Marcadores moleculares del carneofaringioma y correlación clínica

1 TESIS DOCTORAL MARCADORES MOLECULARES DEL CRANEOFARINGIOMA Y CORRELACIÓN CLÍNICA TÍTULO: Marcadores moleculares del Craneofaringioma y correlación clínica DEPARTAMENTO: Medicina LÍNEA DE INVESTIGACIÓN: Investigaciones Biomédicas DOCTORANDO: D. Antonio Jesús Martínez Ortega DIRECTORES DE TESIS/TUTORES 1.- Dr. D. Alfonso Manuel Soto Moreno 2.- Prof. Dr. D. Pedro Pablo García Luna 3.- Prof. Dr. D. David Antonio Cano González 2 Agradecimientos: Al Dr. D. Alfonso Manuel Soto Moreno, al Dr. D. David Antonio Cano González y al Prof. Dr. D. Pedro Pablo García Luna, directores de esta Tesis Doctoral, por su apoyo constante y su guía Al Dr. D. Alfonso Leal Cerro A los miembros del comité de Neuroendocrinología del Hospital Universitario Virgen del Rocío Al Servicio de Anatomía Patológica, y en especial al Dr. D. Eloy Rivas, sin cuya inestimable y desinteresada ayuda esta Tesis no hubiera podido realizarse. A todos los miembros de la Unidad de Gestón Clínica de Endocrinología y Nutrición del Hospital Universitario Virgen del Rocío A todos mis maestros y mentores A mi familia y amigos, que tanto me han apoyado durante todo este tiempo 3 TABLA DE CONTENIDO 1. Introducción. ........................................................................................................................................ 6 1.1. Craneofaringiomas .................................................................................................................................... 6 1.1.1. Definición, origen y epidemiología .................................................................................................... 6 1.1.2. Anatomía patológica: Características morfológicas y clasificación ................................................... 6 1.1.3. Manifestaciones clínicas .................................................................................................................... 7 1.1.4. Diagnóstico ........................................................................................................................................ 9 1.1.5. Diagnóstico diferencial .................................................................................................................... 11 1.1.6. Tratamiento ...................................................................................................................................... 12 1.1.7. Secuelas ........................................................................................................................................... 21 1.2. Receptores de estrógenos ........................................................................................................................ 22 1.2.1. Estructura, subtipos y localización ................................................................................................... 22 1.2.2. Vías de señalización ......................................................................................................................... 24 1.3. La Vía Wnt/Beta-Catenina: Descripción general. Papel de la Beta-Catenina ......................................... 26 2. Justificación ................................................................................................................................................. 31 3. Hipótesis ...................................................................................................................................................... 33 4. Objetivos ...................................................................................................................................................... 34 5. Material y métodos ...................................................................................................................................... 35 6. Resultados .................................................................................................................................................... 43 6.1. Características de la muestra ................................................................................................................... 43 6.1.1. Características demográficas generales y por grupos de edad ......................................................... 43 6.2 Clínica al debut ........................................................................................................................................ 44 4 6.2.1. Clínica al debut en edad pediátrica .................................................................................................. 45 6.2.2. Clínica al debut en edad adulta ........................................................................................................ 47 6.2.3. Comparación entre edad pediátrica y adulta .................................................................................... 49 6.3. Características radiológicas al debut ....................................................................................................... 50 6.3.1. Características radiológicas globales ............................................................................................... 50 6.3.2. Características radiológicas en edad pediátrica ................................................................................ 50 6.3.3. Características radiológicas en edad adulta ...................................................................................... 51 6.3.4. Comparación entre edad pediátrica y adulta .................................................................................... 51 6.4. Valores hormonales prequirúrgicos ........................................................................................................ 52 6.5. Cirugía inicial. Uso de tratamiento adyuvante local. Número de intervenciones. .................................. 53 6.6. Complicaciones postquirúrgicas. Cambios antropométricos .................................................................. 55 6.7. Tratamiento adyuvante no local. Radioterapia ........................................................................................ 56 6.8. Valores analíticos hormonales al año de la primera cirugía. ................................................................... 57 6.9. Mortalidad. Recidivas. ............................................................................................................................ 58 6.10. Uso de GH recombinante tras la primera cirugía .................................................................................. 61 6.11. Características del tumor. Variantes histológicas observadas. Patrones de expresión .......................... 62 6.11.1. E-Cadherina ................................................................................................................................... 63 6.11.2. Beta-Catenina ................................................................................................................................. 64 6.11.3. Ki-67. Proliferación celular ............................................................................................................ 65 6.11.4. Receptor de estrógenos .................................................................................................................. 66 6.12. Estudio de correlación entre variables clínicas e inmunohistoquímicas ............................................... 68 6.12.1. Receptor de estrógenos .................................................................................................................. 68 6.12.2. Proliferación (Ki-67) ...................................................................................................................... 71 6.12.3. E-Cadherina ................................................................................................................................... 73 6.12.4. Beta-Catenina ................................................................................................................................. 75 5 7. Discusión ..................................................................................................................................................... 79 8. Conclusiones ................................................................................................................................................ 89 9. Bibliografía .................................................................................................................................................. 91 Anexo 1. Abreviaturas utilizadas ................................................................................................................... 104 Anexo 2. Tablas ............................................................................................................................................. 106 Anexo 3. Variables clínicas analizadas .......................................................................................................... 242 Anexo 4.Solicitud a biobanco ........................................................................................................................ 251 Anexo 5. Informe favorable del comité de ética ............................................................................................ 257 6 1. INTRODUCCIÓN. 1.1. CRANEOFARINGIOMAS 1.1.1. DEFINICIÓN, ORIGEN Y EPIDEMIOLOGÍA Los craneofaringiomas son tumores de origen embrionario derivados de restos del conducto craneofaríngeo primitivo durante la formación de la adenohipófisis a partir de la bolsa de Rathke (1–4). Su incidencia aproximada es de 0,5 a 2 casos por millón de personas /año y una prevalencia estimada de 1-3 por 100.000 habitantes, siguiendo una distribución bimodal con un pico de incidencia entre los 5 y 15 años (constituyendo la neoplasia no neuroepitelial intracraneal más frecuente en niños entre el 5,3 y el 15% y el 80- 90% de las neoplasias en la fosa hipofisaria en edad pediátrica) y otro en la quinta década de la vida, independientemente de su sexo y raza (1,5–8). 1.1.2. ANATOMÍA PATOLÓGICA: CARACTERÍSTICAS MORFOLÓGICAS Y CLASIFICACIÓN Anatomopatológicamente, se diferencian dos variantes fundamentales: la forma adamantimomatosaquística, la más frecuente y de predominio en niños (95%), y el tipo papilar, casi exclusivo de adultos (14- 50%). Se ha descrito asimismo una forma mixta (transicional) entre ambas, que parece ser muy esporádica. Son tumores de comportamiento histológico benigno (la malignización es extraordinariamente rara), pero de comportamiento local agresivo, ya que la gran mayoría de craneofaringiomas presentan extensión extraselar con invasión de estructuras vecinas (un 94-95% aproximadamente), afectando a fosa anterior, clivus, fosa posterior y elementos supraselares (quiasma e hipotálamo) (1,2,7,9–11). En más del 70% de las formas adamantinomatosas se detecta una mutación en el exón 3 del gen de la β-catenina, perteneciente a la vía de señalización Wnt, que no está presente en el tipo papilar (12–14). 7 1.1.3. MANIFESTACIONES CLÍNICAS La sintomatología suele ser de inicio insidioso, por el lento crecimiento tumoral, e incluye manifestaciones secundarias a compresión de estructuras vecinas e hidrocefalia (defectos del campo visual, cefaleas, vómitos “en escopeta”…), pero también al muy frecuente déficit endocrino por afectación tanto de hipófisis anterior (déficit tirotropo, corticotropo o somatotropo, así como gonadotropo) como de neurohipófisis (diabetes insípida secundaria, tanto a compresión del tallo como a posible invasión hipotalámica). Se estima que entre el 39-87% de los pacientes pediátricos y el 23-95% de pacientes en edad adulta presentan alteraciones endocrinas, presentando en algunas series hasta un 85% de pacientes de uno a tres déficits hormonales al diagnóstico (1,2,4,15–21). En la infancia el síntoma o signo más frecuente es la pérdida de visión, la irritabilidad originada por la hipertensión endocraneal (nauseas, vómitos, papildedema e incluso, macrocefalia si las suturas craneales no están cerradas) y el fallo del crecimiento en menor medida (Tabla 1). En la pre/adolescencia las alteraciones visuales (perdida de agudeza visual y defectos campimétricos) y del desarrollo puberal son los síntomas predominantes y en la edad adulta el hipogonadismo, la disfunción eréctil y oligoamenorrea (45-65%) y las alteraciones visuales son las más habituales. También se encuentra un elevado número de pacientes con clínica de obesidad y polifagia tanto en edad pediátrica como adulta, sobre todo por afectación hipotalámica; en algunos casos, incluso puede darse el conocido como síndrome de Fröhlich, o distrofia adiposogenital (1,2,4,17,19,20,22–24). En la tabla 1 se recogen los síntomas más frecuentes en la edad pediátrica y adulta 8 Tabla 1. Síntomas más frecuentes en la edad pediátrica y adulta* Porcentaje Cefalea 7-81 Náuseas/vómitos 21-68 Papiledema 6-53 Parálisis de pares craneales 2-27 Ataxia/inestabilidad 3-18 Alteraciones cognitivas 3-36 Alteraciones campimétricas 35-79 Atrofia óptica 5-40 Disminución de Agudeza Visual 39-80 Coma/Disminución del nivel de conciencia 3-29 Retraso del crecimiento 7-93 Fallo del desarrollo sexual 4-24 Hipogonadismo hipogonadotropo 10-85 Déficit corticotropo 21-38 Déficit tirotropo 20-42 Déficit somatotropo 35-100 Hiperprolactinemia 17-55 Somnolencia 5-20 Obesidad/ganancia de peso 4-15 Poliuria/polidipsia 3-28 Diabetes insípida 6-38 * Esta tabla se ha realizado empleando las referencias (10,11,19,25) 9 1.1.4. DIAGNÓSTICO El diagnóstico del craneofaringioma es a menudo casual, al realizar pruebas de imagen cerebral por otro motivo (Tomografía Computerizada, TC o Imagen de Resonancia Magnética, IRM). En otras ocasiones, la realización de estas pruebas obedece a alteraciones visuales o campimétricas, o al hallazgo de alteraciones analíticas sugestivas de patología hipofisaria. Radiológicamente, el craneofaringioma se caracteriza por tener un volumen habitualmente de más de 2 ml (En torno a 3,5 cm), de localización eminentemente supraselar (20-41% exclusivamente supraselar, 53- 75% supra e intraselar) y que suele presentar calcificaciones y zonas quísticas (mayoritariamente morfología quística o sólido-quística), siendo raras las formas sólidas, sólo en el 1-16% de casos (2,10,11,26–28). En la tabla 2 se resumen las principales características radiológicas. Tabla 2. Características radiológicas fundamentales del craneofaringioma* TC IRM Tamaño Más de 4 cm 14-20% Entre 2 y 4 cm 58-76% Menos de 2 cm 4-28% Presencia de calcificaciones 90% (Mejor definición con TC); morfología variable desde acúmulos groseros a calcificaciones “en palomita de maíz”, más raramente en cáscara de huevo alrededor de las paredes del componente quístico. Más frecuentes en edad pediátrica que en adulta, y en variante adamantinomatosa Hidrocefalia 20-38% (41-54% de niños, versus 12-30% de adultos) IRM Hiperintensidad de señal en T2 en ambos tipos. En variante adamantinomatosa, en T1 las regiones sólidas son hipo o isointensas, mientras que los quistes son hiperintensos, con fuerte realce heterogéneo; en la papilar, tanto zonas sólidas como quísticas (Si las hay) son hipointensas, con realce moderado homogéneo * Esta tabla se ha realizado empleando las referencias (10,11,27–29). TC: Tomografía Computerizada; IRM: Imagen de Resonancia Magnética 16 1.1.6.2 RADIOTERAPIA Existen distintas modalidades de tratamiento radioterápico, tanto externas como internas. Como tratamiento adyuvante, permite realizar resecciones menos agresivas y reducir comorbilidades asociadas a la cirugía. 