Sistemas heteroaromáticos de tipo pirilio: evaluación de la interacción anión-pi y aplicación al desarrollo de materiales multifuncionales basados en quitosano

DEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÁNICA FACULTAD DE QUÍMICA - UNIVERSIDAD DE SEVILLA Sistemas heteroaromáticos de tipo Pirilio: Evaluación de la Interacción anión  y aplicación al desarrollo de materiales multifuncionales basados en Quitosano TESIS DOCTORAL Memoria para optar al grado de Doctor en Química presentada por Antonio Franconetti García Sevilla, 2016 DEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÁNICA FACULTAD DE QUÍMICA - UNIVERSIDAD DE SEVILLA Vº Bº La Directora de la Tesis Vº Bº El Director de la Tesis Fdo. Dra. Francisca Cabrera Escribano Profesora Titular de Universidad Departamento de Química Orgánica Universidad de Sevilla Fdo. Dr. Jesús Jiménez Barbero Ikerbasque Research Professor Center for Cooperative Research in Biosciences, CIC bioGUNE En primer lugar quiero agradecer a mi directora de tesis, la Profesora Francisca Cabrera, por la oportunidad de realizar esta Tesis en su grupo de investigación. Me abrió las puertas de su laboratorio cuando era un “niño” y ahora termino esta etapa habiendo crecido, en mi opinión, a pasos agigantados gracias a su ayuda. No sólo me has enseñado química si no a ser mejor persona y por ello te doy las gracias. Esto no es el final sino el principio de una nueva etapa en la que juntos aún tenemos mucho que decir. En segundo lugar, al Profesor Jesús Jiménez Barbero, por su ayuda y su dedicación. Cada conversación contigo ha supuesto un reto en mi carrera, proporcionándome nuevas perspectivas e inquietudes. No podría olvidarme de los profesores Manuel Gómez Guillén y Pastora Borrachero, que aunque no son hoy directores de esta Tesis, por su ayuda en mis comienzos en su grupo de investigación es que si lo hubieran sido. A Lidia, Pedro y Loli, amigos y compañeros de laboratorio. Esta tesis también es de vosotros. Sin vuestra ayuda y dedicación esto no lo podría haber realizado. Al resto de personas que han pasado por el laboratorio María, Reyes, Isabel, Álvaro, Sorel y Alicia, gracias por haberme ayudado a mejorar con cada reto planteado. A todos los miembros del Departamento de Química Orgánica. En especial, a Antonio Bermejo y Javi Iglesias, que tanto me enseñaron en mis comienzos en la investigación. Muchos han pasado por aquí y han dejado huella en este periodo de mi vida. De los que estuvieron a los que aún continúan, gracias a Sergio, Aurora, Bea, Paqui, Yolanda, Elena, Inma, Laura, Macanera, Pili, Paloma, Alejandro y como no, al “joven padawan” Enrique. Hay vida más allá de la química y yo he vivido con vosotros momentos inolvidables. Vuestra alegría ha sido contagiosa todos estos años, sois geniales. A Óscar, que ha pasado de ser un compañero a amigo. Por esas grandes charlas, científicas y no científicas, por ser fuente de consejo y desahogo. Por todo lo que me has enseñado y aportado: ¡Gracias! A José María e Inés, porque sin ser de su grupo de investigación siempre me han tratado como uno más de ellos. Gracias por vuestro apoyo y vuestra ayuda. Algún día espero poder devolveros toda esa amabilidad. A Antonio Moreno, Ana, Miguel Ángel, David, Fernando, Maribel, Gonzalo…todos me habéis hecho sentir en el Departamento como en casa. Gracias por todo. A Juan Estepa, con el que he compartido laboratorio todos estos años. Has sido la voz de la conciencia todos estos años. Gracias por todos tus consejos y tu ayuda. A Reme, porque las tardes sin ella no serían iguales. Al Servicio de Resonancia Magnética Nuclear. No sé qué habría hecho sin Manolo, Miguel Ángel, Encarna y Belén. Gracias por vuestra grandísima ayuda. A la Profesora Carmen Galán, de la Universidad de Bristol, que me permitió realizar una estancia en su grupo de investigación. Aprendí y disfruté como nunca gracias a David, Sandra, Steve, Stephen, Alex, Imke, Mónica, Sylvain, Arturo y Victoria. A mis padres, Antonio y Charo; y a mi hermana Ana. Si hoy llego a esta parada en la mitad del camino es gracias a vosotros. En todo momento me habéis ayudado en lo que he necesitado, me habéis animado a conseguir cada una de las metas que me he propuesto…no hay palabras que describan lo agredido que estoy. La persona que soy es gracias a vosotros y, sinceramente, no podría tener una familia mejor. ¡Os quiero! No puedo olvidarme de mis abuelos Fermín, Juana y Manuela, así como a mis tíos y mi “tata” que siempre han querido lo mejor para mí, estoy orgulloso de tener esta familia. En especial a mi abuelo Pedro que siempre confió en mí y pensó que llegaría lejos, espero que allá donde estés, estés orgulloso de tu nieto. Te echo de menos. A mis amigos mororenos Álvaro, Alejandro y Dani, con los que he compartido toda mi vida, sois como mi familia. Todas las experiencias vividas pierden sentido sin Iris, María, Jesús, Óscar y Clara. Gracias por cada momento, cada consejo, cada charla y por tener paciencia conmigo, los “no sé”, “no puedo” o “luego te digo” intentaré que desaparezcan porque no quiero volver a desaprovechar un segundo juntos. No obstante, este puzle no estaría completo sin Julia y Rocío, no por conocerlas desde hace menos tiempo las hace menos especiales. ¡Gracias por todo chic@s! A los que empezaron siendo mis compañeros de carrera y se han convertido en grandes amigos: Lidia, Elena, Loli, Javi, Patri, Rober y Pedro (infiltrado entre químicos), aunque cada día estemos más distanciados, no hay día en que no recuerde alguna anécdota juntos y os eche en falta. No puedo olvidarme de Chema, al que la ciencia le tiene reservado un gran futuro, tiempo al tiempo. Gracias por tantas y tantas discusiones científicas y por tus consejos. ¡Eres grande! Aunque también empezó como compañera de carrera, en especial a Julia, por su apoyo incondicional en estos años de tesis. Me has aguantado en las buenas y en las malas, teniendo una paciencia infinita conmigo. Contigo he aprendido conceptos variopintos como “poiquilotermo” o “metátesis” y he disfrutado cada segundo que hemos pasado juntos. Gracias de corazón por ser alguien tan importante en mi vida, jamás te olvidaré. Believe and you will find your way i Índice ABREVIATURAS Y ACRÓNIMOS 13 RESUMEN/SUMMARY 18 PARTE I. Interacciones no covalentes en complejos Pirilio: Desde la interacción anión hasta los efectos cooperativos INTRODUCCIÓN 27 De la Química molecular a la Química supramolecular 27 Generalidades de las Interacciones no covalentes 29 OBJETIVOS GENERALES 48 CAPÍTULO 1. Interacción Anión en complejos Pirilio modulable electrónicamente: Estudio teórico y experimental 1.1. Antecedentes 49 1.1.1. Interacción anión en perspectiva: Desde el origen físico a las aplicaciones 49 1.1.2. Sales de Pirilio: Generalidades, metodología sintética y aplicaciones recientes 57 1.2. Objetivos Específicos 63 1.3. Resultados y Discusión 64 1.3.1. Síntesis de precursores de Sales de Pirilio: Chalconas 64 1.3.2. Síntesis de tetrafluoroboratos de pirilio y su implicación en la interacción anión 66 1.3.3. Propiedades fotofísicas de los tetrafluoroboratos de pirilio 77 1.3.4. Cálculos teóricos para la interacción anión en complejos de pirilio 82 1.4. Conclusiones/Conclusions 91 1.5. Parte Experimental 93 1.5.1. Métodos Generales 93 1.5.2. Medida del desplazamiento químico mediante 19F RMN 93 1.5.3. Síntesis y caracterización de precursores 94 1.5.3.1. Procedimiento General 94 ii 1.5.4. Síntesis y caracterización de Sales de Pirilio 102 1.5.4.1. Método A 102 1.5.4.2. Método B 102 CAPÍTULO 2. Efecto de la naturaleza del anión en complejos de Pirilio: Modo de interacción dual basado en la interacción Anión 2.1. Antecedentes 116 2.1.1. La naturaleza del anión, una herramienta para la Ingeniería de cristales 116 2.1.2. Consideraciones preliminares del efecto de la naturaleza del anión sobre las sales de pirilio 120 2.2. Objetivos Específicos 123 2.3. Resultados y Discusión 124 2.3.1. Síntesis de complejos de tipo pirilio e influencia de la naturaleza del anión en estado sólido 124 2.3.2. Cálculos teóricos de la interacción en sales de pirilio: Un comportamiento dual 130 2.3.3. Avances en la interacción anión y (CH)+···anión en disolución 144 2.4. Conclusiones/Conclusions 148 2.5. Parte Experimental 150 2.5.1. Métodos Generales 150 2.5.2. Cálculos Computacionales 150 2.5.3. Resonancia Magnética Nuclear: Espectros de 19F y 31P RMN 151 2.5.4. Síntesis y caracterización del precursor de pirilio 151 2.5.5. Síntesis y caracterización de sales de pirilio 152 2.5.5.1. Procedimiento general 152 CAPÍTULO 3. Cooperative effects in Pyrylium complexes: Interplay between anion interaction and other weak interactions 3.1. Background 167 3.1.1. Cooperativity in anion interactions: An overview 167 3.1.2. Additivity of anion interactions: A brief description 172 3.2. Goals 174 iii 3.3. Results and Discussion 175 3.3.1. Interplay between anion interaction and  stacking: Experimental evidences from a theoretical design 176 3.3.2. Interplay between anion interaction and CH/ contacts. Selective recognition of carbohydrates by pyrylium complexes 186 3.3.3. Can the anion interaction be an efficient tool for glycosylation reactions? A proof of concept 200 3.4. Conclusions 210 3.5. Experimental 212 3.5.1. General Methods 212 3.5.2. Computational details 212 3.5.3. General considerations for NMR titrations 213 3.5.4. Synthesis of pyrylium tetrafluoroborate receptors 213 3.5.5. Synthesis of carbohydrate-based ligands 215 PARTE II. Biomateriales basados en Quitosano y sus derivados: Desde la química a las aplicaciones INTRODUCCIÓN 220 Desde carbohidratos “sencillos” hasta Quitosano 220 Modificaciones estructurales en quitosano: Química y aplicaciones 223 OBJETIVOS GENERALES 239 CAPÍTULO 4. Síntesis de sistemas Piridinio-Quitosano: En búsqueda de materiales multifuncionalizados 4.1. Antecedentes 240 4.1.1. Materiales orgánicos conjugados en óptica no-lineal: Cromóforos DA 240 4.2. Objetivos Específicos 245 4.3. Resultados y Discusión 246 4.3.1. Síntesis y caracterización de sistemas quitosano-piridinio 246 4.3.2. Evaluación teórica de complejos de poli(piridinio) como materiales NLO 252 4.3.3. Diseño de sensores redox basados en complejos piridinio-quitosano 258 17  o  H  Desplazamiento químico de 1H  Absortividad molar  Ángulo  Hiperpolarizabilidad de segundo orden  Hapticidad  Longitud de onda p Constantes de Hammett estándar  Tiempo de vida media, fluorescencia 18 Resumen En el Capítulo 1 de esta tesis se describe la síntesis de tetrafluoroboratos fluorescentes derivados del catión pirilio conteniendo sustituyentes de diferente naturaleza. Estas síntesis se han realizado siguiendo dos metodologías, que implican el uso de acetofenonas p-sustituidas y benzaldehídos p-sustituidos en presencia del ácido de Lewis BF3·Et2O, que media el proceso de deshidratación y ciclación correspondientes. En estos compuestos se ha encontrado que el desplazamiento químico  F en 19F RMN varía en función de los sustituyentes, como consecuencia de la modificación del momento cuadrupolar, Qzz, del catión pirilio. Esta variación, sugiere que la interacción anión tiene una influencia significativa en este tipo de compuestos. Además, la correlación con las constantes de Hammett estándar mediante representación de  F vs. Σp revela que la sensibilidad de esta interacción al efecto de los sustituyentes es mayor para sustituyentes atractores de electrones. Adicionalmente, se ha realizado un estudio teórico empleando los funcionales B3LYP y M06-2X, que corrobora el análisis experimental basado en la variación de  F. Los resultados teóricos ponen de manifiesto la interacción anión junto con contactos CH···anión, con el anión situado en diferentes posiciones en función de la naturaleza de los sustituyentes. Así, el anión BF4ˉ se posiciona sobre la posición C-5 del anillo de pirilio para sustituyentes atractores de electrones, mientras que la tendencia es posicionarse sobre la posición C-3 son donadores de electrones. Además, los sustituyentes de estas sales de pirilio afectan a su disposición estructural provocando la rotación de los anillos de fenilo para formar cavidades de tipo copa o de tipo sombrero para acomodar al anión BF4ˉ. En el Capítulo 2 se ha profundizado en el conocimiento de la interacción anión en este tipo de sistemas. Este tipo de interacción está gobernada por Qzz así como la polarizabilidad del catión inducida por el anión, ||. Para evidenciar como influye la naturaleza del anión se ha realizado la síntesis de sales de pirilio conteniendo una serie de aniones diferentes, mediante un proceso de metátesis aniónica. La naturaleza de estos aniones varía desde aniones derivados de halógenos, aniones derivados de oxoácidos, aniones del resto del bloque p, y aniones orgánicos. La caracterización de estos complejos se ha llevado a cabo mediante 1H, 19F y 31P RMN así como fluorescencia de rayos X. El 19 tipo de interacción en estas moléculas se ha estudiado tanto en estado sólido, como en fase gas (cálculos DFT) y en disolución. A partir de los resultados en estado sólido para aniones del bloque p, obtenidos mediante difracción rayos X, se evidencia una interacción de tipo (CH)+···anión con unas distancias menores del radio de van der Waals correspondiente (~ 2.5 Å). Por otra parte, los cálculos teóricos, basados en los funcionales B3LYP y M06-2X, ponen de manifiesto una interacción dual tanto anión como (CH)+···anión, salvo para el caso de los aniones derivados de halógenos y aniones orgánicos. En este tipo de compuestos, los resultados obtenidos indican que es crucial la naturaleza y la geometría del anión. Así, en relación a la geometría se obtienen mejores contactos para aniones tetraédricos que para octaédricos y trigonales. El papel de la geometría de interacción se evidencia en el reconocimiento selectivo del anión L- ascorbato frente al anión D-ascorbato. Este reconocimiento está basado en una estabilización adicional de 6 kcal mol-1 provocada por una diferencia de hapticidad desde  3 a  1, respectivamente. En base a estos resultados teóricos, se observa que los pares de protones H-3(5), H-2a(6a) y H-2b(6b) son los implicados en las interacciones (CH)+···anión. Así, se emplea el  H de los protones H-5, H-6a o H-6b como etiqueta para medir la fuerza o eficacia de la interacción (CH)+···anión en este tipo de compuestos. Resultados de 1H RMN muestran que a mayor distancia RH···anión, mayor disminución del desplazamiento químico. El estudio de los efectos cooperativos que implican a la interacción anión se ha abordado en el Capítulo 3 de esta tesis. Por su relevancia biológica, se ha estudiado cómo las interacciones  y CH/ modifican la interacción anión. Así, los cálculos DFT muestran evidencias de una interacción cooperativa entre la interacción areno···areno y la anión. Los arenos que se han empleado para este estudio son tetrametilbenceno, pentametilbenceno y hexametilbenceno, que poseen un Qzz negativo, y sus análogos fluorados, tetrafluorobenceno, pentafluorobenceno y hexafluorobenceno, con un Qzz positivo. Aunque en todos los casos la interacción es favorable, se evidencia una preferencia por los anillos aromáticos fluorados con una distancia centroide···centroide entre 3.4 y 3.5 Å. De manera preliminar, la interacción se ha corroborado en base a titraciones 1H RMN, empleando como huéspedes el tetrametil- y el hexametilbenceno. En presencia de estos anillos aromáticos en concentraciones desde 20 a 250 mM se observa preferentemente la variación selectiva de los protones H-3 y H-5. Sin embargo, a altas concentraciones (>100 mM), se observan variaciones de otros protones del 20 complejo de pirilio, lo que indica más de un sitio de interacción en la superficie del receptor pirilio. Como se esperaba para un efecto cooperativo, la interacción del catión pirilio con un anillo aromático modifica la interacción con el anión BF4ˉ, hecho observable mediante variación del desplazamiento químico en 19F RMN. Además, mediante el empleo de NOEs selectivos se ha corroborado la interacción del tetrametilbenceno con el catión pirilio. Para medir como afecta la interacción CH/ a la interacción anión se han elegido carbohidratos de configuraciones D-gluco, D-galacto y D-mano, considerando tanto anómeros  como . Los resultados teóricos a nivel B3LYP y M06-2X ponen de manifiesto que el complejo de pirilio fluorescente con sustituyentes R1 = F, R2 = R3 = Br interacciona con carbohidratos siguiendo la tendencia Galp ≈ Glcp > Manp de manera cooperativa. Además, permite el reconocimiento selectivo de anómeros  (~ 5.0 kcal mol- 1) debido a contactos CH···anión, no observados para anómeros , en los que solo se observa la interacción CH/ con los protones de la unidad de carbohidrato apuntando hacia el anillo de bromofenilo. El diseño experimental, preliminar, de esta interacción con -D-galactopiranósido de metilo muestra, en su espectro de 1H RMN, una interacción mediante enlace de hidrógeno con los protones H-3/H-5 cuyos enlaces CH están altamente polarizados, haciéndolos buenos donadores de enlace de hidrógeno. Por otra parte, se ha abordado la síntesis de glicósidos derivados de umbeliferona. La interacción de éstos con el complejo pirilio muestra, desde un punto de vista teórico, las interacciones CH/ y n→Ar, mientras que en la titración 1H RMN del glicósido per-O- acetilado se observan contactos CH/ así como interacción  con la sal de pirilio. Por último, debido al interés del catión oxocarbenio, detectado recientemente, por su implicación en las reacciones de glicosilación, se ha estudiado, mediante cálculos teóricos, la estabilización de este catión sobre una superficie orgánica -acídica. Inicialmente se ha abordado la interacción en carbohidratos, que contienen un enlace C=C tales como enopiranósidos y glicales así como el catión oxocarbenio, con anillos aromáticos de diferente naturaleza. La estabilización de estos carbohidratos es débil pero significativa, especialmente en el caso del catión oxocarbenio. Además, se ha demostrado la posibilidad de estabilizar el catión oxocarbenio sobre una superficie no sustituida de naftalendiimidas (NDI). Esta estabilización se produce cuando el anión BF4ˉ se encuentra en la cara opuesta del NDI, por tanto es un caso de interacción cooperativa 21 catión······anión. La interacción con la superficie NDI bloquea la cara  del catión oxocarbenio permitiendo la formación selectiva de anómeros . En el Capítulo 4 de esta tesis se emplean los compuestos de pirilio previamente sintetizados en el capítulo 1 para formar derivados de piridinio fluorescentes basados en quitosano, heteropolímero formado por unidades de D-glucosamina y N-acetil-D- glucosamina. Este polímero y sus derivados presentan un numeroso campo de aplicaciones. Los derivados de este polímero se obtienen mediante reacciones de amidación, apertura de epóxidos o formación de iminas, entre otras. Sin embargo, la reacción de formación de sistemas piridinio-quitosano cuaternizados no se ha explorado hasta la fecha. Así, se ha desarrollado una metodología de síntesis que permite la funcionalización controlable del esqueleto polimérico en función del pH (DS < 5%). Además, todos los derivados se han caracterizado exhaustivamente mediante IR, 1H y 19F RMN así como 13C CP MAS RMN en estado sólido. Como herramienta rápida y eficaz para evidenciar la presencia de pirilio sobre el esqueleto polimérico se han puesto a punto filtros de difusión 1H RMN, empleando, además, como control, experimentos 2D 1H DOSY. Estos nuevos sistemas piridinio-quitosano cuaternizados poseen unas propiedades fisicoquímicas únicas, como sus propiedades ópticas no lineales (NLO) mejores que compuestos de referencia comúnmente usados. Las propiedades ópticas a nivel molecular basadas en los parámetros ,  y  se han determinado para modelos de quitosano a nivel de teoría B3LYP/6-31G(d,p). Los resultados muestran, como era de esperar, que el anión tiene una influencia crucial en las propiedades NLO dada la implicación del anión en este tipo de compuestos mostrada en capítulos previos. Además, estos sistemas piridinio-quitosano han mostrado ser sensores redox efectivos. Este hecho, se fundamenta en la reducción del catión piridinio a dihidropiridina en presencia de un reductor como el ascorbato de sodio, con la correspondiente pérdida de fluorescencia. El Capítulo 5 explora las propiedades del quitosano como organocatalizador heterogéneo en la reacción de Knoevenagel, una de las más importantes en la formación de enlaces CC, como estudio preliminar para el desarrollo de organocatalizadores basados en quitosano y sus derivados. Para ello se han preparado y empleado hidrogeles de quitosano en forma de perlas que permiten un incremento de la superficie específica del catalizador. Se han optimizado las condiciones de trabajo (temperatura, pH del medio y carga de catalizador) utilizando como modelo la reacción entre el 4-nitrobenzaldehído 22 y el cianoacetato de etilo. Las condiciones óptimas (pH 7.0 y temperatura ambiente) se han extendido a aldehídos aromáticos con diferentes propiedades electrónicas y estéricas obteniéndose cianoacrilatos de etilo con buenas a excelentes conversiones así como estereselectividad E/Z. Para determinar sin ambigüedades los grados de estereoselección E/Z resultantes en cada reacción se han empleado, de forma novedosa, experimentos CLIP HSQMBC que permiten obtener constantes de acoplamiento CH (3JC,H). En base a estas constantes se asigna una configuración E mayoritaria para los compuestos acrílicos obtenidos. Por último, en relación con el mecanismo de esta reacción, la reacción modelo con 4-nitrobenzaldehído se detiene tras el 50% de conversión, estudiándose el catalizador mediante la técnica 13C CP MAS RMN. En los espectros del catalizador empleado en estado sólido se evidencia la formación de un intermedio de tipo imina, C=N. Los parámetros cinéticos determinados para esta reacción corroboran la formación de esta imina, como intermedio. Además, mediante el empleo de cálculos DFT a un nivel de teoría B3LYP/6-31G(d,p) se ha estudiado la orientación preferente de esta imina, resultando que la estructura más estable para ella presenta una geometría que posibilita la formación de los derivados con configuración E. 23 Summary The synthesis of fluorescent tetrafluoroborates derived from pyrylium cation owning substituents with different nature has been carried out and it is described in Chapter 1. To achieve these synthesis two procedures involving p-substituted acetophenone and psubstituted benzaldehydes are applied. In both cases, Lewis acid BF3·Et2O is used to mediate the dehydration and cyclisation steps. A variation in 19F chemical shifts was found for these compounds as a substituent function due to a modification of quadrupole moments Qzz of pyrylium core. This shifting suggests a significant influence of anion interaction in this kind of compounds. By plotting  F vs. Σp a correlation with standard Hammett constant is obtained. A higher sensitivity for electron withdrawing substituents such as F or NO2 is observed. Theoretical calculations by using B3LYP and M06-2X functionals support the experimental outcomes. The results obtained bring to light both anion and CH···anion interactions where anion position relies on substituent nature. Thus, BF4ˉ anion is on C-5 position for electron withdrawing substituents whereas it is over C-3 position for electron donating substituents. Moreover, an arrangement of aromatic rings at C-2, C-4 and C-6 positions, which are rotated with respect to the pyrylium ring, to conform a cup-to-cap shape cavity, depending on the substituent electronic effects, was observed. Advances in knowledge-based anion interaction for pyrylium derivatives is shown in Chapter 2. This interaction is governed by the Qzz value and ion-induced polarization ||. In order to understand how the anion modifies this interactions, the synthesis of pyrylium salts containing a variety of anions was performed through anionic metathesis reactions. The nature of these anion makes possible to classify them in series such as anions derived from halogens, derived from oxoacids, anion from p-block elements and organic anions. All compounds were characterized by 1H, 19H and 31P NMR spectroscopy as well as X-ray fluorescence. The interactions in these molecules were studied from three points of view, that is, solid state, gas phase (DFT calculations) and in solution. From solid state results, (CH)+···anion contacts are observed with distances lower than corresponding van der Waals radii (~ 2.5 Å). On the other hand, theoretical calculations based on B3LYP and M06-2X functionals show a dual binding mode for these complexes involving both anion and (CH)+···anion interactions. Anions derived from halogens 24 and organic anions fail in this dual behaviour. Anion nature and geometry prove to be crucial features in this interactions. Thus, better contacts are obtained for tetrahedral disposition than octahedral and trigonal ones. The role of geometry on anion interaction is clearly shown for selective recognition of L-ascorbate instead of D- ascorbate. In this system, interaction between pyrylium core and L-ascorbate is stabilized by 6 kcal mol-1 as a consequence of an increasing hapticity from  1 (D-ascorbate) to  1 (L-ascorbate). Additionally, theoretical results reveal that H-3(5), H-2a(6a) and H-2b(6b) protons are involved in anion contacts. Therefore, chemical shifts for these protons in 1H NMR can be used as tags for measuring the strength of this interaction. In this context, a shifting to lower chemical shift is observed when large distances RH···anion are calculated. Cooperative effects involving anion interaction were studied in Chapter 3. Thus,  staking and CH/ interaction are chosen due to their biological relevance. DFT calculations evidence a positive cooperative binding on the interplay between anion and  interactions. Aromatic rings owning different Qzz values were used for this study. Thus, tetramethylbenzene, pentamethylbenzene and hexamethylbenzene were chosen as representative examples for a negative Qzz value. Contrary to these arenes, tetrafluorobenzene, pentafluorobenzene and hexafluorobenzene were employed as examples for a positive Qzz value. Even though all complexes display a stabilizing binding energy, interactions between pyrylium complex and fluorinated aromatic rings are preferred with centroid···centroid distances in the range 3.43.5 Å. Experimental findings by means of 1H NMR titrations with tetramethylbenzene and hexamethylbenzene corroborate this interaction. A selective variation for H-3 and H-5 arises for 20 mM to 250 mM guest concentration. However, high guest concentration (> 100 mM) induces a change for other protons of pyrylium moiety. This fact is indicative of several contact points on pyrylium surface. As expected for a cooperative effects, interaction between tetramethylbenzene and pyrylium complex provokes a shifting of BF4ˉ in 19F NMR spectra. In addition, selective NOE enhancements confirm the presence of guest closed to pyrylium core as well. In order to understand the interplay between anion and CH/ interactions, carbohydrates with D-gluco, D-galacto y D-manno configurations as well as the corresponding  and  anomers have been chosen. Theoretical calculations at B3LYP and M06-2X level of theory reveal that fluorescent pyrylium compound (R1 = F, R2 = R3 25 = Br) interacts with carbohydrates following the trend Galp ≈ Glcp > Manp in a cooperative way through CH/ contacts pointed towards bromophenyl ring. Moreover, this host selectively recognizes  anomers (~ 5.0 kcal mol-1) due to contacts type CH···anion which are not observed for  anomers. Experimentally, 1H NMR spectra suggest hydrogen bonding interactions with H-3/H-5 protons as a consequence of highly polarized CH bonds of pyrylium core. Additionally, the synthesis of  glycosides derived from umbelliferone were achieved. The interplay between this glycosides and pyrylium salts theoretically takes place through CH/ and n→Ar interactions. Nevertheless, 1H NMR titration for per-O-acetylated glycosides shows CH/ contacts as well as  staking. Oxocarbenium cation, which has a crucial role in glycosylation reactions, has been detected, recently. Herein the stabilization of this cation on -acidic organic surface from a theoretical point of view has been studied. Firstly, the interaction between carbohydrates containing C=C bonds such as enopyranosides, D-glycals and oxocarbenium cation, and simple aromatic rings has been analysed. In these ternary systems a weak but significant interaction, especially, for oxocarbenium ion was evidenced. Furthermore, theoretical results bring to light the possibility to stabilize the oxocarbenium cation on unsubstituted naphthalendiimide (NDI) surface. This stabilization emerges when BF4ˉ anion is positioned on the opposite face of NDI. Therefore, this is a case of cooperative binding type cation······anion interaction. In addition, the interaction with NDI surface locks carbohydrate -face thus allowing the selective synthesis of  anomers. Pyrylium compounds synthesized previously have been used to achieve the synthesis of fluorescent pyridinium-based chitosan derivatives as it is described in Chapter 4. Chitosan is a copolymer of (1→4) inked D-glucosamine and N-acetyl-D-glucosamine units. This polymer and its derivatives have a wide range of applications. The synthesis of chitosan derivatives usually involves some reactions such as amide formation, ringopening epoxides or imine formation. However, the synthesis of quaternized pyridiniumchitosan systems has not been explored so far. An optimized methodology for controlling the attachment of pyrylium moieties into chitosan backbone is applied as a function of pH value (DS < 5%). All derivatives obtained are characterized by means of IR, 1H and 19F NMR as well as solid state 13C CP MAS NMR. 1H diffusion-filtered experiments have been applied as simple and fast tool to corroborate the effectiveness of pyridinium 26 formation. These experiments provide the same results that 2D 1H DOSY experiments. These novel quaternized pyridinium-chitosan systems present interesting physicochemical properties. In this context, on the basis of DFT calculations at B3LYP/6- 31G(d,p) level of theory, molecular parameters such as  ,  and  have been calculated. These parameters reveal NLO properties better than common compounds used as reference for these features. Moreover, as expected for previous chapters, anion plays an important role in this properties modifying the values for these parameters. Additionally, this kind of compounds can be used as effective redox sensors. This fact is based on the reduction of pyridinium cation to dehydropyridine. Thus, in presence of a reducing agent as sodium ascorbate is observed a fluorescence decay up to zero. As preliminary study for developing chitosan-based organocatalyst, the ability of chitosan as catalyst in Knoevenagel condensation, one of the trendier CC forming reaction, is explored in Chapter 5. For this reason, chitosan-based hydrogel beads were prepared and used because of hydrogel beads provide an increase of catalyst specific surface. Firstly, working conditions (temperature, pH value and catalyst loading) were optimized by using the model reaction between 4-nitrobenzaldehyde and ethyl cyanoacetate. Optimal conditions (7.0 pH value and room temperature) were applied for heteroaromatic aldehydes owning different electronic effects and steric hindrance. In this conditions, ethyl cyanoacrylates are obtained in good to excellent conversions and E/Z stereoselectivities. Novel CLIP HSQMBC experiments were employed to determine unambiguously C-H coupling constants (3JC,H). Based on outcomes, E configurations are mainly assigned for acrylic compounds obtained. Finally, mechanistic features are considered. To achieve this goal, model reaction was quenched at 50% of conversion and the employed catalyst was studied by means of 13C CP MAS NMR. In this way formation of an imine intermediate C=N is observed. Kinetic parameters also provides evidences of imine formation. In addition, DFT calculations at B3LYP/6-31G(d,p) level of theory display that the most stable structure for imine geometry makes possible the formation of E-configured derivatives. 