamentos: indinavir, triamterene, sulfamidas, silicatos, glefanina, etc. ε Compuestos orgánicos: porfirinas, colesterol, bilirrubina, etc82. Fármacos que pueden incrementar el riesgo litiásico: Descongestionantes: efedrina, guaifenesina. Diuréticos: triamterene. Inhibidores de las proteasas: indinavir. Anticomiciales: felbamato, topiramato. Acetazolamida, sulfonamidas, vitamina D en suplementos, calcio en suplementos, ácido ascórbico a altas dosis. 4. Clínica Existen múltiples manifestaciones clínicas de la litiasis, que oscilan desde la ausencia de síntomas durante períodos largos de tiempo hasta episodios de intenso dolor lumbar. En ocasiones la litiasis se diagnostica de forma incidental con pruebas de imagen realizadas por otras causas. Ilustración 6. Cálculo desarrollado sobre restos post LEOC. ©Laboratorio Investigación Litiasis Renal. Universidad Islas Baleares. INTRODUCCIÓN. UROLITIASIS 39 a) Cólico nefrítico Es la sintomatología fundamental de la litiasis urinaria. Ocurre cuando existe obstrucción al flujo urinario, que condiciona una hiperpresión del sistema colector y de la cápsula renal. Puede ser súbito e intenso, cuando el cálculo provoca obstrucción aguda, o continuo y sordo cuando existe obstrucción crónica parcial. La importancia del dolor depende más de la velocidad de instauración de la obstrucción que del grado de distensión. La patogenia del dolor se debe al aumento de la presión intraluminal por encima de la situación del cálculo, provocando distensión de la musculatura lisa pieloureteral y de los elementos fibroconjuntivos de la cápsula por el edema, produciendo estímulos en los receptores de presión de estas estructuras100. Los estímulos sensitivos de dicha distensión, son transmitidos por vía simpática hasta el sistema nervioso central, alcanzando la médula espinal por sus raíces posteriores, haciendo sinapsis con otra neurona del asta posterior, que a través del haz espinotalámico lateral transmite el estímulo al núcleo ventral posterolateral del tálamo y mediante otra sinapsis alcanza la circunvolución posterocentral del lóbulo parietal, donde los estímulos son reconocidos como estímulos dolorosos conscientes101. Durante el episodio doloroso visceral se produce además un dolor referido. El paciente referirá sensaciones dolorosas en región lumbar, vacío y fosa ilíaca, región inguinal, genitales externos, y cara interna del muslo. El registro doloroso en estas metámeras cutáneas (D7-L2) es debido a que las mismas neuronas del asta posterior reciben impulsos de las terminaciones sensitivas de la pared pieloureteral y de la superficie cutánea descrita. Así, cuando los impulsos por distensión de dicha pared llegan al córtex, son equivocadamente referidos hacia la zona que suele recibir mayor número de impulsos, es decir la región cutánea102. INTRODUCCIÓN. UROLITIASIS 40 La asociación de sintomatología digestiva, como náuseas, vómitos o íleo reflejo es debida a las conexiones comunes del aparato urinario y gastrointestinal a través del plexo celíaco. Clínicamente se caracteriza por dolor de gran intensidad en región lumbar y ángulo costovertebral, que irradia hacia fosa ilíaca y región inguinal ipsilateral y a veces hacia genitales externo o cara interna del muslo. Es común la coexistencia de sintomatología neurovegetativa, náuseas, vómitos o íleo reflejo con distensión abdominal. Depende de la localización del cálculo el nivel doloroso varía. Así, cuando está localizado en riñón o porción superior del uréter, el dolor se refiere en una situación más posterosuperior, mientras que si se localiza en uréter inferior la clínica es referida más anteroinferior, asociado en ocasiones a un síndrome miccional. El cólico nefrítico supone un 3,3% de los pacientes asistidos en urgencias de hospital103, un 33,6% de toda la patología urológica urgente asistida, el 40% de los ingresos en planta de urología procedentes de urgencias y un 6,6% de los pacientes hospitalizados en urología104. b) Hematuria Es habitual durante el cólico nefrítico y es debida al efecto irritativo del cálculo sobre el urotelio, y menos frecuentemente a infección sobreañadida. Habitualmente es microscópica. c) Dolor lumbar En cálculos que producen obstrucción crónica, generalmente localizados en infundíbulos o cálices renales, se produce un dolor lumbar de baja intensidad, de carácter intermitente, a veces coincidiendo con el ejercicio o sobrecarga hídrica. Es frecuente el dolor crónico en pacientes con cálculos coraliformes. INTRODUCCIÓN. UROLITIASIS 41 d) Síntomas varios Clínica miccional, con disuria, polaquiuria, tenesmo, escozor y dolor en cálculos localizados en uréter distal yuxta vesical. Es debida al efecto irritativo local que provoca edema e inflamación. Anuria e insuficiencia renal aguda cuando el cálculo provoca obstrucción completa en paciente monorreno y menos frecuentemente obstrucción ureteral bilateral. Clínica infecciosa (fiebre, escalofríos, dolor lumbar intenso), en aquellos pacientes con infección sobreañadida. Requiere tratamiento antibiótico y en caso de obstrucción de la vía, su resolución urgente. La infección urinaria, asociada a obstrucción, puede evolucionar a sepsis. d) Complicaciones Tras la formación de un cálculo este puede eliminarse espontáneamente, con o sin clínica y sin causar alteraciones en el aparato urinario. También puede impactarse en algún tramo de la vía provocando obstrucción al flujo de orina (produciendo las manifestaciones de dolor y hematuria). Asimismo dicha obstrucción, genera el remanso de orina, dilatación y disminución del flujo urinario lo que favorece el desarrollo de infección. i. Uropatía obstructiva La obstrucción urinaria es el principal efecto fisiopatológico de la litiasis. Genera dilatación de la vía urinaria y alteración de la función renal. El tamaño del cálculo es el factor más importante, pero también su morfología, alargada o redonda y su superficie, aquellos de superficie rugosa o especulada tiene menos posibilidades de progresión. El 90% de los cálculos menores de 5mm pueden eliminarse espontáneamente105. INTRODUCCIÓN. UROLITIASIS 48 los de oxalato cálcico monohidrato, oxalato cálcico dihidrato, cistina, fosfato amónico magnésico y ácido úrico. Los de oxalato cálcico tienen atenuaciones entre 948 y 1620 UH, entre 651 y 943 los de fosfato amónico magnésico y los menos densos los de ácido úrico con UH entre 409 y 540120. Otras aplicaciones más de este estudio es la evaluación anatómica de los cálculos coraliformes, que sirve para planificar tratamiento. Por otra parte, también es útil para comprobar la modificación del tamaño y de la forma en los cálculos de ácido úrico tras tratamiento médico. v. Otras Resonancia nuclear magnética (RMN): La urorresonancia se ha informado como efectiva para ver dilatación del tracto urinario121. Tiene utilidad cuando el paciente tiene alteración de función renal, alergia a contrastes, o cuando los rayos X están contraindicados. Sin embargo, la RNM es una técnica de mayor coste, precisa prolongados tiempos de realización y es subóptima para la detección del calcio. Pielografía descendente: la inyección de contraste a través de una nefrostomía, colocada por uropatía obstructiva asociada o no a infección, nos permite el diagnóstico seguro del cálculo, su localización, y el estudio de la vía proximal al mismo. Pielografía ascendente: la introducción de contraste por catéter ureteral está en desuso dados buenos resultados del resto de pruebas. Estudios con radioisótopos: Sirve para comprobar el grado de afectación del funcionalismo renal en presencia o no de obstrucción. No se utiliza INTRODUCCIÓN. UROLITIASIS 49 habitualmente en el estudio litiásico y podría estar indicada en pacientes con alergia a contrastes iodados. b) Estudio analítico82 i. Analítica sanguínea: En la analítica básica sanguínea podemos obtener una valiosa información sobre trastornos de carácter litógeno. En el análisis de sangre puede aparecer hipercalcemia (hiperparatiroidismo primario), hipofosforemia (síndrome de la fuga tubular de fosfatos), bajos valores de potasio y carbonato y altos de cloro (acidosis tubular renal distal o hiperuricemia (gota úrica). ii. Analítica de orina pH: El pH ácido es típico de los pacientes con litiasis úrica, de oxalato y de cistina. El alcalino se asocia típicamente a cálculos de fosfato cálcico, acidosis tubular renal distal y litiasis infectiva. Un pH>7,5 no sugiere litiasis infecciosa o acidosis tubular renal distal y un pH<5,5 es sospechosos de litiasis de ácido úrico. La densidad de la orina suele estar elevada en pacientes con reducida ingesta de líquidos. Sedimento: Es frecuente el hallazgo en el estudio del sedimento de hematuria y cristaluria. La leucocituria y bacteriruria nos harán pensar en infección asociada. La presencia ocasional de cristales de oxalato, fosfato y úricos puede no tener significado patológico alguno, pero el resto de composiciones (cistina por ejemplo), deben considerarse siempre patológicas y nos ayudan a predecir la composición del cálculo. Los cristales que se observan en pacientes litiásicos son más numerosos y de tamaño mayor que los hallados en individuos sanos. INTRODUCCIÓN. UROLITIASIS 50 Cristales de oxalato cálcico: son los más habituales. Son transparentes y su tamaño variable. Presentan birrefringencia a la luz polarizada y son insolubles en ácido acético. Cristales de oxalato cálcico monohidrato: tiene aspecto de reloj de arena, bicóncavos. Cristales de oxalato cálcico dihidrato: forma octaédrica piramidal. Cristales de fosfato cálcico: forma de prisma, o en estrella y agujas, son transparentes, se disuelven en ácido acético y precipitan con el calor. Cristales de fosfato amónico magnésico: forma de prisma en tapa de ataúd y menos frecuente en forma de hojas de helecho. Tienen birrefringencia y son solubles en ácido acético. Cristales de ácido úrico: son romboidales y menos frecuentemente en estrella, punta de lanza, en láminas, en porra, en huso, en rosetas, etc. Presentan birrefringencia y no son solubles en ácido acético, pero si al calor. Cristales de urato amónico: tienen forma de pequeños esferoides con púas, de presentación aislada o formando racimos. Se disuelven en ácido acético y por el calor. Cristales de cistina: forma hexagonal y se presentan aislados o en grupos, tienen birrefringencia y son insolubles en ácido acético. iii. Estudio metabólico mineral. Nos permite conocer los factores implicados en la formación de cálculos, descubriéndose alguno en más del 85% de los pacientes estudiados122. El INTRODUCCIÓN. UROLITIASIS 51 conocimiento de estos factores nos aporta la información precisa para adoptar un programa profiláctico específico para el perfil litogénico de cada paciente123. Varios autores han conseguido reducir la recidiva litiásica a largo plazo por debajo del 25% con diversos fármacos124. Por otra parte, este estudio nos permitirá diagnosticar ese 10-20% de pacientes en los que bajo la litiasis subyace una enfermedad sistémica125. Los criterios para evaluación de factores de riesgo de litiasis cálcica, incluyen aquellos casos de litiasis grave recurrente o litiasis múltiple. Además, las litiasis múltiples de comienzo, la existencia de sospecha de enfermedad sistémica litogénica, la litiasis residual tras litotricia externa por ondas de choque, las anomalías anatómicas de la vía urinaria, el inicio de la enfermedad litiásica entes de los 25 años, la historia familiar marcada de litiasis, los cálculos de brucita o pacientes monorrenos, también serían indicaciones para realizar un estudio metabólico minera82. Se han propuesto diferentes protocolos de estudio, aunque la mayoría se basa en la recogida y analítica de orina de 24 horas. La Conferencia de Consenso para la Prevención y Tratamiento de la Litiasis Renal del Nacional Institute of Health126 aconseja la determinación en orina de 24 horas de calcio, fósforo, ácido úrico, oxalato, citrato y sodio. Por su parte la Conferencia por el Consenso para la prevención de la Litiasis Cálcica Recurrente de la European Association of Urology (EAU)127, propone la determinación en orina de 24 horas de calcio, oxalato, citrato, ácido úrico, creatinina y