1.1.6.2.1 RADIOTERAPIA CONVENCIONAL EXTERNA Por sus características biológicas, el craneofaringioma suele permitir el uso de la tecnología de conformación tridimensional de alta precisión, con una dosis total estándar aceptada internacionalmente de 54 Gy (Gray) que se administra de forma fraccionada. Con un cuidadoso planteamiento dosimétrico y un adecuado estudio previo, permite obtener buenos resultados reduciendo de manera muy significativa la irradiación de los tejidos adyacentes, con supervivencias libres de progresión de enfermedad a 10 y 20 años del 95 y 54%, respectivamente (10,11,47,48). 1.1.6.2.2 TRATAMIENTO CON HAZ DE PROTONES Aunque los datos disponibles acerca de la efectividad del tratamiento con haz de protones del craneofaringioma son aún escasos, fundamentalmente por las limitaciones técnicas para la producción de este tipo de radiación (y que hace que sólo pocos centros puedan realizarlo), teóricamente posee la ventaja de una mejor conformación de la dosis con respecto a la zona diana, permitiendo respetar estructuras críticas adyacentes, menor dosis total y menor producción de neutrones secundaria, que debería reducir el riesgo de neoplasias secundarias (11,47,48). 17 1.1.6.2.3 RADIOTERAPIA ESTEREOTÁXICA La radioterapia estereotáxica combina la precisa dosimetría de la radiocirugía fraccionada con las ventajas radiobiológicas del fraccionamiento. Por ello, permite en comparación con la variante convencional utilizar márgenes de seguridad más estrechos y precisos, respetando de forma óptima el tejido sano peritumoral. Los estudios publicados, que emplean una dosis media de 52.2 Gy, con un margen de seguridad de 2 mm, muestran un control a 10 años del 100%, con una supervivencia del 83%. Como complicaciones, aparte de toxicidad aguda leve, el 16.6% desarrolla alteraciones de la función hipofisaria (11,47,48). 1.1.6.2.4 GAMMA-KNIFE El sistema consta de una fijación externa colocada sobre el paciente (que se coloca sobre unos puntos de anclaje que requieren colocación en quirófano por parte de Neurocirugía) y que se emplea como soporte para guiar el haz. Los pacientes sometidos a esta técnica suelen presentar tumores de <3 cm, sólidos y bien circunscritos, alejados más de 3 mm de estructuras críticas, y se administra la totalidad de la dosis en una única sesión. En las series publicadas, se consigue control tumoral en el 67-94% de casos, con una tasa de complicaciones entre 0 y 38%, fundamentalmente deterioro visual, alteraciones de la función hipofisaria y neurológicas (11,47,48). 1.1.6.2.5 BRAQUITERAPIA (IRRADIACIÓN BETA INTRACAVITARIA) Otra modalidad de tratamiento, en tumores con componente quístico, es la braquiterapia. Se basa en la instilación de agentes emisores de radiación β guiada por técnicas estereotácticas, lo que permite administrar dosis de radiación muy superiores a las de la radioterapia convencional con menor afectación de otros tejidos, por la menor penetrancia de las partículas. De los distintos isótopos que se han usado en estos casos (Principalmente 32P, 90Y, 186Re y 198Au), ninguno se considera de elección. El 90Y tiene la menor vida media (2.60 días), pero la mayor energía (2.27 MeV) y 18 lógicamente penetrancia media (1.1 mm), por lo que la afectación colateral de estructuras vecinas es más frecuente. Comparativamente, 32P tiene una mayor vida media (14.3 días) y penetrancia, y es un emisor β puro, mientras que 186Re y 198Au tienen además un cierto componente de emisión γ (10). En la tabla 5 se resumen los principales estudios sobre tratamiento braquiterápico en craneofaringioma disponibles hasta la fecha 19 Tabla 5. Principales estudios sobre tratamiento braquiterápico en craneofaringioma * Autor y año Características de la población e Isótopo Resultado Van den Berge, 1992 n=31, 4-64 años, seguimiento medio de 41 meses. Isótopo: 90Y Resolución total o parcial del quiste en n=22 (70,9%), estabilización en n=6 (19,3%), aumento en n=3 (9,6%). Deterioro de agudeza visual en el 58% de casos y en n=7, hipopituitarismo de novo. 5 pacientes (16,1%) fallecidos por causas atribuibles a su tumor. Pollock, 1995 n=30, 3-70 años, tiempo medio de seguimiento 37 meses. Isótopo: 32P 87,5% presentan desaparición/reducción en >50% de tamaño, 3,1% permanecen estables y 9,4% aumentan de tamaño. Mejoría visual/estabilización en el 63%, empeoramiento atribuible a radiación en el 6,6%. 37% de pacientes desarrollan déficits hipofisarios, 18% diabetes insípida de novo. Mortalidad 6,6%. Voges, 1997 n=62, 4-71 años, con seguimiento medio de 11.9 años. Isótopos: 90Y, 32P, 186Re El 44,9% de los quistes desaparecen, un 34,6% se reducen en > 25%, el 15,4% aumentan /decrecen dentro del 25% por encima/debajo del tamaño inicial; y el 5,1% crece > 25%. El 60,5% de pacientes con afectación visual mejoran a 6 meses, y el 39,5% permanece estable. Sólo se registraron complicaciones en los pacientes tratados con 90Y (Deterioro visual en n=4, déficits hipofisarios en n=3 y parálisis del III par en n=1). Supervivencia a 5 años del 55% Hasegawa, 2004 n=49 pacientes (15 edad pediátrica, 34 adultos), seguimiento medio de 4 años. Isótopo: 32P 87-88% de control (Reducción/mantenimiento de tamaño). 13 desarrollan nuevos quistes. 48% presentan mejoría visual, y un 8% presentan deterioro de agudeza visual atribuible a radiación. 29% de pacientes presentaron déficits hormonales hipofisarios de novo. Maarouf, 2016 n=17 pacientes (Mediana de edad de 15.4 años, rango de edad de 7 a 18 años). Mediana de seguimiento de 61.9 meses. Isótopo: 32P Control del tamaño de los quistes en el 82% (Reducción o mantenimiento de tamaño); progresión en el resto tras una mediana de 8,3 meses (Rango 5,3-10,3). Supervivencia libre de progresión 75, 63 y 52% a 1, 3 y 5 años respectivamente. * Esta tabla se ha realizado empleando las referencias (10,11,49) 20 1.1.6.3 QUIMIOTERAPIA INTRACAVITARIA El uso de quimioterapia sistémica no es útil en el craneofaringioma. Sin embargo, en determinados casos, se ha empleado la instilación de sustancias esclerosantes mediante un dispositivo o bomba conectada a un reservorio tipo Ommaya, como la bleomicina. Según los distintos estudios, se han observado reducciones de tamaño de un 64-86 % (10), con un tiempo de seguimiento medio de 3 a 12 años. Las principales complicaciones del tratamiento derivan de la difusión extraquística de la bleomicina, y van desde el daño hipotalámico a la disminución/pérdida de agudeza visual y/o audición. En los casos más graves, puede producirse infarto cerebral y edema, potencialmente mortal (10,28). Otro fármaco que se ha empleado con este tipo de esquema es el interferón alfa (IFNα), que parece actuar activando la apoptosis celular mediada por el sistema Fas-Fasl. En su serie, Cavalheiro emplea dosis de 3 MUI de IFNα, que administra tras extraer el contenido del quiste, a días alternos, con un total de 12 sesiones, y pudiendo realizar un segundo ciclo a los 30 días si no hay respuesta radiológica. Con este esquema, logra 11/21 respuestas completas (>90% de reducción), 7/21 respuestas parciales (>70% de reducción) y 3/21 respuestas menores (<70% de reducción); en n=2 pacientes se produjo progresión tumoral. Las complicaciones principales del tratamiento son el cansancio, la anorexia con pérdida de peso y los cambios comportamentales (10,28,50). 21 1.1.7. SECUELAS Tras la cirugía, el déficit hormonal asciende a 73-100% de los pacientes y entre un 54-100% de los pacientes tienen al menos déficit de tres hormonas: GH (88-100%), Gonadotropinas (80-95%), ACTH (55-88%) y TSH (39-95%), empeorando los déficits previos; por otro lado, la diabetes insípida está presente en el 25-86% de los casos. La afectación hipotalámica post-tratamiento es asimismo frecuente, y de etiología multifactorial (cirugía agresiva, radioterapia, invasión local…), con obesidad y trastornos del comportamiento asociados, así como la disfunción neurocognitiva. La afectación visual parece mejorar de forma discreta. A pesar del tratamiento agresivo, es frecuente la recidiva de la enfermedad, de hasta el 20-50% según las distintas series de casos, obligando a reintervención en muchas ocasiones y nuevos ciclos de tratamiento, y como consecuencia aumentando aún más si cabe la morbilidad (11,19,22,25,32,41,51–63). La mortalidad en el craneofaringioma es 3-6 veces superior a la de la población general y también superior a la referida en otras causas de hipopituitarismo, aproximadamente de un 10%, aunque en caso de recidiva puede ascender hasta el 25% (1–4). Por tanto, puede decirse que es un tumor que entraña una elevada morbilidad no sólo prequirúrgica, sino también postquirúrgica, con una elevada tasa de complicaciones tanto pre como post-quirúrgicas, y con una elevada tasa de recidiva, incluso a pesar de tratamiento agresivo. 22 1.2. RECEPTORES DE ESTRÓGENOS 1.2.1. ESTRUCTURA, SUBTIPOS Y LOCALIZACIÓN Los receptores de estrógenos (ER) pertenecen a la subfamilia de receptores nucleares 3 A. Existen dos subtipos de ER fundamentales: ER α (el primero en ser aislado, en el año 1986) y ER β. Se trata de polipéptidos con una extensión de entre 530 (receptor β) y 595 aminoácidos (receptor α), aunque esta longitud es variable dependiendo de las distintas isoformas. Están codificados por dos genes: ESR1, localizado en el cromosoma 6q25.1 y que codifica el receptor α con sus distintas isoformas, y ESR2, cuyo locus se encuentra en el cromosoma 14q23.2 y que codifica ER β y sus variantes. Su estructura (Figura 1), está relativamente conservada y es similar a otros receptores de la misma familia, incluyendo un dominio de unión a ADN o dominio C (Compuesto por dos dedos de Zinc) y un dominio C-terminal (Dominio E/F) compuesto por aminoácidos implicados en la dimerización, la unión a ligando y la localización nuclear (64). 23 Figura 1. Estructura de los distintos subtipos del receptor de estrógenos. Tomado de Gibson y Saunders 2012 (64) Aunque como hemos señalado los ER son fundamentalmente de localización nuclear, el 5- 10% del pool total de receptores se localizan en la membrana plasmática, tanto de tipo α como β (65). En este sentido, la caveolina-1, una proteína que expresan determinados tipos celulares, es fundamental para el transporte, uniédonse a ER a través de sitios muy conservados susceptibles de palmitoización mediante la enzima palmitoil-transferasa (y que parece ser el factor limitante, que explica por qué sólo el 5-10% de recpetores se expresa en membrana a pesar de que los dominios de unión están presentes en todos los receptores). Estos dominios parecen ser clave no sólo en la localización de los receptores a nivel de membrana, sino también en la señalización rápida a través de PI3K y ERK relacionada con la proliferación celular. 24 1.2.2. VÍAS DE SEÑALIZACIÓN La activación de ER “clásica” se produce al unirse el ligando con ER a nivel nuclear, resultando en el inicio de la cascada transcripcional. Sin embargo, la señalización dependiente de los ER de membrana parece estar mediada por proteína G y activar vías de señalización intracelular dependientes de ERK (Extracellular signal-Regulated Kinase) a través de la vía MAPK/ERK y de Ras-Raf y de la vía PI3K, ambas relacionadas con la proliferación celular, así como de src y AKT (65). La activación de ER a nivel de membrana resulta en un bloqueo mediado por AKT de la actividad de ATR y de Chk1, e indirectamente también de p53, con lo que se inhiben los mecanismos de control del ciclo celular fundamentalmente a nivel de las fases G1 y G2; además, se produce una estimulación de la vía Wnt, que también interviene en la regulación del ciclo y en la diferenciación celular, induciendo la expresión de diversos genes, entre los que destacan c-myc, CCND1, c-jun, PPARD o FOSL1 (12,13,65–67). También, sobre todo ERα, parece relacionarse con la expresión de VEGF (68). En la figura 2 se resumen los efectos de la activación de ER a nivel de membrana plasmática sobre distintas vías de señalización intracelulares 25 Figura 2. Resumen de los efectos de la activación de ER a nivel de membrana plasmática sobre distintas vías de señalización intracelulares. Modificado de Levin ER (65) 32 Glucógeno-Sintasa-Kinasa 3β (GSK3beta) citoplasmática, y por tanto inhibición de la fosforilación de βcatenina y su destrucción dependiente de ubiquitina en el proteasoma. La β-catenina se trasloca al interior del núcleo, donde interacciona con TCF (T-Cell Factor) y LEF (Lymphoid Enhanced Factor), induciendo la expresión de diversos genes, entre los que destacan c-myc, CCND1, c-jun, PPARD o FOSL1, relacionados con el ciclo celular, la proliferación y la diferenciación celular (12,66,74). Como demostraron en 2004 Kouzmenko y colaboradores con un elegante experimento in vivo en un modelo de Drosophila, existe un crosstalk entre ambas vías a través de una interacción funcional entre el receptor estrogénico α (ERα) y β-catenina, presente incluso sin la presencia de ligando, pero potenciado de forma importante por el mismo; por otro lado, Li y colaboradores han reportado inhibición de crecimiento de células procedentes de craneofaringioma humano tras su cultivo con tamoxifeno, un potente inhibidor estrogénico (66,93). Cabe recordar la presencia en más del 70% de craneofaringiomas de la variante mayoritaria (adamantinomatosa) de mutaciones en el exón 3 del gen de la β-catenina que evitan su lisis proteasómica, por lo que en base a lo expuesto, la presencia de estos receptores podría jugar un papel mucho más importante del que inicialmente podría pensarse en la génesis del craneofaringioma y sus manifestaciones clínicas. De confirmarse, podría abrir la puerta a nuevas opciones de tratamiento adyuvante basados en la modulación de estos receptores, de tal forma que podrían mejorar los resultados clínicos y reducir las complicaciones secundarias a tratamientos agresivos y recidivas 33 3. HIPÓTESIS El craneofaringioma es un tumor poco prevalente, que: 1. Es poco conocido en cuanto a presentación y complicaciones, por lo que si conseguimos una mejor caracterización epidemiológica y clínica podríamos predecir posibles factores de riesgo de recidiva tumoral y morbimortalidad 2. La posible presencia de receptores hormonales potencialmente activos como los estrogénicos, además de otras moléculas como la β-catenina y la E-Cadherina y el grado de proliferación (Estimado a partir de Ki67) podría relacionarse asimismo con recidiva y morbimortalidad, pudiendo ser una futura diana terapéutica. 