32 entran en juego de manera aislada, sino de forma cooperativa (Figura 5), desarrollando así estabilizaciones fundamentales en el reconocimiento molecular. La amplitud de este tipo de interacciones no se limita a su uso como herramienta eficaz en el diseño de fármacos y/o receptores sintéticos, sino que incluye un rol excepcional en el control estructural de proteínas y ácidos nucleicos, como se evidencia en las interacciones entre los pares de bases del DNA. 22 (a) (b) Figura 5. Representación (a) esquemática y (b) tridimensional de la interacción mediante enlaces no covalentes implicando anillos aromáticos del fármaco anti-Alzheimer E2020 en el centro activo de la acetilcolinesterasa (PDB 1EVE) La interacción no covalente más importante que implica un anillo aromático es la interacción arenoareno, habitualmente denominada  stacking o apilamiento . Esta interacción se encuentra ampliamente distribuida en sistemas tanto químicos como biológicos abarcando desde el reconocimiento al autoensamblado molecular, 23 así como síntesis estereocontrolada en derivados de carbohidratos. 24 Una de las características principales de esta interacción es las diferentes disposiciones espaciales posibles de los anillos aromáticos. Tomando como modelo el dímero de benceno se han descrito geometrías del tipo (a) eclipsed face-to-face o sándwich; (b) parallel-displaced y (c) T-shaped edge-to-face (Figura 6). Aunque todas estas estructuras poseen una naturaleza atractiva, en base a evidencias estructurales encontradas en las bases de datos PDB y CSD, las configuraciones de tipo paralelo (Figura 6b, R = 3.43.6 Å; r = 1.61.8 Å) y perpendicular (Figura 6c, R = 4.96 Å 25 ) son 22 Matta, C. F.; Castillo, N.; Boyd, R. J. J. Phys. Chem. B 2006, 110, 563578 y referencias contenidas. 23 Gazit, E. FASEB J. 2002, 16, 7783. 24 Franconetti, A.; Borrachero, P.; Gómez-Guillén, M.; Cabrera-Escribano, F. Synlett 2013, 24, 249253. 25 Valor determinado experimentalmente. Catión-π π-π stacking π-π stacking OH/π Enlace de hidrógeno Enlace de hidrógeno W84 F330 W279 Catión-π π-π π-π 33 preferenciales tanto en sistemas químicos como biológicos. De hecho, estudios teóricos establecen estas dos estructuras como preferentes, prácticamente isoenergéticas, más estables que la estructura de tipo sándwich (Figura 6a, R = 3.8 Å) 26 ya que dos nubes de electrones , con carga parcial negativa tienden a ser repulsivas. 27 Figura 6. Geometrías de interacción en el dímero de benceno de tipo: (a) eclipsed face-to-face; (b) paralleldisplaced; (c) T-shaped edge-to-face. Efecto de los sustituyentes (d) y (e) El modelo benceno-benceno arroja luz sobre la naturaleza física de esta interacción, en la cual las fuerzas de dispersión son las responsables de la atracción entre las moléculas, incrementando la estabilidad relativa de la estructura tipo desplazamiento paralelo. Por otra parte, las interacciones electrostáticas son responsables de estabilizar la estructura de tipo T-shaped. 28 Estudios recientes muestran que la aromaticidad no es un criterio necesario para que tenga lugar la interacción . En este sentido, la deslocalización electrónica de un anillo aromático involucra una desestabilización de 0.3 kcal mol-1. 29 Se ha estudiado la influencia de los sustituyentes en la interacción  en bencenos monosustituidos. En el caso de la estructura de tipo sándwich, con la monosustitución de uno de los bencenos, se obtienen estructuras más estables que las del dímero de benceno no sustituido, independientemente de la naturaleza donadora o aceptora de los 26 (a) Hobza, P.; Selzle, H. L.; Schlag, E. W. J. Phys. Chem. 1993, 97, 39373938; (b) Hobza, P.; Selzle, H. L.; Schlag, E. W. J. Phys. Chem. 1996, 100, 1879018794; (c) Sinnokrot, M.; Valeev, E.; Sherrill, D. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 1088710893. 27 Schalley, C. A. Introduction. En Analytical Methods in Supramolecular Chemistry; Schalley, C. A. Ed.; WILEY-VCH Verlag GmbH & Co Co. KGaA: Weinheim, 2007; pg. 116. 28 Tsuzuki, S. Interaction with aromatic ring. En Intermolecular Forces and Clusters I; Wales, D. J. Ed.; Springer Berlin: Heidelberg, 2005; Vol. 115, pg. 149193. 29 Bloom, J. W. G.; Wheeler, S. E. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 78477849. 34 sustituyentes. 30 En cambio, en la geometría edge-to-face la energía de la interacción depende de la naturaleza de los sustituyentes. Así, cuando se introduce un sustituyente electrón-atrayente (CN o NO2) en la posición para sobre el anillo aromático “edge” (Figura 6d) se observa un aumento en la estabilidad (aprox. 0.7 kcal mol-1) de la geometría T-shaped. Contrariamente, sustituyentes donadores de electrones (OH o NH2) provocan una pequeña desestabilización en el dímero. 31 La sustitución del anillo aromático “face” (Figura 6e) por un aceptor de electrones induce una desestabilización del sistema, mientras que la introducción de un sustituyente donador de electrones implica una estabilización del dímero de benceno.31a Desde un punto de vista energético, tanto las fuerzas de dispersión como intercambio presentan una mayor contribución que la electrostática en estas geometrías siendo dominante la dispersión. En el caso de la estructura de tipo desplazamiento paralelo el efecto de los sustituyentes es complejo, favoreciéndose la interacción con sustituyentes fuertemente polarizables. 32 Aunque el dímero de benceno se ha estudiado como prototipo de la interacción , su relevancia para extrapolar las características de esta interacción a los residuos de aminoácidos en proteínas es cuestionable. Por este motivo, el dímero de tolueno, también gobernado por las fuerzas de dispersión, emerge como prototipo de la interacción  en proteínas. 33 En este nuevo modelo la situación cambia considerablemente, observándose que los dímeros de tipo displaced tanto paralelo como antiparalelo (Figura 7) son sustancialmente más estables que la geometría de tipo perpendicular (Figura 7d). Además, en base a estos cálculos teóricos se evidencia una mayor estabilidad (0.9 kcal mol-1) de la geometría de desplazamiento antiparalelo en comparación con la de desplazamiento paralelo. 34 Una nueva geometría de tipo cruzado se establece para este modelo (Figura 7c), siendo ligeramente más estable ( 4.08 kcal mol-1) que las de desplazamiento anti- y paralelo (3.77 y – 3.41 kcal mol-1, respectivamente). 35 Esta estructura de tipo cruzado también se observa cuando se analiza el dímero de naftaleno (Figura 7f), siendo en este caso prácticamente isoenergética con la de tipo desplazamiento 30 Sinnokrot, M. O.; Sherrill, C. D. J. Phys. Chem. A 2003, 107, 83778379. 31 (a) Sinnokrot, M. O.; Sherrill, C. D. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 76907697; (b) Lee, E. C.; Hong, B. H.; Lee, J. Y.; Kim, J. C.; Kim, D.; Kim, Y.; Tarakeshwar, P.; Kim, K. S. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 45304537. 32 Arnstein, S. A.; Sherrill, C. D. Phys. Chem. Chem. Phys. 2008, 10, 26462655. 33 Chipot, C.; Jaffe, R.; Maigret, B.; Pearlman, D. A.; Kollman, P. A. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 1121711224. 34 Gervasio, F. L.; Chelli, R.; Procacci, P.; Shettino, V. J. Phys. Chem. A 2002, 106, 29452948. 35 Tsuzuki, S.; Honda, K.; Uchimaru, T.; Mikami, M. J. Chem. Phys. 2005, 122, 144323. 35 paralelo (5.73 y – 5.28 kcal mol-1, respectivamente), mientras que las estructuras de tipo sándwich y perpendicular son sustancialmente menos estables (4.34 y – 3.78 kcal mol- 1, respectivamente). 36 Cambios sustanciales en el tamaño de los compuestos aromáticos implicados (ej. interacción naftalenoantraceno) permiten concluir que en moléculas de tamaño pequeño, las geometrías desplazamiento paralelo y de tipo perpendicular son prácticamente isoenergéticas, sin embargo, la estructura de desplazamiento paralelo se vuelve mucho más estable al aumentar el tamaño del areno. 37 Esta situación cambia drásticamente cuando se consideran anillos aromáticos incluyendo heteroátomos como son tiofeno, pirrol o indol, en los que la estructura más estable es de tipo perpendicular. 38 Figura 7. Geometrías en los dímeros de tolueno: (a) desplazamiento paralelo, (b) desplazamiento antiparalelo, (c) cruzado, (d) perpendicular; y dímeros de naftaleno: (e) desplazamiento paralelo, (f) cruzado, (g) tipo sándwich y (h) perpendicular Por último, es necesario mencionar la interacción perfluoroarenoareno, en donde la geometría predominante es la de desplazamiento paralelo (R = 3.6 Å, r = 1.0 Å; E =  5.38 kcal mol-1), seguida de la de tipo sándwich (R = 3.5 Å, E =  5.07 kcal mol-1). 39 Las posibilidades de esta interacción, estabilizada por contactos tipo CH···FC, implican el control de la regioselectividad en reacciones de cicloadición 1,3-dipolares 40 o en reacciones de metátesis por cierre de anillo (Esquema 1). 41 36 Tsuzuki, S.; Honda, K.; Uchimaru, T.; Mikami, M. J. Chem. Phys. 2004, 120, 647. 37 Lee, N. K.; Park, S.; Kim, K. J. Chem. Phys. 2002, 116, 7910. 38 (a) Tsuzuki, S.; Honda, K.; Azumi, R. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 1220012209; (b) Park, H.; Lee, S. Chem. Phys. Lett. 1999, 301, 487-492; (c) Pejov, L. Chem. Phys. Lett. 2001, 339, 269278. 39 Tsuzuki, S.; Uchimaru, T.; Mikami, M. J. Phys. Chem. A 2006, 110, 20272033. 40 Ni, B.-B.; Wang, C.; Wu, H.; Pei, J.; Ma, Y. Chem. Commun. 2010, 46, 782784. 41 El-Azizi, Y; Schmitzer, A.; Collins, S. K. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 968973. 36 Esquema 1. Aumento del rendimiento en la reacción de metátesis por cierre de anillo mediada por la interacción pentafluorofenilo-fenilo La segunda gran interacción que involucra anillos aromáticos es la interacción catión  , la cual ha tenido un amplio desarrollo, mostrando una relevancia excepcional en el control estructural y funcional de las macromoléculas. 42 Esta interacción se encuentra modulando el reconocimiento de ligandos en diferentes procesos bioquímicos como la unión de acetilcolina a sus receptores, la biosíntesis de esteroides o la selectividad iónica en los canales de K+. 43 Además se emplea como herramienta en síntesis estereoselectiva en reacciones donde está involucrado un catión piridinio como electrófilo 44 u otros heterociclos, conteniendo un átomo de nitrógeno, en reacciones de adición. 45 Por otra parte, esta interacción está asociada a la formación de agregados tales como los rotaxanos. 46 La interacción catión es predominantemente una interacción de tipo electrostático en la que un catión interacciona con la nube de electrones  de un anillo aromático (Figura 8). Aunque resulte trivial, a priori, es necesario resaltar que cuando se analiza el concepto general de interacción catión no se están considerando cationes derivados de metales de transición. 47 De hecho, resultaría poco razonable que la formación o la estabilidad de un complejo, por ejemplo, Ag(C6H6)+, se encuentre dominada mediante interacciones no covalentes si se tiene en cuenta la existencia del enlace coordinado o dativo. Sin embargo, de manera inusual se ha descrito una interacción catión entre Cu+ y el anillo aromático del aminoácido triptófano en proteínas de transporte CusF. 48 Que la gobernabilidad, en 42 Daze, K. D.; Hof, F. Acc. Chem. Res. 2013, 46, 937945. 43 Dougherty, D. A. Science 1996, 271, 163168. 44 Yamada, S. Org. Biomol. Chem. 2007, 5, 29032912. 45 Yamada, S.; Fossey, J. S. Org. Biomol. Chem. 2011, 9, 72757281. 46 Bao, X.; Isaacsohn, I.; Drew, A. F.; Smithrud, D. B. J. Org. Chem. 2007, 72, 39884000. 47 Ma, J. C.; Dougherty, D. A. Chem. Rev. 1997, 97, 13031324. 48 (a) Loftin, I. R.; Franke, S.; Blackburn, N. J.; McEvoy, M. E. Protein Sci. 2007, 16, 22872293; (b) Franz, K. J. Nat. Chem. Biol. 2008, 4, 58-86; (c) Kühl, O.; Hinrichs, W. ChemBioChem 2008, 9, 16971699. 37 general, de la interacción metal de transición···anillo aromático no esté controlada por la interacción catión no descarta la presencia de esta interacción en complejos organometálicos, los cuales pueden ser empleados como cavitandos para otros cationes del grupo de los alcalinos o alcalino-térreos. 49 Para entender la contribución electrostática en esta interacción, hay que visualizar el anillo aromático como un cuadrupolo (Figura 8c). Sin embargo, un análisis de la distancia catión···areno, que se encuentran a la distancia de contacto de van der Waals [ej. 3.5 Å (K+) o 2.4 Å (Na+)], 50 demuestra que la interacción no es puramente electrostática. Además, desde un punto de vista electrostático, no es posible explicar la interacción catión···anillo aromático cuando el catión se encuentra en el mismo plano que el anillo aromático (interacción catión). 51 Figura 8. Representación esquemática de (a) interacción catión; (b) interacción catión y (c) modelo de cuadrupolo en el benceno (Qzz 8.48 B) La fuerza de esta interacción es modulable mediante el tipo de catión (decrece en el sentido: Mg2+ > Ca2+ > Li+ > Na+ > K+ = NH4+ > NMe4+) así como el tipo de aceptor , siendo fundamental el potencial electrostático en el centro de anillo aromático. En este contexto, las fuerzas de polarización están controladas con el tamaño del sistema  52 aumentando al aumentar éste (~ 0.5 kcal mol-1 por anillo aromático 53 ). Desde un punto de vista clásico, los sustituyentes del anillo aromático, tanto electrónatrayentes como electróndonadores, pueden modificar el cuadrupolo del areno, influyendo en la energía de la interacción. Para evaluar el tipo de efecto que gobierna los valores de Eint, se ha observado que no es posible ajustar adecuadamente estos valores a los parámetros de 49 Lenthall, J. T.; Steed, J. W. Coord. Chem. Rev. 2007, 251, 17471760. 50 En proteínas, distancia optima 3.2 Å. Ver: Cohen, M.; Reichmann, D.; Neuvirth, H.; Schreiber, G. Proteins: Struct., Funct., Bioinf. 2008, 72, 741753. 51 Marshall, M. S.; Steele, R. P.; Thanthiriwatte, K. S.; Sherrill, C. D. J. Phys. Chem. A 2009, 113, 1362813632. 52 Mahadevi, A.; Sastry, G. N. Chem. Rev. 2013, 113, 21002138. 53 Meyer, E. A.; Castellano, R. K.; Diederich, F. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 12101250. +   + 38 Hammett de tipo p, donde se tienen en cuenta los efectos de resonancia, sin embargo, se pueden conseguir correlaciones bastante ajustadas a los parámetros de Hammett de tipo m, donde se enfatizan los efectos inductivos en lugar de los efectos resonantes. 54 Recientemente, en base a cálculos teóricos, se ha propuesto que los cambios en el potencial electrostático del anillo aromático, provocados por los sustituyentes, se deben fundamentalmente a un efecto a través del espacio (efectos de campo), siendo el papel de la polarización de la nube  un efecto menor. 55 Finalmente, es necesario destacar que los fenómenos de solvatación también juegan un papel importante en la interacción catión. En este caso, la solvatación del catión contribuye a disminuir la interacción con el anillo aromático mientras que una posible solvatación del anillo aromático se manifestaría en un incremento de la energía de interacción. 56 Íntimamente relacionada con la interacción catión, la interacción de un anión con un anillo aromático se ha denominado interacción anión, la cual será comentada en detalle en el Capítulo 1. Aparte de las interacciones  y catión, se han descrito otros sistemas donde una interacción no covalente involucra anillos aromáticos. Clásicamente el enlace de hidrógeno tiene lugar entre un donador de protones (NH, OH, etc.), es decir, un protón unido directamente a un elemento electronegativo, y un aceptor de protones (N, O, F). Esta visión clásica varía cuando se tiene en cuenta la habilidad aceptora de los anillos aromáticos dando lugar a las interacciones NH/ y OH/, ampliamente distribuidas en proteínas, que en esencia son enlaces de hidrógeno con una distancia al centroide del anillo entre 3.2 y 3.8 Å. 57 Analizando la naturaleza física de estas interacciones, la direccionalidad de las interacciones OH/ y NH/ está gobernada principalmente por una interacción de tipo electrostático. Sin embargo, la dispersión es la principal contribución a la atracción entre las moléculas siendo mayor para la interacción OH/ ( 3.17 vs.  2.22 kcal mol-1). 58 , 59 Desde un punto de vista estructural, la disposición más estable para la interacción OH/ 54 Mecozzi, S.; West, A. P., Jr.; Dougherty, D. A. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 23072308. 55 (a) Wheeler, S. E.; Houk, K. N. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 31263127; (b) Wheeler, S. E. Acc. Chem. Res. 2013, 46, 10291038. 56 Rao, J. S.; Zipse, H.; Sastry, G. N. J. Phys. Chem. B 2009, 113,7225 7236. 57 Steiner, T.; Koellner, G. J. Mol. Biol. 2001, 305, 535557. 58 Tsuzuki, S.; Honda, K.; Uchimaru, T.; Mikami, M.; Tanabe, K. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 1145011458. 59 Hay que destacar que la interacción OH/ es sustancialmente más débil que el enlace de hidrógeno en el dímero de H2O ( 5 kcal mol-1). 39 implica al donador de enlace de hidrógeno localizado sobre el anillo aromático con el protón dirigido hacia el centro del anillo (Figura 9) siendo la geometría monodentada más estable que la bidentada. De forma similar, la estructura monodentada es más estable que la bidentada y tridentada en la interacción NH/  En el caso de la interacción NH/ en amidas, las geometrías más estables son la de tipo perpendicular y la face-to-face (hasta 4.0 y  5.0 kcal mol-1, respectivamente). Particularmente, la solvatación, en sistemas en los que está implicado este tipo de enlaces de hidrógeno, hace sutilmente más débil la interacción en 1 o 2 kcal mol-1. 61 Figura 9. Direccionalidad en las interacciones XH/: (a) interacción monodentada OH···; (b) interacción monodentada NH···; (c) interacción con formamida y (d) ejemplo de interacción bidentada OH/ Aunque estructuralmente sea muy similar al enlace de hidrógeno, la interacción CH/ (Figura 10a) presenta una naturaleza y una direccionalidad significativamente diferente respecto al enlace de hidrógeno tanto clásico como de tipo XH/. La importancia de los contactos CH/ se debe a su papel en la conformación de moléculas orgánicas, empaquetamiento de cristales y fenómenos bioquímicos, entre otros. 62 Basados en esta interacción se encuentran los fenómenos de reconocimiento molecular de carbohidratos por proteínas mostrándose de forma teórica y experimental contactos con tres protones del carbohidrato y el anillo aromático (Figura 10b). 63 Inicialmente las interacciones CH/ se consideraron un tipo de enlaces de hidrógeno, sin embargo hay diferencias notables con éstos, por ejemplo, una inspección a primera vista de las energías de esta interacción muestra que XH···Y > XH/ ≈ CH···Y > CH/. Al igual que los enlaces de hidrógeno nos clásicos XH/, la dispersión es la fuerza que 60 Salonen, L. M.; Ellerman, M.; Diederich, F. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 48084842. 61 Suresh, C. H.; Mohan, N.; Vijayalakshmi, K. P.; George, R.; Mathew, J. M. J. Comput. Chem. 2009, 30, 13921404. 62 Takahashi, O.; Kohno, Y.; Nishio, M. Chem. Rev. 2010, 110, 60496076 63 (a) Fernández-Alonso, M. C.; Cañada, F. J.; Jiménez-Barbero, J.; Cuevas, G. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 73797386; (b) Jiménez-Moreno, E.; Jiménez-Osés, G.; Gómez, A. M.; Santana, A. G.; Corzana, F.; Bastida, A.; Jiménez-Barbero, J.; Asensio, J. L. Chem. Sci. 2015, 6, 60766085; (c) Calle, L. P.; Echeverria, B.; Franconetti, A.; Serna, S.; Fernández-Alonso, M. C.; Diercks, T.; Cañada, F. J.; Ardá, A.; Reichardt, N.-C.; Jiménez-Barbero, J. Chem. Eur. J. 2015, 21, 1140811416. 40 gobierna esta interacción, mientras que la componente electrostática es residual, sin embargo, la principal diferencia entre ellos es la energía de interacción así como la direccionalidad. Por ejemplo, comparando interacción OH/ con la CH/ se obtienen unos valores de energía de interacción de  3.20 (H2O···benceno) y  1.45 (CH4···benceno) kcal mol-1, respectivamente. 64 Por otra parte, la contribución electrostática domina la direccionalidad tanto en las interacciones XH/ como en la CH/, como se ha comentado previamente. No obstante, como el término electrostático, Ees, en la interacción CH/ se encuentra en el rango de  0.2 a  0.4 kcal mol-1, la direccionalidad es muy pequeña lo que se traduce en un cambio en la energía de interacción de sólo 0.05 kcal mol-1 tras incluso una variación del ángulo (  ) de aproximación al anillo aromático de hasta 30º. La situación varía con los denominados enlaces CH/ “activados”, en los que se introducen grupos electrón-atrayentes como el caso de los haloalcanos (Figura 10c). Intuitivamente, en estos sistemas, se produce un aumento del pKa del protón CH, el cual presenta una densidad de carga positiva posibilitando una interacción efectiva con el cuadrupolo negativo del anillo aromático, es decir, aumentando la contribución electrostática [ej. Eint  5.46 (Cl3CH···C6H6) vs. Eint  1.45 (CH4···C6H6) kcal mol-1; Ees  2.01 (Cl3CH···C6H6) vs. Ees  0.25 (CH4···C6H6) kcal mol-1]. 65 Figura 10. Representación esquemática de la interacción CH/: (a) interacción CH/ “típica”; (b) sistema carbohidrato-anillo aromático; (c) enlaces CH/ “activados”; (d) Estructura bidentada del sistema metano···naftaleno y (e) estructura tridentada del sistema metano···pireno No obstante, a partir de cálculos teóricos se deduce que el principal efecto que provoca este aumento de Eint es la energía de dispersión que aumenta debido a que los átomos, por ejemplo de halógeno, presentan una elevada polarizabilidad. Desde un punto de vista estructural, la interacción CH4···benceno adquiere una estructura monodentada con el CH apuntando hacia el centroide del anillo. Sin embargo, en arenos con anillos 64 Tsuzuki, S.; Fujii, A. Phys. Chem. Chem. Phys. 2008, 10, 25842594. 65 Fujii, A.; Shibasaki, K.; Kazama, T.; Itaya, R.; Mikamia, N.; Tsuzuki, S. Phys. Chem. Chem. Phys. 2008, 10, 28362843. 41 aromáticos condensados la situación varía mostrando que las estructura bidentada y tridentada son las más favorables en las interacciones CH4···naftaleno (Figura 10d) y CH4···pireno (Figura 10e), respectivamente. La estabilidad de estos sistemas con respecto a la estructura monodentada es del orden de 0.5 kcal mol-1 para la interacción CH4···naftaleno [Eint,biden  1.92 kcal mol-1 (R 3.6 Å) vs. Eint,mono  1.42 kcal mol-1 (R = 3.8 Å)] y de 0.53 kcal mol-1 para la interacción CH4···pireno [Eint,tri  2.50 kcal mol-1 (R = 3.4 Å) vs. Eint,mono  1.97 kcal mol-1 (R 3.7 Å)]. 66 Desde un punto de vista biológico, la interacción azufreareno juega un papel importante al estar presente en proteínas implicando contactos entre los residuos aminoácidos de metionina (SMe) y cisteína (SH) con los anillos aromáticos de los aminoácidos Tyr, Trp y Phe a una distancia menor a 5 Å. 67 Esta interacción supone una estabilización adicional en este tipo de sistemas biológicos entre 0.5 y 2.0 kcal mol-1. 68 Recientemente, se ha demostrado que este tipo de interacción también se encuentra presente en receptores dopaminérgicos, de tipo D2, estabilizando sus hélices en conjunción con otras interacciones no covalentes. 69 En base a los datos disponibles de estructuras proteicas, la interacción azufreareno se puede dividir en modos de interacción más específicos: SCH···, S···, SH··· e interacciones CH···S (Figura 11). 70 El origen de esta interacción es dispersivo, aunque la geometría podría estar modulada por fuerzas electrostáticas, en un orden de magnitud similar al complejo H2Oareno. 71 Cálculos ab initio a nivel CCSD(T)/aug-cc-pVTZ del complejo H2S···benceno, como modelo de esta interacción, muestran que en la situación más favorable (R = 3.8 Å; E = 2.64 kcal mol-1) el átomo de azufre se encuentra situado sobre el centroide del anillo aromático con los hidrógenos dirigidos hacia el plano del anillo. 72 66 Tsuzuki, S.; Honda, K.; Fujii, A.; Uchimarua, T.; Mikami, M. Phys. Chem. Chem. Phys. 2008, 10, 28602865. 67 Distancia más frecuente 3.64.3 Å. Ver ref. 60. 68 Viguera, A. R.; Serrano, L. Biochemistry 1995, 34, 87718779. 69 Daeffler, K. N.-M.; Lester, H. A.; Dougherty, D. A. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 1489014896. 70 Waters, M. L. Biopolymers 2004, 76, 435445. 71 Biswal, H. S.; Wategaonkar, S. J. Phys. Chem. A 2009, 113, 1277412782. 72 (a) Tauer, T. P.; Derrick, M. E.; Sherrill, C. D. J. Phys. Chem. A 2005, 109, 191196; (b) Ringer, A. L.; Senenko, A.; Sherrill, C. D. Protein Sci. 2007, 16, 22162223. 48 Objetivos Generales En base estas consideraciones sobre las interacciones no covalentes, se plantea los dos objetivos generales siguientes: 1. Síntesis y caracterización de sales de pirilio fluorescentes. 2. Estudio de la naturaleza de la interacción del anión con el catión pirilio. Interacción Anión  en complejos Pirilio modulable electrónicamente: Estudio teórico y experimental CAPÍTULO 1 49 1.1. Antecedentes 1.1.1. Interacción Aniónen perspectiva: Desde el origen físico a las aplicaciones La interacción anión  se puede considerar como la interacción inversa a la catión, comentada anteriormente. Racionalizando este tipo de contactos, a priori, la interacción entre un anión y un anillo aromático tiende a ser repulsiva como consecuencia de la naturaleza donadora de electrones de ambas moléculas. Sin embargo, la situación opuesta se obtiene cuando el anillo aromático es deficiente en electrones, permitiendo la interacción favorable con aniones (Eint,BSSE entre 3.5 y 35 kcal mol-1). 94 En general esta interacción está dominada por dos contribuciones: electrostática y polarización del anillo inducida por el anión; mientras que la distorsión de la distribución electrónica del anión es insignificante. La componente electrostática está relacionada con el momento cuadrupolar permanente (Qzz) del anillo aromático, el cual es una medida de la distribución de carga de una molécula respecto al eje z (perpendicular al plano del areno). El benceno presenta un momento cuadrupolar negativo (Qzz = 8.48 B), 95 mientras que el hexafluorobenceno presenta un momento cuadrupolar positivo (Qzz = +9.50 B) debido a la electronegatividad de los átomos de flúor (Figura 15), lo que permite una interacción efectiva con aniones, cuya magnitud aumenta al aumentar Qzz del anillo aromático. 96 Figura 15. Representación esquemática de los momentos cuadrupolares del benceno y hexafluorobenceno junto con su valor (Qzz) y la polarizabilidad molecular (||). 93 (a) Quiñonero, D.; Garau, C.; Rotger, C.; Frontera, A.; Ballester, P.; Costa, A.; Deyà, P. M. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 33893392; (b) Mascal, M.; Armstrong, A.; Bartberger, M. D. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 62746276; (c) Alkorta, I.; Rozas, I.; Elguero, J. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 85938598. 94 Frontera, A.; Gamez, P.; Mascal, M.; Mooibroek, T. J.; Reedijk, J. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 95649583. 95 1B (Buckingham) = 3.336 × 10-40 C m2. 96 Schottel, B. L.; Chifotides, H. T.; Dunbar, K. R. Chem. Soc. Rev. 2008, 37, 6883.   + + 50 La segunda contribución, la polarización del anillo inducida por el anión, se relaciona con la polarizabilidad molecular (||) del anillo aromático. En este caso, la nube electrónica del anillo aromático es polarizada por el anión, hecho que conduce a la formación de un “dipolo inducido” con el que puede interaccionar dicho anión. Esta influencia que ejerce el anión sobre el anillo aromático se puede estudiar en base a un análisis de las componentes energéticas, el cual muestra que junto a las fuerzas electrostáticas, las fuerzas de inducción tienen un papel dominante. No obstante, cuando se consideran aniones orgánicos, el término de dispersión es comparable a las energías de inducción y electrostática. Adicionalmente, esta interacción también está caracterizada por un incremento sustancial en la energía de intercambio-repulsión. 97 En moléculas con Qzz muy positivos (ej. 1,3,5-trinitrobenceno, Qzz = +20 B) la interacción está dominada principalmente por la componente electrostática, mientras que moléculas con pequeños valores de Qzz (ej. s-triazina, Qzz = +0.90 B) la polarización inducida por el anión es la principal contribución a esta interacción. 98 Ambas componentes, tanto electrostática como polarización inducida por el anión, tienen efectos opuestos en esta interacción. No obstante, la energía de la interacción (~ 15 kcal mol-1) se mantiene prácticamente inalterada, mientras que se observa una variación en la distancia Re. 99 Por tanto, de forma preliminar, si se quiere diseñar un receptor que presente una interacción anión fuerte, el sistema aromático debería presentar valores elevados tanto de Qzz como de ||. Además, hay que tener presente que a mayor distancia anión···centroide (Re), más débil la interacción siendo el rango típico entre 2.19 y 3.47 Å. Por otra parte, analizando la superficie de energía potencial en un gran número de cálculos teóricos que predicen la interacción anión se observa que no se corresponden con mínimos locales, especialmente aquellos sistemas que implican anillos aromáticos con sustituyentes altamente electronegativos y aniones haluros. Este hecho se debe a que estos cálculos están realizados imponiendo restricciones de simetría en las que el anión se sitúa sobre el anillo aromático. Sin embargo, en ausencia de estas restricciones la situación más estable es la formación de complejos anión o de Meisenheimer, donde el anión se enlaza covalentemente al anillo aromático. De hecho, es conocida la tendencia 97 Kim, D.; Tarakeshwar, K. P.; Kim, K. S. J. Phys. Chem. A. 2004, 108, 12501258. 98 Garau, C.; Frontera, A.; Quiñonero, D.; Ballester, P.; Costa, A.; Deyà, P. M. ChemPhysChem 2003, 4, 13441348. 99 Frontera, A.; Saczewski, F.; Gdaniec, M.; Dziemidowicz-Borys, E.; Kurland, A.; Deyà, P. M.; Quiñonero, D.; Garau, C. Chem. Eur. J. 2005, 11, 65606567. 51 a formarse este tipo de complejos en anillos aromáticos fuertemente -acídicos. No obstante, recientemente se ha revisado la naturaleza de la interacción anión en base a un análisis de las componentes energéticas, el cual muestra que los complejos en los que el anión se sitúa sobre el anillo aromático pueden ser estables. Para ello sería necesario sistemas en donde las fuerzas relacionadas con la polarización inducida por el anión tengan una mayor contribución que la correspondiente componente electrostática siendo una posible estrategia un aumento de la extensión de la conjugación . 100 Una situación completamente diferente emerge cuando un anillo aromático cargado participa en la interacción. Generalmente estos sistemas presentan un átomo de nitrógeno (ej. quinolizinio, 2-aminopiridina o adenina), donde se introduce la carga mediante un simple ajuste del pH del medio, denominándose esta interacción como interacción anión+. Las características energéticas de los complejos anión+ (Figura 16) están dominadas por el término electrostático con unas energías de interacción >80 kcal mol-1. Figura 16. Receptores aromáticos positivamente cargados en la interacción anión. (a) Ref. CSD: KASVOP10; (b) Ref. CSD: YOGJOV, YOGHIP; (c) Ref. CSD: FOTRUD; (d) Ref. CSD: HIMGIV. En azul se encuentran resaltadas las partes aromáticas envueltas en el interacción; (e) Estructura cristalográfica JIVXES, interacción Cl···anillo aromático (Re 3.42 Å) y (f) Estructura cristalográfica CADZUQ, interacción CF3SO3···tropilio (Re 3.05 Å) 100 Foroutan-Nejad, C.; Badria, Z.; Marek, R. Phys. Chem. Chem. Phys. 2015, 17, 3067030679. 