Estudio observacional retrospectivo para evaluar la influencia de los factores clínicos y asistenciales en la consecución de los objetivos terapéuticos en la artritis reumatoide

UNIVERSIDAD DE LAS PALMAS DE GRAN CANARIA Facultad de Ciencias de la Salud DEPARTAMENTO DE CIENCIAS MÉDICAS Y QUIRÚRGICAS TESIS DOCTORAL INFLUENCIA DE LOS FACTORES CLÍNICOS Y ASISTENCIALES EN LA CONSECUCIÓN DE OBJETIVOS TERAPÉUTICOS EN LA ARTRITIS REUMATOIDE Mª ÁNGELES ACOSTA MÉRIDA LAS PALMAS DE GRAN CANARIA NOVIEMBRE 2015 UNIVERSIDAD DE LAS PALMAS DE GRAN CANARIA Facultad de Ciencias de la Salud DEPARTAMENTO DE CIENCIAS MÉDICAS Y QUIRÚRGICAS PROGRAMA DE DOCTORADO: AVANCES EN MEDICINA INTERNA BIENIO 2008/10 ESTUDIO OBSERVACIONAL RETROSPECTIVO PARA EVALUAR LA INFLUENCIA DE LOS FACTORES CLÍNICOS Y ASISTENCIALES EN LA CONSECUCIÓN DE LOS OBJETIVOS TERAPÉUTICOS EN LA ARTRITIS REUMATOIDE Tesis Doctoral presentada por Dª. Mª Ángeles Acosta Mérida Dirigida por el Dr. D. Antonio Naranjo Hernández El Director La Doctoranda (firma) (firma) Las Palmas de Gran Canaria, a 12 de noviembre de 2015 ÍNDICE 1 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida ÍNDICE ÍNDICE 2 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida I. INTRODUCCIÓN 1.- Definición. Epidemiología de la Artritis Reumatoide (AR) 2.- Patogénesis 2.1.- Factores genéticos 2.2.- Factores ambientales 2.3.- Patogénesis de la sinovitis 3.- Manifestaciones clínicas de la AR 3.1.- Cuadro clínico 3.2.- Manifestaciones extra-articulares 4.- Diagnóstico de la AR 4.1.- Pruebas de laboratorio 4.2.- Técnicas de imagen 4.3.- Criterios diagnósticos 5.- Valoración clínica de la AR 5.1.- Escalas de valoración 5.2.- Exploración física 5.3.- Índices compuestos 5.4.- Criterios de respuesta en la AR 5.5.- Capacidad funcional 6.- Tratamiento 6 7 7 8 10 12 13 13 14 18 19 23 25 26 27 30 32 35 36 ÍNDICE 3 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida 6.1.- Estrategia “Treat to target “ (T2T): objetivo del tratamiento 6.2.- Fármacos 6.3.- Definición de remisión 7.- Pronóstico II. JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS III. MATERIAL Y MÉTODOS 1. Criterios de inclusión 2. Ámbito del estudio 3. Metodología de actuación 4. Obtención de los datos 5. Variables del estudio 6. Variables de resultado 7. Análisis estadístico IV. RESULTADOS 1. Análisis descriptivo 2. Análisis bivariante con remisión persistente último año 2.1. Datos de filiación 2.2. Características de la enfermedad 2.3. Manifestaciones extraarticulares 2.4. Comorbilidades 36 39 48 55 57 60 61 62 62 66 67 72 73 76 77 85 85 86 91 91 ÍNDICE 4 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida 2.5. Hábitos tóxicos 2.6. Parámetros de actividad en la visita inicial 2.7. Tratamientos 3. Análisis bivariante con remisión durante el primer año: 3.1. Datos de filiación 3.2. Características de la enfermedad 3.3. Manifestaciones extraarticulares 3.4. Comorbilidades 3.5. Hábitos tóxicos 3.6. Parámetros de actividad en la visita inicial 3.7. Tratamientos 4. Análisis bivariante con remisión puntual: 4.1. Datos de filiación 4.2. Características de la enfermedad 4.3. Manifestaciones extraarticulares 4.4. Comorbilidades 4.5. Hábitos tóxicos 4.6. Parámetros de actividad en la visita inicial 4.7. Tratamientos 5. Análisis multivariante 94 95 99 105 105 106 109 109 111 112 115 118 118 119 123 124 125 126 131 138 ÍNDICE 5 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida 5.1. Análisis multivariante con remisión persistente el último año 5.2. Análisis multivariante con remisión durante el primer año 5.3. Análisis multivariante con remisión puntual V. DISCUSIÓN VI. CONCLUSIONES VII. RESUMEN VIII. BIBLIOGRAFÍA IX. ANEXOS 138 139 140 142 157 160 164 185 INTRODUCCIÓN 6 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida I. INTRODUCCIÓN INTRODUCCIÓN 7 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida 1.- DEFINICIÓN La artritis reumatoide (AR) es la enfermedad inflamatoria articular crónica más frecuente. Se caracteriza por inflamación articular persistente, lo que causa daño del cartílago y otras estructuras articulares, incapacidad y, ocasionalmente, complicaciones sistémicas, incluyendo enfermedad pulmonar o cardiovascular. La prevalencia se estima entre el 0,5 y el 1% de la población europea y norteamericana. Según el informe EPISER (1) de prevalencia de enfermedades reumáticas en España, la prevalencia de AR es del 0,5% tanto en España como en las Islas Canarias. La frecuencia en mujeres en comparación con hombres es entre 2 y 3 veces mayor. La edad de presentación, si bien puede aparecer a cualquier edad, tiene un pico de incidencia entre la cuarta y la quinta década de la vida. Hay que tener en cuenta que, por definición, la artritis similar a la reumatoide que ocurre en adolescentes de menos de 16 años se denomina artritis idiopática juvenil. 2.- PATOGÉNESIS La patogénesis de la AR se atribuye a una compleja interacción entre factores genéticos y ambientales. La activación repetitiva de la inmunidad tanto innata como adquirida evoluciona a una ruptura de la tolerancia inmune, presentación de autoantígenos aberrantes y activación de células T y B. Toda esta cascada inflamatoria culmina en hiperplasia sinovial, causando inflamación articular, deformidad y destrucción ósea. La AR puede cursar con manifestaciones extraarticulares en relación con la inflamación sistémica. INTRODUCCIÓN 14 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida En algunos pacientes el modo de inicio puede ser periarticular, comenzando con bursitis o síndrome del túnel carpiano por tenosinovitis. Por último, existe una presentación pseudopolimiálgica, que se da sobre todo en ancianos y que se caracteriza por poliartralgias afectando a las cinturas escapular y pelviana y que se asocia con fatiga y malestar general (40). Finalmente describiremos el reumatismo palindrómico, que puede ser la forma de comienzo de la AR. El reumatismo palindrómico consiste en episodios recurrentes y recortados de dolor y tumefacción articular o periarticular. Puede afectar también estructuras tendinosas, que pueden durar desde horas hasta un máximo de una semana. Las crisis raramente afectan a más de una articulación de forma simultánea. Las articulaciones más frecuentemente afectadas suelen ser las metacarpofalángicas, las interfalángicas proximales, las muñecas, las rodillas y los hombros. Su modo de presentación puede hacer pensar en una AR aunque, en este caso, los pacientes están asintomáticos entre las crisis, y sin alteraración de la velocidad de sedimentación globular (VSG) y proteína C reactiva (PCR) ni daño radiológico (41). No obstante, hasta el 30% de los casos de reumatismo palindrómico evolucionan con los años a una AR, sobretodo los pacientes que presentan de manera persistente FR y aCCP (+) (42). 3.2.- MANIFESTACIONES EXTRAARTICULARES: El desarrollo de manifestaciones extraarticulares está relacionado con la presencia de FR (+) (43). Las manifestaciones extraarticulares de la AR tienen la importancia de ser marcadores pronósticos de una entidad que de por sí reduce la esperanza de vida entre 3 y 20 años. Hasta un 50% de los pacientes con AR INTRODUCCIÓN 15 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida va a padecer manifestaciones extraarticulares durante el curso de su enfermedad, las cuales aumentan en frecuencia con la duración de la AR (44). Los nódulos reumatoides son la manifestación extraarticular más frecuente, con una frecuencia de un 25% se desarrollan en zonas de presión como codos, tendón de Aquiles o tuberosidades isquiáticas y se suelen asociar a AR seropositiva (FR+) (45,46). El síndrome de Sjögren, caracterizado por xeroftalmia y sequedad oral, está presente hasta en un 20% de los pacientes con AR. Más rara es la aparición de escleritis, epiescleritis, queratitis ulcerativa o uveítis. El derrame pleural aparece en menos de un 5% de los pacientes. Hasta un 30% pueden tener afectación pulmonar, incluyendo nódulos pulmonares y/o enfermedad pulmonar intersticial (fibrosis), bronquiolitis obliterativa, bronquiectasias o bronquiolitis obliterativa con neumonía organizada. La afectación cardiaca más frecuente es la pericarditis, generalmente asintomática y presente en autopsias de pacientes con AR. Los pacientes con AR tienen también un riesgo más elevado de eventos cardiovasculares (infarto o ictus) que la población general debido a una ateroesclerosis acelerada por enfermedad crónica sistémica e inflamación vascular. Los pacientes presentan rigidez arterial y un aumento de la resistencia vascular que afecta a las arterias coronarias de forma muy extensa, así como a vasos periféricos. Además de los factores de riesgo cardiovascular clásicos se deben tener en cuenta otros factores de riesgo que se relacionan en gran medida con procesos inflamatorios. El valor de la PCR es un claro factor pronóstico independiente INTRODUCCIÓN 16 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida de mortalidad cardiovascular y el FR (+) multiplica hasta 6 veces el riesgo de morir por causa cardiovascular en la AR (47,48). Desde el punto de vista hematológico, la anemia normocítica normocrómica es un hallazgo frecuente y está relacionada con el estado de inflamación de la AR activa. También podemos encontrar trombocitosis como manifestación de actividad de la enfermedad. Dentro de las manifestaciones extraarticulares menos frecuentes se encuentra la vasculitis, primera de las manifestaciones extraarticulares específicas descritas en los pacientes con AR. Su amplio espectro viene determinado por la localización y tipo de vaso afecto; unas veces se trata de formas benignas locales a nivel periungueal y, otras, de una vasculitis necrotizante sistémica grave como la panarteritis necrotizante, que puede ser fatal. Los estudios de necropsias muestran una prevalencia de vasculitis del 25%, pero en la práctica es una manifestación muy infrecuente. Suelen aparecer en pacientes con AR seropositiva, agresiva, evolucionada y con otras manifestaciones sistémicas. Relacionadas con la vasculitis sistémica se encuentran las polineuritis y mononeuritis múltiples que son formas distales simétricas o formas asimétricas, estas últimas, con peor pronóstico. Las neuropatías del sistema nervioso autonómico son excepcionales y en general subclínicas. Las alteraciones del sistema nervioso central en la AR son muy poco frecuentes si exceptuamos la mielopatía cervical. La lesión cervical se debe a estrechamiento del canal medular cervical por subluxación atlasaxis. El 20% de los pacientes con AR tiene criterios radiológicos de subluxación atlo-axoidea (separación odontoides-atlas superiores a los 3 mm en radiografía cervical de perfil en flexión), aunque la mielopatía cervical es infrecuente. Suele INTRODUCCIÓN 17 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida aparecer en pacientes muy evolucionados, seropositivos, con erosiones y deformidades (45). La asociación de polimiositis con la AR es excepcional. En el riñón podemos encontrar varias alteraciones que mayoritariamente no están relacionadas con la AR. Pueden encontrarase alteraciones del sedimento urinario (proteinuria, leucocituria, hematuria), nefritis intersticial o necrosis tubular (con o sin insuficiencia renal) e hiperkaliemia por AINE y/o analgésicos. En raras ocasiones las alteraciones renales están relacionadas con amiloidosis secundaria. La amiloidosis en la AR rara vez acontece antes de los 2 años de evolución y suele aparecer en pacientes con formas muy evolucionadas y con actividad inflamatoria persistente. La presentación más frecuente es debida al depósito renal con proteinuria, pudiendo desarrollar síndrome nefrótico e insuficiencia renal. En el Síndrome de Felty (AR, esplenomegalia y neutropenia), a la clínica articular se añade la presencia de úlceras en piernas, úlceras orales y a veces en la córnea. El síndrome de Felty es hoy día muy infrecuente, afectando a menos del 1% de las AR y suele asociarse con formas erosivas y seropositivas (49). INTRODUCCIÓN 18 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida 4.- DIAGNÓSTICO DE LA AR: El diagnóstico clínico de la AR combina la historia referida por el paciente de dolor articular, inflamación y rigidez, y la exploración física del médico que documentará una poliartritis bilateral y simétrica. Para confirmar el diagnóstico el médico se apoya en las pruebas complementarias que se exponen a continuación. 4.1.- PRUEBAS DE LABORATORIO: Las determinaciones de laboratorio pueden proporcionar información útil que confirme el diagnóstico. Existe un aumento de los reactantes de fase aguda como la VSG y la PCR que además sirven para monitorizar la actividad inflamatoria en el seguimiento del paciente. Dos marcadores se han incorporado en los exámenes de rutina en el paciente con artritis: el factor reumatoide (FR) y el anticuerpo antipéptido citrulinado cíclico (aCCP). - Factor reumatoide (FR): es un autoanticuerpo (IgM, IgA o IgG) contra la porción Fc de la IgG. Es positivo en el 65-80% de los pacientes con AR (AR seropositiva). La sensibilidad del FR está entre un 50-70% y su especificidad es del 85% aunque es mayor cuanto más alto sea el título. También es positivo en otras enfermedades como el Síndrome Sjögren, crioglobulinemia, lupus eritematoso sistémico y algunas infecciones como la hepatitis C. Asimismo podemos encontrar FR positivo en adultos sanos. El FR positivo en pacientes con AR es un marcador de peor pronóstico y puede guiar al médico a un tratamiento intensivo (50,51). INTRODUCCIÓN 19 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida - Anticuerpo antipéptido citrulinado cíclico (aCCP): es un anticuerpo dirigido contra las proteínas que contienen el aminoácido citrulina. La sensibilidad del aCCP para el diagnóstico de AR es similar a la del FR, (50%-70%) pero tiene una mayor especificidad (95-98%). A diferencia del FR, el aCCP no es positivo en personas sanas ni en infecciones, siendo muy infrecuente en otras enfermedades reumáticas, excepto en el reumatismo palindrómico. De igual manera que el FR, la presencia de aCCP positivo predice más progresión radiológica con desarrollo de erosiones óseas (52,53,54). 4.2.