volumen de orina y también un test de cistina en ayunas. En cualquier caso hay que decir que no se ha conseguido el estudio ideal dado que las diferentes técnicas empleadas provocan discrepancia a la hora de validar los resultados obtenidos. Con una correcta metodología se podría descubrir la mayoría de trastornos implicados. INTRODUCCIÓN. UROLITIASIS 52 Un factor muy importante es cuando practicar el estudio metabólico, y como norma se recomienda posponerlo hasta la conclusión del tratamiento y eliminación del cálculo. En concreto, se debe proceder al estudio al menos un mes más tarde del tratamiento del cálculo o de la desaparición de la obstrucción y de la infección urinaria, sin que coincida con las fases de dolor128. Resumen del Estudio metabólico mineral129: Determinaciones en sangre: creatinina, calcio, fósforo, ácido úrico, sodio, potasio, cloro y carbónico total. Determinaciones en orina matinal: pH, densidad, acidez titulable, amonio, test de cistina, sedimento y urocultivo. Determinaciones en orina de 24 horas: diuresis, creatinina, calcio, fósforo, oxalato, ácido úrico, citrato, magnesio, sodio, potasio, cloro. Pruebas específicas: Diagnóstico diferencial de hipercalciurias: Sobrecarga oral de calcio, restricción cálcica en dieta, test de tiazidas, test de fosfato de celulosa. Diagnóstico diferencial de hiperoxaluria: Restricción de oxalatos en dieta. Diagnóstico diferencial de hiperuricosuria: Restricción de purinas en la dieta. Diagnóstico de cistinuria: Cuantificación en orina de cistina, ornitina, lisina y arginina. Diagnóstico de enfermedades sistémicas litógenas: Hiperparatiroidismo primario: calcio iónico, PTH intacta, vitamina D3, estudios de localización paratifoidea. Acidosis tubular renal distal: prueba de acidificación urinaria con cloruro amónico. INTRODUCCIÓN. UROLITIASIS 53 6. Tratamiento a) Tratamiento médico i. Medidas de prevención generales Incremento de la ingesta hídrica Los climas calurosos y las estaciones centrales del año se asocian con incremento en la incidencia de litiasis. La pérdida de líquidos por la sudoración, condiciona la deshidratación y una mayor concentración de solutos. Un mayor índice de insolación favorece la síntesis de vitamina D y por tanto, hipercalciuria. Por tanto una mayor hidratación, que permita alcanzar un volumen urinario de al menos 2500cc/24 horas disminuye la probabilidad de litiasis. Diversos estudios prospectivos y aleatorizados han mostrado, con elevados niveles de evidencia que los pacientes con litiasis recidivantes tienen un menor volumen urinario, frente a aquellos que no presentan recidivas130,131. En lo que respecta al tipo de agua, parece que no tiene un efecto importante sobre la litiasis, cosa que no se puede decir sobre otros líquidos. Así, el café, té, cerveza y vino, disminuyen la incidencia y la aumentan los zumos de manzana y pomelo36. Pérdida de peso Un peso superior al normal provoca aumento de calciuria, oxaluria y uricosuria, lo que puede explicar porqué un elevado índice de masa corporal condiciona mayor incidencia de litiasis. Existen diversas publicaciones recientes que asocian la obesidad y el sobrepeso a la enfermedad litiásica132,133. Lo deseable es un índice de masa corporal inferior a 25 Kg/m2. Por otra parte, la resistencia insulínica que provoca la obesidad, condiciona la aparición de orina más ácida, lo que provoca mayor incidencia de litiasis úrica134. INTRODUCCIÓN. UROLITIASIS 54 Restricción de sal En pacientes con litiasis cálcica se debe restringir la ingesta de sal a 2-3 gr/día135. Las dietas con elevado contenido en sodio facilitan la excreción de calcio y de cistina en la orina, disminuyendo la concentración de inhibidores como el citrato y aumentando el pH urinario. Restricción de proteínas animales Estas proteínas promueven un aumento de la calciuria, de la uricosuria, y la oxaluria, disminuyendo la citraturia. El consumo de carne no debe exceder de 50gr/día133,136. Restricción de alcohol El consumo de alcohol produce un incremento de la excreción urinaria de calcio, porque disminuye su resorción en túbulos renales y altera la secreción de PTH. Produce además, un incremento de la producción de ácido úrico y uricosuria, así como hipocitraturia133. Restricción de oxalatos Deben restringirse (té, nueces, chocolate, remolacha, espinacas, fresas, etc.), en aquellos pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal o resección yeyuno-ileal, dado que los ácidos grasos y las sales biliares no absorbidas, al unirse al calcio intestinal provocan una mayor absorción de oxalato, al impedir la formación del complejo calcio-oxalato. Por otra parte, las dietas vegetarianas producen hiperoxaluria137,138. Restricción de calcio Solo se debe restringir el calcio cuando exista una hipercalciuria por encima de 250mg/día asociada a una dieta de alto contenido cálcico. Cuando la hipercalciuria INTRODUCCIÓN. UROLITIASIS 55 se asocia con litiasis recidivantes de oxalato cálcico, una dieta con un contenido normal de calcio ofrece mayor protección contra la litiasis que las dietas bajas en dicho mineral139. Cuando se sigue una dieta baja en calcio, se produce un aumento en la absorción de oxalato que promueve la aparición de litiasis de oxalato cálcico. Incremento del citrato en dieta La cantidad de citrato debe estar por encima de los 320mg en orina de 24 horas, cuando hagamos un tratamiento preventivo. Los zumos de pomelo y naranja son muy apropiados para tratar la hipocitraturia140. Sin embargo habrá que vigilar en estos casos los oxalatos, muy elevados en estos productos y que pueden producir hiperoxaluria141. Hay estudios que muestran que el zumo de arándanos disminuye la excreción de oxalato y fosfato e incrementa la de citrato142. Dietas ricas en fibra Dado que la dieta rica en fibra acelera el tránsito intestinal provoca disminución de la absorción del calcio y el oxalato, disminuyendo la calciuria y la oxaluria. Cuando la dieta es pobre en proteínas animales y rica en fibra disminuye la incidencia de litiasis especialmente en pacientes con hipercalciuria143. La ingestión de abundante fibra incrementa la excreción de citrato144. ii. Prevención de litiasis específicas Litiasis oxalocálcicas A. Hidratación: Ingesta abundante de líquidos, con diuresis de al menos 2000cc/24 horas B. Dieta: variada en fruta y verdura. Evitar alimentos ricos en oxalato si se demuestra hiperoxaluria y los ricos en urato (arenques, sardinas, anchoas, INTRODUCCIÓN. UROLITIASIS 56 vísceras…) si existe hiperuricosuria. Las proteínas animales se deben restringir a un máximo de 150gr/día. Si la hipercalciuria se asocia a un exceso de sodio urinario >100 mEq/día, habrá que restringir la sal de la dieta. C. Calcio: No se recomienda de entrada. En la hipercalciuria absortiva, la restricción de calcio con restricción de oxalato junto con tratamiento con tiazidas y citrato potásico reduce la posibilidad de litiasis y aumenta la densidad ósea124. D. Suplementos de calcio: Se recomienda en la hiperoxaluria de causa entérica. En caso de suplementos cálcicos o dietas con alto contenido en calcio deben acompañarse de aumento de ingesta hídrica, potasio, magnesio y fosfatos. E. Piridoxina: Recomendada en la hiperoxaluria primaria tipo I. F. Alopurinol: Útil en las litiasis de oxalato cálcico asociadas con hiperuricosuria. Reduce la oxaluria, la concentración de cristales de ácido úrico, y la excreción total de sales127. G. Fármacos: El primer paso para prevenir la litiasis debe consistir en corregir anormalidades en la composición de la orina y reducir factores de riesgo para la cristalización patológica, con hidratación y buenos hábitos dietéticos. Cuando este tratamiento se muestra infructuoso deberemos añadirle el manejo farmacológico. Las recomendaciones de la EAU al respecto, están basadas en una extensa revisión de la literatura realizada por un panel de expertos de la European Urolithiasis Research Group en la Conferencia de Consenso de Manheim, Alemania en 1996145-147. INTRODUCCIÓN. UROLITIASIS 57 Tiazidas y similares: Reducen la excreción de calcio en pacientes hipercalciúricos y normocalciúricos, porque provocan un aumento de absorción del mismo en el túbulo contorneado proximal y distal148,149 .Se ha sugerido también que disminuyen la excreción de oxalato, posiblemente debido a una reducción en la absorción intestinal del calcio150,151. En la Conferencia de Consenso se han evaluado 10 estudios randomizados. En conclusión se recomienda como principal indicación de utilización en aquellos pacientes que se presentan con hipercalciuria. Si no existe aumento de calcio urinario se utilizarán otras alternativas como primera elección. Citrato alcalino: Es utilizado como método para aumentar el citrato urinario en pacientes con hipocitraturia. La administración en forma de sal alcalina eleva el pH y aumenta la excreción de citrato. Aunque se administran preparaciones de citrato, es realmente la alcalinización de las células tubulares el factor que más afecta a la excreción de citrato, siendo escaso el citrato administrado que se elimina en orina. Se utilizan como agentes alcalinizantes el citrato sódico-potásico, citrato potásico, citrato sódico, citrato potásico magnésico, bicarbonato potásico y bicarbonato sódico. El agente recomendado es el citrato potásico. Aunque parece que este tratamiento es sobre todo beneficioso para pacientes con baja excreción de citrato, no existe evidencia sólida para recomendarlos solo en estos casos127. Ortofosfato: El razonamiento teórico para administrar ortofosfato a pacientes con litiasis recurrentes de oxalato cálcico, es reducir la excreción de calcio y aumentar la excreción de pirofosfato. Este es un inhibidor del crecimiento de cristales de oxalato y fosfato cálcico. El efecto es mediado por la formación de INTRODUCCIÓN. UROLITIASIS 64 En lo referente a los sistemas de generación de ondas de choque, el éxito de la LEOC se debió al sistema de generación eléctrica desarrollado por Dornier. Más adelante aparecieron los sistemas piezoeléctrico, en el que las ondas son generadas por elementos de piezocerámica (cuarzo) y electromagnético (este último desarrollado por Siemens), que consta de una fuente electromagnética que es la generadora de ondas y que se acopla al paciente. En lo que respecta a la localización del cálculo, por radiografía o por ecografía. Actualmente la LEOC es el tratamiento de elección en el 80% de los cálculos mayores de 5mm175. La combinación de la LEOC con la endourología, ureteroscopia y percutánea, ha reducido la cirugía clásica abierta o laparoscópica, a menos del 10 % de los casos, siendo especialmente eficaz en la litiasis coraliforme y ureteral176,177. Complicaciones de la LEOC: Esta técnica posee escasa morbilidad pero no despreciable. Las ondas de choque pueden ser lesivas para los tejidos. i. Hematuria: es la más frecuente debido al traumatismo cortical causado por las ondas. ii. Dolor: Puede ser parietal, por impacto sobre receptores cutáneos, o visceral por distensión de la cápsula renal, debido al edema causado por la contusión renal. iii. Hematoma: ocurre en el 0,8% de los procedimientos y suele ser subcapsular aunque en algún caso puede ser perirrenal. La mayoría suelen resolverse espontáneamente y pueden pasar desapercibidos, pero en alguna ocasión puede requerir intervención. INTRODUCCIÓN. UROLITIASIS 65 iv. Obstrucción de la vía urinaria: Tras destrucción de la litiasis es habitual aunque transitoria hasta expulsar los cálculos. En ocasiones puede producirse un uropatía obstructiva por el impacto de los fragmentos. Depende fundamentalmente del tamaño del cálculo y de la existencia de anomalías anatómicas. Si el cálculo es mayor de 2 cm se debe cateterizar el uréter para evitar esta complicación. v. Infección: Se evita tratando la bacteriuria previo a LEOC y evitando la obstrucción de la vía. vi. Litiasis residual: los restos litiásicos condicionan un crecimiento más rápido de la litiasis. Sin embargo, no hay acuerdo sobre a partir de que tamaño se considera significativa una litiasis residual. Habitualmente aquellos cálculos menores de 5 mm, asintomáticos, no obstructivos ni infectivos, se consideran no