Análisis de imágenes de resonancia magnética para la detección del Alzheimer

Equation Chapter 1 Section 1 Proyecto Fin de Carrera Ingeniería de Telecomunicación Análisis de imágenes de Resonancia Magnética para la detección del Alzheimer Autor: Ángela Garrido Pascual Tutor: María del Carmen Serrano Gotarredona y Begoña Acha Piñero Dep. Teoría de la Señal y Comunicaciones Escuela Técnica Superior de Ingeniería Universidad de Sevilla Sevilla, 2018 Proyecto Fin de Carrera Ingeniería de Telecomunicación Análisis de imágenes de Resonancia Magnética para la detección del Alzheimer Autor: Ángela Garrido Pascual Tutor: María del Carmen Serrano Gotarredona Profesora Catedrática Begoña Acha Piñero Profesora Catedrática Dep. de Teoría de la Señal y Comunicaciones Escuela Técnica Superior de Ingeniería Universidad de Sevilla Sevilla, 2018 Proyecto Fin de Carrera: Análisis de imágenes de Resonancia Magnética para la detección del Alzheimer Autor: Ángela Garrido Pascual Tutor: María del Carmen Serrano Gotarredona y Begoña Acha Piñero El tribunal nombrado para juzgar el Proyecto arriba indicado, compuesto por los siguientes miembros: Presidente: Vocales: Secretario: Acuerdan otorgarle la calificación de: Sevilla, 2018 El Secretario del Tribunal A mi familia A mis amigos A Gabriel A mis maestros Resumen En la investigación de enfermedades neurodegenerativas y, en concreto, de la enfermedad del Alzheimer recientemente se centran los esfuerzos en lograr el diagnóstico precoz de estas patologías. Este proyecto ha desarrollado diferentes soluciones para una herramienta de ayuda al diagnóstico (CAD) para realizar la detección de esta enfermedad mediante las Máquinas de Vectores Soporte (SVM) lineales. Esta herramienta buscaba llevar a cabo la detección en función en la materia gris presente en imágenes de resonancia magnética estructural, dado que la enfermedad del Alzheimer se relaciona con la pérdida de este tejido. Se han implementado clasificadores que logran diferenciar entre enfermos de Alzheimer, pacientes con deterioro cognitivo leve e individuos cognitivamente normales, logrando unos altos valores de sensibilidad y especificidad (80-100%), lo que implica una elevada precisión de diagnóstico del Alzheimer. ÍNDICE DE FIGURAS Figura 1. Espectro electromagnético 20 Figura 2. División del espectro electromagnético entre radiaciones ionizantes y no ionizantes 21 Figura 3. Tipos de aprendizaje máquina 25 Figura 4. Buscador de IDA. Colección de imágenes de ADNI 1 32 Figura 5. Statistical Parametric Mapping software (SPM) 33 Figura 6. Ventanas de trabajo y visualización 33 Figura 7. SPM Display. Visualización de una imagen de resonancia magnética 34 Figura 8. Cortes del cerebro según los planos anatómicos 34 Figura 9. SPM Batch Editor. Procesamiento de las imágenes 35 Figura 10. Batch Editor. Realineamiento a la plantilla de la materia gris 36 Figura 11. Batch Editor. Segmentación de la materia gris 37 Figura 12. Batch Editor. Normalización de los sujetos 38 Figura 13. Classification Learner App 41 Figura 14. Ventana de importación de datos y de configuración del método de validación 42 Figura 15. Probabilidad total de GM en sujetos AD y CN 43 Figura 16. Probabilidad total de GM en sujetos AD, CN y MCI 43 Figura 17. Clasificador binario de imágenes por bloques. Validación cruzada con 5 divisiones 45 Figura 18. Clasificador ternario de imágenes por bloques. Validación hold-out del 10% 45 Figura 19. Clasificador binario de los histogramas. Validación cruzada con 5 divisiones 46 Figura 20. Clasificador ternario de los histogramas. Validación hold-out del 20% 47 Glosario EA AD DCL MCI CN GM WM CSF ADNI MRI PET SPM CAD ML SVM AI RF Enfermedad del Alzheimer Paciente diagnosticado con EA (Alzheimer's Disease) Deterioro Cognitivo Leve Paciente con DCL (Mild Cognitive Impairment) Personas cognitivamente normales (Cognitively Normal, Elerly Controls) Materia gris (Grey Matter) Materia blanca (White Matter) Fluido cerebroespinal (Cerebrospinal Fluid) Base de datos de la Azheimer's Disease Neuroimaging Initiative Magnetic Resonance Imaging Tomografía por Emisión de Positrones Statistical Parametric Mapping Computer-Aided Diagnosis Machine Learning Support Vector Machine Inteligencia Artificial Radiofrecuencia 1 INTRODUCCIÓN Y ANTECEDENTES l presente proyecto tiene como propósito general crear una herramienta de ayuda al diagnóstico (Computer-Aided Diagnosis, CAD) que realice un análisis automático de imágenes de resonancia magnética (MRI) para la detección de la enfermedad del Alzheimer (EA), enfocándola al diagnóstico en etapas tempranas. Para ello, este proyecto ha partido del trabajo publicado en dos artículos [1, 2]. El primero de ellos lleva a cabo una comparación de diez métodos de Aprendizaje Máquina utilizados con este fin. El segundo analiza uno de esos métodos, conocido como Máquinas de Vectores Soporte (Support Vector Machines, SVM). Para encontrar un método eficaz para la detección de la EA, cada uno de los marcadores o factores que los estudios apuntan como presentes en este tipo de enfermos deben ser tratados de forma conjunta y global, evaluando imágenes del cerebro completo. Así, se requiere del análisis de una elevada carga de datos [2]. Los avances en el aprendizaje estadístico han posibilitado el desarrollo de nuevos algoritmos de aprendizaje automático para el reconocimiento de patrones, que trabajan con elevada carga de datos y que tienen en cuenta los rasgos de dependencia entre las diferentes regiones cerebrales de una patología concreta, como la EA. Uno de estos algoritmos es el previamente mencionado SVM. De este modo, el objetivo de este trabajo ha sido diseñar un clasificador lineal SVM, el cual detecte la EA en función de la materia gris (GM) encontrada en el cerebro, dado que esta enfermedad está relacionada con la pérdida de este tejido cerebral [2]. Se busca que el clasificador, entrenándolo con imágenes de resonancia magnética obtenidas de una base de datos abierta y previamente procesadas para extraer la GM, detecte la EA con una alta precisión según los parámetros de