34 4. OBJETIVOS 1.- Definir y cuantificar en aquellos pacientes atendidos en la Unidad de Gestión Clínica de Endocrinología y nutrición del Hospital Universitario Virgen del Rocío con diagnóstico de craneofaringioma los síntomas y alteraciones analíticas de presentación al diagnóstico, el tratamiento recibido, las complicaciones posteriores, la presencia de recidivas y otras variables de interés clínico 2.- Demostrar y cuantificar la presencia de receptores hormonales estrogénicos en muestras de craneofaringioma procedentes de estos pacientes 3.- Demostrar y cuantificar la actividad mitótica en craneofaringiomas mediante la determinación de Ki67 4.- Demostración y cuantificación de acumulación de E-Cadherina en craneofaringioma 5.- Demostración y cuantificación de acumulación de β-catenina en craneofaringioma 6.- Correlacionar datos de recidiva y de morbimortalidad con los anteriores factores descritos y su posible papel pronóstico. 35 5. MATERIAL Y MÉTODOS 5.1. Pacientes y diseño del estudio Estudio observacional descriptivo retrospectivo. Se incluyeron todos aquellos pacientes con diagnóstico anatomopatológico de craneofaringioma atendidos en la Unidad de Gestión Clínica de Endocrinología y Nutrición del Hospital Universitario Virgen del Rocío de Sevilla entre los años 2000 y 2013, de los cuales se dispone de muestras conservadas en parafina, y para cuyo uso con fines de investigación se realizó una petición a traves del biobanco al Comité de Ética local del Hospital Universitario Virgen del Rocío de Sevilla, que aprobó su uso así como el presente estudio. Las muestras se obtuvieron a través del Biobanco del Hospital Universitario Virgen del Rocío de Sevilla. 5.2. Realización de matrices de tejidos La generación de matrices de tejido o tissue-arrays posibilita el estudio de múltiples muestras histológicas al mismo tiempo. Se basa en la obtención de "biopsias" de tejidos incluidos en bloques de parafina. Las matrices de tejido se han convertido en un método de referencia para el estudio de expresión génica en series de tumores bien mediante mediante inmunohistoquímica o incluso medida de ARN. Esta metodología permite el análisis de varios marcadores en secciones consecutivas de la muestra, con un uso mínimo de tejido, un aspecto particularmente importante para tumores de los que se obtiene poca muestra. Toda la serie de muestras se procesa y analiza al mismo tiempo lo que garantiza la homogeneización y además, permite un importante ahorro en tiempo y reactivos. Las muestras se obtuvieron del archivo de la Unidad de Anatomía patológica del Hospital Universitario Virgen del Rocío de Sevilla. Se consideran excedentes tras su asistencial y para su utilización tiene que ser notificado al Comité de Etica del hospital. A cada uno de los casos se les 36 realizó un corte en microtomo para posteriormente realizar una tinción de hematoxilina-eosina. Los portas son examinados por el neuropatólogo para identificar la zona tumoral y por tanto, definir la zona a pinchar en el bloque de parafina original para obtener el cilindro que se utilizaría para construir la matriz de tejidos. De cada bloque se obtuvieron dos cilindros para que en cada matriz hubiera un duplicado de cada muestra. Estos cilindros se obtuvieron pinchando con una aguja hueca de 0,6 mm de diámetro. Los cilindros se usaron para contruir la matriz de tejidos con un arrayer de la marca Beecher instruments. Se obtuvieron un total de 43 casos de craneofaringiomas y dos muestras controles (hipófisis normales procedentes de autopsias). 5.3. Immunohistoquímica La immunohistoquímica se realizó sobre cortes obtenidos en micrótomo mediante un immunostainer automático. el análisis de receptores estrogénicos en las muestras tumorales de cada paciente almacenadas en banco de tejidos se realizó mediante inmunohistoquímica, tras desparafinado y rehidratación con soluciones de alcohol de gradación decreciente. Se inhibió la actividad peroxidasa endógena mediante una solución al 0,3% de peróxido de hidrógeno y se utilizó la técnica de recuperación antigénica mediante autoclavado en solución buffer citratada. Las secciones, tras el desparafinado y procesamiento, fueron bloqueadas una hora en cámara húmeda a temperatura ambiente, empleando suero de burro al 3% (Sigma). Las secciones fueron lavadas posteriormente 3 veces en PBT 0,2% y 2 en PBS e incubadas con el anticuerpo primario 16-18h a 4ºC diluido en solución de bloqueo, en cámara húmeda. Tras la incubación las secciones fueron lavadas como el día anterior y se incubaron 45 minutos a temperatura ambiente con el secundario adecuado, también en cámara húmeda. Se utilizaron anticuerpos IgG biotinilados en combinación con el kit EnVision (DAKO) y DAB (Thermo) para su revelado. Posteriormente los tejidos fueron sometidos a contratinción con hematoxilina, se deshidrataron y se montaron usando medio de montaje 37 DPX (Sigma), para su visualización en microscopio óptico y fotografiado, conformando un “array” o matriz. El mismo procedimiento se empleó para la demostración de Ki67 y β-catenina. Se clasificó cada muestra, en función de la intensidad de la tinción, con un valor de 0 a 3, siendo 0 ausencia de tinción y 3 máxima, usando el porcentaje de células positivas por cada 5 campos de gran aumento. A aquellas tinciones con una positividad de entre un 1 y un 2,5 % se les asignó un valor de 0,5, entre un 2,5 y un 5% de 1, entre el 5 y el 7,5% de 1,5, del 7,5 al 10% de 2, del 10 al 12,5% de 2,5 y de más del 12,5% de 3. Para la determinación del porcentaje de Ki67, se empleó el contaje por cada 5 campos de gran aumento; para el análisis, y con el objetivo de simplificar la presentación de los datos, se dividió la muestra en dos grupos: Baja proliferación (Ki67 <10%) y alta proliferación (Ki67 >10%). Pueden observarse imágenes representativas en las figuras 6 a 16. 38 Figura 6. Receptor de estrógenos, de localización nuclear, con score 1 (40x) Figura 7. Receptor de estrógenos, de localización nuclear, con score 2 (40x) Figura 8. Receptor de estrógenos, de localización nuclear, con score 3 (40x) 39 Figura 9. E-Cadherina, de localización mixta, con score 1 (40x) Figura 10. E-Cadherina, de localización mixta, con score 2 (40x) Figura 11. E-Cadherina, de localización membranosa, con score 3 (40x) 40 Figura 12. β-Catenina, de localización membranosa, con score 1 (40x) Figura 13. β-Catenina, de localización mixta, con score 2 (40x) Figura 14. β-Catenina, de localización mixta, con score 3 (40x) 41 5.4 Variables clínicas Los resultados se correlacionaron con variables clínicas de agresividad, que se extrajeron de la historia clínica, respetando en todo momento la ley de protección de datos y las recomendaciones de buenas prácticas en investigación biomédica. Se consideró como edad pediátrica hasta los 18 años, y como edad adulta desde los 18 años (inclusive) en adelante. Se estudiaron, además de los datos demográficos de edad y sexo, variables referentes a la forma de presentación y clínica neurológica y endocrinológica al debut, así como valores analíticos de función hormonal hipofisaria preoperatorios; de igual forma se recogió la vía de acceso quirúrgico, complicaciones intra-operatorias y uso de quimioterapia local. Tras la primera intervención, se recabaron datos concernientes a complicaciones postquirúrgicas (Panhipopituitarismo, obesidad, alteraciones visuales y psiquiátricas…), valores analíticos postoperatorios, tratamientos adyuvantes recibidos (Radioterapia estereotáxica o convencional y otras opciones de tratamiento local quimioterápico), recidivas y mortalidad, y se correlacionó con los hallazgos histológicos. La lista completa de variables clínicas recogidas se detalla en el anexo 3. Figura 15. Baja proliferación (40x) Figura 16. Alta proliferación (40x) 48 6.2.2.2. SIGNOS Y SÍNTOMAS ENDOCRINO-METABÓLICOS En lo referente al grupo adulto, se observó panhipopituitarismo en 8/21 casos (38,10%). Los principales síntomas y signos se detallan en la tabla 12: Tabla 12. Síntomas endocrinológicos al debut en edad adulta Oligoamenorrea/amenorrea 8/15 (53,33%) Insuficiencia suprarrenal 5/21 (23,81%) Impotencia/disminución de libido 6/26 (23,08%) Diabetes insípida 4/21 (19,04%) Retraso del desarrollo sexual 1/9 (11,11%) Galactorrea 1/22 (4,55%) No se observó en ningún caso pérdida de caracteres sexuales secundarios. En 4/26 casos se confirmó hipogonadismo, en 6/26 hipotiroidismo central y en 3/26 (11,54 %), hiperprolactinemia significativa. 49 6.2.3. COMPARACIÓN ENTRE EDAD PEDIÁTRICA Y ADULTA En la tabla 13, se comparan signos y sintomas entre edad pediátrica y adulta Tabla 13. Comparación de signos y síntomas al diagnóstico entre edad pediátrica y adulta Pediátrico Adulto p Síntomas al diagnóstico Neurológicos 12/17 (70,58%) 10/26 (38,46%) 0,039a Endocrinológicos 1/17 (5,89%) 2/26 (7,70%) NSa Ambos 4/17 (23,53%) 14/26 (53,84%) 0,049a Cefalea Si 13/16 (81,25%) 11/25 (44,00%) 0,018b Náuseas y/o Vómitos Si 11/16 (68,75%) 6/25 (24,00%) 0,005b Síntomas psiquiátricos Si 5/14 (35,71%) 4/24 (16,67%) 0,245c Ataxia Si 2/14 (14,29%) 6/25 (24,00%) 0,686c Alteraciones visuales Si 12/15 (80,00%) 17/26 (65,38%) 0,480c Hiperfagia Si 4/15 (26,67%) 5/25 (20,00%) 0,705c Hipertensión intracraneal Si 10/17 (58,82%) 10/26 (38,46%) 0,191b Alteraciones de la termorregulación Si 0/2 (0,00%) 1/5 (20,00%) 1,000c Otros síntomas neurológicos Si 0/15 (0,00%) 8/25 (32,00%) 0,016c Retraso del crecimiento Si 5/14 (35,71%) 0 (0,00%) NA Pérdida de caracteres sexuales secundarios Si 1/5 (20,00%) 0/19 (0,00%) 0,208c Retraso del desarrollo sexual Si 2/6 (33,33%) 1/4 (25,00%) 1,000c Diabetes Insípida Si 2/15 (13,33%) 4/21 (19,05%) 1,000c Galactorrea Si 0/15 (0,00%) 1/22 (4,55%) 1,000c Insuficiencia suprarrenal Si 0/14 (0,00%) 5/21 (23,81%) 0,069 Impotencia sexual preoperatoria Si 1 (100,00%) 6/7 (85,71%) 1,000c Oligoamenorrea/Amenorrea Si 0/4 (0,00%) 8/9 (88,89%) 0,007c Panhipopituitarismo preoperatorio Si 2/13 (15,38%) 8/21 (38,10%) 0,251c a Prueba Z (Proporciones de columnas) con corrección Benjamini-Hochberg. b Chi-cuadrado de Pearson. c Prueba exacta de Fisher bilateral 50 6.3. CARACTERÍSTICAS RADIOLÓGICAS AL DEBUT 6.3.1. CARACTERÍSTICAS RADIOLÓGICAS GLOBALES Las principales características radiológicas al debut se especifican en la tabla 14 Tabla 14. Características radiológicas globales al diagnóstico Quístico 15/34 (44,10%) Sólido 4/34 (11,80%) Mixto 15/34 (44,10%) Tamaño máximo (mm) 32,00 [24,50-38,50] Presencia de calcificaciones 25/33 (75,75%) A continuación, se desglosan por grupos de edad (Tablas 15 y 16). 6.3.2. CARACTERÍSTICAS RADIOLÓGICAS EN EDAD PEDIÁTRICA Tabla 15. Características radiológicas al diagnóstico en edad pediátrica Quístico 5/12 (41,7%) Sólido 1/12 (8,3%) Mixto 6/12 (50,0%) Tamaño máximo (mm) 35,00 [32,00-37,00] Presencia de calcificaciones 15/15 (100,00%) 51 6.3.3. CARACTERÍSTICAS RADIOLÓGICAS EN EDAD ADULTA Tabla 16. Características radiológicas al diagnóstico en edad adulta Quístico 10/22 (45,45%) Sólido 3/22 (13,64%) Mixto 9/22 (40,91%) Tamaño máximo (mm) 30,00 [17,50-37,50] Presencia de calcificaciones 10/18 (55,55%) 6.3.4. COMPARACIÓN ENTRE EDAD PEDIÁTRICA Y ADULTA En la tabla 17, se comparan las características radiológicas al diagnóstico entre grupos de edad Tabla 17. Características radiológicas al diagnóstico Edad pediátrica Edad adulta p Quístico 15/34 (44,10%) 10/22 (45,45%) NSa Sólido 4/34 (11,80%) 3/22 (13,64%) Mixto 15/34 (44,10%) 9/22 (40,91%) Tamaño máximo (mm) 35,00 [32,00-37,00] 30,00 [17,50-37,50] 0,245b Presencia de calcificaciones 15/15 (100,00%) 10/18 (55,55%) 0,004c a Prueba Z (Proporciones de columnas). Las pruebas se ajustan para todas las comparaciones por parejas dentro de una fila de cada subtabla más interna utilizando la corrección Benjamini-Hochberg. b Prueba de la mediana para muestras independientes. Significación exacta de Fisher c Prueba exacta de Fisher bilateral 52 6.4. VALORES HORMONALES PREQUIRÚRGICOS En aquellos casos en los que existe disponible valoración hormonal prequirúrgica, los principales valores analíticos se resumen en la tabla 18: Tabla 18. Valores hormonales pre quirúrgicos Rango de normalidad Edad pediátrica Edad adulta P* FSH (UI/L) Hombres 1,5-12,4 Mujeres 1,7-135 0,5 [0,3-1,3] 3,5 [0,8-5,1] 0,141 LH (UI/L) Hombres 1,7-8,6 Mujeres 1,0-95,6 0,2 [0,2-0,2] 1,2 [0,2-6,1] 0,141 Testosterona total (nmol/L) Hombres 9,9 a 27,8 Niños 0,1 a 1,12 0,6 [0,4-1,7] 0,8 [0,1-2,5] 0,444 17β-Estradiol (pmol/L) 46-1828 11,0 [5,9-13,2] 34 [18,7-66,4] 0,143 Progesterona (nmol/L) 0,1-27 1,4 [1,4-1,4]a 0,3 [0,1-2,6] 1,000 PRL (µUI/mL) Hombres: 98 a 456 Mujeres: 127 a 637 256,5 [200,0-733,5] 419,0 [238,3-878,7] 0,350 TSH (µUI/mL) 0,4-4,0 1,10 [0,50-1,80] 0,72 [0,25-1,01] 0,680 T4L (ng/dL) 0,89-1,80 0,97 [0,77-1,44] 0,88 [0,57-1,19] 1,000 GH (ng/mL) 0,06-5,00 0,46 [0,20-3,00] 0,19 [0,07-0,71] 1,000 IGF-1 (ng/ml) 50-650 127,9 [98,6-154,3] 180,2 [143,5-277,8] 0,545 Cortisol plasmático (nmol/L) 171-536 372,4 [71,4-579,4] 198,4 [20,0-445,0] 0,545 * Prueba de la mediana para muestras independientes. Significación exacta de Fisher a Valor único. 