52 Para caracterizar correctamente la interacción anión hay que tener en cuenta dos parámetros relacionados entre sí: la geometría de los complejos y su direccionalidad. En este sentido, es incorrecto limitar la interacción anión a las situaciones donde el anión se encuentra exactamente sobre el centroide de un anillo aromático a una distancia menor que la del radio de Van der Waals (< RvdW). Los anillos aromáticos, generalmente, presentan una distribución de carga asimétrica, por lo que la interacción sobre el centroide no tiene por qué ser la más favorable. De hecho, una desviación lateral del anión en el plano x o y implica pequeñas diferencias energéticas (~ 1 kcal mol-1, ≤ 7 %), por lo que el anión puede situarse en cualquier punto sin una pérdida de energía respecto al mínimo. Sin embargo, como los efectos electrostáticos y de polarización dependen de la distancia anión···areno, movimientos del anión en el eje z desde la distancia de equilibrio (z = 3.05 Å, en un sistema modelo hexafluorobenceno···Cl) conllevan un disminución de la energía de interacción más acusada que para el movimiento en el eje x o y. No obstante, con un incremento de 0.70 Å, aún se conserva un 80 % de la energía de interacción. Por tanto, en base a estas características, el criterio para considerar una interacción anión es que el anión esté localizado en algún lugar en la frontera del anillo aromático a una distancia ≤ RvdW + d, donde d es un incremento en la distancia, recomendándose el valor de 0.80 Å. 101 Las diferencias en la geometría de esta interacción se pueden esquematizar en relación a la hapticidad de la interacción, adaptando a la interacción anión este concepto típico de la química organometálica. En primer lugar, un anión se puede localizar en el plano del areno interaccionando mediante enlaces de hidrógenos no clásicos CH···anión (Figura 17a y b), mediante enlace de hidrógeno clásico cuando está implicado un heterociclo cargado (Figura 17c) o mediante enlace de halógeno (Figura 17d). En segundo lugar, el anión puede estar localizado sobre el anillo aromático (Figura 17eh) interaccionando directamente con el sistema  mediante una interacción anión. La interacción completamente simétrica,  6, representa una estructura excepcional, raramente observada en estado sólido. La razón principal de este hecho, es la competencia con los contactos de tipo CH···anión así como los complejos de transferencia de carga. 102 101 Estarellas, C.; Bauzá, A.; Frontera, A.; Quiñonero, D.; Deyà, P. M. Phys. Chem. Chem. Phys. 2011, 13, 56965702. 102 Geise, M.; Albrecht, M.; Rissanen, K. Chem. Rev. 2015, 115, 88678895. 53 En base a estudios cristalográficos, se han propuesto los contactos de tipo  2 y  3, interaccionando con dos y tres átomos de carbono respectivamente. 103 Figura 17. Posibles interacciones anión···areno. En el plano: (a) interacción CH/anión monotópica; (b) interacción CH/anión ditópica; (c) enlace de hidrógeno; (d) enlace de halógeno. Complejos anión con diferente hapticidad: (e)  1; (f)  2; (g)  3; (h)  6 e (i) complejo covalente de Meisenheimer Estos últimos estudios, referentes a la hapticidad de esta interacción, se han llevado a cabo en estado sólido con un grupo pentafluorofenilo contenido en un sistema que a su vez presenta una carga positiva en la periferia del areno. La primera característica de este sistema y su correspondiente interacción con un halógeno, como el bromuro, es que cuando el anillo aromático presenta menos de 4 átomos de flúor, la distancia Br···centroide se incrementa de 3.68 a 6.03 Å, es decir, la interacción tiende a ser repulsiva, mostrándose así de nuevo el efecto de la contribución electrostática. 104 Por otra parte, el análisis estructural (48 sistemas distintos) de la interacción de este receptor con halógenos (Cl, Br y I), situados sobre el anillo aromático, muestra de forma global que sólo 8 presentan una geometría de tipo  6, mientras que las otras 40 estructuras poseen una hapticidad entre  1-5, siendo preferencial la de tipo  3 (18 estructuras). 105 La importancia de la interacción anión reside en la capacidad de diseñar receptores sintéticos de especial relevancia en múltiples campos y aplicaciones, como por ejemplo 103 Albrecht, M.; Wessel, C.; de Groot, M.; Rissanen, K.; Lu chow, A. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 46004601. 104 Geise, M.; Albrecht, M.; Rissanen, K. Chem. Commun. 2016, 52, 11781795. 105 Geise, M.; Albrecht, M.; Valkonen, A.; Rissanen, K. Chem. Sci. 2015, 6, 354359. 54 en medio ambiente, aplicándose para el tratamiento de agua de consumo humano mediante eliminación de aniones nitrato y fosfato. 106 Sin embargo, la poderosa versatilidad de esta interacción permite su aplicación en el desarrollo de sistemas biomiméticos, destacándose su papel en el diseño de canales sintéticos basados en sistemas naftalendiimidas (Figura 18), conocidos como NDIs, para el transporte transmembrana de aniones, hecho de relevancia crucial en sistemas biológicos. 107 Figura 18. Representación esquemática del transportador basado en NDIs para el transporte transmembrana del anión Cl Para entender este fenómeno hay que aplicar las consideraciones básicas de la interacción anión. En primer lugar es necesario resaltar que el canal sintético está formado por tres unidades de oligo-p-fenilen-N,N-naftalendiimida (O-NDI) lo que le confiere una longitud de 32.5 Å muy similar a la que posee una membrana lipídica. Por otra parte, las unidades NDIs presentan un Qzz de + 18.6 B siendo modulado por el espaciador, en este caso el tetrametilfenilo. Este espaciador presenta un Qzz negativo y como consecuencia una periferia débilmente -acídica. Éste se sitúa de manera perpendicular al anillo de NDI, formando así una “carretera” y facilitando el movimiento del anión a través del canal. Además, el canal sintético presenta un total de seis sitios activos (S1-S6), dos por cada unidad de NDI, permitiendo cada uno de ellos la interacción con aniones (Figura 18). El caso concreto del Cl presenta una energía de interacción en S1 de 16.0 kcal mol-1 y Re de 2.96 Å. En cambio, la situación S2 tiene un mayor impedimento estérico, lo que provoca una variación horizontal del anión en 0.58 Å y con respecto al centroide de 0.08 Å, en comparación con S1. En base a estos hechos se esperaría una menor interacción en S2, sin embargo, la energía de interacción está sobrecompensada (18.2 kcal mol-1) debido a contactos favorables de tipo CH···Cl 106 Garau, C.; Frontera, A.; Ballester, P.; Quiñonero, D.; Costa, A.; Deyà, P. M. Eur. J. Org. Chem. 2005, 179183 y referencias incluidas. 107 (a) Davis, A. P.; Sheppard D. N.; Smith, B. D. Chem. Soc. Rev. 2007, 36, 348357; (b) Davis, J. T.; Okunola, O.; Quesada, R. Chem. Soc. Rev. 2010, 39, 38433862. 55 con los metilos del tetrametilfenilo, lo que favorece el movimiento S1 → S2. Por último, relacionado con el fenómeno de translocación, es decir, el paso S2 → S3 y S4 → S5, hay que resaltar que no es posible la presencia de más de tres aniones en el canal ya que habría una repulsión de sus cargas. Así, suponiendo la situación en la que tres aniones están ocupando las posiciones S2, S4 y S6, si se produce la entrada de un nuevo anión en la posición S1, éste provoca la translocación del anión desde la posición S2 hasta S3 y viceversa dándose en el extremo la salida del anión que se encontraba en la posición S6. 108 Es necesario resaltar en este punto que, desde una perspectiva biológica, la interacción anión es mucho menos frecuente que la “análoga” catión. No obstante, parece encontrarse con una mayor frecuencia en los loops de proteínas así como en ácidos nucleicos. Un ejemplo representativo, es la interacción de los grupos fosfato en ácidos nucleicos, donde un átomo de oxigeno presenta contactos con el anillo aromático del ácido nucleico característico de una interacción anión. 109 Otros ejemplos incluyen la interacción del ion cianuro con el ácido úrico en la enzima urato oxidasa, la cual es inhibida por este anión. 110 Por otra parte, las flavoproteínas son reductasas que generalmente muestran una gran afinidad por aniones tales como acetato, cloruro o tiocianato. Una de estas enzimas, la nitroreductasa, dependiente de FMN, muestra un contacto entre el anión acetato y el anillo pirimidínico del FMN a una distancia de 3.0 Å, indicativo de una interacción fuerte. 111 En los últimos años la catálisis enantioselectiva presenta gran interés en un importante número de procesos industriales entre los que destacan los realizados en la industria farmacéutica. Este hecho se debe fundamentalmente a que en muchos fármacos sólo es activo uno de los enantiómeros. Por tanto, la generación de nuevos enlaces CC o la transformación selectiva de unos grupos funcionales en otros es un reto a explorar. La interacción anión se ha desarrollado en gran medida en el campo de la catálisis, fundamentalmente gracias a la contribución de Matile et al. El primer ejemplo de este tipo consiste en un catalizador, basado en NDIs, que presenta una superficie -acídica. 108 (a) Gorteau, V.; Bollot, G.; Mareda, J.; Perez-Velasco, A.; Matile, S. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 1478814789; (b) Gorteau, V.; Bollot, G.; Mareda, J.; Matile, S. Org. Biomol. Chem. 2007, 5, 30003012; (c) Mareda, J.; Matile, Chem. Eur. J. 2009, 15, 2837; (d) Vargas-Jentzsh, A.; Hennig, A.; Mareda, J.; Matile, S. Acc. Chem. Res. 2013, 46, 27912800. 109 Chakravarty, S.; Sheng, Z. –Z.; Iverson, B.; Moore, B. FEBS Lett. 2012, 586, 41804185. 110 Estarellas, C.; Frontera, A.; Quiñonero, D.; Deyà, P. M. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 415418. 111 Estarellas, C.; Frontera, A.; Quiñonero, D.; Deyà, P. M. Chem.  Asian J. 2011, 6, 23162318. 56 Esta superficie estabiliza el estado de transición que se forma en la reacción de eliminación de Kemp. 112 En especial, las aplicaciones de esta interacción en catálisis ganan importancia en relación con la química de los enolatos (Esquema 2), 113 una de las reacciones de capital interés tanto en química 114 como en biología. 115 Esquema 2. Estabilización del enolato soportado sobre NDIs así como adición de Michael a la 2-ciclopenten-1-ona. En la Figura indexada se muestra una comparación de la velocidad de la adición: 1. Círculos negros, se corresponden con el sistema NDIs-enolato (P); 2. Círculos blancos, se corresponden a la adición con malonato de dietilo. En este contexto se han llevado a cabo adiciones de Michael a enonas así como síntesis de cumarinas, que resultan ser estructuras privilegiadas empleadas como sondas fluorescentes. Los enolatos implicados en estas síntesis son estabilizados sobre la superficie -acídica, basada en atropoisómeros de NDIs. 112 (a) Zhao, Y.; Domoto, Y.; Orentas, E.; Beuchat, C.; Emery, D.; Mareda, J.; Sakai N.; Matile, S. Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 99409943; (b) Lu, T.; Wheeler, S. E. Org. Lett. 2014, 16, 32683271. 113 Zhao, Y.; Sakai, N.; Matile, S. Nat. Commun. 2014, 5, 3911. 114 (a) Bernardi, L.; Fochi, M.; Comes Franchini, M.; Ricci, A. Org. Biomol. Chem. 2012, 10, 29112922; (b) Lubkoll, J.; Wennemers, H. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 68416844. 115 Marco, J. A. Química de los Productos Naturales. Editorial Síntesis, 2006. 63 1.2. Objetivos Específicos En base a los antecedentes propuestos y a la ausencia de estudios sobre la interacción anión en sistemas heteroaromáticos cargados, diferentes al nitrógeno, se proponen los siguientes objetivos específicos: 1. Síntesis y caracterización de tetrafluoroboratos de pirilio fluorescentes conteniendo sustituyentes con diferente naturaleza electrónica. 2. Análisis teórico y experimental de la interacción anión en estos sistemas. 3. Estudio y análisis de los complejos de tri-arilpirilio en función de las propiedades electrónicas de los sustituyentes 64 1.3. Resultados y Discusión 140 Con el objetivo de obtener sales de pirilio conteniendo sustituyentes con diferente naturaleza electrónica se ha abordado su síntesis mediante dos metodologías. El criterio empleado para el uso de cada una de las metodologías reside en la simetría que se le quiera conferir a las sales de pirilio. Así, complejos de tipo pirilio sustituidos simétricamente se pueden obtener de manera simple a partir de aldehídos y cetonas aromáticos sustituidas en la posición C-4. Por otra parte, la metodología más simple para la síntesis de compuestos de tipo pirilio no simétricos implica la formación previa de compuestos carbonílicos , insaturados a partir de la cetona menos reactiva, conocidos comúnmente como chalconas. En ambos casos, se requiere la presencia de un ácido, como el ácido de Lewis BF3·Et2O, el cual media las etapas de ciclación y deshidratación del compuesto intermedio 1,5-dicarbonílico. 1.3.1. Síntesis de precursores de Sales de Pirilio: Chalconas Las chalconas (sistemáticamente 1,3-diaril-prop-2-en-1-onas) constituyen una clase de metabolitos secundarios bioactivos ampliamente distribuidos en la naturaleza. Concretamente, pertenecen a la familia de los flavonoides presentando un amplio espectro de propiedades biológicas entre las que se incluyen su actividad como anticancerígenos, antiinflamatorios, antioxidantes o antineurodegenerativos, etc. 141 Forman parte también de otros compuestos naturales denominados chalconoides, que se forman por una de reacción de Diels-Alder sobre las correspondientes chalconas. 142 Además, cabe resaltar su uso reciente en óptica no lineal confirmando así la gran variedad de campos de aplicación que poseen estos compuestos. 143 La síntesis de este tipo de compuestos se lleva a cabo mediante una condensación de Claisen-Schmidt, empleando una base del tipo KOH o NaOH. Así, se han preparado las E-chalconas 2-12 a partir de aldehídos y cetonas comerciales (Esquema 5) con buenos rendimientos (Tabla 2). Aunque el compuesto 1, comúnmente conocido como transchalcona (R1 = R2 = H, Esquema 5) puede prepararse fácilmente por esta metodología, 140 Franconetti, A.; Contreras-Bernal, L.; Jatunov, S.; Gómez-Guillén, M.; Angulo, M.; Prado-Gotor, R.; Cabrera-Escribano, F. Phys. Chem. Chem. Phys. 2014, 16, 1844218453. 141 Wei, H.; Ruanb, J.; Zhang, X. RSC Adv. 2016, 6, 1084610860. 142 Li, X.; Han, J.; Jones, A. X.; Lei, X. J. Org. Chem. 2016, 81, 458468. 143 Patil, P. S.; Maidur, S. R.; Rao, S. V.; Dharmaprakash, S. M. Opt. Laser Technol. 2016, 81, 7076. 65 está disponible comercialmente de manera muy asequible. Por otra parte, los compuestos 13-15, que no se incluyen en el Esquema 5 al no tener la estructura general propuesta, derivan del 1-pirencarboxaldehído. Esquema 5. Síntesis general de chalconas (1-9), precursoras para la síntesis de Sales de Pirilio Desde un punto de vista estructural, la principal característica observable mediante 1H RMN es la constante de acoplamiento (J) del doble enlace CC en la posición  al carbonilo. El valor de esta constante revela la geometría Z o E de estas chalconas. En todos los casos se obtuvieron unos valores de J entre 15 y 16 Hz, lo cual es indicativo de una configuración E. Tabla 2. Chalconas sintetizadas (2-12) mediante condensación de Claisen-Schmidt Compuesto R1 R2 Rendimiento (%) 2 Ph H 41 3 Ph Me 76 4 Ph F 86 5 F H 65 6 F Me 75 7 F F 81 8 NO2 H 75 9 NO2 Me 72 10 NO2 F 56 11 OMe Me 64 12 OMe F 52 Las chalconas derivadas del pireno (13-15) presentan una elevada conjugación , lo que les confiere unas propiedades de fluorescencia únicas, como se ha mostrado recientemente para el compuesto 13. 144 Las nuevas chalconas sintetizadas 14 y 15 poseen una longitud de onda de absorción (abs) hasta los 415 nm en comparación con los 390 144 D’ Aléo, A.; Karapetyan, A.; Heresanu, V.; Giorgi, M.; Fages, F. Tetrahedron 2015, 71, 22552259. 66 nm descritos para el compuesto 13. Adicionalmente, el compuesto 14 se ha analizado mediante difracción de rayos X, para ello tras purificar el compuesto mediante recristalización con EtOH, se realizó una segunda purificación en columna cromatográfica de gel de sílice (Hexano/AcOEt 5:1). El sólido puro se cristalizó mediante evaporación lenta de una mezcla de EtOH/MeCN (1:1). En estas condiciones en compuesto 14 cristaliza en un sistema ortorrómbico (P212121, Z = 4) observándose una disposición no planar del sistema  (Figura 21) con un ángulo entre la unidad de pireno y la de 4-metilbenceno de 25.67º. 145 Figura 21. Diagrama ORTEP para el compuesto 14. Átomos de hidrógeno, incluidos La estructura obtenida mediante rayos X corrobora la geometría de tipo E del doble enlace, previamente determinada mediante 1H RMN (J = 15.4 Hz, 8.98 y 7.82 ppm para H-7 y H-8, respectivamente). De manera análoga se asigna la geometría E para el compuesto 15 (J = 15.3 Hz). 1.3.2. Síntesis de Tetrafluoroboratos de pirilio y su implicación en la interacción Anión Aplicando la metodología comentada tanto para la síntesis de sales de pirilio simétricas (Esquema 6, método A) como no simétricas (Esquema 6, método B) se obtienen los compuestos 17-35 (Tabla 3) en un amplio intervalo de rendimientos. Así, por ejemplo, la sal de pirilio simétrica 32 se obtiene con un rendimiento del 74% a partir del 4- bifenilcarboxaldehído y la 4-fluoroacetofenona en tolueno empleando BF3·Et2O como ácido de Lewis. Por otra parte, el tratamiento de la chalcona 2 (R1 = Ph, R2 = H) con acetofenona y BF3·Et2O en CH2Cl2 anhidro da lugar al tetrafluoroborato de 4-bifenil-2,6- 145 La numeración empleada en la estructura de rayos X para la chalcona 14, no es la numeración IUPAC para este tipo de compuestos. Para una información más detallada de los datos cristalográficos consultar la parte experimental. 67 difenilpirilio (19) con un rendimiento del 70%. Contrariamente, tras múltiples ensayos para lograr la síntesis de sales de pirilio altamente conjugadas derivadas del 1- pirencarboxaldehído, o bien, de las chalconas 13-15, se observa que con la reacción compite un proceso de polimerización hacia derivados de alto Mw y baja solubilidad, cuyas estructuras no han sido determinadas por el momento. Esquema 6. Métodos A y B para la síntesis de sales de pirilio (17-35) simétricas (R2 = R3) y no simétricas (R2 ≠ R3), respectivamente Las sales de pirilio simétricas (17, 146 18, 147 19, 148 20, 22, 149 24,147 25, 150 26, 151 29, 30, 32, 33, 152 34 y 35) muestran en el espectro de 1H RMN en DMSO-d6 un singulete en el rango de 9.308.93 ppm para los dos protones equivalentes H-3 y H-5 del anillo de pirilio. En el caso del compuesto 17, se observa un doblete a 8.60 ppm (J = 7.5 Hz) para 6 protones correspondientes a los protones en orto de los tres anillos de fenilo (A, B y C) 146 (a) Martiny, M.; Steckhan, E.; Esch, T. Chem. Ber. 1993, 126, 16711682; (b) Johansson, H.; Cailly, T.; Thomsen, A. R. B.; Bräuner-Osborne, H.; Pedersen, D. S. Beilstein J. Org. Chem. 2013, 9, 13831384. 147 Broeckx, L. E. E.; Gueven, S.; Heutz, F. J. L.; Lutz, M.; Vogt, D.; Mueller, C. Chem. Eur. J. 2013, 19, 1308713098. 148 Reichardt, C.; Mueller, R. Justus Liebigs Ann. Chem. 1976, 11, 19371952. 149 Katritzky, A. R.; Adamson, J.; Elisseou, E. M.; Musumarra, G.; Patel, R. C.; Sakizadeh, K.; Yeung, W. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 1982, 9, 10411048. 150 Katritzky, A. R.; Brownlee, R. T. C.; Musumarra, G. Tetrahedron 1980, 36, 16431647. 151 Laine, P. P.; Bedioui, F.; Loiseau, F.; Chiorboli, C.; Campagna, S. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 75107521. 152 Song, M.; Fan, C. Lett. Org. Chem. 2013, 10, 2730. 68 de las posiciones 4, 2 y 6 del anillo de pirilio, respectivamente. Para el resto de derivados sustituidos simétricamente (18, 19, 20, 22, 24, 25, 26, 29, 30, 32, 33, 34 y 35) se observan dos dobletes diferentes para los protones de estas posiciones en el rango de 8.798.24 ppm, siendo el más desapantallado el correspondiente a los dos protones en orto del anillo de fenilo A, mientras que el segundo doblete, que integra para cuatro protones, se asigna a los protones orto correspondientes a los anillos de fenilo en las posiciones 2 y 6 (anillos B y C, respectivamente). Una situación diferente se obtiene cuando algún átomo de flúor está presente en la molécula (compuestos 22, 24, 25, 30, 32 y 34), en estos casos se observan doble dobletes debido al acoplamiento con flúor. Tabla 3. Sales de pirilio sintetizadas con sustituyentes de diferente naturaleza Compuesto Método R1 R2 R3 17 A, B H H H 18 A H Me Me 19 B Ph H H 20 B Ph Me Me 21 B H H F 22 A F H H 23 B F F H 24 A H F F 25 B F F F 26 A NO2 H H 27 B NO2 F H 28 B NO2 Me F 29 A, B NO2 Me Me 30 A, B NO2 F F 31 B Ph Me F 32 A Ph F F 33 B OMe Me Me 34 A, B OMe F F 35 A OBz Me Me En el caso de las sales de pirilio no simétricas (21, 23, 27, 28 y 31), y de forma particular en el compuesto 21, se observa en el espectro de 1H RMN una extraña ausencia de señales para lo que se podría esperar en un compuesto no simétrico. Así, se observa una única señal a 9.16 ppm para los protones H-3 y H-5 del catión pirilio (un singulete 69 para dos protones). Otra de las características principales de este espectro es la presencia de un doblete para cuatro protones a 8.60 ppm asignado a los protones de las posiciones orto de los anillos de fenilo en C-4 y C-6 (anillos A y C) del catión pirilio. De forma análoga, el compuesto 23 presenta un multiplete a 8.748.66 ppm para estos cuatro protones en orto. Debido a estos hechos, la estructura no simétrica propuesta para ambos compuestos (21 y 23) se ha investigado y confirmado mediante experimentos de 1H 13C HMBC, el cual permite corroborar de manera eficiente el patrón de sustitución. En un intento de explicar estas evidencias, a priori, se podría atribuir la ausencia de señales a efectos provocados por la solvatación de estos compuestos. Sin embargo, esta explicación se descartó rápidamente al utilizar otro disolvente, concretamente acetona-d6. En este disolvente, se sigue observando un singulete para los protones H-3 y H-5, así como dos señales para los protones orto de los anillos A y C, y adicionalmente, acoplamiento virtual 1H1H. Evaluada esta opción, otra posible explicación para este hecho experimental sería la consideración de una interacción no covalente. Es decir, no asumir la interacción del anión tetrafluoroborato con el anillo de pirilio como una interacción meramente electrostática. En una interacción de tipo tetrafluoroborato+, uno de los átomos de flúor del anión podría estar más próximo al H-3 (o H-5) que al H-5 (o H-3) del anillo de pirilio. En esta hipotética situación, la interacción podría inducir un cambio en el desplazamiento químico de uno de estos protones que, de manera casual, tiene un desplazamiento similar al segundo protón implicado. Un efecto análogo se observa para el derivado 23, pero no así para el resto de sales de pirilio no simétricas 27, 28 y 31. Los espectros de 13C RMN confirman también la presencia del catión pirilio. Así, en los espectros de las sales de pirilio sustituidas simétricamente se observan señales en el rango 172.7167.9 ppm para los carbonos C-2 y C-6, mientras que C-4 aparece en el rango 167.1164.7 ppm. Por último, los carbonos C-3 y C-5 generan una única señal entre 117.7 y 113.0 ppm. Como se podría esperar, se observan señales diferentes para las parejas C-2/C-6 y C-3/C-5 para las sales de pirilio no simétricas. En primer lugar, para corroborar la hipótesis de la interacción de tipo anión+, se realiza un intercambio aniónico mediante la adición de cantidades crecientes de ácido. Así, cuando el compuesto 21 se trata en el tubo de RMN con H2SO4 o HClO4 (> 500 equivalentes) se observa una disminución en el desplazamiento químico (Figura 22). Esta disminución afecta fuertemente a la señal correspondiente a H-3 y H-5, variando desde 70 una única señal a 9.16 ppm hasta dos señales separadas a 8.51 y 8.50 ppm. En el caso del nuevo perclorato de pirilio, el valor de  obtenido está en el rango descrito en la bibliografía. 153 Figura 22. Titración 1H RMN del compuesto 21 con H2SO4 en acetona-d6 Analizando en profundidad esta variación, es necesario plantearse que si el cambio de  H en los protones aromáticos del catión pirilio puede ser detectado como consecuencia de una interacción aniónpirilio, entonces una variación análoga debe estar presente sobre el anión tetraédrico BF4. Utilizando como herramienta la resonancia magnética de 19F (19F RMN) para detectar este cambio se ha encontrado una relación entre  F y el peso molecular del catión pirilio (Figura 23). En la introducción de este capítulo se han analizado en profundidad las dos principales magnitudes que afectan a la interacción anión, el momento cuadrupolar y la polarizabilidad molecular. Esta relación encontrada (  FMw) se puede racionalizar en base a una posible dependencia del 153 (a) Moghimi, A.; Rastegar, M. F.; Ghandi, M. Can. J. Chem. 2004, 82, 17161724; (b) Moghimi, A.; Rastegar, M. F.; Ghandi, M.; Taghizadeh, M.; Yari, A.; Shamsipur, M.; Yap, G. P. A.; Rahbarnoohi, H. J. Org. Chem. 2002, 67, 20652074; (c) Liu, Y.; Han, M.; Zhang, H. -Y.; Yang, L. -X.; Yiang, W. Org. Lett. 2008, 10, 28732876. 71 momento cuadrupolar de una molécula y/o la polarización inducida por el anión con el peso molecular. 154 Figura 23. Representación de  F del anión BF4 para el acoplamiento con 11B en DMSO-d6 (20 mM) vs. Mw de diferentes sales de pirilio. En el gráfico, los triángulos se corresponden con la serie (a); círculos con la serie (b); hexágonos para la serie (c) y cuadrados para la serie (d). Para el acoplamiento con 10B, ver [Ref. 140] El análisis de los  F obtenidos para el anión BF4 en DMSO-d6 de los distintos complejos de pirilio trisustituidos revela pequeñas, pero significativas variaciones debido al efecto de los sustituyentes sobre el catión pirilio. Para ilustrar este efecto, el cual resulta ser dependiente de la concentración, se muestra en la Tabla 4 la variación del desplazamiento químico,   (Hz), observado en cada caso con respecto al compuesto no sustituido 17 (R1 = R2 = R3 = H). En este estudio pueden diferenciarse cuatro series entre las sales de pirilio sintetizadas: (a) Compuestos 17-20, que contienen exclusivamente sustituyentes arilos o alquilos; (b) Compuestos 21-25, que contienen átomos de flúor como sustituyentes en las posiciones para de los anillos aromáticos; (c) Nitrocompuestos 26-30 con y sin átomos de flúor como sustituyentes y (d) Sales de pirilio híbridas 31-35 presentando sustituyentes de diferente naturaleza. 154 (a) Vrbancich, V.; Ritchie, L. D. J. Chem. Soc., Faraday Trans. 2 1980, 76, 648659; (b) Yamaoka, K.; Fukudome, K. J. Phys. Chem. 1990, 94, 68966903. 72 En la serie (b), debido a la electronegatividad de los átomos de flúor, se puede suponer un incremento de la carga positiva sobre el catión pirilio, y por tanto una mayor interacción con el anión. Por este motivo, en comparación con el compuesto no sustituido 17, se observa una variación más acusada de los desplazamientos químicos del BF4. De hecho, se consigue la máxima variación de  F, y por tanto presumiblemente la mayor interacción, para el compuesto 25 (R1 = R2 = R3 = F), que contiene tres átomos de flúor en cada una de las posiciones para de los anillos de fenilo. Tabla 4. Series de sales de pirilio sintetizadas y   (Hz) observado relativo al compuesto no sustituido 17 Serie Compuesto (X)   X/17 /  X –  17(Hz)a a 17 0 18 0.9 19 4.1 20 4.3 b 21 0.9 22 1.9 23 3.6 24 3.9 25 7.3 c 26 3.5 29 9.4 30 8.7 d 32 3.9 33 5.3 34 3.7 a Los valores corregidos para el proceso dependiente de la concentración en los compuestos 26, 29 y 30 son 4.3, 9.4 y 10.2, respectivamente. La síntesis de los regioisómeros 22/21 y 24/23 se ha llevado a cabo para estudiar en profundidad la dependencia experimental de esta interacción no sólo con la naturaleza electrónica de los sustituyentes sino también con la posición respecto al catión pirilio. El análisis de los datos obtenidos para la serie (b) muestra pequeñas variaciones en las parejas de regioisómeros 22/21 (  22/21 0.3 Hz) y 24/23 (  22/21 1.0 Hz), observándose mayores desviaciones de  F para las sales de pirilio simétricas (compuestos 22 y 24) que para las no simétricas (compuestos 21 y 23). 79 adicional en la  de absorción (Figura 25b). En el caso de los ácidos AcOH y TFA (Figura 25c) se observa el mismo comportamiento que para el HClO4. Además, los ácidos TFA y HClO4, sin embargo, provocan un efecto hipocrómico sobre el espectro UV-vis, efecto opuesto al que induce el AcOH (Figura 25d). Sin embargo, no parece que se pueda extraer ninguna información sobre la naturaleza de la interacción anióncatión a partir de estos experimentos de absorción. Figura 25. Espectros de absorción UV-visible para: (a) compuesto 21 en MeOH; (b) Titración UV-vis con HClO4 (0.2 – 4.0 eq.); (c) Titración UV-vis con TFA (0.2 – 4.0 eq.); (d) Titración UV-vis con AcOH (0.2 – 4.0 eq.); (e) Compuesto 17 en CH2Cl2; (f) Variación con el tiempo del espectro UV-visible para el compuesto 17 en DMSO-d6 y x 21 y x 17 80 La estabilidad de estas sales de pirilio puede ser evaluada mediante cambios fotofísicos en disolución. Así, el compuesto 17 en DMSO-d6 muestra tres bandas de absorción, cuya intensidad depende del tiempo, y que son asignadas a la banda x (412 nm), la banda y (359 nm) y otra localizada en la región de los carbonilos (298 nm), respectivamente (Figura 25e). Cuando este compuesto, en este disolvente, se trata con 10 ciclos de radiación UV se observa un incremento de la banda a 298 nm y, simultáneamente, una pérdida de la intensidad en las bandas correspondientes a las sales de pirilio (Figura 25f). El análisis mediante 1H RMN de esta mezcla revela la presencia de 1,5-dicetona, formada por la apertura del anillo de pirilio. Todos los complejos sintetizados poseen una fluorescencia intrínseca gracias a la conjugación  extendida. En acetona, la longitud de onda de emisión para los complejos estudiados (17, 20, 21, 22, 29, 30, 33, 34 y 35, Tabla 7) se encuentra en el rango 464533 nm y su valor exacto depende de los sustituyentes en la posición para de los anillos de fenilo A, B y C unidos al catión pirilio. A partir de los resultados obtenidos, se decir que, en general, la sustitución en estas posiciones para causa un desplazamiento hacia el rojo de la banda de emisión. Como consecuencia de esto, el máximo de e puede ser controlado cambiando la extensión de la conjugación, como por ejemplo, mediante introducción de un anillo aromático adicional en el compuesto 20 (Figura 26a, Tabla 7, e 533 nm, R1 = Ph, R2 = R3 = Me), o bien, cambiando los sustituyentes sobre los anillos aromáticos. Así, el cambio de dos grupos metilo por átomos de flúor en los anillos B y C (pares 29/30 y 33/34) provoca cambios significativos en el desplazamiento del máximo de emisión (14 y 20 nm, respectivamente), mientras que la introducción de un átomo de flúor en el anillo de fenilo A (par 17/22) no afecta esta banda de emisión (Figura 26, Tabla 7). Adicionalmente, cuando se reemplaza un grupo electrón-atrayente como el NO2 en el anillo de fenilo A por uno donador de electrones tales como OMe (pares 29/33 y 30/34) u OBz (par 29/35) se provoca un desplazamiento del máximo de emisión hacia longitudes de ondas más cortas (e = 22 a 28 nm) como consecuencia de una reorganización electrónica y, por tanto, un desplazamiento de la carga positiva hacia los grupos metoxi y benciloxi. En estos casos, durante la excitación podría tener lugar un movimiento del anión tetrafluoroborato hacia el anillo de fenilo A. Las sales de pirilio obtenidas son estables, con las excepciones de los compuestos 22 (R1 = F, R2 = H, R3 = H) y 33 (R1 = OMe, R2 = Me, R3 = Me), en los que la intensidad de 81 fluorescencia decae lentamente con el tiempo (t1/2 = 214.2 min y 272.2 min, respectivamente), probablemente debido a una fotoinestabilidad del complejo. Sin embargo, especialmente el compuesto 29 (R1 = NO2, R2 = Me, R3 = Me) es altamente inestable en estas condiciones (Figura 26d); en este compuesto el pico de emisión de fluorescencia decae hasta ser cero (t1/2 = 166.3 min). Figura 26. Espectros de fluorescencia de algunos tetrafluoroboratos de pirilio: (a) Compuesto 20; (b) Compuesto 21 y (c) Compuesto 22 en acetona; (d) Variación con el tiempo en la emisión de la longitud de onda de emisión del compuesto 29 en acetona Por último, es necesario resaltar que la mayoría de los tetrafluoroboratos de pirilio investigados muestran una emisión de color que va desde el azul al naranja, como se muestra en la Figura 27 para los compuestos 17, 19, 20, 22 y 29. Además, la fuerte emisión de fluorescencia de este tipo de compuestos les confiere una capacidad 82 prometedora como pigmentos con longitud de emisión controlada para aplicaciones relacionadas con la tecnología láser. 