sensibilidad y especificidad. Debe, además, distinguir entre pacientes diagnosticados con este trastorno, pacientes con deterioro cognitivo leve (DCL) y sujetos cognitivamente normales. Este trabajo pretende aportar un grano de arena, aunque pequeño, a todas las investigaciones sobre la EA, desde el punto de vista del procesamiento de la imagen médica y del desarrollo de herramientas CAD con la aplicación de Inteligencia Artificial, prestando especial atención a la detección precoz. Este tipo de herramientas son hoy en día objeto de estudio, a fin de que puedan servir en un futuro como instrumento de diagnóstico que lo profesionales de la salud usen para complementar al resto de pruebas. Para entender por qué he realizado este proyecto, hay que trasladarse primero al momento en que decidí qué carrera iba a cursar. En ese momento me interesé mucho por Ingeniería Médica, por la razón de que me fascinaba poder aplicar la tecnología al ámbito de la medicina y la salud. Sin embargo, me decanté por Ingeniería de Telecomunicaciones. Desde hace algo más de dos años cuando cursé Tratamiento Digital de Imágenes, donde se nos introdujo el procesamiento de imágenes médicas, se me volvió a abrir esa inquietud. En ese momento decidí que iba a elaborar mi Trabajo Fin de Grado sobre procesamiento de imágenes médicas, para poder profundizar más en la materia. E A veces sentimos que lo que hacemos es tan solo una gota en el mar, pero el mar sería menos si le faltara una gota. - Madre Teresa de Calcuta - Introducción y antecedentes 20 La estructura de la memoria es la que sigue. En primer lugar, se muestran los antecedentes y la situación en la actualidad para los distintos conceptos y técnicas involucradas en este proyecto. A continuación, se presentan los instrumentos utilizadas para la creación de las herramientas CAD. Después de dar a conocer el desarrollo del trabajo y las prueba realizadas, se exponen y se analizan los resultados. Finalmente, se extraen conclusiones de los resultados obtenidos. 1.1 Enfermedad del Alzheimer La enfermedad del Alzheimer es un trastorno neurodegenerativo progresivo generado por la acumulación en el cerebro de la proteína β-amiloide en placas, la aparición de ovillos neurofibrilares, el deterioro sináptico y la muerte neuronal. Es la causa más común de demencia, y por tanto implica deterioro cognitivo y funcional gradual. Tiene una duración media de 8-10 años desde el diagnóstico, pudiendo mostrar indicios o síntomas hasta 20 años antes, en lo que sería la fase prodrómica [3]. Cabe mencionar que el diagnóstico definitivo solo puede realizarse post-mortem, con una prueba histopatológica 1 [1, 2]. Actualmente existen a nivel mundial más de 46 millones de pacientes diagnosticados con esta enfermedad y se calcula que en 2050 esta cifra llegaría a triplicarse. Por el momento no existe cura para la EA, aunque sí tratamientos que retrasan su avance. [2]. Para el diagnóstico de esta enfermedad se requiere el análisis del historial médico del paciente, así como la realización de pruebas neuropsicológicas, siendo una tarea compleja [5]. Generalmente, y con las prácticas clínicas en uso en la actualidad, la detección es tardía. Por estas razones, en la investigación de enfermedades neurodegenerativas y de la EA se centran los esfuerzos en la detección temprana de esta patología. Hacer posible el diagnóstico precoz tendría una gran repercusión, ya que podría comenzarse el tratamiento en las fases iniciales del trastorno y realizarse pruebas de los fármacos en desarrollo para modificar la evolución de la EA, incluso desde la fase preclínica o prodrómica [6]. Para el diagnóstico temprano debemos utilizar métodos capaces de distinguir entre casos normales de envejecimiento cerebral, el deterioro cognitivo leve (DCL), la EA y otras enfermedades causantes de demencia [1]. 1.2 Imágenes para el diagnóstico Una imagen puede formarse con distintos tipos de energía, desde la producida por las ondas electromagnéticas, mostrado en la Figura 1, hasta por ondas acústicas. Los principales tipos de imágenes médicas se muestran en la Tabla 1, acompañados de la fuente usada para su obtención [7, 8]. Figura 1. Espectro electromagnético 1 La histopatología es la ciencia que estudia los tejidos a escala microscópica para el diagnóstico de enfermedades [69]. 21 Análisis de imágenes de Resonancia Magnética para la detección del Alzheimer Tabla 1. Tipos de imágenes médicas y fuente que la origina. Imágenes Radiación u onda empleada Analógicas Digitales Tomografía por emisión de Positrones (PET), Tomografía Computarizada de Emisión Monofotónica (SPECT), Gammagrafía Rayos Gamma Radiografía convencional Radiografía digital Rayos X Tomografía Axial Computerizada (TAC) Fluoroscopía Ultravioleta Resonancia Magnética Campo magnético y ondas radio Ecografía Sonido La imagen se emplea desde hace muchos años en medicina para distintas aplicaciones. En el caso del diagnóstico de enfermedades neurológicas, numerosos estudios y proyectos avalan el beneficio del uso de imágenes. En el caso particular de desórdenes causantes de la demencia, como la EA, tienen un papel esencial en el diagnóstico precoz. Fundamentalmente se usan las técnicas de Tomografía por Emisión de Positrones (PET) y Resonancia Magnética (MRI). La resonancia magnética funcional, por ejemplo, permite evaluar la atrofia de los lóbulos frontal y temporales [9] o la variación del volumen del hipocampo [10] que, según varios estudios, serían marcadores de la EA. La exploración de estos factores aporta más precisión diagnóstica y es, por tanto, ámbito de investigación relevante. Por último, cabe mencionar que existe un estándar en medicina que define el formato de las imágenes y de la información relacionada con ellas llamado DICOM [11]. 