Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética

ULPGC M.ª DEL ROSARIO PÉREZ MARTELL TESIS DOCTORAL SEGUIMIENTO DE 105 PACIENTES DIABÉTICOS EN 5 AÑOS, INFLUENCIA DE LOS ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS EN LA RETINOPATÍA DIABÉTICA SEGUIMIENTO DE 105 PACIENTES DIABÉTICOS EN 5 AÑOS, INFLUENCIA DE LOS ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS EN LA RETINOPATÍA DIABÉTICA TESIS DOCTORAL M.ª DEL ROSARIO PÉREZ MARTELL UNIVERSIDAD DE LAS PALMAS DE GRAN CANARIA DEPARTAMENTO DE CIENCIAS MÉDICAS Y QUIRÚRGICAS UNIVERSIDAD DE LAS PALMAS DE GRAN CANARIA DEPARTAMENTO DE CIENCIAS MÉDICAS Y QUIRÚRGICAS TESIS DOCTORAL SEGUIMIENTO DE 105 PACIENTES DIABÉTICOS EN 5 AÑOS, INFLUENCIA DE LOS ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS EN LA RETINOPATÍA DIABÉTICA. Mª DEL ROSARIO PÉREZ MARTELL DIRECTOR PRF. DR. D. PEDRO BETANCOR LEÓN A mis padres, su máximo deseo, presentar este trabajo, a mi madre, impulsora de estudios, a mi padre por su dedicación infinita, a ambos en el recuerdo. Agradecimientos Dos grandes agradecimientos: a mi director de tesis doctoral, Profesor Dr. D. Pedro Betancor León, por la confianza depositada al otorgarme este trabajo de tesis doctoral que ha esperado con ilusión, paciencia, y comprensión. Por el tiempo dedicado. Al Profesor Dr. D Ángelo Santana del Pino, profesor de matemáticas de la ULPGC, sin el cual, el trabajo estadístico no se habría realizado. Por las no pocas tardes dedicadas a la elaboración de la estadística, quitadas a su descanso y dedicación a su familia. Gracias por sacar de la base de datos, durante meses, el contenido que sólo alguien con la ilusión de ver los resultados puede sacar. Resultados que cuando los he visto me han parecido increíbles. Gracias. Al Dr. D. Manuel Hernandez Gonzalez, exjefe del servicio de Oftalmología del Hospital Universitario Insular de las Palmas de GC, por dejarme realizar este trabajo en su departamento. Asimismo, mi agradecimiento a los oftalmólogos del Hospital Universitario Insular que colaboraron en la selección de los pacientes que formaron parte del estudio PTARD, en especial al Dr. D Manuel Farinós Gonzalves y Dr. D. Juan Fco Pérez Gonzalez. Agradecimiento los Servicios de Hematología, Dr. Díaz Cremades, y Bioquímica, por la colaboración en la realización de las analíticas. En la biblioteca del Hospital Universitario Insular, agradecimiento a Roque Sanchez Perera, por aparecer con esos artículos que a veces no se encuentran. A la pequeña – gran Gemma, por su ayuda, motor de este trabajo, por su ánimo, auténtica culpable de que este se haya realizado. Mi familia, siempre con el ánimo para presentar este trabajo. Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 1 ÍNDICEDECONTENIDOS INTRODUCCIÓN Conceptodediabetes....................................................................................................................11 Clasificacióndeladiabetes.............................................................................................................................11 Consecuenciasdeladiabetes.........................................................................................................................12 LaRetinopatíaDiabética................................................................................................................................12 Característicasepidemiológicas.....................................................................................................................12 InterésepidemiológicoenCanarias...............................................................................................................13 Protocolizacióndeunensayoclínico.............................................................................................................13 Razóndeserdelestudio.................................................................................................................................14 ÁcidoAcetilSalicílico(AAS).............................................................................................................................14 PorquésehaelegidoAASparaesteestudio................................................................................................14 Principalesestudiosclínicosconterapéuticaantiagreganteconácidoacetilsalicílicocomocomponente principal–estudiosexperimentales..............................................................................................................18 Elsíndromemetabólicoenoftalmología ......................................................................................................23 Factoresderiesgodedesarrollo–progresióndelaretinopatíadiabética.................................................25  OBJETIVOS 1. Objetivoprincipal.................................................................................................29 2. Objetivossecundarios..........................................................................................33  MATERIALYMÉTODOS A. Diseñoyprocedimientodelestudio................................................................................................37 1. EstudioPTARD:tipodeensayoclínicoydiseñodelmismo .................................37 2. Descripcióndeltratamiento.................................................................................37 3. Descripcióndelamuestra....................................................................................38 4. Seleccióndelamuestra .......................................................................................38 5. Seguimientomuestral..........................................................................................39 6. Datosclínico–angiográficos.Clasificacióndelospacientes ...............................40 7. Informaciónalospacientes.Valoración ..............................................................45 8. Desarrollodelensayoyevaluacióndelarespuesta.Variableprincipalde valoración.Variablesindependientes..................................................................46 9. Definiciones..........................................................................................................57 B.Estudiodelaboratorio......................................................................................................................58 C.Análisisestadístico............................................................................................................................58  RESULTADOS I.Estadísticadescriptiva .....................................................................................................................63 DescripcióndelacohortedepacientesdelestudioPTARD.........................................................................63 Característicasbasalesdelamuestra. Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 2 DescripcióndelamuestraenfuncióndelgrupoAdiro/noAdiro..........................................................6465 VariablesdescriptivasdegradodeRetinopatíaDiabética...........................................................................67 DescripcióndelamuestraenelseguimientoenfuncióndelgrupoAdiro/noAdiro .................................67 Descripcióndelamuestraenelestudiofinal ...............................................................................................68 Descriptivadelascomplicacionessistémicasennuestroestudio...............................................................69  II.ObjetivoPrincipal .................................................................................................................... 71  IIIObjetivossecundarios ............................................................................................................. 75  1. Factoresderiesgosegúngrado...............................................................................................75 1.1Edadbasal .........................................................................................................................75 1.2Analíticageneralbasal–grado..........................................................................................75 1.2.1Magnesiobasal ........................................................................................................75 1.2.2LDLbasal ..................................................................................................................76 1.2.3Tratamientoantilipémicobasal ................................................................................76 1.2.4Variablessindiferenciaasociativaestadísticamentesignificativa ...........................77 1.2.5Modeloderegresiónlogísticamultinomialdelavariablegrado.............................77  2. HbA1CcomopredictordelaevolucióndelaRetinopatíaDiabética ......................................78  3. Asociaciónanalíticabasal–evolutivaen3añosdeseguimiento ...........................................79 3.1HbA1Cbasalyseguimientoenfuncióndegrado...............................................................79 3.2DiferenciaHbA1C–Grado .................................................................................................79 3.3DiferenciaHbA1C–Grupo .................................................................................................80 3.4ValoracióndelcontroldeHbA1CenpacientescontratamientoADO–Insulina basal/seguimiento...................................................................................................................81 3.5Creatininaensangre–Grado............................................................................................82 3.6Hematocrito–Grado.........................................................................................................82 3.7ValoraciónHematocrito/Hemoglobina–Grado................................................................84 3.8Evolucióndelasvariablesanalíticas,diferenciassin/conAdiro........................................84  4. HDLcomopartedeloscriteriosNCEP–ATPIIIparaelsíndromemetabólico(Mets)como factorderiesgomicrovascularyvaloraciónenlaevolucióndelaretinopatíadiabética........86 4.1ValoracióndeHDLcomoprotectorenlaevolucióndelaRetinopatíaDiabética..............86 4.2Valoraciónriesgomicro–macrovascularsegúnHDLcolesterol.......................................87 4.3ValoracióndeltratamientoAdiroenelcontextodeHDLcomofactorderiesgo microvascular ..........................................................................................................................88 4.4Valoracióndelaresistenciaainsulinaporsexo................................................................88  5. Factoresderiesgosegúnsexo.................................................................................................89 5.1Factoresderiesgoclínico–analítico.................................................................................89 5.2Sexo–cualquiertipodeafectaciónrenal(enelseguimiento) .........................................91 5.3Variablessindiferenciaasociativaestadísticamentesignifiativa......................................92  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 9                     Introducción  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 8    DISCUSIÓN:ÍNDICEDEGRÁFICOSASOCIATIVOSFISIOPATOLÓGICOS   1–MecanismodeaccióndelosfibratosconlaRetinopatíaDiabética ................................................... 139 2–AumentodeHbA1C–aumentodelípidosplasmáticos....................................................................... 144 3–AccióndelaEndotelinaenlapatogénesisdelsíndromemetabólicoyRD........................................ 148 4–Asociacióndelestadodeinsulínresistenciaconmicro–macroangiopatía ...................................... 149 5–Potencialasociacióndelainsulinaencondicionesdeinsulínresistencia.......................................... 154 6–Asociacióndeltratamientoinsulinaconnuestrosdatosestadísticos................................................ 154 7–Aumentonecesidadinsulinaexógena–HTA....................................................................................... 156 8–Patogenia,aumentodelasnecesidadesdeinsulinaexógenaeHTA................................................. 157 9–Complicacionesmicrovascularesatravésdelaumentodelfibrinógeno........................................... 159 10–Patogeniadelaneuropatíadiabéticafinalconnuestraestadística ................................................. 160 11–Aumentodelípidos,aumentodelaagregaciónplaquetaria............................................................ 163 12–AsociaciónTtºinsulinabasal–neuropatíafinal,connuestraestadística........................................ 171 13–Fisiopatologíadisfunciónendotelial–neuralretinianoennuestrospacientes .................... 172–173 14–15–ResumenacciónTtºAdiroennuestrospacientes........................................................... 178–179                         Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética Introducción 11  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 11 Conceptodediabetes. La diabetes mellitus es un grupo de enfermedades metabólicas caracterizadas por hiperglucemia, resultantedeldefectodelasecrecióndeinsulina,accióndeinsulina,óambos.Lahiperglicemiacrónica deladiabetesseasociaalargoplazocondaño,disfunciónyfallodediversosórganos,especialmente ojos,riñones,nervios,yvasossanguíneos(1). ElcriterioactualdelaOMS,trasrevisarcriteriosADA,establecedelasiguienteformaeldiagnósticode diabetesmellitus:glucemiaplasmáticaenayunas≥126mg/dlósiglucemiaalas2horasdesobrecarga oraldeglucosa≥200mg/dl(2),óencualquiersituación.   Clasificacióndeladiabetesmellitus. 1–Diabetestipo1(T1MD),condestruccióndecélulasbeta,usualmenteconduceadéficitabsolutode insulina.  2 – Tipos específicos de diabetes: a) Defecto genético de células beta, diabetes tipo MODY con deterioroenlasecrecióndeinsulinaconmínimoónodefectoenlaaccióndelamisma.b)Defecto genéticoenlaaccióndelainsulina,asociadoconmutaciónenelreceptordelainsulina.Algunosde estos pacientes tienen Acantosis Nígricans, Síndrome de ovario poliquístico, y dos síndromes pediátricos, Leprechaunismo y síndrome de Rabson – Mendel.c) Enfermedades que afectan al páncreasexocrino:pancreatitis,trauma,infección,pancreatectomíaycarcinomapancreático,fibrosis quísticayhemocromatosis.d)Endocrinopatías:diversashormonasantagonizanlaaccióndelainsulina (hormona de crecimiento, cortisol, glucagón, epinefrina), incluye enfermedades tales como acromegalia, síndrome de Cushing, glucagonoma, feocromocitoma, asímismo somastotinoma y aldosteronoma.e)Fármacosydrogas:puedenprecipitardiabetesenindividuosconinsulínresistencia. Diversas drogas pueden ocasionar deterioro en la acción de la insulina; ácido nicotínico, glucocorticoides,interferónalfa,hormonastiroideas,diazóxido,agonistasbetaadrenérgicos,tiazidas, Dilantin®,pentamidinaintravenosa,Vacor(tóxicodeanimal).  3–Diabetestipo2(T2MD),alacualdedicaremosnuestrotrabajodeinvestigaciónconelrangode afectación desde predominante insulín resistencia con relativa insulín deficiencia a predominante defectosecretoriodeinsulinaconinsulínresistencia.Estaformadediabetesqueaconteceenel90– 95 %  de las personas con diabetes, no se produce destrucción autoinmune de células beta y los pacientesnotienenotracausadediabetescomolasreferenciadasanteriormente.Lamayoríadeestos pacientessonobesos,ylaobesidadporsímismacausaalgúngradodeinsulínresistencia,lospacientes que no son obesos por el criterio tradicional de peso, pueden tener aumento de porcentaje de la distribucióndegrasa,predominantementeenlaregiónabdominal.Estospacientestienenaumentado el   riesgo de desarrollarcomplicaciones micro – macrovasculares.La insulín resistencia puede mejorarcondescenso depeso y/otratamientofarmacológicode lahiperglicemia,peroraravezse restaura a la normalidad. Estetipode diabetesesmás frecuenteen pacientesconpreviadiabetes mellitusgestacionalyenindividuosconhipertensiónydislipemia,ysufrecuenciavaríacondiferencias raciales/grupossubétnicos.Seencuentraamenudoasociadoconfuertepredisposicióngenética,la cualescomplejaynoclaramentedefinida(3).  Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética 12 M.ª del Rosario Pérez Martell  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 12 Consecuenciadeladiabetes. Lascomplicacionesalargoplazodeladiabetesincluye:retinopatíaconpotencialpérdidadelavisión, nefropatíaqueconduceafallorenal,neuropatíaperiféricaconriesgodeúlcerasenpies,amputaciones y articulación de Charcot, neuropatía autonómica gastrointestinal, genitourinaria, cardiovascular y disfunciónsexual.Lospacientescondiabetestienenunaumentodelaincidenciadeaterosclerosis, enfermedadarterialperiférica,cardiovascularyenfermedadcerebrovascular.Amenudoseencuentran enpacientescondiabeteshipertensiónarterialyanormalidadesenelmetabolismodeloslípidos(1).   