significativos178. c) Tratamiento quirúrgico i. Técnicas endourológicas: El desarrollo de estas técnicas, así como el de las diferentes formas de litofragmentación intracorpórea, permiten el tratamiento endoscópico de las litiasis del aparato urinario, independientemente del tamaño, composición del cálculo y anomalías anatómicas. Existen diferentes tipos de litotriptores intracorpóreos según la energía utilizada: electrohidráulicos, ultrasónicos, neumáticos, electrocinéticas, y el láser. Estos son utilizados a través de cualquiera de los dos instrumentos endoscópicos, ureteroscopio y nefroscopio, para destruir el cálculo. INTRODUCCIÓN. UROLITIASIS 66 Ureteroscopia Consiste en la entrada retrógrada en la vía urinaria, desde vejiga hasta uréter y ascendiendo por este, con un instrumental (ureteroscopio), que puede ser rígido o flexible, hasta visualizar el cálculo. El ureteroscopio consiste básicamente en un cilindro fino, con una óptica, un canal de luz y otro de trabajo, para introducir guías y la varilla o fibra litotriptora. La óptica se conecta a una cámara y recibiendo la luz de una fuente externa se asciende por el uréter viendo este desde el interior. Una vez visualizado el cálculo se fragmenta desde dentro. La indicación son los cálculos de uréter, siendo más usado en el segmento distal del mismo. También pueden ser fragmentados los alojados en uréter proximal y en el caso de poseer un instrumento flexible y láser, los cálculos intrarenales. Cirugía percutánea Consiste en un acceso anterógrado, puncionando el riñón a través de la piel, y creando una vía de acceso o canal hasta el riñón. A través de este canal se introduce el nefroscopio con los mismos principios básico que la ureteroscopia, pero siendo un instrumento más corto y de mayor calibre. La indicación son los cálculos renales, sobre todo las grandes masas y los coraliformes. ii. Cirugía abierta Debido al desarrollo de la LEOC y de los procedimientos endoscópicos, las indicaciones para cirugía abierta han disminuido marcadamente en los últimos 15 años. Actualmente se considera que en centros de experiencia en litiasis, el porcentaje actual de cirugía abierta oscila entre 1-5.4%127. INTRODUCCIÓN. UROLITIASIS 67 Indicaciones de cirugía abierta: Masas litiásicas complejas y de gran tamaño. Fallo de procedimientos previos, LEOC y endourología. Anormalidades anatómicas intrarrenales. Riñón ectópico. Obesidad mórbida, co-morbilidad. Polo inferior renal no funcionante/riñón no funcionante. Niños con grandes masas para ofrecer un solo procedimiento anestésico. Procedimientos: Pielo/pielonefrolitotomía. Nefrolitotomía anatrófica. Ureterolititomía. Nefrectomía: total o parcial. No existen estudios que comparen hoy día la cirugía abierta con los procedimientos menos invasivos en términos de porcentaje libre de litiasis. iii. Laparoscopia Desde principios de los 90, se ha venido desarrollando esta técnica que hoy en día está plenamente implantada en Europa y Estados Unidos. Consiste en rellenar el abdomen de aire, creando un espacio dentro del cual introducimos una cámara y el instrumental quirúrgico, operando al paciente con los mismos principios de la cirugía abierta pero con importantes ventajas, como son: incisiones menores y menos traumáticas, lo que se traduce en rápida recuperación postoperatoria y mayor estética. mejor visión gracias a las excelentes posibilidades de las ópticas y cámaras, lo que se traduce en menor sangrado y más exactitud quirúrgica. INTRODUCCIÓN. UROLITIASIS 68 La desventaja es una difícil curva de aprendizaje debido al hecho de operar en dos dimensiones y que el ángulo de visión varía, dado que intervenimos mirando no al paciente sino a un monitor de televisión, mientras que las manos si están sobre el campo quirúrgico. La indicación de la laparoscopia es exactamente la misma que la descrita para la cirugía abierta y la posibilidad de realizar las diferentes técnicas, depende exclusivamente de la capacidad y experiencia del cirujano. INTRODUCCIÓN. OSTEOPOROSIS INTRODUCCIÓN. OSTEOPOROSIS 70 II. OSTEOPOROSIS 1. Concepto La osteoporosis es una enfermedad generalizada del esqueleto, consistente en un conjunto de alteraciones cuantitativas, disminución de la masa ósea y cualitativas, alteración de la microarquitectura del hueso, y tal vez de otros aspectos, que tiene como resultado un aumento en la fragilidad ósea 179,180. Entre las alteraciones cuantitativas y cualitativas hay una íntima relación e interdependencia ya que, dada la estructura del hueso, una pared externa, o hueso cortical, que alberga un entramado trabecular, la pérdida de masa ósea se establece a base del adelgazamiento de ambos elementos, pared y trabéculas, y de la pérdida de parte de éstas. La pérdida de algunas de las trabéculas rompe la interconexión del entramado, con lo que la carga mecánica que soporta el hueso deja de distribuirse de forma adecuada, sobrecargándose las trabéculas que han permanecido. Este fenómeno hace que la disminución de la resistencia del hueso sea desproporcionadamente grande con relación a la que justificaría la pérdida de masa ósea por sí misma. 2. Epidemiología181-185. Consideraremos sucesivamente la epidemiología de la osteoporosis propiamente dicha, la de sus consecuencias, las fracturas y la de sus causas, factores de riesgo. a) Epidemiología de la osteoporosis. La definición de osteoporosis que hemos comentado en el apartado anterior es de carácter conceptual y no permite su diagnóstico. La Organizacón Mundial de la Salud (OMS), en el año 1994, definió la osteoporosis como “aquella situación en que la masa ósea, medida con técnicas densitométricas, es inferior a la media INTRODUCCIÓN. OSTEOPOROSIS 71 juvenil en más de 2,5 DE, lo que conocemos como -2,5 puntuación T, o simplemente, -2,5 T”184. Esta es sin embargo, una definición insuficiente, ya que no específica en qué lugar o lugares debe medirse la densidad ósea y sólo fue formulada para mujeres postmenopáusicas de raza blanca. Cuando la medición se hace en una única localización (por ejemplo, cadera), la prevalencia de la enfermedad viene a situarse entre un 10 y un 15% de las mujeres postmenopáusicas. Cuando se mide en varios lugares simultáneamente (cadera y distintas subregiones de la misma, columna, muñeca), lo hace entre un 20 y un 30%. En el varón, ante la ausencia de criterios establecidos oficialmente, se han considerado dos posibilidades: utilizar el mismo valor absoluto que en la mujer (es decir, -2,5 T respecto a la media juvenil femenina) o el mismo criterio que en la mujer, pero referido al sexo masculino (es decir, -2,5 T respecto a la media juvenil del varón). Estudios americanos indican que utilizando el punto de referencia femenino, y determinando la densidad en un único lugar, se diagnostica de osteoporosis aproximadamente un 4% de la población masculina de más de 50 años; utilizando el punto de referencia masculino, se diagnostica un 6% (la media masculina es más elevada). Si se determina la masa ósea en varias localizaciones, los porcentajes son de 7-8% y 10-12% respectivamente. El segundo criterio parece contar con más adeptos. Por tanto, el hombre viene a tener una prevalencia de osteoporosis equivalente a un tercio de la femenina. b) Epidemiología de las fracturas osteoporóticas181, 183. Las principales fracturas osteoporóticas son las vertebrales, la de cadera y la de muñeca. La incidencia de las fracturas de cadera aumenta exponencialmente con la edad, elevándose de forma especialmente clara a partir de los 75 años. A igualdad de edad, es unas 2-3 veces mayor en la mujer. La mitad de los pacientes con fractura de cadera tiene más de 80 años. En España, nos situamos a media INTRODUCCIÓN. OSTEOPOROSIS 72 distancia entre los países con mayor incidencia, países nórdicos, EEUU, que vienen a presentar valores dobles del nuestro y otros países de sur de Europa, que tienen incidencias algo menores. La epidemiología de la fractura vertebral, dada su naturaleza, clínica menos llamativa, que hace que con frecuencia el enfermo no acuda al médico, sólo se ha estudiado desde el punto de vista de su prevalencia. También aumenta exponencialmente con la edad, si bien lo hace un poco antes (el despegue claro de la curva tiene lugar hacia los 65 años). Se considera que la prevalencia media por encima de los 50 años se sitúa, para ambos sexos, alrededor del 20%. Probablemente la cifra real en el varón sea menor y en su caso, el dato anterior incluya como osteoporóticas fracturas que en realidad no lo son. Desde luego, las fracturas sintomáticas son más frecuentes en la mujer (entre tres y cuatro veces). c) Epidemiología de los factores de riesgo179, 180. En el desarrollo de la osteoporosis y de las fracturas osteoporóticas se han implicado numerosos factores de riesgo. Factores de riesgo de masa ósea baja. i. Edad y sexo: Los dos factores de riesgo más importantes son la edad y el sexo. La menopausia precoz, antes de los 45 años, y más si es quirúrgica, aumenta el riesgo de osteoporosis. También pueden tener importancia otros aspectos de la historia reproductiva, menarquia posterior a los 15 años, menos de 30 años de años de fertilidad, periodos prolongados de amenorrea, nuliparidad o ausencia de lactancia. INTRODUCCIÓN. OSTEOPOROSIS 73 ii. Hipogonadismo: El hipogonadismo es factor de riesgo de osteoporosis tanto en la mujer, anorexia nerviosa, amenorrea inducida por ejercicio… como en el hombre, tratamiento antiandrogénico en el cáncer de próstata…. iii. Estilo de vida: Actividad física: Una actividad física escasa tiende a asociarse con osteoporosis. Dieta. Se considera que la falta de calcio y vitamina D constituyen factores de riesgo de osteoporosis, aunque su relación con la misma no está bien establecida. La falta de proteínas y también su exceso, podría colaborar al desarrollo de la enfermedad. Tabaco, alcohol y café. El consumo de tabaco parece un factor de riesgo de osteoporosis. El exceso de alcohol y de café podrían serlo también. Peso: La delgadez, peso inferior a 58 kg, es uno de los factores de riesgo de osteoporosis más importantes. Es especialmente marcado si el IMC es inferior a 19. Seguramente actúa a través de varios mecanismos: constitucional, menor pico de masa ósea, menor estímulo mecánico del esqueleto, formación de estrógenos en el tejido graso. Factores genéticos: Los familiares de pacientes con osteoporosis tienen mayor tendencia a padecer la enfermedad. Las personas de raza negra tienen menos tendencia que las de raza blanca. La osteoporosis es una enfermedad multifactorial que se ha asociado a polimorfismos de diversos genes, aspecto este que aún se conoce mal. INTRODUCCIÓN. OSTEOPOROSIS 80 La alteración de la estática de la columna puede repercutir sobre el mantenimiento del equilibrio y la marcha de paciente. Su centro de gravedad puede quedar desplazado hacia delante y los cambios en la disposición de la pelvis que con afán compensador puede provocar la alteración de la estática lumbar, fuerzan una contracción anormal de los músculos proximales de las extremidades inferiores, con la consiguiente sobrecarga de los mismos. Junto a la vértebra en cuña y en diábolo, existe la vértebra “en galleta”, o deformidad intensa que incluye la afectación de la región posterior del cuerpo vertebral. Aún cuando se afecte el muro posterior, en la fractura osteoporótica no suele haber comprensión de estructuras nerviosas. Por ello, la presencia de sintomatología neurológica en un paciente con fracturas vertebrales debe hacer pensar en otro origen, metástasis, por ejemplo. No obstante, un pequeño porcentaje de pacientes con fractura genuinamente osteoporótica presenta este tipo de complicación (en su presencia, es obligada la realización de un TC o una RMN). También es impropio de una fractura vertebral osteoporótica la afectación del arco posterior y en particular la de los pedículos (“vértebra tuerta”), así como su localización por encima de D5. En todos estos casos debe pensarse en un origen diferente. Como norma general, cabe decir que en las lesiones osteoporóticas puede aparecer una cortical quebrada, pero nunca la lisis de la misma. Otro aspecto radiológico de interés es que la