1.2.1 Imágenes de Resonancia Magnética Este proyecto se centra en el uso de imágenes de Resonancia Magnética [12]. Es una técnica de diagnóstico por imagen multiplanar, dado que realiza una reconstrucción en 3 dimensiones a partir de los planos obtenidos, e inocua, pues no utiliza ningún tipo de radiación ionizante 2 sino ondas radio, además de campos magnéticos. Véase la Figura 2. Figura 2. División del espectro electromagnético entre radiaciones ionizantes y no ionizantes 2 Tipo de radiación altamente energética que ionizala la materia, lo que produce cambio celulares y daños en el ADN. La exposición prolongada a esta clase de radiaciones aumenta el riesgo de padecer algunas enfermedades como el cáncer [70]. Introducción y antecedentes 22 Para obtener este tipo de imágenes, primero se somete el paciente a un campo magnético externo. Con ello, se consigue alinear con dicho campo las partículas, que actúan como dipolos y que en un inicio estaban orientadas aleatoriamente. Las partículas quedan oscilando en un movimiento de precesión 3 a una frecuencia proporcional a la magnitud del campo, llamada frecuencia de Larmor o de precesión. A continuación, se usa un pulso de radiofrecuencia (RF) a dicha frecuencia, consiguiendo que los protones se desalineen del campo y que se alcance la resonancia. Esto provoca que dichas partículas absorban la energía de esas ondas radio. Después de esto, se detiene la RF, con lo que las partículas vuelven a su estado anterior, emitiendo energía, a una velocidad distinta según el tipo. La energía emitida es captada por la máquina de resonancia magnética, extrayéndose las imágenes donde pueden distinguirse los tejidos según su composición. Cabe mencionar que con las resonancias magnética se consigue una mayor resolución, por lo que permite diferenciar mejor entre tejidos cuando el contaste es bajo. Esta es la razón por la que no requiere de la utilización de contraste para poder ver correctamente los órganos, es decir, es no invasiva. No obstante, puede usarse un medio de contraste [13], que normalmente contendría gadolinio, para aumentar la velocidad a la que se alinean los protones con el campo magnético y producir imágenes más brillantes. Existen varios tipos de MRI en función de la fuerza del campo magnético utilizado y de los tiempos de relajación (tiempos de repetición TR y eco TE). Según el primer criterio, se apellidan 1.5T ó 3T, donde la T son los Teslas 4 de dicho campo magnético. Esta fuerza está directamente relacionada con la calidad de las imágenes y, a priori, podría decirse que a mayor potencia mayor será también la calidad. Sin embargo, existen otra serie de factores que afectan, como la composición del órgano o parte del cuerpo a estudiar o la existencia de un posible implante [14]. En cuanto al segundo criterio, existen imágenes potenciadas en T1 o en T2 (T1- y T2-weighted). En la primera clase, se resalta (se ve más clara) la grasa, mientras que en la segunda también lo hace el agua [15]. De este modo, se encuentran ciertas diferencias entre los escáneres de un tipo y otro como se muestra en la Tabla 2, extraída de [12], con los tejidos principales. Tabla 2. Representación de los principales tejidos en MRI potenciadas en T1 y en T2 Tejido Potenciada en T1 Potenciada en T2 Materia gris (GM) Gris Gris claro Materia blanca (WM) Blanco Gris oscuro Fluido cerebroespinal (CSF) o agua Negro Blanco Grasa Blanco Negro Hueso o aire Negro Negro 1.2.2 Validez de una prueba diagnóstica Una prueba diagnóstica no es precisa al cien por cien, de ahí que se le realicen distintos tests al paciente y que el facultativo se base en otros factores, como la historia clínica, a fin de que el diagnóstico sea el correcto. Si no es precisa es porque puede dar falsos negativos y positivos, como muestra la Tabla 3 [16]. Estas variables son utilizadas para el cálculo de indicadores que muestran cuánto de fiable es una prueba. Tabla 3. Casos posibles ante el resultado de una prueba médica. 3 Movimiento que realiza un cuerpo al oscilar sobre su eje de rotación. Denomina aquí al movimiento de los protones expuestos a un campo magnético externo [12]. 4 Unidad de medida de la inducción magnética. 23 Análisis de imágenes de Resonancia Magnética para la detección del Alzheimer Resultado de la prueba Verdadero diagnóstico Enfermo Sano Positivo Verdaderos positivos Falsos positivos Negativo Falsos negativos Verdaderos negativos Dos parámetros son clave a la hora de conocer la precisión de un test médico [16]: - Sensibilidad: Probabilidad de que un paciente con una determinada enfermedad obtenga un resultado positivo para esa afección en el test. - Especificidad: Probabilidad de que un individuo sano dé resultado negativo en la prueba. Aparte de éstos, existen otros indicadores como las tasas de falsos positivos y falsos negativos, los valores predictivos positivo y negativo y la prevalencia. 1.3 Diagnóstico asistido por ordenador El diagnóstico asistido por ordenador, o computer-aided diagnosis (CAD) ha tenido una evolución a lo largo de las últimas décadas desde que apareció [17]. Actualmente, se ha convertido en una importante materia de investigación, para su aplicación en el ámbito de la imagen médica. Ya se ha incluido en numerosos hospitales de los Estados Unidos como parte de los procedimientos de detección de cáncer de mama en mamogramas. No solo se estudia esta aplicación, sino que también se investiga su utilización para la localización de nódulos en los pulmones, fracturas vertebrales, detección de osteoporosis, aneurismas intracraneales, y numerosos tipos de anomalías o lesiones en otros órganos como el cerebro o el hígado. Trasladándonos a los orígenes del CAD, en los años 60 se llevaron a cabo los primeros estudios sobre el análisis de imágenes médicas por ordenador, introduciendo el concepto de diagnóstico por ordenador. Estos intentos de llevar a cabo un diagnóstico automático no tuvieron éxito por el escaso desarrollo de los ordenadores, aunque sí se pudieron extraer conclusiones significativas. En ese momento la concepción que se tenía es que se podían crear herramientas que sustituyeran el trabajo de los profesionales de la salud, en tanto que las computadoras podían superar a los humanos en diversas tareas. En cambio, en la década de los 80 esta idea fue cambiando y se estableció otro concepto diferente llamado diagnóstico asistido por ordenador. Con él