53 6.5. CIRUGÍA INICIAL. USO DE TRATAMIENTO ADYUVANTE LOCAL. NÚMERO DE INTERVENCIONES. En la tabla 19 se resumen las principales características en cuanto a cirugía inicial, uso de tratamiento adyuvante local y número de intervenciones por edades Tabla 19. Cirugía inicial, uso de tratamiento adyuvante local y número de intervenciones por edades Pediátrico Adulto Pa Tipo de intervención quirúrgica inicial Transesfenoidal 0/16 (0,00%) 7/25 (28,00%) NS Acceso abierto transfrontal 13/16 (81,25%) 12/25 (48,00%) 0,033 Otro acceso abierto 2/16 (12,50%) 0/25 (0,00%) NS Acceso abierto pterional trans- Silvano 0/16 (0,00%) 1/25 (4,00%) NS Abierto transcraneal con acceso a fosa posterior 0/16 (0,00%) 1/25 (4,00%) NS Acceso abierto transcalloso 1/16 (6,25%) 3/25 (12,00%) NS Bicoronal abierto transventricular 0/16 (0,00%) 1/25 (4,00%) NS Uso de tratamiento adyuvante local Si 5/17 (29,41%) 1/24 (4,17%) 0,024 No 12/17 (70,59%) 23/24 (95,83%) Tipo de tratamiento adyuvante local utilizado Bleomicina 1/5 (20,00%) 0/1 (0,00%) NS Mucormicina 0/5 (0,00%) 0/1 (0,00%) NS Interferón alfa 2/5 (40,00%) 1/1 (100,00%) NS Carmustina 2/5 (40,00%) 0/1 (0,00%) NS Otro 0/5 (0,00%) 0/1 (0,00%) NS a Entre edad pediátrica y adulta. Prueba Z (Proporciones de columnas)con corrección Benjamini-Hochberg 54 De forma global, la mediana de intervenciones fue de 1 [1-2] intervenciones. Al estratificar el resultado por grupos de edad, en el grupo pediátrico la mediana fue de 2 [1-4], y en la edad adulta de 1 [1-2] (p=0,072, prueba de la mediana para muestras no relacionadas con corrección por continuidad de Yates, significación bilateral) 55 6.6. COMPLICACIONES POSTQUIRÚRGICAS. CAMBIOS ANTROPOMÉTRICOS En nuestra serie, las complicaciones postquirúrgicas (Tabla 20, disponible en anexo) fueron extremadamente frecuentes, afectando al 92,3% (n=48) del total de pacientes con datos disponibles (n=52). Se encontraron diferencias estadísticamente significativas en cuanto a alteraciones de la natremia (16/19 (84,2%) en edad pediátrica versus 15/28 (53,6%) en edad adulta, p=0,030), fístula de LCR postoperatoria (7/19 (36,8%) en en edad pediátrica versus3/29 (10,3%) en edad adulta, p=0,027) y procesos infecciososo del SNC (10/21 (47,6%) en edad pediátrica versus 4/27 (14,8%) en edad adulta, p=0,013) En la tabla 21 mostramos los valores antropométricos preoperatorios y al año, junto a la variación del peso: Tabla 21. Valores de peso e IMC iniciales y al año de la cirugía Global Edad pediátrica Edad adulta P* Peso inicial (Kg) 66,60 [37,50-79,625] 26,25 [20,25-42,5] 75,6 [60,05-92,25] 0,027 Peso al año de la cirugía (Kg) 85,65 [61,60-104,00] 77,4 [42,8-98,4] 89,5 [75,5-115,0] 0,194 Variación de peso 16,00 [11,00-34,25 34,9 [17,15-59,725] 13 [11,0-20,5] 0,080 IMC (Kg/m2) inicial 27,340 [22,195-30,195] 24,330 [15,120-†] 28,990 [22,338-31,040] 0,206 IMC (Kg/m2) al año de la cirugía 32,6 [29,8-37,5] 31,495 [25,180-43,898] 34,350 [30,350-37,500] 0,704 Variación de IMC 4,95 [4,00-8,51] 14,4335 [5,8000-†] 4,62 [3,90-7,49] 0,200 † Debido al escaso número de valores válidos, no es posible calcular el percentil 75. * Entre edad pediátrica y adulta. Prueba de la mediana para muestras independientes. Significación exacta de Fisher. De forma global, las diferencias en cuanto a peso pre y postoperatorio e IMC pre y postoperatorio son estadísticamente significativas (p=0,0001, p=0,001). Por grupos de edad, siguen observándose diferencias significativas entre peso pre y postoperatorio tanto para edad pediátrica 56 como adulta (p=0,012 y p=0,002, respectivamente); no se encuentran diferencias entre IMC pre y postoperatorio en el grupo pediátrico (p=0,180), pero sí en el adulto (p=0,002). Se empleó en el análisis estadístico de estas variables en los casos anteriores la prueba de los rangos con signo de Wilcoxon para muestras relacionadas 6.7. TRATAMIENTO ADYUVANTE NO LOCAL. RADIOTERAPIA En nuestra serie, 24/51 (47,1%) pacientes recibieron tratamiento adyuvante no local, en forma de radioterapia en todos los casos, con una dosis total de 54 [50-54] Gy. En 22/24 se conoce el tipo de radioterapia empleado, siendo: - En 11/22 (50,0%), radioterapia convencional fraccionada - En 9/22 (40,9%), radioterapia estereotáxica fraccionada - En 2/22 (9,1%), radioterapia con Cobalto-60 fraccionada Estratificando por grupos de edad (Tabla 22), resulta: Tabla 22. Tratamiento adyuvante no local Edad pediátrica (n=9) Edad adulta (n=13) P Radioterapia convencional 6/9 (66,6%) 5/13 (38,5%) NS* Radioterapia estereotáxica fraccionada 1/9 (11,1%) 8/13 (61,5%) 0,018* Cobalto-60 2/9 (22,3%) 0/13 (0,0%) NS* Dosis total (Gy) 54 [50-55] 54 [50-54] 0,262a *Prueba Z (Proporciones de columnas). Las pruebas se ajustan para todas las comparaciones por parejas dentro de una fila de cada subtabla más interna utilizando la corrección Benjamini-Hochberg a Prueba de la mediana para muestras independientes. Significación exacta de Fisher 57 6.8. VALORES ANALÍTICOS HORMONALES AL AÑO DE LA PRIMERA CIRUGÍA. En aquellos casos en los que existe disponible valoración hormonal al año de la cirugía, los principales valores analíticos fueron los reseñados en la tabla 23: Tabla 23. Valores hormonales al año de la cirugía Rango de normalidad Edad pediátrica Edad adulta P* FSH (UI/L) Hombres 1,5-12,4 Mujeres 1,7-135 0,2 [0,2-1,7] 0,6 [0,3-2,1] 0,710 LH (UI/L) Hombres 1,7-8,6 Mujeres 1,0-95,6 0,2 [0,1-0,2] 0,2 [0,1-0,8] 0,249 Testosterona total (nmol/L) Hombres 9,9 a 27,8 Niños 0,1 a 1,12 0,4 [0,1-6,2] 0,4 [0,1-8,3] 1,000 17β-Estradiol (pmol/L) 46-1828 12,7 [5,4-14,9] 18,4 [17,1-27,1] 0,491 Progesterona (nmol/L) 0,1-27 0,5 [0,1-0,8] 0,2 [0,2-0,3] 1,000 PRL (µUI/mL) Hombres: 98 a 456 Mujeres: 127 a 637 184,0 [78,3-661,7] 389,0 [259,6-585,0] 0,236 TSH (µUI/mL) 0,4-4,0 0,18 [0,08-0,32] 0,19 [0,10-0,90] 1,000 T4L (ng/dL) 0,89-1,80 0,77 [0,61-1,05] 0,76 [0,70-1,13] 0,879 GH (ng/mL) 0,06-5,00 0,45 [0,16-0,80] 0,22 [0,05-0,58] 0,111 IGF-1 (ng/ml) 50-650 80,3 [41,0-121,3] 94,4 [81,7-141,0] 0,264 Cortisol plasmático (nmol/L) 171-536 13,2 [5,2-128,1] 79,3 [27,6-185,3] 0,684 * Prueba de la mediana para muestras independientes. Significación exacta de Fisher 64 6.11.2. BETA-CATENINA Con respecto a la β-Catenina, tanto en edad pediátrica como en adulta se observó una mayor positividad a nivel de membrana plasmática (Tabla 27). Tabla 27. Beta-Catenina: positividad y localización Global Edad pediátrica Edad adulta p* Localización membranosa Mediana Score 3,0 [3,0-3,0] 3,0 [2,0-3,0] 3,0 [3,0-3,0] NCa N con Score <1,5 3/29 (10,34%) 2/12 (16,67%)† 1/17 (5,88%) 0,553b N con Score >1,5 26/29 (89,66%) 10/12 (83,33%) 16/17 (94,12%) Localización citoplásmica Mediana Score 2,5 [2,0-3,0] 3,0 [2,0-3,0] 2,5 [2,0-3,0] 0,246c N con Score <1,5 6/29 (20,69%) 3/12 (25,00%) 3/17 (17,65%) 0,669b N con Score >1,5 23/29 (79,31%) 9/12 (75,00%) 14/17 (82,35%) Localización nuclear Mediana Score 2,0 [0-2,5] 2,0 [1,0-3,0] 1,0 [0,0-2,0] 0,440c N con Score <1,5 15/29 (51,72%) 5/12 (41,67%) 10/17 (58,82%) 0,362d N con Score >1,5 14/29 (48,28%) 7/12 (58,33%) 7/17 (41,18%) * Entre edad pediátrica y adulta † Coincidentes con los casos con baja expresión de E-Cadherina membranosa y con expresión de receptor de estrógenos a nivel nuclear. Ambos con proliferación >10% a No calculable b Prueba exacta de Fisher bilateral c Prueba de la mediana para muestras independientes. Significación exacta de Fisher d Chi-Cuadrado de Pearson 65 6.11.3. KI-67. PROLIFERACIÓN CELULAR No se observaron diferencias significativas al estratificar por grupos de edad en cuanto a proliferación por categorías de proliferación (Tabla 28) Tabla 28. Proliferación Valor Ki67 Global Edad pediátrica Edad adulta Pa Baja proliferación <1% 10/29 (34,48%) 3/12 (25,00%) 7/17 (41,18%) NS 1-5% 0/29 (0,00%) 0/12 (0,00%) 0/17 (0,00%) NS 5 -10% 8/29 (27,59%) 3/12 (25,00%) 5/17 (29,41%) NS Alta proliferación 10-20% 5/29 (17,24%) 4/12 (33,34%) 1/17 (5,88%) NS 20-30% 2/29 (6,90%) 1/12 (8,33%) 1/17 (5,88%) NS >50% 4/29 (13,79%) 1/12 (8,33%) 3/17 (17,65%) NS a Entre edad pediátrica y adulta. Prueba Z (Proporciones de columnas). Las pruebas se ajustan para todas las comparaciones por parejas dentro de una fila de cada subtabla más interna utilizando la corrección Benjamini-Hochberg 66 6.11.4. RECEPTOR DE ESTRÓGENOS Debido a complicaciones técnicas (anticuerpo primario con muy escasa especificidad), sólo se pudo realizar la determinación del receptor de estrógenos α de forma fiable, siendo los resultados los recogidos en la tabla 29. Tabla 29. Receptor de estrógenos: Positividad y localización Global Edad pediátrica Edad adulta P* Positivo 20/29 (68,97%) 9/14 (64,29%) 11/19 (57,89%) 0,694a Negativo 9/29 (31,03%) 3/14 (21,43%) 6/19 (31,58%) Localización Citoplásmica 4/20 (20,00%) 2/14 (14,28%) 2/19 (10,53%) NSb Nuclear 15/20 (75,00%) 7/7 (100,00%) 8/9 (88,90%) NSb Mixta (Nuclear, citoplásmica y membranosa 1/20 (5,00%) 0/7 (0,00%) 1/9 (11,10%) NSb * Entre edad pediátrica y adulta. a Prueba exacta de Fisher bilateral b Prueba Z (Proporciones de columnas). Las pruebas se ajustan para todas las comparaciones por parejas dentro de una fila de cada subtabla más interna utilizando la corrección Benjamini-Hochberg 67 Los valores observados, en cuanto al Score o puntuación asignada según la intensidad de señal se resumen en la tabla 30: Tabla 30. Receptor de estrógenos: Score por localización y grupo de edad Score Global Edad pediátrica Edad adulta Pa Localización Citoplásmica 1 2/4 (50,00%) 1/2 (50,00%) 1/2 (50,00%) NS 2 2/4 (50,00%) 1/2 (50,00%) 1/2 (50,00%) NS 3 0/4 (0,00%) 0 (0,00%) 0 (0,00%) NS Nuclear 1 10/15 (66,67%) 5/7 (71,44%) 5/8 (62,50) NS 2 3/15 (20,00%) 1/7 (14,28%) 2/8 (25,00%) NS 3 2/15 (13,33%) 1/7 (14,28%) 1/8 (12,50%) NS Mixta (Nuclear, citoplásmica y membranosa 1 0/1 (0,00%) 0 (0,00%) 0/1 (0,00%) NS 2 1/1 (100,00%) 0 (0,00%) 1/1 (100,00%) NS 3 0/1 (0,00%) 0 (0,00%) 0/1 (0,00%) NS a Entre edad pediátrica y adulta. Prueba Z (Proporciones de columnas). Las pruebas se ajustan para todas las comparaciones por parejas dentro de una fila de cada subtabla más interna utilizando la corrección Benjamini-Hochberg 68 6.12. ESTUDIO DE CORRELACIÓN ENTRE VARIABLES CLÍNICAS E INMUNOHISTOQUÍMICAS 6.12.1. RECEPTOR DE ESTRÓGENOS Al analizar la correlación entre receptor de estrógenos y variables clínicas de relevancia en términos de agresividad/pronóstico, los resultados obtenidos fueron los siguientes: 6.12.1.1 RESULTADOS GLOBALES Los resultados globales al correlacionar receptor de estrógenos con las distintas variables se recogen en la tabla 31, disponible en el Anexo 2. Hemos encontrado una relación significativa entre positividad de receptor de estrógenos y recidiva tumoral (Figura 18: 12/16 (75,0%) de recidivas en casos con receptor positivo frente a 2/8 (25,0%) en casos negativos, p=0,019 (Prueba Z)/0,032 (Test exacto de Fisher)). Asimismo, encontramos que en aquellos tumores con receptores estrogénicos positivos el grado de proliferación es mayor que en los que carecen de receptores (Figura 19: Alta proliferación en 11/20 (55,0%) de tumores con receptor positivo frente a ninguno en receptor negativo, p=0,002). Aunque no alcanza significación estadística, el los tumores con receptor positivo parecen observarse un mayor número de calcificaciones en pruebas de imagen (11/11 (100,0%) en tumores positivos versus 5/8 (62,5%) en negativos, p=0,058) 69 Figura 18. Recidivas según positividad del receptor de estrógenos Figura 19. Grado de proliferación según positividad del receptor de estrógenos 70 6.12.1.2. RESULTADOS POR GRUPOS DE EDAD Los resultados por grupos de edad al correlacionar receptor de estrógenos con las distintas variables se recogen en la tabla 32, disponible en el Anexo 2. En la tabla 33 (asimismo disponible en el Anexo 2) se recoge el valor de p al comparar entre pacientes con receptor positivo y negativo en edad pediátrica, en edad adulta y entre edad pediátrica y adulta. No se encontraron diferencias relevantes. 71 6.12.2. PROLIFERACIÓN (KI-67) Para el análisis, se estratificó la muestra en alta y baja proliferación, siendo el punto de corte del 10%. 6.12.2.1. RESULTADOS GLOBALES Los resultados globales al correlacionar el grado de proliferación con las distintas variables se recogen en la tabla 34, disponible en el Anexo 2. Cabe destacar que de forma significativa, en el grupo de tumores con alta proliferación hay un mayor número de recidivas (Figura 20: 66,7% frente a ninguna en el grupo de baja proliferación, p=0,033) y de intervenciones quirúrgicas (Figura 21: 2 [2-4] frente a 1 [1-2], p=0,041) Figura 20. Recidivas según grado de proliferación Figura 21. Número de intervenciones según grado de proliferación 72 6.12.2.2. RESULTADOS POR GRUPOS DE EDAD Los resultados por grupos de edad al correlacionar receptor de estrógenos con las distintas variables se recogen en la tabla 35, mientras que en la tabla 36 se recoge el valor de p al comparar entre pacientes con valor bajo y alto de proliferación en edad pediátrica, en edad adulta y entre edad pediátrica y adulta (Ambas disponibles en el Anexo 2). Al comparar entre los distintos grupos de edad, se observa que existen diferencias estadísticamente significativas en cuanto a número de intervenciones quirúrgicas, siendo mayor en el grupo pediátrico frente al adulto (p=0,035; figura 22) Figura 22. Número de intervenciones según grado de proliferación y grupos de edad 73 6.12.3. E-CADHERINA 6.12.3.1. E-CADHERINA MEMBRANOSA (THRESHOLD 1.5) 6.12.3.1.1. RESULTADOS GLOBALES Los resultados globales al correlacionar la localización de la E-cadherina en membrana (Con un punto de corte para positividad igual o superior al 1,5) con las distintas variables se recogen en la tabla 37 (disponible en el Anexo 2). No se encontraron diferencias significativas entre grupos en ninguna de las comparaciones realizadas. 6.12.3.1.2. RESULTADOS POR GRUPOS DE EDAD Los resultados por grupos de edad al correlacionar localización de la E-cadherina en membrana (Con un punto de corte para positividad igual o superior al 1,5) con las distintas variables se recogen en la tabla 38, mientras que en la tabla 39 se recoge el valor de p al comparar entre pacientes con localización de la E-Cadherina en membrana (Con un punto de corte para positividad igual o superior al 1,5) en edad pediátrica, en edad adulta y entre edad pediátrica y adulta. Ambas se encuentran disponibles en el Anexo 2. No se encontraron diferencias significativas entre los distintos grupos. 