afectación de los cuerpos vertebrales, en caso de ser múltiple, suele ser heterogénea, sin que las vértebras más afectadas tiendan a ser contiguas, sino que alternan vértebras con distintos grados de afectación. Un aplastamiento muy intenso (vértebra en galleta) de una única vértebra, con normalidad de las demás, sugiere una fractura metastásica. Al margen de las manifestaciones de la enfermedad propiamente dichas, debemos considerar su repercusión sobre la vida del paciente. La recuperación funcional, INTRODUCCIÓN. OSTEOPOROSIS 81 especialmente en el caso de la fractura de cadera, puede ser insuficiente, de forma que el paciente no vuelve a andar, o al menos pasa a depender en mayor o menor grado de terceros, lo que ocurre en aproximadamente la mitad de los casos que sobreviven a la fractura. La calidad de vida del paciente con fracturas osteoporóticas queda mermada por la conjunción de varios factores: dolor, dificultad para la deambulación, no sólo en la fractura de cadera, sino también en los casos en que las fracturas vertebrales alteran la estática corporal, sensación de pérdida de utilidad social, conciencia de cambios estéticos, pérdida de autoestima. Debe tenerse en cuenta, además, que la osteoporosis determina un aumento de mortalidad. La fractura de cadera se sigue de fallecimiento del paciente en el año siguiente en el 20% de los casos, si bien aproximadamente la mitad de esta cifra se debe al mal estado general que con frecuencia tienen previamente los enfermos; de hecho, este mal estado general suele haber contribuido a determinar la aparición de la fractura. También la fractura vertebral suele acompañarse de un aumento de mortalidad, sin que quede clara la explicación de este fenómeno. Es más, incluso los pacientes osteoporóticos sin fracturas presentan un aumento de mortalidad, lo que ha llevado a concluir que la osteoporosis constituye un índice de mal estado de salud. Desde el punto de vista analítico, debe insistirse en que en la osteoporosis primaria los análisis convencionales (hemograma, VSG, bioquímica elemental incluyendo calcio y fósforo séricos, así como fosfatasa alcalina) son normales y que el hecho de que no lo sean debe hacer sospechar que se trata de una osteoporosis secundaria, o incluso de un proceso de otra naturaleza, por ejemplo, metástasis con fracturas. Pueden estar elevados los llamados marcadores del recambio óseo, marcadores de osteoformación, como la osteocalcina y el PINP, y marcadores de resorción, como las piridinolinas, el CTX o el NTX. La cifra de calcio urinario puede ser normal o estar disminuida, lo que traduciría una ingesta de calcio o una INTRODUCCIÓN. OSTEOPOROSIS 82 absorción del mismo inadecuadas. Ocasionalmente puede estar elevada, si la enfermedad se asocia a una hiperalciuria idiopática. 6. Fisiopatología a) Regulación de la remodelación ósea186-193 Todos los fenómenos antes explicados deben estar regulados. Los puntos clave son la activación de los osteoclastos y el acoplamiento a estos de los osteoblastos. La remodelación ósea tiene objetivos locales, renovación del hueso deteriorado, adaptación a las necesidades mecánicas y otros generales, metabólicos. En su regulación por tento intervienen mecanismos locales y generales. Los locales son mecánicos y humorales y los generales son humorales y neurológicos. Todos estos factores están interconectados entre sí. Factores mecánicos: guardan relación con la existencia de un mecanostato, o sistema capaz de regular la masa ósea en función de la sobrecarga mecánica detectada. No se conoce bien su mecanismo de acción pero probablemente está implicado el complejo formado por moléculas de matriz ósea, la unión de la matriz a las células y de unas células a otras, el citoesqueleto citoplasmático y la matriz nuclear. El osteocito es el principal candidato a actuar como sensor del sistema. En respuesta a estímulos envía órdenes a los osteoblastos de revestimiento, que se retraen para dejar libre la superficie ósea y atraerían a los precursores de los osteoclastos. Factores neurológicos: hoy día se considera que el sistema nervioso central ejerce una función inhibidora del desarrollo de masa ósea, realizada a través del sistema simpático. Uno de los factores que estimula al sistema nervioso es la leptina195, hormona secretada por los adipositos que facilita la acción inhibidora del sistema nervioso central. INTRODUCCIÓN. OSTEOPOROSIS 83 Factores humorales: son los mejor conocidos, generales u hormonas y locales o citocinas y factores de crecimiento. Dentro de las hormonas suelen distiguirse las denominadas “hormonas calciotropas”, parathormona (PTH), calcitriol (1,25 (OH)2 D), y calcitonina; otras que podríamos calificar de “inespecificas” desde el punto de vista del metabolismo mineral como son las hormonas sexuales, estrógenos y andrógenos; hormonas tiroideas; glucocorticoides; hormona de crecimiento y la leptina. La PTH estimula los osteoclastos de forma indirecta a través de los osteoblastos. Los osteoclastos ponen en marcha el ciclo de renovación ósea, lo que en virtud del fenómeno de acoplamiento acaba haciendo intervenir a los osteoblastos. Por tanto la PTH aumenta el recambio óseo. El calcitriol tiene un comportamiento similar al de la PTH, estimulando la resorción ósea, pero el resultado es el opuesto porque inhibe la secreción de PTH. Además facilita la resorción ósea. La calcitonina inhibe la acción de los osteoclastos. En lo referente a las hormonas sexuales, las femeninas han sido mucho más estudiadas que las masculinas. La ausencia de estrógenos da lugar a un aumento de los osteoclastos, y secundariamente de los osteoblastos, con un incremento del recambio óseo. No está claro si su acción se ejerce más de forma directa, a través de receptores óseos para estrógenos, o indirecta a través de determinados factores locales que luego se comentarán. La leptina, que cuando actúa a través del sistema nervioso determina un efecto inhibidor sobre el desarrollo de la masa ósea, cuando lo hace directamente sobre las células periféricas produce el efecto contrario. Se cree que su principal acción es esta segunda, siendo la primera un mecanismo de seguridad para evitar una INTRODUCCIÓN. OSTEOPOROSIS 84 pérdida de masa ósea excesiva en situaciones de desnutrición grave, al disminuir el tejido adiposo, desciende la leptina y desaparece el efecto inhibidor que desarrolla sobre el sistema nervioso, previniendo la pérdida de masa ósea que de otra forma ocurriría194. Los factores locales reguladores de la remodelación ósea son muy numerosos y constituyen un entramado funcional interrelacionado entre si. Sobre los osteoclastos actúan, activándolos, diferentes interleucinas (IL-1, IL-6…), el TNF, factor estimulador de colonias de monocito-macrófagos (GM-CSF), factor estimulador de colonias de maxcrófagos (M-CSF), así como la PGE2 y los leucotrienos. El interferón gamma (INFγ) inhibe la osteoclastogénesis. Entre los factores estimuladores de los osteoblastos cuentan el TGFβ, las proteínas morfogenéticas del hueso (BMP), el factor de crecimiento fibroblástico (FGF), el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y los factores de crecimiento similares a la insulina (IGF I y II). El TGFβ, parece inducir a su vez un fenómeno apoptótico en los osteoclastos, responsable de su desaparición en el foco de resorción, para dar paso a la fase formativa. Por otra parte, dicho factor inhibe la apoptosis osteoblástica. De gran importancia en la regulación de la remodelación es el sistema RANKRANKL-OPG195-197. El RANK (Receptor for Activation of Nuclear Factor κ B) es un receptor de la familia TNFR presente en los osteoclastos, al que se une el RANKL (o ligando del RANk de la familia del TNF) presente en la membrana de las células de estirpe osteoblasto/estroma medular. Como consecuencia de dicha unión aumenta la proliferación y actividad de osteoclastos, al tiempo que disminuye su apoptosis. La osteoprotegerina (OPG) es un receptor osteoblástico, cuyo ligando es el propio RANKL, evitando la unión de este con el RANK. Es decir el osteoblasto produce tanto el activador de los osteoclastos como una sustancia que neutraliza INTRODUCCIÓN. OSTEOPOROSIS 85 dicho activador. En definitiva, lo que determina la cantidad de hueso a resorber es la relación RANKL/OPG. El sistema RANK-RANKL-OPG es la “vía final” de numerosos procesos resortivos. La PTH, el calcitriol, las hormonas tiroideas, la IL-1, el TNFα, la IL-6, la IL-11, etc., aumentan la relación RANKL/OPG; los estrógenos desarrollan el efecto contrario. El osteoblasto produce otra sustancia necesaria para la osteoclastogénesis, el MCSF que se une al receptor c-fms presente en los precursores de los osteoclastos. Para inducir la formación de osteoclastos es necesaria la presencia simultánea de RANKL y M-CSF, pero también es necesaria la activación de inmunorreceptores vinculados a moléculas adaptadoras que contengan en su cola citoplasmática el motivo ITAM198. Los receptores son: ε El TREM 2: triggering receptor expressed on myeloid cells. ε El OSCAR: osteoclast-specific activating receptor) Y las moléculas adaptadoras son: ε La DAP12: DNAX activating protein. ε La Fcrγ: Fc receptor common gamma Caín. La coestimulación de la señal ITAM y del RANK es fundamental para la inducción y activación del factor nuclear de las células T activadas (NFAT) c1, el factor de transcripción principal en la osteoclastogénesis. En la diferenciación y función de los osteoblastos intervienen diversos factores199: Cbfa-1, o Runx-2, y el osterix (Osx). Necesarios ambos para la diferenciación de los osteoblastos. El Cbfa-1 influye sobre el binomio RANKL/OPG. El receptor PPARγ al contrario que el Cbfa-1, desvía precursores de los osteoblastos hacia los adipocitos. Recientemente se ha reconocido el papel de la proteína 5 relacionada con el INTRODUCCIÓN. OSTEOPOROSIS 86 receptor LDL (LRP-5), de cuyo gen se han descrito alteraciones en el sentido de ganancia de función, con aumento de masa ósea, y de pérdida, con osteoporosis. La LRP-5 interacciona con un receptor para permitir la unión a ambos de las proteínas Wnt y activar la vía de este nombre. En la actuación de esta vía está implicada beta catenina en interacción con la BMP2. La esclerostatina, producida por los osteocitos, inhibe la diferenciación de las células madre hacia osteoblastos inhibiendo el sistema BMP/Wnt200. b) Calidad ósea La calidad ósea es un nuevo paradigma en osteoporosis. Describe una serie de características que afectan a la resistencia ósea. Un nuevo modelo, por tanto, parece surgir para explicar el concepto actual de la enfermedad. La primera irrupción masiva se produjo con la definición de osteoporosis que emitió el Instituto Nacional de la Salud de Estados Unidos, entendiendo la enfermedad como “una alteración de la resistencia ósea que predispone a las fracturas”. Y la resistencia se compone de la suma de densidad ósea y calidad ósea180. De esta manera, al concepto clásico de densidad ósea se une el de calidad. ¿Cómo se ha llegado a esta definición? Durante años hemos creído que osteoporosis es igual a descenso en la cantidad de mineral óseo. La densidad ósea se correlaciona bien con el riesgo de fractura201, 202 y con la resistencia mecánica de huesos analizados en condiciones experimentales203 ,204. Incluso la Organización Mundial de la Salud emitió una definición operativa de la enfermedad basada en los valores densitométricos205. Sin embargo, algunas observaciones empezaron a suscitar la necesidad de llegar más allá del concepto de “cantidad de hueso” a partir de algunos ejemplos clínicos. La osteopetrosis es una enfermedad que induce aumentos extraordinarios en la densidad ósea a pesar de lo cual se acompaña de fragilidad ósea y fracturas206. Otro elemento discordante fue el resultado de los INTRODUCCIÓN. OSTEOPOROSIS 87 ensayos clínicos con flúor en el tratamiento de la osteoporosis207. De nuevo, a pesar de aumentos extraordinarios en la densidad ósea, el material óseo compuesto por cristales de fluorapatita era más frágil e inducía un aumento de fracturas. Por tanto, la equivalencia alta densidad-hueso sano y baja densidadhueso osteoporótico no era automática. A