no se pretendía reemplazar al médico, sino que la herramienta CAD le sirviera de instrumento de trabajo. De esto se deriva la principal diferencia entre ambos términos y es por lo que se aplican en circunstancias diferentes. El diagnóstico automático requiere que la herramienta consiga una alta precisión por sí sola y se usa cuando el facultativo no tiene seguridad en cuanto al diagnóstico. Por otro lado, con el CAD se usan los resultados del ordenador como “segunda opinión”, ya que lo que posibilita que haya una alta precisión diagnóstica es que el doctor use el resultado del ordenador como una prueba complementaria a todas las demás realizadas y a historial clínico del paciente. Igualmente, sirve para reducir el tiempo de lectura e interpretación de las imágenes. Se espera que en el futuro se extienda su uso y se incluyan herramientas CAD en los PACS 5 de los hospitales y sistemas de salud, junto con otros softwares de procesamiento de imagen, para el examen de mamografías, 5 Picture Archiving and Communication System (PACS) es un sistema de almacenamiento y visualización de imágenes extensamente utilizado en sanidad, en hospitales, sistemas de sanidad, etc., para llevar un registro común y poder analizar con facilidad imágenes creadas con diferentes técnicas [71]. Introducción y antecedentes 24 TACs, MRIs, etc. Con el objetivo de que esto sea posible, se está intentando reducir el número de falsos positivos obtenido con este tipo de pruebas. Por otra parte, es también fundamental para el desarrollo de este tipo de aplicaciones entender el proceso que siguen los profesionales de la imagen médica al analizarla, como veremos a continuación. Para crear programas CAD, se integran diversos algoritmos o pasos, como procesamiento de la imagen, análisis de características o clasificación de datos, de modo que se implementan soluciones de Inteligencia Artificial [18], como los clasificadores o las redes de neuronas, que emulan el aprendizaje humano. Asimismo, un ejemplo de cómo se imita el procedimiento seguido por radiólogos y otros especialistas sería que se aplica una técnica de deformación y una sustracción temporal para encuadrar dos imágenes (la actual y la tomada en la anterior visita) y suprimir del análisis estructuras no cambiantes. 1.4 Aprendizaje Máquina El Aprendizaje Máquina o Automático, conocido en inglés como Machine Learning (ML), forma parte y es una aplicación actual de un concepto aún mayor que es la Inteligencia Artificial (AI) en el que las máquinas realizan tareas inteligentes, asemejándose al ser humano. La aparición de métodos para que los ordenadores aprendan por sí mismos y de internet han impulsado el desarrollo del ML. [19] Este comprende una serie de algoritmos que aprenden directamente de la información que se les facilita por métodos computacionales, sin depender de la definición de ecuaciones de un modelo para el sistema. La clasificación de las principales técnicas de machine learning se encuentra en la Figura 3 [20]. Se explican a continuación los distintos términos que aparecen en ésta. El aprendizaje supervisado (supervised learning) consiste en entrenar el sistema con entradas y salidas conocidas para que sea capaz de predecir otras salidas, en cambio el aprendizaje no supervisado trata de encontrar patrones o estructuras en los datos de entrada para predecir comportamientos. Por otro lado, el aprendizaje máquina se encarga fundamentalmente de llevar a cabo tres tareas: clasificación, regresióny agrupamiento (clustering). Los realizan los diferentes métodos tal como indica la Figura 3. La clasificación se emplea en casos discretos para dividir los datos según dos o más categorías definidas, mientras que la regresión se dedica a la predicción de variables continuas. Por último, el clustering explora los datos en busca de patrones y agrupaciones existentes pero que eran desconocidos a priori. No es la única técnica de aprendizaje no supervisado, pero sí la más común. Para nuestro cometido, o sea, diferenciar entre pacientes con Alzheimer, con algún tipo de deterioro cognitivo y sin ninguna enfermedad neurodegenerativa, teniendo disponibles imágenes de cada uno de estos grupos, necesitamos implementar técnicas de clasificación. Así, se han escogido las Máquinas de Vectores Soporte, que es explicada a continuación. 25 Análisis de imágenes de Resonancia Magnética para la detección del Alzheimer Figura 3. Tipos de aprendizaje máquina 1.4.1 Máquina de Vectores Soporte Una técnica de interés en la actualidad es la de la Máquina de Vectores de Soporte (Support Vector Machine, SVM) [1], la cual posibilita la creación de herramientas de ayuda al diagnóstico (Computer Assisted Diagnosis, CAD) para nuestro cometido. SVM permite reconocer patrones y clasificarlos entre dos grupos o clases para los que previamente se le ha entrenado. El aprendizaje se lleva a cabo con patrones bien clasificados, es decir, en este caso con imágenes de pacientes ya diagnosticados. Encuentra una frontera (un hiperplano) para separar 2 clases, tal que se maximiza la distancia entre clases [21]. Por tanto, la SVM está basada en la minimización de lo que se conoce como riesgo estructural. Los vectores más cercanos a la frontera son los llamados support vectors. [22] Se emplea para sistemas con una alta dimensionalidad y sin necesidad de que los datos sean linealmente separables [21]. De este modo, existen diferentes maneras de aplicar una SVM, dependiendo de si existe una frontera lineal capaz de separar las categorías (maximum margin classifier) o si no todos los datos son linealmente separables, pudiendo entonces encontrar una frontera lineal obviando parte de ellos (soft-margin classifier) o "linealizar el problema" aplicando un cambio de espacio de características con el uso de una kernel function. Este último caso, sin embargo, aumenta la dimensión del problema. Como se ha mencionado, el SVM está diseñado para clasificar en dos clases. Para la clasificación en múltiples clases existen tres modificaciones del algoritmo [22], todas ellas basadas en la combinación de clasificadores