LaRetinopatíaDiabética Laslesionesclínicasmástempranasreconociblesenlaretinopatíadiabéticaeslaoclusióncapilar.La respuesta a la oclusión capilar es la dilatación de los vasos cercanos, conduciendo a ruptura de la barrera hematorretiniana y escape de fluido. Posteriormente se afectan los vasos más largos y  el resultado es la isquemia retiniana, la cual es responsable  de la secreción de citocinas vasoactivas, conduciendoalaformacióndelesionesproliferativas(4).LacéluladeMullereslaprimeracéluladiana que media la señal proinflamatoria en la inflamación retiniana y escape vascular de la retinopatía diabética (5).La retinopatía diabética es el resultado de un aumento del estress oxidativo con generaciónderadicalesnitritosinducidosporhiperglucemiacrónica,afectalavasculaturaylaneuroglia (6). Lasdosprincipalescausasdepérdidadevisiónenladiabetesson:laretinopatíaproliferativay eledemamacular(7).Laretinopatíadiabética,importantecausadeceguera,ocurrecomoresultado dedañoacumuladoalolargodeltiempoenlospequeñosvasossanguíneosenlaretina.Despuésde15 años de diabetes, aproximadamente 2 % de los pacientes desarrollarán ceguera,ycercade10% desarrollaránseverodeteriorovisualsegúndatosdelaOMS(8).Ladiabeteseslaprincipalcausade cegueraenlospaísesindustrializadosenpacientesentrelos20y64añosdeedad(9)(10). Porencima de 15 años de duraciónde la evoluciónde la diabetes,lacasi totalidadde los diabéticos tipo 1 (98%)(11)(7), y 78 % de los diabéticos tipo 2 presentan una retinopatía. Los fenómenosdemicrotrombosisparticipaneneldesarrollodeestaslesiones,sobretodoenlaforma isquémica(12).Segúnotracasuística,enpacientesT1MDalos20añosdesuenfermedadpresentan retinopatíael60%,yenel25%delospacientesT2MDseencuentrapresentelaretinopatíaenel momentodeldiagnóstico(11).   Característicasepidemiológicas Reconocida por la OMS como una enfremedad crónica, debilitante y costosa, que tiene graves complicaciones,conllevagrandesriesgosparalasfamilias,losestadosmiembrosyelmundoentero,y plantea serias dificultades para el cumplimiento de los objetivos de desarrollo convenidos internacionalmente(13).Ladiabetesimponeunagrancargaeconómicasobreelindividuoyelsistema sanitario.Lamayorcargaeconómicaeselvalormonetarioasociadoaladiscapacidadyalapérdidade vidacomoresultadodelapropiaenfermedadycomplicacionesasociadas(8). Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética Introducción 13  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 13 LaimportanciadelaDMcomoproblemadesaludvienedeterminadaporeldesarrolloyprogresiónde las complicaciones crónicas micro y macrovasculares que afectan a la calidad de vida del paciente diabético/ayprovocanunaselevadastasasdeinvalidezymuerte(11). La retinopatía diabética ha sido incorporada al plan 2020 de la WHO (World Health Organization)estandoenlalistadeenfermedadesparcialmentepreveniblesytratables(14). Ladiabetesafectaamásde230millonesdepersonasentodoelmundo,silatendenciaactual continua,seesperaque370millonesdepersonastengandiabetesenelaño2030(15).Laprevalencia dediabetesparatodoslosgruposdeedadenelmundosehaestimadoun2.8%enelaño2000y4.4 %enelaño2030.Elnºtotaldepersonascondiabetessepreveequeaumentede171millonesenaño 2000a366millonesenaño2030.Asumiendoquelaprevalenciaporedadpermanezcaconstante,se esperaqueelnúmerodepacientescondiabetesenelmundosedupliqueentreelaño2000y2030. Laprevalenciadediabetesesmayorenelhombrequelamujer,perohaymásmujerescon diabetes que hombres. El cambio demográfico más importante de la prevalencia de diabetes en el mundo,pareceserelaumentoenlaproporcióndepersonasdemásde65añosdeedad,yaquelos datosdelaprevalenciadediabetesmuestranunaumentodelamismaconaumentodelaedad.En paísesendesarrollo,lamayoríadepacientescondiabetesseencuentranenelrangodeedadentre45 a64añosdeedad,mientrasqueenpaisesdesarrollados,lamayoríadepacientescondiabetesson>64 añosdeedad.Enelaño2030,seestimaqueelnºdepacientescondiabetes>64añosdeedadserá> 82millones,enáreasendesarrolloy>48millonesenáreasdesarrolladas(16). Podemosimplicar,aloscambiosendiagnósticoyauncontrolmásestrictodeladiabetes mellitus,loscambiosepidemiológicosobservadosenlaretinopatíadiabética.SegúnestudiosdeAroca ycolaboradores,endosestudiosrealizadosen1993y2006enambostiposdediabetesT1MDyT2MD observándoseenambostiposdediabetesundescensodelnºdepacientesconceguera,enpacientes T2MDdeun11.20%a4.90%,descensodenefropatíadiabética,enpacientesT2MDde8.63a6.74.En pacientesT2MDseobservaundescensodelaprevalenciadelaRDdeun39.41%aun27.48%,no observándosecambiosenlospacientesT1MD.Laprevalenciadeedemamacularessimilarenambos estudiosde1993y2006,siendorespectivamente7.15%y7.86%enpacientesT2MD,descensodela microalbuminuriasoloenpacientesT2MD(17).   InterésepidemiológicoenCanarias  LaprevalenciadelaDiabetesMellitusesdel2–6%delapoblacióngeneral,seincrementaconlaedad yllegaaduplicarseenlosmayoresde65años.EnCanariasseestimaquelaprevalenciaesdel6.5%en lapoblaciónde30–64años(datosobtenidosconglucemiasbasalesde≥140mg/dl)segúndatos recogidosdelservicioCanariodeSalud.Actualmenteelcriteriodiagnósticoseencuentraenglucemias enayunas126mg/dl(11).   Protocolizacióndeunensayoclínico  Lascaracterísticasdeunensayoclínicoestaránintegramentedefinidasenunprotocolo,ylarealización delensayoseajustaráalcontenidodelprotocoloautorizadotalycomoseespecificaenelapartado2 delart.66Ley25/1990delMedicamento,modificado223/2004,6Febrero. Se define como protocolo,  el documento que establece la razón de ser del estudio, sus objetivos, diseño,metodologíayanálisisprevistosdesusresultadosasícomolascondicionesbajolasquese realizaráydesarrollaráelensayo(18). Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética 14 M.ª del Rosario Pérez Martell  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 14 Razóndeserdelestudio  Realizamosunestudiolomásexhaustivoquenospermitennuestrosdatosestadísticos,obtenemos datosdenuestrospacientesbasalmente,alolargodelseguimientoyenelestudiofinal.Conocidos factores de riesgo en diversos artículos y publicaciones médicas son ampliamente debatidos y no menosestudiadasconelobjetivoprimordialdeencontrarasociacionesestadísticamentesignificativas que nos permitan conocer la patogenia de la retinopatía diabética con sus posibles implicaciones terapéuticasyelconsiguientebeneficioparalospacientes. Si bien lo mencionado es importante, no menos impresionante es indagar en los diversos puntos terapéuticos como “dianas” prometedoras de una mejoría evolutiva. La actual terapia antiangiogénica se ha situado patogénicamente en un enclave estratégico en los receptores de la permeabilidad vascular, en un intento de defender con coraza quizá un excesivo arco de flechas patogénicas que en determinados momentos clínicos aflora como una corta eficacia e incluso ineficacia,quizáolvidándonosdelcomplejocontextopatogénico.Preguntarnosdondeestáactuando mi tratamiento local, que sabemos tiene efectos secundarios sistémicos, que a toda costa pretendemossiempreevitary/outilizar,(siempredependiendodelmomentoclínico),untratamiento sistémicodelcualpodamosobtenerbeneficioclínicosistémicoyoftalmológico,sonambascosasno solofactiblessinoloqueesmásimportantecomplementarias. ElensayoclínicoconterapiaantiagreganteAAS200mg/día,conseguimientoanalíticopor3 añosyclínicooftalmoscópicopor5años,sehadesarrolladoalaparqueunestudioteóricoqueha dado como fruto un libro sobre la patogenia de la retinopatía diabética en el que se observa principalmente que todos los tratamientos actuales tienen su lugar dentro de los mecanismos patogénicos,yloqueesmásimportante,secomplementan,incluyendoelAAS,estudioquenosocupa.   AcidoAcetilSalicílico(AAS)  AAS inhibe la agregación plaquetaria e induce leves efectos hemostáticos en humanos. La vida plaquetariaesaproximadamente8a11días,deestemodoeltratamientoconbajadosisdeAAS(100a 325mgpordía)sehademostradoefectivaeneltratamientodeepisodioscardiovasculares(19),una simpledosisterapéuticadeAASconduceaundefectoplaquetarqueduramásdeunasemana.Este efectodelargaduraciónesobservadosolamenteconAASynoconotrosfármacosdeusocomún “aspirinlikedrugs”(fármacosdeacciónsimilaraaspirina)quetienenefectoinhibitoriocorto(20).La administraciónde50 mg/díaessuficienteparainhibirlaproduccióndeTXA2porlasplaquetas.Su administraciónoral,esdehacetiladaenhígadoydiluidaporlacirculaciónvenosa(19).   PorquésehaelegidoparaelestudioAAS **Araízdelasinvestigacionesbásicasenestudiosinternacionales:Eltratamientoantiplaquetariotiene efectobeneficiosoenlaevolucióndelesionesretinianasenlaretinopatíadiabéticatemprana: EnelestudioDAMAD,sehademostradoquelaaspirinaólaaspirinaasociadaadipiridamolpuede enlentecerlaevolucióndelaretinopatíadiabéticaactuandosobrelosmicroaneurismas(21).     Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética Introducción 15  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 15 **Mecanismosimplicadosenlapatogénesisdelaretinopatíadiabética:   AASasociadocondipiridamolcausaunainhibicióndelaproducciónplaquetariadeTxB2 ydescensodelasíntesisdeProstaciclina(22).   AAS es un bloqueador efectivo del ácido araquidónico (AA) inductor de la función plaquetaria,endosis81mg,162mgy325mg.Apesardeunadosiscercanaalainhibición completadeAA,sesugierequeAASpuedeejercersuspropiedadesantiplaquetariasa travésdeunavíanociclooxigenasa1(23).LaAspirinaaconcentraciónbaja–intermedia previene selectivamente la microangiopatía diabética(24), siendo ello  por lo que diversosautoresproponenquedeberíamosaveriguarladosismínimaefectiva(24)(25).   Laaspirinaejercebeneficioadicionalmediante;1–LaformacióndeNO(óxidonítrico) (26).EstimulalaproducciónendotelialdeNO;laacetilacióndeLisinadeeNOS(sintetasa de óxido nítrico endotelial) es una modificacion proteica traslacional producida por aspirina a baja dosis, induciendo vasoprotección, mejorando la vasorrelajación dependientedeendotelio(27).2–Disminucióndelaactividadplasmáticadereninay excrecióndeCortisol,DopaminayNorepinefrinaen orinade 24horas con la ingesta nocturnadeaspirinaabajadosis,condisminucióndeTAsis(28).   Hiperactividad plaquetaria(22). En pacientes diabéticos, se constata la existencia de aumento de la agregabilidad plaquetaria y formación de trombos plaquetarios en capilaresretinianos,asícomounaumentodelnúmerodesegmentosvascularespara glicoproteína IIIa (29). Se observa que una hiperfunción plaquetaria en pacientes diabéticosestáimplicadaenlapatogénesisdelaretinopatíadiabética(30).   Lasplaquetasintervienenenlamicrotrombosis,losmecanismosmolecularesimplicados enlaformacióndemicrotrombosparecenserunaterapéuticadianaprometedora(29). Laexperienciaobservacional:pacientestratadosconAAStienenmenosretinopatíaquelaesperadaen lapoblacióndiabéticageneral;   AltadosisdeAAS(2mg/kg/d)reducelaadhesiónleucocitariaencapilaresretinianos diabéticos, arteriolas, y vénulas (prevención con AINE en retinopatía diabética tempranamediantedisminucióndeTNF–alfa)(31).   Estudiandoelefectodelaaspirinaenlosparámetroshemorreológicosendistintogrado deretinopatíadiabética:losparámetroshemorreológicos,Htº,fibrinógeno,viscosidad sanguínea plasmática, son significativamente mayores (P valor 0.05 – 0.001)  en pacientesconretinopatíadiabéticaquenoestántomandoaspirina(10pacientes)que enaquellosquesílaestabantomando(12pacientes).Noseobservaenesteestudio diferenciasenlosparámetrosdeagregacióndeGR.Enlosparámetrosmedidosnose encuentradiferenciasignificativaenpacientesconretinopatíadiabéticanoproliferativa (nº=14,edadmedia66años)versusproliferativa(nº=8,edadmedia48años).Todos losparámetroshemorreológicosseencuentranenrangopatológico,eltratamientocon aspirina puede ayudar a disminuir estos factores, pudiendo prevenir la progresión a retinopatíadiabéticaseverayquizáalaceguera(32). Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética 16 M.ª del Rosario Pérez Martell  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 16 **LanoexistenciadecontraindicacionesparaelusodeAASenpacientesconretinopatíadiabética(4).  **Experimental:   Enlainduccióndediabetesexperimentalenanimales,eltratamientoconAASreduceel númerodecapilaresacelularesysecundariamentedehemorragiaretinianadespuésde 5añosdediabetes,eselnomenoscomentadoestudiodeEngermanyKern(4).   La administración crónica de AAS disminuye el status oxidativo, esta prevención del stressoxidativopuedecontribuiralaaccióndeprotecciónatribuiblealaaspirinaenel tratamientodelsíndromemetabólico(33).   AAS inhibe el desarrollo de la retinopatía diabética en animales de experimentación, erigiéndose como posibilidad de que drogas antiinflamatorias puedan tener efectos beneficiososenlaretinopatíadiabética(34).Laresolucióndeunprocesoinflamatorio implicalavueltadelostejidosalahomeóstasis,siendounaresolución“activa”através de mediadores químicos endógenos entre los que se encuentran las lipoxinas (mediadoreslipídicosqueconfierenun“fenotipoprotector”alainflamación,consus15 epímeros,eicosanoidesderivadosdelasecuenciaLipooxigenasa(LO),delmetabolismo delácidoAraquidónico,siendoestimuladasporeltratamientoconAspirinayEstatinas) (35).Lipoxinasestimuladasporaspirina;ATL(AspirinTriggeredLipoxins)songenerados medianteinteracción5–LOyaspirin–acetiladaciclooxigenasa–2.Estainteracción implicaaplaquetas,leucocitos,endoteliovascularyepitelio.Algunosdeestosanálogos muestran potencial terapéutico con actividad antiinflamatoria frente a  numerosas enfermedades (en modelos animales), entre las que se encuentran las de afectación oftálmica(36).   Lainflamaciónsistémicaseencuentraestrechamenteenvueltaenlapatofisiologíadel síndromemetabólico.Eltratamientoconaspirinareducelainflamaciónporinhibiciónde laactividaddelNF–kappaB,perotambiénreducelahipertrigliceridemiaenhumanos. La aspirina selectivamente reduce la producción hepática de VLDL – Tg,sinafectarla produccióndepartículasdeVLDL,deestemodo,lainhibicióndelavíainflamatoriacon aspirina,puedeserunadianainteresanteparaeltratamientodelahipertrigliceridemia (36).LaaspirinamejoralainsulínresistenciamedianteinhibicióndelaactivacióndeNF– kappaB hepatica y TNF alfa en animales a los que se les ha inducido diabetes experimental, pudiendo ser utilizada para revertir hiperglicemia, hiperinsulinemia y dislipemiamediantemejoradelainsulinresistencia(37).   2Estudiosexperimentales: Elstressoxidativoeinflamatoriosonlasaccionesdistintivasdelavíadelpoliolenlos vasos retinianos. AAS y Sorbinil, mediante acción sobre TGF – beta y acción antiapoptosis,son las últimas dianas para prevenir la apoptosis de los capilares retinianos. Experimentalmente se observa que Sorbinil reduce la sobrerregulación de genesdelavíadeTGF–betaenun55%,yun40%elAAS,asícomolaapoptosiscelular 74%y42%respectivamente(38).  Laadhesióndelosleucocitosalosvasosretinianosdiabéticosresultaenrupturadela barrerahematorretiniana,noperfusióncapilar,ydañocelularendotelialymuerte.Se Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética Introducción 17  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 17 requierenparaesteprocesoICAM–1(moléculadeadhesiónintercelular)ylaintegrina leucocitaria CD18. Alta dosis de AAS, Etarnecep (antirreceptor soluble TNF – alfa ) y Meloxicam (inhibidor ciclooxigenasa – 2 , COX – 2) cada uno reduce la adhesión leucocitariaysuprimenlarupturadelabarrerahematorretiniana.Cadaunodeellosa altadosisreducelaexpresióndeICAM–1,asícomo,suprimenlaexpresiónretinianade eNOS y la capacidad de unión al DNA del  factor nuclear – kappaB retiniano. AAS y Meloxicam,ambosdisminuyenlosnivelesdeTNFalfa.Notablemente,ningunodeellos cambialosnivelesdeVEGFenretina.Asímismo,altadosisdeAAStambiénreducenla expresióndeCD11a,CD11b,yCD18.AltadosisdeAASsuprimelaactividaddelaErk kinasa,queestáenvueltaenlaregulacióndeCD18. En conjunto, estos datos identifican COX –2yTNF– alfa como operativos en la patología temprana  de la retinopatía diabética, como una nueva reconocida enfermedadinflamatoria(39).  Diversos estudios recientes refieren que los fármacos antiplaquetarios no proveen eficacia en la prevenciónótratamientodelaretinopatíadiabética(40).Debidoalaumentoderiesgodesangradoya lahipótesisdequepodríahaberunempeoramientodecomplicacionesmicrovascularesrelacionadas conlaaspirina,sehaobservadounaimportanteinfrautilizacióndeestefármaco.  