edades diferentes, el riesgo de fractura varía a iguales niveles de densidad ósea, incluso después de ajustar por potenciales factores de confusión201-204 Con exactamente la misma densidad mineral ósea un paciente de 80 años de edad puede tener más del doble de riesgo de fractura que uno de 50, incluso después de introducir el factor caídas en el análisis208 Hay por lo tanto, algo que se ha deteriorado en el hueso más allá del mero descenso producido en la masa ósea. Otra observación interesante se refiere a la respuesta a los tratamientos antirreabsortivos usados en pacientes con osteoporosis. Por un lado, los descensos del riesgo de fractura que se obtienen con los fármacos antirreabsortivos se observan mucho antes de cualquier variación sensible en la densidad ósea. A los seis meses y al año de tratamiento se han comunicado descensos de dos dígitos en el riesgo de fractura209-212. Y tras un tratamiento tan corto, apenas sí estos fármacos han logrado aumentar la densidad ósea de forma perceptible. Por otra parte, los descensos obtenidos al final del período de estudio, en general de tres años, son de una magnitud mucho mayor de la esperable para incrementos moderados o pequeños de la misma. Diversos autores han analizado en qué medida los incrementos de densidad mineral explican el descenso del riesgo de fracturas209-212. Para aumentos en la densidad ósea tan pequeños como unos 2-7% obtenidos con diferentes fármacos, se observan descensos en el riesgo de fractura, de entre un 40-60%. Mediante análisis de estas relaciones se ha concluido que tan sólo entre un 4 y un 20% del descenso en el riesgo de fractura es atribuible al aumento de masa ósea. Por último, en situaciones como la osteoporosis corticoidea, el riesgo INTRODUCCIÓN. OSTEOPOROSIS 88 de fractura es extraordinariamente mayor de lo que, descensos moderados de densidad ósea permitirían predecir. Por lo tanto, hay otros componentes de la salud del hueso que la densitometría no mide y que son relevantes para condicionar su fragilidad. Muy sucintamente los podemos agrupar en: factores vinculados a la arquitectura ósea y factores relacionados con la calidad de los materiales que componen el tejido óseo. El proceso que constituye el común denominador de todos estos elementos es el remodelado óseo. Factores arquitectónicos: Los podemos dividir en arquitectura macroscópica (geometría ósea) y microarquitectura. La geometría ósea confiere importantes propiedades biomecánicas al hueso. Dependiente del proceso de modelado y remodelado, es uno de los elementos que se pueden modificar para adaptar el hueso a la pérdida mineral asociada al envejecimiento. Explica además, una buena parte de las diferencias entre hombres y mujeres en el riesgo de fractura. Es especialmente relevante en el compartimiento cortical del hueso213-216. La regla general es que cuanto mayor es el tamaño de un hueso, mayor será su resistencia, sin superar claro está, un cierto límite. Los huesos largos, de estructura cilíndrica, ofrecen un excelente ejemplo de este principio, gobernado fundamentalmente por los valores del momento de inercia transversal. Con exactamente la misma cantidad de hueso, si se dispone en un cilindro de menor diámetro, tendrá un menor momento de inercia y una menor resistencia. Por el contrario, si exactamente esta cantidad de mismo hueso la disponemos en un cilindro de mayor diámetro, su momento de inercia y resistencia se incrementan. Ésta es la explicación de una buena parte de las diferencias de riesgo fracturario entre hombres y mujeres, ya que los primeros tienen huesos más INTRODUCCIÓN. OSTEOPOROSIS 89 voluminosos. También este mecanismo es uno de los elementos compensatorios que se ha observado en el envejecimiento para paliar los efectos negativos de la pérdida de densidad ósea214,215. Los huesos cilíndricos sufren una expansión perióstica que mejora su resistencia mecánica y compensa, en parte, la pérdida ósea asociada a la edad. La microarquitectura ósea se refiere a la disposición espacial de la trama ósea que constituye fundamentalmente el hueso trabecular. Con el desarrollo de la enfermedad, esta trama se deteriora de forma muy agresiva. Las estructuras horizontales se perforan convirtiéndose en trabéculas lineales. Con el progreso de la enfermedad acaban desapareciendo. Con ello, las trabéculas verticales pierden sus conexiones transversales horizontales y desde un punto de vista estructural, se alargan y adelgazan a la vez que se desconectan, todo lo cual deteriora exponencialmente su competencia mecánica. A mayor presión, se producen perforaciones parciales en las trabéculas remanentes que actúan como puntos críticos de debilitamiento donde se concentra el estrés mecánico. Todo ello contribuye al fácil desmoronamiento de la estructura, aún ante presiones mecánicas leves217-219. Factores intrínsecos del material: El grado de mineralización es una de las propiedades relevantes del tejido óseo219-224. Normalmente el proceso de mineralización del hueso recién formado se produce en un 50-70% durante los dos o tres primeros meses y se denomina mineralización primaria. La mineralización secundaria se produce a lo largo de años y completa el depósito mineral en la unidad básica de remodelado. Los excesos de mineralización son negativos para la competencia mecánica del hueso y el ejemplo claro es la osteopetrosis. Por el contrario, una mineralización deficiente también disminuye la resistencia mecánica, como ocurre en la osteomalacia. El grado de INTRODUCCIÓN. OSTEOPOROSIS 96 protector frente a ellas. El hecho de que, pese a tal aumento del recambio, puedan llegar a darse, debe considerarse un daño adicional. Aunque actualmente son objeto de gran atención, la medida en que estos factores pueden realmente tener consecuencias prácticas en el desarrollo de osteoporosis no es bien conocido y a la luz de los conocimientos actuales, no parece grande. En conjunto y dejando casos individuales al margen, no es probable que sean responsables de más del 10% del aumento de fragilidad del hueso que caracteriza la enfermedad228. ix. Conclusión En definitiva, la osteoporosis es fundamentalmente una enfermedad de la unidad de remodelado óseo que conduce a alteraciones cuantitativas, disminución de la masa ósea y cualitativas, alteraciones estructurales, a lo que tal vez puede añadirse algún otro factor cualitativo todavía por establecer con seguridad, todo lo cual, en conjunto conduce a un aumento de fragilidad y por tanto, de la tendencia al desarrollo de fracturas. 7. Diagnóstico a) Introducción Lo más importante del diagnóstico de osteoporosis radica en la capacidad de predecir el riesgo de fractura. La osteoporosis es una enfermedad silente, que ocasiona un deterioro y fragilidad progresivas del tejido óseo lo que conlleva en quien la sufre una probabilidad de fractura cada vez mayor. Entre los factores que determinan una disminución de la resistencia ósea está la cantidad de hueso, traducida en masa o densidad mineral ósea (DMO). Ha sido el progreso de las técnicas de medición de la masa ósea, concretamente la densitometría ósea lo que ha permitido predecir el riesgo de fractura con objetividad. Múltiples estudios han INTRODUCCIÓN. OSTEOPOROSIS 97 demostrado que existe una estrecha relación entre la DMO y el riesgo de fractura230234, hasta el punto de poder cuantificar esa relación. Otros factores como la microarquitectura, el remodelado, el grado de mineralización, el daño acumulado (microfracturas) y las propiedades del colágeno y la matriz ósea, también determinan la resistencia ósea. Son sin embargo, difíciles de medir mediante técnicas asequibles. Otras herramientas pueden completar, sin embargo, la información de la densitometría ósea. Estos son la ultrasonografía y los marcadores de remodelado óseo, que nos ofrecen aspectos del hueso relacionados con la calidad. También la radiología convencional y el estudio de los factores de riesgo, ayudan a completar el panel de métodos para un correcto diagnóstico de esta enfermedad. b) Densitometría ósea (DXA) Cuando se habla hoy de densitometría hablamos de la absorciometría radiológica dual (DXA). El establecimiento por parte de la OMS de los criterios densitométricos de osteoporosis elevó a esta técnica a la categoría de prueba diagnóstica. Es una prueba que, sin ser definitiva, ayuda de manera importante al diagnóstico de osteoporosis. Una baja DMO aumenta el riesgo de fracturas, especialmente en la localización medida, pero también en otras localizaciones201,235-237. Así el mejor predictor de riesgo de fractura de cadera es la DMO en fémur proximal, pero también es indicativa de alto riesgo de fractura en antebrazo o vértebras; también, una DMO baja en columna lumbar o antebrazo es indicativo de mayor riesgo de fractura de cadera. La densitometría ósea por absorciometría radiológica es capaz de cuantificar la masa ósea con gran precisión y exactitud siendo apenas lesiva. Tras un estudio INTRODUCCIÓN. OSTEOPOROSIS 98 densitométrico en una amplia población de mujeres en Estados Unidos (NHANES III)238, llevó a la OMS a establecer unos criterios diagnósticos según una base epidemiológica que relacionaba la prevalencia de fractura con la masa ósea (Tabla 1), en una población de referencia (la del estudio NHANES III) y el concepto de TScore. Básicamente deben ser establecidos valores de referencia de la normalidad en función de la edad y del sexo, así como del lugar de medición. Criterios diagnósticos de la OMS Normal T-Score≥-1 Osteopenia T-Score<-1-<-2,5 Osteoporosis T-Score≤-2,5 Osteoporosis severa T-Score≤-2,5 +fractura Concepto de Z-Score: Una vez obtenidos los valores de referencia, se compara el valor de la paciente con la referencia a su edad, sexo y lugar de medición, estableciendo el número de desviaciones estándar que se aleja de la media correspondiente, tanto en sentido positivo (masa ósea por encima de la media), como negativo, (masa por debajo de la media). Es la Z-score, que cuanto menor es, mayor será el riesgo de fractura. Concepto de T-Score: El riesgo de padecer una fractura aumenta con la edad, aún cuando la masa ósea es normal. Dada la necesidad de incluir en la masa ósea ese riesgo por edad, se estableció la T-Score, mediante la cual se compara el valor de masa ósea con el valor máximo obtenido a lo largo de la vida, denominado “pico de masa ósea”. La T-Score se corresponde con el número de desviaciones estándar INTRODUCCIÓN. OSTEOPOROSIS 99 que se aleje de este pico de masa ósea, tanto en sentido positivo como negativo La relación entre la DMO y el riesgo de fractura se ha cuantificado, de forma que por cada -1 T-Score el riesgo de fractura se duplica en cadera201. Sin embargo dado que la población del estudio era muy concreta, (mujeres caucásicas postmenopáusicas), y que la medición fue siempre en fémur, han surgido dudas sobre su aplicabilidad en otras poblaciones y localizaciones. Aplicaciones de la Densitometría Ósea Básicamente son tres: ε Diagnóstico de una masa ósea baja. ε Predicción de fracturas. ε Vigilancia seriada239. Las dos primeras pueden realizarse con la medición de cualquiera de las localizaciones clásicas, columna lumbar y fémur proximal (total y su región de cadera). La vigilancia seriada es necesaria en casos de seguimiento de masa ósea o para monitorizar el tratamiento. Las mediciones más idóneas para esto son las de comuna lumbar y el fémur total por su bajo coeficiente de variación. Los intervalos entre mediciones deben ser superiores a un año (preferiblemente dos), excepto en casos de rápida pérdida de masa ósea (tratamiento con corticoides). Una vez establecida la eficacia del tratamiento se alargarán los intervalos. Es importante saber que la eficacia del tratamiento no viene dada exclusivamente por la mejoría de la DMO, sino que se ha visto que la eficacia antifractura puede ser independiente de la mejoría de la DMO, lo que está en concordancia con el mecanismo etiopatogénico de la enfermedad, en el cual no solo participa la cantidad de hueso, es decir, lo que mide la DXA, sino también la calidad ósea, que escapa a la densitometría. INTRODUCCIÓN. OSTEOPOROSIS 100 Indicaciones de la DXA Las últimas