binarios, pero con algunas diferencias. La primera haría que el clasificador aprenda a diferenciar entre una clase y las restantes, con cada una de las clases, en una solución una contra todas. La segunda, que sería un enfoque una contra una, hace una clasificación para cada unas de las posibles parejas de categorías. Por último, estaría la denominada ECOC (Error Correcting Output Codes). Ésta es una estrategia que descompone Metodología 32 parámetros el contenido ADNI y otras bases de datos. Una vez encontrada la información deseada, habría que seleccionarla e incluirla al Data Collection, desde donde se puede descargar. Parece una herramienta muy versátil, sin embargo para la búsqueda requerida para el trabajo no permitía filtrar las MRI por 1.5T o 3T. Las imágenes descargadas debían ser todas del mismo tipo, eligiéndose las 1.5T por la única razón de que existe un mayor número de ellas en ADNI y para un buen entrenamiento del clasificador es necesario un número de sujetos lo más alto posible. Por eso se optó por usar las colecciones en vez del buscador avanzado, ya que en éstas sí se muestran los Teslas de los escáneres. La población que finalmente ha sido extraída para el entrenamiento y validación está formada por 133 AD, 169 MCI y 188 CN, cuyos escáneres fueron tomados al año de entrar en el proyecto. Figura 4. Buscador de IDA. Colección de imágenes de ADNI 1 A su vez, se ha llevado a cabo una búsqueda exhaustiva de información (artículos y libros) tanto relativa a la EA como a los instrumentos y algoritmos que se habían planeado y se esperaban utilizar. Por ejemplo, en un inicio se planteaba la posibilidad de comparar el clasificador SVM con uno basado en redes neuronales profundas sobre las que se ha investigado y se ha probado su implementación, no siendo finalmente incluido en este trabajo por falta de tiempo para concluir su puesta en funcionamiento. 3.2 Procesamiento de las imágenes Una vez descargadas las MRI, el siguiente paso ha sido tratar las imágenes para la extracción de la GM. Con este fin, se ha estudiado el uso del software SPM, particularmente de su última versión SPM12 [60–63]. No obstante, como ya se ha explicado, finalmente se ha trabajado con SPM8. La explicación que continúa hace referencia a ésta versión, si bien puede ser aplicada a ambas. 3.2.1 Funcionamiento de SPM Para iniciar SPM, como indican los desarrolladores, preferiblemente debe incluirse en la ruta de trabajo de Matlab solo el directorio raíz del programa y no las subcarpetas. En caso contrario, pueden surgir errores durante la ejecución. A continuación, se introduce spm en la ventana de comandos, apareciendo la ventana inicial mostrada en Figura 5. En ella, se ha de pulsar en fMRI para entrar en la utilidad creada para trabajar con MRI. Aparecen, así, tres ventanas (véase la Figura 6): la principal que contiene el menú, el panel de visualización de gráficos e imágenes y la ventana de progreso, a tener en cuenta durante el procesamiento de 33 Análisis de imágenes de Resonancia Magnética para la detección del Alzheimer las imágenes. En el menú se encuentran, en la parte superior todas las tareas de procesamiento y análisis que se puede realizar con este programa, y en la parte inferior otras como la visualización de las MRI como Display o Check Register (véase la Figura 7). La primera de éstas representa una única imagen junto a múltiples parámetros, pudiéndose comprobar el resultado del cambio de estos en tiempo real. La segunda permite mostrar más de una imagen, pero sin indicar los parámetros. En ambas ventanas, las imágenes son expuestas en los planos de corte anatómicos (véase la Figura 8) [64]: sagital, coronal o frontal y axial u horizontal, pudiéndonos desplazar por el volumen 3D. Figura 5. Statistical Parametric Mapping software (SPM) Figura 6. Ventanas de trabajo y visualización Metodología 34 Figura 7. SPM Display. Visualización de una imagen de resonancia magnética Figura 8. Cortes del cerebro según los planos anatómicos 35 Análisis de imágenes de Resonancia Magnética para la detección del Alzheimer Las tareas de procesamiento disponibles son diversas: alineamiento de las imágenes con una plantilla u otra imagen (realignment), corrección de la temporización de las "rebanadas" o capas que forman la MRI (slice timing correction), coregistering que hace corresponder imágenes con el espacio de otra(s) de otro tipo indicada(s), segmentación de tejidos (segmentation), suavizado (smoothing) y normalización de los escáneres tomados con diferentes máquinas (cada una obtiene imágenes de diferentes dimensiones) a distintos sujetos a una plantilla de cerebro estándar. Además, permite aplicar una función de contraste, hacer un análisis para realizar un modelado o extraer la superficie del cerebro con el fin de usarla para la representación tridimensional de éste. Para proceder al tratamiento de las imágenes puede pulsarse sobre la opción deseada en el menú principal, como se ha indicado, y aparecerá una ventana llamada Batch Editor donde configurar los parámetros y ejecutar la transformación sobre una imagen o sobre un "lote" (batch). Igualmente puede abrirse dicha ventana desde el menú y en ella seleccionar la tarea a realizar (véase la Figura 9). La aplicación permite guardar en un fichero .mat la configuración introducida para su posterior uso, o bien cargar antiguos ficheros para reutilizarlos. Figura 9. SPM Batch Editor. Procesamiento de las imágenes 3.2.2 Realineamiento, segmentación y normalización Basándose en los artículos de los que parte este proyecto, en concreto de [2], se han realizado la segmentación y normalización, aunque se ha añadido un paso previo de alineamiento de las imágenes con la plantilla del mapa de probabilidades de la materia gris, dado que los propios desarrolladores del software indicaban que esto mejoraba el resultado de la segmentación. Asimismo, se ha comprobado que, al realizar el realineamiento, se reduce el tiempo de procesamiento de la fase de segmentación. Metodología 36 Respecto al realineamiento, se decidió utilizar Realign: Reslice, que