160 Figura 27. Percepción de color y brillo de los tetrafluoroboratos de pirilio 17, 19, 20, 22 y 29 en disolución de acetona 1.3.4. Cálculos teóricos para la interacción anión en complejos de pirilio Con el objetivo de establecer de forma teórica la disposición del anión BF4 se han realizado cálculos DFT empleando el funcional de intercambio híbrido B3LYP y un nivel de teoría 6-31G(d). Durante la optimización de cada una de las geometrías no se han aplicado restricciones de simetría. 161 Por otra parte, el set básico de teoría empleado está de acuerdo con nuestros resultados experimentales, mejorando los resultados obtenidos para el funcional B3LYP/6-31G+(d,p). De manera adicional, la energía de la interacción de todas las estructuras también se ha calculado mediante el funcional M06-2X/6- 31G(d), 162 el cual proporciona valores más precisos de la energía de interacción de cada uno de los complejos. A partir de los datos obtenidos tras la optimización de las geometrías de las sales de pirilio (Tabla 8) se observan diferentes características que arrojan luz sobre la interacción anión en estos complejos. En primer lugar, el compuesto no sustituido 17 muestra una distancia teórica RB···O de 3.023 Å, mientras que para el resto de sales de pirilio estas distancias se incrementan (RB···O = 0.214 a 0.543 160 Fakis, M.; Polyzos, J.; Tsigaridas, G.; Parthenios, J.; Fragos, A.; Giannetas, V.; Persephonis, P.; Mikroyannidis, J. Chem. Phys. Lett. 2000, 323, 111116. 161 (a) Schmidt, M. W.; Baldridge, K. K.; Boatz, J. A.; Elbert, S.T.; Gordon, M. S.; Jensen, J. H.; Koseki, S.; Matsunaga, N.; Nguyen, K. A.; Su, S.; Windus, T. L.; Dupuis, M.; Montgomery, J. A. J. Comput. Chem. 1993, 14, 13471363; (b) Gordon, M. S.; Schmidt, M. W. Advances in Electronic Structure Theory: GAMESS a Decade Later. En Theory and Applications of Computational Chemistry, the First 40 years; Dykstra, C. E., Frenking, G., Lim, K. S., Scuseria, G. E., Eds.; Elsevier: Amsterdam, 2005. 162 (a) Zhao, Y.; Thrular, D. G. Acc. Chem. Res. 2008, 41, 157167; (b) Zhao, Y.; Schultz, N. E.; Thrular, D. G. J. Chem. Theory Comput. 2006, 2, 364382. 17 19 20 22 29 83 Å, siendo el máximo para el compuesto 34) con la excepción del compuesto 19 (R1 = Ph, R2 = H, R3 = H, donde RB···O = 3.005 Å). Por otra parte, la distancia del anión al centroide del anillo aromático (Re) disminuye con respecto al compuesto 17 (Re = 3.45 Å) en un rango de 0.130.24 Å (valor mínimo para el compuesto 35), con la excepción de nuevo del compuesto 19 (Re = 3.47 Å). Este hecho pone de manifiesto que la introducción de un único grupo de fenilo en la posición para el anillo de fenilo A (Pares 17/19, 18/20 y 24/32, donde RB···O = 0.018, 0.113 y 0.033 Å, respectivamente; Re = 0.014, y 0.010 Å, respectivamente; RF···C(5) = 0.038,  y 0.018 Å, respectivamente; RF···C(3) = 0.018,  y 0.002 Å, respectivamente; RF···H(5) = 0.044,  y 0.045 Å, respectivamente; y RF···H(3) = ,  y 0.030 Å, respectivamente) tiene poca influencia sobre la interacción anión+, mientras que la dispersión de la carga a través del catión favorece la interacción catiónanión. Así, la máxima dispersión de carga del compuesto 34 (R1 = OMe, R2 = R3 = F) podría correlacionarse con una menor interacción electrostática y justificaría la distancia RB···O observada para este compuesto. Analizando las diferencias entre el compuesto 17 y 20, se observa una leve reducción tanto de la distancia RF···H(5) (3.51 y 3.16 Å, respectivamente) como RF···H(3) (3.72 y 2.91 Å, respectivamente). En esta serie (a), el anión se encuentra prácticamente sobre el átomo de oxígeno trivalente, con dos átomos de flúor del BF4 de manera casi equidistante sobre los átomos de carbono electropositivos C-2 y C-6 (Figura 28; 2.71 y 2.54 Å, respetivamente para el compuesto 17). Figura 28. Superposición de estructuras basadas en cálculos DFT para los compuestos de la serie (a) 84 Tabla 8. Cálculos teóricos mediante B3LYP/6-31G(d) de las distancias y ángulos diedros para diferentes tetrafluoroboratos de pirilioa Compuesto RB···O (Å) RF···C(5) (Å) RF···C(3) (Å) RF···H(5) (Å) RF···H(3) (Å) Re (Å)  2 (º)  4 (º)  6 (º) Eint (kcal mol-1)b 17 3.02 3.05 3.30 3.51 3.72 3.45 11.1 4.7 15.2 72.1 (78.8) 18 3.29 2.82 2.88 3.20 3.07 3.26 26.5 7.2 16.9 72.9 (79.0) 19 3.01 3.09 3.28 3.56 3.69 3.47 15.8 1.0 16.6 67.8 (75.2) 20 3.40 2.82 2.85 3.16 2.91 3.24 26.8 0.8 24.0 71.1 (77.9) 21 3.25 2.97 2.85 3.12 3.32 3.32 27.2 9.0 4.5 77.8 (84.5) 22 3.35 2.89 2.88 2.91 3.35 3.30 30.0 5.4 17.1 76.9 (83.6) 23 3.31 2.81 2.85 3.09 3.10 3.26 27.0 7.0 16.4 77.6 (83.8) 24 3.25 2.82 2.87 3.14 3.13 3.26 25.0 6.8 17.7 78.2 (84.4) 25 3.48 2.87 2.98 2.82 3.40 3.27 28.7 8.4 24.7  32 3.28 2.80 2.87 3.10 3.10 3.25 23.5 5.9 17.2  33 3.55 2.86 3.04 2.77 3.42 3.28 27.5 5.8 28.7 70.6 ( 34 3.57 2.86 3.06 2.75 3.44 3.28 28.1 5.8 26.9  35 3.49 2.78 2.85 2.78 3.12 3.21 25.8 5.2 23.1  a Todos los contactos calculados entre protones de los anillos aromáticos para los compuestos 17, 21, 23 y 35 se han confirmado cualitativamente mediante experimentos 2D NOESY, en los cuales se observan contactos NOE para dichos protones; b Las energías de interacción (sin corrección BSSE) se han calculado a partir de: Eint = Ecomplejo – E(BF4) – E(catión pirilio). En paréntesis se muestra la energía de interacción a nivel M06-2X/6-31G(d). 85 Cuando se incorporan átomos de flúor a estas moléculas la distancia RB···O se incrementa hasta un valor máximo de 3.48 Å y el anión se posiciona directamente sobre C-6 (Figura 29). Figura 29. Superposición de estructuras basadas en cálculos DFT para los compuestos de la serie (b) en comparación con el compuesto 17 En compuestos que contienen átomos de flúor (21 a 25) se encuentra que la distancia F···H(5) se hace cada vez más corta. Además de este hecho, en estos compuestos se observa un contacto efectivo F···C(5) en comparación con los de la serie (a) con una distancia menor que el Rvdw. Comparando los compuestos 21 y 23, los resultados teóricos muestran que las distancias RF···H(5) y RF···H(3) son idénticas para el compuesto 23, sin embargo, la diferencia de estas distancias es de 0.195 Å para el compuesto 21, hecho que está de acuerdo con las observaciones encontradas en el espectro de 1H RMN, comentadas anteriormente. En general, la incorporación de un átomo de flúor en la posición para del anillo de fenilo A (par 17/22) provoca, aparte del incremento de la distancia RB···O (RB···O = 0.323 Å), una disminución de Re (Re = 0.152 Å), RF···C(5) (RF···C(5) = 0.157 Å), RF···C(3) (RF···C(3) = 0.415 Å), RF···H(5) (RF···H(5) = 0.604 Å) así como de RF···H(3) (RF···H(3) = 0.369 Å). De manera análoga, la incorporación de dos átomos de flúor en las posiciones para de los anillos B y C (pares 17/24 y 19/32) no sólo causa una disminución de Re (Re = 0.189 y 0.213 Å, respectivamente), sino también de RF···C(5) (RF···C(5) = 0.227 y 0.283 Å, respectivamente), RF···C(3) (RF···C(3) = 0.427 y 0.411 Å, respectivamente), RF···H(5) (RF···H(5) = 0.367 y 0.456 Å, respectivamente) y especialmente de RF···H(3) (RF···H(3) = 0.590 y 0.592 Å, respectivamente). Como 86 conclusión, la incorporación de átomos de flúor en las posiciones para de los anillos de fenilo A, B y C, aparte de disminuir la distancia Re, inducen una drástica disminución de la distancia entre los átomos de flúor del anión BF4 y C(3)/C(5) así como H(3)/H(5) del anillo de pirilio. Este hecho podría ser explicado en base a una interacción anión efectiva así como una interacción (CH)+···F, respectivamente. En esta línea, la introducción de grupos metilos en las posiciones para de los anillos B y C tiene un efecto similar que para el caso de los átomos de flúor. Para el caso de la serie (d), a partir de los cálculos teóricos se obtiene una disposición diferente del anión BF4. En estos compuestos (33, 34 y 35), la introducción de grupos donadores de electrones como OMe u OBz afecta directamente la posición del anión BF4, el cual migra hacia C-4 (Figura 30). En este caso se observa que el átomo de boro se encuentra sobre el centroide y un átomo de flúor apuntando hacia C-4, mientras que otro de los átomos de flúor se encuentra perpendicular al enlace C(5)-C(6). Figura 30. Superposición de estructuras basadas en cálculos DFT para los compuestos de la serie (d) en comparación con el compuesto 17 A partir de los datos resumidos en la Tabla 8, se concluye que la introducción de un grupo metoxi en la posición para del anillo de fenilo A (pares 18/33 y 24/34) provoca un incremento en la distancia RB···O (RB···O = 0.262 y 0.320 Å, respectivamente) así como un ligero incremento de Re (Re =  y  Å, respectivamente). Por otra parte, también causa un incremento de RF···C(5) (RF···C(5) =  Å, en ambos casos), RF···C(3) 87 (RF···C(3) =  y  Å, respectivamente), RF···H(3) (RF···H(3) =  y  Å, respectivamente) y una disminución de RF···H(5) (RF···H(5) =  y  Å, respectivamente). Por otra parte, los ángulos diedros de las geometrías obtenidas en el nivel B3LYP/6- 31G(d) varían en función de los sustituyentes en las posiciones para de los anillos de fenilo sobre las posiciones C-2 y C-6 (anillos de fenilo B y C). Así en el compuesto de referencia 17 los anillos de fenilo de las posiciones orto del catión pirilio presentan unos ángulos diedros de 11.1º y 15.2º con respecto al núcleo de pirilio. Además, el anillo de fenilo A también está rotado en 4.7º. Esta rotación provoca que se forme una especie de cavidad para acomodar el anión, cuya forma varía de manera cup-to-cap en función de la naturaleza electrónica de los sustituyentes, como el compuesto 34, que presenta un grupo metoxi en la posición para del anillo de fenilo A (Figura 31). 17 34 Figura 31. Vista en perspectiva de los compuestos 17 y 34 mostrando formas cup y cap, respectivamente Comparando las energías de interacción para las sales de pirilio a nivel con B3LYP/6- 31G(d) con las obtenidas a nivel M06-2X/6-31G(d) se pone de manifiesto que, aunque hay un paralelismo entre los valores obtenidos en ambos niveles de teoría, los valores de B3LYP/6-31G(d) subestiman la interacción no covalente, tal y como se ha descrito para otros casos previamente. 163 El análisis de las energías de interacción de estos complejos muestra que el compuesto 25 presenta la mayor energía de enlace calculada catiónanión con un valor a nivel B3LYP/6-31G(d) [M06-2x/6-31G(d)] de 79.1 kcal mol-1 [86.1 163 (a) Nijamudheen, A.; Jose, D.; Shine, A.; Datta, A. J. Phys. Chem Lett. 2012, 3, 14931496; (b) Abraham, S. A.; Jose, D.; Datta, A. ChemPhysChem 2012, 13, 695698. 88 kcal mol-1]. Este valor se puede esperar debido a los tres átomos de flúor como sustituyentes fuertemente atractores de electrones. En cambio, cuando se consideran sustituyentes donadores de electrones (+R) como el OMe, los cuales aportan densidad de carga sobre el anillo aromático, se debería esperar una energía de interacción más débil. Sin embargo, la energía de interacción, 70.6 kcal mol-1 [77.6 kcal mol-1], para el compuesto 33 (R1 = OMe, R2 = R3 = Me) es similar a la obtenida para el compuesto 20 (R1 = Ph, R2 = R3 = Me), 71.1 kcal mol-1 [77.9 kcal mol-1], y mayor que las obtenidas para el compuesto 19 (R1 = Ph, R2 = R3 = H), 67.8 kcal mol-1 [75.2 kcal mol-1]. Más aún, la energía de interacción para el compuesto 34 (R1 = OMe, R2 = R3 = F) es la misma [B3LYP (74.9 kcal mol-1)] o ligeramente superior [M06-2X (82.2 kcal mol-1)] a la obtenida para el compuesto 32 [R1 = Ph, R2 = R3 = F; B3LYP (74.9 kcal mol-1) y M06- 2X (81.8 kcal mol-1)]. Este comportamiento inesperado se puede explicar en términos de cooperatividad donde la presencia del metilo en el grupo metoxi sobre el anillo de fenilo A conduce a una estabilización adicional facilitando interacciones de tipo (CH)+···anión. Adicionalmente, se ha realizado una correlación entre el desplazamiento químico de 19F y la energía de interacción calculada a nivel M06-2X/6-31G(d) (Figura 32). Figura 32. Desplazamiento químico del anión BF4 para las diferentes sales de pirilio vs. energía de interacción teórica calculada a nivel de teoría M06-2X/6-31G(d) 95 4-Fenil-4’-metilchalcona (3) Siguiendo el procedimiento general, una mezcla de bifenil-4-carboxaldehído (200 mg, 1.1 mmol) y 4-metilacetofenona (155 µL, 1.1 mmol) en EtOH (10 mL) se agita durante 40 min obteniéndose el compuesto 3 (249 mg, 76%) con pureza suficiente para ser usado en las siguientes transformaciones. Rf (Hexano/AcOEt 4:1): 0.70; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ = 7.96 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 15.7 Hz), 7.747.62 (m, 7H), 7.57 (d, 1H, J = 15.7 Hz), 7.47 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 7.38 (m, 1H), 7.32 (d, 2H, J = 8.1 Hz) y 2.45 (s, 3H). 4-Fenil-4’-fluorochalcona (4) Siguiendo el procedimiento general, una mezcla de bifenil-4-carboxaldehído (200 mg, 1.1 mmol) y 4-fluoroacetofenona (130 µL, 1.1 mmol) en EtOH (10 mL) se agita durante 40 min obteniéndose el compuesto 4 (285 mg, 86%) lo suficientemente puro para las siguientes transformaciones. Rf (Hexano/AcOEt 4:1): 0.52; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ = 8.08 (dd, 2H, J = 5.6, J = 9.1 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.757.62 (m, 6H), 7.55 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.50-7.39 (m, 3H) y 7.19 (t, 2H, J = 8.5 Hz). 4-Fluorochalcona (5) Siguiendo el procedimiento general, una mezcla de 4-fluorobenzaldehído (177 µL, 1.61 mmol) y acetofenona (188 µL, 1.61 mmol) en EtOH (5 mL) se agita durante 18 min obteniéndose el compuesto 5 (236 mg, 65%) lo suficientemente puro para las siguientes transformaciones. Rf (Hexano/AcOEt 4:1): 0.69; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ = 8.02 (dd, 2H, J = 1.5, J = 8.4 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 15.7 Hz), 7.64 (dd, 2H, J = 5.4, J = 8.7 Hz), 96 7.59 (m, 1H), 7.52 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 15.5 Hz) y 7.12 (t, 2H, J = 8.6 Hz). 4-Fluoro-4’-metilchalcona (6) Siguiendo el procedimiento general, una mezcla de 4-fluorobenzaldehído (177 µL, 1.61 mmol) y 4-metilacetofenona (227 µL, 1.61 mmol) en EtOH (10 mL) se agita durante 2 h obteniéndose el compuesto 6 (292 mg, 75%) con pureza suficiente para ser usado en las siguientes transformaciones. Rf (Hexano/AcOEt 4:1): 0.80; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ = 7.93 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.64 (dd, 2H, J = 5.6, J = 8.5 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.11 (t, 2H, J = 8.5 Hz) y 2.44 (s, 3H). 4,4’-Difluorochalcona (7) Siguiendo el procedimiento general, una mezcla de 4-fluorobenzaldehído (177 µL, 1.61 mmol) y 4-fluoroacetofenona (196 µL, 1.61 mmol) en EtOH (5 mL) se agita durante 2 min obteniéndose el compuesto 7 (320 mg, 81%) con pureza suficiente para ser usado en las siguientes transformaciones. Rf (Hexano/AcOEt 4:1): 0.79; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ = 8.06 (dd, 2H, J = 5.4, J = 8.9 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 15.7 Hz), 7.64 (dd, 2H, J = 5.4, J = 8.6 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 15.7 Hz), 7.18 (t, 2H, J = 8.7 Hz) y 7.12 (t, 2H, J = 8.6 Hz). 4-Nitrochalcona (8) Siguiendo el procedimiento general, una mezcla de 4-nirobenzaldehído (200 mg, 1.32 mmol) y acetofenona (154 µL, 1.32 mmol) en EtOH (10 mL) se agita durante 30 97 min obteniéndose el compuesto 8 (250 mg, 75%) con pureza suficiente para ser usado en las siguientes transformaciones. Rf (Hexano/AcOEt 4:1): 0.48; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ = 8.29 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 8.04 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.867.77 (m, 3H), 7.67- 7.61 (m, 2H) y 7.567.51 (m, 2H). 4’-Metil-4-nitrochalcona (9) Siguiendo el procedimiento general, una mezcla de 4-nirobenzaldehído (200 mg, 1.32 mmol) y 4-metilacetofenona (186 µL, 1.32 mmol) en EtOH (10 mL) se agita durante 2 min. Tras cristalización de EtOH se obtiene el compuesto 9 (256 mg, 72%) como un sólido blanco. Rf (Hexano/AcOEt 4:1): 0.53; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ = 8.28 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.95 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.81 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.78 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 15.8 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 8.1 Hz) y 2.45 (s, 3H). 4’-Fluoro-4-nitrochalcona (10) Siguiendo el procedimiento general, una mezcla de 4-nirobenzaldehído (200 mg, 1.32 mmol) y 4-fluoroacetofenona (161 µL, 1.32 mmol) en EtOH (10 mL) se agita durante 2 min obteniéndose el compuesto 10 (201 mg, 56%) lo suficientemente puro para las siguientes transformaciones. Rf (Hexano/AcOEt 4:1): 0.46; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ = 8.29 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 8.08 (dd, 2H, J = 5.4, J = 8.9 Hz),0 7.83 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 7.79 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 15.7 Hz) y 7.21 (t, 2H, J = 8.6 Hz). 4’-metil-4-metoxichalcona (11) Siguiendo el procedimiento general, una mezcla de p-anisaldehído (178 µL, 1.47 mmol) y 4-metilacetofenona (207 µL, 1.47 mmol) en EtOH (10 mL) se agita durante 2 h 98 obteniéndose el compuesto 11 (239 mg, 64%) con pureza suficiente para ser usado en las siguientes transformaciones. Rf (Hexano/AcOEt 4:1): 0.56; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ = 7.93 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 3.86 (s, 3H) y 2.44 (s, 3H). 4’-Fluoro-4-metoxichalcona (12) Siguiendo el procedimiento general, una mezcla de p-anisaldehído (178 µL, 1.47 mmol) y 4-fluoroacetofenona (179 µL, 1.47 mmol) en EtOH (4 mL) se agita durante 30 min obteniéndose el compuesto 12 (197 mg, 52 %) con pureza suficiente para ser usado en las siguientes transformaciones. Rf (Hexano/AcOEt 4:1): 0.42; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ = 8.05 (dd, 2H, J = 5.4, J = 9.0 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.17 (t, 2H, J = 8.7 Hz), 6.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz) y 3.86 (s, 3H). (E)-1-fenil-3-(piren-1-il)prop-2-en-1-ona (13) A una dispersión de 1-pirencarboxaldehído (200 mg, 0.87 mmol) en EtOH (10 mL) a reflujo se le añade acetofenona (102 µL, 0.87 mmol) y NaOH 2M (1 mL) gota a gota. Se adiciona H2O (1 mL) y la mezcla se deja evolucionar a temperatura ambiente bajo agitación vigorosa. Inmediatamente se obtiene un precipitado naranja que se deja en agitación 3h. El sólido se filtra, se lava abundantemente con H2O obteniéndose el compuesto 13 (197 mg, 68 %) con pureza suficiente para ser usado en las siguientes transformaciones. Rf (Hexano/AcOEt 4:1): 0.49; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ = 9.01 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 8.57 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 8.44 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.268.02 (m, 8H), 7.83 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 7.647.54 (m, 3H). 99 (E)-1-(4-metilfenil)-3-(piren-1-il)prop-2-en-1-ona (14) A una dispersión de 1-pirencarboxaldehído (200 mg, 0.87 mmol) en EtOH (10 mL) a reflujo se le añade 4-metilacetofenona (123 µL, 0.87 mmol) y NaOH 2M (2 mL) gota a gota. Se adiciona H2O (1 mL) y la mezcla se deja evolucionar a temperatura ambiente bajo agitación vigorosa. Tras 3 min se obtiene un precipitado naranja que se deja en agitación 60 min. El sólido se filtra, se lava con H2O y se recristaliza de EtOH obteniéndose el compuesto 14 (206 mg, 68 %). Rf (Hexano/AcOEt 4:1): 0.59; P.f. 160162 ºC. IR: 3036, 2922, 1650, 1606 y 1584 cm-1. UVvisible: max (CH2Cl2) 412 y 386 nm. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ = 8.98 (d, 1H, J = 15.4 Hz, H-7), 8.57 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 8.43 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.24 (dd, 2H, J = 3.1, J = 7.6 Hz), 8.20 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 8.19 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 8.14 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.098.02 (m, 4H), 7.82 (d, 1H, J = 15.4 Hz, H-8), 7.36 (d, 2H, J = 8.0 Hz) y 2.47 (s, 3H, CH3); 13C RMN (125 MHz, CDCl3): δ = 189.9 (CO), 143.8, 141.2 (C-7), 136.0, 133.0, 131.5, 130.9, 129.6, 128.9, 128.8, 127.5, 126.5, 126.2, 126.0, 125.2, 124.8, 124.4, 124.4, 122.9 y 21.9 (CH3). EIHRMS: m/z 346.1358, calculado para C26H18O: 346.1358. Resumen de datos cristalográficos para el compuesto 14: Fórmula empírica C26H18O Peso Formula 346.40 Temperatura 173(2) K Longitud de onda 0.71073 Å Sistema cristalino Ortorrómbico Grupo espacial P212121 Dimensiones celda unidad a = 4.8441(8) Å = 90º. b = 11.5475(18) Å = 90º. c = 31.118(5) Å  = 90º. Volumen 1740.6(5) Å3 Z 4 Densidad (Calculada) 1.322 Mg/m3 Coeficiente de absorción 0.079 mm-1 F(000) 728 100 Tamaño del cristal 0.50 × 0.12 × 0.10 mm3 Tabla 9. Distancia de enlace (Å) y ángulos de torsión (º) para el compuesto 14 Distancias de enlace Ángulos O(1)-C(1) 1.224(3) O(1)-C(1)-C(9) 120.9(3) C(17)-C(16)-H(16) 119.6 C(1)-C(9) 1.472(4) O(1)-C(1)-C(2) 119.6(3) C(15)-C(16)-H(16) 119.6 C(1)-C(2) 1.494(4) C(9)-C(1)-C(2) 119.5(3) C(18)-C(17)-C(16) 120.4(3) C(2)-C(3) 1.388(4) C(3)-C(2)-C(7) 118.4(3) C(18)-C(17)-H(17) 119.8 C(2)-C(7) 1.393(4) C(3)-C(2)-C(1) 123.3(3) C(16)-C(17)-H(17) 119.8 C(3)-C(4) 1.395(4) C(7)-C(2)-C(1) 118.2(3) C(17)-C(18)-C(19) 121.0(3) C(3)-H(3) 0.9500 C(2)-C(3)-C(4) 120.0(3) C(17)-C(18)-H(18) 119.5 C(4)-C(5) 1.379(4) C(2)-C(3)-H(3) 120.0 C(19)-C(18)-H(18) 119.5 C(4)-H(4) 0.9500 C(4)-C(3)-H(3) 120.0 C(18)-C(19)-C(26) 119.2(3) C(5)-C(6) 1.388(4) C(5)-C(4)-C(3) 121.5(3) C(18)-C(19)-C(20) 122.2(3) C(5)-C(8) 1.506(4) C(5)-C(4)-H(4) 119.2 C(26)-C(19)-C(20) 118.6(3) C(6)-C(7) 1.377(4) C(3)-C(4)-H(4) 119.2 C(21)-C(20)-C(19) 121.1(3) C(6)-H(6) 0.9500 C(4)-C(5)-C(6) 118.1(3) C(21)-C(20)-H(20) 119.5 C(7)-H(7) 0.9500 C(4)-C(5)-C(8) 121.8(3) C(19)-C(20)-H(20) 119.5 C(8)-H(8A) 0.9800 C(6)-C(5)-C(8) 120.1(3) C(20)-C(21)-C(22) 121.9(3) C(8)-H(8B) 0.9800 C(7)-C(6)-C(5) 121.0(3) C(20)-C(21)-H(21) 119.1 C(8)-H(8C) 0.9800 C(7)-C(6)-H(6) 119.5 C(22)-C(21)-H(21) 119.1 C(9)-C(10) 1.331(4) C(5)-C(6)-H(6) 119.5 C(23)-C(22)-C(25) 118.8(3) C(9)-H(9) 0.9500 C(6)-C(7)-C(2) 121.0(3) C(23)-C(22)-C(21) 122.8(3) C(10)-C(11) 1.463(4) C(6)-C(7)-H(7) 119.5 C(25)-C(22)-C(21) 118.4(3) C(10)-H(10) 0.9500 C(2)-C(7)-H(7) 119.5 C(24)-C(23)-C(22) 121.0(3) C(11)-C(24) 1.396(4) C(5)-C(8)-H(8A) 109.5 C(24)-C(23)-H(23) 119.5 C(11)-C(12) 1.418(4) C(5)-C(8)-H(8B) 109.5 C(22)-C(23)-H(23) 119.5 C(12)-C(25) 1.429(4) H(8A)-C(8)-H(8B) 109.5 C(23)-C(24)-C(11) 122.0(3) C(12)-C(13) 1.434(4) C(5)-C(8)-H(8C) 109.5 C(23)-C(24)-H(24) 119.0 C(13)-C(14) 1.351(4) H(8A)-C(8)-H(8C) 109.5 C(11)-C(24)-H(24) 119.0 C(13)-H(13) 0.9500 H(8B)-C(8)-H(8C) 109.5 C(22)-C(25)-C(26) 119.7(3) C(14)-C(15) 1.423(4) C(10)-C(9)-C(1) 120.3(3) C(22)-C(25)-C(12) 120.1(3) C(14)-H(14) 0.9500 C(10)-C(9)-H(9) 119.9 C(26)-C(25)-C(12) 120.2(3) C(15)-C(16) 1.401(4) C(1)-C(9)-H(9) 119.9 C(15)-C(26)-C(19) 119.6(3) C(15)-C(26) 1.417(4) C(9)-C(10)-C(11) 127.2(3) C(15)-C(26)-C(25) 120.2(3) C(16)-C(17) 1.381(5) C(9)-C(10)-H(10) 116.4 C(19)-C(26)-C(25) 120.3(3) C(16)-H(16) 0.9500 C(11)-C(10)-H(10) 116.4 C(17)-C(18) 1.381(5) C(24)-C(11)-C(12) 118.7(3) C(17)-H(17) 0.9500 C(24)-C(11)-C(10) 119.9(3) 101 C(18)-C(19) 1.391(4) C(12)-C(11)-C(10) 121.3(3) C(18)-H(18) 0.9500 C(11)-C(12)-C(25) 119.5(3) C(19)-C(26) 1.420(4) C(11)-C(12)-C(13) 122.9(3) C(19)-C(20) 1.438(4) C(25)-C(12)-C(13) 117.5(2) C(20)-C(21) 1.343(4) C(14)-C(13)-C(12) 121.8(3) C(20)-H(20) 0.9500 C(14)-C(13)-H(13) 119.1 C(21)-C(22) 1.440(4) C(12)-C(13)-H(13) 119.1 C(21)-H(21) 0.9500 C(13)-C(14)-C(15) 121.8(3) C(22)-C(23) 1.394(4) C(13)-C(14)-H(14) 119.1 C(22)-C(25) 1.422(4) C(15)-C(14)-H(14) 119.1 C(23)-C(24) 1.381(4) C(16)-C(15)-C(26) 119.0(3) C(23)-H(23) 0.9500 C(16)-C(15)-C(14) 122.6(3) C(24)-H(24) 0.9500 C(26)-C(15)-C(14) 118.3(3) C(25)-C(26) 1.425(4) C(17)-C(16)-C(15) 120.8(3) (E)-1-(4-fluorofenil)-3-(piren-1-il)prop-2-en-1-ona (15) A una disolución de 1-pirencarboxaldehído (200 mg, 0.87 mmol) en EtOH (10 mL) a reflujo se le añade 4-metilacetofenona (106 µL, 0.87 mmol) y NaOH 2M (2 mL) gota a gota. Se adiciona H2O (1 mL) y la mezcla se deja evolucionar a temperatura ambiente bajo agitación vigorosa. Tras 5 min se obtiene un precipitado naranja que se deja en agitación 60 min. El sólido se filtra, se lava con H2O y se recristaliza de EtOH obteniéndose el compuesto 15 (197 mg, 65 %). Rf (Hexano/AcOEt 4:1): 0.55; P.f. 133135 ºC. IR: 3041, 1650, 1594 y 1576 cm-1. UVvisible (CH2Cl2): max 415 y 385 nm. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ = 8.88 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 8.82 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 8.61 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 8.388.33 (m, 6H), 8.288.22 (m, 3H), 8.12 (t, 1H, J = 7.6 Hz) y 7.44 (t, 2H, J = 8.8 Hz); 13C RMN (125 MHz, DMSO-d6): 187.5, 166.1, 164.1, 139.8, 134.4, 132.5, 131.6 (d, J = 2.6 Hz), 132.5, 131.6, 131.6, 130.8, 130.1, 129.7, 128.8 (d, J = 19.6 Hz), 128.1, 127.3, 126.6, 126.2, 126.0, 125.2, 125.0, 124.1, 123.9, 123.7, 122.2 y 115.8 (d, J = 21.7 Hz). EIHRMS: m/z 350.1113, calculado para C25H15OF: 350.1107. 102 4-(benzoiloxi)benzaldehído (16) A una disolución de imidazol (682 mg, 10.02 mmol) en CH2Cl2 (15 mL) a 0ºC se añade BzCl (775 µL, 6.68 mmol). El precipitado obtenido se filtra, y el filtrado se adiciona gota a gota sobre una disolución de 4-hidroxibenzaldehído (200 mg, 1.67 mmol) en CH2Cl2 (20 mL). La disolución se calienta a reflujo durante 33 h y se deja evolucionar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con CH2Cl2 (20 mL) y se extrae sucesivamente con HCl 1M (2 × 50 mL), una disolución saturada de NaHCO3 (2 × 50 mL) y una disolución saturada de NaCl (50 mL). Las fases orgánicas se secan (Na2SO4) y se concentran hasta sequedad obteniéndose el compuesto 16 (373 mg, cuant.) como un sólido blanco con pureza suficiente para ser usado en las siguientes transformaciones. Rf (Hexano/AcOEt 4:1): 0.40; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ = 10.03 (s, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.567.51 (m, 2987H) y 7.42 (m, 2H). 1.5.4. Síntesis y caracterización de Sales de pirilio. 1.5.4.1 Método A: Procedimiento General a partir de un aldehído y una cetona. BF3·Et2O (3.1 equiv.) se añade gota a gota bajo atmósfera de N2 sobre una solución del aldehído p-sustituido* (1 equiv.) y acetofenona p-sustituida (3 equiv.). La mezcla se calienta a 80 ºC hasta que se observa la desaparición de los reactivos de partida, monitorizada mediante c.c.f. (hexanoAcOEt 4:1). El residuo se trata eventualmente con H2O, EtOH o Et2O. Tras recristalización de 1,2-dicloroetano o acetona se obtiene el correspondiente tetrafluoroborato de pirilio puro. *Nota: aldehídos p-sustituidos sólidos se disuelven previamente en tolueno. 1.5.4.2. Método B: Procedimiento General a partir de una chalcona. BF3·Et2O (3.1 equiv.) se añade gota a gota bajo atmósfera de N2 sobre una solución de chalcona (1 equiv.) y acetofenona p-sustituida (3 equiv.) en CH2Cl2 anhidro. La mezcla se calienta a 45 ºC hasta que se 103 observa la desaparición de los reactivos de partida, monitorizada mediante c.c.f. Se eliminan los disolventes a presión reducida y se trata eventualmente el residuo con H2O y EtOH. Tras recristalización de 1,2-dicloroetano o acetona se obtiene el correspondiente tetrafluoroborato de pirilio puro. Tetrafluoroborato de 2,4,6-trifenilpirilio (17) Método A. Compuestos de partida: benzaldehído (1.02 mL, 10.1 mmol) y acetofenona (2.4 mL, 20.8 mmol). Tiempo de reacción: 24 h. Se recristaliza de 1,2- dicloroetano obteniéndose el compuesto 17 (1.01 g, 32%) como un sólido amarillo. Método B. Compuestos de partida: chalcona 1 (500 mg, 2.40 mmol) y acetofenona (840 µL, 7.20 mmol) en CH2Cl2 (2 mL). Tiempo de reacción: 20 h. Se recristaliza de 1,2- dicloroetano obteniéndose el compuesto 17 (254 mg, 34%) como un sólido amarillo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.17 (s, 2H, H-3 y H-5), 8.60 (d, 6H, J = 7.5 Hz, H-2a, 6a, 2b, 6b, 2c y 6c), 7.88 (t, 3H, J = 7.5 Hz, H-4a, 4b y 4c) y 7.81 (t, 6H, J = 8.0 Hz, H- 3a, 5a, 3b, 5b, 3c y 5c); 19F RMN (470 MHz, DMSO-d6): δ = −148.3269 (br s, 10BF4−), −148.3812 (JF,B11 = 1.1 Hz, 11BF4−). Tetrafluoroborato de 4-fenil-2,6-di-(4-metilfenil)pirilio (18) Método A. Compuestos de partida: benzaldehído (476 µL, 4.71 mmol) y 4- metilacetofenona (943 µL, 7.07 mmol). Tiempo de reacción: 9 h. Se recristaliza de acetona obteniéndose el compuesto 18 (189 mg, 12%) como un sólido amarillo. 1H RMN 104 (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.05 (s, 2H, H-3 y H-5), 8.56 (d, 2H, J = 8.2 Hz, H-2a y 6a), 8.48 (d, 4H, J = 8.3 Hz, H-2b, 6b, 2c y 6c), 7.86 (t, 1H, J = 7.4 Hz, H-4a), 7.77 (t, 2H, J = 8.0 Hz, H-3a y 5a), 7.61 (d, 4H, J = 8.1 Hz, H-3b, 5b, 3c y 5c) y 2.51 (s, 6H, CH3); 19F RMN (470 MHz, DMSO-d6): δ = −148.3251 (br s, 10BF4−), −148.3793 (JF,B11 = 1.1 Hz, 11BF4−). Tetrafluoroborato de 4-bifenil-2,6-difenilpirilio (19) Método A. Compuestos de partida: bifenil-4-carboxaldehído (500 mg, 2.74 mmol) y acetofenona (641 µL, 5.49 mmol) en tolueno (2 mL). Tiempo de reacción: 90 min. Se recristaliza de acetona obteniéndose el compuesto 19 (253 mg, 24%) como un sólido naranja. Método B. Compuestos de partida: chalcona 2 (127 mg, 0.45 mmol) y acetofenona (156 µL, 1.34 mmol) en CH2Cl2 (4 mL). Tiempo de reacción: 21 h. Se trata con una mezcla de agua-hielo (5 mL) y EtOH (4 mL) obteniéndose el compuesto 19 (95 mg, 70%) como un sólido naranja. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.21 (s, 2H, H-3 y H-5), 8.75 (d, 2H, J = 8.6 Hz, H-2a y 6a), 8.61 (d, 4H, J = 8.2, H-2b, 6b, 2c y 6c), 8.12 (d, 2H, J = 8.6 Hz, H-3a y 5a), 7.94 (d, 2H, J = 8.1 Hz, H-2d y 6d), 7.88 (t, 2H, J = 7.4 Hz, H-3d y 5d), 7.81 (t, 4H, J = 7.9 Hz, H-3b, 5b, 3c y 5c), 7.58 (t, 2H, J = 7.2 Hz, H-4b y 4c) y 7.52 (t, 1H, J = 7.3 Hz, H-4d); 19F RMN (470 MHz, DMSO-d6): δ = −148.3182 (br s, 10BF4−), −148.3725 (JF,B11 = 1.1 Hz, 11BF4−). 111 (500 MHz, acetona-d6): δ = 9.21 (s, 2H, H-3 y H-5), 8.74 (d, 2H, J = 8.7 Hz, H-2a y 6a), 8.57 (d, 4H, J = 8.2 Hz, H-2b, 6b, 2c y 6c), 8.56 (d, 2H, J = 8.7 Hz, H-3a y 5a), 7.67 (d, 4H, J = 8.2 Hz, H-3b, 5b, 3c y 5c) y 2.56 (s, 6H, CH3); 13C RMN (125 MHz, acetona-d6): δ = 172.7 (C-2 y C-6), 164.7 (C-4), 152.0, 140.1, 131.8 (C-2a y C-6a), 131.8 (C-3b, 5b, 3c y C-5c), 130.0 (C-2b, 6b, 2c y C-6c), 127.5 (C-3a y C-5a), 125.4, 117.0 (C-3 y C-5) y 22.0 (CH3); 19F RMN (470 MHz, DMSO-d6): δ = −148.3072 (10BF4−), −148.3613 (JF,B11 = 1.1 Hz,11BF4−). CIHRMS: m/z 383.1526, calculado para C25H21NO3+ + H: 383.1521. Tetrafluoroborato de 2,6-di-(4-fluorofenil)-4-(4-nitrofenil)pirilio (30) Método A. Compuestos de partida: 4-nitrobenzaldehído (500 mg, 3.31 mmol) y 4- fluoroacetofenona (804 µL, 6.62 mmol) en tolueno (3 mL). Tiempo de reacción: 20 h. Se recristaliza de acetona obteniéndose el compuesto 30 (68 mg, 5%) como un sólido amarillo. Método B. Compuestos de partida: chalcona 6 (100 mg, 0.37 mmol) y 4- fluoroacetofenona (270 µL, 1.11 mmol) en CH2Cl2 (3 mL). Tiempo de reacción: 24 h. Se recristaliza de 1,2-dicloroetano obteniéndose el compuesto 27 (4 mg, 3%) como un sólido naranja intenso. P.f.: 289292 ºC. IR: 3119, 3080, 1623, 1599, 1494, 1457, 1344, 1239, 1216, 1166, 1057, 1001, 847 y 757 cm-1. UVvisible (CH2Cl2): 437, 356 y 297 nm. 1H RMN (500 MHz, acetona-d6): δ = 9.30 (s, 2H, H-3 y H-5), 8.79 (dd, 4H, J = 5.2, J = 9.1 Hz, H-2b, 6b, 2c y 6c), 8.77 (d, 2H, J = 9.1 Hz, H-2a y 6a), 8.55 (d, 2H, J = 9.1 Hz, H-3a y 5a) y 7.61 (t, 2H, J = 8.8 Hz, H-3b, 5b, 3c y 5c); 13C RMN (125 MHz, acetona-d6): δ = 172.0 (C-2 y C-6), 169.1, 167.1, 165.4 (C-4), 152.1, 139.8, 133.3 (d, J = 10.1 Hz, C-2b, 6b, 2c y 6c), 132.1 (C-2a y 6a), 126.7 (d, J = 3.0 Hz, C-1b y 1c), 125.5 (C-3a y 5a), 118.5, 118.1 (d, J = 75.6 Hz, C-3b, 5b, 3c y 6c) y 117.7 (C-3 y C-5). 19F RMN (470 MHz, DMSO-d6): δ = −101.49 (m, C-F), −148.3084 (10BF4−) y −148.3628 (JF,B11 = 1.1 Hz,11BF4−). CIHRMS: m/z 390.0947, calculado para C23H14NO3F2+: 390.0942. 