recomendaciones de la Sociedad Internacional sobre Densitometría Clínica (ISCD) son240 Mujeres de 65 años o mayores. Mujeres postmenopáusicas menores de 65 años con factores de riesgo. Hombres de 70 años o mayores. Adultos con fracturas por fragilidad. Adultos con enfermedades asociadas con baja masa o pérdidas óseas. Adultos que tomen fármacos asociados con baja masa o pérdidas óseas. Cualquier persona en la que se considere establecer un tratamiento farmacológico para la osteoporosis. Cualquier persona en tratamiento apra la osteoporosis para monitorizar su efecto. c) Ultrasonografía cuantitativa241-245 La ultrasonografía cuantitativa (QUS), surge por la necesidad de disponer de un método económico, de fácil uso, de pequeñas dimensiones y transportable como contraposición de la DXA. No mide DMO, los parámetros de medición: velocidad de transmisión, SOS; atenuación de la amplitud de onda, BUA; índice de calidad, QUI o Stiffness, reflejan las características estructurales del hueso y la influencia de las mismas en la transmisión de la onda ultrasónica. Los parametros estudiados son: SOS (Speed Of Sound): se define como la velocidad del sonido a través del tobillo. Se determina midiendo el grosor del tobillo y el tiempo de retraso entre la INTRODUCCIÓN. OSTEOPOROSIS 101 transmisión inicial de las ondas sónicas desde el primer transductor y su recepción por el otro transductor. El tiempo que tarda lel ultrasonido a traves del tobillo es la resta del tiempo con el tobillo interpuesto entre los dos transductores menos el resultante de hacer la prueba sin el tobillo interpuesto. Se mide en metros/segundo. BUA (Broadband Ultrasound Attenuation): Durante las primeras exploraciones con ultrasonidos se observó que el hueso atenuaba las ondas sónicas de alta frecuencia mucho más que aquellas de frecuencia baja. Se observó una relación lineal para la atenuación (en decibelios), de las ondas ultrasónicas en el rango de frecuencia de 0,2 a 0,6 MHz. El valor del BUA se mide decibelios/megahertzios y es corte de la regresión lineal de la atenuación ultrasónica versus la frecuencia en este rango. QUI (Quantitative Ultrasound Index): Para optimizar la información cuantitativa obtenida del BUA y SOS, se combinan linealmente ambos valores en un parámetro simple (QUI, también llamado Stiffness en la literatura). Comparado con el BUA y el SOS por si solos, QUI se relaciona de una manera más fuerte con la masa ósea del tobillo obtenida por DXA, además de disminuir errores de precisión. Nos permite por tanto medir la densidad mineral ósea estimada para tobillo en g/cm2. Aunque existe una cierta correlación entre la QUS y la DXA, no podemos aplicar los criterios de la OMS para la DXA a la QUS, dado que son medidas de distintos aspectos del hueso, que se comporta de distinta forma ante medios físicos distintos (rayos X y ultrasonidos)241. El hecho de que no sea comparable a la DXA, no invalida a la QUS como método de valoración de la osteoporosis. Esta técnica ha demostrado capacidad para predecir el riesgo de fracturas osteoporóticas242-246 y puesto que los parámetros QUS no miden cantidad ósea (DMO), es de suponer que si predice el riesgo de fractura, está valorando otros aspectos determinantes de la resistencia ósea que INTRODUCCIÓN. OSTEOPOROSIS 102 están relacionados con la calidad ósea. Gonnelli et al245 y Stewart et al247 han demostrado que la capacidad de la QUS para identificar las fracturas osteoporóticas es independiente de la DXA. Sin embargo su reproductibilidad es más baja de lo deseable, lo que impide otras aplicaciones de interés como el seguimiento, tanto del riesgo como del tratamiento. Además, al explorar solo sectores periféricos (falange, calcáneo o tibia) y la peculiaridad de sus mediciones, sin una interpretación consensuada, hacen que el uso actual de esta técnica se limite a cribados poblacionales para posterior densitometría. d) Radiología convencional Es el método más específico para el diagnóstico de fractura osteoporótica280, tiene escasa validez para el diagnóstico de osteoporosis antes de que ocurra la fractura, ya que los signos de osteopenia: aumento de la radiolucidez, resalte de platillos vertebrales y pérdida de la trabeculación horizontal del cuerpo vertebral, aparecen cuando existe una gran pérdida de masa ósea (al menos un 30 %) y además son signos de interpretación subjetiva dependientes de las circunstancias técnicas en que se realice la radiografía (voltaje, dureza del haz, distancia foco-placa), lo que dificultad su reproductibilidad. e) Marcadores bioquímicos del remodelado óseo Los marcadores bioquímicos del remodelado óseo son componentes de la matriz ósea o enzimas que son liberados de las células o de la matriz durante el proceso de remodelado y por tanto, reflejan la dinámica del mismo. Por ello son herramientas muy útiles para el estudio de la enfermedad ósea metabólica. Clásicamente se han dividido en marcadores de formación y de resorción248. INTRODUCCIÓN. OSTEOPOROSIS 103 i. Marcadores de formación Fosfatasa alcalina específica del hueso (FAO). Se determina en suero, mediante inmunoensayo con anticuerpos monoclonales. Presenta una importante variabilidad interindividual, pero con variabilidad intraindividual baja y no es influida por la dieta. Es una de las isoenzimas de la fosfatasa alcalina, que se diferencia por su composición en carbohidratos. Aproximadamente, los niveles circulantes de fosfatasa alcalina total proceden en un 50% del hueso y el otro 50% tiene un origen hepático248. Osteocalcina. Es una proteína sintetizada por los osteoblastos maduros, odontoblastos y condrocitos y se determina por inmunoensayo. Se considera un marcador sensible y específico de la actividad osteoblástica, si bien en parte puede derivar de la resorción ósea. Sus niveles siguen un ritmo circadiano, con los valores más elevados por la mañana y no se influyen por la dieta249. Propéptidos del procolágeno, amino y carboxiterminales, del colágeno tipo 1 (PINP y PICP). Son fragmentos procedentes de la ruptura del colágeno tipo 1 recién formado por endoproteinasas. Se considera que reflejan la fase colágena de la formación ósea, si bien también pueden proceder de otros tejidos (piel, tendones, cartílago, válvulas cardíacas, grandes vasos, etc.). Siguen un ritmo circadiano y no están influidos por la dieta. Se determinan en suero, mediante inmunoensayo. ii. Marcadores de resorción ósea Hidroxiprolina. Es un aminoácido presente en todos los tipos de colágeno, liberado tras su ruptura enzimática, excretándose aproximadamente el 10% por la orina. Su falta de especificidad, la necesidad de determinarlo en orina de 24 horas y la fuerte influencia del colágeno ingerido en las 24 horas previas han llevado a reemplazar su determinación por la de otros marcadores más específicos. INTRODUCCIÓN. OSTEOPOROSIS 104 Puentes de piridinolina (Pyr) y desoxipiridinolina (D-Pyr). Estos puentes son lugares de unión entre las moléculas de colágeno tipo 1. Cuando el colágeno se metaboliza pueden liberarse puentes de piridinolina o desoxipiridinolina (libres o asociados a péptidos), o bien formando parte de los telopéptidos aminoterminal (NTX) o carboxiterminal (CTX) del colágeno. Los puentes de piridinolina son abundantes en varios tejidos, considerándose marcadores más específicos del recambio óseo los puentes de desoxipiridinolina. Pueden medirse por inmunoensayo directo, no se influyen con la dieta y no son metabolizados. El NTX contiene mayor número de piridolina y tiene gran sensibilidad y valor predictivo. Las primeras determinaciones de CTX reconocían un fragmento (ICTP), que fue pronto abandonado por su escasa sensibilidad y especificidad. Actualmente se determina un octapéptido de la cadena alfa-1 que dependiendo de la beta isomerización o no de aspártico, se denomina β o α crosslaps. Se consideran muy útiles las determinaciones de NTX y β crosslaps. Los puentes de telopéptidos hacen referencia a los productos de degradación del colágeno, con puentes procedentes bien de la región aminoterminal, o bien carboxiterminales. Pueden determinarse tanto en sangre como en orina, si bien los niveles de fragmentos carboxiterminales pueden estar muy influidos por la ingesta, por lo que deben determinarse siempre en ayunas. Fosfatasa ácida tartrato-resistente. Es sintetizada y secretada por los osteoclastos durante la resorción activa del hueso. Puede determinarse mediante inmunoensayo en plasma y sus niveles no son influidos por la dieta. Adolece de falta de especificidad y tiene gran inestabilidad en muestras congeladas. Sialoproteína ósea. Es una fosfoproteína no colágena muy abundante en el hueso. Es sintetizada tanto por osteoblastos como por algunos osteoclastos, si bien INTRODUCCIÓN. OSTEOPOROSIS 105 recientemente, gracias a la posibilidad de utilizar un inmunoensayo específico, se ha demostrado que refleja procesos asociados con la resorción ósea. Los marcadores de remodelado óseo son predictores independientes del riesgo de fractura en población no tratada. Además, son capaces de predecir la respuesta antifracturaria tras distintos tratamientos mejor que los cambios en la densidad mineral ósea. Por lo tanto, la determinación de marcadores del recambio óseo puede ser útil para: Valorar el riesgo de fracturas en pacientes ancianos. Valorar la respuesta terapéutica a los agentes antirreabsortivos, tales como los estrógenos y bifosfonatos. Identificar a los pacientes con un elevado recambio óseo (para predecir una rápida pérdida ósea). iii. Variabilidad de los marcadores bioquímicos del remodelado óseo El origen de la variablidad puede ser preanalítica (intraindividual), debida a las variaciones diarias del remodelado (hasta un 20% de CV en una semana). También existe la variación interindividual, (sexo-edad, y finalmente la variación debida a la forma de obtención de las muestras y a la propia técnica de determinación. Se han propuesto modelos matemáticos para mejorar la precisión250,251. En la práctica se puede considerar que el cambio entre dos valores consecutivos del marcador en el mismo individuo refleja un cambio real y significativo en la actividad de la enfermedad. Un método propuesto para mejorar esta variabilidad es la determinación de dos valores basales, de los que se toma el valor promedio. Por consiguiente, con una determinación puntual de los marcadores no se puede clasificar a un individuo como afecto de una enfermedad ósea ni establecer el diagnóstico de osteoporosis. INTRODUCCIÓN. UROLITIASIS Y METABOLISMO MINERAL ÓSEO 112 3. Implicaciones a) Dieta Durante generaciones el médico ha recomendado a los pacientes con patología litiásica, la reducción del consumo de calcio, en la creencia de que era este el causante del problema. A la vista de lo expuesto anteriormente, con amplia base bibliográfica, podemos concluir que tanto en pacientes con hipercalciuria como en normocalciúricos, las dietas pobres en calcio no sólo van a aumentar el riesgo litógeno, sino que lógicamente pondrán al individuo en una situación de riesgo de osteoporosis26-264. Por lo tanto las recomendaciones deben ser no dejar de ingerir alimentos ricos en calcio e incluso ingerirlos en mayor cantidad. En relación al contenido proteico de la dieta, y según lo expuesto, las dietas ricas en proteínas animales aumentan el riesgo litiásico así como el turn-over óseo. Esto se produce debido a la uricosuria y a la acidosis metabólica crónica257,260,265,267,268. Por ello, la restricción proteica estaría indicada en pacientes litiásicos para evitar no sólo la enfermedad urológica sino también la pérdida de masa ósea. En algunos trabajos se habla de la prevención de la perdida de masa osea vertebral tras tratamiento con citrato potásico en pacientes con litiasis cálcica 124. b) Prevención y diagnóstico precoz de osteoporosis en pacientes litiásicos Si revisamos exhaustivamente la literatura acerca de la relación entre la litiasis y la pérdida de densidad mineral ósea, nos percataremos de la importancia de una cuestión que el urólogo no se plantea hoy en día en su práctica clínica, esto es, pensar que muchos de sus pacientes litiásicos sufren un deterioro de su densidad INTRODUCCIÓN. UROLITIASIS Y METABOLISMO MINERAL ÓSEO 113 mineral ósea, por lo que debe ser diagnosticado y tratado de forma precoz antes de que ocurra la osteoporosis o la fractura260,267. c) Información al paciente litiásico acerca de la densidad ósea Relacionado con el apartado anterior, nos damos cuenta de que el paciente litiásico debe ser informado acerca de la relación de las dos entidades (litiasis y pérdida ósea), sobre todo a la luz de determinado estudios que hablan de que hasta el 90% de los pacientes litiásico tienen alteraciones metabólica que pueden resultar en la pérdida ósea y en osteoporosis255,256,266. OBJETIVOS OBJETIVOS 115 OBJETIVOS 1. Estudiar desde el punto de vista descriptivo, atendiendo a parámetros clínicos de litiasis urinaria, una muestra poblacional de nuestros pacientes. 