- TÉCNICAS DE IMAGEN: a) RADIOGRAFÍA SIMPLE: La radiografía simple es la técnica de referencia en la práctica clínica para evaluar el daño articular provocado por la enfermedad. Se recomienda realizar radiografías de manos, pies y tórax en la evaluación inicial; las de manos y pies se repetirán con una periodicidad anual durante los tres primeros años de evolución de la enfermedad y posteriormente según el criterio del médico (55). Entre los hallazgos que se deben buscar en las radiografías están las erosiones óseas. Alrededor del 70% de los enfermos presenta erosiones en las manos o en los pies al final de los dos o tres primeros años de evolución de la enfermedad. La detección de erosiones en las radiografías representa uno de los antiguos criterios de clasificación del American College of Rheumatology (56) utilizados para el diagnóstico. La presencia de erosiones y la rapidez con la que aparecen se asocian a peor pronóstico de la AR. Las alteraciones radiológicas INTRODUCCIÓN 20 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida tienen una clara relación con la persistencia de la actividad inflamatoria, mayor al principio de la enfermedad, y una relación moderada con la discapacidad física, que aumenta con el tiempo de evolución (57,58,59,60). Se han descrito varios métodos para cuantificar las alteraciones radiológicas articulares. Casi todos se basan en la lectura de radiografías de las manos, aunque algunos autores han destacado la importancia de incluir la evaluación sistemática de los pies. Cuantificación de las alteraciones radiológicas: - Método de Steibrocker: fue el primero de los métodos, descrito en 1949, no individualizaba articulaciones y asignaba 4 grados de afectación global según osteopenia, erosiones, disminución del espacio articular, alienación y anquilosis (61). - Método original de Sharp, descrito en 1971; fue el primero en atribuír índices separados para evaluar erosiones y disminución del espacio articular. Evalúa 29 áreas en cada mano para erosiones y 27 para disminución del espacio articular (62). - Método de Sharp modificado por Vand der Heijde: evalúa erosiones e interlínea por separado. Las erosiones se estudian en 16 áreas de cada mano y 6 de cada pie. La escala de puntuación de las erosiones abarca del 0 al 5. En los pies, la escala se aplica en cada una de los dos superficies articulares. La puntuación máxima para erosiones es de 280. La interlínea se estudia en 15 zonas de las manos y en 6 de los pies. Se puntúa de 0 a 4 y la suma máxima es de 168 para estrechamiento articular (63). INTRODUCCIÓN 21 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida - Método de Larsen: Evalúa erosiones e interlínea a la vez en 16 áreas de manos y pies. Cada zona se puntúa de 0 a 5 y la suma máxima es de 160 (64). - Método simplificado de Van der Heijde (SENS) evalúa la presencia de erosiones e interlínea en las mismas áreas que el método clásico. Sin embargo, sólo se puntúa la presencia o ausencia de erosiones o de estrechamiento de interlínea. En los pies las erosiones de puntúan en cada articulación y no en cada carilla articular. La puntuación del método SENS oscila entre 0 y 86 (65). Los métodos cuantitativos de medida de la progresión de lesión radiográfica utilizados habitualmente en ensayos clínicos y estudios de cohortes suelen ser complejos, precisan de entrenamiento previo y requieren mucho tiempo. Por estos motivos han sido considerados como herramientas inadecuadas para su uso en la consulta diaria y han sido relegados al campo de la investigación (66). b) ECOGRAFÍA: En las últimas dos décadas se han introducido en la práctica clínica diaria nuevas técnicas de imagen como la ecografía, para identificar signos de actividad de la enfermedad en estadios tempranos. La ecografía permite detectar de forma directa la inflamación de la sinovial y las erosiones óseas. También permite detectar la inflamación de las vainas tendinosas y las roturas tendinosas (67). Mediante ecografía se pueden encontrar erosiones de manera más precoz que en la radiografía simple y, al ser más sensible que la exploración física, puede ampliar el recuento articular de tal manera que se cumplan los nuevos criterios de AR (68) en los cuales se permite añadir articulaciones afectadas si se comprueban mediante ecografía. Las técnicas utilizadas en ecografía son la escala INTRODUCCIÓN 22 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida de grises de las estructuras anatómicas y el uso del power doppler que muestra flujo sanguíneo. Su uso está indicado para evaluar estructuras intra y periarticulares, proporcionando información sobre tejidos blandos y cortical ósea (69). En 2005 el grupo OMERACT publicó un consenso de definiciones ecográficas para las lesiones más comúnmente observadas en AR (70). La estandarización de esta técnica ha supuesto que ya en 2001, las guías EULAR recomendaran el empleo de la ecografía en la AR (67). Así pues, la ecografía se posiciona como herramienta útil en el diagnóstico y seguimiento de pacientes con AR. Sus desventajas son su carácter explorador-dependiente y los problemas que plantea la reproducibilidad de los resultados. En manos de expertos, la utilidad de la ecografía es muy similar a la de la resonancia, con la ventaja de ser más rápida y barata. Asimismo, en la AR la ecografía tiene utilidad a la hora de realizar punciones guiadas para infiltraciones y para biopsia sinovial (71). c) RESONANCIA MAGNÉTICA: El papel creciente de la resonancia magnética (RM) en el diagnóstico precoz de AR es debido a su capacidad para detectar y caracterizar la afectación de la membrana sinovial, identificar erosiones y el edema óseo subcondral. La RM ha demostrado ser más sensible que la exploración física en la detección de sinovitis, incluso en las pequeñas articulaciones de manos y pies (72). Además, puede detectar sinovitis activa en pacientes sin alteraciones analíticas, lo que permitiría establecer el diagnóstico de artritis en aquellas situaciones de presentación clínica atípica o no concluyente. La RM también ha demostrado ser más sensible que las radiografías y con una sensibilidad similar a la ecografía, dependiendo de las articulaciones estudiadas, a la hora de detectar erosiones. La INTRODUCCIÓN 23 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida detección de erosiones en casos de AR de inicio, mediante radiografía y/o RM, tiene valor predictivo sobre aparición de nuevas erosiones radiográficas en el seguimiento (73,74). Las situaciones clínicas en las que la RM podría estar indicada son: 1) la sospecha clínica de AR con exploración física y/o analíticas no definitivas; 2) artritis precoz con duración inferior a 6-12 meses, no clasificada; 3) para ayudar en el diagnóstico diferencial de artritis sin erosiones en radiografías y, 4) para establecer el pronóstico y grado basal de destrucción ósea. Desde el punto de vista práctico, la resonancia magnética es una prueba mucho más costosa que la ecografía y peor aceptada por el paciente, por lo que solamente se emplea en pacientes seleccionados (75). 4.3.- CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE AR: El Colegio Americano de Reumatología (ACR) publicó en 1987 los primeros criterios diagnósticos de AR (76). Estos criterios son un punto de referencia para la definición de la enfermedad, pero tienen una limitación significativa, y es que identifican pacientes con AR establecida, distinguiéndolos de pacientes con otras enfermedades reumáticas. Sin embargo, no son útiles para identificar pacientes que podrían beneficiarse de una intervención precoz. Estos criterios han cumplido de manera eficiente la misión para la que fueron creados, con una sensibilidad en AR establecida entre el 79 y el 80%, y una especificidad entre el 90 y el 93%. Sin embargo, cuando estos mismos criterios se aplican a AR de corta evolución, si bien no se modifica su sensibilidad, que se sitúa entre el 77 y el 88%, disminuye su especificidad hasta entre el 33 y el 77% (77). Es por ello por INTRODUCCIÓN 30 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida carpos, MCF´s, IFP´s y rodillas. El índice de 28 articulaciones es una herramienta simple y válida, y elimina la evaluación de los tobillos y los pies por la dificultad en discriminar tumefacción por obesidad o edema y de los pies y porque su evaluación no muestra una buena reproducibilidad. Fuchs (79) demostró que este recuento más reducido no sacrifica sensibilidad al cambio tanto en articulaciones inflamadas como dolorosas, es comparable al recuento de la ACR y además tiene una fuerte correlación con medidas de discapacidad y daño radiológico. El ACR recomendó la utilización de recuentos completos sobre 68 articulaciones, en lugar de los índices basados en 28 articulaciones. Es discutida la exclusión tanto de los tobillos como de los pies, ya que los tobillos se comprometen frecuentemente en AR en más del 50% de los casos de forma temprana, por lo que proporcionan menor información a nivel individual en la práctica clínica diaria. La utilización de un índice reducido no debe evitar examinar los pies del paciente con AR. 5.3.- ÍNDICES COMPUESTOS: En la evaluación de la actividad de la enfermedad también se utilizarán índices compuestos. Debido a la gran variabilidad en la forma de presentación y en el curso de la AR, así como también en las diferentes características de la enfermedad, una sola medida no refleja de forma fiable el grado de actividad en todos los pacientes. A fin de buscar una medida única de actividad, las variables individuales de actividad de la enfermedad se han agrupado para formar índices compuestos. Los índices compuestos se han empleado inicialmente en ensayos INTRODUCCIÓN 31 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida clínicos de tratamiento de la AR, pero cada vez toman mayor importancia en la práctica clínica, asegurando mejor seguimiento por parte del médico, aumentando la adherencia al tratamiento de los pacientes y obteniendo un mejor control de la actividad de la enfermedad. Uno de los índices compuestos más utilizados es el DAS28, que valora de forma asimétrica (con diferente peso) los cuatro componentes que lo forman. La fórmula matemática de la que se deriva este índice es la siguiente: DAS28=0,56×NAD+0,28×NAT+0,7×ln(VSG)+0,014×GH, donde NAD es el recuento de dolor en 28 articulaciones, NAT es el recuento de tumefacciones en las mismas 28 articulaciones, ln(VSG) es el logaritmo neperiano de la velocidad de sedimentación globular y GH (global health) es la valoración del estado de salud y la actividad de la enfermedad estimados por el propio paciente en una escala visual de 0 a 100mm, en la que los valores más altos significan mayor actividad o peor estado de salud. El empleo del DAS28 tiene a favor que es una medida simple y objetiva de la actividad de la enfermedad, que permite comparar de forma más fácil los diferentes tratamientos y según su variación se puede conocer el grado de respuesta. Las desventajas de este índice son: 1) requiere el uso de calculadora, que no siempre está disponible en el momento de evaluar al paciente; 2) no incluye la evaluación de los tobillos y los pies, por lo cual no evalúa los cambios que se producen en dichas regiones; y 3) se considera que los valores de corte deberían ser menores ya que pacientes con una articulación inflamada podrían tener un DAS en categoría de remisión (80). Existen modificaciones del DAS, utilizando la PCR en vez de la VSG, que se han desarrollado para su uso en estudios de investigación en los que la PCR se determina en laboratorios centrales. Este DAS28-PCR se ha desarrollado como INTRODUCCIÓN 32 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida una aproximación matemática al DAS y no deriva de pacientes ni se ha validado, por lo que su uso e interpretación son controvertidos y no se recomienda en la práctica clínica. Otro índice utilizado es el SDAI (Simplified Disease Activity Index), que tiene la ventaja de que no necesita una fórmula matemática compleja para su determinación sino que se calcula mediante una suma aritmética del número de articulaciones dolorosas y tumefactas, con índices reducidos de 28 articulaciones, valoración de la actividad por el paciente y el médico (medidos de 0 a 10) y la concentración de PCR en mg/dl. La inclusión de la PCR en vez de la VSG se basa en que la primera es una medida de inflamación más precisa que la segunda, se ha relacionado con el daño estructural de manera más consistente y se ve menos afectada por otras variables como la anemia o el factor reumatoide. El cálculo del SDAI se realiza según la fórmula siguiente: SDAI= NAD28 + NAT28 + EGP + PCR (mg/dl), en la que el SDAI (índice simplificado de actividad) es igual a la suma del número de articulaciones dolorosas y tumefactas (ambas del recuento de 28 articulaciones) más la valoración global del paciente, la del médico y el valor de la proteína C-reactiva en mg/dl. El Clinical Disease Activity Index (CDAI) es una modificación del SDAI que no incluye la PCR y que se ha desarrollado para su uso en los casos en los que no se puede disponer de los reactantes de fase aguda (81). 5.4.- CRITERIOS DE RESPUESTA EN LA AR: En la siguiente tabla se exponen las definiciones de remisión y actividad de la AR según el índice compuesto empleado. INTRODUCCIÓN 33 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida Tabla 2. Definición de actividad de la Artritis Reumatoide según índices DAS28 y SDAI Definición de actividad de la Artritis Reumatoide según índices DAS28 y SDAI ÍNDICE CATEGORÍA DEFINICIÓN DAS28 Remisión ≤2,6 Actividad baja >2,6 y ≤3,2 Actividad moderada >3,2 y ≤5,1 Actividad alta >5,1 SDAI Remisión <5 Actividad baja <20 Actividad moderada ≥20 y <40 Actividad alta ≥40 Aparte de los índices de actividad de la AR, se han empleado en ensayos clínicos diferentes criterios de respuesta a tratamiento. En 1993 se desarrollaron los criterios de respuesta ACR. Se buscó la definición de mejoría que mejor discrimina entre pacientes que reciben droga activa y placebo, lo cual se logra con una variación mayor o igual al 20% en el recuento de articulaciones dolorosas y tumefactas (recuento de 28 o más) y en 3 de los 5 parámetros siguientes: evaluación global de paciente y del médico, evaluación del dolor por el paciente INTRODUCCIÓN 34 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida (las mismas se pueden medir por EVA o escala Likert), discapacidad (generalmente se emplea el HAQ o el AIMS), y el valor de VSG o PCR. Para trabajos con duración mayor a 1 año se requiere además la evaluación radiológica u otra técnica de imagen a fin de evaluar la diferencia entre un fármaco activo y otro, o un placebo. Con criterios se valora la respuesta del paciente al tratamiento y tienen validez discriminativa (es decir, que pueden diferenciar muy bien pacientes que reciben tratamiento activo de los que fueron asignados a placebo). Sin embargo, no permiten medir la actividad actual de la enfermedad y, de hecho, no se usan en práctica clínica. Así, los criterios ACR20, ACR50 y ACR 70, se definen como porcentajes de mejoría del 20%, 50% y 70%, respectivamente (82). Los criterios de respuesta EULAR (83) tienen en cuenta tanto el grado de mejoría como la situación actual del paciente y han mostrado una validez comparable a los criterios de respuesta del ACR en los ensayos clínicos de pacientes con AR. Utilizan la escala de actividad de la enfermedad DAS28. Tabla 3. Criterios de respuesta EULAR. Reducción del DAS28 en el seguimiento Criterios de respuesta EULAR (83) Disminución del DAS28 DAS28 basal >1,2 1,2-0,6 <0,6 <3,2 SATISFACTORIA 3,2-5,1 INSATISFACTORIA INTRODUCCIÓN 35 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida >5,1 5.5.- CAPACIDAD FUNCIONAL: En la valoración del paciente con AR, también debe evaluarse la capacidad funcional del paciente y las limitaciones que implica la enfermedad en su día a día. Existen diversas formas de estimar la capacidad funcional basadas en la movilidad articular o en la capacidad para realizar determinadas tareas evaluadas por un observador. Los métodos más extendidos actualmente son los cuestionarios específicos para enfermedades reumáticas como el Health Assessment Questionnaire (HAQ). El HAQ es un cuestionario autoadministrado de 20 ítems que evalúa la discapacidad física percibida por el paciente con AR para realizar diversas actividades básicas de la vida diaria agrupadas en ocho áreas: vestirse y asearse, levantarse, comer, caminar y pasear, higiene personal, alcanzar, prensión y otras actividades (84). Existe una versión validada en español (85). La versión española del MHAQ es fácil de cumplimentar y puede ser autoadministrada en la mayoría de los pacientes con AR. El MHAQ es una versión reducida y validada del HAQ, con sólo ocho ítems, cuya principal ventaja es su sencillez, lo que permite su uso rutinario en el seguimiento de pacientes (86). INTRODUCCIÓN 36 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida 6.