112 Tetrafluoroborato de 4-bifenil-2-(4-fluorofenil)-6-(4-metilfenil)pirilio (31) Método B. Compuestos de partida: chalcona 3 (100 mg, 0.34 mmol) y 4- fluoroacetofenona (124 µL, 1.02 mmol) en CH2Cl2 (1 mL). Tiempo de reacción: 22 h. Se recristaliza de 1,2-dicloroetano obteniéndose el compuesto 31 (22 mg, 16%) como un sólido rojo rubí apagado. P.f. (descomp.): 291293 ºC. IR: 2361, 2327, 1622, 1599, 1490, 1463, 1244, 1226, 1164, 1067, 1005, 840, 768 y 728 cm-1. UVvisible (CH2Cl2): 435, 292 y 252 nm. 1H RMN (500 MHz, acetona-d6): δ = 9.19 (s, 1H, H-3 o H-5), 9.18 (s, 1H, H-5 o H-3), 8.75 (dd, 2H, J = 5.1, J = 9.0 Hz, H-2c y 6c), 8.68 (d, 2H, J = 8.6 Hz, H-2a y 6a), 8.56 (d, 2H, J = 8.4 Hz, H-2b y 6b), 8.10 (d, 2H, J = 8.7 Hz, H-3a y 5a), 7.86 (d, 2H, J = 7.0 Hz, H-2d y 6d), 7.65 (d, 2H, J = 8.0 Hz, H-3b y 5b), 7.62-7.55 (m, 4H, H-3b, 5b, 3d y 5d), 7.51 (m, 1H, H-4d) y 2.56 (s, 3H, CH3).13C RMN (125 MHz, acetona-d6): δ = 172.2 (C-2 o C-6), 170.4 (C-6 o C-2), 166.3 (C-4), 157.4, 148.6, 148.1, 139.6, 138.1, 136.1, 132.8 (d, J = 10.0 Hz, C-2c y 6c), 131.7 (C-2a y 6a), 131.5 (C-3d y 5d), 130.2 (C- 3d y 5d), 130.1 (C-4d), 129.9 (C-2b y 6b), 129.2 (C-3a y 5a), 128.2 (C-2d y 6d), 127.6, 118.2 (d, J = 22.8 Hz, C-3c y 5c), 115.5 (C-3 o C-5), 115.4 (C-5 o C-3) y 21.9 (CH3). CIHRMS: m/z 418.1733, calculado para C30H23OF+ + H: 418.1733. Tetrafluoroborato de 4-bifenil-2,6-di-(4-fluorofenil)pirilio (32) Método A. Compuestos de partida: bifenil-4-carboxaldehído (500 mg, 2.74 mmol) y 4-fluoroacetofenona (667 µL, 5.49 mmol) en tolueno (2 mL). Tiempo de reacción: 40 113 min. La mezcla se diluye con CH2Cl2 (5 mL), obteniéndose un precipitado del compuesto 32 (197 mg, 74%) como un sólido naranja, lo suficientemente puro para ser caracterizado. P.f. (descomp.): 307312 ºC. IR: 3051, 1621, 1599, 1491, 1462, 1160, 1065, 1021, 838 y 728 cm-1. UVvisible (MeOH): 414 nm. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.19 (s, 2H, H-3 y H-5), 8.73 (d, 2H, J = 8.7 Hz, H-2a y 6a), 8.70 (dd, 4H, J = 5.3, J = 9.0 Hz, H- 2b, 6b, 2c y 6c), 8.12 (d, 2H, J = 8.6 Hz, H-3a y 5a), 7.94 (d, 2H, J = 7.2 Hz, H-2d y 6d), 7.67 (t, 4H, J = 8.8, H-3b, 5b, 3c y 5c), 7.58 (t, 2H, J = 7.2 Hz, H-3d y 5d) y 7.51 (t, 1H, J = 7.4 Hz, H-4d); 13C RMN (125 MHz, DMSO-d6): δ = 168.8 (C-2 y C-6), 167.1 (C-4), 105.4 (d, J = 105.4 Hz, C-4b y 4c), 146.7, 138.0, 132.0 (d, J = 9.8 Hz, C-2b, 6b, 2c y 4c), 131.2, 130.9 (C-2a y 6a), 129.2 (C-3d, 4d y 5d), 127.8 (C-3a y 5a), 127.3 (C-2d y 6d), 125.9 (d, J = 2.4 Hz, C-1b y 1c), 117.2 (d, J = 22.4 Hz, C-3b, 5b, 3c y 5c) y 114.5 (C-3 y C-5); 19F RMN (470 MHz, DMSO-d6): δ = −102.38 (m, C-F), −148.3183 (br s, 10BF4−) y −148.3729 (JF,B11 = 1.1 Hz, 11BF4−). CIHRMS: m/z 422.1482, calculado para C29H20OF2+ + H: 422.1482. Tetrafluoroborato de 2,6-di-(4-metilfenil)-4-(4-metoxifenil)pirilio (33) Método B. Compuestos de partida: chalcona 8 (100 mg, 0.40 mmol) y 4- metilacetofenona (144 µL, 1.19 mmol) en CH2Cl2 (1 mL). Tiempo de reacción: 22 h. Se recristaliza de 1,2-dicloroetano obteniéndose el compuesto 33 (11 mg, 8%) como un sólido amarillo amarronado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ = 8.93 (s, 2H, H-3 y H- 5), 8.66 (d, 2H, J = 8.9 Hz, H-2a y 6a), 8.43 (d, 4H, J = 8.2, H-2b, 6b, 2c y 6c), 7.58 (d, 4H, J = 8.1, H-3b, 5b, 3c y 5c), 7.30 (d, 2H, J = 9.0 Hz, H-3a y 5a), 3.99 (s, 3H, OCH3) y 2.50 (CH3, solapado); 19F RMN (470 MHz, DMSO-d6): δ = −102.27 (m, C-F), −148.3157 (br s, 10BF4−) y −148.3700 (JF,B11 = 1.1 Hz, 11BF4−). 114 Tetrafluoroborato de 2,6-di-(4-fluorofenil)-4-(4-metoxifenil)pirilio (34) Método A. Compuestos de partida: p-anisaldehído (445 µL, 3.67 mmol) y 4- fluoroacetofenona (891 µL, 7.34 mmol). Tiempo de reacción: 6 h. Se recristaliza de 1,2- dicloroetano obteniéndose el compuesto 34 (260 mg, 19%) como un sólido naranja intenso. Método B. Compuestos de partida: chalcona 9 (100 mg, 0.39 mmol) y 4- fluoroacetofenona (142 µL, 1.17 mmol) en CH2Cl2 (1 mL). Tiempo de reacción: 22 h. Se recristaliza de 1,2-dicloroetano obteniéndose el compuesto 34 (31 mg, 21%) como un sólido naranja intenso. P.f.: 280283 ºC. IR: 3127, 1705, 1631, 1579, 1486, 1236, 1189, 1164, 1049, 1030 y 836 cm-1. UVvisible (CH2Cl2): 435, 283 y 243 nm; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.02 (s, 2H, H-3 y H-5), 8.70 (d, 2H, J = 9.1 Hz, H-2a y 6a), 8.64 (dd, 4H, J = 5.3, J = 8.9 Hz, H-2b, 6b, 2c y 6c), 7.64 (t, 4H, J = 8.9 Hz, H-3b, 5b, 3c y 5c), 7.33 (d, 2H, J = 9.1 Hz, H-3a y 5a) y 4.00 (s, 3H, OCH3); 13C RMN (125 MHz, DMSO-d6): δ = 167.9 (C-2 y C-6), 166.0 (C-4), 165.9 (d, J = 255.3 Hz, C-4b y 4c), 163.6 (C-4a), 133.1 (C-2a y C-6a), 131.7 (d, J = 9.7 Hz, C-2b, 6b, 2c y 6c), 126.0 (d, J = 2.3 Hz, C-1b y 1c), 124.3, 117.1 (d, J = 22.4 Hz, C-3b, 5b, 3c y 5c), 115.6 (C-3a y C-5a), 113.0 (C-3 y C-5) y 56.3 (OCH3); 19F RMN (470 MHz, DMSO-d6): δ = −103.00 (m, C- F), −148.32 (10BF4−) y −148.37 (JF,B11 = 1.1 Hz,11BF4−). CIHRMS: m/z 376.1267, calculado para C24H18O2F2+ + H: 376.1275. 115 Tetrafluoroborato de 4-[4-(bezoiloxi)fenil]-2,6-(4-metilfenil)pirilio (35) Método A. Compuestos de partida: Compuesto 16 (206 mg, 0.91 mmol) y 4- metilacetofenona (244 µL, 1.82 mmol) en tolueno (2 mL). Tiempo de reacción: 5 h. Tras tratamiento con Et2O (4 mL) a 0 ºC y recristalización de acetona se obtiene el compuesto 35 (18 mg, 4%) como un sólido naranja. IR: 1737, 1620, 1594, 1490, 1217, 1169, 1050, 820 y 707 cm-1. UVvisible (MeOH): 429, 368, 287, 231 y 203 nm. 1H RMN (500 MHz, acetona-d6): δ = 9.13 (s, 2H, H-3 y H-5), 8.67 (d, 2H, J = 8.9 Hz, H-2a y 6a), 8.55 (d, 4H, J = 8.4 Hz, H-2b, 6b, 2c y 6c), 8.24 (dd, 2H, J = 1.3, J = 8.3 Hz, H-2d y 6d), 7.79 (tt, 1H, J = 1.3, J = 7.5 Hz, H-4d), 7.76 (d, 2H, J = 8.9 Hz, H-3a y 5a), 7.67-7.64 (m, 6H, H-3b, 5b, 3c, 5c, 3d y 5d) y 2.56 (s, 6H, CH3); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.09 (s, 2H, H-3 y H-5), 8.72 (d, 2H, J = 8.6 Hz, H-2a y 6a), 8.49 (d, 4H, J = 8.1 Hz, H-2b, 6b, 2c y 6c), 8.21 (d, 2H, J = 7.5 Hz, H-2d y 6d), 7.81 (t, 1H, J = 7.1 Hz, H-4d), 7.77 (d, 2H, J = 8.6 Hz, H-3a y 5a), 7.67 (t, 2H, J = 7.7 Hz, H-3d y 5d), 7.61 (d, 4H, J = 8.1 Hz, H-3b, 5b, 3c y 5c) y 2.51 (CH3, solapado); 13C RMN (125 MHz, acetona-d6): δ = 171.9 (C-2 y C- 6), 165.8 (OCOPh), 165.1 (C-4), 157.6, 148.0, 135.2 (C-4d), 132.4 (C-2a y 6a), 131.7 (C- 3b, 5b, 3c y C-5c), 131.0 (C-2d y 6d), 130.0, 129.9 (C-3d y 5d), 129.8 (C-2b, 6b, 2c y C- 6c), 127.7, 124.6 (C-3a y 5a), 115.5 (C-3 y C-5) y 21.9 (CH3); CIHRMS: m/z 458.1878, calculado para C32H26O3+ + H: 458.1882. Efecto de la naturaleza del anión en complejos de Pirilio: Modo de interacción dual basado en la interacción Anión  CAPÍTULO 2 116 2.1. Antecedentes 2.1.1. La naturaleza del anión, una herramienta para la Ingeniería de Cristales Hasta el momento se ha analizado la interacción anión desde una perspectiva más próxima a la naturaleza del anillo aromático y por tanto, del momento cuadrupolar. Sin embargo, la naturaleza del anión juega un papel crucial al dominar principalmente los efectos de polarización que se inducen sobre el anillo aromático. Como previamente se ha comentado, tanto el término de atracción electrostática como el de polarización dependen de la distancia anión···areno, la cual puede ser modulada en función de la naturaleza del anión e influye notablemente tanto en la geometría como en la energía de la interacción. Por ejemplo, aniones del tipo Fˉ o Brˉ son fuertemente polarizables exhibiendo unas energías de interacción fuertes. Por otra parte, desde un punto de vista teórico, aniones lineales como N3ˉ o planos como el NO3ˉ o CO32 muestran una interacción  con el anillo aromático,94 presentando, también, elevadas energías de interacción. Se considera una interacción  con el anillo aromático cuando el anión se orienta de forma paralela al sistema . Este hecho se ha corroborado, en el caso del NO3, en base a datos cristalográficos que han mostrado además la presencia de enlaces de hidrógeno de tipo CH···anión, los cuales refuerzan la propia interacción anión. 166 La presencia de ambas interacciones CH···anión y anión arroja una interesante característica sobre los efectos cooperativos en estos sistemas. Aunque estos efectos serán comentados en detalle en el Capítulo 3, la naturaleza del anión juega un rol especial en la estructura cristalina de sales de pentafluorofenilpiridinio. Así, para aniones como el I3ˉ o PF6ˉ existe cooperatividad de dos interacciones anión implicando anillos aromáticos (piridinio y pentafluorofenilo), mientras que para aniones como Brˉ y BF4ˉ, la interacción con los anillos aromáticos ocurre vía CH···anión e interacción anión. 167 Es necesario resaltar en este punto la implicación de la interacción de tipo CH···anión, ya que a menudo, se encuentra íntimamente relacionada con los contactos de tipo anión de 166 García-Raso, A.; Albertí, F. M.; Fiol, J. J.; Tasada, A.; Barceló-Oliver, M.; Molins, E.; Estarellas, C.; Frontera, A.; Quiñonero, D.; Deyà, P. M. Cryst. Growth Des. 2009, 9, 23632376. 167 Giese, M.; Albrecht, M.; Repenko, T.; Sackmann, J.; Valkonen, A.; Rissanen, K. Eur. J. Org. Chem. 2014, 24352442. 117 manera que actúa fijando el anión sobre el centroide de un anillo aromático deficiente en electrones y posibilitando de esta manera la interacción anión. 168 En el uso de esta interacción como herramienta para el diseño de estructuras cristalinas hay que asumir que difícilmente será la única fuerza implicada, y ni mucho menos la más fuerte de todas las interacciones presentes. Por esta razón, se suelen emplear receptores sintéticos que permitan estudiar en mayor medida la interacción anión en lugar de una conjunción de varias interacciones. Uno de los factores que contribuyen a esta interacción no covalente es el tamaño del anión, característica estudiada en sales de fosfonio conteniendo anillos aromáticos. En ellas se observa cómo aniones grandes del tipo BF4ˉ, PF6ˉ e Iˉ ocupan de forma efectiva el espacio entre dos anillos aromáticos (C6F5) mientras que el Brˉ, más pequeño, no permite esta interacción originando dos contactos anión independientes en posiciones opuestas de la molécula (Figura 34). 169 Figura 34. Estructuras en estado sólido de las sales de 1,3-bis[(pentafluorobencil)difenilfosfonio]propano: (a) Br, Ref. CSD: BEWHUI; (b) I, Ref. CSD: LAGFIK; (c) BF4, Ref. CSD: BEWHOC y (d) PF6, Ref. CSD: BEWHES 168 Müller, M.; Albrecht, M.; Sackmann, J.; Hoffmann, A.; Dierkes, F.; Valkonenb, A.; Rissanen, K. Dalton Trans. 2010, 39, 1132911334. 169 Giese, M.; Albrecht, M.; Valkonen, A.; Rissanen, K. Eur. J. Org. Chem. 2013, 32473253. 118 Otro de los factores implicados en la interacción es la geometría del anión, cuyo estudio se realiza mediante cristalización de diferentes aniones en sistemas de tipo DABCO. Los aniones empleados presentan diferente geometría variando desde esféricos (Brˉ), lineales (BrIBrˉ), planos (NO3ˉ), tetraédricos (BF4ˉ) hasta octaédricos (PF6ˉ). En todas las estructuras cristalinas el anión se encuentra localizado sobre el anillo aromático, sin embargo, no todos ellos están situados exactamente sobre el centro del anillo de pentafluorofenilo. En base a estas estructuras se observa cómo aniones esféricos y lineales se localizan sobre el anillo aromático presentando múltiples contactos de tipo anión. Por otra parte, aniones como el BF4ˉ o el NO3ˉ muestran dos orientaciones diferentes. En el caso, del NO3ˉ, la primera orientación está basada en una interacción  (face-to- face) con el anión paralelo al anillo aromático, mientras que en la segunda el anión se encuentra inclinado (edge-to-face) dando lugar a una interacción anión débil entre uno de los átomos de oxígeno y dos carbonos del grupo pentafluorofenilo (tipo  2, RC5···ONO2 3.15 Å; RC6···ONO2 3.30 Å). En el caso del BF4ˉ, análogamente, se observan dos tipos de contactos ambos situados sobre el anillo aromático. En el primero, un átomo de flúor se encuentra apuntando directamente sobre el centro del grupo pentafluorofenilo (Re 2.83 Å), no obstante debido al rango de distancias RC···FBF3 2.883.40 Å, la interacción se considera de tipo  6. En el segundo contacto, el anión se encuentra ligeramente rotado con tres átomos de flúor apuntando sobre el anillo aromático pasando a ser una interacción de tipo  3. Por último, el anión PF6ˉ interacciona de forma análoga al primer contacto descrito para el BF4ˉ, con un átomo de flúor apuntando hacia el centroide del anillo aromático.104 Los aniones, a través de contactos tipo anión, son los responsables de la arquitectura final de las estructuras supramoleculares. Por ejemplo, en metalociclos de Ni o Zn 170 y Fe, 171 derivados de las tetrazinas bptz o bmtz, la nuclearidad depende de la identidad del anión y la estabilidad de estos compuestos, de los contactos anión, tanto en estado sólido como en solución. Aniones tetraédricos (BF4ˉ, ClO4ˉ) y octaédricos (SbF6ˉ, AsF6ˉ, PF6ˉ) inducen una forma estructural cuadrada y pentagonal, respectivamente, pudiendo interconvertirse en solución únicamente en presencia del 170 Campos-Fernández, C. S.; Schottel, B. L.; Chifotides, H. T.; Bera, J. K.; Bacsa, J.; Koomen, J. M.; Russell, D. H.; Dunbar, K. R. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 1290912923. 171 (a) Giles, I. A.; Chifotides, H. T.; Shatruk, M.; Dunbar, K. R. Chem. Commun. 2011, 47, 1260412606; (b) Chifotides, H. T.; Giles, I. A.; Dunbar, K. R. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 30393055. 119 anión adecuado (Figura 35). 172 En estas estructuras los aniones poliatómicos se encuentran posicionados de forma que permiten el máximo número de contactos F/O···Ctetrazina a una distancia < Rvdw. Figura 35. Representación de las estructuras cristalográficas de los metalocenos: (a) [{Zn4(bptz)4(CH3CN)8}⊂BF4]7+, Ref. CSD: QEZTUK01; (b) [{Ni4(bptz)4(CH3CN)8}⊂ClO4]7+, Ref. CSD: QEZVEW01; (c) [{Ni5(bptz)5(CH3CN)10}⊂SbF6]9+, Ref. CSD: QUEZVIA y (d) [{Fe5(bptz)5(CH3CN)10}⊂SbF6]9+, Ref. CSD: SALJAS. Por último, la interacción de sistemas  acídicos HAT(CN)6 con haluros como Clˉ, Brˉ o Iˉ forma complejos de tipo HAT(CN)6/halógeno altamente coloreados como consecuencia de una transferencia de carga entre el halógeno y los anillos aromáticos. 173 Estos compuestos se forman mediante cocristalización de HAT(CN)6 con [n-Bu4N][X] y 172 Chifotides, H. T.; Dunbar, K. R. Acc. Chem. Res. 2013, 46, 894906. 173 Chifotides, H. T.; Schottel, B. L.; Dunbar, K. R. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 72027207. 126 de ellos es el compuesto 1,5-dicarbonílico, resultante de la apertura del anillo de pirilio, en una proporción pirilio:dicetona 2:1. Esquema 9. Intercambio aniónico a partir del precursor 36 para obtener los complejos pirilio 37-40 y 43-51 Tabla 10. Sales de pirilio sintetizadas (37-51) con diferentes aniones y su geometría más probable Compuesto Anión Geometría Rendimiento (%) 37 Fˉ Esférica a 38 Clˉ Esférica 55 39 Brˉ Esférica 83 40 Iˉ Esférica 53 41 NO3ˉ Trigonal plana 18 42 ClO4ˉ Tetraédrica 23 43 HSO4ˉ Tetraédrica 23 44 PF6ˉ Octaédrica 39 45 SbF6ˉ Octaédrica 60 46 Sb2(C4H4O6)2-  23 47 CH3COOˉ   48 CF3COOˉ  8 49 N3ˉ Lineal a 50 C6H7O6ˉ  b 51 Fe(CN)5NO2- Octaédrica 39 52 Mo7O247-  27 a Compuesto no obtenido, en su lugar se obtiene el compuesto 37a. b Compuesto no obtenido, mezcla compleja Por otra parte, el espectro de 13C RMN para el compuesto 51 [X: Fe(CN)5NO2-] permite diferenciar los grupos nitrilos FeCN, tanto ecuatoriales, a 127.7 ppm, como el nitrilo axial a 126.9 ppm. El compuesto 52 (X: Mo7O247-) muestra un efecto similar al 127 mostrado para el compuesto 46, observándose el compuesto 1,5-dicarbonílico también en proporción 2:1. Por último, los aniones de tipo halógeno como Clˉ, Brˉ o Iˉ se han detectado de forma cualitativa mediante fluorescencia de rayos X. Por otra parte, la metátesis aniónica para obtener los compuestos 37 (X: Fˉ) y 49 (X: N3ˉ) no resultó satisfactoria, obteniéndose el nuevo compuesto 1,5-dicarbonílico 37a. Este proceso no es controlable mediante la temperatura del intercambio, ocurriendo de forma instantánea incluso a temperatura ambiente. Además, la síntesis del compuesto 47 (X: CH3COOˉ) no se ha conseguido satisfactoriamente tras múltiples intentos. Para obtener información estructural sobre las interacciones no covalentes en estado sólido, en primer lugar el compuesto 34 (X: BF4ˉ) se cristaliza de acetona/1,2- dicloroetano y se analiza mediante difracción de rayos X. Bajo estas condiciones, el compuesto cristaliza en un sistema monoclínico con un grupo espacial de simetría P21/c (Z = 4). A partir de los datos obtenidos se observa una unidad asimétrica conteniendo ambos iones, el catión pirilio y un anión BF4ˉ (Figura 38). Figura 38. Diagrama ORTEP para el compuesto 34 al 30 % de probabilidad. Átomos de hidrógeno omitidos Como era de esperar, el heterociclo del catión pirilio presenta carácter aromático, sin embargo, se observan desviaciones del plano del anillo de pirilio para el oxígeno O1 (0.0092 Å) y para C-5 (0.0086 Å). Por otra parte, los anillos de 4-fluorofenilo en las posiciones C-2 y C-6 se encuentra rotados 7.7º y 3.7º, respectivamente. Análogamente, el anillo de 4-metoxifenilo en la posición C-4 está rotado en 1.2º con respecto al plano del anillo, mientras que los sustituyentes unidos a los anillos de fenilo en las posiciones 128 C-2, C-4 y C-6 son esencialmente coplanares y se encuentran conjugados con el anillo aromático correspondiente. El análisis de la estructura de este compuesto revela que consta de capas onduladas de cationes pirilio, separadas por aniones BF4ˉ, y estabilizada por diferentes interacciones de tipo no covalente entre ellas. En primer lugar se observan contactos  de tipo face- to-face entre diferentes capas de cationes pirilio. Además, estas capas de cationes pirilio se encuentran alternadas, es decir, rotadas 180º, por lo que la interacción se produce entre el anillo heteroaromático y el anillo de fenilo en C-4 (Figura 39a) con una distancia experimental entre los centroides de estas unidades de 3.55 Å. Es necesario resaltar que aunque la interacción  es una interacción débil, la suma de las contribuciones sobre el empaquetamiento del cristal puede ser muy significativa (Figura 39b). Figura 39. Interacción  de tipo sándwich entre anillos aromáticos en: (a) una bicapa alternada de cationes pirilio y (b) múltiples capas alternadas que intervienen en el empaquetamiento del cristal. Cristales del compuesto 34 Aparte de la interacción , la característica más notable cuando se considera un dímero de la sal de pirilio 34 es la interacción del BF4ˉ con el anillo de pirilio mostrando contactos de tipo BF···HC con una distancia experimental en el rango entre 2.3 y 2.6 Å (Figura 40). Esta distancia es similar a la obtenida en base a cálculos DFT para la interacción CH···anión, previamente descrita para tetrafluoroboratos de trifenilpirilio (2.072.33 Å).176 Adicionalmente, también se observan contactos CH···anión con los 129 anillos aromáticos de las posiciones C-2, C-4 y C-6, especialmente con los protones en las posiciones orto de estos anillos. Figura 40. Interacción intramolecular (CH)+···anión entre el BF4ˉ y el catión pirilio en el eje cristalográfico c El compuesto 45 (X: SbF6ˉ) muestra los mismos contactos (CH)···anión (Figura 41) que el compuesto 34. Análogamente a este compuesto, la sal de pirilio 45 cristaliza (MeOH/éter) en un sistema monoclínico con un grupo espacial de simetría P21/c (Z = 8). El análisis de las distancias para estos contactos revela distancias en todos los casos menores que el ΣRvdw. La menor distancia experimental en estado sólido se corresponde a la interacción con el protón H-3 (RF···H(3) = 2.45 Å), 178 mientras que la mayor se obtiene para los contactos con los protones H-5b (RF···H(5b) = 2.63 Å). Por último, la distancia calculada para la interacción con los protones H-2a y H-2b es de 2.51 y 2.55 Å, respectivamente Figura 41. Interacción intramolecular (CH)+···anión entre el SbF6ˉ y el catión pirilio en el eje cristalográfico c 178 Se considera el protón H-3 por la orientación de la molécula. No obstante sería análogo al protón H-5 130 2.3.2. Cálculos teóricos de la interacción en sales de pirilio: Un comportamiento dual El estudio teórico (Tabla 11) se realiza con los correspondientes dímeros de cada uno de los compuestos sintetizados, de forma análoga a los dímeros obtenidos en estado sólido para esta interacción (Figura 40 y Figura 41). Así, los modelos analizados para aniones monovalentes (compuestos 37-45 y 47-50) presentan en todos los casos carga positiva (+1), mientras que el único derivado divalente calculado (compuesto 51), es neutro. Además, como criterio se han considerado exclusivamente las estructuras que son, al menos, mínimos locales de la superficie de energía potencial. La optimización de estos dímeros se ha realizado a un nivel de teoría B3LYP/6-31G(d,p) así como M06-2X/6- 31G(d,p). En estos sistemas no se ha tenido en cuenta el disolvente (DMSO) en ningún caso. No obstante, se debe resaltar que al incluir los efectos del DMSO en la interacción anión+, la componente electrostática parece verse atenuada como consecuencia de la solvatación selectiva del catión, dando energías de interacción más próximas a una simple interacción anión(ver Capítulo 3). En primer lugar, se analiza el modelo para el compuesto 34 (X: BF4ˉ), de la serie (c), comparándolo con los valores experimentales obtenidos mediante difracción de rayos X. Así, la estructura para este compuesto muestra la interacción (CH)+···anión, de manera similar a su estructura cristalina. Sin embargo, junto con esta interacción también se observa la interacción anión con la sal de pirilio análoga a la descrita para este tipo de compuestos en el Capítulo 1. Por tanto, de forma teórica en fase gas, el compuesto 34 presenta una interacción dual, implicando ambos modos de contactos no covalentes (Figura 42). Debido a esta característica, para referirse a estas dos unidades de pirilio se denominará molécula A, a la unidad que sufre la interacción anión y molécula B, a la implicada en la interacción (CH)+···anión. Tras la optimización de la geometría se obtiene un mínimo para este sistema dimérico que presenta una energía de interacción (Eint) de 111.0 kcal mol-1. Por otra parte, el uso del funcional hibrido M06-2X/6-31G(d,p) proporciona una Eint de 122.5 kcal mol-1, ambos casos más estables que las Eint calculadas para el monómero del Capítulo 1. 131 Figura 42. Comportamiento dual en el compuesto 34: (a) perspectiva de la interacción (CH)+···anión y (b) perspectiva de la interacción anión En relación a la hapticidad de la interacción del anión con la molécula A, se emplea como criterio una distancia menor que el correspondiente ΣRvdw. Así, se observa que tres átomos de flúor del BF4ˉ están apuntando directamente hacia C-4, C-5 y C-6 con unas distancias RF···C de 2.99, 2.97 y 2.78 Å, respectivamente. Adicionalmente, la distancia RF···O calculada es de 2.88 Å, todas menores que el correspondiente ΣRvdw. En cambio, las distancias RF···C(2) y RF···C(3) con valores de 3.19 y 3.24 Å, respectivamente, son ligeramente superiores del ΣRvdw. Por tanto, en base a los datos obtenidos la hapticidad para esta interacción es de tipo  4 (Tabla 11), aunque la consideración del parámetro d implicaría una hapticidad  6. La molécula B en esta interacción actúa como receptor tritópico, observándose la interacción de un átomo de flúor con tres protones de las posiciones H-5, H-6a y H-6b, con unas distancias de 2.10, 2.13 y 2.11 Å, respectivamente. Desde un punto de vista energético, se ha aislado la contribución de la interacción (CH)+···anión (ECH/anión), exclusivamente a nivel de teoría B3LYP, siendo de 31.1 kcal mol-1. El análisis de los complejos 37-40 [serie (a)], conteniendo haluros como aniones muestra que ninguno de ellos muestra interacción de tipo anión (Figura 43). Por este motivo, en ningún compuesto de esta serie se considera el parámetro de hapticidad. En el caso del compuesto 37 (X: Fˉ), el pequeño tamaño del anión provoca que las distancias 132 (CH)+···anión y CH···anión disminuyan considerablemente lo que da lugar a un aumento de la energía de interacción para este compuesto (Eint = 185.8 kcal mol-1). Así, la distancia RF···H(5)B es de 1.73 Å, siendo el menor de todos los contactos (CH)+···anión calculados. De manera similar, el resto de distancias intermoleculares calculadas se encuentran en el rango 1.771.94 Å. Estos valores también influyen notablemente sobre la energía ECH/anión (49.1 kcal mol-1) siendo más elevada que para el resto de compuestos de la serie (a). Además, se observa que los dos cationes pirilio se encuentran completamente perpendiculares uno respecto a otro (Figura 43a). Figura 43. Interacciones (CH)+···anión y CH···anión en los complejos derivados de halógenos: (a) dímero para el compuesto 37 (X: F-) (b) estructura más estable para el dímero 38 (X: Cl-), (c) mínimo local para el complejo 38, (d) estructura del dímero 39 (X: Br-) y (e) estructura calculada para el dímero 40 (X: I-) 133 La optimización geométrica del dímero del compuesto 38 (X: Clˉ) muestra al menos la presencia de dos mínimos en la superficie de energía potencial. El primero de ellos (Figura 43b) se corresponde con una doble interacción (CH)+···anión implicando tanto a la molécula A como B. Para esta estructura, el anión se encuentra posicionado a la misma distancia entre ambas moléculas (RF···H(5)A = RF···H(5)B = 2.57 Å), encontrándose solo una mínima variación para la interacción con el protón H-6a (R = 0.01 Å). Esta estructura resulta ser más estable (E = 10.3 kcal mol-1) que la correspondiente al otro mínimo (Eint = 106.6 kcal mol-1), en el cual los cálculos predicen una doble interacción de tipo CH···anión con la molécula A así como con la molécula B (Figura 43c). De manera similar, el anión Clˉ está posicionado de forma equidistante a ambas moléculas en un rango de distancias RCl···H entre 2.43 y 2.45 Å. La situación para el complejo 39 (X: Brˉ), en relación a las distancias de los contactos intermoleculares, es la que se podría esperar al aumentar el radio iónico del halógeno, es decir, un incremento de las distancias RBr···H (Tabla 11) en comparación con los complejos 37 y 38. Así, para este complejo se observa una doble interacción de tipo CH···anión con la molécula A y (CH)+···anión con la molécula B (Figura 43d) con una distancia RBr···H(5)B de 2.65 Å. Por otra parte, la interacción con los protones H-2b y H-6b es de 2.63 y 2.64 Å, respectivamente, ambas menores que el correspondiente ΣRvdw. El aumento de las distancias en la interacción con la molécula B se observa claramente en la ECH/aniónB la cual disminuye en comparación con la obtenida para el compuesto 37. El último compuesto de la serie (a) contiene como anión el átomo de yodo [compuesto 40 (X: Iˉ)]. Siguiendo la misma tendencia anterior, al presentar el mayor radio iónico [2.20 (Iˉ) vs. 1.96 (Brˉ) Å] posee una mayor distancia RX···H(5)B [RX···H(5)B = 0.46 Å, respecto al compuesto 39]. Si se compara con el compuesto 37, este incremento es de 1.38 Å. De forma análoga, se observa el mismo efecto para las distancias RI···H(6a)B y RI···H(6b)B así como las correspondientes distancias a la molécula A (RI···H(2b)A = 0.44 Å; RI···H(6b)A = 0.60 Å, con respecto al compuesto 39). La consecuencia directa de esta variación en las distancias se produce sobre las energías de interacción tanto Eint como ECH/aniónB siendo las menores calculadas para la serie (a). 134 Tabla 11. Cálculos teóricos mediante B3LYP/6-31G(d,p) de las distancias de los complejos de pirilio Compuesto ReA (Å)a RX···C(3)A (Å) RX···C(5)A (Å) RX···H(5)B (Å) RX···H(6a)B (Å) RX···H(6b)B (Å)  A ECH/aniónB (kcal mol-1)c Eint (kcal mol-1)d 37 CH/ab CH/ab CH/ab 1.73 1.94 1.91  49.1 185.8 38    2.57 2.46 2.45  23.5 116.9 39 CH/ab CH/ab CH/ab 2.65 2.58 2.57  29.6 118.2 (127.8) 40 CH/ab CH/ab CH/ab 3.11 2.89 2.87  23.4 100.7 (109.4) 41 3.39 3.99 3.95 2.10 2.09 2.11 1 29.6 114.5 (131.9) 42 3.65 3.53 3.15 2.25 2.19 2.23 3 26.1 98.4 (113.0) 43 3.69 3.60 3.08 2.14 2.17 2.24 3 30.1 105.5 (120.4) 34 3.44 3.24 2.97 2.10 2.13 2.11 4  111.0 (22.5) 44 CH/ab CH/ab CH/ab 2.23 2.28 2.38  32.6 105.3 (113.0) 45 3.00 3.39 3.65 2.04 2.12 2.09 2 27.2 94.8 (116.6) 47 CH/ab CH/ab CH/ab 2.04 2.09 2.09  18.3 123.4 (136.5) 48 CH/ab CH/ab CH/ab 2.16 2.20 2.10  33.6 113.2 (126.6) 49 CH/ab CH/ab CH/ab 2.18 2.17 2.18  13.0 111.3 50 2.94 3.46 3.45 2.05 2.13 2.17 3 24.1 109.9 (124.2) 51 2.94 3.40 3.53 2.58 2.23 2.52 3 82.2 205.5 (230.3) a La distancia ReA se ha definido como la distancia del átomo central del anión al centroide del anillo de pirilio de la molécula A; No obstante para los compuestos 41, 45 y 51, donde el anión no está posicionado sobre el heterociclo, se define como la distancia de un átomo (F, N u O) del anión dirigido hacia el centroide del anillo de pirilio de la molécula A; b El modo de interacción con la molécula A no es anión con distancias mayores de 4 Å; la interacción es de tipo anión···H(2b) y anión···H(6b); c Energía de interacción orientativa, los efectos cooperativos influyen en esta interacción modificándola; d Entre paréntesis se muestra la energía de interacción a nivel de teoría M06-2X/6-31G(d,p). 135 En el caso de los compuestos derivados de oxoácidos 41, 42 y 43 [serie (b)] se observa una interacción similar (Figura 44) a la comentada para el compuesto 34 con unas Eint de 114.5, 98.4 y 105.5 kcal mol-1, respectivamente. Los compuestos 42 (X: ClO4ˉ) y 43 (X: HSO4ˉ) presentan una hapticidad  3 en base al criterio previamente establecido, mientras que el compuesto 41 (X: NO3ˉ) es de tipo  1. A pesar de esta característica, el compuesto 41 es más estable que 42 y 43 debido a una interacción (CH)+···anión más efectiva (ECH/anión = 29.6 kcal mol-1) que para el complejo 42 (ECH/anión = 26.1 kcal mol-1) y una mejor interacción anión que el complejo 43. Figura 44. Interacción dual anión y (CH)+···anión en los compuestos de la serie (b) derivados de oxoácidos: (a) Compuesto 41, (b) compuesto 42 y (c) compuesto 43 142 hapticidad  3, mientras que el carbonilo de la posición C-1 interacciona mediante enlace de hidrógeno no convencional con la molécula B con unas distancias de 2.05, 2.13 y 2.17 Å para los protones H-5, H-6a y H-6b, respectivamente. En relación a la interacción con el D-ascorbato, aunque los contactos con los cationes pirilio son de la misma naturaleza es 6 kcal mol-1 menos estable (Eint = 103.9 kcal mol-1) que el L-ascorbato. Además, la interacción con la molécula A presenta una hapticidad  1. Adicionalmente, se observa un incremento en la distancia RO···H(6b)B de 0.34 Å con respecto a la interacción con el L- ascorbato en la misma línea que la distancia de equilibrio (Re = 0.13 Å), calculada entre el átomo de oxígeno de la posición C-3 y el centroide del anillo aromático. Figura 51. Interacciones CH···anión y (CH)+···anión con el L-ascorbato en el compuesto 50. La última serie estudiada (e) está constituida por metales de transición como en el caso del compuesto 51 (X: Fe(CN)5NO2ˉ). Hasta la fecha, la implicación de este anión sobre la interacción anión se mantiene inexplorada, por tanto, debido a la ausencia de datos se procede a su análisis detallado. En primer lugar, la geometría del anión es octaédrica ligeramente distorsionada (Figura 52a). Así, el ángulo calculado  para ON···FeIII···CN es de 93.4º y 93.6º para el grupo CN “opuesto”. En relación a este grupo CN opuesto, la variación del ángulo observada hace que se encuentre a 173º en lugar de a 180º. Además, el átomo de Fe se encuentra ligeramente elevado del plano hipotético que forman los grupos CN, lo que lo valores con el grupo CN en la posición axial están por debajo de los 90º. Desde un punto de vista teórico a nivel B3LYP/LanL2DZ, la interacción con el anión Fe(CN)5NO2ˉ modifica sustancialmente la planaridad del catión pirilio (Figura 52b y c). Así, el ángulo diedro (  ) para los anillos aromáticos en la posición C-2 y C-6 con respecto al catión pirilio es 40.0º y 43.7º, respectivamente, valores muy por encima de 143 los obtenidos para las sales de pirilio previamente estudiadas (Tabla 8). En este caso, la energía de interacción del monómero del compuesto 51 es de 123.0 kcal mol-1, superior al rango descrito para su análogo 34 (Eint = 74.9 kcal mol-1) y el resto de sales de pirilio descritas en el Capítulo 1, cuyo valor general de Eint se encontraba en el rango de 67.0 a 80.0 kcal mol-1.140 Figura 52. Cálculos DFT a nivel B3LYP/LanL2DZ para: (a) anión Fe(CN)5NO2ˉ; (b) perspectiva de la interacción anión en el dímero; (c) monómero del compuesto 51 y (d) perspectiva de la interacción (CH)+···anión y CH···anión en el dímero del compuesto 51 Cuando se extiende esta interacción al dímero del compuesto 51, la primera característica encontrada es que se produce una doble interacción anión. Es decir, se observa una interacción anión tanto con la molécula A como con la molécula B con Re de 2.94 y 2.98 Å, respectivamente (Figura 52b). En ambos casos, para estas unidades (A y B) la hapticidad calculada es  3. De la misma manera, los resultados DFT muestran contactos menores que el ΣRvdw con los protones H-5, H-6a y H-6b de la molécula B (ver 144 Tabla 11) y con H-3b y H-5b (2.40 y 2.43 Å, respectivamente) de la molécula A (Figura 52d). Además, la interacción del anión con el catión pirilio se produce selectivamente por unas posiciones determinadas. En este contexto, el ligando NO unido al Fe(III) no participa en ningún contacto de tipo no covalente, y de forma similar uno de los ligandos CN de la posición ecuatorial. En estas condiciones, la Eint para el dímero del compuesto 51 resulta ser la más estable de todas las energías calculadas [205.5 kcal mol-1(B3LYP); 230.3 kcal mol-1 (M06-2X)]. 