EsconocidoqueAASnoseasociaconefectodeletéreoenlaretinopatíadiabéticaniafectalafunción renaladosisusual150mg/d.Mayoresdosisdebenserprobadasdebidoalosdatosquesugierenque los pacientes diabéticos presentan la llamada “aspirínresistencia”, siendo ello probablemente relacionadoconunaactividadplaquetariaintrínsecaanormal.  SededucedeesteestudiolanecesidaddeensayardosissuperioresdeAAS,delorden150–300mg/d con el objetivo de prevención de la enfermedad cardiovascular en la diabetes así como los posibles efectos en las complicaciones microvasculares(41).AASadosis1– 1.5 g/día previene las manifestacionesretinianasdelamicroangiopatíadiabéticaenensayosclínicosasícomoenestudiosen perroscomoanimalesdeexperimentación(25).  (*Referenciamosalposteradjuntodellibroasociadoaestetrabajo)(81).  Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética 18 M.ª del Rosario Pérez Martell  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 18 Principalesestudiosclínicosconterapéuticaantiagreganteconácidoacetil salicílicocomocomponenteprincipal–estudiosexperimentales. Tabla1.PrincipalesestudiosclínicosconAAScomocomponenteprincipalestudiosexperimentales EstudioPaisAñoNºpacientesAñosduraciónDiabetesAntiagregant 1.DAMADMulticéntrico FrancoBritánic197681475 3 T1MD/T2MDAAS/ Dipiridamol 2.ETDRSMulticéntrico EEUU1980853711 48 T1MD/T2MDAAS 3.SagelEEUU19702 20 2 T1MDAAS 4.EsmatjesEspaña19899/17 2 T1MDTrifunisal 5.IshibashiJapon1981Experimental 1 ExperimentalNoAAS 6.DelaCruzEspaña19972001Experimental3mesesExperimentalAAS+Dipiridam ol 7–DelaCruzEspaña2001Experimental3mesesExperimentalAAS 8BoeriEEUU20019(histológico)  NecropsiaNoAAS 9Gonzalez C.orrea España2006Experimental3mesesExperimentalAAS 10LingZhengEEUU2006Experimental 24mesesExperimental3salicilatos  DosisAASObjetivoresultadosAnálisisespecífico 1.AAS990mg/d solaócon Dipiridamol225 mg/d Diferenciaencontajedemicroaneurismas (↓laformacióndemicroaneurismasen retinopatíatemprana,)aunqueenlímitede significaciónestadística. •AltadosisdeAAS. •nºMicroaneurismascampomacular •NosinificativadiferenciaAASsolaócon Dipiridamol.•Tipodiabetessimilarresulltado 2.AAS650mg/dPorcentajedeprogresiónligeramente menorengrupoconAASnosignificativa.No evidenciaAASaumentohemovítreo •Pocoprobableunaevolucióndesigualen pacientestratadosconAAS 3.AAS600mg/dAASinhibeacentuada2ªfasedela agregaciónplaquetariaendiabetes. •AASinhibeagregaciónplaquetaria •Noevidenciasulfonilureaspuedanafectar agregaciónplaquetaria 4.Trfunisal300 mg/d GrupoTtº:↓permeabilidadenAFG↓nº microaneurismas •GruopoTtº:RDleve. •Reducciónagregaciónplaquetaria 5.NoAASM.electrónico:microtrombosvasosen retina;agregadosplaquetariosfibrina. •Prevalenciamicrotrombosenarteriolasla mismaqueenvénulasycapilares 6.Equivalenteaalta dosis  (6+12mg/kg/d) Inhibición:producciónplaquetarTxB2yde la↓síntesisendotelialdePGI2.  •Interrupcióndelaprogresióndelas lesionesvascularesretinianas 7AAS2mgó10 mg/Kg/dAmbasdosisaumentanlaproducciónde NOyreducenelgradoderetinaisquémica •Dosisexperimental2mg/Kd/d(equivalente adosishumana100300mg/d)>efectividad queladosis10mg/Kg/dexperimental. 8NoAASRetinadiabéticaTrombosnº/tamaño> retinanodiabética •Vasosretinanecropsiadonantesdiabeticos muestramicrotrombosfibrinoplaquetarios 9.AAS2mg/Kg/dTtºASA↓SíntesisTxB2↓másen♂ •respuestaen♀<que♂ 10Aspirina27 mg/Kg/d Aspirina,salicilatosodioysulfasalacina: inhibenNFkB.AspirinainhibeCOX. •Salicilatosinhibendegeneracióncapilary capaneuronaldefibrasganglionares Agentesantiplaquetariostienenefectobeneficiosoenlretinopatíadiabéticatemprana;Paganietal1989;DAMAD, 1989;Esmatjesetal,1989;TIMAD,1990,delaCruz,etal,1990,94;2001,GonzalezCorrealetal,2006,Lingetal. Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética Introducción 25  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 25 fosfolípidos en humanos, es indicado mediante cambios comparables y reversibles en la misma especiesdefosfolípidos,enambas,lipoproteínasycélulas,despuésdeunarápidasupresióndeLDL (lowdensitylipoproteins,lipoproteinasdebajadensidad).Lascélulasincorporanfosfolípidosoxidizados (patológicos) usando parcialmente un solapamiento con fosfolípidos nativos (68). La oxidización de lipoproteínasdebajadensidad(OxLDL)esasociadoaobesidad,Mets,ydiabetes(69).Deestemodose observaquelosnivelesdeácidoAraquidónicoyTxA2seencuentranelevadosenpacientesconMets,lo cualexplicaelaumentodelaagregaciónplaquetariaenrespuestaaADP,Adrenalinaycolágeno.Una disminución de nucleótidos cíclicos (cAMP) y prostaciclina en combinación con un aumento del contenidodeFactorvonWillebrandenpacientesconMetS,sonlamayorcontribuciónaldesarrollode laactividadplaquetaria(70).LospacientesconMetSpresentanmayorgradodeactivaciónplaquetaria (71).Por otro lado sabemos que el nivel bajo de HDLc (HDL colesterol) se encuentra a menudo asociadoconunaumentodelestadodeinflamacióndefondo. Diversos síndromes con claro componente proinflamatorio se han visto inversamente correlacionados  conbajos niveles de  HDLc en ausencia de obesidad, diabetes y Mets. Recientes estudiosmuestranqueHDLc esfísicamentemodificadoporenfermedadescrónicasproinflamatorias (72).EnunestudiorecienteasocialaconcentracióndelfactorC3 delcomplementocomomarcador coincidiendoconinsulinresistencia(73).ElevadosnivelesséricosdelfactorC3delcomplemento,forma partedelagrupamientodelMets(74).  ImportanciadelpapeldeIGF–IenMets,diabetesypotencialmenteenalgunoscánceres: Cada uno de los componentes del síndrome metabólico (aumento de circunferencia abdominal,aumentodeTG,bajosnivelesdeHDLc,aumentoTA,ydiabetes)seencuentranasociados conbajosnivelesdeIGF–I,IGF–BP3,delporcentajeIGF–I/IGF–BP3yaumentodelosnivelesde insulina, coincidiendo ello con los hallazgos en pacientes con diabetes. Pacientes con 3 –5delos componentesdelMetstienendescensodelosnivelesdeIGF–IconaumentodelosnivelesdeIGF– BP3,comparativamenteconadultoscon0–2componentesdelMets(75). Unestadoprocoagulante,inflamaciónydisfunciónendotelialsehadocumentadoenelMets(76). Laestrechadistribucióndelasproteínasdemembrana,susmúltiplesmodosdeacción,ysu interacción con condiciones/moléculas asociadas a la patogénesis y tratamiento de las 2 formas principales de diabetes y el Mets hacen conectar una parte esencial del camino de eventos que conducenalasenfermedadesmetabólicas(77).Ampliamenteaceptadoquelasespeciesreactivasde oxígeno(ROS)nosolamentejueganunpapelimportanteenlafisiologíasinotambiéncontribuyenenla disfuncióncelularytisular.UnaimportanteclasedeROSeslaNOXfamiliadelaNADPHoxidasa.Una inapropiadaactivacióndeenzimasNOXpuededañarelhígadoycélulasbetapancreáticas.Eldañoen lascélulasbetasepiensaimplicadoenglucolipotoxicidadydeestemodoconduciralaprogresióndel Metsaladiabetestipo2(78). El síndrome metabólico se ha asociado a cambios en la microvasculatura retiniana:usando criteriodeIDF,elaumentodeldiámetrodecinturasehaasociadoconensanchamientodeldiámetro venularyretinopatía.EnlapoblacióndelestudioARIC,usandocriteriodeNCEP–ATPIII,asociancon estrechamientoarteriolarfocalygeneralizadoymuescadoarteriovenoso(79).   Factoresderiesgodedesarrollo–progresióndelaretinopatíadiabética:  Referenciamoslosestudiosexpuestosalprincipiodeltexto,asícomoenellibroadjunto,yposter asociativo(80)(81).  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 27                    Objetivoprincipal  Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética Objetivos 29  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 29 Basándonosenlosestudiosinternacionalesenlosqueseestablecequefaltaporrealizarunestudio conbajadosisdeAASydemostrarsueficacia,decidimoslarealizacióndelestudioPTARD(Programa Terapéutica Aspirina en la Retinopatía Diabética) hipotetizando la efectividad de la medicación antiagreganteplaquetaria,(AASadosis200mg/día),yseplanteóconelobjetivode:    Valorarlaefectividaddelamedicaciónantiagreganteplaquetaria,enladetencióndelaevolución de la Retinopatía Diabética, (enlentecimiento de la evolución), hipotetizándose una nueva indicacióndeAASadosisde200mg/día.               Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 31           Objetivossecundariosdenuestroestudio Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética Objetivos 33  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 33     Dentrodelospropósitosdenuestroestudioseplanificasecundariamente:  1) Identificarlosfactoresquepuedanrepresentarunriesgoespecíficodeempeoramientoenla progresión de la retinopatía diabética y las características inherentes. Valorar factores  de riesgosegún: – Gradoderetinopatía. – Variablesanalíticas. – Mets, valoramos prioritariamente en nuestro estudio el carácter asociativo oftalmológico con las características sistémicasde nuestrospacientes,por lo que asociamos estadísticamente, la patología retiniana con las variables sistémicas y analíticasquesefueronrecogiendoalolargodetodoelseguimiento,enunintento dedefinircaracterísticasderiesgo,yestablecermedidaspreventivas,orientadasa unmejorcontroldenuestrospacientesdiabéticos.Valoramoslascaracterísticasdel SíndromeMetabólicoinherentealapatogeniadelospacientesdiabéticos. – Sexo. – Tipodetratamientoantidiabético. – Variablesoftalmológicas. – Enestemismoapartado:identificarsiestosfactoresadicionalessoninfluenciados poreltratamientoAdiro200mg/día,asícomovaloracióndelcriterioevolutivo. 2) Identificarfactoresasociadosconelriesgodepérdidavisual,valorándoloatravésdelcriterio EURODIAB,creadoparaeldiseñodeesteestudio.  3) Evolución.          Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética Material y métodos 41  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 41  Neovasos en cualquier otro punto de la retina (NVE) mayores de ½ área de disco con hemorragiavítreaóprerretiniana.  Hemorragia prerretiniana ó vítrea y NV visibles ó supuestamente ocultos por las hemorragias(83).  RDPAVANZADA Hemorragia prerretiniana/hemorragia vítrea que no permite valorar neovasos (muy severa), desprendimientotraccionalderetina,glaucomaneovascular,ptisibulbi.  Quedandolospacientes,aefectosprácticosdenuestroestudioparaelestudioestadístico,clasificados enRDNPleve,RDNPmoderada,RDNPseveraRDproliferativa(incluyendoesteúltimogrado:severa, muy severa, y proliferativa con/sin signos de alto riesgo). A efectos prácticos de nuesto estudio estadísticoincluimoseledemamacularen lagradación retinianacorrespondientea cadaestadío, quedando excluidos del estudio aquellos pacientes en los que se observó afectación macular exclusivamente.Loscriteriosdiagnósticosparalaretinopatíadiabéticaanivelinternacional,utilizada ampliamente en los estudios  americanos  (ETDRS, Wisconsin) es la clasificación modificada de los criterios de Airline House,segúnlacual,valoralosnivelesdeseveridaddelaretinopatíadiabética, aportando los datos de  prevalencia del estudio de Wisconsin para una población de pacientes diabéticosdiagnosticadosalaedadde30añosómayor.  NiveldeseveridadderetinopatíaPrevalencia.(%).Tabla2. 10Noretinopatía…………………………………………………………………..…...45.6 20Microaneurismassolamente…………………………………………………..16.4 35LeveNPDR…………………………………………………………………………..…12.3 43/47Moderada/ModeradamenteseveraNPDR……………………………..16.1 53SeveraNPDR……………………………………………………………………………0.8 60/65Leve/ModeradaPDR…………………………………………………………………5.4 70AltoriesgodePDR……………………………………………………………………2.0 90nopuedeserevaluado……………………………………………………………..1.5  Siendo, NPDR= retinopatía diabética no proliferativa, y PDR= retinopatía diabética proliferativa. La calificación de no poder ser evaluado, corresponde en el WESDR Study para una población de comienzomayor,pacientesconopacidaddemedios,pobrecooperación,uotrasrazones,talquela calidaddelasfotografíasfundoscópicassondemasiadopobresparaserevaluadas(84). LaNPDR,entidadclinicamentedefinidaporETDRSen1991,hareemplazadoalaretinopatíadiabética preproliferativadefinidaalolargodelestudioDRS(DiabeticRetinopathyStudy)(85).        Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética 42 M.ª del Rosario Pérez Martell  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 42 La clasificación modificada de Airline House, utiliza para la evaluación de la retinopatía diabética la demarcacióndelaretinaen7áreas,evaluandoencadaunade estas, las lesiones de la retinopatía diabética.El campo 1 se encuentra centrado en el disco óptico, el campo 2, en la mácula. Campo 3, es temporal a la mácula. Campos 47 son tangenciales a una línea horizontal pasando  por encima y por debajodeldiscoópticoyconunalíneaverticalpasandoatravésde sucentro.    Enlagráficaexpresadaanteriormente,siendoelojoderecho,lecorrespondería:  Campo1:Discoóptico. Campo2:Mácula. Campo3:Temporalamácula. Campo4:Supero–temporal Campo5:Inferior–temporal. Campo6:Superior–nasal. Campo7:Inferior–nasal(84).   LostérminoscomunmenteusadosenelestudioETDRS,yquedescribimosacontinuaciónsonlos siguientes. A. Edema macular: engrosamiento retiniano dentro de un diámetro papilardelcentrodela mácula; y/o exudados duros (≥ fotografía estandar 3) [fotografía estandar  de 30º de campo centradaenelcentrodelamácula(campo2)],dentrodeundiámetropapilardelcentrodela mácula. B. Edemamacularclinicamentesignificativo(EMCS),engrosamientoretinianocercanoódentrode 500 micras del centro de la mácula; y/o exudados duros cercanos ó dentro de 500 micras del centrodelamácula,siestáasociadoconengrosamientodelaretinaadyacente;y/ozonaózonas deengrosamientoretinianodealmenosunáreadediscodediámetroentamaño,almenosparte delcualseencuentredentrodeundiámetropapilardelcentrodelamácula. C. R.D.N.P.leve.Almenos,laexistenciadeunmicroaneurisma,ypordefinición,noincluidosenD,E,F uotrosgradossiguientesaG. D. R.D.N.P.moderada.Hemorragiasy/omicroaneurismasmayoróigualquelafotografíaestandar 2A; y/o exudados blandos, tortuosidad venosa, ó IRMA definitivamente presentes; y por definición,noincluidosenE,F,óengradossiguientesaG. E. R.D.N.P.severa.Exudadosblandos,tortuosidadvenosa,eIRMAdefinitivamentepresentesenal menosdosdeloscampos4al7ó2delas3lesionespreviaspresentesenalmenos2delos camposdel4al7,yhemorragiasymicroaneurismaspresentesenestos4campos,igualandoó excediendoalafotoestandar2Aenalmenos1deellos;óIRMApresentesencadaunodelos campos4al7eigualandoóexcediendofotografíaestandar8Aenalmenosdosdeellas;ypor definición,noincluidosenFóposterioresaG. 6  1 2 2 3 4 75 Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética Material y métodos 43  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 43 F. RetinopatíaProliferativatemprana:(retinopatíaproliferativasinlossignoscaracterísticosdealto riesgoDRS).Neovasos;ypordefinición,noincluidosenclasificaciónposterioraG. G. RetinopatíaProliferativadeAltoRiesgo:(retinopatíaproliferativaconsignoscaracterísticosdealto riesgoDRS).Neovasoscercanoaundiámetrodediscoódentrodelcentrodeldiscoóptico(NVD), mayoresóigualdefotografíaestandar10ª(cercade¼a1/3áreadedisco),con/sinhemorragia prerretiniana ó vítrea; ó hemorragia vítrea y/o prerretiniana acompañada por neovasos, tanto NVDmenordefotografíastandar10Aóneovasosenotraparte(NVE)mayoresóigualde¼área dedisco. H. Retinopatíamenossevera. I. Retinopatíamássevera.Severanoproliferativaótempranaretinopatíanoproliferativa(Earlyno ProliferativeRetinopaty). J. Severapérdidavisual.Agudezavisualmenorde5/200endosvisitasdeseguimientoseguidas(con intervalosdecada4meses). K. Moderada pérdida visual. Pérdida de 15 ó más letras entre la visita basal y el seguimiento, equivalentea“doublingoftheinitialvisualangleʺ″(20/20a20/40,ó20/50a20/100)(44). Expresamos a continuación la clasificaciónangiográfica utilizada para la valoración de nuestros pacientes:   VALORACIÓNANGIOGRÁFICADELESTUDIODEFONDODEOJO(FO);  • MACULAR:Edemamacular(EM)Focal–Multifocal/Difuso/Quístico • PERIFERÍA 1. ISQUEMIA 2. PROLIFERACIONES  VALORACIÓNDEISQUEMIASPERIFÉRICAS  GradoI.Pequeñaoclusión,menorde1/2diámentropapilar. GradoII.Focosisquémicossueltos. Isquemiaqueabarcade15diámetrospapilares. GradoIII.Isquemiaconfluentepredominanteen1cuadrante, abarcaunáreade15diámetrospapilares. GradoIV.Isquemiaenlos4cuadrantes. GradoV.Isquemiaentodalaretina. Respetaarcadastemporalessolamente.  VALORACIÓNTIPODENEOFORMACIÓN.  Retinopatíapreproliferativa Retinopatíaproliferativa Proliferacionesenpapila Proliferacionespapilovítreas Proliferacionesperipapilares(86). Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética 44 M.ª del Rosario Pérez Martell  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 44 Tabladecorrespondenciasvisuales  En nuestro estudio se realizó en escala decimal y en escala logarítmica, observándose una total correspondencia(tabla3).    