80 disponible: en su artículo de 2012, Zoicas y Schöfl refieren resultados similares, en base a los trabajos de Karavitaki, Crotty y Mortini (10,19,20,25,60). Al comparar entre los distintos grupos de edad, las diferencias fueron significativas en lo referente a la clínica al debut (p=0,039 en cuanto a clínica neurológica, a favor del grupo pediátrico, y p=0,049 en ambos, a favor del grupo adulto). También se observan estas diferencias en cuanto a cefalea (p=0,018, a favor del grupo pediátrico) y náuseas y vómitos (p=0,005, a favor de grupo pediátrico), así como en otros síntomas neurológicos al diagnóstico (p=0,016, a favor del grupo adulto). Esta última observación probablemente se encuentre en relación no con una mayor presencia de síntomas neurológicos en los adultos no clasificados en otras categorías, sino más bien con la dificultad que a menudo tiene la población pediátrica para comunicar los síntomas que presentan de forma clara o concisa (sobre todo en pacientes lactantes-preescolares). Las diferencias fueron asimismo significativas con respecto a la presencia de oligoamenorrea (p=0,007, a favor del grupo adulto, y aunque no fue significativo estadísticamente, se advierte una tendencia a presentar mayor insuficiencia suprarrenal al diagnóstico en el grupo adulto (p=0,069). Por tanto, nuestra población, en términos epidemiológicos y de clínica al debut, parece ser comparable a las de otros trabajos. Acerca de las características raidológicas al debut, en nuestra población la mayoría presentaban una morfología bien puramente quística (44,10%) o mixta sólido-quística (41,10%), sin que se aprecien grandes diferencias al estratificar por grupos de edad (morfología quística y sólidoquística en el 41,70% y 50,00% respectivamente en edad pediátrica y en el 45,45% y 40,91% en edad adulta). El tamaño tumoral en edad pediátrica tiende a ser ligeramente superior, aunque de forma no significativa (35,00 [32,00-37,00] mm en edad pediátrica versus 30,00 [17,50-37,50] mm en edad 81 adulta, p=0,245), y con presencia de calcificaciones más frecuentemente en edad pediátrica (100%) que en adulta (55,55%), de forma significativa (p=0,004). Estos hallazgos, una vez más, son superponibles a lo descrito en la bibliografía y por otros autores, que encuentran resultados similares; de forma interesante, también parecen reforzar la observación de Lee et al acerca de una menor presencia de calcificaciones en el adulto, y que hasta su comunicación en el año 2016 no se había descrito como tal (10,27). Al debut, los valores hormonales no parecen diferir de manera significativa entre grupos de edad. En la edad adulta, hay una tendencia a presentar hipogonadismo hipogonadotropo en el grupo adulto, así como hipotiroidismo de perfil central y a presentar hipocortisolismo. No hay diferencias con respecto a PRL, y aunque no hay diferencias numéricas significativas, los valores del grupo de edad pediátrico en cuanto a IGF-1 parecen orientar a un déficit de GH, consistente con el retraso de crecimiento observado. No hemos encontrado, de nuevo, diferencias significativas con los resultados de otros autores (10,11,18,19,25). La técnica quirúrgica más empleada parece ser diferente entre edad pediátrica y adulta; en el primer caso, el acceso abierto transfrontal es el más empleado, mientras que en la edad adulta existe una mayor variedad de accesos quirúrgicos (p=0,033). Este tipo de acceso permite una mayor versatilidad, y suele ser el preferido en edad pediátrica en numerosas series, sobre todo en tumores voluminosos (25,32,41,94,95). En nuestra serie, la mediana de tamaño en edad pediátrica fue mayor que en edad adulta como ya se ha señalado, y si tenemos en cuenta el rango intercuartílico, el 75% de la muestra presentaba tamaños superiores a los 32 mm, a diferencia de adulto. Este hecho puede explicar la disparidad observada. 82 Asimismo, en la edad pediátrica, de forma significativa se emplea con mayor frecuencia tratamiento adyuvante local (p=0,024). Creemos que esta observación, más que en relación con la naturaleza o características del propio tumor, está en relación más bien con prácticas locales que se dan en nuestro centro. El uso de radioterapia como tratamiento adyuvante no local o externo se llevó a cabo en el 47,1% de casos de forma global (Coincidente con otras series de casos, que comunican porcentajes de entre el 4 y el 100%, pero mayoritariamente entre el 30 y el 45%) (11,25,28,59,96). Hemos encontrado diferencias significativas en cuanto al tipo de radioterapia empleada en el uso del acceso estereotáxico fraccionado (11,1% en edad pediátrica frente al 61,5% en edad adulta, p=0,018); creemos que estas diferencias obedecen fundamentalmente a la existencia de protocolos de actuación distintos entre equipos multidisciplinares en nuestro centro concreto, y no a otras circunstancias. No se encontraron diferencias entre las distintas dosis empleadas en el tratamiento, siendo la mediana exactamente igual (54 [50-55] Gy en edad pediátrica y 54 [50-54] Gy en edad adulta, p=0,262), y que es similar a las utilizadas en la mayoría de series; dosis superiores a 60-65 Gy se asocian a mayores complicaciones posteriores (10,11,19,25,41,47,48,97). Las complicaciones postquirúrgicas, en nuestra serie, parecen ser similares comparativamente con lo reportado por otros autores en cuanto a panhipopituitarismo (80% en nuestro caso, 54-100% en otras series), diabetes insípida (73,3%, %, frente al 25-86% de otras series) y obesidad (60% en nuestra casuística frente al 21-75%). También encontramos porcentajes similares en cuanto a alteraciones visuales (62% en nuestra serie frente al 36-72% registrado en la literatura) y alteraciones neurológicas (32% según nuestros datos y entre 8 y 49% con respecto a otros autores). No obstante, en cuanto a la presencia de diabetes insípida postoperatoria, nuestros datos parecen indicar un mayor porcentaje (82,4%) con respecto a otras comunicaciones (19-60%), probablemente en relación a la agresividad de la cirugía. A favor de esta observación también está el hecho de que asimismo hemos 83 observado una mayor tasa de la esperada de epilepsia postoperatoria (41,2% frente al 8-17% en otras serie), que se explica por el mismo motivo (10,25,35,55,59,61–63). En lo referente a infecciones postoperatorias, sólo hemos encontrado un trabajo (63) en el que se especifiquen estas complicaciones, encontrando una incidencia de infecciones menor en nuestra serie (29,2%) con respecto a la comunicada por este grupo (68%). Asimismo, observamos en un 20,8% la aparición de fístulas postoperatorias de LCR, frente al 1,5-7,7% de otras series; este aumento es sobre todo a expensas de población pediátrica (36,8%) (21,63,91). Probablemente las diferencias observadas sean atribuibles a protocolos y circunstancias locales, así como distintos equipos quirúrgicos y experiencia, y no guarden relación con el propio tumor. Los valores postoperatorios en cuanto a perfil hormonal hipofisario observados en nuestra serie son asimismo concordantes con los valores esperados, con una alta incidencia de panhipopituitarismo y de otros déficits hormonales, como es propio en este tipo de patología y tal y como otros autores han reportado con anterioridad (11,18,19,25,35,51,52,54,56,60,61,63,95). En nuestra serie, la mortalidad global fue del 21,3%. Si se considera desde el punto de vista global, este resultado es similar a otras series, que hablan de mortalidad de entre el 7-49% (11), e incluso ligeramente elevado al contrastar nuestros datos con los de otros autores, que reportan mortalidades del entre el 7 y el 17%, aunque es difícil realizar comparaciones con otros estudios por el tiempo de seguimiento y porque muchos de ellos se centran en mortalidad periquirúrgica y no global (25,35,59). Según nuestros datos, las recidivas son más frecuentes en niños que en adultos (72,7% frente a 41,9%, respectivamente), lo que es consistente con los datos de otros autores (21- 84 90% de recidiva en edad pediátrica, y 24,5% en edad adulta), si bien como ya hemos apuntado nuestra tasa de recidivas es relativamente superior (18,19,25,60,97). Varios autores han especulado con la posibilidad de que el tratamiento sustitutivo con GH recombinante humana puede tener un efecto negativo en cuanto a número de recidivas o a éxitus incluso (93,98). En nuestra casuística, no hemos detectado diferencias significativas entre el grupo tratado y el no tratado, si bien es cierto que el presente estudio no se ha diseñado para este fin, y que no se han determinado receptores de GH. No obstante, el hecho de que no hayamos detectado una mayor proliferación en los tratados frente a los no tratados es un dato tranquilizador. En lo referente a la estirpe histológica del craneofaringioma, nuestros datos son concordantes con la literatura, siendo mayoritariamente adamantinomatosos, y con una escasa representación del papilares (los cuales se han dado casi exclusivamente en adultos). Asimismo, y desde cierto punto de vista de forma esperable, hemos observado una mayor presencia de β-catenina citoplásmica en los tumores de estirpe adamantinomatosa, en comparación con los papilares, de forma significativa (p=0.046). Esta observación se explica de forma adecuada por el hecho de que, como ya se ha descrito, hasta el 70% de craniofaringiomas pertenecientes a esta variante presentan mutaciones a nivel del exón 3 de la β-catenina, que impide su destrucción por la vía de la ubiquitina. Por ello, no es sorprendente que se produzca un acúmulo de la misma a nivel citoplásmico (2,9–14,42,77). El análisis inmunohistoquímico muestra resultados interesantes en cuanto a expresión de E- Cadherina. En dos casos, ambos detectados en edad pediátrica, se observa una pérdida o reducción de su expresión en membrana (p=0,060 con respecto a la edad adulta), que interesantemente a su vez en los dos casos se asocia a baja expresión de β-Catenina membranosa, la cual por el contrario está elevada a nivel nuclear; y en ambos casos, se aprecia positividad en la expresión de receptores de estrógenos a nivel nuclear, con una proliferación de más del 10 % (en uno de ellos, incluso de más del 50%). Cabe destacar que el hecho de que sólo en dos casos se haya detectado esta peculiaridad 85 parece apuntar a que la importancia o el papel de la E-cadherina en este tipo de tumores puede no ser tan importante como en otras neoplasias más agresivas, sobre todo en aquellas con una mayor tendencia a presentar metástasis a distancia. Con respecto a la β-Catenina, en 26/29 casos se observa localización membranosa, en 23/26 citoplásmica, y en 14/29, nuclear. El hecho de que la expresión de la β-Catenina a nivel de membrana se encuentre tan conservada parece ir a favor de nuestra conclusión previa sobre el papel, posiblemente secundario pero no desdeñable, de la vía de la E-Cadherina en el crecimiento y génesis de este tipo de neoplasias. Existe una tendencia, no significativa, a presentar una mayor proporción de beta-catenina nuclear en el grupo pediátrico, con mayor proliferación; teniendo en cuenta la mayor tendencia a recidiva tumoral observada clínicamente en niños, y que en el 70% de tumores de estirpe adamantinomatosa (que es la más frecuente y casi exclusiva en edad pediátrica) existen mutaciones que impiden la degradación de esta proteína, nuestros hallazgos son concordantes con lo esperado. Si se estratifican los resultados obtenidos por la localización de la β-Catenina, los resultados en el grupo que presenta positividad nuclear son los más destacables, con mayor presencia al debut de clínica neurológica o mixta (Endocrina y neurológica) de forma significativa (p=0,030 y 0,041 respectivamente), lo que sugiere un mayor crecimiento local; en este sentido, y aunque el resultado no fue estadísticamente significativo, en nuestra serie los tumores con un score superior a 1,5 presentaron un mayor tamaño (34,5 mm) que aquellos con un score inferior a 1,5 (30 mm). Adicionalmente, este grupo presenta de forma significativa mayores porcentajes de epilepsia postoperatoria (p=0,034) y de cortisol plasmático bajo (p=0,048), que asimismo pueden explicarse por una mayor expansión local (Y que obliga a un acceso quirúrgico más agresivo, aumentando el riesgo de presentar complicaciones postquirúrgicas asociadas secundarias). En este grupo también se advierte una mayor tendencia a presentar calcificaciones (Lo que es relativamente lógico, al ser la variante adamantinomatosa la que presenta las mismas con mayor frecuencia). En edad pediátrica, 86 aquellos pacientes con un score de β-Catenina nuclear mayor al 1,5, se evidencia una mayor ganancia de peso postoperatoria con respecto al adulto asimismo con un valor superior a 1,5 nuclear, aunque de forma no significativa (p=0,079) En cuanto a la determinación de Ki-67, como era de esperar por el comportamiento clínico, la proliferación tiende a ser superior en el grupo pediátrico tanto proporcionalmente como en valor absoluto con respecto al grupo adulto, aunque no se alcanza la significación estadística (p=0.438 entre grupo de edad adulto y pediátrico); sin embargo, sí que se observan diferencias significativas entre grupo adulto y pediátrico en cuanto a número de intervenciones quirúrgicas al estratificar en alta y baja proliferación, encontrando en el grupo pediátrico con alta proliferación el mayor número de intervenciones (p=0,035). En los casos en los que se observa proliferación superior al 10%, hemos encontrado que entre los síntomas iniciales existe con mayor frecuencia hipertensión intracraneal, aunque de forma no significativa (p=0,089); postoperatoriamente sí que se encuentra no sólo un mayor porcentaje en el grupo de alta proliferación, sino que se alcanza la significación estadística (p=0,040). Asimismo, hay mayor IMC en aquellos pacientes con mayor proliferación de forma postoperatoria (p=0,080), con mayor ganacia de peso en edad pediátrica (p=0,098). Probablemente, estos resultados puedan explicarse por la mayor extensión local y el mayor volumen tumoral (Que inducen con mayor frecuencia hipertensión intracraneal y que obligan a resecciones más agresivas, aumentando la probabilidad de lesión hipotalámica). También se encuentra un mayor porcentaje de recidivas tumorales y de intervenciones quirúrgicas de forma significativa en aquellos casos con Ki67>10% (p=0,030 y 0,041 respectivamente), concordante con lo esperado. Se detectó la presencia de receptores de estrógenos en un alto porcentaje de casos (20/29), de localización eminentemente nuclear (15/20) y citoplásmica (4/20), y en un caso, además, membranosa. De forma interesante, la presencia de receptores de estrógenos en el adulto parece 87 asociarse de forma no significativa a mayor grado de obesidad postoperatoria (66,7% frente al 33,3%); al comparar entre edad adulta y pediátrica, en el caso de presentar receptor positivo la variación de peso postoperatoria es significativamente mayor en el grupo pediátrico (+34,9 Kg frente a +13,3 Kg en el adulto, p=0,022). Aunque no disponemos de otros estudios similares para poder comparar, en nuestro caso la expresión de receptores de estrógenos en más del 60% de tumores analizados, y sobre todo la asociación positiva y estadísticamente significativa que hemos hallado entre su presencia y el número de recidivas (p=0,032) y el grado de proliferación (p=0,002) parece confirmar nuestra hipótesis inicial de que el receptor de estrógenos juega un papel importante en este tipo de tumores y que se relaciona con crecimiento tumoral y con riesgo de recrecimiento; de hecho, y aunque no fue estadísticamente significativo, aquellos tumores positivos para receptor de estrógenos presentaron un tamaño mayor (35 mm) que los negativos (30 mm). Ahora bien, el mecanismo por el cual se induce la proliferación parece ser distinto del que planteamos inicialmente, en tanto que sólo en un caso se encontraron receptores de membrana. Esta observación plantea varias cuestiones: a) Posiblemente el mecanismo por el cual los receptores de estrógenos actúan en este tipo de neoplasias sea directo, con escasa implicación de los receptores de membrana b) El craneofaringioma posiblemente no sea una neoplasia sin relación con los estrógenos. En nuestra serie, hemos observado en edad pediátrica una diferencia entre la edad de inicio o debut entre sexos de hasta dos años, siendo mayor en la población femenina (6,00 [5,00-8,00] años en varones frente a 8,00 [6,00-10,00] en mujeres). De forma interesante, la pubertad en la mujer se inicia algo antes que en el varón, y es posible detectar niveles de estrógenos significativos a partir de los 6-8 años de edad en la mujer, lo que podría estar en relación con el pico de incidencia pediátrico, al menos en esta subpoblación (99,100). 