- TRATAMIENTO 6.1.- OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO: TREAT TO TARGET “T2T” El tratamiento de la AR ha sufrido notables cambios en los últimos 20 años debido a: 1) la validación de herramientas de valoración del paciente; 2) el reconocimiento de la importancia del diagnóstico precoz e inicio de tratamiento con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME); 3) la capacidad de minimizar daño estructural y alcanzar buena situación clínica; 4) la posición del metotrexato (MTX) como agente para el control de la enfermedad; y 5) el desarrollo de fármacos biológicos. Todas estas medidas han servido para cambiar de manera significativa el manejo del paciente con AR, mejorando los síntomas, disminuyendo el daño articular y, por tanto, mejorando la funcionalidad y la calidad de vida del paciente (87). Hasta hace 35 años, el tratamiento consistía en antiinflamatorios no esteroideos, corticoides y sales de oro, pero el arsenal terapéutico para la AR ha ido aumentando en los últimos 15 años de manera significativa con la llegada de los llamados biológicos, lo cual ha cambiado el pronóstico de la enfermedad. No sólo el desarrollo de nuevos fármacos, sino también múltiples estudios, han concluido que el abordaje diagnóstico y terapéutico precoz de la AR es capaz de conseguir un mejor control de la enfermedad y mejor pronóstico a largo plazo. Es lo que se conoce como ventana de oportunidad, es decir, un periodo de la enfermedad en que la aplicación del tratamiento es más efectiva (88). Los tratamientos con FAME sintéticos y biológicos instaurados de forma precoz han demostrado mejorar los síntomas, así como minimizar el daño radiológico y la morbilidad asociada (89). Además de la terapia farmacológica, en la AR se siguen empleando medidas de apoyo como, por ejemplo, la rehabilitación o el empleo de ortesis. A INTRODUCCIÓN 37 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida los pacientes se les aconseja una dieta saludable de tipo mediterráneo, la realización regular de ejercicio y el abandono del tabaco. En caso de afectación articular avanzada se recurrirá a prótesis articulares, tanto de cadera como de rodilla, así como otras intervenciones quirúrgicas, como reparaciones tendinosas o artrodesis. La adopción de una estrategia de control estrecho que implique el objetivo de alcanzar la más baja actividad de la enfermedad posible, también ha mejorado los resultados, comparado con el manejo rutinario (90). En base a estos conocimientos, la estrategia treat to target (T2T) en AR tiene una “target” u objetivo definido como remisión clínica o baja actividad de la enfermedad. La remisión es un objetivo claro, pero la baja actividad puede ser una alternativa de meta terapéutica, especialmente en enfermedad de larga evolución. En la siguiente tabla se exponen las recomendaciones T2T para la AR revisadas recientemente (91), si bien no han variado de manera significativa con respecto a las anteriores de 2010 (92). INTRODUCCIÓN 38 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida Tabla 4. Directrices treat to target para Artritis Reumatoide Directrices Treat to target (tratamiento por objetivos) (91) PRINCIPIOS GENERALES A. El tratamiento de la AR debe basarse en una decisión compartida entre paciente y reumatólogo. B. El objetivo principal del tratamiento de pacientes con AR es maximizar la calidad de vida relacionada con la salud a largo plazo a través del control de los síntomas, la prevención del daño estructural, la normalización de la función y la participación en actividades sociales y laborales. C. Suprimir la inflamación es la manera más importante de alcanzar los objetivos. D. Tratar por objetivos midiendo actividad de la enfermedad y ajustando terapia optimiza los resultados en AR. 10 RECOMENDACIONES PARA “T2T” 1. El principal objetivo del tratamiento de la AR debe ser un estado de remisión clínica. 2. La remisión clínica se define como la ausencia de signos y síntomas de actividad inflamatoria significativa de la enfermedad. 3. Aunque la remisión debe ser el objetivo deseado, la baja actividad de la enfermedad puede ser una alternativa aceptable como meta terapéutica, particularmente en enfermedades de larga evolución. 4. Para guiar las decisiones terapéuticas en práctica clínica es necesario el uso de índices compuesto validados de actividad de la enfermedad, que incluyan valoración articular. 5. La elección de la medida de actividad y su valor objetivo se verá influido por las comorbilidades del paciente, factores individuales y riesgos relacionados con los fármacos. 6. Las medidas de actividad de la enfermedad se deben realizar y documentar de forma regular, con una frecuencia mensual en pacientes con actividad alta/moderada o menos frecuentemente en pacientes con baja actividad o remisión mantenidas. 7. A la hora de tomar decisiones, aparte de realizar índices de medida compuestos, se tendrán en cuenta los cambios estructurales, la incapacidad funcional y la comorbilidad. 8. El tratamiento farmacológico se debe ajustar al menos cada 3 meses hasta que se consiga el objetivo terapéutico deseado. 9. Una vez alcanzado el objetivo terapéutico deseado, éste debe mantenerse durante el curso de la enfermedad. 10. El reumatólogo de involucrar al paciente en establecer el objetivo terapéutico y en la estrategia para conseguirlo. Los pilares fundamentales de estas recomendaciones son: un control exhaustivo de la enfermedad mediante el uso de índices compuestos que incluyan recuento articular, la adaptación regular del tratamiento si el objetivo no INTRODUCCIÓN 39 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida se ha conseguido, tener en cuenta particularidades de cada paciente a la hora de establecer metas terapéuticas y que el tratamiento sea fruto de opinión compartida médico-paciente (Tabla 4). La medida de actividad de la enfermedad se debe obtener y documentar de forma regular, de manera mensual en pacientes con moderada/alta actividad o menos frecuentemente en pacientes con baja actividad o remisión. El daño estructural, la limitación funcional y la comorbilidad son factores que deben tenerse en cuenta a la hora de tomar decisiones terapéuticas y a la hora de valorar las medidas de actividad. Hasta que el objetivo terapéutico se alcance, la terapia se debe ajustar cada 3 meses. El tratamiento se debe mantener durante todo el curso de la enfermedad y se debe basar en una opinión compartida entre paciente y reumatólogo. Por último, la estrategia T2T aonseja al reumatólogo implicar al paciente a la hora de establecer el tratamiento objetivo y la estrategia para alcanzarlo. 6.2.- FÁRMACOS: - Los glucocorticoides se utilizan como fármacos modificadores de la enfermedad (FAME). Su uso se recomienda a dosis bajas (<10 mg de prednisona al día), el menor tiempo posible, asociados a otros FAME y como terapia puente hasta que comience el efecto del FAME. Son beneficiosos en el control de síntomas y su descenso debe realizarse lentamente para evitar recaídas. Dada la asociación del uso de glucocorticoides con la pérdida de masa ósea, se recomienda el empleo de suplementos de calcio y vitamina D. Debe considerarse INTRODUCCIÓN 46 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida incidencia de infecciones en los pacientes AR que reciben estos tratamientos. El aumento de infecciones se relaciona especialmente con pacientes diabéticos, altas dosis de corticoides y empleo concomitante de otros inmunosupresores. Las infecciones suelen ser del tracto respiratorio, piel y tracto genitourinario. Por tanto, una infección activa, sistémica o localizada, es una contraindicación para el inicio de terapia biológica. Se debe prestar atención especial al posible desarrollo de infecciones durante el tratamiento, lo que supondría la suspensión temporal del mismo. Se ha detectado también mayor incidencia de tuberculosis en pacientes con AR tratados con antiTNF, por lo cual es obligado excluir la existencia de tuberculosis activa o contacto reciente con enfermos de tuberculosis, así como investigar la posibilidad de tuberculosis latente. En este sentido, es obligatorio realizar radiografía simple de tórax y prueba de la tuberculina antes de pautar un biológico. En caso de tuberculosis latente se realizará tratamiento profiláctico antes del inicio del tratamiento biológico. En pacientes con virus hepatitis B y tratamiento antiTNF se ha descrito reactivación de la infección e incluso insuficiencia hepática. No está claro que el tratamiento con antiTNF origine aumento de carga viral en pacientes con infección por virus de la hepatitis C. No obstante, se recomienda realizar serología virus hepatitis B y C. Las vacunas que se deben administrar a los pacientes que vayan a ser tratados con terapia biológica son la antigripal y la antineumocócica, siendo aconsejable la vacunación contra la hepatitis B. Una vez iniciada la terapia no se deben utilizar vacunas que contengan gérmenes vivos. En pacientes que vayan a ser sometidos a cirugía mayor electiva debe suspenderse temporalmente el fármaco biológico y reinstaurarse a los 10-14 días. Cuando haya antecedente de cáncer, debe discutirse con el oncólogo y con el paciente el riesgo de recidiva. INTRODUCCIÓN 47 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida Sí se desaconseja el empleo de estas terapias en pacientes con AR y antecedente de enfermedad linfoproliferativa. En caso de que el paciente contraiga cáncer durante el tratamiento, éste debe suspenderse. No hay evidencia de riesgo incrementado de tumores sólidos en pacientes en tratamiento biológico. Debe vigilarse al paciente con insuficiencia cardiaca leve y, en caso de enfermedad pulmonar intersiticial, se desaconseja el uso de terapias biológicas. No se recomienda el uso de tratamientos biológicos en AR con citopenias gaves, y si ésta aparece durante el tratamiento, debe suspenderse. Otra contraindicación para el uso de terapia biológica es la Esclerosis múltiple (101). 6.2.3.- Otros fármacos: Uno de los fármacos ampliamente utilizados en los años setenta y ochenta fueron las sales de oro. Las sales de oro se consideraron como una alternativa al MTX en las primeras recomendaciones EULAR de 1984; no obstante, en las recomendaciones EULAR 2013 las sales de oro han desaparecido de la lista de fármacos recomendados. El motivo principal por el cual ya no se incluyen se debe al advenimiento del MTX y a los graves efectos secundarios (toxicidad hematológica y renal) que producen las sales de oro en algunos pacientes. Existen otros fármacos, como la minociclina, doxiciclina, azatioprina, ciclofosfamida y ciclosporina, que rara vez se usan en la AR (94). INTRODUCCIÓN 48 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida 6.3.- DEFINICIÓN DE REMISIÓN: 6.3.1.- Criterios de remisión: Tal como recomienda el T2T, si el objetivo del tratamiento de la AR debe ser la remisión clínica, hemos de tener claro el concepto de remisión. La remisión es la ausencia de signos y síntomas de actividad inflamatoria de la enfermedad. De ahí que surja como primera cuestión la definición de remisión y sus diferentes instrumentos de medida. En 1996, el American College of Rheumatology propuso una definición (102) que considera remisión clínica cuando durante un periodo mínimo de 2 meses se cumplen al menos 5 de los 6 criterios siguientes: rigidez matutina ausente o no superior a 15 minutos, ausencia de cansancio, ausencia de dolor articular en la anamnesis, ausencia de dolor articular a la presión, ausencia de tumefacción sinovial y tenosinovial y velocidad de sedimentación normal. En 2011, el ACR, EULAR y la Outcome Measures in Rheumatology Initiative (OMERACT), decidieron proponer unos nuevos criterios de remisión para su aplicación preferentemente en ensayos clínicos. La remisión se definiría, según los criterios ACR-EULAR como NAT28≤1, NAD28≤1, EAV médico ≤1 y EAV paciente ≤1; para práctica clínica, e incluyendo PCR ≤1 mg/dl, para ensayos clínicos (103). La otra manera de aplicar la definición de remisión ACR-EULAR es mediante variables cuantitativas (no categóricas como previamente), para lo cual definen remisión si SDAI ≤3. Los índices de valoración de los pacientes con AR y sus criterios de remisión han estado sometidos a constante revisión, pues dependiendo de la herramienta utilizada, pacientes con mismo grado de actividad pueden obtener INTRODUCCIÓN 49 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida diferentes puntuaciones. Otro factor de confusión a la hora de interpretar la remisión de la AR es el hecho de que el paciente puede cumplir criterios de remisión en un momento dado y más adelante entrar en actividad. Así, en algunos estudios se habla de “remisión mantenida” para referirse a los pacientes que alcanzan la remisión en visitas sucesivas con o sin tratamiento. En la cohorte BARFOT (Better AntiRheumatic FarmacOTherapy), donde 527 pacientes completaron el seguimiento de 8 años, se midió actividad de la enfermedad: NAD, NAT, VAS (valoración global del paciente y del médico de 0 a 10), VSG, PCR, VAS de dolor, HAQ y aCCP y se usaron diferentes criterios de remisión (DAS28<2.6 y SDAI ≤3.3). Las conclusiones obtenidas fueron que la remisión fue el doble de frecuente con DAS28 que con los criterios ACR-EULAR. Los autores concluyeron que si se eligen criterios demasiado permisivos, podría incluirse en categoría de remisión a pacientes con actividad de la enfermedad y, por tanto, recibir tratamiento inadecuado y vicecersa (104). La menor frecuencia de remisión mantenida con los criterios ACR-EULAR sugiere que son demasiado estrictos para ser utilizados en estudios a largo plazo en práctica clínica. En el programa QUEST-RA que incluyó 5.848 pacientes de 24 países, se analizaron seis definiciones de remisión: DAS28, CDAI, Clinical remission, RAPID3, MD y ACR. Se observó que las diferentes definiciones de remisión daban lugar a diferentes porcentajes de remisión (105). La definición más estricta fue la antigua del ACR (102) y la definición más permisiva fue el DAS28, dando lugar a mayor tasa de remisiones. En un estudio de 1.467 pacientes con AR tratados con FAME en 10 hospitales de Alemania, el objetivo era evaluar las puntuaciones de remisión a la hora de realizar cambios en el tratamiento para conseguir remisión (106). El INTRODUCCIÓN 50 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida método fue un estudio prospectivo donde se realizaron 3 visitas y se tomó nota de las puntaciones obtenidas y su impacto en los cambios de tratamiento. Se observó que el DAS28 fue, con diferencia, el método más utilizado para tomar decisiones terapéuticas y que el CDAI y SDAI se emplean con menor frecuencia. También se observó que la necesidad de incrementar el tratamiento se justificaba con mayor frecuencia según la valoración del médico que según la valoración del paciente (106). 