DecimalLogarítmicaAmericana  10/10 1 20/20  8/100.820/25  6/100.620/30  5/100.520/40  4/100.420/50  3/100.320/70  0.2520/80  2/100.220/100  0.1620/125  1/100.120/200  1/200.0520/400Lee1/10a2,5m 1/400.02520/800Lee1/20a2,5m 1/500.0220/1000C.dedosa1m 1/1000.0120/2000C.dedosa30cm 1/2000.005 20/4000Mov.mano <1/200<0.005<20/4000Percibeluz (Tabla3)  Elseguimientomuestral,implicaba citarlos pacientesparacontrolde fondodeojo(FO),ysolicitar nuevas analíticas en periodos comprendidos de 6 meses por un periodo total de seguimiento de 5 años. La valoración final se realizaría al término del periodo de tiempo indicado, indicándoseles la posibilidaddealgunapruebacomplementariaenperiodoseguimiento–final,acriteriodeloftalmólogo hospitalario,atendiendoexclusivamenteacriteriosclínicosoftalmoscópicos. Elseguimientoanalíticoserealizóalolargode3añosdeseguimiento,continuándoseelseguimiento clínico por periodo de 2 años más, completándose por tanto 5 años de seguimiento clínico oftalmoscópico. Lospacientescomprendieronlosobjetivosdelestudio,selesexplicóque el AASadichadosisera ampliamente utilizado por cardiólogos, neurólogos e internistas con  el objetivo de protección: disminuirelriesgotrombóticosalinhibirlaagregaciónplaquetaria.Portanto,explicándoselesqueno estabademostradosueficaciaaniveldelaprevencióndeloseventostrombóticosenlaretina,nienla detención de la evolución de la retinopatía diabética, si bien este era nuestro objetivo, el intentar demostrarsueficaciaenestapatología,enladetencióndelaevolucióndelosdistintosgradosdela retinopatíadiabética,óenelenlentecimientodelaprogresióndelamismaenmayorgradoquesiel paciente no recibiera esta medicación. Los pacientes que consintieron en el seguimiento fueron aleatorizadamenteasignadosaltratamiento,óanotomarlosegúnlesasignabaelinvestigador.     Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética Material y métodos 45  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 45  7. Informaciónalospacientes.Valoración.  Alospacientesselesentregóunahojainformativadelapatologíabrevemente,explicativadelobjetivo delestudio,queamododeconsentimientoinformadointroducíaloscriteriosdeltrabajoyobjetivos. Se señala el tiempo de duración del seguimiento, durante el cual se  realizarían los análisis complementariosyexploracióndeFO. Se acuerda con el paciente que estas analíticas le serían devueltas para entregárselas a su endocrinólogo,óbienincorporadasensuHistoriaClínicaenaquellospacientesqueeranllevadosenel mismoHospital. Asímismo, los pacientes que precisan en el momento de  consulta de una valoración por otros especialistas,selescomunicaqueseprocederíaarealizarseunainterconsultaintrahospitalariaparasu atenciónconlamayorbrevedad,delapatologíaqueasílocuestiona. Se comunica a los pacientes que los que van a tomar el tratamiento, no pueden tomar otro antiagregante,ysiporcriteriodeotrasespecialidadesrequierenotramedicaciónquesustituyaala administrada en este estudio, le séa comunicado al investigador, para la notificación  y valoración posteriordentrodeloscriteriosdelestudio. Los pacientes pudieron hacer todas las preguntas que consideraron oportunas, así como sus acompañantes,siendoentodomomentodebidamenteinformados. Quedapatenteentodomomentoelcaráctervoluntariodelaparticipaciónenelestudio,asícomola posibilidadderetirarsedelmismoencualquiermomentoysintenerquedarexplicaciones.  Seleinformaalpacientede: a) losbeneficiosesperadosparaélyparalospacientesdiabéticosengeneral, b) delascontraindicacionesdelaingestadelfármaco. c) asícomodelosposiblesacontecimientosadversos,delosposiblesefectossecundarios. d) selesinformaqueseguiríantratamientodelaretinopatíadiabéticaacordealaevolucióndela mismasegúncriteriohospitalario,elprincipaltratamientodelaretinopatíadiabética,apartir delgradoRDNPsevera,eseltratamientolaser,(losactualesfármacosantiangiogénicosse encontraban en fase III FDA) y que este sería el tratamiento de los pacientes que así lo requiriesen con un criterio unificado, no obviando la necesidad de realizar otras pruebas complementarias,comoAFG,silorequierenalolargodelseguimiento,asícomocualquier tratamientoqueprecisenacriteriodesumédicooftalmólogosegúnlascaracterísticasclínicas ycarácterevolutivodesuretinopatíadiabética.  Esalolargodelseguimientodeestospacientes,cuandosecomienzaaintroducirlacirugíadecristalino mediante facoemulsificación, siendo en inicios de este estudio la técnica extracapsular la predominante,nodisponiendodeOCT. Se les comunica el  carácter confidencial de la información, meramente restringido al médico investigadorencargadodellevarelestudioPTARD. Seleinformadelnombredelmédicoencargadodesuseguimiento,lugardetrabajo,yteléfonosdel médicoinvestigadordelestudioPTARD,pudiendolocalizarleencualquiermomento,paralocualsele adjuntaenlahojadeconsentimientoinformadoeinformativadelosteléfonosdelocalización,para cualquierconsultaóduda.Quedapatentedesdeestemomentolaconecciónconelpaciente.    Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética 46 M.ª del Rosario Pérez Martell  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 46 8. Desarrollodelensayoyevaluacióndelarespuesta     Enunensayoclínicogeneralmenteexistendiversasvariablesdevaloración,variablesindependientes, asícomounavariabledependiente,variablecriterio,quecentranuestroobjetivo. EnnuestroestudiolavariabledependienteeslavariableCHANGEócambio,enlaquevaloramosla evolución de los pacientes respecto del estadío inicial tras 5 años de seguimiento. CHANGE la subclasificamosenaquellospacientesquepermanecenenelmismoestadío,evolucióndeRDNPlevea RDNPmoderada,RDNPmoderadaaRDNPsevera,RDNPleveaRDNPseveraRDproliferativa,RDNP severaRDproliferativa(*dentrodeestesubgrupo,elcambiodeseveroaproliferativoydentrodeeste evolución sin/con CAR). Procedemos posteriormente a una recodificación de CHANGE (CAT) en permanece,RDNPleveevolucionaaRDNPmoderada,leveómoderadaevolucionaaRDNPseveraRD proliferativa,RDNPseveraRDproliferativaconlascaracterísticasexpuestas*. Unanuevarecodificación(C)nosaportalavaliosainformacióndequelospacientespermanezcanenel mismoestadíoóevolucionen.    Lasvariablesindependienteslasexponemosacontinuación:  VariablesOftalmológicas  (Todaslasvariablesoftalmológicashansidovaloradasindividualmente,asícomoconjuntamenteAO) AGUDEZAVISUALBASAL(AVB). AGUDEZAVISUALENELESTUDIOFINAL(AVF). ValoraciónseparadaAOenambasvariables  AGUDEZAVISUALNONUMÉRICAESTUDIOBASALYENESTUDIOFINAL. • Menosde0.1=0.05 • Cuentadedos=0.02 • Movimientodemanos=0.005 Variableprincipaldevaloración:  Variablesindependientes:  Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética Material y métodos 47  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 47 • Percibeluz≤0.005;paranuestroestudioaplicamoselvalor0.001. • Amaurosis=0  DESCENSODEAGUDEZAVISUALPORCATARATASENESTUDIOFINAL. ValoraciónindependienteAO.  PÉRDIDAVISUALENELESTUDIOFINAL.  PRESIÓNINTRAOCULARBASAL. ValoraciónindependienteAO  CATARATAS • Nooperado. • Operadoinicioestudiobasal. • Operadoenelseguimiento. • Esperacirugíaenelestudiofinal ValoraciónAOeindependientemente.  LASERPREVIOALSEGUIMIENTO. • No • Si,focal • Si,enprogramadepanfotocoagulación. • Panfotocoagulaciónrealizadaaliniciodelestudio  LASERALOLARGODELSEGUIMIENTO. • No • Si,focal. • Fotocoagulaciónparcial. • Si,enprogramadepanfotocoagulación. •  RUBEOSISIRISESTUDIOBASAL.  RUBEOSISIRISESTUDIOFINAL. ValoraciónAOeindependientemente.  Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética 48 M.ª del Rosario Pérez Martell  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 48 MIOPÍA. • No • Hasta1.2dioptrías. • De1.2hasta2.5dioptrías. • De2.5hasta5dioptrías. • De5a7dioptrías. • Mayorde8dioptrías. ValoraciónAOeindependientemente.  TRATAMIENTOANTIGLAUCOMATOSOALOLARGODELSEGUIMIENTO. Por definición, fueron excluidos de la incorporación al estudio aquellos pacientes con tratamiento antiglaucomatosoenelestudiobasal.Lospacientesqueloprecisaronalolargodelmismo,nofueronexcluidos, incluyéndosecomovariable.  OPERADODEGLAUCOMA. RealizalavaloraciónporseparadodeAO. Incluyepacientesoperadosdeglaucomaalolargodelseguimiento.Pordefinición,singlaucomaenelestudio basal.  MICROANEURISMASY/OMICROHEMORRAGIAS. • Microaneurismassólo. • Microaneurismasy/omicrohemorragias. Estavariablesevaloraespecificamenteenpacientesconretinopatíaleve,nosevaloraenlasmoderadasy severasaisladamente. ValoraciónAOeindependientemente  EXUDADOSDUROSESTUDIOBASAL.  EXUDADOSDUROSESTUDIOFINAL. • No • Dispersosyaislados. • Afectandomácula. • Granafectaciónmacular(parcialótotaloclusiónmacular). ValoraciónAOeindependientemente  Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética Material y métodos 49  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 49 EDEMAMACULARESTUDIOBASAL. EDEMAMACULARENELSEGUIMIENTO.  EDEMAMACULARCLINICAMENTESIGNIFICATIVO(EMCS)ESTUDIOFINAL. Sonvariablesbinarias.  PAPILAENEST.FINAL. Variablebinaria  VALORACIÓNISQUEMIASPERIFÉRICASENGRADOSSEGÚNAFGBASALAO. • GradoI. • GradoII. • GradoIII • GradoIV. • GradoV.  ISQUEMIASPERIFÉRICASSEGUIMIENTO.  ISQUEMIASPERIFÉRICASESTUDIOFINAL. ValoraciónAOeindependientemente.  GLAUCOMANEOVASCULARENELSEGUIMIENTO. Incluyepacientesquedesarrollaronglaucomaneovascularenelseguimiento.  GRADODERDNPSEVERAENELESTUDIOBASAL. • Severa. • Muysevera. GRADODERDPROLIFERATIVABASAL • Proliferativasinsignodealtoriesgo. • Proliferativaconsignodealtoriesgo.  HEMOVÍTREOENELSEGUIMIENTO.    Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética 50 M.ª del Rosario Pérez Martell  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 50 HEMOVÍTREOENELESTUDIOFINAL. • Enunaocasión. • Hemovítreoproducidoenmásdeunaocasión.(derepetición). Añadimosunanuevavariableconvaloracióndeambas(seguimientoyalestudiofinal).  VITRECTOMÍABASAL. Vitrectomíabasal,incluyepacientesconvitrectomíapreviaaliniciodelestudio.  VITRECTOMÍAENELSEGUIMIENTO. • vitrectomíaenunaocasión • vitrectomíamásdeunavez. • vitrectomíapreviaaliniciodelestudio.  VITRECTOMÍAENELESTUDIOFINAL. • Enunaocasión. • Vitrectomíaenmásdeunaocasión. Vitrectomíaenelestudiofinal,incluyepacientesqueesperanvitrectomíaenelestudiofinal.  TROMBOSISVENOSAESTUDIOFINAL. Noseincluyóningúnpacientecontrombosisvenosaalestudiobasal.  AGUJEROMACULARESTUDIOFINAL. NoseincluyóningúnpacienteconAMenelestudiobasal.  MEMBRANAEPIRRETINIANA–SUBMACULARESTUDIOFINAL. Noseincluyóningúnpacienteconestapatologíaenelestudiobasal.  DEGENERACIÓNMACULARASOCIADAALAEDADESTUDIOFINAL(DMAE). NoseincluyóningúnpacienteenelestudiobasalconDMAE.  DESCENSODEAGUDEZAVISUALPORCATARATASENELESTUDIOFINAL.  PÉRDIDAVISUALALFINALDELESTUDIO. Porcentajedepérdidavisualrespectodelainicial.IncluyevaloraciónporseparadodeAOenelestudiofinal.  Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética Material y métodos 57  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 57 9. Definiciones – DiabetesMellitus:Concentracióndeglucosaplasmática≥7mmol/L(ó126mg/dL)ó≥ 11.1mmol/L(ó200mg/dL,2horasdespuésdesobrecargaoralde75gdeglucosa(87). – DefinicióndeHTAsegúncriterioOMS: HTAsistólica≥140mmHgy/odiastólica≥90mmHg. – DefinicióndeHTAsegúncriterioNACEP–ATPIII: HTAsistólica≥130mmHgy/odiastólica≥85mmHg. – Duracióndeladiabetesfuédefinidaporlahistoriapersonal,comoelperiodoentre el diagnóstico de la enfermedad y la edad que tenía el paciente al inicio del seguimiento. – ControlmetabólicosegúnEuropeanDiabetesPolicyGroup(Tabla–4)(88): Tabla–4.ControlmetabólicoValoresenmg/dl HbA1C(%)ColesterolTHDLcolesterolLDLcolesterolTg Riesgomicrovascular<7.5>230<39>155>200 Riesgomacrovascular>6.5185–23039–46115–155150–200  – Descensointensivodeglucemia=HbA1Cmenor6%.(89)ómenorde6.5%(90). TratamientostandarHbA1C=7.0–7.9%(89). – Intoleranciaaglucose=segúnWorldHealthOrganization,nivelglucosaplasmática ≥5.3mmol/L≥95mg/dl(91). – Síndrome metabólico según criterio NCEP – ATPIII = definido como 3 ó más características de las siguientes, 1 –obesidad central de la cintura > 102 cm (varones) ó 88 cm (mujeres), 2 – HTA: TA ≥ 130/85 mmHg, ó tratamiento farmacológico, 3 – niveles de HDL colesterol: < 40 mg/dl (varones) ó < 50 mg/dl (mujeres), 4 – Tg ≥ 150 mg/ dl, 5 – nivel de glucosa plasmática≥ 110 mg/dl (91)(124). – Mejor agudeza visual corregida (AV) siguiendo el criterio modificado del estudio ETDRS:Deteriorovisualyseverodeteriorovisualdefinidocomolamejoragudeza visualcorregidaparaelmejorojode20/40(doublingofthevisualangle)y20/200 respectivamente(92). – CriteroEURODIAB:criteriocreadoennuestroestudioparavalorarlapérdidavisual corregidoparacataratas,miopia,DMAE,Agujeromacular,hemovítreo.Valoramos; primeracategoría,nodeteriorovisual,segundacategoría,descensodeAVde1a 0.6,terceracategoría,descensodeAV≥del50%.NingúnpacientepartedeAV1.25. Comohemoscomentadopreviamente,valoramos el mejor ojo,acordeaestudios ETDRS. – Evolución,evaluandoelojo conpeorgrado.(ojoconpeorgradoenlaevaluación inicial,paragrado,criterioevolución,acordealaclasificaciónexpuestaenpag40– 41.  Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética 58 M.ª del Rosario Pérez Martell  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 58 Estudiodelaboratorio  • Valoresdereferenciaanalítica:Gr(hombres4.5–5.30x106/mmÚ,mujeres4.10–5.10x 106/mmÚ),Hto(Hombres37–49%,mujeres36–46%),Hb(hombres13–18g/dl,mujeres 12 – 16 g/ dl)), Plaquetas (140 – 400 x10Ú/mmÚ),Fibrinógeno(203 – 472 mg/dl) el fibrinógenofuérealizadoenACLadvanceInstrumentationLaboratoryCompany–Lexington, MA02421–3125(USA). • Valoresdereferenciabioquímicos:HDL(40–60mg/dl)),LDL(inf155mg/dl),ColesterolTotal (120–200mg/dl),Triglicéridos(35–150mg/dl)),Creatinina(0.4–1mg/dlenmujeres,0.6– 1.2 mg/dl en hombres), Magnesio (1.58 – 2.55mg/dl), Glucemia (75 – 120 mg/dl), Hemoglobinaglicosilada(5.2–7.7%Hbtotal),HbA1C(4.6–6.4%Hbtotal),Albuminuria(20– 200microgramos/min),Cociente(correcciónalbuminuriapara elvalordecreatinina, valor normalde0–30). • Estasanalíticasfueronrealizadascada4–6mesesporunperiodode3años,sintetizándoseen analíticasalestudiobasal,seguimiento,estudiofinal. • Excreciónurinariadealbúmina(UAE),fuemedidoparalospacientesindividualmente cada 4 – 6 meses, consistiendo en medición de orina de 1ª hora de la mañana. Los pacientesfueroninstruidosdeabstenersederealizarejerciciosextenuantesantesdela recogidadelamuestrasimpledeorina.  LospacientesfueronclasificadosenlassiguientesclasesdeUAE: 1)Noalbuminuria<30mg/24h; 2)Microalbuminuria30–300mg/24h;Ladefinicióndemicroalbuminuriafuerealizadaenbasealos conceptosuniversales,atendiendoalosvaloresde30–300mg/24hó20–200microgramos/min. 3)Macroalbuminuria>300mg/24h.   B. Análisisestadístico Seharealizadounestudiolongitudinalprospectivodecarácterexperimental,enelquealossujetos participantes se les ha asignado aleatoriamente a uno de los dos grupos (Adiro/no Adiro). Las características generales, variables oftalmológicas, tratamientos seguidos y determinaciones de laboratoriodelossujetosdelamuestraenelmomentobasalsepresentanparacadaunodelosdos grupos(Adiro/noAdiro).Lasvariablescategóricasseresumenenporcentajes,lasvariablesnuméricas con distribución normal en medias y desviaciones estandar (DS), y las variables numéricas sin distribuciónnormalenmedianasypercentiles5(P5)y95(P95).Laexploracióndelanormalidadse llevóacabo mediante diagramasde cajasy barrras, medidasde asimetríay curtosis y,finalmente, medianteeltestdeShapiro–Wilk.Lascomparacionesentregruposerealizaronmediantelaspruebas deFisheróX 2paralasvariablescategóricasyelt–testóeltestdeWilcoxon–Man–Whitneypara lasvariablesnuméricas,dependiendodelanormalidadónodeladistribucióndesusdatos.Deigual modo, en aquellos casos en que el número de grupos a comparar es mayor que 2, se realizó la comparaciónmedianteelanálisisdelavarianzaóeltestdeKruskal–Wallis,nuevamentedependiendo delanormalidadonodelasdistribuciones.Enloscasosenqueenlascomparacionesentregrupose Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética Material y métodos 59  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 59 detectóqueexistíandiferenciasenlascondicionesbasalesdealgunavariablecontínua,medidasobre los sujetos, se procedió a realizar el ajuste por dicha variable contínua, estimándose medias y proporcionesajustadasutilizandoanálisisdelacovarianzayregresiónlogística.Cuandolosmodelosasí lorequeríanseprocedióarealizarcambiosdeescala(transformacioneslogarítmicas,transformaciones deBox–Cox)conobjetodequeseverificasenhipótesisdelinealidadynormalidad.Enalgunoscasos sehanutilizadomodelosaditivosgeneralizados(GAM)paraajustarpatronesnolinealesenlaregresión logística. ElanálisisdelosdatossehallevadoacaboconlospaquetesestadísticosSPSS15yR2.12(93). Seestablecesignificaciónestadísticaanivel≤de0.05. Loscriteriosquedeterminaríanlafinalizacióndelensayoseríanmeramentelaseleccióndeltiempo establecido como seguimiento, al considerarse a los 5 años del ttº antiagregante valorable para observarlaefectividadónodelmismoennuestrapoblacióndepacientesdiabéticos.  