crea imágenes adicionales con el resultado. El objetivo de este paso es alinear cada una de las imágenes con la plantilla de materia gris que aporta SPM y con la que posteriormente realizará la segmentación. Esto permitirá que se segmente el tejido con una mayor precisión. Para realizar este realineamiento, se le indica en Images cúal es la plantilla seguida de todos los escáneres de los sujetos, como puede verse en la Figura 10. En el campo de Resliced images se seleccionó Images 2..n , ya que si no se crearía también una imagen adicional para la plantilla, aunque esta no sufra alineamiento. Las imágenes resultantes se nombraron igual añadiéndoles el prefijo “r”, tal y como se indica en el batch como opción por defecto. Figura 10. Batch Editor. Realineamiento a la plantilla de la materia gris Para el paso de segmentación ha de pulsarse sobre Segment. Lo que el programa realmente obtiene es el mapa de probabilidades de encontrar ese tipo de tejido buscado, por lo que no sería una segmentación como tal. Este mapa contiene valores entre 0 y 255, donde 0 indica nada de probabilidad de encontrarlo. En el batch permite seleccionar qué tejidos segmentar (GM, WM y CSF). Como ya se comentó anteriormente, se había determinado únicamente trabajar con la materia gris. Por esto, se indicó None en White Matter y Cerebro- Spinal Fluid (véase la Figura 11). Cabe mencionar que la versión más actual del programa además permitía la segmentación del hueso, el tejido suave y aire. Igualmente, en este paso, previo a la segmentación, se calculan las deformaciones necesarias para la normalización espacial (ajuste a la plantilla estándar). Así, se crean ficheros .mat con los parámetros calculados, uno con las deformaciones directas y otro con las inversas para cada uno de los sujetos, es decir, en este caso para cada una de las imágenes. Las deformaciones directas son utilizadas en el paso de normalización. SPM12 daba la posibilidad de calcular solo éstas, lo que hubiera reducido el tiempo de procesamiento de la “segmentación” que es la fase que toma más tiempo en realizarse. 37 Análisis de imágenes de Resonancia Magnética para la detección del Alzheimer Los mapas de probabilidades resultantes se fueron creados con el mismo nombre de las imágenes realineadas, pero con el prefijo “c1” por tratarse la GM del primer tejido contemplado por SPM para la segmentación. Figura 11. Batch Editor. Segmentación de la materia gris Por último, se llevó a cabo un proceso de normalización. Existen diferentes posibilidades a la hora de normalizar, pudiendo elegir entre cambiar parámetros de las imágenes originales, crear nuevas o realizar ambas labores. Se ha preferido escoger la segunda opción, Normalise: Write. Para cada sujeto se debe introducir la imagen o imágenes, a la vez que el fichero generado en el paso anterior que contiene la información de las deformaciones directas (véase la Figura 12). El prefijo añadido a los ficheros .nii tras la normalización fue “w” (de warped, normalizado), también sin cambiar la opción por defecto. El paso de la normalización tiene una gran importancia, puesto que estandariza las imágenes tomadas con diferentes tipos de máquinas a distintos sujetos, es decir, que son escáneres generados con diversas dimensiones (en vóxeles) y donde los cerebros tiene distintos tamaños y se encuentran en diferentes posiciones, según el sujeto y cómo se colocara a la hora de hacer el escaneo. Todas las imágenes son igualadas en tamaño y los cerebros son transformados al mismo espacio de un cerebro estándar, minimizando la suma residual de diferencias cuadráticas entre ellos [65]. Al normalizar los individuos a una plantilla se consigue corregir diferencias globales de la forma del cerebro. Asimismo, realizado correctamente reduce la dispersión de los datos y la dimensión del problema [2]. Después de realizar todo este procesamiento, las imágenes ven reducido su tamaño a 79x95x68 vóxeles. Metodología 38 Figura 12. Batch Editor. Normalización de los sujetos 3.3 Preparación de los datos Es necesario preparar las imágenes antes de usarlas para entrenar al clasificador. Con este fin, se han programado los siguientes scripts y funciones. Todas las operaciones se han diseñado para ser ejecutadas sobre una tanda de imágenes. Cada tanda ha consistido en una matriz de matrices tridimensiones que son las imágenes, lo que resulta en una matriz 4D. Por otra parte, los datos deben ser introducidos en el clasificador en forma de matriz o, preferiblemente, de tabla. Ésta ha de tener una columna con las entradas y otra con las salidas conocidas para esas entradas. La columna de las entradas debe contener una matriz cuyas columnas sean las características (features), también llamadas predictores, y cuyas filas sean las muestras u observaciones de esas características, o sea, las imágenes de los distintos sujetos. Entonces el clasificador toma de la tabla cada una de las filas como parejas de entrada-salida conocidas, con las características definidas por las columnas [66]. En un principio, se intentó aplicar directamente el planteamiento efectuado en [2], que no era más que tomar como características para el clasificador cada uno de los vóxeles de las imágenes, como se ha visto en el apartado 1.5. Así, éstas que son matrices 3D, se tuvieron que transformar en vectores fila para que cada columna coincidiera con un vóxel. De esta manera, tal y como se indica en ese artículo, para el clasificador cada escáner es un punto en el espacio de características determinado por las intensidades de cada uno de sus vóxeles. 39 Análisis de imágenes de Resonancia Magnética para la detección del Alzheimer Sin embargo, este planteamiento resultó dar problemas en Matlab por alta dimensionalidad del espacio de características que, sumado al número de sujetos utilizado para el entrenamiento que debía ser lo más elevado posible para obtener una buena precisión, provocaba un desbordamiento en la aplicación al importarle los datos para el aprendizaje del clasificador. Por esta razón, aquí se proponen tres alternativas. 