2.3.3. Avances en la interacción anión y (CH)+···anión en disolución En base a los resultados en estado sólido y cálculos DFT, que revelan una interacción de tipo CH···anión, como hipótesis de partida se puede suponer que cambios en el anión deben reflejarse en cambios en el desplazamiento químico de los protones implicados. Así, de forma similar al análisis empleado en el Capítulo 1 para corroborar la interacción anión en este tipo de sistemas, se han realizado medidas del  H en el espectro de 1H RMN de cada uno de los compuestos. Para ello, se han preparado disoluciones 20 mM en DMSO-d6 para cada uno de los complejos pirilio (38-48, 51 y 52). Como punto de partida, en estado sólido se observa que la distancia del PF6ˉ a H-3 es RF···H(3) = 2.45 Å, y a partir de los cálculos DFT esta distancia se encuentra en el rango aproximado de 2.0-2.6 Å. Además, el DMSO-d6 empleado en la preparación de las muestras, favorece la solvatación de cationes por lo que es esperable un aumento de la distancia con el anión. Por tanto, a priori, el desplazamiento químico de los protones H-3/H-5 no va a ser una etiqueta muy sensible al tipo de anión en estos contactos intermoleculares. La mayoría de compuestos se obtienen a partir del compuesto 36 (X: PO43ˉ), por lo que se emplea como referencia (  = 9.06 ppm) para medir la variación del desplazamiento químico en el resto de aniones (Tabla 12). Como criterio de signos, compuestos con un desplazamiento químico mayor que el compuesto 36 presentan un   36/X con signo negativo. En general, todos los compuestos presentan una variación significativa respecto al compuesto 36, lo que es indicativo del papel de la polarización inducida por el anión en este tipo de compuestos. Los compuestos de la serie (a) muestran el desplazamiento químico más parecido al compuesto 36, especialmente el compuesto 38 (X: Clˉ) con   36/X 5.5 Hz. Es conocido que el radio iónico en los halógenos varía de manera F > Cl > Br > I, observándose la misma tendencia en la variación del desplazamiento químico 145 desde 5.5 (38) hasta 13.6 (40) Hz, respecto al compuesto 36. Además, esta tendencia se observa, análogamente, en la distancia RX···H(5) [2.57 (38) < 2.65 (39) < 3.11 Å (40)]. Este hecho, sugiere que dentro de una misma serie, el desplazamiento químico depende de la distancia anión···H(5). Tabla 12. Desplazamiento químico (  ) en DMSO-d6 para los protones típicos de las sales de pirilio sintetizadas Serie Compuesto (X)  H3/H5  H2a/H6a  H2b/H6b   36/X /  36–  X (Hz) a 38 9.06 8.74 8.66 5.5 39 9.03 8.71 8.65 7.4 40 9.02 8.70 8.64 13.6 b 41 9.02 8.69 8.64 12.2 42 9.01 8.69 8.63 17.3 43 9.02 8.70 8.64 14.8 c 34 9.02 8.70 8.64 10.8 44 9.02 8.69 8.64 13.3 45 9.02 8.69 8.64 12.1 46 9.02 8.69 8.64  d 47     48 9.05 8.74 8.66 4.4 e 51 8.99 8.68 8.62 28.9 52 9.02 8.69 8.64 13.9 Los complejos derivados de oxoácidos [serie (b)] presentan mayores valores de   36/X en el rango de 12.2 a 17.3 Hz. Los compuestos 41, 42 y 43 presentan enlaces XO (X: N, Cl y S, respectivamente). La diferencia entre estos compuestos es de 2.5 (  43 –  42) y 2.6 Hz (  42   41). El menor   del compuesto 41 (X: NO3ˉ) puede ser debido a la geometría trigonal del anión respecto a la geometría tetragonal de los compuestos 42 (X: ClO4ˉ) y 43 (X: HSO4ˉ). Además, está variación de  se correlaciona con la distancia RO···H(5)B, aumentando al aumentar ésta [RO···H(5)B = 2.10 (41), 2.25 (42) y 2.14 Å (43)]. Por otra parte, aunque los compuestos derivados del bloque p [compuestos 34, 44-46; serie (c)] presentan aniones con geometría tetraédrica, la variación del desplazamiento químico es menor en comparación con los de la serie b. De hecho, el compuesto 34 (X: BF4ˉ) es el que presenta la menor variación   36/X  Hz. El resultado para los complejos de esta serie se puede razonar en base a una menor interacción cuando está 146 implicado el enlace XF (X: B, F y Sb) en lugar del enlace XO. Este hecho se corrobora a partir de los cálculos teóricos que predicen unas distancias F···H(5), similares a las O···H(5), pero unas energías de interacción para estos compuestos, en general, menores que para los derivados de oxoácidos. El único representante de la serie (d), el compuesto 48 (X: CF3COOˉ) muestra un comportamiento similar al compuesto 38, con un   36/X de 4.4 Hz. La geometría bidentada del anión puede influir en el modo de interacción proporcionando este valor de desplazamiento químico. Por último, el compuesto 51 (X: Fe(CN)5NO2ˉ) de la serie (e) muestra el mayor desplazamiento químico observado hasta el momento (  36/X = 28.9 Hz). La interacción en este compuesto, a partir de los cálculos teóricos, se produce por la interacción de tipo CN···pirilio, por lo que constituye un nuevo modo de interacción con respecto al estudiado en el resto de compuestos. Además, el mayor   36/X sigue la misma tendencia de una mayor distancia RN···H(5)B = 2.58 Å así como la mayor energía de interacción obtenida. En cambio, la interacción en el compuesto 52 (X: Mo7O247-) se obtiene un   36/X de 13.9 Hz similar a los calculados en la series (b) y (c). Este valor está en el rango de las interacciones en donde están implicados contactos XO, como se ha comentado previamente. El comportamiento dual de estos complejos también implica contactos con los protones H-2a (o H-6a) y H-2b (o H-6b) por lo que se observa la variación de estos protones en la misma dirección que H-3/H-5 (Figura 53). La magnitud de la interacción con estos protones es menor que la correspondiente para H-3/H-5. Así, por ejemplo en el compuesto 38 (X: Clˉ) el cambio en el desplazamiento químico   36/X es de 4.1 y 9.3 Hz para H-2b y H-2a, respectivamente. En el caso del compuesto 51 (X: Fe(CN)5NO2ˉ) la variación para H-2a es de 15.7 Hz mientras que para H-2b es de 9.1 Hz. El resto de protones, H-3a/H-5a y H-3b/H-5b se mantiene inalterado para todos los complejos estudiados excepto para el complejo 38, en el que se desplazan ~ 5.0 Hz. 147 Figura 53. Espectros representativos de 1H RMN en DMSO-d6 a 500 MHz: (a) Compuesto 38 (X: Cl); (b) compuesto 36 (X:PO43); (c) compuesto 39 (X: Br); (d) compuesto 44 (X: PF6); (e) compuesto 42 (X: ClO4) y (f) compuesto 51 (X: Fe(CN)5NO2ˉ) 148 2.4. Conclusiones Se ha optimizado la metodología para obtener, de manera eficiente, sales de pirilio conteniendo aniones de diferente naturaleza. Además de la caracterización convencional mediante técnicas de RMN o espectrometría de masas, la combinación con la fluorescencia de Rayos X proporciona una herramienta simple y rápida de corroborar la naturaleza atómica del anión implicado. La difracción de rayos X pone de manifiesto que la estructura cristalina de este tipo de compuestos está gobernada por diferentes interacciones no covalentes que incluyen las interacciones  así como enlaces de hidrogeno de tipo CH···anión. Cálculos teóricos utilizando los funcionales B3LYP/6-31G(d,p) y M06-2X/6- 31G(d,p) para dímeros de los compuestos sintetizados revelan que: (1) los compuestos presentan una interacción dual anión y (CH)+···anión, excepto para los derivados de halogenuros [serie (a)] y los derivados de aniones orgánicos [serie (b)], estabilizados únicamente mediante enlaces de hidrógeno; (2) la naturaleza y la geometría del anión afecta preferencialmente a los protones H-5, H-6a y H-6b, variando la distancias RX···H en un rango de 1.7 a 3.2 Å; (3) desde un punto de vista geométrico, en base a la hapticidad, los contactos más efectivos se obtienen para la geometría tetraédrica, seguida de la octaédrica y en menor medida la geometría trigonal; (4) la interacción anión permite el reconocimiento estereoselectivo de L- frente a D-ascorbato en base a una estabilización adicional de 6 kcal mol-1. Experimentalmente, el desplazamiento químico de los protones H-5, H-6a o H-6b pueden emplearse como etiqueta para medir la eficacia de la interacción (CH)+···anión en este tipo de compuestos. Así, una mayor distancia de estos contactos conlleva una variación hacia valores más bajos de desplazamiento químico de hasta 29 Hz. 149 Conclusions Pyrylium salts owning anions with different electronic and geometric nature have been efficiently synthesized. Besides conventional characterisation of these compounds by using NMR and mass spectrometry, X-ray fluorescence is used as easy and fast tool to corroborate the atomic nature of involved anion. Crystal structure of some pyrylium compounds were studied by means of X-ray diffraction. This analysis show their structure is governed by several non-covalent interactions such as  staking and CH···anion hydrogen bonding. Theoretical calculations for dimeric models of synthesized compounds were performed by using B3LYP and M06-2X functionals at 6-31G(d,p) level of theory. From outcomes several features arise: (1) a dual binding mode based on anion and (CH)+···anion interactions is observed for these complexes with the exception of halides [series (a)] and those derived from organic anions [series (b)]. In both series, stabilization is only based on hydrogen bonding contacts; (2) Geometry and anion nature preferentially contact with H-5, H-6a and H-6b protons modifying the distances RX···H which are in the range 1.7-3.2 Å; (3) from a geometrical point of view, tetrahedral structure is more effective than octahedral and trigonal ones based on hapticity criteria; (4) anion interaction allows the stereoselective recognition of L-ascorbate vs. D-ascorbate. This recognition is due to an additional stabilization of 6 kcal mol-1. An experimental analysis shows that H-5, H-6a and H-6b can be used as tags for measuring the strength of (CH)+···anion interaction in this kind of compounds. Thus, as a jumping-off place, large distances for these contacts involve a shifting to lower  H up to 29 Hz. 150 2.5. Parte Experimental 2.5.1. Métodos Generales Todos los reactivos se han empleado tal y como han sido suministrados sin previa purificación. La evaporación de los disolventes se ha realizado a presión reducida y a temperaturas inferiores a 40ºC en la mayor parte de los casos no superando nunca los 50ºC. La cromatografía analítica en capa fina se realizó con fines cualitativos usando láminas de aluminio prefabricadas de gel de sílice (MN ALUGRAM Xtra SIL G/UV 254) de 0.2 mm de espesor. Como eluyente se ha empleado el sistema Hexano/AcOEt 4:1. La formación de las sales de pirilio se corrobora por la aparición de una señal de Rf 0 que se detecta mediante luz UV (254 nm y 360 nm). El empleo de una solución etanólica de H2SO4 al 10%, como revelador, produce una señal en el origen (roja, amarilla o naranja) estable en el tiempo. La determinación cualitativa de los elementos que componen los aniones se ha llevado a cabo en un espectrómetro S2 PICOFOX (Bruker AXS Microanalysis GmbH) de fluorescencia de rayos X empleando el método de reflexión total (TXRF). El espectrómetro está equipado con un tubo de rayos X de 30 W y un ánodo de Mo. Cada una de las medidas se ha realizado con un voltaje de 50 kV y una corriente eléctrica de 600 µA y excitación mediante radiación de MoK. Los espectros de masas de se han realizado en un espectrómetro de masas hibrido de triple cuadrupolo-trampa lineal de iones QTRAP empleando la ionización por electrospray tanto positiva como negativa a 5.5 kV. 2.5.2. Cálculos computacionales Los cálculos DFT se ha realizado empleando el funcional de correlación de intercambio híbrido con tres parámetros de Becke y Lee-Yang-Parr (B3LYP) a un nivel de teoría 6-31G(d,p) incorporado en el programa Gaussian 09.165 Para los compuestos que contienen átomos pesados tales como I, Sb o Fe se ha empleado como set básico Los Alamos National Laboratory (LANL) 2-doble z (dz). Durante el proceso de optimización de las geometrías no se han aplicado restricciones de simetría, evaluando la presencia de mínimos por análisis vibracional de cada uno de los compuestos. Mediante cálculos de tipo single point se ha obtenido la energía de cada complejos previamente optimizados a 151 nivel B3LYP utilizando el funcional de tipo Minnesota desarrollado por Thrular et al. M06-2X/6-31G(d,p)162 comparándola con la obtenida directamente mediante optimización a nivel M06-2X/6-31G(d,p). Para el cálculo de la energía de interacción (kcal mol-1), sin corrección BSSE, se ha empleado el método de la supermolécula: ∆Eint = Ecomplejo  2 × Ecatión pirilio  Eanión Para diseccionar el valor de la energía de la interacción (CH)+···anión, se ha llevado a cabo exclusivamente a nivel B3LYP/6-31G(d,p) de la siguiente manera: ∆ECH/anión = Ecomplejo  Esal de pirilio  Ecatión pirilio 2.5.3. Resonancia Magnética Nuclear: Espectros de 19F y 31P RMN Los espectros han sido adquiridos en un espectrómetro Bruker Avance 500 MHz equipado con una sonda de banda ancha BBFO de 5 mm. En todos los casos la concentración de la muestra (20 mM) se ha mantenido constante, empleando como disolvente DMSO-d6 conteniendo 1% de TMS. La adquisición de espectros se ha realizado usando un pulso de 90º de 14.5 ms y un delay de relajación de 1 s. Los desplazamientos químicos de 19F,  F, se referenciaron indirectamente a CCl3F (  = 94.094011). Los desplazamientos químicos de 31P se referenciaron indirectamente a H3PO4 (  = 40.480742). 2.5.4. Síntesis y caracterización del precursor de pirilio Fosfato de tris[2,6-di-(4-fluorofenil)-4-(4-metoxifenil)pirilio] (36) Sobre una disolución de 4-metoxibenzaldehído (356 µL, 2.94 mmol) y 4- fluoroacetofenona (892 µL, 7.34 mmol) se adiciona POCl3 (850 µL, 9.11 mmol) y se calienta la mezcla a 50 ºC durante 24 h hasta la completa formación de la sal de pirilio. 250 esqueleto de quitosano a 56.9 ppm. Además, los carbonos del catión piridinio C-2’, C-4’ y C-6’ se encuentra desapantallados (señal a 141.1 ppm) mostrando la misma tendencia que el precursor de pirilio. Por último, la espectroscopía de 19F RMN se ha empleado de manera novedosa sobre los derivados de quitosano con el objetivo de revelar la presencia de los átomos de flúor como sustituyentes así como parte del anión BF4ˉ. Así, los compuestos 92, 93 y 96 presentan singuletes anchos (los espectros se han adquirido sin desacoplamiento de 1H) a 113.25, 101.50 y 102.25 ppm para los átomos de flúor unidos a los anillos de fenilo, respectivamente. Por otra parte, el desplazamiento químico del anión BF4ˉ presenta un  F completamente diferente, siendo observado en el rango entre 144.42 (para el compuesto 95) y 156.00 ppm (para el compuesto 94). Todos los compuestos muestran dos señales en este rango asociadas al acoplamiento del flúor con los dos isótopos del átomo de boro (10B y 11B). La utilidad de esta metodología destaca cuando el compuesto 96 se disuelve bajo una agitación vigorosa en una mezcla de AcOH/H2O (3:1). En estas condiciones se produce un intercambio aniónico desde BF4ˉ a AcOˉ (compuesto 97) y por tanto, el espectro 19F RMN no muestra señal para el anión BF4ˉ en el  F esperado, incluso después de múltiples barridos. Teniendo en cuenta esta característica, como se podría esperar para este complejo, el espectro de 13C CPMAS RMN muestra una señal a 24.1 ppm correspondiente al anión AcOˉ. Para los valores de DS obtenidos, es necesario especificar que las técnicas comentadas hasta el momento, tanto FT-IR como RMN no proporcionan información acerca del tipo de unión entre la sal de piridinio y el quitosano. Entre las posibilidades se encuentran un derivado unido mediante enlaces covalentes así como una interacción de tipo iónico quitosano-ligando pirilio. A priori, la formación de complejos basados en una interacción electrostática no es previsible ya que ambas moléculas orgánicas presentan la misma naturaleza positiva. Una propiedad intrínseca de las moléculas pequeñas, es decir, de bajo Mw, es que presentan una velocidad de difusión mucho mayor que moléculas de mayor tamaño y Mw. Sin embargo, cuando una molécula pequeña se une a una macromolécula adopta las propiedades de ésta como por ejemplo su velocidad de difusión. Basado en este concepto se han realizado experimentos de difusión tales como filtro de difusión y 2D DOSY, los cuales muestran cualitativamente el mismo coeficiente de difusión para los protones aromáticos que para los protones del esqueleto de quitosano 251 (Figura 91). Por tanto, de esta manera se corrobora de forma fácil y simple que el derivado presenta una unión de tipo covalente. Por último, la aplicación de un filtro de difusión revela la presencia de un protón desapantallado a 5.50 ppm asignado al H-1de la unidad de glucosamina en la que se incorpora el catión piridinio. Figura 91. Espectro de 2D DOSY 1H RMN para el compuesto 91. La región entre 7.0 y 8.5 ppm se asigna a la unidad aromática introducida en el quitosano Los compuestos basados en sales de piridinio derivados de quitosano de igual manera que las sales de pirilio presentan entre sus propiedades una fluorescencia intrínseca (Figura 92). La longitud de onda de emisión para los nuevos complejos de piridinio (91- 96) se encuentra en el rango 354465 nm (Tabla 19) de acuerdo con los valores descritos en la bibliografía para sales de 2,4,6-triarilpiridinio con aminas sencillas. En este contexto, se puede corroborar la presencia de una sal de piridinio comparando el compuesto 91 (em = 465 nm) con el perclorato de 1-metil-2,4,6-trifenilpiridinio 305 así como el tetrafluoroborato de 1,2,4,6-tetrafenilpiridinio 306 (em = 439 nm en etanol y 480 nm en DMSO/H2O, respectivamente). Bajo las condiciones aplicadas, los complejos de piridinio muestran una intensidad de fluorescencia relativa mayor que sus correspondientes precursores de pirilio teniendo en cuenta el valor de DS (0.1 a 1.4%) de 305 Knyazhansky, M. I.; Kharlanov, V. A.; Tymiansky, Y. R. J. Photochem. Photobiol. A 1998, 118, 151156. 306 Wang, Z.; Fang, Y.; Sun, J.; Qin, A.; Tang, B. Z. Sci. China: Chem. 2013, 56, 11871190. 252 estos compuestos. En general la introducción de sustituyentes sobre las posiciones para de los anillos de fenilo causa un desplazamiento hacia el rojo de la banda de emisión (Tabla 19). Además, la longitud de onda de emisión se modifica en función de los sustituyentes de la unidad de piridinio, de manera similar a las sales de pirilio (ver Capitulo 1). Por ejemplo, medidas de la emisión de fluorescencia del compuesto 93 (R1 = Ph; R2 = F) muestran el máximo de emisión a 386 nm cuando la excitación es a 389 nm, mientras que cuando se introducen sustituyentes metilos como en el caso del compuesto 95 (R1 = Ph; R2 = Me) la em se modifica hasta los 392 nm. Por tanto, la introducción de sustituyentes metilos en lugar de flúor en para de los anillos de fenilo sobre las posiciones orto del catión piridinio se produce un desplazamiento sutil de la longitud de onda de emisión hacia longitudes mayores (par 93/95, e = 6 nm). Sin embargo, modificaciones del sustituyentes en el anillo de fenilo A (posición C-4) provoca cambios mayores en la longitud de onda de emisión. Así, en el par 92/93 el desplazamiento es mayor e = 32 nm como consecuencia de la introducción de un anillo de fenilo en la posición C-4. De la misma manera, en el par 92/96 se observa un e = 97 nm debido a la introducción de un grupo metoxi. Figura 92. Espectro de fluorescencia para el compuesto 91 (azul) y el precursor de pirilio 17 (rojo) en una mezcla AcOH/H2OMeOH 4.3.2. Evaluación teórica de complejos de poli(piridinio) como materiales NLO En base a cálculos teóricos se ha estudiado el comportamiento conformacional así como las propiedades NLO de los materiales sintetizados. Para llevar a cabo este objetivo, 253 se ha empleado un modelo sencillo basado en el monómero del quitosano que permite extrapolar de forma adecuada ciertas propiedades al polímero. 307 Concretamente, un modelo simplificado se puede aplicar a este sistema teniendo en cuenta el DS obtenido así como presumiblemente una distribución homogénea de unidades de piridinio en el quitosano. Una de las características del modelo empleado es la sustitución del grupo hidroximetilo por un grupo metilo ficticio (6-desoxi-D-glucopiranosa), el cual provoca la inversión de la conformación de la silla en la unidad de carbohidrato. A pesar de este hecho, la conformación de la silla no parece presentar un rol crítico para las propiedades estudiadas en este caso. Otra característica básica de los modelos es la longitud de la conjugación de dobles enlaces que puede ser fácilmente modificada mediante introducción de grupos fenilos en la posición C-4. De la misma manera que los derivados sintetizados, también se han incluido los sustituyentes con las funciones donadoras y aceptoras de electrones correspondientes en cada caso. Con estas consideraciones estructurales se observa que en todos los casos el anillo de fenilo de la posición para (anillo A) del catión piridinio se encuentra rotado en 32.6º, 32.4º, 45.3º y 31.1º para los compuestos 91, 92, 93 y 95, respectivamente (Tabla 20, Figura 93). Un anillo de fenilo adicional unido al anillo de fenilo A implica una rotación de 37.5º y 37.2º para los compuestos 93 y 95, respectivamente. Tabla 20. Cálculos teóricos mediante B3LYP/6-31G(d,p) de las distancias y ángulos diedros para diferentes tetrafluoroboratos de piridinio Compuesto RB···N (Å) RF···C(5) (Å) RF···H(5) (Å) RF···H(1) (Å) RF···H(6) (Å) Re (Å)  2 (º)  4 (º)  6 (º) 91 3.777 3.540 4.218 2.343 2.146 4.346 61.9 32.6 70.5 92 3.791 3.542 4.220 2.340 2.125 4.354 61.1 32.4 69.9 93 3.710 2.816 2.958 2.268 2.223 3.618 84.6 45.4 97.4 94 3.811 3.562 4.246 2.356 2.154 4.378 61.8 31.3 70.1 95 3.847 3.641 4.332 2.350 2.158 4.442 59.7 31.1 68.1 96 3.825 3.601 4.258 2.339 2.131 4.407 60.5 28.1 69.0 En el modelo para el compuesto 91 (R1 = H; R2 = H, RB···N(1) = 3.777 Å) el anión se encuentra posicionado sobre el átomo de nitrógeno cargado positivamente mostrando una distancia RF···N(1) de 2.721 Å. Además, en base a los resultados teóricos todos los complejos muestran interacciones estabilizantes de tipo CH/anión entre los protones de 307 Yang, X.; Zhang, C.; Qiao, C.; Mu, X.; Li, T.; Xu, J.; Shei, L.; Zhang, D. Carbohydr. Polym. 2015, 130, 325332. 254 las posiciones orto del anillo de fenilo de la posición 6 (rango de RF···H(6) = 2.2232.125 Å, siendo el mínimo para el compuesto 92). Figura 93. Estructuras moleculares para los compuestos 91-93, 94 al nivel de teoría B3LYP/6-31G(d,p) En el monómero del compuesto 93 (R1 = Ph; R2 = F) se observa un importante efecto sobre el momento dipolar (  11.4 D) debido al movimiento del anión BF4ˉ sobre las posiciones C5/C6. En este caso se observa una interacción de tipo trípode con el CH del carbono anomérico, el grupo OMe así como con los protones en orto del anillo aromático en C-6 (Figura 94). Los resultados obtenidos revelan que la naturaleza del anión tiene una y z 255 influencia significativa en estos compuestos, como por ejemplo en los compuestos 96 y 97, en donde se observa una dependencia del momento dipolar estático con la naturaleza del contraión. Así, el compuesto 96 con el anión BF4ˉ posee el mayor momento dipolar calculado (  16.4 D) disminuyendo para el anión AcOˉ en el compuesto 97 (  8.5 D) y decreciendo drásticamente sin anión (  5.8 D). Adicionalmente, se calcula la energía de interacción para estos compuestos siendo 83.8 kcal mol-1 para el compuesto 96 mientras que 99.2 kcal mol-1 para el compuesto 97, lo que explicaría su fácil obtención mediante desplazamiento aniónico. Figura 94. Interacción de tipo trípode CH···anión calculada para el compuesto 93 en dos orientaciones. La distancia se muestra en Å Las propiedades ópticas de NLO-foros unidos al esqueleto polímero pueden variar considerablemente con respecto a su monómero debido a fenómenos de agregación que comúnmente modifican las geometrías locales de los correspondientes monómeros. 308 Sin embargo, estos resultados teóricos están calculados en fase gas por lo que se puede descartar un proceso de agregación. En relación a las propiedades NLO, los resultados teóricos (Tabla 21) muestran que los grupos donadores de electrones débiles como el grupo fenilo tienen un efecto opuesto en los parámetros moleculares. En este sentido, se observa poca influencia sobre el momento dipolar en el par 94/91 (  0.4 D). En cambio, en el par 92/93 que contiene átomos de flúor sobre los anillos aromáticos de las posiciones 2 y 6 se observa una importante variación de este parámetro (  3.3 D). Por otra parte, en base a estos cálculos se observa que la hiperpolarizabilidad de primer orden,  tot, se incrementa drásticamente 308 Ray, P. C.; Bonifassi, P.; Leszczynski, J. J. Phys. Chem. A 2006, 110, 89638969. 256 en compuestos que contienen un anillo de fenilo como sustituyente sobre el anillo de fenilo de la posición A [9.03 (91) a 26.78 (94); y 7.08 (92) a 25.23 (93); p-nitroanilina usada como referencia: 7.98, en 10-30 esu]. Adicionalmente, cuando se introduce un grupo fuertemente donador como el OMe se inducen grandes cambios tanto en el momento dipolar (16.4 D) como en la hiperpolarizabilidad (21.7 × 10-30 esu). En general, los sustituyentes sobre el anillo aromático localizado en las posiciones 2 y 6 (anillos B) del catión piridinio tienen una influencia mínima sobre las propiedades NLO a nivel molecular. En este contexto, comparando los compuestos 93 (R2 = F), 94 (R2 = H) y 95 (R2 = Me) se observa que el momento dipolar únicamente varía en 0.1 D al introducir grupos metilos en la posición para de los anillos de fenilo en C-2 y C-6. Además, en la misma línea sólo se observa un pequeño cambio de  tot. Especificamente, los sustituyentes flúor y metilo producen una ligera disminución del valor de  tot (par 94/93   1.55 y par 94/95   0.71, en 10-30 esu). Para todos los modelos calculados, el valor de la hiperpolarizabilidad es máximo en el eje x (Figura 93). Como se ha comentado previamente, para maximizar en una molécula las propiedades NLO se requiere elevados valores de polarizabilidad (), así como una diferencia notable entre el momento dipolar (  ) en estado fundamental (  g) y en estado excitado (  e). De acuerdo con los sustituyentes y la longitud de la conjugación p, los valores de polarizabilidad calculados se encuentran en el rango 367609 u.a. (86 y 124 u.a. para el compuesto de referencia p-nitroanilina), siguiendo la misma tendencia que para los valores de  . El máximo valor (609 u.a.) se obtiene para el compuesto 10 teniendo en cuenta los efectos del H2O como disolvente, los cuales se han introducido aplicando el modelo PCM. Además, en este sistema también se observa un incremento significativo del momento dipolar así como la hiperpolarizabilidad. El momento dipolar permanente de estos compuestos los hace materiales interesantes para aplicaciones no relacionadas con sus propiedades NLO descritas hasta el momento. Como consecuencia de su momento dipolar se pueden emplear como sondas para detectar interacciones dipolodipolo y dipolodipolo inducido, es decir, en disolventes de diferente naturaleza es posible detectar un cambio en sus propiedades solvatocrómicas, siendo aplicables como sensores de polaridad de disolventes. 309 309 Machado, V. G.; Stock, R. I.; Reichardt, C. Chem. Rev. 2014, 114, 1042910475. 257 Tabla 21. Parámetros ópticos, lineales y no lineales, en el estado fundamental para los monómeros empleados como modelos de los compuestos 91-97 a un nivel de teoría B3LYP/6-31G(d,p) Compuesto µx µy µz µg (D) a b  totc LUMO (eV) 91 –5.5 –2.5 –12.8 14.2 367 116 9.03 3.88 92 –5.7 –3.3 –13.2 14.7 370 129 7.08 3.79 93 1.2 1.7 –11.2 11.4 451 221 25.23 3.87 94 –6.9 –2.0 –12.8 14.6 458 235 26.78 3.84 94d –11.4 –5.4 –18.6 22.4 609 274 57.83 3.67 95 6.9 0.9 –12.7 14.5 490 243 26.07 3.73 96 –9.0 –1.1 –13.7 16.4 440 176 21.70 3.84 97 –5.6 –0.3 –6.4 8.5 414 149 19.64 2.49 Ref.e –7.1 0.0 0.8 7.2 86 95 7.98 4.29 Ref.d,e –10.1 0.0 0.7 10.2 124 157 31.81 3.83 a Polarizabilidad promedio (<>, en u.a.) calaculada a partir de (xx + yy + zz)/3; b La anisotropía de la polarizabilidad se calcula a partir de ([(xx - yy)2 + (yy - zz)2 + (zz - xx)2]/2)1/2; c La hiperpolarizabilidad de primer orden (  tot, en 10-30 esu) se ha calculado a partir de (  x2 +  y2 +  z2)1/2 empleando un nivel de teoría RHF/6-31G(d,p). El valor de  i (i = x, y o z) se define como está descrito en la Ref. [ 310 ]; d Incluye los efectos del disolvente (H2O) mediante el uso del modelo PCM; e Como referencia se ha usado la p-nitroanilina al mismo nivel de teoría. 310 Kanis, D. R.; Ratner, M. A.; Marks, T. J. Chem. Rev. 1994, 94, 195242. 258 Por otra parte, es necesario resaltar que para aplicaciones NLO la diferencia energética de los niveles HOMO y LUMO (desde 2.49 a 3.88 eV) debe ser lo más baja posible debido a que el valor de  depende fuertemente de este parámetro. 311 En relación al compuesto 94, que es el NLO-catióforo que presenta unas propiedades no lineales teóricas más prometedoras, la diferencia energía entre el HOMO y el LUMO es de 3.67 eV (Tabla 21, Figura 95). HOMO (94): .46 eV LUMO (94):  eV Figura 95. Representación de los orbitales moleculares HOMO y LUMO así como sus energías para el NLO-foro 94 a un nivel de teoría B3LYP/6-31G(d,p) 4.3.3. Diseño de sensores redox basados en complejos piridinio-quitosano Las sales de pirilio fluorescentes sintetizadas a lo largo de estos capítulos se encuentran en el rango de emisión de fluorescencia entre 465 (17) y 533 nm (20) en acetona con abs 312 por debajo de los 440 nm. Sin embargo, para diversas aplicaciones tales como sondas fluorescentes para el contraste de imagen, idealmente se requiere longitudes de onda tanto de excitación como de emisión que se encuentren en el rango de 650 a 900 nm. Además, se requieren otras características como brillo (dependiente de  fy ) o su estabilidad. 313 Por este motivo, con el objetivo de aumentar la conjugación de anillos aromáticos y, por tanto, desplazar sus abs y em se ha llevado a cabo la síntesis de las sales de pirilio 100-102 (Figura 96) siguiendo la metodología puesta a punto en los 311 Concretamente la hiperpolarizabilidad de primer orden se incrementa al disminuir la diferencia de energía HOMO-LUMO según la ecuación: 𝛽 ∝ 𝜇𝑒𝑔2Δ𝜇 𝐸𝑒𝑔2 ⁄ donde  eg es la transición del momento dipolar entre el estado fundamental y el estado excitado;   es la diferencia entre el momento dipolar del estado fundamental y el estado excitado y Eeg es la transición HOMO-LUMO 312 Como la excitación se produce en el máximo del espectro de absorción, por tanto, abs = exc. 313 Kobayashi, H.; Ogawa, M.; Alford, R.; Choyke, P. L.; Urano, Y. Chem. Rev. 2010, 110, 26202640. 