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 61                Resultados Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética Resultados 63  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 63 Estadísticadescriptiva   DescripcióndelacohortedepacientesdelestudioPTARD El estudio PTARD es un grupo representativo de pacientes T2MD, representado por 35.2% de individuosvaronesy64.8%mujeres.Ladistribucióndelospacientesporsexo,existeunaproporción superiordemujeres.Laedaddediagnósticomásfrecuenteseencuentracomprendidaenelintrevalo de40–50años,siendolamediaalos47años,diagnosticadosel25%delosindividuosenelintervalo hastalos41añosyel75%dentrodelos54años.Representandolosvaloresextremos30y70 años. Laedadmediadelospacientesalestudiobasalennuestroestudioesde61años,siendoelintervalo másfrecuenteelcomprendidoentrelos55y65años,conunvalormínimoymáximode39y80años respectivamente.Alcomienzodelestudiobasal,elvalormediodeduracióndediabetesesde14años, entendiéndoseasícomodiabetesdelargaduración.El50%delospacientespresentaunaduraciónde diabetesmenoróigualque13años,siendoelintervalomásfrecuenteelcomprendidoentre5–10 años.Paraladuracióndediabeteselvalormínimoes1año,yelvalormáximo30años.Conrespecto delahistoriafamiliardediabetes,estaexisteenmásdeun80%delospacientes,siendolaHªfamiliar dediabetesmásfrecuenteenlospacientesDMNIDenfamiliaresdeprimergrado.Encuantoalnivel educacional,soloel1%delospacientestieneestudiossecundarios,el80%estudiosprimariosyel19% son analfabetos. No representa los  pacientes del estudio PTARD una cohorte de pacientes exbebedores, ni exfumadores,yaque el 97% de lospacientesno sonexbebedoresy 76 %de los pacientesnosonexfumadores,nosiendobebedoresnifumadoresenelperiododeseguimiento.El tiempo que fumó en años,el valor medio de nuestros pacientes se encuentra comprendido en el intervalode5–15años,siendoelvalormásfrecuente<de5años,yencontrándoseelpercentil75 dentrodeestevalornofumadoresó<5años. Enlasvariablesoftalmológicasobservamos,quelamayoríadenuestrospacientesnopresentadefecto refractivomiópico,hastaelpercentil90nuestrospacientesnotienendefectorefractivomiópicoó esteesmenorde2.5dioptríasdemiopía.Lapresiónintraocular(PIO),75%delospacientestienenPIO comprendidaentre10–18mmHg,conmásfrecuenciaentre12–14mmHg. Lasvariablessistémicas,HTAeneliniciodelestudioseencuentraenel49%delospacientes.Envalor mediodeHTA,lamediadenuestrospacientesseencuentraconHTAsistólicaduranteelseguimiento (>140mmHg),conTAdiastólicaenrango(8085mmHg).LaTAsistólicaenelseguimiento,lamediade nuestrospacientesseencuentranenintervalo140–145mmHg,siendoportantopacientesquese mantienenhipertensosalolargodelseguimiento.ParaTAdiastólicaenseguimientonuestracohorte depacientesseencuentraenintervalocorrespondientea80–85mmHg,valorconsideradodentrode límitesdenormalidad. Debido a que el componente lipídico forma parte del síndrome metabólico, destacamos entre los tratamientos el tratamiento antilipémico, observando que en el estudio basal, con tratamiento antilipémicofibratoseencuentran13%delospacientes,conInhibidoresCºAreductasaun10%delos pacientes. Describimosacontinuaciónlascaracterísticasbasalesdelamuestra,enlaquehemosconsideradoun diseño de grupos paralelos, grupo sin Adiro/grupo con Adiro, valorando los factores conocidos de riesgoenevolucióndelaretinopatíadiabética,ylosfactoresquepodemosconsiderardeprotección, conelobjetivodevalorarsuposibleefecto,asícomosugradocontributivoenlavaloraciónfinalde nuestrosobjetivossiestetuvieralugar. Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética 64 M.ª del Rosario Pérez Martell  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 64  Característicasbasalesdelamuestra.Descripcióndelamuestraen funcióndelgrupoAdiro/noAdiro  Tabla1.Característicasdelamuestrabasales VariablesSinAdiro(n=48)ConAdiro(n=57) p Género,hombres16(33.3%)21(36.8%)N.S. Edadalestudiobasal62.3±7.960.5±7.6N.S. Edadaldiagnóstico47.1±9.547.3±10N.S. Duraciónañosdediabetes15(3–30)12(4–27.3)N.S. HTA28(60.9%)31(58.5%)N.S. Insulina28(58.3%)25(43.9%)N.S. ACV1(2.1%)3(5.3%)N.S. Cardiopatía11(22.9%)18(31.6%)N.S. Neuropatía4(8.3%)2(3.5%)N.S. Nefropatía7(14.6%)8(14%)N.S. Anemiaferropénica17(35.4%)22(39.3%)N.S. ArteriopatíaPeriférica3(6.2%)3(5.3%)N.S. Hªfamiliardediabetes75.6%88.23%N.S. Tabla2.Variablesoftalmológicasenelnivelbasal VariablesSinAdiro(n=48)ConAdiro(n=57) p Gradoretinopatía, Leve/moderada/severaprolif 16/16/16(33.3%/33.3%/ 33.3%) 16/19/22(28.1%/33.3%/ 38.6%)N.S. Retinopatíaproliferativa8(17.4%)9(16.1%)N.S. AgudezaVisual,OD0.6(0.04–1)0.6(0.02–1)N.S. AgudezaVisual,OI0.6(0.003–1)0.6(0.08–1N.S. LáserPrevio20(43.5%)36(65.5%).044* Rubeosisbasal,OD2(4.2%)1(1.8%)N.S. Rubeosisbasal,OI0(0%)0(0)N.S. Miopía1(2.6%)5(10.6%)N.S. Microaneurismay/ohemorragia16(33.3%)14(25.5%)N.S. Exudados,OI   N.S. No21(58.3%)26(56.5%)  Dispersosaislados7(19.4%)10(21.7%)  Afectandomácula5(13.9%)7(15.2%)  Granafectaciónmacular3(8.3%)3(6.5%)  Exudadosafectandomácula,OI7(20.1%)11(24.6%)N.S. Exudados,OD   N.S. No22(62.9%)16(35.6%)  Dispersosaislados6(17.1%)18(40%)  Afectandomácula6(17.1%)7(15.6%)  Granafectaciónmacular1(2.9%)4(8.9%)  Exudadosafectandomácula,OD7(20%)11(24.4%)N.S. ExudadosafectandomáculaOI8(22.2%)10(21.7%)N.S. Edemamacular,OD23(51.1%)36(667%)N.S. Edemamacular,OI25(54.3%)33(60%)N.S. Isquemiaperiférica9(22%)10(22.2%)N.S. PresiónIntraocular,OD15.5(10–19.45)14(12–20)N.S. PresiónIntraocular,OI15.82±2.4415.21±2.3N.S. Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética Resultados 65  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 65 Tabla3.Tratamientosseguidosporlospacientesenelestudiobasal VariablesSinAdiro(n=48)ConAdiro(n=57) p Antihipertensivos    Betabloqueantes3(6.5%)8(14%)N.S. IECA17(37%)13(22.8%)N.S. Calcioantagonistas11(23.9%)15(26.3%)N.S. Diuréticos1(2.2%)4(7%)N.S. Antiadrenérgicos 0 3(5.3%)N.S. Antihip.Noantiadrenérgicos21(45.7%)28(49.1%)N.S. Tratamientodiabético    Insulina28(58.3%)25(43.9%)N.S. ADO18(37.5%)32(56.1%)N.S. ADOeINS(seguim)5(11.4%)7(13.7%)N.S. Gliclacida(ADO)2(4.3%)0(0%)N.S. CambiodeTTodeADIRO 6 5  Antilipemiantes    Fibratos5(11.6%)8(15.1%)N.S. IhibidoresCoAReductasa4(9.3%)6(11.3)N.S.  Tabla4.Determinacionesdelaboratorioenelconjuntodelamuestrabasales VariablesSinAdiro(n=48)ConAdiro(n=57) P Colesterol221.1±50.3227.8±43.6N.S. Hdl42(30.3–64.7)44(30.6–59.8)N.S. LDL141.8(86.16–218.88)152.7(87.23–210.89)N.S. Triglicéridos156.5(76.5–408.85)137(66.3–292.7)N.S. Fibrinógeno328(265.2–470.1)341(253.8–503)N.S. HbA1C 9.32±1.79.2±1.7N.S. Magnesio2.1(1.63–2.46)2.1(1.57–2.43)N.S. Albuminuria1(0.21–106)1.67(0.31–46.3)N.S. Creatinina0.79(0.55–2.07)0.79(0.59–1.19)N.S. Creatininaorina50.9(17.49–102.23)55.2(29.33–107.92)N.S. Albuminuria/creatinina0.01(0.01–2.47)0.03(0.01–0.73)N.S. Glucemia186(116.45–309.3)227(109.7–327.3)N.S. Hematocrito41.7(36.92–49.88)42.6(36.72–52.23)N.S. Hemoglobina13.5(11.93–16.57)14(12.14–16.96)N.S. Hematíes4.78(4.03–5.62)4.96(4.03–5.91)N.S. Plaquetas250(143.9–393.5)229(162.8–329.4)N.S. Hbglic12.03±2.5412.01±2.53N.S.  Enlacomparacióndelascaracterísticasbasalesdelamuestrasehaprocedidodelsiguientemodo:en lasvariablescontinuassehacontrastadolanormalidadmedianteeltestdeShapiroWilk.Enaquellas variablesparalasqueseaceptalanormalidad,losgrupos(conadirosinadiro)secomparanmediante elttestysereportansumedia±desviacióntípica;enlasvariablesnonormales,lacomparaciónse realizamedianteeltestdeWilcoxonMannWhitneyysereportalamediana(percentil5percentil95). Paralasvariablesderecuento,sepresentanºdesujetosyporcentaje,ylacomparaciónentregruposse llevaacabomediantelostestdelachicuadradoodeFisher. En las variables analíticas: plaquetas, triglicéridos, glucemia, creatinina en orina, la normalidad se consigue mediante transformación logarítmica. Para el resto de las variables, se ha utilizado la transformacióndeBoxcoxparaconseguirlanormalidad,realizándoseelloconlosparámetrosquese indican:fibrinógeno(0.5),HDL(0.5),creatinina(1),albuminuria(0.3),cociente(0.45).ElMgnoseha podidotransformaracriteriodenormalidad. Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética 66 M.ª del Rosario Pérez Martell  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 66 Para nuestra clasificación clínica, valoramos los pacientes según la clasificación internacional ETDRS (pag40–41)sibienennuestroestudioestadísticovaloramoslaretinopatíaengradoRDNPleve,RDNP moderado, (según clasificación de estudio ETDRS expuesto previamente),  RDNPsevera RD proliferativaincluye este grupo los pacientescon RDNP severayretinopatíadiabéticaproliferativa (RDP)edecuándonosamotivosestadísticos.  EnnuestrogrupodeestudioseadmitieroncomopacientesconRDNPleveacordealaclasificación expuesta previamente, (incorporando en dicho grupo) pacientes que habían tenido un único tratamiento laser focal. RDNP leve Incorpora retinopatía leve con un único laser previo focal 6 pacientessinAdiroy7pacientesconAdiro.Enelmomentodeincorporarsealestudioningúnpaciente conRDNPleveteníaedemamacularniexudadosalgodonosos. Retinopatíahipertensivaydiabéticaalavezsedetectóen2pacientesconRDNPleve,2conRDNP moderada,y1conretinopatíasevera,todosellosperteneciendoalgrupoAdiro,siendoestosdegrado ≥de2.  En las tablas 1 – 4, observamos que los grupos son comparables entre sí, al no existir diferencias estadísticamentesignificativasentrelasdistintasvariables.  La variable laser previo al seguimiento, presenta una  diferencia con una ligera significación entre ambosgrupos,estudiamossiestavariableinfluyeenlaevoluciónclínicadenuestrogrupodepacientes (referenciamospag97). Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética Resultados 73  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 73 1. ElgrupoconAdiro,cualquieraqueseaelgradoderetinopatíadepartida elporcentajedelosquehanempeoradoesmenorqueenelgruposinAdiro. 2. Tantocon,comosinAdiro,elgrupoenquesedamayorporcentajedeempeoramientoson losqueinicialmenteteníanRDNPmoderada. ElporcentajedepacientesquedetratamientoADOpasaainsulina,hemosobservadoesigualenlostres gruposrepresentativosenesteestudioderetinopatíadiabética,norepresentandoportantoeltratamiento coninsulinaunfactorderiesgoevolutivo. Analizando estos datos en la que se ha controlado además  por la TAsis mediante regresión logística observamoslasiguientetabla(tabla13):  Coefficients:EstimateStd.ErrorzvaluePr(>|z|) (Intercept) 0.3876 0.6237 0.6210.5343 grupoconAdiro200 1.19950.5259 2.2810.0226* grado_1moderada1.58530.63262.5060.0122* grado_1severa 0.42720.6503 0.6570.5113 HTAsis 0.71010.53231.3340.1822  OR2.5%97.5% Intercept0.6786643 0.19207812.2949053 grupoconAdiro2000.30135640.10278670.8231702 grado_1moderada4.88062661.468632517.9040490 grado_1severa0.65235500.17732152.3355004 HTAsis 2.03417790.72491765.9527133  La regresión logística confirma que utilizar Adiro es protector frente a la evolución, y el partir de una retinopatíamoderadaconstituyeunfactorderiesgo.   (Gráfico2–3)  En los gráficos 2 y 3, observamos los grados de RDNP leve, RDNP moderado y RDNP severo – RD proliferativo,con/sinAdiro,lapermanencia,(lanoevoluciónalestadíosiguiente),esmayorenlospacientes conAdiro. Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética Resultados 75  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 75  Objetivossecundariosdenuestroestudio  Elpropósitodelosobjetivossecundariosdenuestroestudioesidentificarfactoresasociadosconelriesgo deprogresiónderetinopatíayconelriesgodepérdidavisual.HemosobservadoquepartirdeunaRDNP moderada representa mayor riesgo evolutivo, este apartado, como veremos a continuación lo vamos a desarrollarhastaelfinaldenuestrotrabajo,yaquelainteraccióndelasdistintasvariablesnoshaceque continuemosindagandoconelobjetivodelmismo. Las características basales de los pacientescon RDNP moderada no nos aporta ningún factor estadísticamentesignificativocomocausantedeesteriesgo. Valoramosacontinuaciónlosposiblesfactoresderiesgo:   1–Factoresderiesgosegúngrado  Valoramosporgradolasdistintasvariablesquepuedenserfactorderiesgoódeprotección paralaretinopatíadiabética.   1.1–Edadbasal  SabemosqueenpacientesT2MDlaincidenciaderetinopatíadisminuyeenmayoresde60años. EnnuestrogrupodepacientesobservamosquelospacientesconRDNPmoderadatienenelmayor valor de medias por edad a la entrada del estudio. Sinembargosonlosque tienenmayor riesgo evolutivo. Tabla14.Edadbasal–Grado  RDNPleveRDNPmoderadaRDNPSeveraRDprolif Edadbasal≤60años14(28.6%)11(22.4%)24(49%) Edadbasal>60años18(33.3%)23(42.6%)13(24.1%) P–valor 0.018*   1.2–Analíticageneralbasal–grado 1.2.1–Magnesiobasal Sedetectandiferenciassignificativasenelmagnesiobasalenlostresgradosderetinopatíaestadísticamente valorados(testdeKruskalWallis,p=0.025*)(Tabla15,gráfico4).  Tabla15RDNPLeveRDNPModeradaRDNPSeveraRDprolifPvalor Mgbasal2.1±3.51.98±2.3 2±2.80.025 VariablecontinuamediaconIC95%. Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética 76 M.ª del Rosario Pérez Martell  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 76 Estaasociaciónnosedetectaenmagnesioenelseguimiento. (Gráfico–4)  1.2.2–LDLbasal Tabla16.VariableLDLbasal RDNPLeveRDNPModeradaRDNPSeveraRDprolifPvalor(Anova) LDLbasal159.46(144.4–174.5)146.98(132.63–161.3)136.05(121.9–150.2)0.022* VariablecontinuamediaconIC95%.  Elp–valorsehacalculadomedianteANOVAsobreellogaritmo(LDL)trascomprobarsunormalidad mediantetest deShapiroWilk(Shapiro test= 0.17).ObteniendoANOVALog(LDL)en funciónde gradounp–valor0.022,loqueimplicaqueLDLvaríaconelgradoderetinopatía.   1.2.3–Tratamientoantilipémicobasal ∗EnelestudiobasalIndependiéntementedelgradoderetinopatía,nosencontramosconqueexistemayor númerodepacientesquenoestanentratamientoconantilipémicos;sinllevartratamientoantilipémico fibratoseencuentraun86%delospacientes,estanconestetratamientoun13%,yrepresentandodeeste un10%laRDNPmoderada. ParainhibidoresHMGCºAreductasa,el89%delospacientesnolollevancomotratamiento,estandocon estetratamientoun10%,representandoun7%conestetratamientolaRDNPleve. NoencontramosrelacióndetratamientoantilipémicoconlavariableLDLanteriormentepresentada. Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética Resultados 77  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 77 1.2.4–Variablessindiferenciaasociativaestadísticamentesignificativa –HTAbasal:Ennuestrogrupodeestudio,laHTAbasalrepresentaunadistribución;porcentajecreciente deHTAamayorgradodeseveridadderetinopatíadiabética;con10%menornºdepacientesengrado RDNPleveconHTA,y10%másdepacientesconHTAestandoengrupoRDNPseveroRDproliferativo(para TAsis>140mmHg). –TAsistólicaseguimiento:lospacientesconRDNPmoderada,mantienenenvalormediolaTAsis másalta. –Tratamientoinsulina:haymáspacientesconRDNPseveraRDproliferativa,quetienentratamiento insulina,ymásconRDNPlevequenotienentratamientoinsulina,(porcentajecrecientedemenora mayorseveridadderetinopatía). –Duracióndeladiabetes,edadaldiagnóstico,exfumador,tiempoquefumóenaños,fibrinógeno, (cuantitativamente en porcentaje creciente con aumento de grado de severidad de  retinopatía diabética),HbA1C(distribucióndevalorcrecientesparalavariableHbA1C>7.5conelaumentode severidaddelaretinopatía). –Valoresanalíticosderiesgomicrovascular:colesteroltotal,HDL,Tg. –Variablesoftalmológicas:valorandolaprogresióndelaretinopatíadiabéticaobservamosnohay diferencia entre RDNP leve, RDNP moderada y RDNP severa RD proliferativa para presión intraocular,miopía,operadocataratasbasal–final. –Tratamientoantihipertensivo:Betabloqueantes,Calcioantagonistas,Antiadrenérgicos,diuréticos, IECA. –Tratamientoantidiabéticooral:Glibenclamida,Gliclacida,Glipizida,Metformina,Clorpropamida, (correspondiendoacambiodetratamiento: ADOa insulina enseguimiento, elmenorp – valor= 0.095). –Microalbuminuriabasal:novalorableporeltamañomuestral.Albuminuriaenfuncióndegrado,se objetivaennuestrospacientesmayorporcentajesegúngradodeseveridadderetinopatíadiabética. –ParaHTº<37,Hb<13noexistediferenciaparagradodeseveridadderetinopatíadiabética.    1.2.5–Modeloderegresiónlogísticamultinomialdelavariablegrado Evaluamoslaasociacióndelavariablegradoconlaseveridaddelaretinopatíaaliniciodelestudio: las únicas variables que mostraron asociación significativa fueron HTA basal  (p=  0.036) y microalbuminuria(p=0.024). NingunadelasvariablesmuestraasociaciónentrelospacientesconRDNPleveyRDNPmoderada,si influye en la diferencia entre RDNP leve y RDNP severaRD proliferativo: HTA basal y microalbuminuria.HTAbasalcategoría“sihipertenso”tiendenatenerunamayormicroalbuminuria. Elrestodelasvariablesnoexistedependenciacuandoseintroducenenmodelologísticomultinomial comoporejemplo;sexo,edaddco,edadalcomienzodelestudio. Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética 78 M.ª del Rosario Pérez Martell  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 78 2–HbA1CcomopredictordelaEvolucióndelaRetinopatíaDiabética __________________________________________________________  DadalareferenciaconocidadeserlaHbA1C,factorderiesgoindependientecomopredictordela evolucióndelaretinopatíadiabética. Ennuestroestudio,valorandoenpercentileslaHbA1Cbasalyenseguimiento(tabla17–18):  Tabla17.ValorespercentileHBA1Cbasalyseguimiento PercentilesP20P40P60P80P100 HBA1Cbasal7.738.829.6610.6313.64 HBA1Cseguimien7.538.419.3710.0212.6  Tabla18.HBA1Cbasal–valorpredictivodeevoluciónalos5añosdeseguimiento Permane–RDNPLeveevolucmodEvoluc.aRDNPseveraRDproliferativPvalor ≤P2012(66%)6(33%) ≥P809(45%)11(55%)0.20 Tabla18.HBA1Cbasal–valorpredictivodeevoluciónalos5añosdeseguimiento Permane–RDNPLeveevolucmodEvoluc.aRDNPseveraRDproliferativPvalor ≤P209(50%)9(50%) ≥P807(51%)10(59%) 0.73  Comparamospercentiles1ºyúltimodeHbA1Cbasalvalorandolaposibilidaddeserpredictordeevolución delaretinopatíadiabéticadesde:unapermanenciaenmismoestadíoóevolucióndelospacientesdeRDNP leveaRDNPmoderadacomparativamenteagradodeRDNPseveroRDproliferativosin/conpérdidavisuala los5añosdeseguimiento;ennuestracohortedepacientes,entratamientoAdiroel50%delospacientes, aparentanoserpredictordelaevolucióndelaretinopatíadiabética(p=0.20).Enlamismatablaenlaparte inferior realizamos la misma comparación, con los mismos percentiles con HBA1C seguimientoesta valoración tampoco resulta significativa como predictora de la evolución de la retinopatía diabética. En todoslosgruposlaHbA1Ctiendeapermanecerestacionaria,conlevetendenciaadisminución,menosde unaunidaddeHbA1C,alolargodelseguimiento.           A continuación, valoramos  HbA1C por grado y grupo, así como creatinina, HTº, Hb en función de gradoylasvariablesanalíticassegúngrupo.      Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética Resultados 79  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 79 3–Asociaciónanalíticabasal–evolutivaen3añosseguimiento _________________________________________________________________  3.1–HbA1Cbasalyseguimientoenfuncióndegrado SabemosquelaHbA1Crepresentaelcontrolglucémico(índicedelaglucosaplasmática),enlospacientes diabéticosenlos3mesesprevios,porloqueindagamosatravésdeestaanalíticaelestadodeestosvalores basalyseguimiento,encontrándonoscon:  (Gráfico–5)   HbA1Cenfuncióndegradoenelestudiobasal,observamoslospacientestienennivelHbA1Cmás elevadoconformeaumentaelgradodeseveridaddelaretinopatíadiabética(valorN.S.),mientras que para HbA1C en el seguimiento observamos un leve mayor control en los pacientes con RDNP moderadaaunquevalorN.S.(p–valorparaseguimiento=0.66).Parabasal–seguimientop=0.01.*   3.2–DiferenciaHbA1C–grado Valoramos analítica basal – seguimiento:a nivel basal observamos porcentaje creciente en microalbuminuria,HbA1C,congradodeseveridaddelaretinopatíadiabética,siendo significativo estadísticamenteparaladiferenciaHbA1Cbasal–seguimientocomoobservamosengráfico–6. La diferencia HbA1C se asocia con el grado de retinopatía diabética, y el grado de retinopatía diabética(esconsecuenciadelaevolución)seasociaconlaevolución,peroladiferenciaHbA1Cnose asociaconevolución,niconlacapacidadpredictivaevolutiva,talcomohemosvistopreviamente. Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética 80 M.ª del Rosario Pérez Martell  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 80  (Gráfico–6) Este gráfico muestra la diferencia en HBA1C entreelseguimientoyelestadobasal.Valores más altos indican  un peor control de la diabetes; vemos pues que los pacientes con RDNPlevesecontrolanpeorquelospacientes con RDNP moderada y éstos peor que los pacientesconRDNPseveraRDproliferativa.La diferencia es significativa (KruskalWallis p = 0.03).        3.3–DiferenciaHbA1C–Grupo LadiferenciaHbA1Cseguimientoconbasal,seobservaexistediferencia:conAdirolospacientescon RDNP levese encuentran peor controlados que los pacientes sin Adiro, los pacientes con RDNP moderadaenvalorsimilar,mientrasquelospacientesconRDNPseveraRDproliferativosconAdiro se encuentran con valor HbA1C por debajo de los valores de los pacientes con RDNP severo RDproliferativossinAdiro,porloquepodemos pensar que estos  pacientes se encuentran mejorcontrolados.Observamosenelsiguiente gráfico(Gráfico–7),queexisteinteracciónentre la administración de Adiro y el grado de retinopatía (p= 0.00923) para la diferencia HbA1Cbasalseguimiento.  Estainteracciónsemanifiestaenquecuandono haytratamiento Adiro,nohaydiferenciaen la variación entre los valores de HbA1C basal – seguimiento, si la hay bajo tratamiento Adiro, talcomoseobservaenelgráfico. (Gráfico–7) Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética Resultados 81  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 81 3.4–ValoracióndelcontroldeHbA1CenpacientescontratamientoADO–Insulina basal/seguimiento Primeramente observamos un porcentaje creciente de valor de HbA1C en el seguimiento – con el tratamientoinsulinafinal.AcordealosdatosclínicosporlosqueunnoadecuadocontrolconADOmotivaría elcambioaInsulina.  Tabla19.ADO/Insulinafinal–HbA1Cseguimiento      HbA1C≤7 HbA1C>7HbA1C≤7.5HbA1C>7.5HbA1C≤8 HbA1C>8HbA1C≤8.5HbA1C>8.5 ADOfinal5(18.5%)22(81.5%)10(37%)17(63%)15(55.6%)12(44.4%)18(66.7%)9(33.3%) INSfinal1(2.4%)41(97.6%)7(16.7%)35(83.3%)11(26.2%)31(73.8%)14(33.3%)28(66.7%) p–valorrespectivamente:0.031,0.055,0.014,0.013.   Basalmenteelpeorcontrolglicémico,representadoenelvalordeHbA1C,motivóuncambiodettºADOa insulina,sibien,estarelaciónsemantieneenelseguimiento.Ennuestrospacientes,losquecambiande tratamientoADOainsulinatienenmayorvalordeHbA1C. (Gráfico–8)      Enestosgráficossemuestran,respectivamentela HbA1C basal y en seguimiento para los pacientes quellevantratamientocona)ADOinicialyfinal,b) ADOcambiaainsulinaalolargodelseguimiento,c) insulina al inicio y al final. Se aprecia que los pacientes que inicialmente tienen la HbA1C más alta,siguenteniéndolamásaltaenelseguimiento (aunque con disminución respecto estado basal), correspondiendoelloalospacientesdelgrupo:b) ADO combian a insulina y c) iniciofinal se encuentranentratamientoconinsulina. (Gráfico–8)        Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética 82 M.ª del Rosario Pérez Martell  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 82 3.5–Creatininaensangre–Grado LospacienteconRDNPseveraRDproliferativabasaltiendenasubirlacreatininadesdefasebasala seguimiento(Kruskal Wallis p  = 0.025*): Enlavariación de la creatinina con el grado (no hay asociaciónconelAdiro)(Gráfico–9).             3.6–HTº–grado Unaumentodelatensióndeoxígenoeneltejidoretinianopuedereducirlahipoxiarelacionadacon lahiperpermeabilidadcapilar,mediantelareduccióndelflujosanguíneoretinianoydelaelaboración defactoresdehiperpermeabilidad.ElaumentodelHtºmejoralaoxigenacióndelostejidos. En los estudios ETDRS seevidencia la importancia de la anemia como factor de riesgo para el desarrollo–evolucióndelaretinopatíadiabética.  Ennuestroestudio,enlavaloraciónconelHTºobservamos:elttºAdirono presentaasociación, teniendo asociación el HTº con el grado,porelcualson los pacientes con RDNP severaRD proliferativa los que tienen un mayor descenso del HTº (lo observamos en el gráfico 10). En la valoracióndeHTºbasal–seguimiento,existeunaasociaciónsignificativodelHTºrespectoalestado basaldelaretinopatíaconpvalor=0.0027*. Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética Resultados 89  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 89 5–Factoresderiesgosegúnsexo _______________________________________________________________________________  5.1–Factoresderiesgoclínico–analítico Sianalizamoslavariable“edadaldiagnósticodediabetes>45años”,observamosquesonlasmujereslas queestándiagnosticadasconmayorfrecuenciaporencimadeestaedad,representandoparteseste subgrupodemujeresyrepresentandoparteloshombres,en nuestracohortedepacientes(pvalor 0.027*). Lasvariablesrepresentadasentabla25sehancomparadoentrehombresymujeres.Entodosloscasosse haprobadounatransformacióndeboxcoxparaconseguirnormalidad,ellosehaconseguidoparatodaslas variables excepto para hemoglobina y hematocrito. Los pvalores para la comparación se han obtenido medianteeltestdelat–deStudentparalasvariablesquehanpodidosernormalizadas,ymedianteeltest deWilcoxonparalasdosvariablesquenosehanpodidonormalizar. Tabla25Valoresanalíticosenelseguimiento:diferenciaporsexo  MujeresHombresP–valor HDL42.34544139.1918920.04838** LDL148.437206130.9494590.01841** Plq260.279118229.2567570.02234** HbA1C8.9035828.8305560.71023 HTº40.39806045.4375680.00000** Hb13.14088214.9024320.00000** Tasis143.703704138.3200000.04784** Edadbasal62.45454559.3783780.05229** Duradiab14.53030313.5675680.59982 Fibrinógeno374.19334.020.008** Triglicéridos168.64180.28N.S.   Observamos la existencia de diferencias estadísticamente significativas por sexo(tabla 25): las mujeres partenaliniciodelestudioconunaedad basalmayor(62añosfrentea59enhombres),semantienen hipertensas a lo largo del seguimiento, según definición de la OMS. Según criterio NCEP – ATPIII, tanto hombrescomomujeresseencontraríanenrangodeHTA.LasmujerestienenHDLcolesterolenrangode riesgomacrovascular,mientrasqueloshombresentranenconceptoderiesgomicrovascularsegúncriterio decontrolmetabólicorecomendadoporEuropeanDiabetesPolicyGroup.Dentrodeestemismoconcepto, ambossexosseencuentranencriterioderiesgomacrovascularparaelcolesterolLDL,yparaelvalordeTg. Convaloresdehiperglicemiasindiferenciaporsexo.Valoresdefibrinógenomáselevadoparalasmujeres conpvalorsignificativoenladiferenciaporsexo(tabla25–26). Comosabemos,únicamentecarecedesignificadocomofactorderiesgoparalaretinopatíadiabética,la diferencia estadísticamente significativa observada en esta tabla para HTº y  Hb (no están en rango de anemiaparaningunodelosdossexos),asícomolaedadbasal(lamayoredadbasalesfactorprotector), todos los demás factores son  “de riesgo” para el “sexo mujer”, sin existir diferencia estadísticamente significativaporsexoparacolesteroltotalytriglicéridos.Observemosconmayordetenimientoentabla26, representandoenpercentiles,textocontiguo,asícomográficos12–16:   Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética 90 M.ª del Rosario Pérez Martell  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 90 PercentilesPlaquetasMujeresTabla26 PercentilesPlaquetasHombres Plaquetas5%50%95%5%50%95% 164.4250.0415.8141.6225.0318.4 PercentilesLDLcolesterolseguimientoMujeresPercentilesLDLcolesterolseguimientoHombres 5%50%95%5%50%95% 95.9760150.0209.672575.840131.570190.476 PercentilesHDLcolesterolseguimientoMujeresPercentilesHDLcolesterolseguimientoHombres 5%50%95%5%50%95% 30.736542.165055.374025.82837.60053.142 PercentilesfibrinógenoMujeresPercentilesfibrinógenoHombres 5%50%95%5%50%95% 267.55364.50499.65240.45316.00431.00 PercentilesTAsistólicaMujeresPercentilesTAsistólicaHombres 5%50%95%5%50%95% 126.25143.50161.70128.4135.0154.6  *Plaquetas:Ladiferenciaessignificativa(testWilcoxonp=0.03*).Lasmujerestienenvaloressuperioresa loshombres.*LDLenseguimiento;ladiferenciaentrehombresymujereses significativa(testWilcoxonp=0.049*).    *HDL en seguimiento: La diferencia por sexos es significativa (Wilcoxon p = 0.048*). *Comparación de fibrinogenemia entre hombres y mujeres: Las mujeres tienen un valormásalto(test de Wilcoxon p = 0.003**).*ObservamosladiferenciacomentadapreviamentesobrelaTAsistólica.(testdeWilcoxonp= 0.044*)(Gráficos12–16).  Resumimosfactoresde riesgo parasexomujer respectosexohombre:mayorconcentraciónplaquetar, mayorvalorLDL,mayorTAsis,ymayorvalordefibrinógenoreferenciamosalposterdellibroasociado(81), en el cual observamos al fibrinógeno como producto de una serie de eventos metabólicos, en el que podríamosesperarmáscomplicaciones,sinembargonuestraregresiónlogísticaenapartado7.7.6.bdeeste trabajo(pag113,121y125)nosindica,laspeculiaridadesdenuestroestudio. Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética Resultados 91  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 91   (Gráficos12–15)Expresanestosgráficosdiferenciaporsexoparaplaquetas,LDLc,HDL,fibrinógeno.     Gráfico16–Expresaestegráficodiferenciaporsexo paraTAsis.       Paracolesteroltotalytriglicéridosenseguimientoladiferenciaporsexonoessignificativa.   5.2–Sexo–cualquiertipodeafectaciónrenal(enseguimiento) Sabemos que la proteinuria persistente es factor de riesgo independiente para el desarrollo de retinopatíaenpacientesmayoresde60añosNIDDM.  Paranuestrospacientestenemoslossiguientesdatossignificativos,paraTabla27(p=0.01*),ypara tabla28(p=0.009684*). Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética 92 M.ª del Rosario Pérez Martell  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 92   Tabla28Nefropatíaseguimiento  HombreMujer No20(59%)51(85%) Si14(41%)9(15%)  Seobservaqueproporcionalmenteloshombrespadecenconmásfrecuenciaalgúntipodeafectaciónrenal (valoramos macroalbuminuria y tratamiento diálisis) que las mujeres. Para nuestro grupo de pacientes, veamosloexpuestoenapartado8,referidoaevolucióndelaretinopatíadiabéticaennuestrogrupode pacientes,pag123deestetrabajo(evoluciónenfuncióndesexo). Si bien hemos visto que los hombres tienen mayor hipertrigliceridemia (en valor no significativoen la diferenciaporsexo),referenciamospag152deestetrabajo,asícomolibroasociado(80),pag42.  5.3–Variablessindiferenciaasociativaestadísticamentesignificativa – RDNPseveraRDproliferativabasal:enlavaloracióndelaRDNPleveRDNPmoderada frenteaRDNPseveraRDproliferativa:encontramosennuestroestudioqueapesarde existirmayornºdepacienteshombresconafectaciónrenal,noobtenemosasociación RDNP severaRD proliferativa – variable sexo. No hay diferencia por sexo para permanecer–evolucionar(variableevolución)enlavaloraciónporsexoenconjunto,ni enlavaloraciónporsexosin/conAdiro(p=0.74).  – Tratamientoinsulinabasal:noexistendiferenciasconrespectoaestetratamientopara lavariablesexo.Lospacientesseencuentranal50%contratamientoADO/Insulina.  – Grado–sexo:larelaciónhombre/mujeren RDNPleve;11/21,enRDNP moderadaes 10/25yenRDNPseveraRDproliferativaes16/22,ladiferenciaesN.S. Tabla27.Microalbuminuriabasal  HombreMujer <2020(29%)49(71%) 20–2009(69.2%)4(30.8%) Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética Resultados 93  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 93 6–Tipodetratamientoantidiabético,asociacionesdelospacientesen tratamientoconInsulinabasalidentificandosusposiblesfactoresde riesgo ___________________________________________________________________  Valoramos inicialmente el tipo de tratamiento antidiabético con la variable HTA sistólica y diastólica independientemente,encontrándonosconlossiguientesdatos:   6.1–AsociacióndeltratamientoInsulina–ADObasalconTAsis  El siguiente gráfico, muestra relación entre TAsis y tratamientobasalInsulina/ADO: Seapreciaqueentrelospacientestratadosconinsulina hay una mayor TA sistólica (test de Wilcoxon, p = 0.0048**) Los pacientes con insulina se encuentran en rango ligeramentesuperioralvalordeTAsis145mmHg. (Gráfico–17).    Tabla29TTºADO/Insulinabasal–TAsistólicaseguimientoenmmHg  TA<130mmHgTA≥130mmHgTA<140mmHgTA≥140mmHg TTºADObasal6(14.6%)35(85.4%)18(43.9%)23(56.1%) TTºinsulinabasal 0 38(100%)8(21.1%)30(78.9%) ParaelcriteriodelaTAsisdelaOMS:máspacientesseencuentranconTasis≥140mmHgenttºconinsulina basal,estaúltimatablaconp=0.035*. Valoramosestosdatosacontinuación:  TensiónArterialsistólicaenpacientessin/conAdirosegúnTTºbasalInsulina/ADO  HemostransformadolaTAsisaescalalogarítmicaparaconseguirlanormalidad,yhemosllevadoacaboel análisisdelavarianzaparaevaluarsielgrupo(Adiro/noAdiro)yeltratamientobasalseasociandealgún modoconlaTAsis.Seobtienecomoresultadoqueexistendiferenciassignificativasenelvalormediodela TAasociadasaltratamientobasal(p=0.0034**). Elresultadosemuestraacontinuación: Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética 94 M.ª del Rosario Pérez Martell  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 94  Tabla30.análisisdelavarianza    DfSumSqMeanSqFvaluePr(>F) Grupo 1 0.000920.0009200.16360.687075 TTºbasalInsulina 1 0.051550.0515539.16160.003413* Grupo–Insulina 1 0.006230.0062331.10760.296077 Residuos730.410780.005627     Esta tabla indica que no hay interacción entre el grupoyeltratamientobasal (estoes,la asociación deltratamientobasalconlaTAsiseslamismaenlos dosgruposconAdiro/sinAdiro).Laasociaciónconel tratamiento basal se traduce en que los individuos tratados con insulina tienden a tener la TAsis más alta.Laausenciadeasociaciónconelgrupoquiere decirque,enpromedio,tantolostratadosconAdiro comolostratadossinAdirotiendenatenerlamisma TAsis (más baja en cualquier caso en los tratados basalmente con ADO que en los tratados con insulina). LospacientesconAdiroeinsulinaennuestroestudio sonlosmáshipertensos(TAsis150mmHg).   