3.3.1 Propuestas para el clasificador Para cada propuesta se ha creado un script. La primera no prepara los datos para un clasificador SVM, sino que intenta implementar por sí sola un clasificador más básico. Para todas se han arreglado los datos para clasificar entre dos o entre tres clases: AD-CN, y AD-MCI-CN, respectivamente.  Clasificador_sumaProb.m La primera consiste en sumar las probabilidades de encontrar la GM en la imagen, es decir, sumar los valores de todos los píxeles de la imagen segmentada. Así, cada una se convierte en un valor único que da una idea de la cantidad de GM que tiene ese cerebro en cuestión. En un principio, para poder comparar las cantidades de GM de los distintos cerebros estas sumas deben ser normalizadas al tamaño de cada cerebro, que es diferente según el sujeto. Sin embargo, en este caso este es un paso innecesario y no se ha realizado, dado que ya las imágenes han sido previamente estandarizadas y los cerebros han sido cuadrados con la plantilla de un cerebro estándar. A continuación, se han representado estos puntos, en un diagrama que resulta unidimensional, con el fin de encontrar una frontera (o umbral en este caso) que separe los conjuntos de imágenes de las distintas clases.  SVM_bloques.m En este caso se ha llevado a cabo un submuestreo, como en [29], con el fin de disminuir la dimensión del espacio de características. Para ello, se ha definido el tamaño de los bloques en los que partir la imagen en función del tamaño de las MRI segmentadas, de manera que las imágenes puedan dividirse en un número entero de veces eso bloques. Las imágenes tienen 79x95x68 vóxeles, siendo 79 un número primo. Para hacer esa dimensión 80, que sí es divisible, y para poder formar entonces bloques de 5x5x4 vóxeles, se han añadido una “capa” de vóxeles en esa cara de la matriz con valor 0 (o ausencia de GM), que es el que ya se encuentra cercano a todos los bordes de las imágenes por tratarse de “fondo” y no de cerebro. Para cada bloque en los que se dividen las imágenes, se ha calculado la media de los valores de esos píxeles, resultando finalmente que las imágenes quedan reducidas a 16x19x17 vóxeles. Las entradas para el clasificador se han preparado como se explicaba más arriba: cada imagen, se ha transformado en un vector fila y todas están contenidas en una matriz. Las salidas se encuentran en un vector columna con el diagnóstico para uno de los sujetos en el orden en el que se encuentran en la entrada. Finalmente, la matriz de entradas y el vector de salidas se han incluido en la tabla para importarla luego a la aplicación de aprendizaje del clasificador.  SVM_histograma.m Con objeto de diseñar un clasificador que aprenda de la distribución de la GM en el cerebro, se ha calculado el histograma de cada una de las imágenes para los 256 valores posibles, de manera que las características para el clasificador sean las 256 barras (bins) de esos histogramas. Por tanto, en este caso las filas de la matriz de entradas han sido los valores de las barras de cada histograma. Las salidas vuelven a ser las mismas de la propuesta anterior y, de nuevo, éstas junto con las entradas se han introducido en una tabla. Metodología 40 3.3.2 Funciones auxiliares Algunas de las tareas que ha sido necesario realizar en las propuestas anteriores se han implementado en funciones auxiliares al código principal.  readniftiMultifiles.m Se ha usado la función reanifti, para “leer” las imágenes, es decir, para pasarlas de formato NIfTI a matriz 3D, de manera que se pueda trabajar con ellas en Matlab. Con objeto de “automatizar” la lectura de las imágenes, se ha programado la función readniftiMultifiles, la cual permite realizar esta tarea en bloque, dada la ruta donde encontrarlas y el prefijo que comparten tras el procesamiento (wc1r*.nii). Además devuelve el número de imágenes leídas, su tamaño y el número de vóxeles, para ser utilizado posteriormente.  reduccionPorBloques.m Esta función lleva a cabo el submuestreo por bloques de las imágenes necesitado en SVM_bloques. Como entrada se le indican las imágenes a reducir y las tres dimensiones de los bloques. Como salida las devuelve ya submuestreadas.  tresDimAFila.m Se ha diseñado esta función para realizar la transformación de un grupo de imágenes, llevando a cabo una conversión de matrices tridimensionales a vectores fila. 3.4 Entrenamiento y validación del clasificador Se han introducido los datos preparados para las distintas propuestas de clasificador en la Classification Learner App [67] para llevar a cabo las fases de entrenamiento y posteriormente de validación. 3.4.1 Funcionamiento de la aplicación Classification Learner Se puede acceder a ella a través de la barra de herramientas, o introduciendo classificationLearner en la ventana de comandos. Al aparecer la ventana que se muestra en la Figura 13, el primer paso es pulsar en New Session para importar los datos a la aplicación desde el Workspace. Asimismo, se puede importar los datos desde una hoja de cálculo. Después, la aplicación automáticamente detecta cuáles son las entradas (predictors) y las salidas (responses), aunque puede hacerse una selección manual en caso de que sea incorrecta la realizada por la aplicación. Es preciso a continuación configurar el tipo de validación que se quiere realizar tras el entrenamiento [68]. Permite escoger entre realizar una validación cruzada (cross-validation o k-fold validation), una hold-out validation, o ninguna. En la validación cruzada los datos se dividen en k particiones, según se le indique, y cada uno de ellas es utilizado como conjunto de validación en sucesivas repeticiones del entrenamiento. El resultado final de precisión viene dado por la media de las k iteraciones. La validación hold-out, retiene un porcentaje indicado de los datos para ser utilizados para la validación, entrenando al clasificador con los datos restantes. No realizar ningún tipo de validación implicaría entrenar y evaluar el modelo con el conjuto completo de datos, lo que resultaría en resultados de precisión irreales y engañosos. El siguiente paso es elegir el