6.3.2.- Aplicación de la estrategia T2T: En el estudio ToARCan, estudio transversal de AR de cinco hospitales canarios realizado entre marzo 2013 y marzo 2014, se evaluó el cumplimiento de las directrices T2T en la práctica clínica (107). De la muestra de 342 pacientes, el 66% se encontraban en remisión por DAS28<2,6 o SDAI ≤3,3 y el 83% en baja actividad DAS28<3,2 o SDAI≤11. Se observó que en más del 80% de los pacientes se realizaba recuento articular pero en algo menos de la mitad se documentaban en la historia clínica los índices compuestos de actividad. De hecho, el objetivo de analizar el cumplimiento de las directrices T2T en este estudio canario era generar una concienciación por parte del reumatólogo encaminado a un mejor control de la enfermedad. En anteriores estudios se ha observado que un control estrecho se asocia a menor uso de terapia biológica mediante monitorización frecuente de las terapias convencionales. Así, los pacientes con control estricto alcanzan un mejor control de la enfermedad y de forma más precoz que con estrategia convencional (108). En general, entre los reumatólogos, las medidas aconsejadas en el T2T son bien aceptadas, si bien, no hay claro acuerdo en la frecuencia de las visitas y la realización de medidas INTRODUCCIÓN 51 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida de actividad. Por ejemplo, en un estudio japonés se observó que sólo el 45% de los reumatólogos realizaba índices compuestos, el 44% monitorización mediante radiografías y sólo el 14% recogía el HAQ (109). Las limitaciones de la aplicación de la estrategia T2T las encontramos, sobretodo, en pacientes con AR establecida, que suelen estar satisfechos con su tratamiento (a pesar de encontrarse en actividad moderada o alta) y no creen que realizar cambios vaya a ofrecerles grandes beneficios. Además, algunos pacientes no ven bien el incremento del número de visitas (110). También se ha observado en estudios previos, que la percepción de actividad difiere entre el médico y el paciente en lo que se refiere a EAV de dolor y recuentos articulares (111). Otra cuestión es la accesibilidad al reumatólogo dependiendo del sistema de salud, la disponibilidad de determinados fármacos, así como sus contraindicaciones de uso en cada paciente (107). En resumen, aunque los reumatólogos están, en general, de acuerdo con la aplicación de la estrategia T2T, existen diversas limitaciones para su implementación práctica. 6.3.3.- Factores predictivos de remisión de la AR: En la actualidad no están bien definidos cuáles son los factores clínicos y asistenciales que pueden predecir de un modo preciso la evolución de la enfermedad bajo tratamiento. Varios estudios sugieren la actividad basal como factor predictor de remisión. En una cohorte francesa de 191 pacientes con AR de menos de un año de evolución, seguidos durante 5 años, se pretendió determinar los factores pronósticos de remisión en AR precoz usando como criterio un DAS<1,6 al tercer INTRODUCCIÓN 52 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida y al quinto año. Encontraron como variables independientes predictoras de remisión a 3 y 5 años un DAS basal bajo, un índice de Ritchie basal bajo y una puntuación de daño radiológico baja al inicio (112). En un estudio con 335 pacientes de la cohorte TARAC (Thai Army Rheumatoid Arthritis Cohort), la remisión fue definida como DAS28<2.6 en las últimas dos visitas consecutivas, separadas al menos 3 meses. Consistente con otros estudios, el DAS28 basal bajo fue un fuerte predictor de alcanzar remisión (113). Conclusiones a las que también llegó el estudio BARFOT (114). El sexo masculino es otro factor predictor de remisión según indican varios estudios. La cohorte BARFOT de 698 pacientes con seguimiento a 5 años con el objetivo de encontrar predictores de remisión en AR precoz (media de duración de la enfermedad de 6,4 meses al ser incluidos en el estudio), recogieron EAV del médico y del paciente, VSG, PCR, HAQ, FR y aCCP y los datos clínicos se documentaron basalmente y a los 3, 6, 12, 18, 24 y 60 meses. Como criterio de remisión se usó el DAS28<2,6 y de remisión mantenida DAS28<2,6 en 2 o más visitas consecutivas. El sexo masculino fue predictor independiente de remisión. Según este estudio, las mujeres tienen menor probabilidad de alcanzar remisión aunque su actividad previa al inicio del tratamiento sea similar a la de los varones (114). En el análisis de la base de datos CORRONA, cohorte de Norteamérica 2001-2011 usada para examinar la prevalencia de remisión, comorbilidades asociadas y terapias de AR, se obtuvieron los siguientes resultados: de 10.299 pacientes, 531 alcanzaron remisión puntual, 8.997 no alcanzaron remisión y 771 alcanzaron remisión mantenida, que en este estudio se definió remisión como CDAI ≤2,8 en dos visitas consecutivas después de la basal, separadas entre 2 y 6 meses. Encontraron que el sexo masculino fue de manera significativa factor INTRODUCCIÓN 53 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida predictor de remisión mantenida en pacientes con AR precoz (duración de enfermedad menor de dos años) (115). En un estudio argentino de 2014 se compararon 45 pacientes con AR que habían alcanzado remisión mantenida (DAS28<2,6 al menos 6 meses en los primeros 3 años desde el diagnóstico), frente a 44 que no alcanzaron dicho objetivo. Encontraron que sexo masculino se asoció de manera independiente a remisión sostenida (116). En el ensayo CARDERA (combination anti-rheumatic drugs in early arthritis), donde 378 completaron datos de seguimiento a 24 meses y 351 tenían marcadores serológicos (FR, aCCP), se usó como criterio de remisión el DAS28<2,6 a 24 meses. Concluyeron que el sexo femenino era factor predictor de no alcanzar la remisión (117). Como resumen podemos concluir que en diferentes estudios el sexo masculino es factor predictor de remisión mantenida (118,119). También la duración de la remisión se ha visto como predictor de remisión mantenida. Un estudio posterior de la cohorte CORRONA cuyo objetivo fue determinar prevalencia, persistencia y duración de la remisión en AR que cumpliera criterios ACR 1987, utilizó como criterio de remisión los ACR/EULAR 2011 Booleanos. La remisión persistente se definió si estaba presente en dos visitas. De 25.879 pacientes, el 8% alcanzó la remisión. Los pacientes en remisión en varias visitas tenían mayor probabilidad de seguir en remisión. Concluyeron que el tiempo que el paciente se había encontrado en remisión era un potente predictor de seguir en remisión y que había más tendencia a seguir en remisión si lo había estado en las 4 visitas previas (1 año) (120). Una conclusión parecida se obtuvo al analizar la cohorte ESPOIR, estudio prospectivo de 532 pacientes que cumplían criterios de AR precoz. Los pacientes fueron seguidos cada 6 meses los 2 primeros años y, posteriormente, INTRODUCCIÓN 54 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida anualmente durante 15 años. La posibilidad de alcanzar remisión mantenida fue 7 veces mayor en el grupo que se encontraba en remisión mantenida el primer año (121). En cuanto a los reactantes de fase aguda (RFA), en una cohorte francesa, en el análisis encontraron asociación de remisión con PCR <14,5 mg/l (112) mientras que en otro estudio, la negatividad de la PCR se asoció de manera significativa e independiente a remisión sostenida medida por DAS28 (116). El tratamiento precoz y la buena respuesta inicial, se han asociado a remisión mantenida. Los pacientes que reciben tratamiento con FAME sintéticos o biológicos, o su combinación de manera precoz, tienen mayor posibilidad de alcanzar la remisión. Es lo que se ha comentado previamente como ventana de oportunidad de la AR. Sin embargo, el efecto del retraso en el inicio del tratamiento es un factor que reduce la probabilidad de remisión (100). En la cohorte TARACT, el tratamiento precoz y la buena respuesta EULAR el primer año se asociaron a remisión mantenida (113). Se han descrito otros factores asociados a remisión puntual: Se ha encontrado asociación de remisión puntual de la enfermedad con aCCP negativo y FR negativo (114). Asimismo, en el estudio TARACT (113) se observó que entre los pacientes que no alcanzaron remisión había un mayor porcentaje de FR(+). En cuanto al tabaco, los datos publicados son contradictorios respecto a su papel en el curso de la enfermedad. Aunque el tabaco es factor de peor pronóstico en AR, no se encontró asociación entre tabaco y remisión en el estudio TARACT (113). Sin embargo, en la base de datos CORRONA los fumadores tenían menor prevalencia de remisión (120). INTRODUCCIÓN 55 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida Como resumen, según los estudios publicados, en la AR precoz se ha encontrado como factor independiente predictor de remisión mantenida, el sexo masculino y la baja actividad basal. En AR establecida, la duración de la remisión es un factor predictor de remisión mantenida. 7. PRONÓSTICO: La AR es una enfermedad inflamatoria crónica con un curso variable y ya, desde el inicio de la clínica, causa una incapacidad funcional al paciente que va progresando a lo largo del tiempo, junto con destrucción y deformidad articular variable, que puede llevar a un grado de invalidez severo en un porcentaje elevado de pacientes, incapacidad laboral absoluta e incluso acortar la supervivencia. La supervivencia es menor cuando se trata de pacientes con enfermedad seropositiva, con inicio a edad temprana, muy extensa y activa. El pronóstico funcional de la enfermedad hace referencia al grado de incapacidad que desarrolla un paciente a largo plazo. La posibilidad de que un paciente llegue a desarrollar una incapacidad severa alcanza el 33% en estudios realizados previos a la aparición con anti-TNF, y dicha incapacidad funcional se refleja en la incapacidad laboral, que puede llegar a ser del 50% a los 10 años de evolución de la enfermedad (122). El diagnóstico y el tratamiento precoz, el uso de FAME a dosis altas y en combinación, las estrategias de tratamiento con objetivos de alcanzar grados muy bajos de actividad, el uso racional de infiltraciones locales y la comercialización de los nuevos fármacos que consiguen frecuencias de mejoría superiores, han conseguido cambiar sustancialmente el pronóstico de la enfer- MATERIAL Y MÉTODOS 62 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida 2. ÁMBITO DEL ESTUDIO: El HUGCDN tiene como población de referencia a los residentes mayores de 14 años de los municipios del centro y norte de la isla de Gran Canaria y la zona norte de la ciudad de Las Palmas de Gran Canaria. A partir de los datos de la Memoria del año 2014 del HUGCDN, los datos de población adscrita al área norte de la isla de Gran Canaria fueron 334.513 personas (172.213 mujeres y 162.300 hombres). El Servicio de Reumatología está compuesto por siete médicos adjuntos y dispone de consulta monográfica de artritis. 3. METODOLOGÍA DE ACTUACIÓN: Se trató de pacientes remitidos por Médico de atención primaria a consulta hospitalaria de Reumatología, mediante interconsulta o bien procedentes del Servicio de Urgencias del hospital o bien derivados de otras unidades hospitalarias. Los datos se recogieron entre enero de 2013 y abril de 2014. Dentro del protocolo de primera visita que realizan todos los médicos del servicio de Reumatología del HUGCDN en la primera visita de AR se establecen los siguientes (Tabla 5):  Historia clínica inicial sobre las características de la enfermedad, comorbilidades, recogiendo la EAV de dolor y la EAV de valoración global del paciente así como la rigidez matutina en minutos. MATERIAL Y MÉTODOS 63 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida  Exploración física general y del aparato locomotor, con recuentos de 28 y 44 articulaciones así como el índice Ritchie.  Ecografía del aparato locomotor para documentar sinovitis en articulaciones dudosas mediante la exploración física. La ecografía no está protocolizada en el servicio de reumatología de tal manera que cada médico la emplea de manera individual con el paciente según considere oportuno.  Los pacientes cumplimentaron en la primera visita el cuestionario autoadministrado MHAQ de capacidad funcional.  Se recogió la EAV de valoración global por parte del médico.  Con los datos de la exploración física recogidos por los reumatólogos se calcularon los índices DAS28, SDAI y CDAI (éste último en el caso de no estar disponibles los reactantes de fase aguda VSG y PCR).  Pruebas complementarias: en todos los casos se obtuvo analítica que incluyó hemograma, bioquímica, reactantes de fase aguda (VSG y PCR) y marcadores serológicos de AR: FR y aCCP. Ésta última determinación analítica comenzó a estar disponible en el HUGCDN a partir de 2007, por lo que, en pacientes con diagnóstico de AR previo a esta fecha y sin seguimiento posterior a la misma, la determinación no está disponible.  También se realizaron radiografías simples basales de manos y pies en proyección anteroposterior para valorar daño radiológico. Una vez diagnosticados de AR mediante los criterios ACR/EULAR de AR de 2010 se instauró el tratamiento según las guías nacionales e internacionales de MATERIAL Y MÉTODOS 64 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida manejo de la AR (75,76). Asimismo se fijaron visitas conforme al protocolo de seguimiento de pacientes con AR del Servicio de Reumatología del HUGCDN, según el cual los pacientes acuden a consulta cada 3 meses durante el primer año y una vez se controla la enfermedad se atienden en consulta cada 4-6 meses. La sistemática seguida en las visitas sucesivas fue la siguiente: Con el fin de evaluar actividad del paciente y respuesta a tratamientos, se realizan en cada visita los índices DAS28, SDAI o CDAI así como escala analógica visual EAV de actividad, tanto del paciente como del médico, EAV de dolor y rigidez matutina en minutos. Asimismo, se realizan analíticas para control de la enfermedad y para monitorizar posible toxicidad de los tratamientos, que incluye hemograma, bioquímica incluyendo transaminasas y reactantes de fase aguda (VSG y PCR). Además, en cada visita sucesiva se recogieron los tratamientos realizados por el paciente y los cambios ocurridos desde la visita anterior. Además se recogieron las comorbilidades incidentes (tabla 5). Tabla 5. Protocolo de valoración del paciente con AR en el Servicio de Reumatología del HUGCDN. Protocolo de valoración del paciente con AR en el servicio de Reumatología del HUGCDN nte con ar en el servicio de reumatologia dEL HUGCDN Visita inicial: Anamnesis: - Datos de filiación: edad, sexo MATERIAL Y MÉTODOS 65 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida - Comorbilidades - Hábitos tóxicos Exploración física y del aparato locomotor: NAT28* NAT44* Índice de Ritchie* Escalas e índices de valoración: Rigidez matutina EAV de dolor y EAV actividad evaludada por el paciente EAV de actividad de la enfermedad evaluada por el médico DAS28 SDAI CDAI HAQ Pruebas complementarias: Laboratorio: hemograma, bioquímica completa, reactantes de fase aguda (VSG y PCR) y marcadores serológicos (FR y aCCP) Radiología: Rx manos y pies AP Visitas sucesivas: Exploración física y del aparato locomotor: NAT28* NAT44* Índice de Ritchie* Escalas e índices de valoración: Rigidez matutina EAV de dolor y EAV actividad evaludada por el paciente EAV de actividad de la enfermedad evaluada por el médico DAS28 MATERIAL Y MÉTODOS 66 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida SDAI CDAI HAQ Pruebas complementarias: Laboratorio: hemograma, bioquímica con reactantes de fase aguda (VSG y PCR) Radiología: Rx** manos y pies AP Tratamientos para la AR*** Comorbilidades *Recuentos articulares haciendo uso de ecografía si fuera necesario. **Radiografías anuales de control. ***Se anotan los tratamientos y los cambios realizados desde visita anterior. 