259 capítulos anteriores. Así, cuando el 4-(4-metoxifenil)benzaldehído se trata con 4- fluoroacetofenona en presencia de BF3·Et2O se obtiene el compuesto 100 con un rendimiento del 66%. El cambio en la acetofenona sustituida en la posición para por la 4-fenilacetofenona permite la obtención del compuesto 101 con un rendimiento del 19%. Por último, para la síntesis del compuesto 102 (41%) se cambia el aldehído por el bifenil- 4-carboxaldehído. Figura 96. Sales de pirilio altamente conjugadas (100-102) sintetizadas como precursores En colaboración con el Prof. Pischel de la Universidad de Huelva estas compuestos se han caracterizado fotofísicamente mostrándose un resumen de su trabajo en la Tabla 22. A partir de los datos preliminares obtenidos, se observa que en estas condiciones todos los fluoróforos son estables y el que presenta una mayor em es el compuesto 100, pero con el rendimiento cuántico calculado más bajo (2.9%). Además, se observa que el rendimiento cuántico del compuesto 102 es 5 veces superior al del compuesto 101, del 266 4.5.3. RMN de 13C bajo el giro del ángulo mágico: 13C CPMAS RMN Los espectros de 13C bajo condiciones de giro en el ángulo mágico (  = 54.74º) y aplicando la polarización cruzada entre núcleos se han adquirido en un espectrómetro Bruker Avance III WB de 600 MHz con una sonda de 4 mm MAS BB y un rotor de ZrO2. El tiempo de polarización cruzada se ha ajustado a 2 ms y un tiempo de relajación (d1) de 2.5 s. Se ha aplicado una velocidad de giro de 10, 12 y 14 kHz para eliminar las bandas laterales de rotación (SSB), las cuales se pueden solapar con las señales del espectro. Los espectros de 13C se han referenciado externamente a partir del TMS. 4.5.4. Experimentos de difusión: Filtros de difusión y DOSY Los experimentos de difusión bidimensionales 2D 1H DOSY y los filtros de difusión se han adquirido en el espectrómetro Bruker Avance 500 MHz equipado con una sonda PABBO con gradiente en el eje z de 5 mm. Como secuencia de pulsos se ha empleado un gradiente de par de pulsos bipolar estándar con tiempo longitudinal para desvanecer las corrientes eddy (BPP-LED) correspondiente al programa de pulsos Bruker ledbpgps2. La duración del gradiente se ajustó a 3 ms y un tiempo para desvanecer las corrientes eddy de 5 ms. El tiempo de difusión se estableció en 250 ms. Para la realización del experimento DOSY se incrementó la fuerza del gradiente linealmente en 32 etapas desde 2 hasta 95 % como máxima fuerza de gradiente. Por cada gradiente, se ha acumulado 24 veces. En el caso de los filtros de difusión la fuerza del gradiente se fijó en el valor de máxima amplitud (95 %) acumulando durante 512 medidas. 4.5.5. Cálculo del rendimiento en derivados de quitosano El cálculo del rendimiento (%) se ha realizado a partir de un procedimiento modificado respecto al descrito a la bibliografía. 316 La modificación principal consiste en realizar una corrección teniendo en cuenta la humedad relativa (9.874%), la cual se ha obtenido a partir de un análisis un análisis térmico TGA/DSC (Figura 98). Para ello, se ha optimizado un rango de temperaturas entre 20 ºC y 400 ºC con una rampa de temperatura de 10 ºC min-1. Para enfriar y purgar el compartimento de la muestra se ha empleado gas N2 (100 mL min-1). 316 Sajomsang, W.; Tantayanon, S.; Tangpasuthadol, V.; Thatte, M.; Daly, W. H. Int. J. Biol. Macromol. 2008, 43, 7987. 267 Figura 98. Termograma DSC/TGA para el quitosano CS 1 4.5.6. Medidas de UV-visible y fluorescencia Los espectros UV-visible han sido realizados en un espectrofotómetro Jasco V-630 con un barrido espectral de 250 a 800 nm. Las medidas de fluorescencia se han llevado a cabo a 298.2 K en un espectrofluorímetro (Hitachi F-2500) a concentraciones no superiores a 0.1 de valor de absorbancia en el espectro de UV-visible. En todos los casos, la longitud de onda de excitación se corresponde con el máximo de absorción de los espectros UV-visible de cada uno de los compuestos, registrándose la intensidad de la luminiscencia entre 400-700 nm. Además, se ha confirmado que los resultados son independientes de la longitud de onda de excitación. Para la preparación de muestras, así como correspondientes diluciones, se ha empleado una mezcla de AcOH/H2O/MeOH (1:1:2) que permite la solubilidad de todos los compuestos. 4.5.7. Cálculos computacionales Los cálculos DFT se han realizado empleando el funcional de correlación de intercambio híbrido con tres parámetros de Becke y Lee-Yang-Parr (B3LYP) a un nivel de teoría 6-31G(d,p) incorporado en el programa Gaussian 09.165 Durante el proceso de optimización de las geometrías no se han aplicado restricciones de simetría y se ha confirmado que las estructuras son mínimos, al menos locales, por ausencia de frecuencias imaginarias. Para simplificar el cálculo, se han restringido los posibles 268 confórmeros, gracias a la libre rotación del hidroximetilo, empleando como modelo una unidad de 6-desoxi-D-glucopiranosa. Además, para simular el enlace glicosídico (1→4) se ha llevado a cabo una metilación ficticia de los grupos hidroxilos en las posiciones C- 1 y C-4. También se han calculado propiedades físicas tales como momento dipolar, polarizabilidad, hiperpolarizabilidad y los orbitales molecular HOMO y LUMO. 4.5.8. Síntesis y caracterización de sales de piridinio basadas en quitosano 4.5.8.1. Procedimiento general A: A una disolución acuosa de quitosano (100 mg) en AcOH (25 mL, pH 4.0–4.6) se le añade una disolución de la correspondiente sal de pirilio (0.30 mmol) en MeOH (100 mL). La disolución resultante se calienta a 65 ºC siendo monitorizada mediante c.c.f (MeOH como eluyente) y absorción UV (254 nm) en el origen, indicando la incorporación de la unidad aromática. La mezcla de reacción se deja evolucionar a temperatura ambiente y se trata con NaOH 4 M (pH 11.8–12.5). El sólido resultante se filtra y se lava sucesivamente con H2O (2 × 2 mL), EtOH (2 × 4 mL), CH2Cl2 (2 × 2 mL) y acetona (2 × 2 mL) obteniéndose la correspondiente sal de piridinio derivada de quitosano pura. 4.5.8.2. Procedimiento general B: Se prepara una disolución acuosa de quitosano (100 mg) en AcOH (25 mL) y se ajusta el pH a 6.3. Sobre esta disolución se adiciona una disolución de la correspondiente sal de pirilio (0.30 mmol) en MeOH (100 mL). La disolución resultante se caliente a 65 ºC durante 24 h y se añade AcOH hasta un valor de pH de 5.1 y se mantiene a 65 ºC siendo monitorizada mediante c.c.f (MeOH como eluyente) y absorción UV (254 nm) en el origen indicativo de la incorporación de sal. La mezcla de reacción se deja evolucionar a temperatura ambiente y se trata con NaOH 4 M (pH 12.4). El sólido resultante se filtra y se lava sucesivamente con H2O (2 × 2 mL), EtOH (2 × 4 mL), CH2Cl2 (2 × 2 mL) y acetona (2 × 2 mL) obteniéndose la correspondiente sal de piridinio-quitosano pura. 269 Tetrafluoroborato de N-[(1→4)-2-desoxi--D-glucanil]-2,4,6-trifenilpiridinio (91) Procedimiento A. Compuestos de partida: CS 1 (100 mg) y el tetrafluoroborato de 2,4,6-trifenilpirilio 17 (119 mg, 0.30 mmol) a pH 4.3. Tras 144 h se obtiene el compuesto 91 (84 mg, 97%) como un sólido amarillo tenue. DS: 1.4%. Procedimiento B. Compuestos de partida: CS 1 (100 mg) y el tetrafluoroborato de 2,4,6-trifenilpirilio 17 (119 mg, 0.30 mmol) a pH 5.1. Tras 144 h se obtiene el compuesto 91 (84 mg, 94%) como un sólido amarillo tenue. DS: 4.3%. Rf (MeOH): 0; IR: 3326, 2873, 1656, 1575, 1417, 1372, 1313, 1151, 1061, 1025 y 895 cm-1. UVvisible (AcOH/H2O/MeOH): max 403, 342 y 248 nm. Fluorescencia (AcOH/H2O/MeOH): em 465 nm. 1H RMN (700 MHz, CD3COOD/D2O): δ = 7.64–7.07 (m, 17H), 4.93 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.95–3.75 (m, 6H), 3.24 (s, 1H) y 2.05 (m, 3H); 13C CPMAS RMN (150.9 MHz): δ = 174.1, 141.8, 130.5, 104.8, 83.4, 75.4, 60.9, 57.8 y 23.6; 19F RMN (470 MHz, CD3COOD/D2O): δ = –153.81 (10BF4ˉ) y –155.72 (11BF4ˉ). La aplicación del procedimiento general (a) para las reacciones de CS 2 y CS 3 con el compuesto 17 da lugar a los compuestos 98 (61 mg, 90%) y 99 (55mg, 65%), respectivamente. 270 Tetrafluoroborato de N-[(1→4)-2-desoxi--D-glucanil]-4-fenil-2,6-di-(4-fluorofenil) piridinio (92) Procedimiento A. Compuestos de partida: CS 1 (100 mg) y el tetrafluoroborato de 4- fenil-2,6-di-(4-fluorofenil)pirilio 24 (130 mg, 0.30 mmol) a pH 4.2. Tras 63 h se obtiene el compuesto 92 (76 mg, 87%) como un sólido amarillo tenue. DS: 1.2%. Procedimiento B. Compuestos de partida: CS 1 (100 mg) y el tetrafluoroborato de 4- fenil-2,6-di-(4-fluorofenil)pirilio 24 (119 mg, 0.30 mmol) a pH 5.1. Tras 213 h se obtiene el compuesto 92 (69 mg, 77%) como un sólido amarillo tenue. DS: 3.4%. Rf (MeOH): 0; IR: 3326, 2873, 1651, 1575, 1417, 1372, 1313, 1151, 1061, 1025 y 895 cm-1. UVvisible (AcOH/H2O/MeOH): max 266 nm; Fluorescencia (AcOH/H2O/MeOH): em 354 nm. 1H RMN (700 MHz, CD3COOD/D2O): δ = 7.88–7.15 (m, 15H), 4.94 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.96–3.76 (m, 6H), 3.25 (s, 1H) y 2.05 (m, 3H); 13C CPMAS RMN (150.9 MHz): δ = 174.8, 142.8, 128.4, 105.1, 82.8, 75.5, 60.8, 58.0 y 23.7; 19F RMN (470 MHz, CD3COOD/D2O): δ = –113.25 (C–F), –153.75 (10BF4ˉ) y –155.55 (11BF4ˉ). Tetrafluoroborato de N-[(1→4)-2-desoxi--D-glucanil]-4-bifenil-2,6-di-(4- fluorofenil)piridinio (93) 271 Procedimiento A. Compuestos de partida: CS 1 (63 mg) y el tetrafluoroborato de 4- bifenil-2,6-di-(4-fluorofenil)pirilio 32 (96 mg, 0.19 mmol) a pH 4.0. Tras 66 h se obtiene el compuesto 93 (42 mg, 77%) como un sólido amarillo tenue. DS: 1.1%. Rf (MeOH): 0; IR: 3326, 2873, 2359, 1651, 1575, 1417, 1372, 1313, 1151, 1061, 1025 y 895 cm-1. UVvisible (AcOH/H2O/MeOH): max 419, 307 y 255 nm; Fluorescencia (AcOH/H2O/MeOH): em 386 nm. 1H RMN (700 MHz, CD3COOD/D2O): δ = 8.53–7.25 (m, 19H), 4.93 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.95–3.75 (m, 6H), 3.24 (s, 1H) y 2.05 (m. 3H); 13C CPMAS RMN (150.9 MHz): δ = 174.4, 142.1, 127.0, 105.1, 83.8, 75.3, 61.0, 57.5 y 23.6; 19F RMN (470 MHz, CD3COOD/D2O): δ = –101.50 (C–F), –153.74 (10BF4ˉ) y –155.57 (11BF4ˉ). Tetrafluoroborato de N-[(1→4)-2-desoxi--D-glucanil]-4-bifenil-2,6-difenilpiridinio (94) Procedimiento A. Compuestos de partida: CS 1 (100 mg) y el tetrafluoroborato de 4- bifenil-2,6-difenilpirilio 19 (142 mg, 0.30 mmol) a pH 4.5. Tras 144 h se obtiene un sólido amarillo tenue, el cual se disuelve en AcOH/H2O (3:1) y se mantiene en agitación durante 30 min. La disolución se alcaliniza mediante la adición de NaOH 4M hasta pH 12.0. El sólido resultante se filtra y se lava sucesivamente con H2O (2 × 2 mL), EtOH (2 × 4 mL), CH2Cl2 (2 × 2 mL) y acetona (2 × 2 mL) obteniéndose el compuesto 94 (60 mg, 70%) como un sólido amarillo tenue. DS: 0.5%. Rf (MeOH): 0; IR: 3326, 2873, 1648, 1579, 1417, 1372, 1313, 1151, 1061, 1025 y 895 cm-1; UVvisible (AcOH/H2O/MeOH): max 410 y 270 nm; Fluorescencia (AcOH/H2O/MeOH): em 376 nm. 1H RMN (700 MHz, CD3COOD/D2O): δ = 7.90–7.37 (m, 21H), 4.93 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.95–3.75 (m, 6H), 3.24 (s, 1H) y 2.05 (m, 3H); 13C CPMAS RMN (150.9 MHz): δ = 174.3, 142.7, 128.3, 105.3, 83.1, 75.4, 61.2, 57.7 y 23.7; 19F RMN (470 MHz, CD3COOD/D2O): δ = –150.03 272 (10BF4ˉ) y –156.00 (11BF4ˉ). Tetrafluoroborato de N-[(1→4)-2-desoxi--D-glucanil]-4-bifenil-2,6-di-(4- metilfenil)piridinio (95) Procedimiento A. Compuestos de partida: CS 1 (100 mg) y el tetrafluoroborato de 4- bifenil-2,6-di-(4-metilfenil)pirilio 20 (155 mg, 0.30 mmol) a pH 4.4. Tras 66 h se obtiene el compuesto 95 (89 mg, 99%) como un sólido amarillo tenue. DS: 1.2%. Rf (MeOH): 0; IR: 3326, 2873, 1648, 1575, 1417, 1372, 1313, 1151, 1061, 1025, 895 y 740 cm-1; UVvisible (AcOH/H2O/MeOH): max 426, 302 y 264 nm; Fluorescencia (AcOH/H2O/MeOH): em 392 nm. 1H RMN (700 MHz, CD3COOD/D2O): δ = 8.44–6.99 (m, 19H), 4.95 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.98–3.76 (m, 6H), 3.25 (s, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.54 (s, 3H) y 2.05 (m, 3H); 13C CPMAS RMN (150.9 MHz): δ = 173.5, 141.2, 129.2, 104.3, 82.6, 75.2, 61.1, 57.4, 31.3 y 23.3; 19F RMN (470 MHz, CD3COOD/D2O): δ = –144.44 (10BF4ˉ) y –153.83 (11BF4ˉ). Tetrafluoroborato de N-[(1→4)-2-desoxi--D-glucanil]-2,6-di-(4-fluorofenil)-4-(4- metoxifenil)piridinio (96) 273 Procedimiento B. Compuestos de partida: CS 1 (30 mg) y el tetrafluoroborato de 2,6- di-(4-fluorofenil)-4-(4-metoxifenil)pirilio 34 (47 mg, 0.10 mmol) a pH 5.2. Tras 166 h se obtiene el compuesto 96 (17 mg, 67%) como un sólido amarillo tenue. DS: 1.4%. 1H RMN (700 MHz, CD3COOD/D2O): δ = 7.84–6.98 (m, 14H), 4.94 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.96–3.62 (m, 6H), 3.25 (s, 3H), 3.24 (s, 1H) y 2.05 (m, 3H). Acetato de N-[(1→4)-2-desoxi--D-glucanil]-2,6-di-(4-fluorofenil)-4-(4- metoxifenil)piridinio (97) Procedimiento A. Compuestos de partida: CS 1 (100 mg) y el tetrafluoroborato de 2,6-di-(4-fluorofenil)-4-(4-metoxifenil)pirilio 34 (139 mg, 0.30 mmol) a pH 4.6. Tras 122 h se obtiene un sólido color crema, el cual se disuelve en AcOH/H2O (3:1) y se mantiene en agitación durante 30 min. La disolución se alcaliniza mediante la adición de NaOH 4M hasta pH 12.5. El sólido resultante se filtra y se lava sucesivamente con H2O (2 × 2 mL), EtOH (2 × 4 mL), CH2Cl2 (2 × 2 mL) y acetona (2 × 2 mL) obteniéndose el compuesto 97 (63 mg, 73%) como un sólido amarillo tenue. DS: 0.4%. Rf (MeOH): 0; IR: 3326, 2873, 1648, 1560, 1417, 1372, 1313, 1151, 1061, 1025 y 895 cm-1. UVvisible (AcOH/H2O/MeOH): max 419, 359 y 310 nm; Fluorescencia (AcOH/H2O/MeOH): em 451 nm. 1H RMN (700 MHz, CD3COOD/D2O): δ = 7.89–6.84 (m, 14H), 4.92 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.94–3.75 (m, 6H), 3.37 (s, 3H), 3.24 (s, 1H) y 2.05 (m, 3H); 13C CPMAS RMN (150.9 MHz): δ = 173.3, 141.1, 136.5, 104.5, 82.6, 74.4, 60.1, 56.9, 24.1 y 22.6. 19F RMN (470 MHz, CD3COOD/D2O): δ = –102.25 (C–F). 274 4.5.9. Síntesis compuestos de pirilio y piridinio como sensores redox Tetrafluoroborato de 2,6-di-(4-fluorofenil)-4-[4-(metoxifenil)fenil]pirilio (100) Una dispersión de 4-(metoxifenil)benzaldehído (500 mg, 2.36 mmol) en tolueno (4.5 mL) se calienta a 70ºC hasta completa disolución. Seguidamente, se añade 4- fluoroacetofenona (715 µL, 5.89 mmol) y BF3·Et2O (760 µL, 6.16 mmol) y la mezcla se calienta a 80ºC adquiriendo un color oscuro. Tras 23 horas la reacción se da por terminada y se evapora hasta sequedad. El residuo se lava con H2O (2 × 5 mL) y se trata con EtOH (5 mL). El sólido precipitado se filtra y se lava abundantemente con EtOH obteniéndose el compuesto 100 (842 mg, 66%) como un sólido rojizo lo suficientemente puro para las siguientes transformaciones. Rf (Hexano/AcOEt 4:1): 0; IR: 3107, 1678, 1587, 1490, 1242, 1165, 1057 y 821 cm-1. UVvisible (CH2Cl2): max 496 nm. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.12 (s, 2H, H-3 y H-5), 8.69-8.66 (m, 6H, H-2a, 6a, 2b, 6b, 2c y 6c), 8.06 (d, 2H, J = 8.7 Hz, H-3a y 5a), 7.91 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H-2d y 6d), 7.65 (t, 4H, J = 8.8 Hz, H-3b, 5b, 3c y 5c), 7.12 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H-3d y 5d) y 3.85 (s, 3H, OCH3); 13C RMN (125 MHz, DMSO-d6): δ = 168.5 (C-2 y C-6), 166.0 (d, J = 256.0 Hz, C-4b y C- 4c), 164.0, 160.4, 146.5, 131.8 (d, J = 9.2 Hz, C-2b, 6b, 2c y 6c), 131.0 (C-2a y C-6a), 130.2, 130.1, 128.6 (C-2d y C-6d), 127.0 (C-3a y C-5a), 125.8 (d, J = 2.5 Hz, C-1b y C- 1c), 117.1 (d, J = 22.5 Hz, C-3b, 5b, 3c y 5c), 114.7 (C-3d y C-5d), 114.0 (C-3 y C-5) y 55.3 (OCH3). 19F RMN (470 MHz, DMSO-d6): δ = −102.48 (m, C-F), −148.33 (10BF4−) y −148.39 (JF,B11 = 1.0 Hz,11BF4−). ESIHRMS: m/z 451.1490, calculado para C30H21O2F2+: 451.1504. 275 Tetrafluoroborato de 2,6-di-(bifenil-4-il)-4-[4-(metoxifenil)fenil]pirilio (101) A una dispersión de 4-(metoxifenil)benzaldehído (474 mg, 2.23 mmol) en tolueno (4.5 mL) se añade 4-fenilacetofenona (1.1 g, 5.58 mmol) y se calienta a 80ºC. Sobre la disolución resultante se añade BF3·Et2O (717 µL, 5.81 mmol) y la mezcla se mantiene a esta temperatura durante 25 h. Seguidamente, se concentra a presión reducida y el residuo obtenido se lava con H2O (3 × 5 mL) y EtOH (2 × 5 mL). El sólido se filtra y se recristaliza de 1,2-dicloroetano obteniéndose el compuesto 101 (283 mg, 19%) como un sólido rojo oscuro. Rf (Hexano/AcOEt 4:1): 0; IR: 3056, 1622, 1587, 1484, 1245, 1178, 1057, 825, 768 y 694 cm-1. UVvisible (CH2Cl2): max 486 nm. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.19 (s, 2H, H-3 y H-5), 8.73 (d, 2H, J = 8.7 Hz, H-2a y 6a), 8.69 (d, 4H, J = 8.5 Hz, H-2b, 6b, 2c y 6c), 8.12 (d, 4H, J = 8.5 Hz, H-3b, 5b, 3c y 5c), 8.07 (d, 2H, J = 8.5 Hz, H-3a y 5a), 7.93-7.90 (m, 6H, H-2d, 6d, 2e, 6e, 2f y 6f), 7.59 (t, 4H, J = 7.4 Hz, H-3e, 5e, 3f y 5f), 7.52 (t, 2H, J = 7.3 Hz, H-2e y 2f), 7.13 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H-3d y 5d) y 3.86 (s, 3H, OCH3); 13C RMN (125 MHz, DMSO-d6): δ = 169.0 (C-2 y C-6), 163.5, 160.4, 146.3, 146.0, 138.1, 130.9 (C-2a y C-6a), 130.4, 130.1, 129.4 (C-2b, 6b, 2c y 6c), 129.2 (C-3e, 5e, 3f y 5f), 129.1 (C-4e y 4f), 128.6 (C-2d y 6d), 128.1, 127.8 (C-3b, 5b, 3c y 5c), 127.2 (C-2e, 6e, 2f y 6f), 127.0 (C-3a y 5a), 114.7 (C-3d y C-5d), 114.1 (C-3 y C-5) y 55.4 (OCH3). 19F RMN (470 MHz, DMSO-d6): δ = −148.33 (10BF4−) y −148.39 (JF,B11 = 1.0 Hz,11BF4−). ESIHRMS: m/z 567.2302, calculado para C42H31O2+: 567.2319. 281 generación electroquímica de H2O2. 323 Aunque su papel en catálisis está menos desarrollado, complejos quitosano-cobalto se emplean en la oxidación de alquilos en arenos y alcoholes tanto primarios como secundarios. 324 Especialmente relevante son los complejos quitosano con Co(acac)2 con propiedades magnéticas empleados en la síntesis de carbonatos cíclicos a partir de olefinas (Esquema 25). 325 Esquema 25. Carbonilación oxidativa del 4-metilestireno empleando el complejo Co(acac)2-QPB@MCS como catalizador Es conocido que el quitosano forma con facilidad bases de Schiff, especialmente de aldehídos como los derivados del salicilaldehído. Estas bases de Schiff pueden coordinarse a elementos metálicos como el Co(II) o Mn(II) dando lugar a catalizadores efectivos para la síntesis de oxazolidin-2-onas mediante cabonilación oxidativa de 2- aminoalcoholes, 326 de manera similar al Esquema 25. Adicionalmente, catalizadores basados en estas bases de Schiff de metales, también de metales como Mn y Co catalizan la oxidación del ciclohexeno dango lugar a una mezcla de diferentes productos oxidados (Esquema 26). 327 Relacionado con estas oxidaciones, catalizadores de tipo imina basados en Ni(II)-quitosano, también posibilitan la oxidación del ciclohexano a ciclohexanona y 323 Hu, D. D.; Shi, Q. Z.; Tang, Z. X.; Fang, Y.; Kennedy, J. F. Carbohydr. Polym. 2001, 45, 385393. 324 Shaabani, A.; Boroujeni, M. B.; Sangachin, M. H. J. Chem. Sci. 2015, 127, 19271935. 325 Kumar, S.; Singhal, N.; Singh, R. K.; Gupta, P.; Singh, R.; Jain, S. L. Dalton Trans. 2015, 44, 1186011866. 326 Liu, J.; Sun, W.; Zheng, S.; Xia, C. Helv. Chim. Acta 2007, 90, 15931598. 327 Caia, X.; Wanga, H.; Zhanga, Q.; Tonga, J.; Lei, Z. J. Mol. Catal. A: Chem. 2014, 383-384, 217224. 282 ciclohexanol, sin embargo, de manera menos efectiva que el catalizador de Fe(III) comentado previamente. 328 Esquema 26. Oxidación del ciclohexeno catalizada por un complejo de Co(II)-base de Schiff derivada de quitosano Por otra parte, la formación de complejos de Ru con quitosano se ha desarrollado de manera testimonial hasta la fecha. Sin embargo, recientemente se ha descrito el uso de Ru soportado sobre quitosano como catalizar heterogéneo para la hidratación de nitrilos tanto aromáticos como bencílicos formando las correspondientes amidas de manera eficiente y empleando H2O como disolvente (Esquema 27). 329 Cuando esta reacción se lleva a cabo bajo irradiación microondas se obtienen conversiones > 93% en menos de 90 min de reacción. Además la reacción es compatible con otros grupos funcionales como NO2, CHO, OMe o NMe2. Adicionalmente, un catalizador de Ru soportado sobre 6- pivaoilquitosano de alto peso molecular se empleado en la hidrogenación asimétrica homogénea de cetonas dando excesos enantioméricos de hasta el 70% con rendimientos de moderados a buenos. 330 Esquema 27. Reacción de hidratación de nitrilos catalizada por el complejo Ru(III)-quitosano 328 Antony, R.; David, T.; Saravanan, K.; Karuppasamy, K.; Balakumar, S. Spectroc. Acta Pt. A-Molec. Biomolec. Spectr. 2013, 103, 423430. 329 Baig, R. B. N.; Nadagouda, M. N.; Varma, R. S. Green Chem. 2014, 16, 21222127. 330 Babin, M.; Clément, R.; Gagnon, J.; Fontaine, F.-G. New J. Chem. 2012, 36, 15481551. 283 Los procesos catalíticos que envuelven a la química del Pd se han desarrollado en gran medida gracias a las reacciones de acoplamiento cruzado siendo ejemplos notables de ésta las reacciones de Suzuki (entre ácidos borónicos y haluros de arilo), 331 Heck (entre alquenos y haluros de arilo), 332 Stille (a partir de estannanos y un haluro que actúe como electrófilo), 333 Negishi (entre compuestos de organozinc y haluros de arilo) 334 o Sonogashira (entre un alquino y un haluro/triflato de arilo o vinilo), 335 entre otras. Estas reacciones se emplean como herramientas fundamentales en síntesis orgánica al permitir la formación de enlaces CC en condiciones suaves. En este contexto, se ha empleado el quitosano como soporte para el catalizador de Pd, evaluándose su actividad catalítica en las reacciones de acoplamiento cruzado. Así, derivados de quitosano basados en piridinil iminas han mostrado ser efectivos tanto en la reacción de Suzuki como en la reacción de Heck. 336 No obstante, para llevar a cabo la reacción de Suzuki a menudo se requieren elevadas temperaturas, largos tiempos de reacción, gran cantidad de disolvente y atmosfera inerte. Sin embargo, cuando se emplea otro catalizador derivado de quitosano se produce el acoplamiento de tipo Suzuki (Esquema 28) mediante irradiación microondas en ausencia de disolvente y con tiempos de reacción bajos (4 min). 337 Otras modificaciones incluyen este acoplamiento cruzado en estado sólido asistido mediante ultrasonidos para arilos poco reactivos. 338 331 Suzuki, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 67226737. 332 Mc Cartney, D.; Guiry, P. J. Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 51225150. 333 Cordovilla, C.; Bartolome, C.; Martínez-Ilarduya, J. M.; Espinet, P. ACS Catal. 2015, 5, 30403053. 334 (a) Negishi, E. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 67386764; (b) Haas, D.; Hammann, J. M.; Greiner, R.; Knochel, P. ACS Catal. 2016, 6, 15401552. 335 Chinchilla, R.; Nájera, C. Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 50845121. 336 Hardy, J. J. E.; Hubert, S.; Macquarrie, D. J.; Wilson, A. J. Green Chem. 2004, 6, 5356. 337 (a) Baran, T.; Inanan, T.; Mentes, A. Carbohydr. Polym. 2016, 145, 2029; (b) Baran, T.; Aciksöz, E.; Mentes, A. Carbohydr. Polym. 2016, 142, 189198. 338 Cravotto, G.; Garella, D.; Tagliapietra, S.; Stolle, A.; Schüßler, S.; Leonhardt, S. E. S.; Ondruschka, B. New. J. Chem. 2012, 36, 13041307. 284 Esquema 28. Reacción de Suzuki para la formación de biarilos catalizada por un complejo de Pd-quitosano Uno de los problemas, en general, del uso de soportes con gran área superficial tales como silica, alumina o zeolitas es la falta de accesibilidad de los reactivos a los sitios activos, hecho que provoca en general la disminución de la actividad catalítica y la eficiencia. Una estrategia para paliar esta accesibilidad es el uso de nanoparticulas en las reacciones de acoplamiento cruzado, conocida como nanocatálisis. 339 En este campo, el quitosano presenta unas propiedades únicas para formar nanopartículas metálicas 340 así como poliméricas. 341 Esta propiedad permite obtener sistemas de tipo Pd@CS como catalizadores para la reacción de Heck en líquidos iónicos consiguiéndose rendimientos y conversiones excelentes, pero requiriéndose el ajuste de la temperatura a 130ºC. 342 Con esta misma filosofía este sistema se ha aplicado a la reacción de Suzuki obteniéndose buenos rendimientos a temperatura ambiente tras 5 horas de reacción. 343 Por último, relacionado con las reacciones de acoplamiento catalizadas por Pd, se han empleado varios catalizadores basados en microesferas de quitosano en la reacción de Sonogashira (Esquema 29) con rendimientos excelentes. 344 Por otra parte, otras aplicaciones para los catalizadores derivados de Pd son las hidrogenaciones. En este 339 Fihri, A.; Bouhrara, M.; Nekoueishahraki, B.; Basset, J.-M.; Polshettiwar, V. Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 51815203. 340 Prado-Gotor, R.; López-Pérez, G.; Martín, M. J.; Cabrera-Escribano, F.; Franconetti, A. J. Inorg. Biochem. 2014, 135, 7785. 341 Calvo, P.; Remuñan-López, C.; Vila-Jato, J. L.; Alonso, M. J. J. Appl. Polym. Sci. 1997, 63, 125132. 342 Calò, V.; Nacci, A.; Monopoli, A.; Fornaro, A.; Sabbatini, L.; Cioffi, N.; Ditaranto, N. Organometallics 2004, 23, 51545158. 343 Cotugno, P.; Casiello, M.; Nacci, A.; Mastrorilli, P.; Dell’Anna, M. M.; Monopoli, A. J. Organomet. Chem. 2014, 752, 15. 344 Frindy, S.; Primo, A.; Lahcini, M.; Bousmina, M.; Garcia, H.; El Kadib, A. Green Chem. 2015, 17, 18931898. 285 campo, el complejo Pd-quitosano se emplea en la hidrogenación del cinamato de etilo para obtener el hidrocinamato de etilo, asistida mediante irradiación microondas. 345 Esquema 29. Reacción de Sonogashira catalizada por microesferas funcionalizadas de quitosano El último metal que se va a desarrollar por su formación de complejos con el quitosano es el Cu, el cual es ampliamente empleado en reacciones de cicloadiciones 1,3 dipolares, comúnmente conocidas como “química click”. Estas reacciones están catalizadas mediante Cu(I) siendo el caso más típico la cicloadición entre azidas y alquinos formando 1,2,3-triazoles. 346 En este campo, complejos Cu-quitosano posibilitan la síntesis one pot de 1,2,3-triazoles sustituidos a partir de ácidos borónicos, acetilenos y NaN3 (Esquema 30). En especial destacan las condiciones suaves de reacción, llevándose a cabo en H2O y a temperatura ambiente. 347 Este mismo sistema catalítico permite, además, la obtención de arilsulfonas mediante acoplamiento de tipo CS, aplicándose esta reacción a la síntesis del fármaco antiulceroso zolimidina. 348 Esquema 30. Reacción de cicloadición para formar 1,2,3-triazoles catalizada mediante el complejo Cu(II)-quitosano 345 Raspolli-Gallettia, A. M.; Antonetti, C.; Bertoldo, M.; Piccinelli, F. Appl. Catal. A-Gen. 2013, 468, 95101. 346 Gil, M. V.; Arévalo, M. J.; López, O. Synthesis 2007, 11, 15891620. 347 Kumar, B. S. P. A.; Reddy, K. H. V.; Karnakar, K.; Satish, G.; Nageswar, Y. V. D. Tetrahedron Lett. 2015, 56, 19681972. 348 Shen, C.; Xu, J.; Yu, W.; Zhang, P. Green Chem. 2014, 16, 30073012. 286 Adicionalmente, complejos Cu-quitosano, solubles en H2O, han mostrado ser efectivos en la oxidación homogénea de o- y p-hidroquinonas. Otra reactividad mostrada por estos complejos le confiere la capacidad de catalizar la síntesis de piridinas trisustituidas. Este proceso transcurre vía rotura de un enlace CN de la bencilamina en condiciones aeróbicas. En este caso el catalizador de Cu está soportado sobre una nanopartícula magnética de quitosano, lo que permite una buena separabilidad magnética así como reciclabilidad y buena estabilidad química. 349 De la misma manera, que se tiene lugar la rotura del enlace CN, se puede catalizar la reacción de N-arilación de aminas mediante formación de enlaces CN a partir de aminas y ácidos borónicos, de especial interés en la síntesis de moléculas bioactivas. La síntesis de N-arilaminas, conocida como acoplamiento de Chan-Lam, está catalizada mediante un catalizador de Cu. Así, cuando se emplea un complejo de un complejo de Cu(II) con un derivado de quitosano de tipo imina se obtienen las N-arilaminas (Esquema 31) con buenos rendimientos y una reciclabilidad del catalizar adecuada. 350 Esquema 31. Reacción de N-arilacion entre la anilina y el ácido fenilborónico catalizada mediante el complejo Cuimina derivada de quitosano 5.1.2 Avanzando hacia la Química Verde: Implicación del quitosano en organocatálisis La sustitución de los complejos de metales de transición, a menudo tóxicos, por moléculas de fácil manejo y obtención así como benignas desde un punto de vista medio ambiental es uno de los grandes retos en la actualidad. Además, el empleo de metales de transición conlleva problemas económicos asociados a la preparación de costosos ligandos quirales. La sostenibilidad de estos procesos, ideológicamente, no sólo incluye 349 Shaabani, A.; Boroujeni, M. B.; Laeini, M. S. RSC Adv. 2016, 6, 2770627713. 350 Anuradha; Kumari, S.; Pathak, D. D. Tetrahedron Lett. 2015, 56, 41354142. 287 aspectos relacionados con la eficiencia de los catalizadores, generalmente basados en actividad catalítica y rendimiento, si no también hay que considerar factores como la accesibilidad, reusabilidad y eliminación de los residuos generados. Por este motivo, el catalizador más eficiente no sólo tiene que ser el más activo y selectivo, sino también el que proporcione una accesibilidad más “verde”. 351 Con este trasfondo como objetivo surge la organocatálisis como herramienta más accesible que la catálisis metálica convencional. Particularmente interesante por sus propiedades destaca la amino catálisis, en sus múltiples variaciones como la catálisis vía enamina, iminio o catálisis SOMO. Sin embargo, a pesar del avance notable en organocatalisis asimétrica, las transformaciones no asimétricas organocatalizadas, como las reacciones de cicloadición, Diels-Alder o multicomponentes, permanece en la actualidad en una etapa larvaria de su desarrollo. 352 La interacción o modo de activación de un catalizador con un sustrato puede ser de dos tipos fundamentalmente: covalente y no covalente. La interacción covalente con el sustrato da lugar a ciclos catalíticos con intermedios catalizador-sustrato unidos mediante un enlace covalente. Este modo de interacción incluye la catálisis mediante ácidos o bases de Lewis. Por otra parte, la interacción no covalente entre el catalizador y el sustrato implica la formación de pares iónicos como intermedio en la catálisis mediante ácidos o bases de Brønsted así como en la catálisis mediante transferencia de fase. Además, como es de esperar, en la catálisis mediante enlace de hidrógeno, éstos gobiernan la interacción de catalizador con el sustrato. 353 Así, el quitosano en organocatálisis se puede visionar en función del papel que posea en la reacción, tales como ácido de Lewis o de Brønsted, base de Brønsted, agente de transferencia de fase o dador/aceptor de enlaces de hidrógeno. Como este polímero presenta un esqueleto quiral poliaminado posee un gran potencial en organocatalisis. Desde un punto de vista de la organocatálisis se consideran dos enfoques, en el primero de ellos el quitosano actúa como soporte para un catalizador orgánico, mientras que en la segunda aproximación el quitosano es propiamente el organocatalizador de la reacción. 354 351 Sheldon, R. A. Chem. Soc. Rev. 2012, 41, 14371451. 352 Ren, Q.; Wang, J. Asian J. Org. Chem. 2013, 2, 542557. 353 Seayad, J.; List, B. Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 719724. 354 Mahé, O.; Brière, J.-F.; Dez, I. Eur. J. Org. Chem. 2015, 25592578. 288 La primera aproximación, en la que el “quitosano” actúa como soporte, se pone de manifiesto cuando se ancla al esqueleto polimérico una unidad de dihidronicotinamida en la reacción de reducción del benzoilformiato de etilo a mandalato de etilo. No obstante, debido a incompatibilidades de los grupos aminos con las reacciones llevadas a cabo en la cuaternización de la dihidronicotinamida, éstos se acetilan, por lo que el catalizador final es un derivado de quitina, la cual ejerce también inducción asimétrica sobre la configuración del producto obtenido en la reacción. 355 La primera aplicación del quitosano como base de Lewis es la formación de carbonatos cíclicos a partir de epóxidos y CO2 (Esquema 32). 