El gráfico 18 representa el texto expuesto en este apartado.Sabemosporestudiosinternacionalesque HTA asocia a evolucióndelaretinopatía diabética, porloquevaloramosestasvariables;pacientescon insulina, HTA sistólica en el contexto evolutivo posteriormente(pag121). gráfico18 1ergráfico:segúngrupo,sin/conAdiroconTAsisp= 0.68.Nohaydiferencia. 2ºgráfico:lospacientesconInsulinatienen>TAsis,p =0.034. 3er gráfico: no hay interacción grupo(sin Adiro/con Adiro)coneltratamientobasal(Insulina/ADO).        Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética Resultados 95  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 95 6.2–AsociaciónADO–Insulinabasal,conneuropatíadiabéticafinal  Tabla31.ADO/Insulinabasal–Neuropatíadiabéticaalestudiofinal ADO/InsulinabasalNoneuropatdiabSineuropdiabP–valor ADObasal40(95%)2(5%) Insulinabasal26(65%)14(35%)0.001**  El 90 % de los pacientes que no tienen insulina al estudio basal, no desarrollan neuropatía diabética al estudiofinal.  Tabla32.ADO/Insulinafinal–Neuropatíadiabéticaalestudiofinal ADO/InsulinafinalNoneuropatdiabSineuropdiabP–valor ADOfinal28(97%)1(3%) Insulinafinal29(71%)12(29%)0.01*  Enlasdostablaspreviasenlasquevaloramoseltipodetratamientoantidiabéticobasal/final–neuropatía diabéticafinal, encontramosque más del 65 %de los pacientes que seencuentran en tratamientocon insulina no desarrollan neuropatía diabética al estudio final, aunque en ambas tablas se observa que la neuropatíadiabéticavaloradaalestudiofinalesmásfrecuenteenlospacientesentratamientoconinsulina basaly/ofinal.   6.3–AsociaciónADO–Insulinabasalconfibrinógenobasal Sabemosqueelfibrinógenoseencuentraasociadoconelcontrolglucémico,elfibrinógenopuedecontribuir alaenfermedadmicrovascularyseencuentraasociadoconfactoresderiesgovascularlipídico.Puedeel fibrinógenocontribuirenplaquetas,coagulaciónyviscosidadsanguíneaenlaautopropagacióndeeventos queoriginendañoendotelialydisfunción.  ∗Ennuestroestudio,sonlospacientesentratamientoconinsulinalosquetienenmayorvalordeHbA1C,y mayornºdepacientesqueseencuentranconvalorfibrinógenomayorde350mg/dl(tabla33).  Tabla33.ADO/insulinabasal–fibrinógenobasalenmg/dl TTºFibrinógeno≤350Fibrinógeno>350P–valor ADO29(65.9%)15(34.1%) Insulina19(44.2%)24(55.8%0.042*  ylocontrarioparapacientesentratamientoADOalestudiobasal. ∗Enlaasociaciónconfibrinógeno,sicomparamoseltratamientoantidiabéticobasal/finalentresgrupos (ADO – ADO, ADO – Insulina e Insulina – Insulina) según tratamiento inicial – final (permanezcan en tratamientoócambiendetratamiento),hallamosellogaritmo(fibrinógeno)entrelostresgrupossegún tratamientoinicialfinal,observamosqueladiferencianoessignificativa(ANOVAp=0.10).Portanto,al estudiofinal,eltratamientoantidiabéticoquehanllevadosiendoelmismoósucambio,noasociaconun valordefibrinógenosignificativamentediferenteparalostresgruposmencionados.  Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética 96 M.ª del Rosario Pérez Martell  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 96 6.4–ValoraciónADO–Insulinabasalconduracióndiabetes>7años Basalmente,tienenlospacientesconunaduracióndediabetes>7años,untratamientoconinsulina,un10 %superior,respectodelospacientesconunaduracióndediabetes<7años,(p=0.032*).Sinembargo,si comparamoslostresgruposdetratamientoantidiabético(ADO–ADO,ADO–InsulinaeInsulina–Insulina) basal/finalfrentealaduracióndeladiabetes,ladiferencianoessignificativa(p=0.10).   6.5–ADO–Insulinabasalconedadaldiagnósticodiabetes50años Delospacientesdiagnosticadosalaedad<50años,un18%superiorllevatratamientoinsulina,mientras quelospacientesdiagnosticadosalaedad>50años,un25%superiorseencuentraentratamientoconADO (p=0.044*).   6.6–Variablessindiferenciaasociativaestadísticamentesignificativa – Insulinabasalcon:retinopatíaexudativa,cambiodeestadíoderetinopatía,edemamacular,TA diastólica, sexo, nefropatía en el seguimiento (microalbuminuria valorada frente a – macroalbuminuria,diálisis).  – Grado de retinopatía al estudio basal con tratamiento insulina:Dosis insulina /Kg peso no asociaconincrementodegradodeseveridaddelaretinopatíadiabéticabasal(comparamos RDNPleve–RDNPmoderada,yRDNPleveagrupoRDNPseveraRDproliferativa), (tienen dosissimilardeinsulina/kgpesoenlostresgrupos),porloquenopodemosconsiderarvalor asociativocrecienteentreambasvariables.Crecientevalordosisins/Kg–crecienteevolución gradode severidadde laretinopatíadiabética, valorandoriesgoevolutivoóincrementode severidad,nopodemosasociarlaporeltamañomuestral. Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética Resultados 97  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 97 7–Característicasyasociacionesdelasvariablesoftalmológicas ___________________________________________________________________  7.1–Grado–laserprevioalseguimiento Observemosladistribución(N.S.)delospacientessegúnseveridaddelaretinopatíaporgrupo:  Tabla34.GrupoSeveridadretinopatía GrupoLeve/moderadaSevera/muyseveraProliferativacon/sinAR SinAdiro32(69.6%)6(13%)8(17.4%) ConAdiro35(62.5%)12(21.4%)9(16.1%)  De los 12 pacientes con RDNP severa/muy severa con Adiro, 6 tienen PFC al inicio del estudio. Observamosdiferenciasignificativaporgrupoparatratamientolaseraliniciodelestudioenlatabla 35(Fisherp=0.044*):  Tabla35.laserprevioseguimiento–Grupo(SinAdiro–ConAdiro) SinAdiroConAdiro NoTTºlaser26(57.8%)19(42.2%) SiTTºlaser20(35.7%)36(64.3%) SiendoladistribucióndelTtºlaser:(Tabla36) Distrib.laserprevioseguimiento–gradoSinAdiro–ConAdiro Focal14(37.8%)23(42.2%) ProgrmPFC6(46.2%)7(53.8%) PFCalinicio 0 6(100%)  Paraestospacientes,enlosqueseencuentranlos6pacientesconAdiroconPFCaliniciodelestudio, (tabla36)laasociaciónconlavariableevolución(Tabla37)noessignificativa(p=0.492):  Tabla37.laserprevioseguimiento–Evoluciónalfinaldelseguimiento PermaneceEvoluciona NoTTºlaser17(51.5%)16(48.5%) SiTTºlaser28(60.9%)18(39.1%) ***  Quedando explicada en la distribución por grado en tabla 38, (Chi cuadrado p = 0.08), sin ser significativa:  Tabla38.LASERPREVIOALSEGUIMIENTO–GRADO(SinAdiro–ConAdiro) LeveModeradaSeveraprolifLeveModeradaSeveraprolif No10(38.5%)7(26.9%)9(34.6%)9(47.4%)7(36.8%)3(15.8%) Si 6(30%)7(35%)7(35%)7(19.4%)11(30.6%)18(50%)  Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética 98 M.ª del Rosario Pérez Martell  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 98  DistribuciónTipoTTºlaserprevioseguimgradoSeveraprolifsinAdiro–ConAdiro Focal1(2.7%)5(13.5%) ProgrmPFC6(46.2%)7(53.8%) PFCalinicio 0 6(100%)  Siendolaserterapiafocal,enlasRDNPlevesyRDNPmoderadas. Eliminandolos6pacientesconPFCaliniciodelestudioenttºAdiro(tabla37)ycomprobandosiel Adirosiguesiendoeficaz: SieliminamoslospacientesconRDNPseveraquehanrecibidoPFCaliniciodelestudioobtenemosla siguiente distribución, con p valor 0.648:***La iteracción evolución – laser elimina 4 pacientes que permanecen,quedandoportanto:  Tabla39.TTºlaserprevioseguimEvoluciónalfinaldelseguimiento PermaneceEvoluciona NoTTºlaser17(51.5%)16(48.5%) SiTTºlaser24(57.1%)18(42.9%) *** Paraestospacientes,clasificándolosporgrupo–variablecambioalfinaldelseguimiento:Observemos tabla9delapag71,elobjetivoprincipaldeltratamientoAdiro,permanecer/evolucionar,deestatablaseha eliminado 4 pacientes con Adiro que permanecían en mismo estadío tras el seguimiento y uno que ha evolucionadoquedandolasiguientedistribución:  Tabla40.Evolución–Grupo(SinAdiro–ConAdiro) PermaneceEvoluciona SinAdiro1523 ConAdiro2713  ParaestatablasemantieneeltratamientoAdirocomoprotector(p=0.02416*).  Observemoslasiguientetabla(Tabla41):  Tabla41.ConAdiro–TratamientolaserprevioalseguimientoSinAdiro–Tratamientolaserprevioalseguimiento LaserprevioConAdiroPermaneceConAdiroEvolucionaSinAdiroPermaneceSinAdiroEvoluciona No 9 6 8 10 Si21 7 7 11  Con/sinlaserpreviocon/sinAdiro,lospacientesempeoranenlamismaproporción(7/6y11/10pacientes respectivamente), pero según la proporción de pacientes  con/sin Adiro que permanecen (21/7), observamospuedeexistirunainteracciónAdiroconLaser. Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética Resultados 105  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 105 7.7–Isquemiaperiféricaseguimiento–Evolución 7.7.1–RelaciónIsquemiaperiféricaenseguimiento–Evolución,segúngrupo Veamoslasiguientetabla(Tabla51):  Isquemiaperiféricaseguimientocualquierojo–Evolución SinAdiroNoIsquemiaSiIsquemia Permanece10(83%)2(17%) Evoluciona1(5%)21(95%) ConAdiroNoSi Permanece18(72%)7(28%) Evoluciona2(14%)12(86%) (N=73pacientes) Del total de nuestros pacientes, obtenemos la siguiente tabla en  la que se observa no hay diferencia evolutivavalorandocadaojoindependientemente:  Tabla52 NodesarrolloIsquemia periféricaseguimientoOD SidesarrolloIsquemia periféricaseguimientoOD Permanece0.75(75%)0.24(24%) Evoluciona0.11(11%)0.88(88%) NodesarrolloIsquemia periféricaseguimientoOI SidesarrolloIsquemia periféricaseguimientoOI Permanece0.76(76%)0.24(24%) Evoluciona0.08(8%)0.92(92%)  Paranuestrogrupodeestudio,comparandopacientessinAdiro–conAdiro,elRRevolucionar/permanecer siisquemia,obtenemoslossiguientesresultados:  Tabla53 SinAdiroConAdiro RREvolucionar/PermanecersiIsquemiaperif.seg.OD5.590.06 RREvolucionar/PermanecernoIsquemiaperif.segOD2.780.29 Nuestracohortedepacientespresentadiferenciaderiesgoevolutivoparadesarrollodeisquemiaperiférica segúnseencuentrenentratamientoconAdiro. ∗Paralaasociaciónevolución–Isquemiaenelseguimiento–segúngrupoobtenemosp=0.06401 Estosignificaquelaevoluciónseasociaconlaisquemiaenelseguimientotantocomoconlaadministración onodeAdiro.  ∗RelacióngrupoAdiroIsquemiaenelseguimiento: VeamoslasiguientetablasineliminarlospacientesquedejarontratamientoAdiro,niincorporarlosqueasí lohicieronenelseguimiento:  Taabla54.Grupo–Isquemiaperiféricaseguimientocualquierojo NoIsquemiaSiIsquemia SinAdiro20011(30%)26(70%) ConAdiro20020(47%)23(53%) (N=80pacientes) Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética 106 M.ª del Rosario Pérez Martell  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 106 Enlalecturadelatabla:SinAdirolospacientesconisquemiasoneldoblequesinisquemia.ConAdirolos pacientes con isquemia son del mismo orden que no isquemia.Obtenemos  que no hay asociación significativa(Fisherp=0.1681). EltomarAdiroóno,noseasociaconeldesarrollodeisquemiasperiféricasduranteelseguimiento.   AquíparececoncluirsequenosedetectaelefectoprotectordelAdiroconrespectoalaisquemiaperiféricaen elseguimiento.   7.7.2–Isquemiaperiféricaseguimiento–Grado  Lasiguientetabla(Tabla–55),nosindicaqueelgradoinicialsíseasociaclaramenteconeldesarrollode isquemia(p=0.00007272**).  Tabla55Grado–Isquemiaperiféricaseguimiento NoIsquemiaSiIsquemia RDNPLeve18 6 RDNPModerada 7 21 RDNPSeveraRDprolif 6 22  Entoncesnospreguntamos¿eselgradodepartidaunfactordeconfusión,quepudiesedealgúnmodoestar ocultando algún posible efecto del Adiro? Para contestar esta pregunta realizamos las siguientes asociaciones:   7.7.3–AsociaciónIsquemiaperiféricaseguimientoyAdirofrenteaEvolución Veamoslasiguienteregresiónlogística(Tabla56)dondevaloramoselefectodelAdirosobrelaevoluciónajustado porlaisquemia:   Tabla56.Coeficientesparamétricos    EstimateStd.ErrorZvaluePr(</z/) (Intercept) –1.56920.6752 –2.3240.0201* Isquemiaperifseg3.50690.74594.7022.58e06*** GrupoconAdiro200 –1.27050.6770 –1.8770.0606  2.5%97.5% (Intercept)0.045000360.692250 Isquemiaperifseg8.83770601176.234138 GrupoconAdiro2000.067314691.016144  Isquemia periférica seguimiento (valorando cualquier  ojo), es factor de riesgo para laevolución siendoOR=33.34yvalorp=0.0000025*** Enestaregresión,elAdiroseencuentraenlímitedesignificaciónestadísticacomoprotector:OR= 0.28ypvalor=0.06*. Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética Resultados 107  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 107 7.7.4 – Isquemia periférica seguimiento, regresión logística para ajustar la asociaciónentretratamientoAdiro(grupo)ygradoinicialderetinopatía–sexo,sin tenerencuentalaTAsis  En este apartado se valora grado inicial de retinopatía “sin ajustar”(incluir/excluir pacientes) para pacientes que incorporaronAdiro en elseguimiento, ó quelodejaron”, segúncriterioexpuestoen materialymétodos,(sección descripcióndelamuestrapag53).(Tabla57).  Tabla57.Coeficientesparamétricos EstimateStd.ErrorZvaluePr(</z/) (Intercept) –1.10390.8467 –1.3040.192304 Sexomujer –1.09020.7320 –1.4890.136425 GrupoAdiro200 –1.37250.6649 –2.0640.039007* Gradomoderada3.73380.98773.7800.000157*** Gradoseveraprolif3.96700.99813.9747.06e–05*** ODDS–Ratiosajustados     (Intercept)SexmujerGrupoconAdiro200GradomoderadaGradoseveraprolif (1)0.3315880.33616510.253479741.8362352.82408  2.5%97.5% (Intercept)0.046378701.5206666 sexmujer0.067388101.2926119 grupoadiro2000.061231090.8754965 Gradomoderada7.51028862400.2362158 Gradosevera9.31923828515.1931632  Paraayudarainterpretarestosresultadosveamoslasiguientetabla:  Tabla58.Grado–Isquemiaperiféricaseguimiento SinAdiroNoIsquemiaSiIsquemia RDNPLeve7(70%)3(30%) RDNPModerada2(13%)13(87%) RDNPSeveraRDprolif2(17%)10(83%) ConAdiroNoIsquemiaSiIsquemia RDNPLeve11(79%)3(21%) RDNPModerada5(38%)8(62%) RDNPSeveraRDprolif4(25%)12(75%)  Seobservaqueparalospacientesconretinopatíamoderadayseveraproliferativa,siempresonlosquemás desarrollanisquemiaperiféricaenelseguimiento.EstoocurretantoconAdirocomosinAdiro. Entérminosrelativos: CuandonosellevatratamientoAdiro;losquedesarrollanisquemiaperiféricasonel30%delospacientes conretinopatíaleve,el 87% delospacientesconretinopatíamoderadayel83%de los pacientescon retinopatíasevera. TeniendotratamientoAdiro;estosporcentajessereducenaun21%,62%y75%respectivamente,quees loquesedetectaenlaregresiónlogísticacuandoelAdiroresultasignificativounavezqueseajustaporel gradoinicial. Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética 108 M.ª del Rosario Pérez Martell  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 108 7.7.5–AsociacionIsquemiaperiféricaseguimientocongradoinicial,grupoyTAsis En este apartado se valora grado inicial de retinopatía “sin ajustar”(incluir/excluir) para pacientes que incorporaronAdiroenelseguimiento,óquelodejaron”,segúncriterioexpuestoenmaterialymétodos, (seccióndescripcióndelamuestrapag53).(Tabla59)ParaTAsisbinariavalor:(>140mmHg,≤140mmHg):   Tabla59Coeficientesparamétricos    EstimateStd.ErrorZvaluePr(</z/) (Intercept) –13.291985.70597 –2.3290.019833 GrupoconAdiro200 –0.923710.73180 –1.2620.206863 Grado–moderada3.382440.976473.4640.000532*** Grado–severaprolif3.906001.055603.7000.000215*** TAsis0.081210.039182.0730.038177*  Sabemosqueelgradoderetinopatíaalestudiobasalessignificativoparaeldesarrollodeisquemiaperiférica en el seguimiento(grado RDNP moderado p =  0.0005***, grado RDNP sevRD prolifp =0.0002***), obteniendocomovariablesignificativaeimportanteporlaimplicaciónclínicalaTAsistólica(p=0.038*), perdiendoelfactorprotectordelAdiro(p=0.206)porelefectodelaHTA. ElAdiroprotegecuandonoexisteHTA.  Nuestracohortedepacientespresentadiferenciaderiesgoevolutivoconeldesarrollodeisquemiaperiférica segúnseencuentreentratamientoconAdiro.AnalizamosacontinuaciónelefectodelaTAsis.   7.7.5.a–RelaciónTAsis–Isquemiaperiféricaseguimiento       (Gráfico–21) Los pacientes que no presentan isquemia periférica seguimiento tienen valor medio deTAsis135mmHg. Los pacientes que si la presentan tienen valormedioTAsis145mmHg.       Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética Resultados 109  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 109  Isquemiaperiféricaseguimiento–TAsistólicaseguimiento  N TAsis IsquemiasegNo27137.6296 IsquemiasegSi37143.4865 Datosperdidos15146.2000 Total79142.0000  Paralatablaanterior,(Tabla60)observamosasociaciónsignificativaentreisquemiaperiféricaseguimientoy TAsistólicaenelseguimiento(p=0.007058.**).   7.7.5.b–Estudiandoelefecto de la TAsis sobrelaIsquemia periférica en el seguimiento  Estegráficomuestraunaasociaciónnolinealdela TAsis sobre el riesgo de isquemia periférica; se interpretacomoquehastaunaTAsisde130mmHg nosedetectaasociación. Desde 130mmHg a 150mmHg el riesgo de isquemia se incrementa a medida que se incrementalaTAsis. Apartirde150mmHgnosedetectavariacióndel riesgodeisquemia(elriesgopermaneceestable),ó disminuye,entodocasonovalorabledeunmodo significativodadoelpequeñotamañodelamuestra aestenivel (Gráfico–22). 