4. OBTENCIÓN DE LOS DATOS: Se revisaron retrospectivamente las historias clínicas de los pacientes que constaban con diagnóstico de AR en la base de datos del Servicio de Reumatología del HUGCDN. Se aplicaron los criterios de inclusión y exclusión. Los datos sobre características sociodemográficas, clínicas y asistenciales obtenidos fueron introducidos en una base de datos FileMaker y posteriormente analizados con el paquete estadístico SPSS 16. Los registros de pacientes fueron revisados hasta el 30 de abril de 2014, fecha en la que concluyó el estudio y que se consideró como fecha de última observación (FUO). MATERIAL Y MÉTODOS 67 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida 5. VARIABLES DEL ESTUDIO: 1.- Fecha de inclusión: se anotó como fecha de inclusión la fecha de última observación del paciente. 2.- Características del paciente: En la visita basal se recogieron los datos demográficos como sexo y edad así como los antecedentes personales del paciente (comorbilidades y hábitos tóxicos) (tablas 6 y 7). Tablas 6 y 7. Datos de filiación y antecedentes personales de los pacientes. Datos de filiación Número Historia Clínica Identificación mediante referencia numérica Edad En años cumplidos en la fecha del análisis de los datos y en la fecha de la primera visita Sexo Varón/mujer Antecedentes personales Comorbilidades: Osteoporosis* Hipertensión arterial Cardiopatía isquémica Infarto agudo de miocardio Insuficiencia cardiaca congestiva Broncopatía crónica Asma Depresión Índice de Charlson** y Charlson ajustado por edad Manifestaciones extraarticulares Síndrome de Sjögren Nódulos reumatoides Hábitos tóxicos: Fumador actual/Exfumador Etilismo * Osteoporosis, definida según la conferencia de consenso del National Institute of Health, como enfermedad esquelética caracterizada por una resistencia ósea disminuida que predispone al aumento del riesgo de fractura. Se consideró osteoporosis, según la OMS: T score en densitometría ósea, 2,5 desviaciones estándar (DS) por debajo de la media de en mujeres adultas sanas. **Índice de comorbilidad de Charlson (tabla 8) (130): Índice diseñado para medir la comorbilidad con fines pronósticos en pacientes incluidos en estudios longitudinales. Incluye 19 cuadros médicos puntuados entre 1-6, basándose en el peso de cada comorbilidad dependiendo de la magnitud del riesgo relativo asociado a cada una de ellas. La puntuación total se clasifica en 4 categorías. MATERIAL Y MÉTODOS 68 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida Tabla 8: Índice de comorbilidad de Charlson Índice de Charlson (130) Puntos Infarto de miocardio 1 Insuficiencia cardiaca congestiva 1 Enfermedad vascular periférica 1 Enfermedad cerebrovascular 1 Demencia 1 Enfermedad pulmonar crónica 1 Conectivopatía 1 Enfermedad ulcerosa 1 Hepatopatía leve (sin hipertensión portal) 1 Diabetes Mellitus (sin complicaciones) 1 Diabetes Mellitus con daño orgánico 2 Hemiplejia 2 Nefropatía moderada o severa (en diálisis o con Creatinina > 3mg/dl 2 Segundo tumor sólido (no metastásico) 2 Leucemia 2 Linfoma, Mieloma múltipla, Waldeström 2 Hepatopatía moderada o severa (con hipertensión portal) 3 Segundo tumor sólido metastásico 6 Síndrome de inmunodeficiencia adquirida (no portador asintomático) 6 Índice de comorbilidad de Charlson ajustado por edad (131): en seguimientos prolongados (más de 5 años), la predicción de mortalidad se puede corregir por el factor edad, añadiendo un punto más por cada década a partir de los 50 años. MATERIAL Y MÉTODOS 69 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida 3.- Características de la enfermedad al inicio: Se recogió la fecha de aparición de síntomas atribuibles a la AR, la fecha de primera vista en Reumatología HUGCDN y se calculó el retraso diagnóstico en meses. Se anotó FR y aCCP positivo o negativo y el daño radiológico (erosiones) en las radiografías de manos y pies (tabla 9). Tabla 9. Características de la enfermedad en la visita inicial. Características de la enfermedad en la visita inicial Fecha de inicio de la enfermedad Fecha de inicio de síntomas atribuibles a la AR Fecha de primera consulta Fecha de primera consulta de Reumatología en el HUGCDN Retraso diagnóstico Tiempo en meses desde inicio de síntomas hasta primera consulta en Reumatología del HUGCDN FR Factor reumatoide positivo o negativo. IgM de factor reumatoide se determinó usando el kit ELISA y expresado en Ui/ml aCCP Anticuerpo antipéptido citrulinado cíclico positivo o negativo. IgG de aCCP se midió usando test ELISA y el resultado fue expresado en U/ml Daño radiológico Presencia de erosiones en radiografías simples de manos y pies según informe de Radiología o evidenciadas por el reumatólogo 4.- Variables relacionadas con la actividad de la enfermedad en visita basal y durante el seguimiento: Se recogieron los valores de laboratorio de los RFA y de la hemoglobina (Hb) así como los recuentos articulares, las escalas realizadas y los índices compuestos tanto en primera visita como en sucesivas (tabla 10). MATERIAL Y MÉTODOS 70 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida Tabla 10. Parámetros de valoración de la actividad de la artritis. Valoración de la artritis Laboratorio Valor velocidad de sedimentación globular (VSG) expresada en mm a la primera hora Valor de proteína “C” reactiva (PCR) en mg/l Valor de hemoglobina en gr/dl Recuentos articulares Índice de Ritchie Número de articulaciones tumefactas (NAT44 y NAT28) Escalas EAV de dolor EAV de actividad de la enfermedad evaluada por el médico (EAVméd) EAV de actividad evaluada por el paciente (EAVpac) Índices DAS28 SDAI CDAI HAQ 5.- Variables relacionadas con el seguimiento: Duración de la enfermedad y duración del seguimiento en Reumatología HUGCDN expresadas en años (tabla 11). Tabla 11. Datos sobre seguimiento en consulta de Reumatología. Seguimiento Duración de la enfermedad Años transcurridos desde el inicio de síntomas de AR hasta la fecha de recogida de los datos Duración del seguimiento Años transcurridos desde el inicio de seguimiento en consulta de Reumatología del HUGCDN hasta la recogida de los datos Cumplimiento asistencial Adecuado / no adecuado* *Se valorará como “cumplimiento asistencial no adecuado” si el paciente acude a menos del 75% de las consultas programadas. MATERIAL Y MÉTODOS 71 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida 6.- Variables relacionadas con el tratamiento: Se recogieron todos los tratamientos realizados por el paciente desde su diagnóstico. El uso o no de FAME y de tratamientos biológicos, el tipo de FAME o biológico, cuántos prescritos a cada paciente y si su uso fue en monoterapia o en combinación. Se estableció la variable “tratamiento precoz” y se definió como tratamiento en los primeros 6 meses desde el diagnóstico de la enfermedad. Asimismo se recogió con qué tratamiento se encontraban los pacientes en las visitas realizadas durante el último año (tabla 12). Tabla 12. Tratamientos iniciales y acumulados durante el seguimiento. Tratamiento Primer tratamiento Fecha de inicio del primer tratamiento Respuesta EULAR al tratamiento Tratamiento precoz Inicio de tratamiento en los primeros 6 meses tras la primera consulta FAME Sí o no Tipo de FAME Monoterapia o combinación número de FAME prescritos a lo largo de la enfermedad FAME en el último año Sí o no Tipo de biológico En monoterapia o combinación con otros FAME Biológico Sí o no Tipo de biológico En monoterapia o combinación con FAME Número de biológicos prescritos a lo largo de la enfermedad Biológico en el último año Sí o no Cumplimiento terapéutico Adecuado / no adecuado* *Cumplimiento terapéutico según se recoja en la historia clínica por comentarios de los médicos del paciente sobre su adherencia a las recomendaciones terapéuticas. Se valorará como “cumplimiento terapéutico no adecuado” si existe en la historia clínica referencias a: no inicio del tratamiento indicado, no adherencia a la dosis indicada, periodos de más de RESULTADOS 78 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida Primera consulta después de 2010 5 / 2-12 La edad media en el momento del estudio era de 58 años con una media de duración de la enfermedad de 8 años. La duración promedio del seguimiento fue de 5,8 años (RIQ: 3 a 8 años) y la mayoría de los pacientes acudieron al menos al 75% de las consultas programadas. La mayoría de los pacientes eran FR positivo y aCCP positivo. En torno a la mitad de los pacientes tenía una AR erosiva. En cuanto a las manifestaciones extraarticulares, 38 pacientes presentaban nódulos reumatoides y 14, síndrome de Sjögren (tabla 15). Tabla 15. Variables demográficas y de la enfermedad durante el seguimiento. Variable Recuento (%) Edad en el momento del estudio (años) Media (DE) 58,6 (20,7) Años de seguimiento Media (DE) 5,8 (3,2) Duración de la enfermedad (años) Media (DE) <5 años 5-10 años >10 años 8,4 (6,4) 169 (36,5) 171 (36,9) 123 (26,6) Cumplimiento asistencial inadecuado 22 (4,8) FR (+) 370 (79,9) aCCP (+)* 267 (73,4) Erosiones radiográficas** 209 (45,5) Nódulos reumatoides 38 (11,4) Síndrome de Sjögren 14 (3) Éxitus durante el seguimiento 4 (0,9%) *El aCCP estaba disponible en 364 pacientes. **Radiografías simples de manos y pies realizadas en 459 pacientes. Las comorbilidades más frecuentes fueron la HTA (31%), la DLP (25%) y la osteoporosis (14%). Le siguieron la DM (12%) y menos frecuentes fueron la RESULTADOS 79 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida cardiopatía isquémica, el infarto agudo de miocardio, la insuficiencia cardiaca, el EPOC, asma y depresión con prevalencias inferiores al 7%. Un 10% de los pacientes habían sido fumadores y un 16% fumaban (Tabla 16). Tabla 16: Comorbilidades y hábitos tóxicos acumulado durante el seguimiento. Variable Recuento / % Comorbilidades HTA 145 (31,3) DLP 120 (25,9) Osteoporosis 68 (14,7) DM 56 (12,1) Cardiopatía isquémica 18 (3,9) Infarto agudo de miocardio 11 (2,4) Insuficiencia cardiaca 13 (2,8) EPOC 26 (5,6) Asma 18 (3,9) Depresión 33 (7,1) Hábitos tóxicos Exfumador 49 (10,6) Fumador 77 (16,6) Etilismo 12 (2,6) *HTA: hipertensión arterial; **DLP: dislipemia, ***DM: diabetes Mellitus, ***EPOC: Enfermedad pulmonar obstructiva crónica Más del 70% de los pacientes se encontraba en moderada/alta actividad en la primera consulta. El valor medio de DAS28 al inicio fue de 4,7 mientras que el valor medio de SDAI fue de 29,7. Se encontraban en remisión en primera consulta mediante DAS28 el 5% de los pacientes y mediante SDAI el 4%. En cuanto a los reactantes de fase aguda, el valor medio de VSG fue de 30 mm/h el valor medio fue de PCR de 22 mg/l. La media de HAQ en primera consulta fue de 1,4 (tabla 17). RESULTADOS 80 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida Tabla 17: Parámetros de actividad de la enfermedad en la primera visita. Variable Valor Escalas EAV dolor 63,3 (24) EAV actividad paciente 63,7 (23,1) EAV actividad médico 54,3 (19,1) HAQ 1,4 (0,8) Recuentos articulares NAT44 7,5 (6) NAT28 6 (5,4) Índice de Ritchie 8,2 (6,6) Datos de laboratorio Valores de hemoglobina en gr/dl 12,8 (1,6) VSG en mm la primera hora 30,4 (20,9) PCR en mg/l 22,4 (53,5) Índices compuestos DAS28 4,7 (1,8) SDAI 29,7 (14,8) CDAI 27,9 (14,5) Actividad inicial según DAS28 N (%) Remisión Baja Moderada Alta 24 (5,2) 23 (5) 157 (33,9) 187 (40,4) *Todos los valores se expresan como media (DE) salvo indicación expresa. En cuanto al tratamiento, 144 (31%) pacientes recibieron el tratamiento en los 6 primeros meses tras el diagnóstico. El 83% de los pacientes recibió tratamiento con FAME en monoterapia al inicio y el 74% recibió como FAME inicial el MTX (tabla 18). A lo largo del seguimiento, el 96% recibió tratamiento con FAME, la mitad de ellos, recibieron uno. Ciento seis (23%) del total de pacientes incluidos en el estudio fueron tratados con fármacos biológicos. El biológico más utilizado fue el RESULTADOS 81 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida etanercept seguido por el adalimumab. El 15% de los pacientes recibió el biológico en monoterapia, el resto lo tenían en combinación con FAME. En el último año, de los 411 pacientes de los que tenemos datos, el 79% estaba con FAME, y de éstos, más de la mitad lo tenían en monoterapia. De los que estaban con FAME en el último año, más de la mitad tenían MTX. 89 pacientes estaban con terapia biológica en el último año, y el 83% de éstos, tenían biológicos antiTNF. El cumplimiento terapéutico fue adecuado en la gran mayoría de pacientes (93%) y más de la mitad tuvieron buena respuesta EULAR al primer tratamiento (tabla 18). Tabla 18: Tratamientos administrados a lo largo del seguimiento. Variable Recuento (%) Tratamiento precoz <6 meses desde la primera visita 144 (31,1) FAME 446 (96,3) Monoterapia (inicial) 388 (83,8) Combinación (inicial) 30 (6,5) Nº de FAME 1 2 3 ó más 231 (49,9) 112 (24,2) 113 (24,4) Metotrexato Leflunomida Salazopyrina Hidroxicloroquina Sales de Oro IM Azatioprina Combinaciones* 342 (73,9) 7 (1,5) 30 (6,5) 11 (2,4) 2 (0,4) 1 (0,2) 29 (6,2) BIOLÓGICOS** 106 (22,9) Monoterapia 15 (3,2) Combinación 91 (19,7) Nº de biológicos 1 2 70 (15,1) 24 (5,2) RESULTADOS 82 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida 3 4 ó más 7 (1,5) 5 (1) Etanercept Adalimumab Abatacept Infliximab Rituximab Tocilizumab Certolizumab 45 (9,7) 31 (6,7) 2 (0,4) 5 (1,1) 7 (1,5) 7 (1,5) 1 (0,2) Respuesta al primer tratamiento Satisfactoria Parcial No respuesta 257 (55,5) 54 (11,7) 152 (32,8) Cumplimiento terapéutico adecuado 432 (93,3) * MTX+LFN, MTX+HCQ, MTX+SZP, MTX+SZP+HCQ, SZP+HCQ, LFN+HCQ; **Algunos pacientes recibieron más de un biológico. El porcentaje de pacientes que alcanzó remisión en el primer año tras inicio del tratamiento fue del 11%. Alcanzaron remisión puntual a lo largo de la enfermedad 336 pacientes (72%). De los 405 pacientes con índices de actividad disponibles en el último año, 214 se encontraban en remisión persistente. Además, en última visita 275 pacientes se encontraban en remisión y/o baja actividad (tabla 19, figura 1). Tabla 19: Pacientes en remisión a lo largo del seguimiento. Variable Recuento (%) Remisión persistente último año* 214 (52,8) Remisión primer año 51 (11) Remisión puntual** 336 (74) *Esta variable se recogió en 405 pacientes. ** Esta variable se recogió en 454 pacientes. RESULTADOS 83 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida Figura1. Porcentajes de remisión de la AR según DAS28 a lo largo del seguimiento. Remisión primer año: remisión durante el primer año de seguimiento en las consultas de Reumatología; remisión puntual hace referencia a remisión en algún punto de la enfermedad y remisión persistente último año: remisión últimas dos consultas de pacientes de al menos un año de tratamiento. 