2. Comparar esta muestra poblacional con controles sanos no litiásicos, en lo referente a parámetros antropométricos, estilos de vida y hábitos dietéticos, intentando establecer diferencias entre ambas. 3. Estudiar las posibles diferencias en analítica sanguínea general, en el denominado perfil analítico de osteoporosis, analítica de orina de 24 horas, sobre todo en los parámetros relacionados con la litiasis y osteoporosis. 4. Estudiar las posibles diferencias en la prevalencia de fracturas vertebrales y en la densidad mineral ósea determinada tanto por densitometría como por ultrasonidos. . MATERIAL Y MÉTODOS MATERIAL Y MÉTODOS 117 MATERIAL Y MÉTODOS La presente investigación plantea la realización de un estudio prospectivo con las siguientes características: ε Tipo de estudio: casos y controles. ε Sexo y raza: hombres y mujeres, de raza caucásica. ε Edad: rango de edad entre 30 y 70 años. ε Ambito del estudio: Área Sanitaria Sur de la isla de Gran Canaria. ε Número y definición de casos: 104 pacientes elegidos al azar entre los enfermos litiásicos del Servicio de Urología del Hospital Insular de G.C. y sin criterios de exclusión. ε Número y definición de controles: 101 individuos sin enfermedad litiasica y sin criterios de exclusión, aportados por cada caso intentando emparejarlos por sexo y edad. Una parte de dichos controles, se obtuvieron del personal sanitario del centro, que voluntariamente decidió participar en el estudio. En cada grupo de estudio, las variables categóricas se resumieron mediante porcentajes; las numéricas en medias y desviaciones típicas. Las proporciones se compararon mediante el test de independencia Ji-cuadrado y las medias mediante el test de t-Student para muestras independientes. Un contraste de hipótesis se consideró estadísticamente significativo cuando el correspondiente p<0.05. El paquete estadístico utilizado fue el SPSS (versión 17.0). Por medio de un cuestionario y para hacer ambas muestras lo más homogéneas posible, se excluyen los factores de riesgo de osteoporosis en ambos grupos, lo que nos lleva a establecer en primer lugar los criterios de exclusión. MATERIAL Y MÉTODOS 118 I. Criterios de exclusión Generales: ε Diagnóstico previo o tratamiento previo de osteoporosis; antecedentes de fracturas osteoporóticas; haber sufrido caídas en el último año; estar incapacitado para levantarse solo de una silla. ε Recibir cualquier fármaco, oral o inhalado, con influencia en el metabolismo óseo: calcio, esteroides, tiazidas, anticomiciales, hormonas tiroideas, inmunosupresores, anticoagulantes, o bloqueos hormonales. ε Padecer enfermedades conocidas por el paciente con influencia en el metabolismo óseo: hipogonadismo en el varón, hiperparatiroidismo primario, conectivopatías, malabsorción intestinal o hipertiroidismo. Mujeres: Presencia de amenorrea de cualquier causa, excluyendo la menopausia fisiológica, durante más de 6 meses; haber sido operada de anexectomía bilateral. II. Información y documentos a cumplimentar 1. Consentimiento informado Todos los participantes han recibido correcta y clara información sobre el método y los objetivos del estudio, así como las pruebas a las que van a ser sometidos durante el mismo, firmando de forma voluntaria un consentimiento informado y conociendo su derecho a negarse a realizar las pruebas que no deseen. Estos individuos serían estudiados pero no incluídos en este trabajo. 2. Datos antropométricos Se recogen datos relativos a: sexo, edad, estatura y envergadura en centímetros, peso en kilogramos, además del nombre y apellidos. MATERIAL Y MÉTODOS 119 3. Cuestionario a) General: Se cuestiona sobre la existencia de dolor habitual de espalda y necesidad de analgesia: ausencia, diaria u ocasional. Se estudia el consumo de tabaco, alcohol, o café, como importantes condicionantes dietéticos de osteoporosis. Estableciendo: si bebe o si fue ex-bebedor; si fuma o si es ex-fumador y el volumen de consumo diario de ambas sustancias (cigarrillos/día y gramos/día) y el tiempo en años. Para el café se estudia su consumo en número de tazas/día y el tiempo en años. El consumo de hipnóticos o traquilizantes durante más de 6 meses, dado su frecuente uso actualmente y su relación con la osteoporosis se registra asimismo, registrando cantidad diaria. Una de los ítems más importantes del cuestionario es el que hace referencia a la ingesta de lácteos en la dieta. Se estudia raciones/día y miligramos equivalentes de calcio/día. Las equivalencias son: 1 ración=1 vaso de leche=1 yogur=1 porción de queso=200 milígramos de calcio. Por último, se indaga sobre la existencia de antecedentes de fracturas osteoporóticas en familiares de primer grado. b) Mujeres: Dentro del cuestionario existen algunos ítems con importante relación con el desarrollo de osteoporosis, que solo pueden ser contestados por mujeres. Son: ε Edad de la menarquia y de la menopausia, sabemos que a mayor tiempo de menstruación, mayor efecto protector contra la osteoporosis. MATERIAL Y MÉTODOS 120 ε La regularidad de las menstruaciones. ε Por último, los meses acumulados de lactancia materna a los hijos. c) Datos sobre litiasis (casos): En lo que se refiere a los casos, además del cuestionario general recogemos datos sobre su patología litiásica, para establecer en la medida de lo posible la severidad de la misma si bien lo hacemos con el exclusivo afán descriptivo, no analítico, de la muestra de casos. Estudiamos en primer lugar si la litiasis ha sido o no sintomática. En caso afirmativo: ε Clínica: dolor, hematuria, disuria o disconfort o combinaciones de varios. ε Frecuencia: Se indaga asimismo sobre si fue el primer episodio o si es recurrente. ε El tamaño de las litiasis: medido con el programa informático que nos permite analizar las radiografías en el ordenador (Software Centricity de General Electric). ε La localización: uréter, riñón o ambos. Seguidamente, estudiamos el tratamiento efectuado: ε Si fue necesario tratamiento activo o no y en caso afirmativo cuál: litotricia; ureterorenoscopia o ambos. ε El número total de sesiones, hasta el momento del estudio, dado que algunos pacientes continúan siendo tratados. ε La necesidad o no de derivación urinaria: NPC, doble J, ambas. MATERIAL Y MÉTODOS 121 ε Si precisó o no de ingreso hospitalario en nuestro Servicio y el número de días. ε La existencia o no de cuadro séptico, son los otros ítems estudiados. III. Laboratorio El estudio de muestras de sangre se realizó gracias a la colaboración y participación del laboratorio del departamento de Bioquímica de Hospital Universitario Insular de Gran Canaria. 1. Hemograma Se utilizó el dispositivo Coulter LH 750 Analyzer, para el estudio de parámetros sanguíneos tales como: - hematíes (106/μL), hemoglobina (g/dL), leucocitos (103/μL) y plaquetas (103/μL). 2. Bioquímica sanguínea El dispositivo Olympus AU 2700, se empleó para el estudio de: - magnesio, glucosa, creatinina, urea, ácido úrico, colesterol, triglicéridos, HDLcolesterol, calcio y fósforo (mg/dL), sodio y potasio (mM/L), proteínas totales (g/dL) ALT/GPT, AST/GOT, GGT y fosfatasa alcalina U/L, PTH (pg/mL) y vitamina D ng/mL. 3. Perfiles de metabolismo óseo Se estudiaron como factores de formación ósea: - La osteocalcina (ng/mL) y la fosfatasa alcalina total Como factores de resorción: MATERIAL Y MÉTODOS 128 Dinámica del procedimiento: 1. Consulta con historia clínica y exploración física en la cual se comprobará que cumple criterios de estudio. (Hospital Insular). 2. Analítica de sangre y orina. Para estudio de litiasis y osteoporosis. (Hospital Insular) 3. Radiografía de columna dorsolumbar para descartar fracturas vertebrales silentes. (Hospital Insular). 4. Densitometría ósea (DXA y Ultrasonidos), para valorar su densidad mineral ósea y descartar osteoporosis. (Facultad de Medicina trasera del Hospital Insular). 5. En los casos con litiasis se pedirá, si es posible, que traigan para analizar alguno de los cálculos expulsados, lo que nos permitirá conocer la composición del mismo. Se intentará que vengan al hospital como máximo dos veces, para su comodidad. Los datos obtenidos en este estudio serán publicados en revistas y publicaciones médicas de prestigio salvaguardando en todo momento el anonimato de las personas estudiadas. Por último, es importante que los pacientes con patología litiásica (casos) comprendan que este estudio es independiente del tratamiento de su problema médico, que seguirá los cauces habituales marcados por el Servicio de Urología, sin que la participación en este trabajo interfiera en un correcto tratamiento y manejo del problema principal. Yo (nombre y apellidos): .......................................................................................................................... He leído la hoja de información que se me ha entregado. MATERIAL Y MÉTODOS 129 He podido hacer preguntas sobre el estudio. He recibido suficiente información sobre el estudio. He hablado con: ................................................................................... (Nombre del investigador) Comprendo que mi participación es voluntaria. Comprendo que puedo retirarme del estudio: 1º Cuando quiera y sin tener que dar explicaciones. 2º Sin que esto repercuta en mis cuidados médicos. -Presto libremente mi conformidad para participar en el estudio y doy mi consentimiento para el acceso y utilización de mis datos en las condiciones detalladas en la hoja de información. -Accedo a que las muestras de sangre o tejidos obtenidas para el estudio puedan ser utilizadas en el futuro para nuevos análisis relacionados con la enfermedad o fármacos del estudio no previstos en el protocolo actual. Firma del paciente: Firma del investigador: Nombre: Nombre: Fecha Fecha MATERIAL Y MÉTODOS 130 Anexo II. Cuadernillo de recogida de datos. RELACIÓN LITIASIS-Y PÉRDIDA DE MASA ÓSEA Y FRACTURA. Caso Control Fecha: / / Apellidos y Nombre: NHC: Sexo: 1 V 2 M Edad: FN: / / Telf: Raza: 1 caucásica 2 No caucásica: 1 Negra 2 Asiática 3 Hispanoam Estatura: cm Peso Kg Envergadura Cm Cifosis: 1 Sí 2 No Dolor de espalda: 1 Si 2 No Necesidad habitual de analgésicos: 1 No 2 Diario 3 Ocasional 1. Factores de riesgo osteoporosis Edad menarquia: años Edad menopausia: años Paridad: Menstruaciones: 1 regular 2 Irregular Amenorrea 1 Si 2 No Duración (m): Anexectomía bilateral: 1 Si 2 No Lactancia meses acumulados: Diagnóstico previo de osteoporosis: 1 Si 2 No Tratamiento previo de osteoporosis: 1 Si 2 No Fracturas osteoporóticas: 0 No 1 Vertebra 2 Cadera 3 Colles 4 Otras Tabaco: 1 Si 2 No 3 Ex-fumador Consumo diario: cigarrillos Años Alcohol. 1 Si 2 No 3 Ex-bebedor Consumo diario gr3 Años Cafeína: 1 Si 2 No Consumo diario Tazas Años Caídas en último año: 1 Si 2 No Nº Capacidad levantarse de una silla: 1 Sí No Hipnóticos/tranquilizantes: 1 Si 2 No Cantidad diaria pastillasI MATERIAL Y MÉTODOS 131 Ingesta de lácteos en dieta raciones/día mg/día (1 ración = 1 vaso de leche =1 yogur= 1 porción de queso =200 mg de calcio) Medicación con influencia en el hueso: (que reciba o haya recibido durante más de 6 meses, oral o inhalada) Esteroides: 1 Si 2 No Tiazidas: 1 Si 2 No Antiepilépticos: 1Si 2No Hormonas tiroideas: 1 Sí 2 No Inmunosupresores: 1Sí 2No Anticoagulantes: 1 Si 2 No Bloqueo hormonal femenino: 1 Si 2 No Bloqueo hormonal masculino: 1 Si 2 No Enfermedades con influencia en el hueso: Hipogonadismo en varón: 1 Si 2 No Hiperparatiroidismo 1º: 1 Si 2 No Conectivopatías: 1 Si 2 No Malabsorción intestinal: 1 Si 2 No Hipertiroidismo: 1 Si 2 No Antecedentes en familiares de 1er grado de fracturas osteoporóticas: 1 Si 2 No 2. Datos de Urolitiasis (casos) 1 Asintomática 2. Sintomática 1 Dolor 2 Hematuria 3 Disuria, disconfort 1er episodio. 