356 Esta reacción generalmente está catalizada mediante sales de amonio, las cuales al ser soportadas sobre quitosano posibilita una fácil recuperación y el reciclado del catalizador. Se considera una activación mediante base de Lewis por el anión, mientras que los grupos hidroxilos del quitosano previsiblemente activan el anillo de oxirano mediante enlace de hidrógeno. La influencia del anión puede explicar la variación del rendimiento con el haluro empleado (71% y cuantitativo, para Clˉ y Iˉ, respectivamente), mientras que la activación mediante enlace de hidrógeno se intuye al disminuir los rendimientos al cambiar el quitosano por otro tipo de soporte. Esquema 32. Reacción de cicloadición de epóxidos y CO2 catalizada mediante quitosano cuaternizado Para esta misma reacción se han descrito otros sistemas. En este contexto, se obtienen los carbonatos cíclicos de 5 miembros con elevada conversión y selectividad empleando el quitosano funcionalizado con el 1-etil-3-metilimidazolio como sistema catalítico. 357 Además, se observa el mismo efecto del anión comentado anteriormente. Por otra parte, 355 Kurita, K.; Hayakawa, M.; Nishiyama, Y.; Harata, M. Carbohydr. Polym. 2002, 47, 714. 356 Zhao, Y.; Tian, J.-S.; Qi, X.-H.; Han, Z.-N.; Zhuang, Y.-Y.; Hea, L.-N. J. Mol. Catal. A: Chem. 2007, 271, 284289. 357 Sun, J.; Wang, J.; Cheng, W.; Zhang, J.; Li, X.; Zhang, S.; She, Y. Green Chem. 2012, 14, 654660. 289 cuando se cuaterniza directamente el grupo amino del quitosano se obtiene un catalizador, de naturaleza heterogénea, efectivo para la síntesis de carbonatos a partir de epóxidos. 358 Con esta filosofía se lleva a cabo la síntesis de oxazolidininas a partir de aziridinas y CO2. 359 Cuando se soporta sobre el esqueleto polimérico el aminoácido L-prolina se obtiene un catalizador heterogéneo para la reacción aldólica en su versión asimétrica (Esquema 33). La reacción transcurre previsiblemente vía enamina tanto en disolventes orgánicos como en H2O, no obstante, en este último se consigue una mayor enantioselectividad. Más aún, la introducción de un surfactante neutro como el Tween-20, que permita la formación de micelas, incrementa los rendimientos y enantioselectividad de esta reacción. 360 Esquema 33. Reacción aldólica catalizada por quitosano-L-prolina Los derivados de quitosano también están implicados en catálisis como bases de Brønsted. Este caso se debe a la introducción sobre el polímero de aminas primarias, aplicándose a la autocondensación aldólica de aldehídos alifáticos. 361 Basada en este tipo de catálisis, se obtienen heterociclos mediante una adición tipo Michael catalizada mediante perlas derivadas de quitosano en el que se ha introducido una unidad de tipo piridina (Esquema 34). La adición de Michael es una de las reacciones más importantes en la formación de enlaces CC, generalmente catalizada por bases como piridina o piperidina que actúa como catalizador y disolvente. Con el sistema piridina-quitosano se 358 Tharun, J.; Hwang, Y.; Roshan, R.; Ahn, S.; Kathalikkattil, A. C.; Park, D. W. Catal. Sci. Technol. 2012, 2, 16741680. 359 Kathalikkattil, A. C.; Tharun, J.; Roshan, R.; Soek, H.-G.; Park, D.-W. Appl. Catal. A-Gen. 2012, 447448, 107-114. 360 Zhang, H.; Zhao, W.; Zou, J.; Liu, Y.; Li, R.; Cui, Y. Chirality 2009, 21, 492496. 361 Tharun, J.; Sudheesh, N.; Shukla, R. S. J. Mol. Catal. A 2010, 333, 158166. 290 obtienen mejores rendimientos en comparación con perlas de quitosano sin modificar, lo que infiere en la importancia de la unidad de piridina. Esquema 34. Adición de tipo Michael al bendilidenmalononitrilo catalizada mediante derivados de quitosano La versión enantioselectiva de la adición de Michael se ha explorado recientemente. Así, cuando se introducen alcaloides derivados de quinina y la chinchona sobre el quitosano (Figura 98) se obtiene catalizadores que proporcionan unos excesos enantioméricos entre el 75 y el 90% con rendimientos de buenos a excelentes. 362 Figura 99. Alcaloides derivados de quitosano como catalizadores en la adición de Michael basados en: (a) chinchona y (b) quinina El empleo del quitosano como ácido de Brønsted está limitado ya que el quitosano se caracteriza por presentar un carácter básico, como se podría esperar de una poliamina. No obstante, la formación de un derivado de quitosano con ácido sulfónico como catalizador heterogéneo posibilita la síntesis de derivados de quinolina a través de la reacción de Friedländer (Esquema 35). 363 362 Qin, Y.; Zhao, W.; Yang, L.; Zhang, X.; Cui, Y. Chirality 2012, 24, 640645. 363 Reddy, B. V. S.; Venkateswarlu, A.; Reddy, G. N.; Reddy, Y. V. R. Tetrahedron Lett. 2013, 54, 57675770. 297 5.3.2. Optimización del catalizador: Efecto del pH, temperatura y concentración Para determinar las condiciones óptimas del catalizador en la reacción de Knoevenagel se elige como modelo la reacción con 4-nitrobenzaldehído (Esquema 40), el cual es un aldehído estructuralmente sencillo y electrónicamente favorecido para esta condensación. Esquema 40. Reacción de Knoevenagel modelo para la síntesis del compuesto 106 La primera optimización implica variaciones en el disolvente de la reacción de Knoevenagel, la cual transcurre satisfactoriamente en DMSO. Otros cambios a disolventes químicamente más “verdes” como el MeOH o el EtOH no producen avance en la reacción, incluso tras varias horas y en un amplio rango de temperaturas. De manera similar, ocurre con el MeCN por lo que se mantiene el DMSO como disolvente óptimo para este sistema. El resto de parámetros se han optimizado en base a la conversión, selectividad y rendimiento de la reacción. Como método para detectar la evolución de la condensación de manera precisa se realizan medidas de UV-visible debido a la variación en la absorción (abs = 39 nm), fácilmente distinguible, del 4-nitrobenzaldehído y el compuesto 106. En relación al pH del catalizador heterogéneo, el rango de pH escogido (6.7 a 7.6) al requerirse un medio al menos ligeramente básico para que tenga lugar la condensación de Knoevenagel. Ajustando el número de perlas en el medio de reacción a 10, los resultados obtenidos muestran que los hidrogeles quitosano a pH 7.0 reducen considerablemente los tiempos de reacción. Como se podría esperar de una estructura no porosa, a pH 6.7 se incrementan considerables estos tiempos de reacción (Figura 101). Sin embargo, en comparación con el pH 7.0, la selectividad hacia el isómero E es mayor para el pH 6.7 (86% vs. 89%, respectivamente). No obstante, la mayor selectividad se obtiene a pH 7.6 (96%) pero con un tiempo de reacción superior al obtenido a pH 7.0. En base a la tendencia obtenida, se observa que la selectividad disminuye con el valor de pH, hasta 298 pH 7.6, donde la reacción podría estar catalizada vía hidróxido en lugar de grupos aminos del quitosano. Figura 101. Gráfico de la dependencia del pH con los parámetros tiempo de reacción y selectividad en la obtención del compuesto 106 De forma análoga se analiza la influencia de la temperatura sobre los parámetros tiempo de reacción y selectividad (Figura 102). Para ello, se emplea el sistema catalítico con una mayor eficiencia en los tiempos de reacción, es decir, 10 perlas de hidrogeles a pH 7.0. El aumento de temperatura en este sistema reduce drásticamente el tiempo de reacción. En este contexto, cuando la síntesis del compuesto 106 se lleva a cabo a 50º la reacción se completa tras 30 min (90 min a temperatura ambiente). Figura 102. Gráfico del efecto de la temperatura sobre los parámetros tiempo de reacción y selectividad en la síntesis del compuesto 106 299 Adicionalmente, cuando la temperatura se ajusta a 100ºC se observa que la reacción concluye al cabo de 5 min con una selectividad del 94% (86% para la reacción a temperatura ambiente). Sin embargo, a esta última temperatura el rendimiento de reacción obtenido (64%) está por debajo de lo esperado, posiblemente provocado por procesos de autooxidación y/o degradación del aldehído, favorecidos por la temperatura. Por último, se evalúa la influencia de la carga catalítica en la síntesis heterogénea del compuesto 106. El número de perlas de quitosano está relacionado con el número de grupos aminos accesibles sobre la superficie polimérica.365,366b Así, en este sistema, a temperatura ambiente, se observa que el uso de 5 perlas de quitosano a pH 7.0 proporciona una selectividad del 100% superior a la obtenida mediante la reacción no catalizada así como con distinta proporción de catalizador (Figura 103). No obstante, para evaluar el efecto del impedimento estérico del aldehído sobre este factor se ha llevado a cabo la reacción malononitrilo, que actúa como compuesto metilénico simétrico. En este sistema, se observa que a mayor impedimento estérico en los aldehídos menos efectiva la actividad catalítica requiriéndose, por tanto, el aumento de la concentración de catalizador. Este hecho puede ser debido a una saturación de la superficie del catalizador por lo que la concentración de catalizador se mantiene en 10 perlas de quitosano.374 Figura 103. Efecto de la carga catalítica en función del número de perlas de quitosano sobre el tiempo de reacción y la selectividad en la síntesis del compuesto 106 En todos los casos, la selectividad se calcula mediante 1H RMN a partir del valor de la integral del CH2 del grupo etilo para ambos isómeros (4.43 y 4.31 ppm para los isómeros E y Z, respectivamente). 300 5.3.3. Condensación de Knoevenagel estereoselectiva: Reacción con cianoacetato de etilo Para entender los efectos electrónicos y estéricos en la condensación de Knoevenagel catalizada por quitosano (Esquema 41) se han empleado aldehídos aromáticos y heteroaromáticos de diferente naturaleza. Esquema 41. Reacción de aldehídos aromáticos y heteroaromáticos con cianoacetato de etilo catalizada mediante hidrogeles de quitosano Las condiciones de reacción empleadas se corresponden con las optimizadas previamente, es decir, 10 perlas de quitosano a pH 7.0 y temperatura ambiente. Bajo estas condiciones, el polímero se comporta como un catalizador eficaz obteniéndose los compuestos 107-114 en un rango de conversiones de buenas a excelentes así como rendimientos aceptables (Tabla 23). En el caso del compuesto 108, se obtiene la conversión más baja (76%) incluso cuando la reacción se lleva a cabo a 50ºC. De forma, similar se observa para el compuesto 113 con una conversión del 78%. Este tipo de compuestos muestran el protón olefínico H-3 en el rango de 9.34 (107)8.18 (113) ppm. Adicionalmente, a partir del espectro de 1H RMN se calculan las correspondientes estereoselectividades E/Z siendo en todos los casos superiores al 85% para el isómero E. De forma análoga, en el espectro de 13C RMN se observa el carbono olefínico C-3 en un rango entre 142.5 (114) y 156.2 (108) ppm. Por otra parte, los productos de Knoevenagel sintetizados se han analizado mediante FT-IR para confirmar la presencia de los grupos ciano en el rango de 2341 y 2211 cm-1. Los tiempos de reacción obtenidos para estos compuestos se pueden correlacionar con las propiedades electrónicas de los aldehídos. Así, los tiempos de reacción cuando se consideran los heterociclos derivados de indol disminuyen desde 8 días para el compuesto 112 a sólo 2 días para el compuesto 111 debido a la naturaleza electrónica del sustituyente sobre el átomo de nitrógeno. En el derivado de pirrol 113 la reacción concluye a los 9 días, tiempo superior a los derivados 111 y 112. Esto se puede explicar en base a que presumiblemente los grupos metilos sobre las posiciones 2 y 5 actúan como grupos 301 donadores de electrones disminuyendo las propiedades electrófilas del grupo carbonilo del aldehído. Tabla 23. Resultados para los compuestos 106-114 a partir de la reacción de Knoevenagel catalizada por quitosano Aldehído Producto t (días) Conv. (%) Rdto (%) E:Z TONc 106ref 65 min 100 62 100:0 4856 107 5 98 98 93:7 2404 108a,b 14 76 38 88:12 403 109 5 100 64 94:6 2428 110 4 100 52 89:11 1988 111 2 99 51 100:0 1906 112 8 97 65 100:0 1213 113 9 78 50 100:0 1265 114 3 100 80 92:8 2976 a Se han empleado 15 perlas de quitosano en lugar de 10; b La reacción se lleva a cabo a 50ºC; Turnover number (TON) se define como la relación molar del sustrato convertido respecto a la carga de catalizador. La carga de catalizador se ha calculado teniendo en cuanta el valor de DD (84%) 302 La naturaleza electrónica de los diferentes carbonilos de los aldehídos se puede estimar teóricamente a partir de métodos basados en el análisis de la función de onda como son el análisis de poblaciones de Mulliken y el análisis NPA (Tabla 24). Para ellos se ha optimizado las geometrías de cada uno de los aldehídos a un nivel de teoría B3LYP/6-31G(d,p). Tabla 24. Poblaciones teóricas de Mulliken y análisis NPA para el grupo carbonilo del aldehído Aldehído Carga de Mulliken Carga NBO 0.249 0.385 0.246 0.378 0.255 0.393 0.275 0.359 0.251 0.384 0.235 0.373 0.229 0.377 0.286 0.391 La carga atómica parcial (  +) para el aldehído del compuesto 111 (0.384) es superior a la obtenida para el compuesto 112 (0.373) por lo que el carbonilo presenta un mayor 303 carácter electrofílico. Este hecho, está de acuerdo con los tiempos de reacción obtenidos para ambos compuestos. Además, el tiempo de reacción para la reacción con el aldehído derivado de bitiofeno 110 es mayor que para el derivado de indol 111, hecho predecible al comparar los valores calculados para ambos carbonilos (  +NPA = 0.025;   +Mulliken = 0.024). Por otra parte, el compuesto 113 muestra uno de los tiempos de reacción más elevado (9 días) con una carga parcial similar al compuesto 112 (  +NPA = 0.004;   +Mulliken = 0.006). Sin embargo, cuando se introducen aldehídos con mayor impedimento estérico, los tiempos de reacción no correlacionan correctamente con la carga parcial calculada. Así, los aldehídos para los compuestos 107 y 111 presentan una densidad de carga similar (  +NPA = 0.001) mientras que más del doble de tiempo de reacción [5 (107) vs. 2 (111) días]. En este contexto, el caso más extremo se observa para el aldehído del compuesto 108 con tiempos de reacción muy por encima de los esperados en base a su  +. En relación a las estereoselectividades E/Z, todos los compuestos presentan valores de buenos a excelentes. Sin embargo, para el compuesto 110 se observa un proceso de isomerización en disolución (CDCl3) que provoca que decrezca la relación E/Z. Este proceso, dependiente del tiempo, se puede reducir al emplear como disolvente acetonad6. No obstante, en todos los casos la relación máxima medida para ambos isómeros es 60:40 (E:Z) tras dejar evolucionar el sistema en disolución varios días. Con el objetivo de asignar correctamente estas configuraciones se ha empleado de forma novedosa el experimento CLIP-HSQMBC (Figura 104), el cual permite medir las constantes de acoplamiento carbono-protón (3JC,H). Es conocido que el valor de 3JC,H depende del patrón de sustitución del alqueno (3Jtrans > 3Jcis). 375 Así, en todos los casos se ha medido fácilmente las constantes de acoplamiento heteronuclear entre el protón H-3 y el carbono cuaternario del CO y el CN (Tabla 25). Esta mezcla permite incluso el análisis de mezclas de isómeros E/Z observándose incluso el isómero minoritario. Así, por ejemplo, el isómero Z del compuesto 110 presenta unos valores JCN,H 8.7 Hz y JCO,H 12.0 Hz opuestos a los obtenidos para el isómero E (JCN,H = 13.1 Hz; JCO,H = 6.3 Hz). 375 (a) Kingsbury, C. A.; Draney, D.; Sopchik, A.; Rissler, W.; Durham, D. J. Org. Chem. 1976, 41, 38633868; (b) Prokoflev, E. D.; Karpeiakaya, E. I. Tetrahedron Lett. 1979, 8, 737740; (c) Inokuchi, T.; Kawafuchi, H. J. Org. Chem. 2006, 71, 947953. 304 Tabla 25. Desplazamientos químicos (  ) y constantes de acoplamiento para los compuestos 107-114 Compuesto  (CO), (CN) (ppm) JCN,H (Hz) JCO,H (Hz) Configuración 107 162.8, 116.1a 13.5 6.9 E 108 161.8, 114.3a 13.8 6.5 E 109 163.0, 116.2a 13.8 6.9 E 110 163.2, 116.5b 13.1 6.3 E 111 163.0, 115.1a 13.6 6.5 E 112 164.2, 117.6b 13.2 6.4 E 113 164.6, 117.6a 13.0 6.3 E 114 162.7, 114.2a 13.9 6.6 E a Se ha empleado CDCl3 como disolvente; b El disolvente empleado es acetona-d6 Por último, los valores de TON calculados están en el rango de 4900 y 403. El catalizador es especialmente efectivo para aldehídos no impedidos estéricamente como es el caso del compuesto 106 (TON: 4856) mientras que para el compuesto 108, más impedido, los hidrogeles basados en quitosano presentan una baja eficiencia catalítica (TON: 403) de acuerdo con los rendimientos obtenidos para esta reacción. Figura 104. Espectro 2D CLIP-HSQMBC para el isómero E del compuesto 110 305 5.3.4. Elucidación teórica y experimental del mecanismo de reacción En general, la reacción de Knoevenagel cataliza por una amina en medio ligeramente ácido transcurre vía un intermedio de tipo iminio, incrementando la electrofilia del aldehído. 376 La reacción en estos sistemas también está catalizada por el grupo amino del quitosano, no obstante, no se dispone de un medio ácido que favorezca la formación de un ion iminio. En base a estas consideraciones, se propone un mecanismo de reacción implicado en la síntesis de productos de Knoevenagel E/Z (Esquema 42). Esquema 42. Mecanismo de reacción propuesto para la condensación de Knoevenagel catalizada mediante hidrogeles de quitosano Con el objetivo de elucidar si se forma un intermedio de tipo imina derivada de quitosano se emplea la condensación de Knoevenagel modelo con el 4-nitrobenzaldehído y el cianoacetato de etilo en las condiciones óptimas, determinadas previamente, para el catalizador. La reacción para obtener el compuesto 106 se detiene tras 30 min de avance, punto en el que presumiblemente se ha alcanzado el 50% de conversión. Las perlas de quitosano obtenidas se lavan abundantemente con CH2Cl2 para eliminar todos los restos de reactivos, se trituran y se secan. El material obtenido se analiza mediante 13C CPMAS RMN mostrando un carbono correspondiente a C=N a 163.1 ppm así como carbonos correspondiente a los anillos aromáticos a 142.0, 136.7, 131.8 y 122.9 ppm. Estos 376 Mase, N.; Horibe, T. Org. Lett. 2013, 15, 18541857. 306 desplazamientos químicos se corresponden con los mismos obtenidos para la imina derivada del nitrobenzaldehído y quitosano, obtenida previamente.282 Por otra parte, se han calculado de las constantes de velocidad y otros parámetros cinéticos de la reacción para obtener el compuesto 106. Con este objetivo, se han llevado a cabo medidas UV-visible (Figura 105) correspondiente a la formación del compuesto 106 (303 nm) a diferentes tiempos de reacción, tanto en presencia como en ausencia de catalizador. Figura 105. Superposición de espectros UV-visible a diferentes tiempos para la reacción de formación del compuesto 106: (a) reacción catalizada por hidrogeles de quitosano y (b) reacción sin catalizar 313 Se obtienen medidas de absorbancia frente al tiempo (t) y se ajustan a un modelo simple o doble exponencial: 𝑃𝑡= 𝑦0+ 𝑃1 ′ (1 − 𝑒−𝑘1𝑡)+ 𝑃2 ′ (1 − 𝑒−𝑘2𝑡) Donde yo es el valor de la absorbancia a tiempo cero; t es el tiempo; P1’ y P2’ son los valores máximos de P aparentes; k1 y k2 son las constantes de velocidad. Los parámetros se han estimado usando un análisis de regresión no lineal mediante el programa Sigma Plot 10.0. 5.5.5. Síntesis de hidrogeles basados en quitosano: Coagulación alcalina Una disolución de quitosano (160 mg) en 10 mL de HCl 0.1 M se mantiene en agitación durante 1 h a temperatura ambiente. Tras este tiempo, se adiciona en un embudo de decantación y se añade gota a gota, a una distancia de 1.5 cm, sobre 300 mL de NaOH 0.1 M siguiendo el proceso descrito previamente. Las perlas de quitosano así formadas se lavan sucesivamente con H2O hasta conseguir el valor de pH deseado (6.7, 70, 7.3 o 7.6). 5.5.6. Síntesis y caracterización de compuestos derivados de la condensación de Knoevenagel 5.5.6.1. Procedimiento general: A una disolución de aril aldehído (1 eq.) en DMSO (1.5 mL) se añade sucesivamente cianoacetato de etilo (1.1 eq.) y 10-15 perlas de quitosano. La mezcla heterogénea se mantiene en agitación a temperatura ambiente hasta completa reacción monitorizada mediante c.c.f. (Hexano/AcOEt 4:1 o 2:1). El crudo de reacción se diluye con CH2Cl2 (3 mL) y se filtra a través de celita. La disolución resultante se concentra, se trata con H2O (2.5 mL) y se extrae con EtOAc (4 × 10 mL). La suma de las fases orgánicas se extrae sucesivamente con H2O (3 × 15 mL), NaCl sat., se secan (Na2SO4) y se concentra hasta sequedad obteniéndose el compuesto deseado. (E) 2-ciano-3-(4-nitrofenil)acrilato de etilo (106) 314 Compuestos de partida: 4-nitrobenzaldehído (80 mg, 0.53 mmol), cianoacetato de etilo (59 µL, 0.55 mmol) y 5 perlas de quitosano (pH 7.0). Tiempo de reacción: 65 min. Siguiendo el procedimiento general se obtiene el compuesto 106 (80 mg, 62%) como un sólido blanco puro. Rf (Hexano/AcOEt 2:1): 0.31; UVvisible (CH2Cl2):max 303 nm; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ = 8.35 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H-3’ y H-5’), 8.30 (s, 1H, H-3), 8.13 (d, 2H, J = 8.7 Hz, H-2’ y H-6’), 4.43 (c, 2H, J = 7.1 Hz, CH2) y 1.42 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3). (E)-2-ciano-3-(piren-1’-il)-2-propenoato de etilo (107) Compuestos de partida: 1-pirencarboxaldehído (115 mg, 0.50 mmol), cianoacetato de etilo (118 µL, 1.1 mmol) y 15 perlas de quitosano (pH 7.0). Tiempo de reacción: 30 h. Siguiendo el procedimiento general se obtiene el compuesto 107 (157 mg, 97%). Rf (Hexano/AcOEt 4:1): 0.55; IR: 2215, 1718, 1572, 1365, 1309, 1275, 1248, 1229, 1213, 1097, 1087, 1017, 937, 908, 844, 757 y 713 cm-1; UVvisible (CH2Cl2):max 427, 390, 308 y 263 nm; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ = 9.34 (s, 1H, H-3), 8.84 (d, 1H, J = 8.4 Hz, H-2’), 8.31-8.02 (m, 8H, H-3’, H-4’, H-5’, H-6’, H-7’, H-8’, H-9’ y H-10’), 4.49 (c, 2H, J = 7.1 Hz, CH2) y 1.48 (t, 3H, J = 7.1 Hz, CH3). 13C RMN (75.4 MHz, CDCl3): δ = 163.0 (CO), 152.1 (C-3), 134.9, 131.5, 131.2, 130.5, 130.3, 129.9, 127.4, 127.2, 126.8, 126.3, 125.1, 124.7, 124.7, 124.3, 121.9, 116.3 (CN), 62.9 (CH2) y 14.4 (CH3). ESIHRMS: m/z 348.0987, calculado para C22H15O2N+Na: 348.0995. (E)-2-ciano-3-(10’-metilantracen-9’-il)-2-propenoato de etilo (108) 315 Compuestos de partida: 10-metilantraceno-9-carboxaldehído (53 mg, 0.24 mmol), cianoacetato de etilo (61 µL, 0.55 mmol) y 10 perlas de quitosano (pH 7.0). Tiempo de reacción: 14 días. Tras purificación mediante columna cromatográfica en gel de sílice (Hexano/AcOEt 4:1) se obtiene el compuesto 108 (17 mg, 23%). Rf (Hexano/éter 4:1): 0.32; IR: 2923, 2853, 2360, 2341, 1727, 1605, 1462, 1445, 1389, 1367, 1298, 1276, 1245, 1209, 1099, 1070, 772, 754 y 729 cm-1; UVvisible (CH2Cl2):max 427, 376 y 357 nm; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ = 9.32 (s, 1H, H-3), 8.38 (m, 2H, H-1’ y H-8’ o H-4’ y H-5’), 7.97 (m, 2H, H-4’ y H-5’ o H-1’ y H-8’), 7.58 (m, 4H, H-2’, H-3’, H-6’ y H-7’), 4.50 (c, 2H, J = 7.1 Hz, CH2), 3.03 (s, 3H, CH3) y 1.48 (t, 3H, J = 7.1 Hz, CH3). 13C RMN (75.4 MHz, CDCl3): δ = 161.8 (CO), 156.2 (C-3), 135.4, 129.8, 126.9 (C-2’, C-7’ o C-3’, C-6’), 126.5, 125.7 (C-3’, C-6’ o C-2’, C-7’), 125.7 (C-1’, C-8’ o C-4’, C-5’), 125.6, 125.5, 125.4 (C-4’, C-5’ o C-1’, C-8’), 123.9, 114.3 (CN), 112.8, 63.1 (CH2), 14.8 (CH3) y 14.3(CH2CH3). ESIHRMS: m/z 338.1145, calculado para C21H17O2N+Na: 338.1152. (E)-2-ciano-3-(fluoren-2’-il)-2-propenoato de etilo (109) Compuestos de partida: fluoren-2-carboxaldehído (98 mg, 0.51 mmol), cianoacetato de etilo (59 µL, 0.55 mmol) y 10 perlas de quitosano (pH 7.0). Tiempo de reacción: 5 días. Siguiendo el procedimiento general se obtiene el compuesto 109 (94 mg, 64%) como un sólido amarillo. Rf (Hexano/AcOEt 4:1): 0.40; IR: 2994, 2946, 2907, 2214, 1713, 1596, 1567, 1475, 1456, 1397, 1361, 1264, 1237, 1210, 1092, 1020, 847, 822, 775 y 740 cm-1; UVvisible (CH2Cl2):max 364 nm; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ = 8.31 (s, 1H, H-3), 8.28 (br s, 1H, H-1’), 7.97 (dd, 1H, J = 1.1, J = 8.0 Hz, H-3’), 7.86 (m, 2H, H-4’ y H-5’), 7.60 (m, 1H, H-7’), 7.46-7.37 (m, 2H, H-6’ y H-8’), 4.40 (c, 2H, J = 7.1 Hz, CH2), 3.98 (s, 2H, H-9’ y H-9’’) y 1.42 (t, 3H, J = 7.1 Hz, CH3). 13C RMN (75.4 MHz, CDCl3): δ = 163.0 (CO), 155.3 (C-3), 147.3, 144.7, 144.1, 140.3, 131.5 (C-3’), 130.0, 128.7 (C-8’ o C-6’), 127.3 (C-6’ o C-8’), 127.3 (C-1’), 125.5 (C-7’), 121.2 (C-4’ o C-5’), 120.5 (C- 5’ o C-4’), 116.2 (CN), 101.1, 62.7 (CH2), 37.0 (C-9’) y 14.3 (CH3). ESIHRMS: m/z 312.0996, calculado para C19H15O2N+Na: 312.0995. 316 (E)-2-ciano-3-(2’,2’’-bitiofen-5’-il)-2-propenoato de etilo (110) Compuestos de partida: 2,2’-bitiofeno-5-carboxaldehído (98 mg, 0.50 mmol), cianoacetato de etilo (59 µL, 0.55 mmol) y 10 perlas de quitosano (pH 7.0). Tiempo de reacción: 4 días. Siguiendo el procedimiento general se obtiene el compuesto 110 (77 mg, 52%) como un sólido marrón. Rf (Hexano/AcOEt 4:1): 0.43; IR: 3080, 2908, 2211, 1696, 1590, 1440, 1369, 1275, 1217, 1093, 950, 795 y 727 cm-1; UVvisible (MeOH):max 411 y 270 nm; 1H RMN (300 MHz, acetona-d6): δ = 8.45 (s, 1H, H-3), 7.94 (d, 1H, J = 4.0 Hz, H-4’), 7.65 (m, 1H, H-3’ o H-5’), 7.59 (m, 1H, H-5’ o H-3’), 7.51 (d, 1H, J = 4.1 Hz, H-3’), 7.19 (dd, 1H, J = 3.8, J = 5.0 Hz, H-4’’), 4.34 (c, 2H, J = 7.1 Hz, CH2) y 1.34 (t, 3H, J = 7.1 Hz, CH3). 13C RMN (75.4 MHz, acetona-d6): 163.2 (CO), 147.7, 147.2 (C-3), 141.6 (C-3’), 136.4, 135.2, 129.7 (C-4’), 128.9 (C-5’’), 127.6 (C-3’’), 125.6 (C-4’), 116.5 (CN), 98.9, 62.9 (CH2) y 14.5 (CH3). ESIHRMS: m/z 312.0123, calculado para C14H11O2NS2+Na: 312.0123. (E)-3-(1’-acetilindol-3’-il)-2-ciano-2-propenoato de etilo (111) Compuestos de partida: 1-acetil-3-indolcarboxaldehído (94 mg, 0.50 mmol), cianoacetato de etilo (61 µL, 0.57 mmol) y 10 perlas de quitosano (pH 7.0). Tiempo de reacción: 3 días. Tras purificación mediante columna cromatográfica en gel de sílice (Hexano/AcOEt 2:1) se obtiene el compuesto 111 (72 mg, 51%) como un sólido verde pálido. Rf (Hexano/AcOEt 2:1): 0.59; IR: 2921, 2850, 2214, 1717, 1596, 1577, 1535, 1450, 1372, 1312, 1267, 1214, 1204, 1124, 1094, 1086, 1008, 940, 877, 817, 754 y 729 cm-1; UVvisible (CH2Cl2):max 365 y 260 nm; 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ = 8.77 (d, 1H, J = 0.5 Hz, H-2’), 8.52 (d, 1H, J = 0.5 Hz, H-3), 8.50 (m, 1H, H-7’ o H-4’), 7.77 317 (m, 1H, H-4’ o H-7’), 7.48 (dt, 1H, J = 1.2, J = 7.3 Hz, H-5’ o H-6’), 7.43 (dt, 1H, J = 1.2, J = 7.8 Hz, H-6’ o H-5’), 4.41 (c, 2H, J = 7.1 Hz, CH2), 2.76 (s, 3H, CH3) y 1.42 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3). 1H RMN (300 MHz, acetona-d6): δ = 8.82 (br s, 1H, H-2’), 8.53 (br s, 1H, H-3), 8.42 (m, 1H, H-7’ o H-4’), 7.95 (m, 1H, H-4’ o H-7’), 7.46 (dp, 2H, J = 1.3, J = 7.2 Hz, H-5’ y H-6’), 4.37 (c, 2H, J = 7.1 Hz, CH2), 2.80 (s, 1H, CH3) y 1.38 (t, 3H, J = 7.1 Hz, CH3). 13C NMR (75.4 MHz, acetona-d6): δ = 170.2 (CO amida), 163.0 (CO éster), 145.3 (C-3), 136.3, 131.5 (C-2’), 129.6, 127.2 (C-5’ o C-6’), 125.5 (C-6’ o C- 5’), 119.6 (C-4’ o C-7’), 117.4 (C-7’ o C-4’), 115.1 (CN), 101.7, 63.0 (CH2), 49.8, 24.0 (COCH3) y 14.5 (CH3); ESIHRMS: m/z 305.0885, calculado para C16H14O3N2+Na: 305.0897. (E)-2-ciano-3-(1H-indol-3-il)-2-propenoato de etilo (112) Compuestos de partida: indol-3-carboxaldehído (36 mg, 0.25 mmol), cianoacetato de etilo (30 µL, 0.29 mmol) y 10 perlas de quitosano (pH 7.0). Tiempo de reacción: 8 días. Tras purificación mediante columna cromatográfica en gel de sílice (Hexano/AcOEt 2:1) se obtiene el compuesto 112 (39 mg, 65%) como un sólido verde pálido. Rf (Hexano/AcOEt 2:1): 0.43; UVvisible (MeOH):max 382 y 268 nm; 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ = 9.27 (br s, 1H, NH), 8.66 (d, 1H, J = 3.3 Hz, H-2’), 8.63 (br s, 1H, H- 3), 7.84 (m, 1H, H-7’ o H-4’), 7.49 (m, 1H, H-4’ o H-7’) y 7.33 (m, 2H, H-5’ y H-6’). (E)-2-ciano-3-[N-(3’’-trifluorometilfenil)-2’5-dimetilpirrol-3’-il]-2-propenoato de etilo (113) 318 Compuestos de partida: 2,5-dimetil-1-[3-(trifluorometil)fenil]pirrol-3- carboxaldehído (137 mg, 0.51 mmol), cianoacetato de etilo (120 µL, 1.13 mmol) y 15 perlas de quitosano (pH 7.0). Tiempo de reacción: 9 días. Siguiendo el procedimiento general se obtiene el compuesto 113 (92 mg, 50%) como un sólido amarillo pálido. Rf (Hexano/AcOEt 4:1): 0.44; IR: 3069, 2925, 2840, 2215, 1649, 1593, 1493, 1425, 1323, 1230, 1160, 1117, 1069, 806 y 704 cm-1; UVvisible (CH2Cl2):max 366 y 320 nm; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ = 8.18 (br s, 1H, H-3), 7.78 (d, 1H, J = 7.9 Hz, H-6’’ o H- 4’’), 7.69 (t, 1H, J = 7.8 Hz, H-5’’), 7.50 (br s, 1H, H-2’’), 7.42 (d, 1H, J = 7.9 Hz, H-4’’ o H-6’’), 7.08 (br s, 1H, H-4’), 4.33 (c, 2H, J = 7.1 Hz, CH2), 2.18 (s, 3H, CH3), 2.02 (s, 3H, CH3) y 1.37 (t, 3H, J = 7.1 Hz, CH3). 13C RMN (75.4 MHz, CDCl3): δ = 164.6 (CO), 147.0 (C-3), 138.8 (d, J = 152.3 Hz, CF3), 132.8, 132.6, 132.4, 131.4, 130.6, 126.2 (c, J = 3.9 Hz, C-4’’), 125.0 (c, J = 3.9 Hz, C-2’’), 121.6, 117.6 (CN), 116.6 (C-2’), 106.5 (C- 4’), 94.2, 61.9 (CH2), 14.4 (CH3), 12.8 (CH3) y 11.3 (CH3). ESIHRMS: m/z 363.1313, calculado para C19H17O2N2F3+H: 363.1315. (E)-2-ciano-3-[5’-(4’’-fluorofenil)isoxazol-3’-il]-2-propenoato de etilo (114) Compuestos de partida: 5-(4-fluorofenil)isoxazol-3-carboxaldehído (96 mg, 0.50 mmol), cianoacetato de etilo (61 µL, 0.57 mmol) y 10 perlas de quitosano (pH 7.0). Tiempo de reacción: 3 días. Tras aplicar el procedimiento general se purifica mediante columna cromatográfica en gel de sílice (Hexano/AcOEt 5:1) obteniéndose el compuesto 114 (114 mg, 80%) como un sólido amarillo pálido. Rf (Hexano/AcOEt 4:1): 0.44; IR: 3125, 3086, 2986, 293, 2853, 2242, 1915, 1718, 1604, 1500, 1454, 1369, 1256, 1238, 1222, 1162, 1081, 945, 847, 828, 817, 764 y 727 cm-1; UVvisible (CH2Cl2):max 269 nm; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ = 8.35 (d, 1H, J = 0.4 Hz, H-3), 7.85 (m, 2H, H-2’’ y H-6’’), 7.39 (s, 1H, H-4’), 7.21 (m, 2H, H-3’’ y H-5’’), 4.43 (c, 2H, J = 7.2 Hz, CH2) y 1.42 (t, 3H, J = 7.1 Hz, CH3). 13C RMN (75.4 MHz, CDCl3): δ = 171.4, 166.1, 162.7 (CO), 159.5 (d, J = 217.1 Hz, C-4’’), 142.5 (C-3), 128.4 (d, J = 8.8 Hz, C-2’’ y C-6’’), 122.9 (d, J = 3.5 Hz, C-1’’), 166.7 (d, J = 22.3 Hz, C-3’’ y C-5’’), 114.2 (CN), 110.1, 319 98.0 (C-4’), 63.6 (CH2) y 14.2(CH3). ESIHRMS: m/z 309.0633, calculado para C15H11O3N2F+Na: 309.0646. 320 Conclusiones Generales Se han sintetizado sales de pirilio conteniendo diferentes sustituyentes y aniones. Para este tipo de compuestos, se han evidenciado de manera significativa las interacciones anión y (CH)+···anión, tanto en estado sólido, como en disolución. Junto con la información experimental se han empleado los cálculos DFT para describir los parámetros caracteristicos de estas interacciones como hapciticidad, Eint o distancias RH···X. Una vez caracterizada esta interacción, se ha explorado cómo las interacciones areno···areno y CH/ la modulan, observándose, de manera general, una cooperatividad positiva entre ellas. Esta característica permite el reconocimiento selectivo de - carbohidratos, lo que le confiere un uso potencial como receptores sintéticos fluorescentes. De manera preliminar, se ha estudiado el uso de la interacción anión como herramienta de glicosilación selectiva, mostrándose que, además de estabilizar el catión oxocarbenio, permite el bloqueo de la cara del catión y la obtención de anómeros  en una posible reacción con un nucleófilo. Caracterizadas completamente las sales de pirilio, se han unido covalentemente de manera efectiva al quitosano, polímero con amplias aplicaciones en múltiples campos. La síntesis de estos derivados, de tipo piridinio, constituye un avance en la química del quitosano permitiendo el acceso a propiedades hasta ahora inexploradas para este polímero, como las propiedades NLO. La naturelaza del anión, y por tanto, las interacciones no covalentes entre éste, tanto con el catión piridinio, como con el quitosano, modifican notablemente estas propiedades NLO. Estos nuevos sistemas piridinio-quitosano, pueden ser, además, usados como sensores redox, uno de los campos menos estudiados para este polímero. Por último, de manera preliminar al estudio en derivados de quitosano de tipo piridinio y análogos, se ha optimizado el uso de hidrogeles de quitosano como organocatalizador en fase heterogénea en la reacción de Knoevenagel. Este estudio, realizado en aldehídos aromáticos y heteroaromáticos contituye un avance en la comprensión del papel del quitosano como catalizador y sus condiciones óptimas de aplicación