52,8 74 11 5,1 Persistente último año Puntual en el seguimiento Durante el primer año En primera visita Remisión en los pacientes con AR Remisión (%) RESULTADOS 84 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida Figura 2. Porcentajes de remisión en el último año según fecha de primera visita 34,6 34,6 30,8 Primera visita 2000-2005 Primera visita 2006-2009 Primera visita a partir de 2010 Porcentajes de remisión en el último año según fecha de primera visita REMISIÓN (%) RESULTADOS 85 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida 2. ANÁLISIS BIVARIANTE CON REMISIÓN PERSISTENTE EN EL ÚLTIMO AÑO: La remisión persistente en el último año fue analizada en 405 pacientes. 2.1. REMISIÓN PERSISTENTE EN EL ÚLTIMO AÑO / DATOS DE FILIACIÓN: La variable sexo se asoció de forma estadísticamente significativa con la remisión persistente en el último año (p=0,003). Así, el 65% de los hombres se mantuvo en remisión persistente frente al 48% de las mujeres (tabla 20). La edad al inicio no se relacionó de forma estadísticamente significativa con la remisión en el último año. La diferencia de edad entre ambos grupos fue de 1,9 años. Categorizada la variable en pacientes <50 años vs ≥50 años, se observó que los más jóvenes tenían mayor porcentaje de remisiones (58%) que los mayores (49%), pero estas diferencias no fueron estadísticamente significativas (tablas 21 y 22). Tabla 20. Relación entre sexo y remisión persistente en el último año Sexo Remisión n (%) No remisión n (%) p OR IC95% Hombres 65 (65,7) 34 (34,3) 0,003 2,01 1,26-3,23 Mujeres 149 (48,7) 157 (51,3) RESULTADOS 86 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida Tabla 21. Relación entre edad y remisión persistente en el último año. Edad Remisión No remisión p N 214 191 0,186 Media (DE) 57,6 (14,6) 59,5 (13,9) Tabla 22. Relación entre edad mayor o menor de 50 años y remisión persistente en el último año. 2.2REMISIÓN PERSISTENTE EN EL ÚLTIMO AÑO / CARACTERÍSTICAS DE LA ENFERMEDAD: Los años de seguimiento de la AR en consulta no se relacionaron con el porcentaje de remisión persistente en el último año (tabla 23). Tabla 23. Relación entre años de seguimiento y remisión persistente en el último año. Edad Remisión n (%) No remisión n (%) p OR IC95% < 50 años 58 (58,6) 41 (41,4) 0,131 0,7 0,44-1,11 ≥50 años 148 (49,8) 149 (50,2) RESULTADOS 87 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida Años de seguimiento Remisión No remisión p N 214 191 0,161 Media (DE) 5,9 (3,3) 5,4 (3) La duración de la enfermedad en los pacientes en remisión era ligeramente inferior a los que no presentaban remisión, no encontrándose una asociación estadísticamente significativa entre los años de evolución de la enfermedad y la remisión persistente en el último año. Categorizada la variable tiempo de evolución de la AR en <5 años de evolución, en 5 y 10 años y >10 años, no hubo diferencias estadísticamente significativas (p=0,182) (tablas 24 y 25). Tabla 24. Relación entre tiempo de evolución de la AR y remisión persistente en el último año. Años de evolución Remisión No remisión p N 214 191 0,459 Media (DE) 7,8 (5,5) 8,3 (6,7) Tabla 25. Relación entre AR <5, entre 5 y 10 y >10 años y remisión persistente en el último año. Tiempo de evolución AR Remisión N (%) No remisión N (%) p <5 años 80 (51,3) 76 (48,7) 0,182 RESULTADOS 94 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida 7 1 (100) 0 (0) 2.5.- REMISIÓN PERSISTENTE EN EL ÚLTIMO AÑO / HÁBITOS TÓXICOS: No se encontró asociación entre la remisión persistente en el último año con el estado de fumador actual. El etilismo se asoció a mayor probabilidad de remisión de forma no estadísticamente significativa (tabla 32). Tabla 32. Relación entre hábitos tóxicos y remisión persistente en el último año. Remisión n (%) No remisión n (%) p OR IC95% Exfumador Sí 26 (56,5) 20 (43,5) 0,595 1,18 0,64-2,20 No 188 (52,4) 171 (47,6) Fumador Sí 39 (55,7) 31 (44,3) 0,596 1,15 0,68-1,93 No 175 (52,2) 160 (47,8) Etilismo Sí 5 (71,4) 2 (28,6) 0,454 2,26 0,43-11,79 no 209 (52,5) 189 (47,5) RESULTADOS 95 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida 2.6.- REMISIÓN PERSISTENTE EN EL ÚLTIMO AÑO / PARÁMETROS DE ACTIVIDAD EN LA VISITA INICIAL: El valor del DAS28 inicial se relacionó de forma estadísticamente significativa con la remisión persistente en el último año (p=0,021). Ni el recuento NAT44 (p=0,841) ni el NAT28 (p=0,925) ni el índice de Ritchie (p=0,608) iniciales se asociaron con la remisión persistente en el último año. La EAV de dolor al inicio sí se relacionó de forma estadísticamente significativa con la remisión en el último año (p=0,016). Los pacientes con remisión presentaron una puntuación media de 58 sobre 100 frente a los pacientes sin remisión que presentaron una puntuación media de 65. En cuanto a la EAV de actividad del paciente, hubo diferencias en la puntuación promedio entre los pacientes que alcanzaron la remisión y los que no alcanzaron la remisión en el último año, aunque esta tendencia no fue significativa (p=0,063). Los pacientes con remisión presentaron una EAV de actividad del médico más baja que los que no alcanzaron remisión, si bien la diferencia no alcanzó significación estadística (p=0,124). Los pacientes que no alcanzaron remisión en el último año presentaron una mayor incapacidad funcional, medida por HAQ inicial, siendo esta diferencia estadísticamente significativa (p=0,011). Los pacientes en remisión en la primera visita tenían con mayor frecuencia remisión en el último año (63% versus 52%) en comparación con los que no estaban en remisión en la primera visita (p=0,288). Los índices SDAI y el CDAI en la visita inicial tampoco se relacionaron con la remisión persistente en el último año (tablas 33 y 34). RESULTADOS 96 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida Tabla 33. Relación de los parámetros de actividad, escalas e índices compuestos en la visita inicial con la remisión persistente en el último año. n Media DE p Parámetros de actividad inicial Remisión persistente último año EAV dolor Sí 187 58,7 26,5 0,016 No 163 65,2 23,8 EAV actividad del paciente Sí 190 59,4 25,8 0,063 No 179 64,3 23,6 EAV actividad por el médico Sí 178 44,4 23,1 0,124 No 156 48,1 20,7 NAT44 Sí 156 7,5 6,4 0,841 No 138 7,3 5,5 NAT28 Sí 210 6,1 5,6 0,925 No 184 6,0 5,1 Ritchie Sí 140 8,4 5,5 0,608 No 156 8,0 7,4 RESULTADOS 97 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida HAQ Sí 59 1,2 0,8 0,011 No 70 1,5 0,6 Índices compuestos DAS28 Sí 202 4,6 1,6 0,021 No 176 5,0 1,5 SDAI Sí 162 25,6 17,2 0,471 No 146 26,9 14,9 CDAI Sí 206 22,2 14,7 0,097 No 189 24,6 13,7 Tabla 34. Relación entre actividad en primera consulta según DAS28 con remisión persistente en el último año. Actividad Remisión n (%) No remisión n (%) p Remisión (DAS28≤2,6) 14 (63,6) 8 (36,4) 0,376 Baja (DAS28>2,6 y ≤3,2) 10 (50) 10 (50) Moderada (DAS28>3,2 y ≤5,1) 85 (56,3) 66 (43,7) Alta (DAS28>5,1) 88 (48,6) 93 (51,4) RESULTADOS 98 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida Los valores de hemoglobina al inicio no se asociaron con la remisión persistente en el último año. Los pacientes con VSG inicial <30 mm/h presentaron un número mayor de remisiones en el último año (57%) que los pacientes con una VSG inicial ≥ 30 (47%), siendo estas diferencias estadísticamente significativas (p=0,045). La PCR inicial <14,5 vs ≥14,5 no se asoció de forma estadísticamente significativa con la remisión en el último año, Tampoco se asociaron los valores de PCR al establecer punto de corte en <5 vs ≥5 (p=0,480) con la remisión persistente en el último año (tabla 35). Tabla 35. Relación entre parámetros de laboratorio en visita inicial y remisión persistente en el último año. Remisión n (%) No remisión n (%) p OR IC95% Hb (gr/dl) <12,5 53 (52) 49 (48) 0,563 1,15 0,71-1,87 ≥12,5 106 (55,5) 85 (44,5) VSG mm/h <30 128 (57,9) 93 (42,1) 0,045 0,66 0,43-0,99 ≥30 73 (47,4) 81 (52,6) PCR mg/l <5 77 (53,8) 66 (46,2) 0,480 0,84 0,53-1,35 RESULTADOS 99 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida ≥5 69 (49,6) 70 (50,4) <14,5 90 (52) 83 (48) 0,916 0,97 0,60-1,57 ≥14,5 56 (51,4) 53 (48,6) 2.7.- REMISIÓN PERSISTENTE EN EL ÚLTIMO AÑO / TRATAMIENTOS: El tratamiento precoz en los primeros seis meses desde el diagnóstico no se asoció con la remisión mantenida en el último año. El tratamiento con FAME en monoterapia o en combinación al inicio no se asoció con la remisión persistente en el último año (p=0,685). El tipo de FAME empleado al inicio se clasificó en cinco categorías, las primeras cuatro corresponden al empleo en monoterapia de MTX, LFN, HCQ y SZP, La quinta categíra se refiere a una de las siguientes combinaciones de FAME: MTX+LFN, MTX+SZP, MTX+HCQ, MTX+SZP+HCQ, SZP+HCQ, LFN+HCQ. Se observó que ninguna de las categorías se relacionó de forma significativa con la remisión persistente en el último año. La respuesta EULAR al primer tratamiento se asoció de forma estadísticamente significativa con la remisión persistente en el último año (p<0,001). Hubo relación entre la remisión durante el primer año y la remisión persistente el último año (p=0.042), así como también se relacionó de forma muy significativa la remisión en algún momento del seguimiento p<0,0001) y la remisión persistente (tabla 36). RESULTADOS 100 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida Tabla 36. Relación entre el tratamiento inicial / respuesta inicial y la remisión persistente en el último año. Remisión n % No remisión n % p OR IC(95%) Tratamiento precoz Primeros 6 meses 80 (57,6) 59 (42,4) 0,169 1,34 0,88-2,02 >6 meses 134 (50,4) 132 (49,6) FAME inicial Monoterapia 196 (52,8) 175 (47,2) 0,685 0,85 0,40-1,81 Combinación 17 (56,7) 13 (43,3) Tipo de FAME inicial MTX 174 (53,5) 151 (46,5) 0,739 LFN 2 (28,6) 5 (71,4) HCQ 5 (45,5) 6 (54,5) SZP 14 (48,3) 15 (51,7) Otros* 16 (59,3) 11 (40,7) Respuesta EULAR al primer tratamiento Satisfactoria 152 (60,3) 100 (39,7) <0,001 2,23** 2,02-2,44 Parcial 15 (29,4) 36 (52,4) No respuesta 47 (46,1) 55 (53,9) Remisión durante el primer año Sí 14 (7,3) 29 (13,6) 0,042 1,98 1,01-3,87 No 185 (86,4) 177 (92,7) Remisión puntual Sí 211 (52) 107 (26,4) <0,0001 55,2 17,01-178,7 No 3 (0,7) 84 (20,7) RESULTADOS 101 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida *Alguna de las siguientes combinaciones: MTX+LFN, MTX+SZP, MTX+HCQ, MTX+SZP+HCQ, SZP+HCQ, LFN+HCQ. **Respuesta satisfactoria vs respuesta parcial + no respuesta. El cumplimiento terapéutico se relacionó con la remisión persistente en el último año aunque la significación estadística fue limítrofe (p=0,054). El tratamiento con FAME sintético no se relacionó de forma estadísticamente significativa con la remisión permanente en el último año. El tratamiento con fármacos biológicos no se relacionó de forma estadísticamente significativa con la remisión persistente en el último año. El uso de biológicos en monoterapia vs biológico en combinación con FAME se asoció de forma estadísticamente significativa a la remisión persistente en el último año (p=0,007). La asociación persistió significativa cuando se comparó el uso de biológicos en monoterapia contra el resto de tratamientos incluyendo FAME no biológicos (p=0,014) (tabla 37). Tabla 37. Relación entre el cumplimiento terapéutico y los tratamientos realizados a lo largo del seguimiento con la remisión persistente en el último año. Parámetros Remisión n (%) No remisión n (%) p OR IC95% Cumplimiento terapéutico* Adecuado 205 (54,1) 174 (45,9) 0,054 2,23 0,97-5,12 Inadecuado 9 (34,6) 17 (65,4) FAME Sí 210 (52,9) 187 (47,1) 0,871 1,12 0,28-4,55 No 4 (50) 4 (50) RESULTADOS 102 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida Biológico Sí 48 (48) 52 (52) 0,264 0,77 0,49-1,22 No 166 (54,4) 139 (45,6) Pauta de biológico Monoterapia 12 (80) 3 (20) 0,007 0,184 0,05-0,7 Combinación con FAME 36 (42,4) 49 (57,6) *Cumplimiento terapéutico inadecuado si existe en la historia clínica referencias a: no inicio del tratamiento indicado, no adherencia a la dosis indicada, periodos de más de 3 meses de incumplimiento del tratamiento indicado sin causa justificada o suspensión definitiva del tratamiento indicado sin causa justificada y/o sin indicación de suspensión por el médico. El número de FAME se relacionó de forma estadísticamente significativa con la remisión persistente en el último año (p=0,049). Es decir, el porcentaje de remisiones en el último año fue mayor en los pacientes que habían recibido un solo FAME que en los que habían recibido más de uno. El número de biológicos empleados a lo largo del seguimiento no se asoció de forma estadísticamente significativa con la remisión persistente en el último año (p=0,218) (tabla 38). Tabla 38. Relación entre número de FAMEs y el número de biológicos acumulados durante el seguimiento y la remisión persistente en el último año. Remisión n (%) No remisión n (%) p Nº de FAME 1 119 (57,8) 87 (42,2) 0,049 2 47 (49,5) 48 (50,5) 3 31 (43,7) 40 (56,3) RESULTADOS 103 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida 4 13 (52) 12 (48) 5 4 (66,7) 2 (33,3) 6 0 (0) 2 (100) Nº de Biológicos 0 166 (54,4) 139 (45,6) 0,218 1 34 (50,7) 33 (49,3) 2 10 (45,5) 12 (54,5) 3 4 (66,7) 2 (33,3) 4 0 (0) 3 (100) 5 0 (0) 2 (100) El FAME activo en el último año no se relacionó con la remisión persistente en el último año. El uso de FAME en monoterapia en el último año tuvo asociación con la remisión en el último año aunque no alcanzó significación estadística (p=0,058). El FAME utilizado en el último año se categorizó en MTX, LFN, terapia combinada (MTX+LFN, MTX+SZP, MTX+HCQ, M+S+HCQ, SZP+HCQ, LFN+HCQ) y otros (AZA, SZP, HCQ). La monoterapia con MTX se asoció de manera estadísticamente significativa con permanecer en remisión en el último año (p=0,032). El uso de biológico en el último año no se relacionó con la remisión permanente en el último año. Para el análisis del tipo de biológico activo en las dos últimas RESULTADOS 110 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida No 37 (11,6) 281 (88,4) DLP Sí 10 (8,3) 110 (91,7) 0,276 0,67 0,32-1,38 No 41 (12) 302 (88) OP Sí 10 (14,7) 58 (85,3) 0,293 1,49 0,71-3,14 No 41 (10,4) 354 (89,6) DM Sí 2 (3,6) 54 (96,4) 0,058 0,27 0,06-1,15 No 49 (12) 358 (88) CI Sí 1 (5,6) 17 (94,4) 0,450 0,46 5 0,06-3,58 No 50 (11,2) 395 (88,8) IAM Sí 1 (9,1) 10 (90,9) 1,00 0,80 0,10.6,41 No 50 (11,1) 402 (88,9) ICC Sí 2 (15,4) 11 (84,6) 0,610 1,49 0,32-6,91 No 49 (10,9) 401 (89,1) EPOC Sí 3 (11,5) 23 (88,5) 0,930 1,06 0,31-3,65 No 48 (11) 389 (89) Asma Sí 3 (16,7) 15 (83,3) 0,435 1,65 0,46-5,92 No 48 (10,8) 397 (89,2) Depresión Sí 4 (12,1) 29 (87,9) 0,774 1,12 0,38-3,34 No 47 (10,9) 383 (89,1) RESULTADOS 111 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida ** HTA: Hipertensión arterial, DLP: Dislipemia, OP: Osteoporosis, DM: Diabetes Mellitus, CI: Cardiopatía isquémica, IAM: Infarto agudo de miocardio, IC: insuficiencia cardiaca, EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica. 3.5.- REMISIÓN EN EL PRIMER AÑO / HÁBITOS TÓXICOS: Los hábitos tabáquico y etílico no se asociaron con remisión durante el primer año (tabla 48). Tabla 48. Relación entre hábitos tóxicos y remisión en el primer año. Hábitos tóxicos Remisión n (%) No remisión n (%) p OR IC95% Exfumador Sí 9 (18,4) 40 (81,6) 0,082 1,99 0,90-4,39 No 42 (10,1) 372 (89,9) Fumador Sí 6 (7,8) 71 (92,2) 0,323 0,64 0,26-1,56 No 45 (11,7) 341 (88,3) Etilismo Sí 2 (16,7) 10 (83,3) 0,526 1,64 0,35-7,71 no 49 (10,9) 402 (89,1) RESULTADOS 112 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida 3.6.