1 Si 2 No Recurrente: 1 Si 2 No Tamaño: cm Localización: 1 Riñón 1 Unilat 2 bilat 1 Calices 2 pelvis 2 Uréter 1 Unilat 2 Bilat 3 Ambos Preciso tratamiento activo. 1 No 2 Si 1 LEOC 2 Ureteroscopia 3 Ambos Nº Sesiones total: Precisó derivación: 1 Si 2 No 1 NPC 2 Doble J 3 Ambas Precisó Ingreso: 1 Si 2 No. Nº días: Cuadro Séptico: 1 Si 2 No Composición del cálculo: 1 Oxalatoca 2 Fosfatoca 3 1y2 4 Urato MATERIAL Y MÉTODOS 132 5 Estruvita 6 Cistina Pruebas de laboratorio Bioquímica: Mg: Hemograma: Hematíes: Hgb: Leucocitos: Plaquetas: Perfil osteoporosis: Glucosa: Creatinina: Urea: Na: K: Ca: P: Prot totales: Urico: ALT/GPT: AST/GOT: GGT: Colesterol: Triglicéridos: HDL-colesterol: FA: FATR B-crosslaps: PTH intacta: Osteocalcina: Vit D: Orina de 24 horas: Voluria: cc Ca: mg/dl P: Mg/dl Urico: Mg/dl Oxalato: Mg/dl Citrato: Mg/dl Creatinina: Mg/dl Mg: Mg/dl Sedimento: hematíes: 1 Si 2 No Leucocitos: 1 Si 2 No Cultivo de orina: 1. Si 2 No. Resultado: 1 Positivo 2 Negativo 3 Contaminado Rayos X Rx lateral dorso-lumbar realizada: 1 Si 2 No Fractura vertebral: 1 Si 2 No Nº de vértebras afectas: Localización: 1 Lumbar 2 Dorsal 3 Ambas Medida de masa ósea. DXA 1. Columna lumbar L2-L4: DMO gr/cm2 2. Cuello femoral DMO gr/cm2 Total de cadera: gr/cm2 Ultrasonidos QUI/stiffness: SOS m/seg: BUA dB/Mhz: BMD gr/cm2: Antecedentes de fracturas en el paciente: 1. Si 2. No En caso de fractura: 1. Colles 2. Cadera 3 Vértebra 4. Humero 5.Otra RESULTADOS RESULTADOS 134 RESULTADOS En la presente investigación, de los 104 casos 57 son hombres y 47 mujeres y de los 101 controles, 61 son hombres y 40 son mujeres. En primer lugar se estudia la muestra de casos con un enfoque puramente descriptivo. I. ESTUDIO DESCRIPTIVO DE LOS CASOS En los casos, pacientes litiásicos, la litiasis fue sintomática en el 99% de ellos (n:103), siendo el síntoma más frecuente el dolor en el 92,2% de los casos, seguido de la hematuria, 44,7%, y de la disuria, un 22,7%. La combinación más frecuente de síntomas fue el dolor y la hematuria (53,4%). En el 44,2 de los pacientes (n:46) era el primer episodio. Fue una litiasis recurrente, entendida como recurrencia de clínica en el primer año, aunque en otra localización en el 49% de los casos (n:51). En el 33% de casos, el tamaño medio de la litiasis fué de 1cm y en el 20,2 %, de 3cm. Mayores de este tamaño solo fue el 10,6% de casos (n:11). En lo referente a la localización de la litiasis el 37,5% fue en riñón, 31,7% en uréter y 30,8% en ambos. En cuanto al tratamiento, 93 pacientes (89,4%) requirieron tratamiento activo para la eliminación de la litiasis, siendo el más utilizado la litotricia extracorpórea en el 69,9% de los casos y la ureteroscopia en el 6,5%. En 22 casos (23,7%) fue necesaria una combinación de ambas técnicas. Se resolvieron el 19,4% en la primera sesión, el 26,9% en la segunda sesión, el 20,4% necesitaron 3 sesiones y el 19,4% cuatro. El 86% se resolvieron dentro de las cuatro sesiones. RESULTADOS 135 En lo que atañe a la necesidad de derivación urinaria solo el 19,2% (n:20) la precisó, siendo la más frecuentemente usada el catéter doble J en el 68,2% de casos. La nefrostomía percutánea fue usada en el 27,3% y en 1 caso (4,5%) fueron necesarias ambas. Solamente 14 pacientes (13,5% del total) precisaron ingreso. Se produjo cuadro catalogado como sepsis en 4 casos (3,5%) Pór último tenemos que decir que el análisis del cálculo mostró en todos ellos una composisión mayoritaria de sales cálcicas, siendo la más frecuente (63%) el oxalato cálcico. II. ESTUDIO COMPARATIVO DE VARIABLES: SEXO, EDAD Y PARÁMETROS ANTROPOMÉTRICOS En el estudio puramente analítico de las muestras, comenzamos intentando mostrar la homogeneidad de ambas cohortes, casos y controles, en lo referente a edad, estatura, peso e índice de masa corporal (IMC), para conocer si partimos de dos muestras similares. Utilizamos el test de la t-Student para muestras independientes. Tabla 1. Observamos que existe homogeneidad en lo referente a estatura, peso e IMC, encontrando una diferencia con significación estadística marginal (p=0.048), en lo referente a edad, siendo los controles algo mayores que los casos. RESULTADOS 136 Tabla 1: Características basales de la población Edad Estatura Peso IMC Grupo Casos N 104 104 104 104 Mínimo 26.00 135.00 48.00 17.73 Máximo 70.00 190.00 112.00 45.01 Media 47.67 168.16 77.95 27.59 Desv.típica 9.12 9.50 14.67 5.03 Controles N 101 101 101 101 Mínimo 33.00 151.00 48.80 17.71 Máximo 68.00 185.50 112.00 41.14 Media 50.12 169.05 76.93 26.84 Desv.típica 8.47 8.78 13.41 3.87 *p-valor 0.048 0.896 0.604 0.236 * p-valor obtenido mediante la t-Student para muestras independientes RESULTADOS 137 III. ESTUDIO COMPARATIVO ESTILOS DE VIDA Y HÁBITOS DIETÉTICOS Tras comprobar la homogeneidad de ambas muestras poblacionales, nos ha parecido interesante realizar una comparación en lo relativo a estilos de vida, hábitos tóxicos y nutricionales. Fundamentalmente hemos estudiado por una parte, consumo de tabaco y alcohol, y por otra, el consumo de lácteos. En el primer apartado, no encontramos diferencias significativas en el consumo de alcohol entre los casos y los controles, pero si una diferencia importante con significación estadística en lo relativo a hábito tabáquico, siendo fumadores el 58,6% casos (n:61) y el 40,55 de los controles (n: 41) (p=0,010). No existen diferencias en consumo de cafeína entre casos y controles. Se observa que los casos consumen significativamente menos lácteos que los controles. En el primer grupo, el 77,8% consumen menos o igual de 600 mg al día de calcio, mientras que en el grupo control solo el 40,1 % consumen menos de dicha cantidad (p<0,001). Tabla 2. RESULTADOS 144 Tabla 6. Perfil lipídico Colesterol HDLC Trigliceridos Grupo Casos N 104 104 104 Mínimo 131.00 30.50 33.00 Máximo 307.00 91.40 691.00 Media 215.42 50.60 150.53 Desv. Típ. 41.84 12.26 104.44 Controles N 101 101 101 Mínimo 7.50 22.90 41.00 Máximo 323.00 85.10 350.00 Media 214.97 51.43 130.02 Desv. Típ. 39.58 12.01 65.39 p-valor* 0.936 0.626 0.095 *p-valor obtenido con la t-Student para muestras independientes RESULTADOS 145 VI. ESTUDIO COMPARATIVO DE MARCADORES BIOQUÍMICOS DE REMODELADO ÓSEO Y HORMONAS CALCIOTRÓPAS Se determina: Magnesio, fósforo, vitamina D, β-crosslaps, fosfatasa ácida tartrato resistente (FATR), fosfatasa alcalina (FA), hormona paratiroidea (PTH), osteocalcina, calcio, proteínas totales y calcio corregido. Utilizando el test de la T-Student para muestras independientes analizamos las diferencias entre grupos. No encontrándose diferencias entre fósforo, Vitamina D, β-crosslaps, PTH, calcio, proteínas totales y calcio corregido. Si se halla una diferencia con significación estadística marginal, en la osteocalcina estando más elevada esta en los casos que en los controles (p=0,087),así como en magnesio, que aparece más bajo en los casos (p=0,76). En lo que se refiere a la FATR y a la FA, se encuentran diferencias en significación estadística (p<0,01), siendo ambos datos superiores en los casos que en los controles, Tabla 7 RESULTADOS 146 Tabla 7A. Marcadores bioquímicos de remodelado óseo y hormonas calciotropas βcrosslaps FATR FA PTH intacta Osteocalc ina Ca Grupo Casos N 104 104 104 104 104 104 Mínimo .04 1.30 19.90 17.00 5.86 8.80 Máximo 1.36 4.40 142.20 254.70 64.79 11.70 Media .43 2.47 72.33 54.00 23.07 9.83 Desv. Típ. .27 .43 20.82 34.90 11.68 .49 Controles N 101 101 101 101 101 101 Mínimo .05 1.40 20.60 16.20 10.41 8.80 Máximo .86 3.10 128.60 118.00 45.81 10.80 Media .39 2.25 61.55 48.93 20.76 9.83 Desv. Típ. .18 .39 17.38 18.93 6.99 .40 p-valor* 0.124 <0.010 <0.010 0.196 0.087 0.962 *p-valor obtenido con la t-Student para muestras independientes RESULTADOS 147 Tabla 7B. Marcadores bioquímicos de remodelado óseo y hormonas calciotropas Proteínas totales Calcio corregido Mg P Vit D Grupo Casos N 104 104 104 104 104 Mínimo 6.40 .95 Máximo 8.60 1.09 Media 7.38 1.01 2 3,26 25,2 Desv. Típ. .37 .02 0,26 0,57 10,24 Controles N 101 101 101 101 101 Mínimo 6.60 .96 Máximo 8.50 1.08 Media 7.33 1.01 2,07 3,25 26,3 Desv. Típ. .39 .02 0,29 0,46 10,02 p-valor* 0.394 0.395 0,076 0,901 0,435 *p-valor obtenido con la t-Student para muestras independientes RESULTADOS 148 VII. ANALÍTICA DE ORINA 24 HORAS, SISTEMÁTICO DE ORINA Y UROCULTIVO. En lo relativo a la analítica de orina de 24 horas, no se encuentran diferencias significativas en la voluria, ni en la calciuria, así como tampoco en uricosuria, oxaluria, excreción de creatinina, ni magnesio. Sin embargo, hallamos una diferencia con significación marginal en la fosfaturia, excretando los controles valores de fósforo superiores a los casos, en ambos grupos dentro de valores de normalidad. Existe una ciferencia significativa en lo que concierne al citrato, siendo este menor en los casos que en los controles (p<0,005), Tabla 8 RESULTADOS 149 Tabla 8. Orina de 24 horas Voluria Ca p Úrico Oxalato Citrato Creatinina Mg Grupo Casos Mínimo 250.00 .70 2.80 5.90 .34 4.10 2.74 .10 Máximo 4,500.00 33.70 144.30 82.70 27.00 68.00 231.00 19.00 Media 1,760.58 13.13 50.76 35.11 1.92 26.88 93.31 5.57 Desv. Tip. 798.49 6.82 27.13 16.33 2.60 14.73 43.90 3.75 Controles Mínimo 600.00 1.60 2.90 6.30 .10 5.64 14.70 1.10 Máximo 3,575.00 38.10 553.00 299.20 20.01 87.28 233.90 15.40 Media 1,714.11 12.57 62.33 40.50 1.89 32.53 101.38 6.18 Desv. Tip. 620.99 6.94 56.51 30.51 1.97 14.00 45.51 3.13 p-valor* 0.643 0.561 0.062 0.125 0.928 0.005 0.197 0.206 *p-valor obtenido mediante la t-Student para muestras independientes La presencia de leucocitos y hematíes en el sedimento urinario es superior en los casos que en los controles (P<0,001). En el caso de la positividad del cultivo RESULTADOS 150 obtenemos una diferencia con significación estadística marginal (p=0,070), a favor de los casos lo que se explica también por su patología litiásica, Tabla 9 Tabla 9.Sistemático y cultivo Grupo Casos Controles p-valor* N % N % Hematies Sí 43 41.35 13 12.87 < 0.001 No 61 58.65 88 87.13 Total 104 100.00 101 100.00 Leucocitos Sí 47 45.19 10 9.90 < 0.001 No 57 54.81 91 90.10 Total 104 100.00 101 100.00 Resultado Positivo 14 13.46 6 5.94 0.070 Negativo 90 86.54 95 94.06 Total 104 100.00 101 100.00 *p-valor obtenido mediante el test de independencia de la Ji-cuadrado RESULTADOS 151 VIII. ESTUDIO COMPARATIVO DE LAS FRACTURAS VERTEBRALES En este análisis encontramos 10 casos con fracturas (9,6%), de las cuales fueron 5 en lumbar y dorsal, 3 en area lumbar y 2 en vertebras dorsales. Solo hubo 2 controles afectados (1,98%), 1 dorsal y lumbar y 1 dorsal. Estos resultados ofrecieron significación estadística obtenida mediante el test de independencia de la Ji-cuadrado (p=0,02), Tabla 10. RESULTADOS 152 Tabla 10. Fracturas Grupo Casos Controles Total N % de columna N % de columna N % de columna Fractura Sí 10 9.62 2 1.98 0.020* No 94 90.38 99 98.02 Total 104 100.00 101 100.00 Localización Lumbar 3 30.00 0 .00 3 Dorsal 2 20.00 1 50.00 3 Ambas 5 50.00 1 50.00 6 Total 10 100.00 2 100.00 12 *p-valor obtenido mediante el test de independencia de la Ji-cuadrado RESULTADOS 153 IX. ESTUDIO DE DXA Los valores densitométricos son estudiados intentando buscar diferencias por sexo entre casos y controles y en general. Estudiamos el T Score de columna lumbar, cuello femoral, y total de cadera. Se utiliza en los tres casos el Test de la T de Student para muestras independientes. Obteniendo los resultados reflejados en las Tablas 11, 12, 13. Ni en el grupo de hombres ni en el de mujeres cuando comparamos casos con controles existen diferencias significativas. En la comparación global casos-controles tampoco existen diferencias, si bien los valores mínimos son más bajos en los casos y los máximos más altos en los controles. Ahora bien los valores medios son más bajos en los controles lo que podría ser reflejo de la diferencia en edad de ambas muestras.