88 c) Se abre la puerta a la posibilidad del uso de inhibidores de receptor de estrógenos, como el tamoxifeno, en el tratamiento y control del craneofaringioma, como en otro tipo de neoplasias hormono-dependientes. 89 8. CONCLUSIONES 1.- Nuestra población es similar y superponible en cuanto a características basales y clínica al debut a las descritas en la bibliografía, presentando asimismo características radiológicas concordantes. 2.- Nuestros datos muestran una clara diferencia estadísticamente significativa entre población adulta y pediátrica en términos de calcificación en pruebas de imagen 3.- En nuestra serie, el acceso quirúrgico preferido en edad pediátrica es el acceso abierto transfrontal, de forma similar a otras series, mientras que, en el adulto, se emplea una mayor variedad de accesos. 4.- Existe un predominio de uso de tratamiento adyuvante local en niños estadísticamente significativo, así como de uso de radioterapia estereotáxica en adultos, también significativo. 5.- Nuestra serie presenta similares tasas de complicaciones postquirúrgicas con respecto a otros trabajos. Sólo se han encontrado diferencias en cuanto a mayor tasa de diabetes insípida postoperatoria y epilepsia asimismo postoperatoria 6.- La mortalidad global en nuestra serie es ligeramente superior a la esperada en términos globales (No dependiendo de la periquirúrgica, sino de forma multifactorial a largo plazo), siendo difícil de comparar con otros estudios por el tiempo de seguimiento 7.- El uso de GH recombinante humana como tratamiento postquirúrgico no se relaciona con recidiva o éxitus. 96 43. Cavallo LM, Solari D, Esposito F, Villa A, Minniti G, Cappabianca P. The Role of the Endoscopic Endonasal Route in the Management of Craniopharyngiomas. Neuroendoscopy Refinements Innov Endosc Skull Base Surg. 2014 Dec;82(6, Supplement):S32–40. 44. Baldauf J, Hosemann W, Schroeder HWS. Endoscopic Endonasal Approach for Craniopharyngiomas. Endosc Endonasal Skull Base Surg. 2015 Jul;26(3):363–75. 45. Abou-Al-Shaar H, Blitz AM, Rodriguez FJ, Ishii M, Gallia GL. 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ABREVIATURAS UTILIZADAS Abreviatura Definición TC Tomografía Computerizada IRM Imagen de Resonancia Magnética GH Growth Hormone, hormona del crecimiento ACTH AdrenoCorticoTropic Hormone, corticotropina TSH Thyroid Stimulant Hormone, tirotropina LCR Líquido CefaloRaquídeo IGF-1 Insulin-like Growth Factor-1 GSK3beta Glucógeno-Sintasa-Kinasa citoplasmática 3β TCF T-Cell Factor, factor de transcripción de células T LEF Lymphoid Enhanced Factor NR3A Nuclear Receptor 3A ER Estrogen Receptor LRP5/6 LDL receptor-Related Proteins 5 y 6 c-myc Protooncogén c-myc CCND1 Ciclina D1. c-jun Gen que codifica la proteína c-Jun, parte del factor de transcripción AP-1. PPARD Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Delta FOSL1 FOS-like antigen 1 105 RT Room Temperature, temperatura ambiente. PBT Phosphate Buffered Triton PBS Phosphate Buffered Saline DAB 3,3'-Diaminobenzidina 112 Tabla 31. Correlación entre variales clínicas y positividad de receptor de estrógenos. Resultados globales Receptor positivo Receptor negativo p LH preoperatoria 0,2 [0,2-3,7] 0,9 [0,4-1,3] 0,444c Testosterona preoperatoria 1,6 [0,7-2,5] 0,1 [0,1-0,1] 1,000c Progesterona preoperatoria 0,9 [0,2-2,0] Datos perdidos No calculable 17-β Estradiol preoperatorio 18,4 [13,2-66,4] Datos perdidos No calculable PRL preoperatoria 436,0 [243,5- 759,2] 1142,3 [102,0- 2182,6] 1,000c TSH preoperatoria 0,87 [0,50-1,80] 1,01 [0,20-2,08] 1,000c T4L preoperatoria 0,93 [0,77-1,35] 0,83[0,66-2,04] 1,000c GH preoperatoria 0,19 [0,15-0,20] 0,07 [0,07-0,07] 1,000c IGF-1 preoperatorio 180,9 [155,0- 248,6] 132,0 [132,0- 132,0] 1,000c Cortisol plasmático preoperatorio 270,4 [16,6- 513,0] 71,4 [71,4-71,4] 1,000c Tamaño máximo de la lesión (mm) 35,0 [30,0-40,0] 30,0 [25,0-30,0] 0,294c FSH al año de la primera cirugía 0,6 [0,3-1,9] 0,7 [0,3-2,0] 1,000c LH al año de la primera cirugía 0,2 [0,1-0,3] 0,8 [0,2-0,8] 0,580c Testosterona al año de la primera cirugía 3,6 [0,4-6,8] 8,8 [8,3-9,2] 0,333c Progesterona al año de la primera cirugía 0,2 [0,1-0,6] 0,2 [0,2-0,2] 1,000c 17-β Estradiol al año de la primera cirugía 16,7 [12,7-23,5] 85,5 [18,4- 152,5] 1,000c PRL al año de la primera cirugía 452,2 [389,0- 695,0] 455,0 [315,0- 850,5] 1,000c TSH al año de la primera cirugía 0,30 [0,14-0,67] 0,24 [0,04-1,39] 1,000c T4L al año de la primera cirugía 0,83 [0,73-1,07] 1,06 [0,54-1,33] 0,659c GH al año de la primera cirugía 0,36 [0,06-0,59] 1,48 [0,38-2,57] 1,000c 113 Tabla 31. Correlación entre variales clínicas y positividad de receptor de estrógenos. Resultados globales Receptor positivo Receptor negativo p IGF-1 al año de la primera cirugía 109,1 [87,7- 149,2] 117,0 [86,8- 184,0] 1,000c Cortisol plasmático al año de la primera cirugía 27,6 [9,8-100,7] 207,8 [207,8- 207,8] 1,000c Dosis (En Gy) recibida de radioterapia 54 [50-54] 54 [54-54] 1,000c Tiempo en meses desde intervención a éxitus 96,0 [1,0-229,7] 3,3 [0,5-6,0] 0,400c Tiempo de intervención a segunda recidiva 4,00 [2,84-8,00] 2,92 [0,84-5,00] 1,000c Peso preoperatorio 65,1 [22,5-90,0] 60,0 [45,0-75,0] 1,000c Peso postoperatorio 85,5 [61,8- 118,0] 68,3 [51,0-82,5] 0,576c IMC preoperatorio 28,6 [21,9-39,2] 27,0 [24,3-29,7] 1,000c IMC postoperatorio 31,7 [30,1-43,6] 31,2 [29,8-32,6] 1,000c Variación de peso 17,3 [13-30,5] 16 [16-16] 1,000c Variación de IMC 4,62 [4,14-5,8] Datos perdidos No calculable a Chi-cuadrado de Pearson b Prueba exacta de Fisher c Prueba de la mediana para muestras independientes. Significación exacta de Fisher. Corrección por continuidad de Yates. d Prueba Z (Proporciones de columnas). Las pruebas se ajustan para todas las comparaciones por parejas dentro de una fila de cada subtabla más interna utilizando la corrección Benjamini-Hochberg 114 Tabla 32. Correlación entre variales clínicas y positividad de receptor de estrógenos. Resultados por grupos de edad Receptor positivo Receptor negativo Edad pediátrica Edad adulta Edad pediátrica Edad adulta Sexo Hombre 4/9 (44,4%) 4/11 (36,4%) 1/3 (33,3%) 3/6 (50%) Mujer 5/9 (55,6%) 7/11 (63,6%) 2/3 (66,7%) 3/6 (50%) Cefalea al diagnóstico Sí 4/7 (57,1%) 4/7 (57,1%) 3/3 (100%) 1/5 (20%) Náuseas y/o Vómitos al diagnóstico Sí 4/7 (57,1%) 2/7 (28,6%) 2/3 (66,7%) 1/5 (20%) Síntomas psiquiátricos al diagnóstico Sí 3/7 (42,9%) 1/6 (16,7%) 1/2 (50%) 0/5 (0%) Ataxia al diagnóstico Sí 1/7 (14,3%) 3/7 (42,9%) 0/2 (0%) 2/5 (40%) Convulsiones al diagnóstico Sí 0/7 (0%) 0/7 (0%) 0/2 (0%) 0/5 (0%) Alteraciones visuales al diagnóstico Sí 6/7 (85,7%) 6/8 (75%) 2/3 (66,7%) 3/5 (60%) Hiperfagia al diagnóstico Sí 2/7 (28,6%) 2/7 (28,6%) 1/3 (33,3%) 0/5 (0%) Hipertensión intracraneal al diagnóstico Sí 3/7 (42,9%) 4/8 (50%) 2/3 (66,7%) 1/5 (20%) Alteraciones de la termorregulación al diagnóstico Sí 0/0 (0%) 0/0 (0%) 0/0 (0%) 0/0 (0%) Otros síntomas neurológicos al diagnóstico Sí 0/7 (0%) 2/7 (28,6%) 0/3 (0%) 1/5 (20%) Retraso del crecimiento (Al diagnóstico) Sí 3/7 (42,9%) 0/0 (0%) 0/2 (0%) 0/0 (0%) Pérdida de caracteres sexuales secundarios al diagnóstico Sí 0/3 (0%) 0/4 (0%) 0/1 (0%) 0/4 (0%) Retraso del desarrollo sexual (Al diagnóstico) Sí 0/3 (0%) 0/2 (0%) 1/2 (50%) 1/1 (100%) Diabetes Insípida al diagnóstico Sí 1/7 (14,3%) 0/6 (0%) 0/2 (0%) 1/5 (20%) Galactorrea al diagnóstico Sí 0/7 (0%) 0/6 (0%) 0/2 (0%) 0/5 (0%) 115 Tabla 32. Correlación entre variales clínicas y positividad de receptor de estrógenos. Resultados por grupos de edad Receptor positivo Receptor negativo Edad pediátrica Edad adulta Edad pediátrica Edad adulta Insuficiencia suprarrenal al diagnóstico Sí 0/7 (0%) 1/6 (16,7%) 0/2 (0%) 0/4 (0%) Hipogonadismo previo Sí 0/0 (0%) 0/0 (0%) 0/0 (0%) 0/0 (0%) Impotencia sexual preoperatoria Sí 0/0 (0%) 0/0 (0%) 0/0 (0%) 0/0 (0%) Oligoamenorrea/Amenorrea al diagnóstico Sí 0/3 (0%) 4/4 (100%) 0/1 (0%) 2/2 (100%) Características radiológicas al diagnóstico Quístico 2/5 (40%) 3/6 (50%) 0/3 (0%) 3/6 (50%) Sólido 0/5 (0%) 1/6 (16,7%) 1/3 (33,3%) 1/6 (16,7%) Mixto 3/5 (60%) 2/6 (33,3%) 2/3 (66,7%) 2/6 (33,3%) Datos radiológicos de calcificación al diagnóstico Sí 7/7 (100%) 4/4 (100%) 3/3 (100%) 2/5 (40%) Panhipopituitarismo preoperatorio Sí 2/6 (33,3%) 1/6 (16,7%) 0/2 (0%) 2/5 (40%) Tipo de intervención quirúrgica inicial Acceso Transesfenoidal 0/6 (0%) 1/7 (14,3%) 0/3 (0%) 2/6 (33,3%) Acceso abierto transfrontal 5/6 (83,3%) 4/7 (57,1%) 3/3 (100%) 2/6 (33,3%) Otro acceso abierto 1/6 (16,7%) 0/7 (0%) 0/3 (0%) 0/6 (0%) Acceso abierto pterional trans-Silvano 0/6 (0%) 1/7 (14,3%) 0/3 (0%) 0/6 (0%) Abierto transcraneal con acceso a fosa posterior 0/6 (0%) 0/7 (0%) 0/3 (0%) 1/6 (16,7%) Acceso abierto transcalloso 0/6 (0%) 1/7 (14,3%) 0/3 (0%) 1/6 (16,7%) Bicoronal abierto transventricular 0/6 (0%) 0/7 (0%) 0/3 (0%) 0/6 (0%) 116 Tabla 32. Correlación entre variales clínicas y positividad de receptor de estrógenos. Resultados por grupos de edad Receptor positivo Receptor negativo Edad pediátrica Edad adulta Edad pediátrica Edad adulta Uso de tratamiento adyuvante local Sí 4/7 (57,1%) 1/8 (12,5%) 1/2 (50%) 0/4 (0%) Tipo de tratamiento adyuvante local utilizado Bleomicina 1/4 (25%) 0/1 (0%) 0/1 (0%) 0/0 (0%) Mucormicina 0/4 (0%) 0/1 (0%) 0/1 (0%) 0/0 (0%) Interferón alfa 1/4 (25%) 1/1 (100%) 1/1 (100%) 0/0 (0%) Carmustina 2/4 (50%) 0/1 (0%) 0/1 (0%) 0/0 (0%) Otro 0/4 (0%) 0/1 (0%) 0/1 (0%) 0/0 (0%) Tipo histológico Adamantinoma 8/9 (88,9%) 10/11 (90,9%) 3/3 (100%) 5/6 (83,3%) Papilar 1/9 (11,1%) 1/11 (9,1%) 0/3 (0%) 1/6 (16,7%) Mixto 0/9 (0%) 0/11 (0%) 0/3 (0%) 0/6 (0%) Desconocido 0/9 (0%) 0/11 (0%) 0/3 (0%) 0/6 (0%) Panhipopituitarismo postquirúrgico Sí 8/9 (88,9%) 7/9 (77,8%) 3/3 (100%) 4/6 (66,7%) Complicaciones postoperatorias Sí 9/9 (100%) 8/10 (80%) 3/3 (100%) 4/6 (66,7%) Panhipopituitarismo postoperatorio Sí 8/9 (88,9%) 7/10 (70%) 3/3 (100%) 4/6 (66,7%) Hidrocefalia postoperatoria Sí 6/9 (66,7%) 2/9 (22,2%) 1/3 (33,3%) 2/6 (33,3%) Obesidad/Polifagia postoperatoria Sí 3/7 (42,9%) 6/9 (66,7%) 3/3 (100%) 1/3 (33,3%) Diabetes insípida postoperatoria Sí 9/9 (100%) 6/9 (66,7%) 3/3 (100%) 4/6 (66,7%) Insomnio postoperatorio Sí 1/5 (20%) 1/9 (11,1%) 1/2 (50%) 1/5 (20%) Alteraciones de la natremia postoperatorias Sí 8/8 (100%) 3/9 (33,3%) 2/2 (100%) 4/6 (66,7%) 117 Tabla 32. Correlación entre variales clínicas y positividad de receptor de estrógenos. Resultados por grupos de edad Receptor positivo Receptor negativo Edad pediátrica Edad adulta Edad pediátrica Edad adulta Adipsia postoperatoria Sí 3/8 (37,5%) 2/9 (22,2%) 1/3 (33,3%) 2/6 (33,3%) Alteraciones de la termorregulación postoperatorias Sí 2/7 (28,6%) 0/9 (0%) 0/3 (0%) 0/6 (0%) Epilepsia postoperatoria Sí 4/9 (44,4%) 3/9 (33,3%) 2/3 (66,7%) 1/6 (16,7%) Fístula de LCR postoperatoria Sí 3/8 (37,5%) 1/10 (10%) 1/3 (33,3%) 0/6 (0%) Infección del SNC postoperatoria Sí 5/9 (55,6%) 1/9 (11,1%) 1/3 (33,3%) 1/6 (16,7%) Alteraciones visuales postoperatorias Sí 7/8 (87,5%) 4/10 (40%) 1/3 (33,3%) 2/6 (33,3%) Alteraciones psiquiátricas postoperatorias Sí 4/7 (57,1%) 4/9 (44,4%) 1/3 (33,3%) 2/6 (33,3%) Alteraciones neurológicas postoperatorias Sí 2/8 (25%) 4/9 (44,4%) 1/3 (33,3%) 3/6 (50%) Tipo de alteración neurológica posterior AVC 0/2 (0%) 2/4 (50%) 1/1 (100%) 0/3 (0%) Hemiparesia 0/2 (0%) 0/4 (0%) 0/1 (0%) 0/3 (0%) Alteraciones del lenguaje 0/2 (0%) 0/4 (0%) 0/1 (0%) 0/3 (0%) Sordera neuroensorial 0/2 (0%) 1/4 (25%) 0/1 (0%) 0/3 (0%) Otras alteraciones de la marcha 0/2 (0%) 0/4 (0%) 0/1 (0%) 0/3 (0%) Alteraciones de otros sentidos 0/2 (0%) 0/4 (0%) 0/1 (0%) 0/3 (0%) 118 Tabla 32. Correlación entre variales clínicas y positividad de receptor de estrógenos. Resultados por grupos de edad Receptor positivo Receptor negativo Edad pediátrica Edad adulta Edad pediátrica Edad adulta Parálisis de pares craneales 0/2 (0%) 1/4 (25%) 0/1 (0%) 0/3 (0%) Retraso psicomotor 2/2 (100%) 0/4 (0%) 0/1 (0%) 0/3 (0%) Alteraciones de la memoria y el comportamiento 0/2 (0%) 0/4 (0%) 0/1 (0%) 2/3 (66,7%) Otras 0/2 (0%) 0/4 (0%) 0/1 (0%) 1/3 (33,3%) Tratamiento adyuvante sistémico/No local Sí 3/9 (33,3%) 5/10 (50%) 0/2 (0%) 1/6 (16,7%) Tipo de tratamiento adyuvante no local Radioterapia 2/3 (66,7%) 5/5 (100%) 0/0 (0%) 1/1 (100%) Quimioterapia intratecal 0/3 (0%) 0/5 (0%) 0/0 (0%) 0/1 (0%) Radio y quimioterapia 1/3 (33,3%) 0/5 (0%) 0/0 (0%) 0/1 (0%) Tipo de radioterapia Estereotáxica fraccionada 0/1 (0%) 5/5 (0%) 0/0 (0%) 1/1 (100%) Cobalto-60 1/1 (100%) 0/5 (100%) 0/0 (0%) 0/1 (0%) Éxitus Sí 2/9 (22,2%) 2/11 (0%) 0/3 (0%) 2/6 (33,3%) Causa de éxitus TEP 0/2 (0%) 1/1 (18,2%) 0/0 (0%) 0/1 (0%) AVC 0/2 (0%) 0/1 (81,8%) 0/0 (0%) 0/1 (0%) Edema cerebral y muerte encefálica 1/2 (50%) 0/1 (100%) 0/0 (0%) 0/1 (0%) Sepsis por neumonía aspirativa 1/2 (50%) 0/1 (0%) 0/0 (0%) 0/1 (0%) 119 Tabla 32. Correlación entre variales clínicas y positividad de receptor de estrógenos. Resultados por grupos de edad Receptor positivo Receptor negativo Edad pediátrica Edad adulta Edad pediátrica Edad adulta IAM 0/2 (0%) 0/1 (0%) 0/0 (0%) 1/1 (100%) Recidiva tumoral Sí 7/9 (77,8%) 5/7 (71,4%) 1/3 (33,3%) 1/5 (20%) Tratamiento sustitutivo con GH Sí 4/8 (50%) 0/8 (0%) 2/3 (66,7%) 0/5 (0%) Grado de proliferación Baja proliferación 3/9 (33,3%) 6/11 (54,5%) 3/3 (100%) 6/6 (100%) Alta proliferación 6/9 (66,7%) 5/11 (45,5%) 0/3 (0%) 0/6 (0%) Número de recidivas 3 [1-4] 1 [0-1] 0 [0-2] 1 [0-2] Tiempo de intervención hasta primera recidiva 6 [5-8] 1 [1-4] 2 [2-2] 1 [1-1] Número de intervenciones quirúrgicas 2 [2-4] 2 [1-2] 1 [1-1] 1 [1-1] FSH preoperatoria 0,45 [0,25- 0,965] 4,75 [4,1-7,2] [-] 2,95 [0,8- 5,1] LH preoperatoria 0,2 [0,15-0,2] 3,65 [0,7- 6,15] [-] 0,85 [0,4- 1,3] Testosterona preoperatoria 0,7 [0,7-0,7] 2,5 [2,5-2,5] [-] 0,1 [0,1-0,1] Progesterona preoperatoria 1,4 [1,4-1,4] 0,3 [0,1-2,6] [-] [-] 17-β Estradiol preoperatorio 9,55 [5,9- 13,2] 66,4 [18,4- 108,4] [-] [-] PRL preoperatoria 494,985 [228,24- 897,235] 436 [324,715- 619] [-] 1142,2978 [102- 2182,5956] 120 Tabla 32. Correlación entre variales clínicas y positividad de receptor de estrógenos. Resultados por grupos de edad Receptor positivo Receptor negativo Edad pediátrica Edad adulta Edad pediátrica Edad adulta TSH preoperatoria 1,15 [0,4- 2,005] 0,87 [0,62- 1,65] 1,32 [0,25- 2,39] 0,955 [0,14- 1,77] T4L preoperatoria 0,815 [0,77- 1,18] 1,03 [0,93- 1,35] 1,35 [0,66- 2,04] 0,83 [0,83- 0,83] GH preoperatoria 0,2 [0,2-0,2] 0,17 [0,1- 0,295] [-] 0,07 [0,07- 0,07] IGF-1 preoperatorio 124,935 [70,17-179,7] 215,3 [168,5- 277,8] [-] 132 [132- 132] Cortisol plasmático preoperatorio 231,76 [16,55- 513] 309,08 [2,6- 600,1] 71,4 [71,4- 71,4] [-] Tamaño máximo de la lesión (mm) 37 [32-60] 34,5 [19,5-40] 30 [30-30] 27,5 [17,5- 43] FSH al año de la primera cirugía 0,7 [0,2-1,9] 0,5 [0,3-2,1] [-] 0,7 [0,3-2] LH al año de la primera cirugía 0,2 [0,1-0,3] 0,2 [0,1-0,6] [-] 0,8 [0,2-0,8] Testosterona al año de la primera cirugía [-] 3,6 [0,4-6,8] [-] 8,75 [8,3- 9,2] Progesterona al año de la primera cirugía 0,45 [0,1-0,8] 0,24 [0,18- 0,3] [-] 0,2 [0,2-0,2] 17-β Estradiol al año de la primera cirugía 13,8 [12,7- 14,9] 20,95 [13,3- 27,05] [-] 85,45 [18,4- 152,5] PRL al año de la primera cirugía 695 [78,26- 899,9] 431,085 [389- 547] [-] 455 [315- 850,5] 121 Tabla 32. Correlación entre variales clínicas y positividad de receptor de estrógenos. Resultados por grupos de edad Receptor positivo Receptor negativo Edad pediátrica Edad adulta Edad pediátrica Edad adulta TSH al año de la primera cirugía 0,275 [0,18- 0,43] 0,36 [0,1-0,9] 0,715 [0,04- 1,39] 0,235 [0,055- 2,155] T4L al año de la primera cirugía 0,935 [0,67- 1,37] 0,81 [0,745- 0,93] 0,905 [0,48- 1,33] 1,06 [0,75- 1,2] GH al año de la primera cirugía 0,5 [0,5-0,8] 0,06 [0,06- 0,22] [-] 1,475 [0,38- 2,57] IGF-1 al año de la primera cirugía 121,265 [54,45- 154,465] 109 [87,7- 141] [-] 117 [86,8- 184] Cortisol plasmático al año de la primera cirugía 9,8 [6,34-44] 64,145 [20,445- 196,6] [-] 207,8 [207,8- 207,8] Dosis (En Gy) recibida de radioterapia 52 [50-54] 54 [54-54] [-] 54 [54-54] Tiempo en meses desde intervención a éxitus 162,835 [96- 229,67] 1 [1-4] 6 [6-6] 0,5 [0,5-0,5] Tiempo de intervención a segunda recidiva 6 [4-8] 2,84 [2,84- 2,84] 0,84 [0,84- 0,84] 5 [5-5] Peso preoperatorio 21,75 [20,5- 28,75] 84,25 [76,2- 110] 45 [45-45] 75 [75-75] Peso postoperatorio 61,8 [40,6-83] 104 [88-123] 61 [41-89,5] 75,5 [75,5- 75,5] IMC preoperatorio 15,12 [15,12- 15,12] 29,165 [26,67- 39,18] 24,33 [24,33- 24,33] 29,67 [29,67- 29,67] 128 Tabla 34. Correlación entre variales clínicas y grado de proliferación. Resultados globales Baja proliferación Alta proliferación p Datos radiológicos de calcificación al diagnóstico Sí 11/14 (78,6%) 5/5 (100%) 0,530 Panhipopituitarismo preoperatorio Sí 5/13 (38,5%) 0/6 (0%) 0,128 Tipo de intervención quirúrgica inicial Acceso Transesfenoidal 3/16 (18,8%) 0/6 (0%) No significativo Acceso abierto transfrontal 9/16 (56,3%) 5/6 (83,3%) Otro acceso abierto 1/16 (6,3%) 0/6 (0%) Acceso abierto pterional trans- Silvano 0/16 (0%) 1/6 (16,7%) Abierto transcraneal con acceso a fosa posterior 1/16 (6,3%) 0/6 (0%) Acceso abierto transcalloso 2/16 (12,5%) 0/6 (0%) Bicoronal abierto transventricular 0/16 (0%) 0/6 (0%) Uso de tratamiento adyuvante local Sí 4/14 (28,6%) 2/7 (28,6%) 1,000 Tipo de tratamiento adyuvante local utilizado Bleomicina 1/4 (25%) 0/2 (0%) No significativo Mucormicina 0/4 (0%) 0/2 (0%) Interferón alfa 3/4 (75%) 0/2 (0%) Carmustina 0/4 (0%) 2/2 (100%) Otro 0/4 (0%) 0/2 (0%) Tipo histológico Adamantinoma 19/21 (90,5%) 10/11 (90,9%) No significativo (0,089) Papilar 2/21 (9,5%) 1/11 (9,1%) Mixto 0/21 (0%) 0/11 (0%) Panhipopituitarismo postquirúrgico Sí 14/18 (77,8%) 8/9 (88,9%) 1,000 Complicaciones postoperatorias Sí 15/18 (83,3%) 9/10 (90%) 1,000 Panhipopituitarismo postoperatorio Sí 14/18 (77,8%) 8/10 (80%) 1,000 Hidrocefalia postoperatoria Sí 4/17 (23,5%) 7/10 (70%) 0,040 129 Tabla 34. Correlación entre variales clínicas y grado de proliferación. Resultados globales Baja proliferación Alta proliferación p Obesidad/Polifagia postoperatoria Sí 8/13 (61,5%) 5/9 (55,6%) 1,000 Diabetes insípida postoperatoria Sí 14/17 (82,4%) 8/10 (80%) 1,000 Insomnio postoperatorio Sí 4/15 (26,7%) 0/6 (0%) 0,281 Alteraciones de la natremia postoperatorias Sí 10/16 (62,5%) 7/9 (77,8%) 0,661 Adipsia postoperatoria Sí 5/17 (29,4%) 3/9 (33,3%) 1,000 Alteraciones de la termorregulación postoperatorias Sí 1/17 (5,9%) 1/8 (12,5%) 1,000 Convulsiones/Epilepsia postoperatoria Sí 5/17 (29,4%) 5/10 (50%) 0,415 Fístula de LCR postoperatoria Sí 3/18 (16,7%) 2/9 (22,2%) 1,000 Infección del SNC postoperatoria Sí 5/18 (27,8%) 3/9 (33,3%) 1,000 Alteraciones visuales postoperatorias Sí 8/18 (44,4%) 6/9 (66,7%) 0,420 Alteraciones psiquiátricas postoperatorias Sí 6/17 (35,3%) 5/8 (62,5%) 0,389 Alteraciones neurológicas postoperatorias Sí 6/17 (35,3%) 4/9 (44,4%) 0,692 Tipo de alteración neurológica posterior AVC 1/6 (16,7%) 2/4 (50%) No significativo Hemiparesia 0/6 (0%) 0/4 (0%) Alteraciones del lenguaje 0/6 (0%) 0/4 (0%) Sordera neuroensorial 1/6 (16,7%) 0/4 (0%) Otras alteraciones de la marcha 0/6 (0%) 0/4 (0%) Alteraciones de otros sentidos 0/6 (0%) 0/4 (0%) Parálisis de pares craneales 0/6 (0%) 1/4 (25%) Retraso psicomotor 2/6 (33,3%) 0/4 (0%) Alteraciones de la memoria y el comportamiento 1/6 (16,7%) 1/4 (25%) Otras 1/6 (16,7%) 0/4 (0%) Tratamiento adyuvante sistémico/No local Sí 7/17 (41,2%) 6/10 (60%) 1,000 130 Tabla 34. Correlación entre variales clínicas y grado de proliferación. Resultados globales Baja proliferación Alta proliferación p Tipo de tratamiento adyuvante no local Radioterapia 6/17 (35,3%) 3/10 (30%) No significativo Quimioterapia intratecal 11/17 (64,7%) 7/10 (70%) Radio y quimioterapia 6/6 (100%) 2/3 (66,7%) Tipo de radioterapia Estereotáxica fraccionada 0/6 (0%) 0/3 (0%) No significativo Cobalto-60 0/6 (0%) 1/3 (33,3%) Éxitus Sí 0/6 (0%) 0/1 (0%) 0,210 Causa de éxitus TEP 0/6 (0%) 0/1 (0%) No significativo AVC 1/6 (16,7%) 0/1 (0%) Edema cerebral y muerte encefálica 3/20 (15%) 4/11 (36,4%) Sepsis por neumonía aspirativa 17/20 (85%) 7/11 (63,6%) IAM 0/1 (0%) 1/3 (33,3%) Recidiva tumoral Sí 0/1 (0%) 2/3 (66,7%) 0,033 Tratamiento sustitutivo con GH Sí 0/1 (0%) 1/3 (33,3%) 0,628 Número de recidivas 1 [0-2] 1 [1-3] 1,000 Tiempo de intervención hasta primera recidiva 1,5 [1-6] 4,5 [2-8] 0,567 Número de intervenciones quirúrgicas 1 [1-2] 2 [2-4] 0,041 FSH preoperatoria 3,5 [0,6-4,8] 1,33 [0,2-9,6] 1,000 LH preoperatoria 0,4 [0,2-1,3] 0,2 [0,1-6,1] 1,000 Testosterona preoperatoria 1,3 [0,1-2,5] 0,7 [0,7-0,7] 1,000 Progesterona preoperatoria 0,2 [0,1-0,3] 2 [1,4-2,6] 0,333 17-β Estradiol preoperatorio 18,4 [13,2-66,4] 57,15 [5,9-108,4] 1,000 PRL preoperatoria 419 [199,98-1061] 733,47 [256,5- 785] 1,000 TSH preoperatoria 0,62 [0,3-1,65] 2,005 [1,07-2,38] 0,266 T4L preoperatoria 0,895 [0,8-1,19] 1,135 [0,655-1,6] 1,000 131 Tabla 34. Correlación entre variales clínicas y grado de proliferación. Resultados globales Baja proliferación Alta proliferación p GH preoperatoria 0,11 [0,06-0,175] 0,295 [0,19-0,4] 0,400 IGF-1 preoperatorio 179,7 [132-182] 201,8 [155- 248,6] 1,000 Cortisol plasmático preoperatorio 43,975 [9,575- 190,24] 513 [231,76- 600,1] 0,486 Tamaño máximo de la lesión (mm) 30 [24-37] 40 [35-40] 0,294 FSH al año de la primera cirugía 0,65 [0,3-2] 0,55 [0,3-1,4] 1,000 LH al año de la primera cirugía 0,25 [0,1-0,8] 0,2 [0,15-0,4] 0,580 Testosterona al año de la primera cirugía 8,3 [6,8-9,2] 0,4 [0,4-0,4] 1,000 Progesterona al año de la primera cirugía 0,2 [0,1-0,3] 0,49 [0,18-0,8] 1,000 17-β Estradiol al año de la primera cirugía 20,95 [18,4-30,6] 10,45 [8,2-12,7] 0,464 PRL al año de la primera cirugía 499,585 [325-695] 410 [59-899,9] 1,000 TSH al año de la primera cirugía 0,335 [0,09-1,28] 0,275 [0,1-0,42] 0,638 T4L al año de la primera cirugía 0,81 [0,68-1,07] 0,87 [0,76-1,37] 0,659 GH al año de la primera cirugía 0,44 [0,22-0,68] 0,28 [0,06-0,65] 1,000 IGF-1 al año de la primera cirugía 105,15 [87,25- 162,5] 125 [93-149,23] 0,592 Cortisol plasmático al año de la primera cirugía 64,145 [6,34- 207,8] 28,65 [11,55- 151] 1,000 Dosis (En Gy) recibida de radioterapia 54 [50-54] 54 [54-54] 1,000 Tiempo en meses desde intervención a éxitus 3,25 [0,5-6] 96 [1-229,67] 0,400 Tiempo de intervención a segunda recidiva 3,42 [1,84-4,5] 8 [8-8] 0,400 Peso preoperatorio 76,75 [40-100] 38,25 [21,25- 65,1] 0,545 132 Tabla 34. Correlación entre variales clínicas y grado de proliferación. Resultados globales Baja proliferación Alta proliferación p Peso postoperatorio 83,45 [56,25- 113,3] 79 [61,8-88] 1,000 IMC preoperatorio 29,7 [28,6-39,18] 21,91 [15,12- 26,67] 0,167 IMC postoperatorio 33,475 [32,6- 43,62] 30,27 [23,64- 30,81] 0,080 Variación de peso 14 [13-30,5] 20,8 [16,2-30,15] 0,242 Variación de IMC 4,53 [4,22-4,93] 5,8 [4,14-8,51] 0,486 133 Tabla 35. Correlación entre variales clínicas y grado de proliferación. Resultados por grupos de edad Baja proliferación Alta proliferación Edad pediátrica Edad adulta Edad pediátrica Edad adulta Sexo Hombre 2/6 (33,3%) 5/12 (41,7%) 3/6 (50%) 2/5 (40%) Mujer 4/6 (66,7%) 7/12 (58,3%) 3/6 (50%) 3/5 (60%) Cefalea al diagnóstico Sí 4/6 (66,7%) 3/9 (33,3%) 3/4 (75%) 2/3 (66,7%) Náuseas y/o Vómitos al diagnóstico Sí 4/6 (66,7%) 2/9 (22,2%) 2/4 (50%) 1/3 (33,3%) Síntomas psiquiátricos al diagnóstico Sí 2/5 (40%) 0/8 (0%) 2/4 (50%) 1/3 (33,3%) Ataxia al diagnóstico Sí 0/5 (0%) 4/9 (44,4%) 1/4 (25%) 1/3 (33,3%) Convulsiones al diagnóstico Sí 0/5 (0%) 0/9 (0%) 0/4 (0%) 0/3 (0%) Alteraciones visuales al diagnóstico Sí 5/6 (83,3%) 7/10 (70%) 3/4 (75%) 2/3 (66,7%) Hiperfagia al diagnóstico Sí 2/6 (33,3%) 2/9 (22,2%) 1/4 (25%) 0/3 (0%) Hipertensión intracraneal al diagnóstico Sí 4/6 (66,7%) 5/10 (50%) 1/4 (25%) 0/3 (0%) Alteraciones de la termorregulación al diagnóstico Sí 0/0 (0%) 0/0 (0%) 0/0 (0%) 0/0 (0%) Otros síntomas neurológicos al diagnóstico Sí 0/6 (0%) 2/9 (22,2%) 0/4 (0%) 1/3 (33,3%) Retraso del crecimiento (Al diagnóstico) Sí 2/5 (40%) 0/0 (0%) 1/4 (25%) 0/0 (0%) Pérdida de caracteres sexuales secundarios al diagnóstico Sí 0/2 (0%) 0/6 (0%) 0/2 (0%) 0/2 (0%) Retraso del desarrollo sexual (Al diagnóstico) Sí 1/3 (33,3%) 1/2 (50%) 0/2 (0%) 0/1 (0%) Diabetes Insípida al diagnóstico Sí 0/5 (0%) 1/9 (11,1%) 1/4 (25%) 0/2 (0%) Galactorrea al diagnóstico Sí 0/5 (0%) 0/9 (0%) 0/4 (0%) 0/2 (0%) 134 Tabla 35. Correlación entre variales clínicas y grado de proliferación. Resultados por grupos de edad Baja proliferación Alta proliferación Edad pediátrica Edad adulta Edad pediátrica Edad adulta Insuficiencia suprarrenal al diagnóstico Sí 0/5 (0%) 1/8 (12,5%) 0/4 (0%) 0/2 (0%) Hipogonadismo previo Sí 0/0 (0%) 0/0 (0%) 0/0 (0%) 0/0 (0%) Impotencia sexual preoperatoria Sí 0/0 (0%) 0/0 (0%) 0/0 (0%) 0/0 (0%) Oligoamenorrea/Amenorrea al diagnóstico Sí 0/2 (0%) 5/5 (100%) 0/2 (0%) 1/1 (100%) Características radiológicas al diagnóstico Quístico 1/5 (20%) 5/10 (50%) 1/3 (33,3%) 1/2 (50%) Sólido 1/5 (20%) 1/10 (10%) 0/3 (0%) 1/2 (50%) Mixto 3/5 (60%) 4/10 (40%) 2/3 (66,7%) 0/2 (0%) Datos radiológicos de calcificación al diagnóstico Sí 6/6 (100%) 5/8 (62,5%) 4/4 (100%) 1/1 (100%) Panhipopituitarismo preoperatorio Sí 2/5 (40%) 3/8 (37,5%) 0/3 (0%) 0/3 (0%) Tipo de intervención quirúrgica inicial Acceso Transesfenoidal 0/6 (0%) 3/10 (30%) 0/3 (0%) 0/3 (0%) Acceso abierto transfrontal 5/6 (83,3%) 4/10 (40%) 3/3 (100%) 2/3 (66,7%) Otro acceso abierto 1/6 (16,7%) 0/10 (0%) 0/3 (0%) 0/3 (0%) Acceso abierto pterional trans-Silvano 0/6 (0%) 0/10 (0%) 0/3 (0%) 1/3 (33,3%) Abierto transcraneal con acceso a fosa posterior 0/6 (0%) 1/10 (10%) 0/3 (0%) 0/3 (0%) Acceso abierto transcalloso 0/6 (0%) 2/10 (20%) 0/3 (0%) 0/3 (0%) 135 Tabla 35. Correlación entre variales clínicas y grado de proliferación. Resultados por grupos de edad Baja proliferación Alta proliferación Edad pediátrica Edad adulta Edad pediátrica Edad adulta Bicoronal abierto transventricular 0/6 (0%) 0/10 (0%) 0/3 (0%) 0/3 (0%) Uso de tratamiento adyuvante local Sí 3/5 (60%) 1/9 (11,1%) 2/4 (50%) 0/3 (0%) Tipo de tratamiento adyuvante local utilizado Bleomicina 1/3 (33,3%) 0/1 (0%) 0/2 (0%) 0/0 (0%) Mucormicina 0/3 (0%) 0/1 (0%) 0/2 (0%) 0/0 (0%) Interferón alfa 2/3 (66,7%) 1/1 (100%) 0/2 (0%) 0/0 (0%) Carmustina 0/3 (0%) 0/1 (0%) 2/2 (100%) 0/0 (0%) Otro 0/3 (0%) 0/1 (0%) 0/2 (0%) 0/0 (0%) Tipo histológico Adamantinoma 6/6 (100,0%) 10/12 (83,3%) 5/6 (83,3%) 5/5 (100,0%) Papilar 0/6 (0%) 2/12 (16,7%) 1/6 (16,7%) 0/5 (0%) Mixto 0/6 (0%) 0/12 (0%) 0/6 (0%) 0/5 (0%) Desconocido 0/6 (0%) 0/12 (0%) 0/6 (0%) 0/5 (0%) Panhipopituitarismo postquirúrgico Sí 5/6 (83,3%) 9/12 (75%) 6/6 (100%) 2/3 (66,7%) Complicaciones postoperatorias Sí 6/6 (100%) 9/12 (75%) 6/6 (100%) 3/4 (75%) Panhipopituitarismo postoperatorio Sí 5/6 (83,3%) 9/12 (75%) 6/6 (100%) 2/4 (50%) Hidrocefalia postoperatoria Sí 2/6 (33,3%) 2/11 (18,2%) 5/6 (83,3%) 2/4 (50%) Obesidad/Polifagia postoperatoria Sí 3/5 (60%) 5/8 (62,5%) 3/5 (60%) 2/4 (50%) Diabetes insípida postoperatoria Sí 6/6 (100%) 8/11 (72,7%) 6/6 (100%) 2/4 (50%) Insomnio postoperatorio Sí 2/5 (40%) 2/10 (20%) 0/2 (0%) 0/4 (0%) Alteraciones de la natremia postoperatorias Sí 5/5 (100%) 5/11 (45,5%) 5/5 (100%) 2/4 (50%) Adipsia postoperatoria Sí 2/6 (33,3%) 3/11 (27,3%) 2/5 (40%) 1/4 (25%) 136 Tabla 35. Correlación entre variales clínicas y grado de proliferación. Resultados por grupos de edad Baja proliferación Alta proliferación Edad pediátrica Edad adulta Edad pediátrica Edad adulta Alteraciones de la termorregulación postoperatorias Sí 1/6 (16,7%) 0/11 (0%) 1/4 (25%) 0/4 (0%) Epilepsia postoperatoria Sí 2/6 (33,3%) 3/11 (27,3%) 4/6 (66,7%) 1/4 (25%) Fístula de LCR postoperatoria Sí 2/6 (33,3%) 1/12 (8,3%) 2/5 (40%) 0/4 (0%) Infección del SNC postoperatoria Sí 3/6 (50%) 2/12 (16,7%) 3/6 (50%) 0/3 (0%) Alteraciones visuales postoperatorias Sí 4/6 (66,7%) 4/12 (33,3%) 4/5 (80%) 2/4 (50%) Alteraciones psiquiátricas postoperatorias Sí 2/6 (33,3%) 4/11 (36,4%) 3/4 (75%) 2/4 (50%) Alteraciones neurológicas postoperatorias Sí 2/6 (33,3%) 4/11 (36,4%) 1/5 (20%) 3/4 (75%) Tipo de alteración neurológica posterior AVC 1/2 (50%) 0/4 (0%) 0/1 (0%) 2/3 (66,7%) Hemiparesia 0/2 (0%) 0/4 (0%) 0/1 (0%) 0/3 (0%) Alteraciones del lenguaje 0/2 (0%) 0/4 (0%) 0/1 (0%) 0/3 (0%) Sordera neuroensorial 0/2 (0%) 1/4 (25%) 0/1 (0%) 0/3 (0%) Otras alteraciones de la marcha 0/2 (0%) 0/4 (0%) 0/1 (0%) 0/3 (0%) Alteraciones de otros sentidos 0/2 (0%) 0/4 (0%) 0/1 (0%) 0/3 (0%) Parálisis de pares craneales 0/2 (0%) 0/4 (0%) 0/1 (0%) 1/3 (33,3%) Retraso psicomotor 0/2 (0%) 2/4 (50%) 0/1 (0%) 0/3 (0%) 137 Tabla 35. Correlación entre variales clínicas y grado de proliferación. Resultados por grupos de edad Baja proliferación Alta proliferación Edad pediátrica Edad adulta Edad pediátrica Edad adulta Alteraciones de la memoria y el comportamiento 1/2 (50%) 0/4 (0%) 1/1 (100%) 0/3 (0%) Otras 0/2 (0%) 0/1 (0%) 0/0 (%) 0/0 (%) Tratamiento adyuvante sistémico/No local Sí 1/5 (20%) 5/12 (41,7%) 2/6 (33,3%) 1/4 (25%) Tipo de tratamiento adyuvante no local Radioterapia 1/1 (100%) 5/5 (100%) 1/2 (50%) 1/1 (100%) Quimioterapia intratecal 0/1 (0%) 0/5 (0%) 0/2 (0%) 0/1 (0%) Radio y quimioterapia 0/1 (0%) 0/5 (0%) 1/2 (50%) 0/1 (0%) Tipo de radioterapia Convencional 0/1 (0%) 0/5 (0%) 0/1 (0%) 0/1 (0%) Estereotáxica fraccionada 0/1 (0%) 5/5 (100%) 0/1 (0%) 0/1 (0%) Cobalto-60 1/1 (100%) 0/5 (0%) 0/1 (0%) 1/1 (100%) Otra 0/1 (0%) 0/5 (0%) 0/1 (0%) 0/1 (0%) Desconocido 0/1 (0%) 0/5 (0%) 1/1 (100%) 0/1 (0%) Éxitus Sí 0/6 (0%) 2/12 (16,7%) 2/6 (33,3%) 2/5 (40%) Causa