- REMISIÓN EN EL PRIMER AÑO / PARÁMETROS DE ACTIVIDAD INICIAL: La EAV de dolor al inicio se relacionó de forma estadísticamente significativa con la remisión durante el primer año (p=0,049). La media de puntuación del dolor entre los pacientes con remisión fue de 53 sobre 100 frente a los pacientes sin remisión que presentaron una puntuación media de 61. La EAV de actividad del paciente y la EAV de actividad del médico no se asociaron con la remisión en el primer año. El recuento NAT44 inicial se asoció de forma estadísticamente significativa con la remisión el primer año (p=0,003), sin embargo el recuento NAT28 siendo más alto en los que consiguen remisión el primer año no alcanzó significación estadística. El Índice de Ritchie y la puntuación HAQ iniciales no se relacionaron con la remisión en el primer año. El valor del DAS28, SDAI y CDAI en visita inicial no se relacionó con la remisión durante el primer año (tabla 49). Tabla 49. Relación entre parámetros de actividad, escalas e índices compuestos en visita inicial y remisión primer año. n Media DE p Parámetros de actividad inicial Remisión EAV dolor Sí 46 53,7 26,3 0,049 No 344 61,7 25,8 RESULTADOS 113 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida EAV actividad del paciente Sí 46 58,8 23,3 0,651 No 356 60,6 25,6 EAV actividad por el médico Sí 45 43,5 20,4 0,613 No 335 45,3 22,7 NAT44 Sí 44 9,7 7,3 0,003 No 291 6,9 5,6 NAT28 Sí 51 7,4 6,3 0,065 No 394 5,7 5,1 Ritchie Sí 45 8,9 7,2 0,358 No 292 8,0 6,4 HAQ Sí 18 1,2 0,7 0,548 No 126 1,4 0,7 Índices compuestos Remisión DAS28 Sí 50 4,6 1,9 0,978 No 377 4,6 1,7 SDAI Sí 42 26,7 18,3 0,586 No 203 25,2 15,8 CDAI Sí 51 24,3 16,6 0,473 RESULTADOS 114 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida No 380 22,5 13,9 No hubo relación entre la actividad inicial según DAS28 y la remisión durante el primer año (p=0,538) (tabla 50). Tabla 50. Relación entre actividad en primera consulta según DAS28 y remisión primer año. Actividad Remisión n (%) No remisión n (%) p Remisión (DAS28≤2,6) 2 (8,3) 22 (91,7) 0,538 Baja (DAS28>2,6 y ≤3,2) 2 (8,7) 21 (91,3) Moderada (DAS28>3,2 y ≤5,1) 18 (11,5) 139 (88,5) Alta (DAS28>5,1) 23 (12,3) 164 (87,7) * Utilizando el test de la U de Mann Whytney Ni los valores de hemoglobina (p=0,293), ni la VSG (p=0,148), ni la PCR iniciales se asociaron de forma estadísticamente significativa con la remisión en el primer año (tabla 51). Tabla 51. Relación entre parámetros de laboratorio en visita inicial y remisión en el primer año. Valores de laboratorio Remisión n (%) No remisión n (%) p OR IC95% Hb (gr/dl) RESULTADOS 115 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida <12,5 12 (10,1) 107 (89,9) 0,293 1,46 0,72-2,98 ≥12,5 30 (14,1) 183 (85,9) VSG mm/h <30 34 (13,8) 213 (86,2) 0,148 0,63 0,34-1,18 ≥30 16 (9,1) 159 (90,9) PCR mg/l <5 22 (13) 147 (87) 0,631 0,85 0,43-1,67 ≥5 17 (11,3) 134 (88,7) <14,5 24 (11,8) 180 (88,2) 0,759 1,11 0,56-2,22 ≥14,5 15 (12,9) 101 (87,1) 3.7.- REMISIÓN EN EL PRIMER AÑO / TRATAMIENTOS El tratamiento precoz en los primeros seis meses desde el diagnóstico no se asoció con la remisión durante el primer año. La pauta de FAME en monoterapia o en combinación al inicio y eltipo de FAME inicial: recategorizada la variable en MTX, LFN, HCQ, SZP y otros (MTX+LFN, MTX+SZP, MTX+HCQ, M+S+HCQ, SZP+HCQ, LFN+HCQ), no se relacionaron con la remisión en el primer año. La respuesta EULAR al primer tratamiento se asoció de forma estadísticamente significativa con la remisión durante el primer año (p=0,003). Los pacientes que RESULTADOS 116 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida tuvieron buena respuesta al primer tratamiento, tuvieron más número de remisiones durante el primer año (tabla 52). Tabla 52. Relación entre el tratamiento inicial y la remisión en el primer año Tratamiento inicial Remisión n % No remisión n % p OR IC95% Tratamiento precoz Primeros 6 meses 19 (13,2) 125 (86,8) 0,271 1,42 0,76-2,65 >6 meses 27 (9,7) 252 (90,3) FAME inicial Monoterapia 42 (10,8) 346 (89,2) 0,558 1,27 0,42-3,81 Combinación 4 (13,3) 26 (86,7) Tipo de FAME inicial MTX 35 (10,2) 307 (89,8) 0,307 LFN 0 (0) 7 (100) HCQ 3 (27,3) 8 (72,7) SZP 2 (6,7) 28 (93,3) Otros* 4 (14,8) 23 (85,2) Respuesta EULAR al primer tratamiento Satisfactoria 39 (15,2) 218 (84,8) 0,003 2,89** 1,47-5,68 Parcial 1 (1,9) 53 (98,1) RESULTADOS 117 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida No respuesta 11 (7,2) 141 (92,8) *Alguna de las siguientes combinaciones: MTX+LFN, MTX+SZP, MTX+HCQ, MTX+SZP+HCQ, SZP+HCQ, LFN+HCQ. **Respuesta satisfactoria vs respuesta parcial + no respuesta. RESULTADOS 118 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida 4. ANÁLISIS BIVARIANTE CON REMISIÓN PUNTUAL La variable remisión puntual se recogió en 454 pacientes. 4.1.- REMISIÓN PUNTUAL / DATOS DE FILIACIÓN: El sexo se relacionó de forma estadísticamente significativa con la remisión en algún momento de la enfermedad, de manera que en los varones la probabilidad de remisión puntual fue el doble que en las mujeres (tabla 53). La edad no se relacionó con la remisión en algún momento. La edad categorizada en <50 y ≥50 años tampoco se relacionó con la remisión puntual (tablas 54 y 55). Tabla 53. Relación entre sexo y remisión puntual Sexo Remisión n (%) No remisión n (%) p OR IC95% Hombres 94 (84,7) 17 (15,3) 0,003 2,3 1,31-4,07 Mujeres 242 (70,6) 101 (29,4) Tabla 54. Relación entre edad y remisión puntual Edad Remisión No remisión P N 336 118 0,890 Media (DE) 58,4 (14,3) 58,6 (14,4) RESULTADOS 119 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida Tabla 55. Relación entre edad mayor o menor de 50 años y remisión puntual Edad Remisión n (%) No remisión n (%) p OR IC95% < 50 años 86 (75,4) 28 (24,6) 0,583 0,87 0,53-1,42 ≥50 años 241 (72,8) 90 (27,2) 4.2.- REMISIÓN PUNTUAL / CARACTERÍSTICAS DE LA ENFERMEDAD: Los años de seguimiento en consulta se relacionaron de forma estadísticamente significativa con alcanzar remisión puntual de la enfermedad (p=0.001). La media de años de seguimiento en consulta fue mayor en los pacientes que alcanzaban remisión (tabla 56). Tabla 56. Relación entre años de seguimiento y remisión puntual Remisión No remisión p N 335 117 0,001 Años de seguimiento Media (DE) 6,1 (3,1) 4,9 (3,1) Los años de evolución de la enfermedad no se relacionaron con la remisión en algún momento. La media de años de evolución de los pacientes que tuvieron RESULTADOS 126 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida Tabla 64. Relación entre hábitos tóxicos y remisión puntual. Remisión n (%) No remisión n (%) p OR IC95% Exfumador Sí 40 (81,6) 9 (18,4) 0,198 1,64 0,77-3,49 No 296 (73,1) 109 (26,9) Fumador Sí 55 (71,4) 22 (28,6) 0,571 0,85 0,50-1,47 No 281 (74,5) 96 (25,5) Etilismo Sí 9 (75) 3 (25) 1,00 1,06 0,28-3,97 no 327 (74) 115 (26) 4.6.- REMISIÓN PUNTUAL / PARÁMETROS DE ACTIVIDAD INICIAL: La EAV de dolor al inicio se relacionó de forma estadísticamente significativa con la remisión puntual a lo largo de la enfermedad (p<0,001). La media de puntuación del dolor entre los pacientes con remisión fue de 58 sobre 100 frente a los pacientes sin remisión que presentaron una puntuación media de 69. La EAV de actividad del paciente también se relacionó de manera estadísticamente significativa la valoración de la actividad medida por el paciente y la remisión puntual (p=0,009). La EAV de actividad del médico no se relacionó con la RESULTADOS 127 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida remisión puntual, al igual que los recuentos NAT44, NAT28 e Índice de Ritchie iniciales. Una mejor capacidad funcional según el cuestionario HAQ al inicio de la enfermedad se relacionó de forma estadísticamente significativa con la remisión (p=0,041). El valor del DAS28 inicial se relacionó de forma estadísticamente significativa con la remisión puntual (p=0,001). El SDAI no se relacionó con la remisión puntual. La actividad medida por CDAI en primera consulta sí se relacionó de forma estadísticamente significativa con remisión puntual (p=0,008) (tabla 64). La actividad inicial según DAS28 se relacionó de forma estadísticamente significativa con la remisión puntual (p=0,022). Entre los pacientes que estaban en remisión en primera consulta, había mayor porcentaje de remisiones en alguna visita de seguimiento que en los que tenían mayor actividad inicial (tabla 65). Tabla 65. Relación entre parámetros de actividad, escalas e índices compuestos en visita inicial y remisión puntual. n Media DE p Parámetros de actividad inicial EAV dolor Sí 291 58,05 26,3 <0,001 No 99 68,98 23,4 EAV actividad del paciente Sí 300 58,51 25,7 0,009 RESULTADOS 128 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida No 102 66,04 23,3 EAV actividad por el médico Sí 276 44,22 22,8 0,152 No 101 47,97 21,3 NAT44 Sí 248 7,4 6,1 0,422 No 84 6,8 5,4 NAT28 Sí 330 5,91 5,3 0,917 No 112 5,97 5,3 Ritchie Sí 248 8,04 6,8 0,636 No 86 8,43 5,6 HAQ Sí 100 1,30 0,7 0,041 No 44 1,59 0,7 Índices compuestos DAS28 Sí 317 4,64 1,6 0,01 No 104 5,11 1,6 SDAI Sí 256 24,97 16,2 0,374 No 88 26,75 15,9 CDAI Sí 325 21,71 14,0 0,008 No 106 25,92 14,8 RESULTADOS 129 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida Tabla 66. Relación entre actividad en primera consulta según DAS28 y remisión puntual. Actividad Remisión n (%) No remisión n (%) p Remisión (DAS28≤2,6) 23 (95,8) 1 (4,2) 0,022 Baja (DAS28>2,6 y ≤3,2) 18 (78,3) 5 (21,7) Moderada (DAS28>3,2 y ≤5,1) 127 (80,9) 30 (19,1) Alta (DAS28>5,1) 138 (73,8) 49 (26,2) Los pacientes con anemia en la visita inicial tuvieron más probabilidad de alcanzar remisión puntual, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa. La VSG en mm en la visita inicial se asoció de forma estadísticamente significativa con la remisión puntual. Los pacientes con VSG inicial <30 mm/h presentaron un número mayor de remisiones (80%) que los pacientes con una VSG inicial ≥ 30 (66%), siendo esta diferencia estadísticamente significativa (p=0,001). Los valores de PCR al inicio (<14,5 vs ≥14,5 mg/l) no se asociaron de forma estadísticamente significativa con la remisión puntual. Estableciendo el punto de corte de la PCR en <5 y ≥5 mg/l tampoco hubo asociación con la remisión puntual (tabla 67). RESULTADOS 130 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida Tabla 67. Relación entre parámetros de laboratorio en visita inicial y remisión puntual. Remisión n (%) No remisión n (%) p OR IC95% Hb (gr/dl) <12,5 83 (70,3) 35 (29,7) 0,191 1,40 0,84-2,33 ≥12,5 163 (76,9) 49 (23,1) VSG mm/h <30 199 (80,6) 48 (19,4) 0,001 2,09 0,31-0,75 ≥30 115 (66,5) 58 (33,5) PCR mg/l <5 125 (74,4) 43 (25,6) 0,629 0,89 0,54-1,45 ≥5 108 (72) 42 (28) <14,5 146 (72,3) 56 (27,7) 0,597 1,15 0,68-1,95 ≥14,5 87 (75) 29 (25) RESULTADOS 131 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida 4.7.- REMISIÓN PUNTUAL / TRATAMIENTOS: El tratamiento precoz en los primeros seis meses desde el diagnóstico no se asoció con la remisión puntual. El tratamiento con FAME en monoterapia o en combinación no se asoció con la remisión puntual. El tipo de FAME empleado al inicio se clasificó en cinco categorías, las primeras cuatro corresponden al empleo en monoterapia de MTX, LFN, HCQ y SZP. La quinta categoría se refiere a una de las siguientes combinaciones de FAME: MTX+LFN, MTX+SZP, MTX+HCQ, MTX+SZP+HCQ, SZP+HCQ, LFN+HCQ. Se observó que ninguna de las categorías se relacionó de forma significativa con la remisión puntual (p=0,388). La respuesta EULAR al primer tratamiento se asoció de forma estadísticamente significativa con la remisión puntual (p<0,001). El haber presentado remisión en el primer año se asoció de forma estadísticamente significativa con remisión en algún momento de la enfermedad (p<0,001) (tabla 68). Tabla 68. Relación entre el tratamiento inicial y la remisión puntual Remisión n % No remisión n % p OR IC95% Tratamiento precoz Primeros 6 meses 113 (79) 30 (21) 0,535 1,17 0,72-1,90 >6 meses 213 (76,3) 66 (23,7) FAME inicial Monoterapia 301 (77,8) 86 (22,2) 0,575 0,79 0,34-1,83 RESULTADOS 132 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida Combinación 22 (73,3) 8 (26,7) Tipo de FAME inicial MTX 267 (78,3) 74 (21,7) 0,388 LFN 4 (57,1) 3 (42,9) HCQ 9 (81,8) 2 (18,2) SZP 23 (76,7) 7 (23,3) Otros* 19 (70,4) 8 (29,6) Respuesta EULAR al primer tratamiento Satisfactoria 233 (90,7) 24 (9,3) <0,001 8,86** 5,34-14,6 Parcial 25 (46,3) 29 (53,7) No respuesta 78 (54,5) 65 (45,5) Remisión el primer año Sí 51 (15,2) 0 (0) <0,001 No 285 (84,8) 118(100) *Alguna de las siguientes combinaciones: MTX+LFN, MTX+SZP, MTX+HCQ, MTX+SZP+HCQ, SZP+HCQ, LFN+HCQ. **Respuesta satisfactoria vs respuesta parcial + no respuesta. El cumplimiento terapéutico se relacionó de manera estadísticamente significativa con la remisión puntual (p=0,025). El tratamiento con FAME sintético se relacionó de forma estadísticamente significativa con la remisión puntual (p=0,03). El tratamiento con fármacos biológicos no se relacionó de forma estadísticamente significativa con la remisión puntual (p=0,664). El uso de biológicos en monoterapia se asoció a remisión puntual pero sin alcanzar RESULTADOS 133 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida significación estadística (p=0,062). Incluyendo en el analísis a los pacientes que no tuvieron tratamiento con biológico, tampoco hubo relación estadísticamente significativa con la remisión puntual (p=0,124) (tabla 69). Tabla 69. Relación entre el cumplimiento terapéutico y los tratamientos realizados a lo largo del seguimiento con la remisión puntual. Remisión n (%) No remisión n (%) p OR IC95% Cumplimiento terapéutico Adecuado 319 (75,2) 105 (24,8) 0,025 2,32 1,09-4,94 Inadecuado 17 (56,7) 13 (43,3) FAME Sí 329 (74,9) 110 (25,1) 0,03 3,42 1,21-9,64 No 7 (46,7) 8 (53,3) Biológico Sí 76 (72,4) 29 (27,6) 0,664 0,90 0,55-1,47 No 260 (74,5) 89 (25,5) Pauta de Biológico Monoterapia 14 (93,3) 1 (6,7) 0,062 1,58 0,02-1,26 Combinación con FAME 62 (68,9) 28 (31,1) Ni el número de FAME (p=0,839) ni el número de biológicos (p=0,526) empleados durante el seguimiento se relacionó de forma estadísticamente significativa con la remisión puntual (tabla 70). RESULTADOS 134 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida Tabla 70. Relación entre número de FAMEs y el número de biológicos acumulados durante el seguimiento y la remisión puntual Remisión n % No remisión n % p Nº de FAME 0 2 (40) 3 (60) 0,839 1 173 (76,2) 54 (23,8) 2 74 (66,7) 37 (33,3) 3 60 (76,9) 18 (23,1) 4 21 (84) 4 (16) 5 5 (83,3) 1 (16,7) 6 1 (50) 1 (50) Nº de Biológicos 0 260 (74,5) 89 (25,5) 0,526 1 53 (76,8) 16 (23,2) 2 16 (66,7) 8 (33,3) 3 6 (85,7) 1 (14,3) 4 1 (33,3) 2 (66,7) 5 0 (0) 2 (100) Test utilizado fue la U de Mann Whitney. Hubo relación entre el tratamiento con FAME en el último año y la remisión puntual pero no llegó a la significación estadística (p=0,07). RESULTADOS 135 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida No hubo relación entre el uso de FAME en monoterapia o en combinación (p=0,444) y la remisión puntual. El FAME utilizado en el último año se categorizó en MTX, LFN, terapia combinada (MTX+LFN, MTX+SZP, MTX+HCQ, M+S+HCQ, SZP+HCQ, LFN+HCQ) y otros (AZA, SZP, HCQ). No