algoritmo o algoritmos a emplear (en Model Type) antes de iniciar el aprendizaje de los clasificadores (Train). La aplicación permite en entrenamiento de todos los tipos de algoritmos de aprendizaje máquina supervisado expuestos en el apartado 1.4. Así, incluye distintos tipos de Máquinas de Vectores Soporte. El primer tipo es la SVM lineal (busca una frontera lineal) y después se encuentran una serie de SVM que aplican diversas kernels para poder encontrar una frontera lineal cuando los datos no lo son. 41 Análisis de imágenes de Resonancia Magnética para la detección del Alzheimer Los resultados en términos de precisión son mostrados en el Data Browser al lado de cada algoritmo. A su vez existen otras representaciones de los resultados, como la matriz de confusión (Confussion Matrix) o la curva ROC (ROC Curve). La matriz de confusión indica los verdaderos y los falsos positivos y negativos para cada una de las clases. La curva ROC mostrada es una función tasa de verdaderos positivos vs. tasa de falsos positivos. Por último, puede exportarse en un struct el modelo resultante del clasificador o en un script las funciones utilizadas para el diseño y el entrenamiento. Ese script puede ser la base para modificarlo y mejorarlo, aunque la propia aplicación permite retocar el modelo. Para esto, se pueden reducir el número de características (Feature Selection) o cambiar parámetros en Advanced (options). Figura 13. Classification Learner App 3.4.2 Pruebas realizadas en la aplicación En esta aplicación se han entrenado los clasificadores de las propuestas segunda y tercera, las cuales son, como ya se ha comentado, las que tratan de implementar clasificadores SVM. En el apartado 3.3.1 se han indicado, para ambas, cuáles han sido los entradas o predictores y las salidas u observaciones incluidas en la tabla a importar a la aplicación (véase la Figura 14). Las dos propuestas han preparado dos conjuntos de datos diferentes para entrenar dos tipos de clasificadores: - Un clasificador binario que detecta individuos AD y CN - Un clasificador multiclase para detectar además individuos MCI Además, se han llevado a cabo distintas pruebas con cada uno de esos cuatro clasificadores, modificando el método de validación (véase la Figura 14). Se han utilizado concretamente tres configuraciones: - Validación cruzada con 5 particiones o folds - Validación hold-out con un 10% retenido - Validación hold-out con un 20% retenido 7 CONCLUSIONES ste proyecto tenía el objetivo de diseñar una herramienta CAD mediante la implementación de un clasificador lineal SVM, de alta precisión y buenas sensibilidad y especificidad, para la detección de la EA basándose de la materia gris encontrada en escáneres MRI estructurales del cerebro, detectando no solo los enfermos de Alzheimer y los sujetos cognitivamente normales, sino los pacientes con deterioro cognitivo leve. 7.1 Objetivos cumplidos Se han hecho tres propuestas de clasificador para la herramienta CAD, siendo los clasificadores SVM los que han conseguido realizar una detección satisfactoria tanto de individuos AD y CN como de pacientes MCI. Se ha conseguido el objetivo de lograr en la clasificación unos indicadores de precisión altos (80-100%). Los valores de sensibilidad y especifidad han resultado también bastante alto y tan solo en el caso del clasificador ternario entrenado con las imágenes submuestreadas, se han obtenido porcentajes inferiores a los deseables para la sensibilidad, que ha resultado entre el 50 y algo menos del 70%. Por otro lado, los clasificadores se han ajustado mejor al objetivo cuando se ha empleado validación cruzada, en este caso con 5 divisiones. Por tanto, es preferible aplicar este tipo de validación a la hold-out y, además, es desaconsejable la configuración para esta de un porcentaje menos al 20%. Todos estos resultados demuestran que es posible crear una herramienta CAD para llevar a cabo la detección de la EA basándose en la materia gris encontrada en MRI, al igual que es posible la diferenciación entre esta enfermedad neurodegenerativa y otros casos en los que existe deterioro cognitivo leve. El tipo de clasificador más fiable para la diferenciación entre AD, CN y MCI, y que parece detectar inequívocamente la EA frente a las otras dos clases, resulta ser el entrenado con el histograma de las imágenes. Esto se debe a que la clase se ha observado que está, no solo en la cantidad de materia gris sino en su distribución. Este clasificador debería ser el escogido para ser aplicado a la herramienta CAD propuesta. 7.2 Dificultades encontradas Se han encontrado dificultades con el planteamiento inicial de [2], al tratar éste de emplear como predictores todos los vóxeles de las imágenes segmentadas, como ya se explicó en el apartado 3.3. Para ello, hubo que cambiar ese enfoque y probar otras opciones, que finalmente han conseguidos muy buenos resultado. Respecto a la base de datos ADNI, el buscador avanzado, aún en versión beta, que podría haber sido de gran utilidad para facilitar la tarea de selección y descarga de la población, no permitía elegir entre escáneres 1.5T o 3T. De este modo, se ha tenido que utilizar el buscador simple dónde ha habido que realizar una selección manual de los escáneres en el caso de no querer descargar las colecciones completas. El procesamiento de las imágenes, al igual que la descarga de éstas, ha resultado ser la tarea que ha supuesto un mayor tiempo, no solo en el procesamiento como tal sino además en su preparación. 7.3 Posibles mejoras o ampliaciones Como mejora para el clasificador basado en las imágenes por bloques, podría tratarse de afinar el modelo realizando, por ejemplo, una selección de características (feature selection). Sería además deseable poder realizar pruebas con un mayor número de sujetos. Finalmente, una posible ampliación de este proyecto sería E 49 Análisis de imágenes de Resonancia Magnética para la detección del Alzheimer implementar una red neuronal profunda para este mismo objetivo y comparar los resultados con estos. 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