de éxitus TEP 0/0 (0%) 0/1 (0%) 0/2 (0%) 1/1 (100%) AVC 0/0 (0%) 0/1 (0%) 0/2 (0%) 0/1 (0%) Edema cerebral y muerte encefálica 0/0 (0%) 0/1 (0%) 1/2 (50%) 0/1 (0%) Sepsis por neumonía aspirativa 0/0 (0%) 0/1 (0%) 1/2 (50%) 0/1 (0%) IAM 0/0 (0%) 1/1 (100%) 0/2 (0%) 0/1 (0%) Recidiva tumoral Sí 2/6 (33,3%) 4/9 (44,4%) 6/6 (100%) 2/3 (66,7%) 144 Tabla 36. Valores de p para las distintas variables: Comparación entre pacientes con valor bajo y alto de proliferación en edad pediátrica, en edad adulta y entre edad pediátrica y adulta Edad pediátrica Edad adulta E, pediátrica-adulta LH al año de la primera cirugía 0,333 1,000 0,410 Testosterona al año de la primera cirugía No calculable 1,000 1,000 Progesterona al año de la primera cirugía 1,000 1,000 0,405 17-β Estradiol al año de la primera cirugía 1,000 1,000 0,410 PRL al año de la primera cirugía 0,333 0,444 0,401 TSH al año de la primera cirugía 1,000 1,000 0,852 T4L al año de la primera cirugía 1,000 0,559 0,876 GH al año de la primera cirugía 1,000 0,429 0,158 IGF-1 al año de la primera cirugía 1,000 1,000 0,704 Cortisol plasmático al año de la primera cirugía 0,400 1,000 0,228 Dosis (En Gy) recibida de radioterapia 1,000 1,000 0,172 Tiempo en meses desde intervención a éxitus 1,000 1,000 0,172 Tiempo de intervención a segunda recidiva 0,333 No calculable 0,233 Peso preoperatorio 0,400 0,429 0,019 Peso postoperatorio 0,524 0,429 0,149 IMC preoperatorio 1,000 0,429 0,124 IMC postoperatorio 1,000 0,400 0,072 Variación de peso 1,000 1,000 0,098 Variación de IMC No calculable 1,000 0,388 145 Tabla 37. Correlación entre variales clínicas y localización de la E-cadherina en membrana ((Con un punto de corte para positividad igual o superior al 1,5). Resultados globales E-Cadherina <1,5 E-Cadherina >1,5 p Sexo Hombre 2/3 (66,7%) 12/29 (41,4%) 0,568 Mujer 1/3 (33,3%) 17/29 (58,6%) Cefalea al diagnóstico Sí 2/3 (66,7%) 10/19 (52,6%) 1,000 Náuseas y/o Vómitos al diagnóstico Sí 2/3 (66,7%) 7/19 (36,8%) 0,544 Síntomas psiquiátricos al diagnóstico Sí 1/3 (33,3%) 4/17 (23,5%) 1,000 Ataxia al diagnóstico Sí 1/3 (33,3%) 5/18 (27,8%) 1,000 Convulsiones al diagnóstico Sí 0/3 (0%) 0/18 (0%) No calculable Alteraciones visuales al diagnóstico Sí 3/3 (100%) 14/20 (70%) 0,539 Hiperfagia al diagnóstico Sí 1/3 (33,3%) 4/19 (21,1%) 1,000 Hipertensión intracraneal al diagnóstico Sí 2/3 (66,7%) 8/20 (40%) 0,560 Alteraciones de la termorregulación al diagnóstico Sí 0/0 (0%) 0/0 (0%) No calculable Otros síntomas neurológicos al diagnóstico Sí 0/3 (0%) 3/19 (15,8%) 1,000 Retraso del crecimiento (Al diagnóstico) Sí 1/3 (33,3%) 2/6 (33,3%) 1,000 Pérdida de caracteres sexuales secundarios al diagnóstico Sí 0/1 (0%) 0/11 (0%) No calculable Retraso del desarrollo sexual (Al diagnóstico) Sí 0/1 (0%) 2/7 (28,6%) 1,000 Diabetes Insípida al diagnóstico Sí 0/3 (0%) 2/17 (11,8%) 1,000 Galactorrea al diagnóstico Sí 0/3 (0%) 0/17 (0%) No calculable Insuficiencia suprarrenal al diagnóstico Sí 0/3 (0%) 1/16 (6,3%) 1,000 Hipogonadismo previo Sí 0/0 (0%) 0/0 (0%) No calculable Impotencia sexual preoperatoria Sí 0/0 (0%) 0/0 (0%) No calculable 146 Tabla 37. Correlación entre variales clínicas y localización de la E-cadherina en membrana ((Con un punto de corte para positividad igual o superior al 1,5). Resultados globales E-Cadherina <1,5 E-Cadherina >1,5 p Oligoamenorrea/Amenorrea al diagnóstico Sí 0/1 (0%) 6/9 (66,7%) 0,400 Características radiológicas al diagnóstico Quístico 0/2 (0%) 8/18 (44,4%) No significativo Sólido 0/2 (0%) 3/18 (16,7%) Mixto 2/2 (100%) 7/18 (38,9%) Datos radiológicos de calcificación al diagnóstico Sí 3/3 (100%) 13/16 (81,3%) 1,000 Panhipopituitarismo preoperatorio Sí 0/3 (0%) 5/16 (31,3%) 0,530 Tipo de intervención quirúrgica inicial Acceso Transesfenoidal 0/3 (0%) 3/19 (15,8%) No significativo Acceso abierto transfrontal 3/3 (100%) 11/19 (57,9%) Otro acceso abierto 0/3 (0%) 1/19 (5,3%) Acceso abierto pterional trans-Silvano 0/3 (0%) 1/19 (5,3%) Abierto transcraneal con acceso a fosa posterior 0/3 (0%) 1/19 (5,3%) Acceso abierto transcalloso 0/3 (0%) 2/19 (10,5%) Bicoronal abierto transventricular 0/3 (0%) 0/19 (0%) Uso de tratamiento adyuvante local Sí 0/2 (0%) 6/19 (31,6%) 1,000 Tipo de tratamiento adyuvante local utilizado Bleomicina 0/0 (0%) 1/6 (16,7%) No significativo Mucormicina 0/0 (0%) 0/6 (0%) Interferón alfa 0/0 (0%) 3/6 (50%) Carmustina 0/0 (0%) 2/6 (33,3%) 147 Tabla 37. Correlación entre variales clínicas y localización de la E-cadherina en membrana ((Con un punto de corte para positividad igual o superior al 1,5). Resultados globales E-Cadherina <1,5 E-Cadherina >1,5 p Otro 0/0 (0%) 0/6 (0%) Tipo histológico Adamantinoma 3/3 (100%) 26/29 (89,7%) No significativo Papilar 0/3 (0%) 3/29 (10,3%) Mixto 0/3 (0%) 0/29 (0%) Desconocido 0/3 (0%) 0/29 (0%) Panhipopituitarismo postquirúrgico Sí 2/3 (66,7%) 20/24 (83,3%) 0,474 Complicaciones postoperatorias Sí 3/3 (100%) 21/25 (84%) 1,000 Panhipopituitarismo postoperatorio Sí 2/3 (66,7%) 20/25 (80%) 0,530 Hidrocefalia postoperatoria Sí 1/3 (33,3%) 10/24 (41,7%) 1,000 Obesidad/Polifagia postoperatoria Sí 1/3 (33,3%) 12/19 (63,2%) 0,544 Diabetes insípida postoperatoria Sí 3/3 (100%) 19/24 (79,2%) 1,000 Insomnio postoperatorio Sí 0/2 (0%) 4/19 (21,1%) 1,000 Alteraciones de la natremia postoperatorias Sí 2/2 (100%) 15/23 (65,2%) 1,000 Adipsia postoperatoria Sí 0/3 (0%) 8/23 (34,8%) 0,529 Alteraciones de la termorregulación postoperatorias Sí 1/3 (33,3%) 1/22 (4,5%) 0,230 Epilepsia postoperatoria Sí 0/3 (0%) 10/24 (41,7%) 0,274 Fístula de LCR postoperatoria Sí 1/3 (33,3%) 4/24 (16,7%) 0,474 Infección del SNC postoperatoria Sí 2/3 (66,7%) 6/24 (25%) 0,201 Alteraciones visuales postoperatorias Sí 3/3 (100%) 11/24 (45,8%) 0,222 Alteraciones psiquiátricas postoperatorias Sí 1/3 (33,3%) 10/22 (45,5%) 1,000 148 Tabla 37. Correlación entre variales clínicas y localización de la E-cadherina en membrana ((Con un punto de corte para positividad igual o superior al 1,5). Resultados globales E-Cadherina <1,5 E-Cadherina >1,5 p Alteraciones neurológicas postoperatorias Sí 0/3 (0%) 10/23 (43,5%) 0,262 Tipo de alteración neurológica posterior AVC 0/0 (0%) 3/10 (30%) No significativo Hemiparesia 0/0 (0%) 0/10 (0%) Alteraciones del lenguaje 0/0 (0%) 0/10 (0%) Sordera neuroensorial 0/0 (0%) 1/10 (10%) Otras alteraciones de la marcha 0/0 (0%) 0/10 (0%) Alteraciones de otros sentidos 0/0 (0%) 0/10 (0%) Parálisis de pares craneales 0/0 (0%) 1/10 (10%) Retraso psicomotor 0/0 (0%) 2/10 (20%) Alteraciones de la memoria y el comportamiento 0/0 (0%) 2/10 (20%) Otras 0/0 (0%) 1/10 (10%) Tratamiento adyuvante sistémico/No local Sí 0/3 (0%) 13/24 (0%) 0,529 Tipo de tratamiento adyuvante no local Radioterapia 0/3 (0%) 9/24 (37,5%) No significativo Quimioterapia intratecal 3/3 (100%) 15/24 (62,5%) Radio y quimioterapia 0/0 (0%) 8/9 (88,9%) Tipo de radioterapia Estereotáxica fraccionada 0/0 (0%) 0/9 (0%) No significativo Cobalto-60 0/0 (0%) 1/9 (11,1%) 149 Tabla 37. Correlación entre variales clínicas y localización de la E-cadherina en membrana ((Con un punto de corte para positividad igual o superior al 1,5). Resultados globales E-Cadherina <1,5 E-Cadherina >1,5 p Éxitus Sí 0/0 (0%) 0/7 (0%) 1,000 Causa de éxitus TEP 0/0 (0%) 0/7 (0%) No significativo AVC 0/0 (0%) 1/7 (14,3%) Edema cerebral y muerte encefálica 0/3 (0%) 7/28 (25%) Sepsis por neumonía aspirativa 3/3 (100%) 21/28 (75%) IAM 0/0 (0%) 1/4 (25%) Recidiva tumoral Sí 0/0 (0%) 0/4 (0%) 1,000 Tratamiento sustitutivo con GH Sí 0/0 (0%) 1/4 (25%) 0,123 Grado de proliferación Baja proliferación 1/3 (33,3%) 20/29 (69,0 %) 0,266 Alta proliferación 2/3 (66,7%) 9/29 (31,0%) Número de recidivas 1 [1-1] 1 [0-2] 0,509 Tiempo de intervención hasta primera recidiva 5 [2-8] 3 [1-6] 1,000 Número de intervenciones quirúrgicas 2 [1-2] 1 [1-2] 1,000 FSH preoperatoria 0,2 [0,2-0,2] 3,5 [0,8-4,8] 1,000 LH preoperatoria 0,2 [0,2-0,2] 0,4 [0,2-1,3] 1,000 Testosterona preoperatoria 0,7 [0,7-0,7] 1,3 [0,1-2,5] 1,000 Progesterona preoperatoria 1,4 [1,4-1,4] 0,3 [0,1-2,6] 1,000 17-β Estradiol preoperatorio 5,9 [5,9-5,9] 42,4 [15,8-87,4] 1,000 PRL preoperatoria 256,5 [256,5-256,5] 453 [230,43-785] 1,000 TSH preoperatoria 1,8 [1,8-1,8] 0,745 [0,32-1,99] 0,462 T4L preoperatoria 1,5 [1,5-1,5] 0,86 [0,77-1,35] 1,000 GH preoperatoria [-] 0,17 [0,07-0,2] No calculable IGF-1 preoperatorio [-] 179,7 [132-248,6] No calculable 150 Tabla 37. Correlación entre variales clínicas y localización de la E-cadherina en membrana ((Con un punto de corte para positividad igual o superior al 1,5). Resultados globales E-Cadherina <1,5 E-Cadherina >1,5 p Cortisol plasmático preoperatorio 513 [513-513] 151,58 [16,55- 309,08] 0,429 Tamaño máximo de la lesión (mm) 46 [32-60] 32 [24,5-40] 1,000 FSH al año de la primera cirugía 0,45 [0,2-0,7] 0,65 [0,3-2,05] 1,000 LH al año de la primera cirugía 0,15 [0,1-0,2] 0,25 [0,15-0,8] 0,473 Testosterona al año de la primera cirugía [-] 7,55 [3,6-8,75] No calculable Progesterona al año de la primera cirugía 0,8 [0,8-0,8] 0,19 [0,14-0,25] 0,400 17-β Estradiol al año de la primera cirugía 12,7 [12,7-12,7] 18,4 [14,9-30,6] 1,000 PRL al año de la primera cirugía 899,9 [899,9-899,9] 431,085 [315-640] 0,462 TSH al año de la primera cirugía 0,13 [0,01-0,25] 0,335 [0,1-1,035] 0,477 T4L al año de la primera cirugía 1,55 [1,37-1,73] 0,8 [0,68-1,07] 0,214 GH al año de la primera cirugía 0,65 [0,5-0,8] 0,3 [0,06-0,59] 0,444 IGF-1 al año de la primera cirugía 87,65 [15,6-159,7] 117 [87,7-149,23] 1,000 Cortisol plasmático al año de la primera cirugía 151 [44-258] 20,445 [8,07- 154,25] 0,444 Dosis (En Gy) recibida de radioterapia [-] 54 [52-54] No calculable Tiempo en meses desde intervención a éxitus [-] 6 [1-96] No calculable Tiempo de intervención a segunda recidiva [-] 4 [2,84-5] No calculable Peso preoperatorio 22,5 [22,5-22,5] 75 [35-90] 1,000 Peso postoperatorio 61,8 [16,4-118] 83 [61-104] 1,000 IMC preoperatorio [-] 28,6 [24,33-29,73] No calculable IMC postoperatorio 35,605 [23,64- 47,57] 31,705 [30,12- 34,35] 1,000 Variación de peso 39,3 [39,3-39,3] 15 [13-21] 0,455 Variación de IMC [-] 4,62 [4,14-5,8] No calculable 151 Tabla 38. Correlación entre variales clínicas y localización de la E-cadherina en membrana (Con un punto de corte para positividad igual o superior al 1,5). Resultados por grupos de edad E-Cadherina <1,5 E-Cadherina >1,5 Edad pediátrica Edad adulta Edad pediátrica Edad adulta Sexo Hombre 2/3 (66,7%) 0/0 (0%) 3/9 (33,3%) 7/17 (41,2%) Mujer 1/3 (33,3%) 0/0 (0%) 6/9 (66,7%) 10/17 (58,8%) Cefalea al diagnóstico Sí 2/3 (66,7%) 0/0 (0%) 5/7 (71,4%) 5/12 (41,7%) Náuseas y/o Vómitos al diagnóstico Sí 2/3 (66,7%) 0/0 (0%) 4/7 (57,1%) 3/12 (25%) Síntomas psiquiátricos al diagnóstico Sí 1/3 (33,3%) 0/0 (0%) 3/6 (50%) 1/11 (9,1%) Ataxia al diagnóstico Sí 1/3 (33,3%) 0/0 (0%) 0/6 (0%) 5/12 (41,7%) Convulsiones al diagnóstico Sí 0/3 (0%) 0/0 (0%) 0/6 (0%) 0/12 (0%) Alteraciones visuales al diagnóstico Sí 3/3 (100%) 0/0 (0%) 5/7 (71,4%) 9/13 (69,2%) Hiperfagia al diagnóstico Sí 1/3 (33,3%) 0/0 (0%) 2/7 (28,6%) 2/12 (16,7%) Hipertensión intracraneal al diagnóstico Sí 2/3 (66,7%) 0/0 (0%) 3/7 (42,9%) 5/13 (38,5%) Alteraciones de la termorregulación al diagnóstico Sí 0/0 (0%) 0/0 (0%) 0/0 (0%) 0/0 (0%) Otros síntomas neurológicos al diagnóstico Sí 0/3 (0%) 0/0 (0%) 0/7 (0%) 3/12 (25%) Retraso del crecimiento (Al diagnóstico) Sí 1/3 (33,3%) 0/0 (0%) 2/6 (33,3%) 0/0 (0%) Pérdida de caracteres sexuales secundarios al diagnóstico Sí 0/1 (0%) 0/0 (0%) 0/3 (0%) 0/8 (0%) Retraso del desarrollo sexual (Al diagnóstico) Sí 0/1 (0%) 0/0 (0%) 1/4 (25%) 1/3 (33,3%) Diabetes Insípida al diagnóstico Sí 0/3 (0%) 0/0 (0%) 1/6 (16,7%) 1/11 (9,1%) 152 Tabla 38. Correlación entre variales clínicas y localización de la E-cadherina en membrana (Con un punto de corte para positividad igual o superior al 1,5). Resultados por grupos de edad E-Cadherina <1,5 E-Cadherina >1,5 Edad pediátrica Edad adulta Edad pediátrica Edad adulta Galactorrea al diagnóstico Sí 0/3 (0%) 0/0 (0%) 0/6 (0%) 0/11 (0%) Insuficiencia suprarrenal al diagnóstico Sí 0/3 (0%) 0/0 (0%) 0/6 (0%) 1/10 (10%) Hipogonadismo previo Sí 0/0 (0%) 0/0 (0%) 0/0 (0%) 0/0 (0%) Impotencia sexual preoperatoria Sí 0/0 (0%) 0/0 (0%) 0/0 (0%) 0/0 (0%) Oligoamenorrea/Amenorrea al diagnóstico Sí 0/1 (0%) 0/0 (0%) 0/3 (0%) 6/6 (100%) Características radiológicas al diagnóstico Quístico 0/2 (0%) 0/0 (0%) 2/6 (33,3%) 6/12 (50%) Sólido 0/2 (0%) 0/0 (0%) 1/6 (16,7%) 2/12 (16,7%) Mixto 2/2 (100%) 0/0 (0%) 3/6 (50%) 4/12 (33,3%) Datos radiológicos de calcificación al diagnóstico Sí 3/3 (100%) 0/0 (0%) 7/7 (100%) 6/9 (66,7%) Panhipopituitarismo preoperatorio Sí 0/3 (0%) 0/0 (0%) 2/5 (40%) 3/11 (27,3%) Tipo de intervención quirúrgica inicial Acceso Transesfenoidal 0/3 (0%) 0/0 (0%) 0/6 (0%) 3/13 (23,1%) Acceso abierto transfrontal 3/3 (100%) 0/0 (0%) 5/6 (83,3%) 6/13 (46,2%) Otro acceso abierto 0/3 (0%) 0/0 (0%) 1/6 (16,7%) 0/13 (0%) Acceso abierto pterional trans-Silvano 0/3 (0%) 0/0 (0%) 0/6 (0%) 1/13 (7,7%) Abierto transcraneal con acceso a fosa posterior 0/3 (0%) 0/0 (0%) 0/6 (0%) 1/13 (7,7%) Acceso abierto transcalloso 0/3 (0%) 0/0 (0%) 0/6 (0%) 2/13 (15,4%) 153 Tabla 38. Correlación entre variales clínicas y localización de la E-cadherina en membrana (Con un punto de corte para positividad igual o superior al 1,5). Resultados por grupos de edad E-Cadherina <1,5 E-Cadherina >1,5 Edad pediátrica Edad adulta Edad pediátrica Edad adulta Bicoronal abierto transventricular 0/3 (0%) 0/0 (0%) 0/6 (0%) 0/13 (0%) Uso de tratamiento adyuvante local Sí 0/2 (0%) 0/0 (0%) 5/7 (71,4%) 1/12 (8,3%) Tipo de tratamiento adyuvante local utilizado Bleomicina 0/0 (0%) 0/0 (0%) 1/5 (20%) 0/1 (0%) Mucormicina 0/0 (0%) 0/0 (0%) 0/5 (0%) 0/1 (0%) Interferón alfa 0/0 (0%) 0/0 (0%) 2/5 (40%) 1/1 (100%) Carmustina 0/0 (0%) 0/0 (0%) 2/5 (40%) 0/1 (0%) Otro 0/0 (0%) 0/0 (0%) 0/5 (0%) 0/1 (0%) Tipo histológico Adamantinoma 3/3 (100%) 0/0 (0%) 8/9 (88,9%) 15/17 (88,2%) Papilar 0/3 (0%) 0/0 (0%) 1/9 (11,1%) 2/17 (11,8%) Mixto 0/3 (0%) 0/0 (0%) 0/9 (0%) 0/17 (0%) Desconocido 0/3 (0%) 0/0 (0%) 0/9 (0%) 0/17 (0%) Panhipopituitarismo postquirúrgico Sí 2/3 (66,7%) 0/0 (0%) 9/9 (100%) 11/15 (73,3%) Complicaciones postoperatorias Sí 3/3 (100%) 0/0 (0%) 9/9 (100%) 12/16 (75%) Panhipopituitarismo postoperatorio Sí 2/3 (66,7%) 0/0 (0%) 9/9 (100%) 11/16 (68,8%) Hidrocefalia postoperatoria Sí 1/3 (33,3%) 0/0 (0%) 6/9 (66,7%) 4/15 (26,7%) Obesidad/Polifagia postoperatoria Sí 1/3 (33,3%) 0/0 (0%) 5/7 (71,4%) 7/12 (58,3%) Diabetes insípida postoperatoria Sí 3/3 (100%) 0/0 (0%) 9/9 (100%) 10/15 (66,7%) Insomnio postoperatorio Sí 0/2 (0%) 0/0 (0%) 2/5 (40%) 2/14 (14,3%) Alteraciones de la natremia postoperatorias Sí 2/2 (100%) 0/0 (0%) 8/8 (100%) 7/15 (46,7%) Adipsia postoperatoria Sí 0/3 (0%) 0/0 (0%) 4/8 (50%) 4/15 (26,7%) 256 257 ANEXO 5. INFORME FAVORABLE DEL COMITÉ DE ÉTICA 258