se asoció el tipo de FAME usado en el último año con la remisión en alguna de las visitas de seguimiento (p=0,750). El uso de biológico en el último año no se relacionó con la remisión puntual (p=0,444), así como tampoco se relacionó la remisión puntual con el tipo de biológico, dividido en antiTNF y no-antiTNF (p=0,385) (tabla 71). Tabla 71. Relación entre los tratamientos activos en el último año y la remisión puntual. Tratamientos activos último año Remisión n % No remisión n % p OR IC95% FAME Sí 291 (79,5) 75 (20,5) 0,07 1,87 0,94-3,72 no 29 (67,4) 14 (32,6) Pauta de FAME Monoterapia 196 (80,7) 47 (19,3) 0,444 1,22 0,72-2,08 Combinación 95 (77,2) 28 (22,8) Tipo de FAME* MTX 211 (80,5) 51 (19,5) 0,750 LFN 21 (80,8) 5 (19,2) Combinada 47 (74,6) 16 (25,4) DISCUSIÓN 142 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida V. DISCUSIÓN DISCUSIÓN 143 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida La AR es una enfermedad inflamatoria crónica que produce destrucción articular, limitación funcional y deterioro de la calidad de vida del paciente. Desafortunadamente, no existe un tratamiento curativo de la enfermedad, por lo que el objetivo real del tratamiento es suprimir la inflamación para alcanzar remisión. La remisión en la AR no está claramente definida, aunque el criterio más utilizado es el DAS28, si bien es motivo de controversia. No obstante, sea cual sea la definición que utilicemos, lo que debe marcar nuestra actuación como reumátologos es el conseguir que el paciente tenga la mínima actividad clínica, ausencia de sinovitis y normalización de los reactantes de fase aguda consiguiendo, así, mejorar su calidad de vida e impedir el desarrollo de complicaciones. La pregunta planteada en esta tesis es si existen factores que podamos identificar al inicio de la enfermedad que vayan a predecir buena respuesta, es decir, datos clínicos o analíticos que predigan peor pronóstico y que, por tanto, nos obliguen a intensificar la terapia o a vigilar de manera más estrecha al paciente. Con este trabajo hemos tratado de responder a esa pregunta con una muestra significativa de pacientes de práctica clínica real de un Servicio de Reumatología. El objetivo de este estudio fue definir la prevalencia de remisión y realizar una revisión retrospectiva para identificar qué características de nuestros pacientes se comportaron como factores pronósticos de remisión definida por DAS28. Analizamos la prevalencia tanto de remisión durante el primer año, como la remisión puntual a lo largo del seguimiento de la enfermedad y la remisión mantenida, que definimos como remisión en las últimas dos visitas. DISCUSIÓN 144 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida La prevalencia de remisión durante el primer año fue del 5%, alcanzaron remisión puntual durante el seguimiento el 72% y se mantuvieron en remisión persistente el último año el 46%. Los factores predictores de remisión mantenida fueron el sexo masculino, la baja actividad inicial según DAS28 y el diagnóstico precoz antes del primer año. Características de la muestra En nuestra muestra el 75% fueron mujeres y la media de edad en el análisis fue de 58 años. El 80% de pacientes eran FR (+) y el 73% aCCP fue (+). Características similares a las grandes cohortes de pacientes con AR como la base de datos QUEST-RA (132) de más de cinco mil pacientes de 24 países con un 79% mujeres y media de edad de 57 años; o la base de datos CORRONA de más de diez mil pacientes, 76% mujeres, con una media de edad de 53 años, el 78% con FR (+). En cuanto a los datos de actividad al inicio, existe gran variabilidad según los trabajos revisados, al emplearse diferentes criterios para definir enfermedad activa. En nuestro estudio, el valor medio de DAS28 en la visita inicial fue de 4,7 y la EAV de dolor de 63 puntos. En la base de datos BARFOT, que incluyó 698 pacientes, la media de EAV de dolor inicial fue 46 y la media de DAS28 de 5,2 (114). En nuestro estudio, el 84% de los pacientes tuvieron tratamiento con FAME y el 22% con fármacos biológicos, datos comparables con otras series como la francesa ESPOIR con 532 pacientes, de los cuales el 90% estaba con FAME y el 23% con biológicos (121), o la TARACT de 335 pacientes, donde el 89% de pacientes recibía FAME y el 10% tenía prescrito un biológico (113). DISCUSIÓN 145 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida Remisión En el presente estudio, la prevalencia de remisión por DAS28 en la primera visita fue del 5%, durante el primer año alcanzó remisión el 11% y tuvieron remisión puntual de la enfermedad el 72%. Un buen número de publicaciones sobre prevalencia y factores pronósticos de remisión en AR muestran resultados muy diversos dadas las características heterogéneas de las poblaciones estudiadas, las definiciones de remisión utilizadas y los tratamientos empleados. Se han observado prevalencias de remisión desde menos de un 10% hasta más de un 40% (132,133), aunque los estudios con mayor porcentaje de remisión son aquellos donde se incluyen pacientes con AR precoz. Los criterios de remisión en AR están en continua discusión, pues según la herramienta utilizada, pacientes con el mismo grado de actividad pueden obtener diferentes puntuaciones. De hecho, en un estudio de la cohorte QUESTRA (132), donde se evaluó la prevalencia de remisión según diferentes criterios, encontraron una gran variabilidad (8,6% siguiendo criterios ACR y 19,6% siguiendo el DAS28), concluyendo que el uso de diferentes definiciones de remisión resultaba en distintos porcentajes. Tabla 75. Relación de trabajos con sus porcentajes de remisión según diferentes cohortes de pacientes y criterios utilizados. Primer Autor (cita) Año Pacientes Criterio de Remisión Tiempo de seguimiento % Gossec L (112) 2004 191 AR<1 año DAS<1,6 5 años 25 DISCUSIÓN 146 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida Forslind K (114) 2007 698 AR<1 año DAS28<2,6 dos visitas consecutivas 5 años 38 Vázquez I (136) 2007 105 AR<2 años DAS28<2,6 2 años 32 Jawaheer D (115) 2012 10.299 cohorte CORRONA CDAI<2,8 dos visitas consecutivas separadas entre 2 y 6 meses 2001-2010 7 Navarro-Millán I (120) 2013 28.230 cohorte CORRONA ACR/EULAR dos visitas separadas 3 meses 2001-2011 8 Combe B (121) 2013 532 AR <6 meses DAS28<2,6 a 6 y 12 meses 5 años 20 Darawankul B (113) 2015 335 DAS28<2,6 últimas dos visitas separadas 3 meses Año 2012 14 Factores asociados a remisión mantenida A continuación se discuten los factores asociados a remisión mantenida en el presente estudio. La prevalencia de remisión mantenida según DAS28 fue del 46%. No se encontró asociación entre edad y duración de la enfermedad y remisión clínica en AR, dato que sí se ha comunicado en otros estudios (119). Sexo masculino El sexo masculino se comportó como factor predictor de remisión en AR. Se identificó como factor predictor independiente de remisión en el análisis DISCUSIÓN 147 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida multivariante, asociación comunicada en estudios previos (119). Los varones tuvieron aproximadamente el doble de probabilidad de alcanzar remisión que las mujeres. El sexo masculino se ha asociado a remisión en trabajos previos, como el de la base de datos CORRONA, con más de 10.000 pacientes y donde utilizaron como criterio de remisión CDAI<2,8 (115), también en la cohorte francesa BARFOT encontraron como factor predictor de remisión independiente el sexo masculino, con una OR de 1,5, utilizando el DAS28 como criterio de remisión en dos visitas consecutivas (114). Finalmente, en el estudio GISEA, de 1.257 pacientes tratados con antiTNF, también se encontró como factor predictor de remisión el sexo masculino (134). Diagnóstico precoz La mitad de los pacientes del Servicio de Reumatología del HUGCDN fueron atendidos en consulta antes de los seis meses desde el inicio de los síntomas, dato que se relacionó con la probabilidad de alcanzar remisión puntual a lo largo del seguimiento y también se asoció a la remisión mantenida. El diagnóstico precoz antes del primer año se comportó en este estudio como factor predictor independiente de remisión mantenida. Por tanto, éste es uno de los factores predictivos modificables en la gestión de un Servicio de Reumatología a la hora de alcanzar objetivos terapéuticos en la AR. Desde el inicio de síntomas, la valoración por el especialista y un diagnóstico temprano agilizará el inicio de tratamiento y, por tanto, facilitará la consecución del objetivo de remisión. En este sentido, hubo una gran variabilidad, ya que se trataba de pacientes que se encontraban en seguimiento en el Servicio de Reumatología desde el año 2000 al año 2013. Dada la mejora en la derivación de pacientes DISCUSIÓN 148 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida desde atención primaria y de otros servicios hospitalarios, el retraso en la derivación se ha ido recortando con el paso de los años para optimizar el diagnóstico precoz, aunque los resultados son mejorables. Así, la mediana de retraso diagnóstico fue de 6 meses y, en los pacientes cuya primera visita fue después de 2010 fue de 5 meses. El diagnóstico precoz también se ha relacionado en otros estudios con la remisión, como el de la cohorte TARACT (113), estudio retrospectivo con criterio de remisión DAS28 en dos visitas separadas tres meses, donde el diagnóstico precoz fue factor asociado a remisión mantenida. Actividad de la AR en la primera visita En el presente estudio hemos observado que la actividad de la artritis en la visita basal marca el pronóstico de la enfermedad. La puntuación media de DAS28 en nuestros pacientes fue de 4,7 y más del 75% de los pacientes presentaba actividad moderada o alta al inicio de la AR. Los valores de DAS28 se comportaron como factor predictor independiente de remisión mantenida en el análisis multivariante, dato comunicado en estudios previos (119, 112). Una baja actividad medida por DAS28 en la visita basal es predictor de mejor pronóstico y remisión en el curso de la enfermedad, dato comunicado también en otros trabajos (114,135). Una EAV más baja en visita basal en nuestro estudio se asoció con remisión en el primer año, así como con remisión puntual y remisión mantenida. Tanto en el presente estudio como en el de Vázquez (135) encontramos que una EAV baja al inicio se relacionó con la remisión mantenida. DISCUSIÓN 149 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida Capacidad funcional La incapacidad funcional también marcará el curso de la AR ya que, como se ha observado en estudios previos (119,134), una mayor discapacidad al inicio de la enfermedad predice peor respuesta y menor probabilidad de alcanzar la remisión. En nuestro estudio encontramos asociación entre menor puntuación HAQ al inicio y la remisión puntual, al igual que en una cohorte francesa de AR de 191 pacientes (112) y en la cohorte BARFOT (114) encontraron asociación entre HAQ bajo y remisión, aunque en nuestro estudio y en otros estudios tampoco se comportó como factor predictor independiente. En nuestro caso, el HAQ no se incluyó en el análisis multivariante a pesar de haber resultado significativo en el bivariante, porque estaba recogido en sólo 126 pacientes y anulaba la significación estadística del resto de variables incluidas en el análisis. Reactantes de fase aguda En nuestro estudio encontramos asociación entre VSG < 30 y remisión mantenida, dato comunicado en estudios previos (135), aunque dicha asociación se perdió en el análisis multivariante. En cuanto a otros reactantes de fase aguda como la elevación de la PCR y la anemia, a pesar de encontrar un menor grado de anemia y PCR más baja en los pacientes en remisión, fueron factores con los que no encontramos asociación con remisión. En el estudio de Vázquez et al (135) encontraron relación entre bajos niveles de hemoglobina y menos probabilidad de remisión y en una cohorte francesa (112) encontraron relación entre PCR <14,5 mg/l y mayor probabilidad de remisión. En dos ensayos con adalimumab (119,136) encontraron DISCUSIÓN 150 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida como factor predictor independiente de remisión valores de PCR <20 mg/l con remisión. Marcadores serológicos Otros marcadores serológicos como el FR y el aCCP se han encontrado como factores de mal pronóstico en AR y, sin embargo, su negatividad no está claro que se asocie a más probabilidad de remisión. En nuestro estudio no encontramos relación entre la remisión y el FR o el aCCP. En varios estudios (112,114,135,113) se ha observado relación entre FR negativo y remisión, aunque no fue factor predictor independiente. En cuanto al aCCP sólo en un estudio se ha observado asociación entre su negatividad y remisión (114). Comorbilidades En cuanto a las comorbilidades de los pacientes con AR, éstas no se relacionaron con la consecución o no de objetivos de remisión en AR en nuestro estudio. El perfil de comorbilidades en los pacientes con AR es similar al de estudios previos, donde la HTA es el antecedente más prevalente y los porcentajes de DM, IAM y depresión son similares. No encontramos relación entre el índice de comorbilidad de Charlson y la remisión. Esta asociación no había sido evaluada antes en estudios de AR. Existe un trabajo de 2010 en el que observan asociación entre HAQ y el índice de comorbilidad de Charlson, concluyendo que la incapacidad funcional medida por HAQ aumenta según comorbilidad; pero no se analizan datos de remisión (137). Un estudio reciente (138), tomando como referencia el FRAX como predictor de riesgo de fractura a DISCUSIÓN 151 TESIS DOCTORAL. Mª Ángeles Acosta Mérida 10 años y el índice de comorbilidad de Charlson como predictor de mortalidad a un año, propone considerar la idea de crear un índice específico de comorbilidad para pacientes con AR donde se pondere el riesgo relativo de cada entidad incluida en el índice y su peso como factor de riesgo en estos pacientes, con el fin de establecer predictores de mortalidad, morbilidad, costes y hospitalizaciones e identificar pacientes de riesgo. En nuestro estudio observamos una relación significativa entre alcanzar remisión puntual en el seguimiento y la depresión, dato ya observado en estudios previos (139). Se observó que los pacientes depresivos tienen menos probabilidad de alcanzar remisión puntual que los que no presentan depresión, aunque la asociación no se mantuvo con la remisión mantenida de la AR. En el análisis secundario del estudio CARDERA, encontraron relación entre los pacientes con historia de ansiedad o depresión y la actividad de la enfermedad a los dos años. Los componentes subjetivos del DAS28 (EAV de dolor y articulaciones dolorosas) están asociados al estado mental del paciente (140). Dado que en el presente trabajo hemos tomado la definición de remisión usando el índice DAS28, este resultado puede verse condicionado por el hecho de que los pacientes con depresión tienden a dar mayor puntuación en la EAV de dolor y, por tanto, tener cifras más altas de DAS28. Hábitos tóxicos Aunque el tabaco es un factor de mal pronóstico en AR (141), en este trabajo no se ha encontrado asociación entre el hábito tabáquico y la remisión, tanto en el primer año, como persistente en el último año. El alcohol tampoco se relacionó con la remisión en nuestro estudio. En un estudio prospectivo de 662