7.7.5.c – OR para el desarrollo de Isquemia periférica seguimiento en funcióndelaTAsis  El siguiente gráfico representa la OR para el desarrollodeisquemiaperiféricaenseguimientoen funcióndelaTAsis(sintenerencuenta:grupoAdiro, gradoinicial,sexo).  Puede apreciarse que TAsis entre 142 mmHg y 154 mmHg constituyen factores de riesgo para la isquemiaperiférica(p=0.015*,medianteregresión logísticaconajustenolinealparalaTAsis). (Gráfico–23)  Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética 110 M.ª del Rosario Pérez Martell  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 110 7.7.6 – Análisis Isquemia periférica seguimiento con ajuste (incluir/excluir) nº pacientes  7.7.6.a–AnálisisdelaIsquemiaperiféricacuandonosetieneencuentalaTAsis Enesteapartadosevaloragradoinicialderetinopatía“trasajustar”(incluir/excluir)parapacientesqueincorporaron Adiroenelseguimiento,óquelodejaron,segúncriterioexpuestoenmaterialymétodos,(seccióndescripcióndela muestrapag53).  • Observemosla(tabla61)grupoAdiroIsquemiaenseguimiento:  Tabla61GrupoAdiro–Isquemiaperiférseg  GrupoNoIsquemiaSiIsquemia SinAdiro200 9 24 ConAdiro2002115 Nº=69pacientes Paralacualseobtieneunp=0.01469*conOR=0.2733555 • Incluimosademáselposibleefectodelsexoydelgradoderetinopatíainicial:  • Paraesteanálisissehaneliminadoaquellospacientesquesuspendieroneltratamientocon Adiro durante el seguimiento. Asimismo se han contado como grupo Adiro aquellos que, habiendo empezado sin Adiro, llevan al menos cuatro años tomándolo. También se han eliminado6pacientesdelosquenosesabesisuspendieronomodificaroneltratamiento con Adiro durante el seguimiento. En total, se utilizan 69 pacientes, de los que se tiene información completa en estas variables.  Aplicamos el modelo de regresión logística obteniendo: Tabla62.Regresiónlogística: Coefficients:EstimateStd.ErrorzvaluePr(>|z|) (Intercept) –0.097570.6778 –0.140.8855 GrupoconAdiro200 –1.250920.5892 –2.120.0337* Sex=mujer –0.819060.6385 –1.280.1996 Grado=moderada2.432380.74233.280.0011** Grado=severaprolif2.139870.75802.820.0048** SedetectaportantoelefectodelAdiro(protector)ydelgradoinicialderetinopatía(riesgomayorparalos pacientesconRDNPmoderadaqueparalospacientesconRDNPseveraRDproliferativa)(Tabla62).  Esteefectoseinterpretamejorenlasiguientetabla(Adiro–grado)enlasquehemosajustadoparalas condicionesexpuestasenpárrafosuperior:  Tabla63.Gradoretinopatía–Isquemiaperiféricaseg SinAdiro200NoSI RDNPLeve5(62.5%)3(37.5%) RDNPModerada2(13%)13(87%) RDNPSeveraRDprolif2(20%)8(80%) ConAdiro200NoSI RDNPLeve12(86%)2(14%) RDNPModerada5(42%)7(58%) RDNPSeveraRDprolif4(40%)6(60%) Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética Resultados 111  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 111 VeamosloqueocurrecuandoanalizamosconjuntamenteconlaTAsis(variablequeañadimos)(Tabla64), lasvariablesgrupo,gradoderetinopatíainicial,ysexo. Paraestanuevatabla,alcalcularlaregresiónlogísticamultivariante: Tabla64Regresiónlogística: Coefficients:EstimateStd.ErrorWaldPr(>|z|) (Intercept)63.8567734.59301.85 0.0649 GrupoconAdiro2000.079240.89240.090.9292 Grado=moderada3.868591.33842.890.0038** Grado= severa3.781751.41852.670.0077** sex=mujer –3.534741.4887 –2.370.0176* tasis7.482593.11972.400.0165*  HadesaparecidolaasociaciónconelAdiro(pvalor0.92)alintroducirenelmodelolavariableTAsisquesi aparececomosignificativa.DeestemodopodemospensarquelaasociacióndelAdiro(observadacuandoel modelo no incorpora laTAsis) como protector a isquemia, se encuentra asociado a la protección de ser mujer.  Peroestaregresiónnoescomparableconlaanterior(calculadasóloparaAdiro,sexoygrado),yaqueahora hay13valoresperdidoscorrespondientesapacientesparalosquenosehamedidolaTAseguimiento.Estos 13valoresademáscorrespondenapacientesdelosque8,noteníanAdiroy5siteníanestetratamiento.Así pues,nosencontramoscondosexplicacionesalternativas:  1. ElAdirorealmentetieneefectoprotector,peronollegaadetectarseporhaberseperdidounaparte importantedelosdatoscorrespondientesapacientessin/conAdiro.  2. ElAdirorealmentenotieneefectoprotector,yelquesedetectabaenlaregresiónpreliminarse debíaalaconfusiónconlaTAsistólica.   Losdatosperdidosennuestrabasededatosnopermitenelegiradecuadamenteentrelasdosposibilidades anteriores. Vemosacontinuación,undesglosedelosdatos,considerandoelgrupoAdiro/noAdiroylaTAsis:   EnlaprimeratablaseapreciaelefectoprotectordelAdiro.(Tabla61).  Enlastrestablassiguientes(segúnvalordeTAsis,tabla65)dichoefectonosedetecta.Pero enesastrestablasfaltan13observacionesquesíestánenlaprimeratabla.Dependiendode comoseubicaranesas13observacionesfaltantesenesastrestablas,podríaaparecerono asociaciónconelAdirocorrigiendoporelposibleefectodeconfusióndelaTAsis. (Intentamosresolverestacuestióndesarrollandoelapartado7.7.6.b,enpag112–113)   Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética 112 M.ª del Rosario Pérez Martell  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 112 Segundatabla(tabla65),referenciadadesglosandolosdatosparaTAsis(valorTAsisenparéntesis):  Tabla65.ValorTasis–Isquemia–Grupo (119,143mmHg)    IsqperifsegSinAdiro200ConAdiro200Total No 8 1220 Si 7 7 14 (143,153mmHg)    IsqperifsegSinAdiro200ConAdiro200Total No 1 2 3 Si 8 6 14 (153,180mmHg)    IsqperifsegSinAdiro200ConAdiro200Total No 0 3 3 Si 1 1 2 (Total:N=53)    7.7.6.b–ModeloparaIsquemiaenelseguimientoenfuncióndeTAsis,sexo,grado inicialderetinopatía  Enesteapartadosevaloragradoinicialderetinopatíatrasajustar(incluir/excluir)parapacientesqueincorporaron Adiroenelseguimiento,óquelodejaron,segúncriterioexpuestoenmaterialymétodos,(seccióndescripcióndela muestrapag38). ConstruimosinicialmenteunmodeloparalaisquemiaperiféricaenseguimientoenfuncióndelaTAsisenel cualobtenemosunvalordeTAsissignificativa(p=0.018*).  SabemosqueelgradoderetinopatíainicialseasociaconlaTAsis,porloqueincluimosdichavariablepara ajustarlaregresiónlogística.Obtenemoselsiguientemodelo,dondeademáshemosincluidoelsexoyel grupo(Tabla66): Tabla66.Regresiónlogística: Coefficients:EstimateStd.ErrorzvaluePr(>|z|) (Intercept) –1.15901.0941 –1.0590.28945 sex=mujer –3.35561.4411 –2.3290.01988* Grado=moderada4.43561.47433.0090.00262** Grado=severaprolfi5.54171.89302.9280.00342** GrupoconAdiro2000.34990.96670.3620.71734 edfRef.dfChi.sqP–valor tasis8.3048.85811.950.207 Nºpacientes=64.    Enestaregresiónlogísticaelporcentajedevariaciónexplicadohaaumentadodeun19%(enelmodelocon soloTAsis)aun61.1%. Paranuestromodeloseobservaquelaretinopatíamoderadarepresentamayorriesgoquelaretinopatía severa. Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética Resultados 113  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 113 Vemosahoraqueaparecencomosignificativos:sexo(sermujeraparececomoprotectorfrenteaser hombre,podemosdecirqueparamismovalordeTA,sermujeresmejor), yhaberpartidodeuna RDNPseveraRDproliferativaoRDNPmoderada(enamboscasos,comoretinopatíainicialesfactor deriesgoparaeldesarrollodeisquemia).  LavariableTAsisaparececomonosignificativo(p=0.207),loquequieredecirquelaasociacióndelaTAsis que habíamos detectado anteriormente se explica por el grado inicial,yaque los que parten de RDNP moderadaoRDNPseveraRDproliferativatiendenatenermayorTAsis,ysonademáslosquetienenmayor incidenciadeisquemiaperiféricaenelseguimiento,talcomoseveenlasiguientetabla(Tabla68):  Tabla67.Isquemiaperiféricaseguimiento GradoleveGradomoderadaGradoseveraproliferativa TAsismmHgNoSiNoSiNoSi (130–140) 6 1 1 6 2 5 (140–150) 1 2 1 7 0 8 (150–170) 3 1 1 2 0 1  Porencimade150mmHgnosencontramosconque,11pacientestienenTA>150mmHg,10están entratamientoAdiro200,ydeloscuales8pacientessonmujeresconAdiro.Representalazona final del gráfico en que las bandas de confianza son muy amplias, no pudiendo obtenerse una significaciónestadísticaporeltamañomuestral.  Hemosobservadopreviamente:queelporcentajedepacientesconTAsis–isquemiasinAdiro(0.72) /conAdiro(0.65),desciende,peroladiferencianoessignificativa.AsícomoquelavariableTAsisno es significativa con sexo (en análisis univariado), obteniendo un valor p = 0.09 para mujeres con TAsis. Desdequeseintroducegrado,alserlospacientesconretinopatíamoderadamáshipertensos,seobserva quesonestoslosquedesarrollanmásisquemia(tablas64y66). Encontrándonosconlaaseveraciónprevia,dequelas“mujerestienenciertaprotecciónparaeldesarrollode isquemia”, analizando los hechos observados, adelantémonos a ver latabla76(pag 124) en la que valoramossexo–grupo–evolución. LavariableAdiro,aúnsinsersignificativoestadísticamente(sinsersignificativoóestarsolapadoporvariable sexo y/o grado), de la misma forma que para TAsis asociamos al grado inicial de retinopatía, podemos pensarqueelAdiro(queaparececomonosignificativo),seencuentraasociadoalefectode“protecciónde sermujer”,quehabíamosdetectadoydescritopreviamente.           Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética 114 M.ª del Rosario Pérez Martell  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 114 7.8–Isquemiaperiféricafinal  7.8.1–IsquemiaperiféricafinalasociaciónconTAsis   Observamos asociación significativa entre isquemia periférica final y TA sistólica en el seguimiento,conPvalor0.01945.* (Gráfico–24)  Tabla68Isquemiaperiféricafinal–TAsistólicaseguimiento  N TAsismmHg No44138.3864 Si 9 146.4444        7.8.2–IsquemiaperiféricafinalasociaciónconEvolución   Observamosexisteasociaciónentrelaevoluciónylaisquemiaperiféricaalfinaldeltratamiento (p=0.0004803**)conOR=21(IC95%).  Realizamoslaregresiónlogísticadondeseevalúaelefectodelaisquemiaenlaevolución,investigandosi estaasociaciónseveinfluenciadaonoporlaadministraciónónodelAdiro(variablerespuestaevolución, igualqueenapartado7.7.3):  Tabla69Coeficientesparamétricos    EstimateStd.ErrorZvaluePr(</z/) (Intercept) –0.21070.4129 –0.5100.60985 Isqpfsi3.17981.13752.7950.00518** GrupoconAdiro200 –1.43050.6303 –2.2690.02324*  Observamos en la siguiente tabla que existe diferencia significativa entre ambos grupos. Por tanto la administraciónonodeAdiromodificalaasociaciónentrelaevoluciónyeldesarrollodeisquemiaperiférica alfinaldeltratamiento.Tenerisquemiaenelestudiofinalesdecisivoparalaevolución,ydentrodeelloel Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética Resultados 121  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 121 estabilizaciónóaparentedescensodelriesgodetectadoenelgráficoanteriornotienequeverconquelos pacientesseanmayores,yporrazóndesuedadesténmásprotegidos,dealgunaforma,contraelavancede laenfermedad. Cuandoindagamoslascaracterísticasdeestos11pacientes,descubrimosque9estánconAdiroy2nolo están.Exponemos,paraestos11pacienteslatabladegrupofrenteaevolución:  Tabla71Grupo–Evolución  PermaneceEvoluciona SinAdiro200 0 1 ConAdiro200 6 2  Para estos 11 pacientes, observamos que la relación de tratamiento antidiabético Insulina/ADO, es la siguiente: 7 pacientes llevan tratamiento insulina, 4 llevan tratamiento ADO. El valor de HbA1C en el seguimiento(quitandovaloresextremos)paraestegrupoesde8.64.Nohaydiferenciaparaestospacientes respecto tratamiento IECA, fibratos, betabloqueantes, ni otras variables estudiadas.No existen característicasdistintivasentreestospacientes,trásanalizarlosdetenidamente,9deellostienenencomún eltratamientoAdiro,siendodeestos,laproporciónhombre/mujer,3/6.  *EstudiandolaTAsis≤150mmHg: RealizandounaregresiónlogísticaparacuantificarelefectodelAdirosobrelaevolución,corrigiendoporel efectodelaTAsistólica,elgradoinicial,eltratamientobasal,nefropatíaseguimiento,sexoyedadbasal. SeleccionamossololospacientesconTAsis≤150mmHg,yaqueparaéstosesparalosquelaTAsistieneun efectolinealyportantoquedabienmodeladomediantelaregresiónlogística,yobtenemos:  Coeficientesparamétricos(Tabla72)   EstimateStd.ErrorZvaluePr(</z/) (Intercept) –17.5517311.09261 –1.5820.1136 Tasis0.177800.091181.9500.0512 GrupoconAdiro200 –2.681531.22469 –2.1900.0286* Gradomoderada3.472191.482552.3420.0192* Gradoseveraprolif –0.041981.39994 –0.0300.9761 TTºbasalInsulina –2.457701.36463 –1.801 0.0717 Edadbasal –0.104950.08316 –1.2620.2069 Sexomujer –0.022611.18412 –0.0190.9848 Nefropatíaseguim –0.618551.52760 –0.4050.6855 Elefectodecadavariableseinterpretaconsiderandoconstanteelresto.DeestaformavemosqueAdiroes factorprotector.LospacientesqueestánentratamientoconinsulinaasocianlaTAsismásalta,silatensión actúa como factor de riesgo,y los pacientes tratados con insulina en tratamiento basal están de alguna maneraprotegidos(p=0.07),noseríalainsulinalacausadirectadelaprotección(verpag93–95),(este seríaunfactordeconfusión)sinoalgúnfactorrelacionadoconella,eltratamientoAdiro.Lospacientescon Adiroeinsulinasonlosmáshipertensos(TAsis150mmHg)(gráfico17),sabemosHTAasociaaevolución,ysin embargosonlosquemenosevolucionan,cabesuponerporelefectoprotectordelAdiro.  Valoramos los pacientes en tratamiento con insulina como factor de riesgo angiogénico, referido por diversos autores, analizando su riesgo evolutivo (ADO basal – insulina basal) obtenemos: La permanencia/evolución es independiente del tipo de tratamiento antidiabético valorando insulina versus ADO,alnosersignificativo.Permanecen,evolucionan,enporcentajesimilarconambostiposdetratamiento antidiabético. LospacientesquedeADOcambianainsulinaenseguimiento:noasociaconpermanencia/evolución,alno sersignificativo. Lavariablevitrectomía–evolución:noobtenemossignificaciónestadísticaparapermanecer–evolucionar. Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética 122 M.ª del Rosario Pérez Martell  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 122 ValorandolaEvolucióndelaRetinopatía–GradodeRetinopatía–GrupoAdiro  Siestudiamoselgradoderetinopatíaalinicio,valorándoloendosgrupossegúnseveridad,RDNPleve/RDNP moderada–RDNPsevera/RDproliferativa.Enlaregresiónlogísticaparapredecirlaevoluciónenfunciónde estos dos factores (grado y grupo), observamos que la severidad inicial no resultasignificativa(p=0,11),ysíloes eltratamientoconAdiro200mg/d(p= 0.0016*). Esto es, el Adiro a la dosis de nuestro estudio,resultaprotectorcualquieraque seaelgradodeseveridadalinicio.  Observamos esta aseveración en el gráfico33.     (Gráfico–33)      8.2–EURODIAB–Evolución ValoramoselcriterioEurodiabcomovaloracióndepérdidavisualasociadaalaevoluciónobteniendovalor p=0.0000**,observándoseelcriterioevolutivoenlospacientesquepresentandoublingofthevisualangle, reduccióndeAVal50%,talcomoseexprersaenlasiguientetabla:  Tabla73.EURODIAB–Evolución  PermaneceEvoluciona Nodeteriorovisual36(81.8%)8(18.2%) DescensodeAV1a0.67(43.8%)9(56.3%) DescensodeAVal50%ómenor2(18.2%)19(81.8%) Total45(55.6%)36(44.4%) Sintenerrelaciónconlavariablegrupo(sinAdiro/conAdiro),alnosersignificativo. Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética Resultados 123  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 123 8.3–MagnesioBasal–Evolución EltestdeWilcoxonnosaportaunvalorp=0.00768**(indicaquelasmedianassondistintas), eltestdeKolmogorovSmirnovp=0.02231*,locualnosindicaqueladistribuciónglobaldefrecuenciasdel magnesiobasalenlosdosgruposesdiferente,aunqueenambosgrupospermaneceenrangodentrodela normalidad.(Gráfico–34)   8.4–Evoluciónenfuncióndelsexo  Observandolasiguientetabla:  Tabla74Evolución–Sexo  HombreMujer Permanece 16(57%)30(54.5%) Evoluciona12(42.8%)25(45.4%)  Valoramos  si en el carácter evolutivo está influenciada la variable sexo  (sexo asocia con evolución), y observamosnoseapreciandiferenciasentresexosalnosersignificativo,perosiconsideramossexoy evoluciónenfuncióndelavariablegrupoobtenemos: Tabla75Evolución–SexoHOMBRE SinAdiro200ConAdiro200 Permanece 5 11 Evoluciona 6 6 Evolución–SexoMUJER SinAdiro200ConAdiro200 Permanece1020 Evoluciona17 8 EstatablaindicanuevamentequeelAdiroesprotector.Asimismo,aunqueestatablapareceindicarquelas mujeresllevanalgunadesventajarespectoaloshombrescuandonotomanAdiro,yventajacuandosílo Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética 124 M.ª del Rosario Pérez Martell  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 124 toman,elanálisismedianteregresiónlogísticabinariaindicaquenohayinteracciónsexo–Adiro(p=0.33), síquehayefectosignificativodelAdiro(p=0.0016**)ynodelsexo(p=0.92). Tabla76Coeficientesparamétricos EstimateStd.ErrorZvaluePr(</z/) (Intercept)0.436590.482110.9060.36516 GrupoconAdiro200 –1.223520.46453 –2.6340.00844** Sexomujer –0.012870.49178 –0.0260.97912  Conclusión:contemplado elefectodel Adiro,lavariablesexono es significativa. Independientementedel sexo,lospacientesquepermanecenenmismoestadíoconmayorfrecuenciaestánentratamientoconAdiro, losqueevolucionanconmásfrecuencianollevanestett°.   8.5–EfectodedistintasvariablessobrelaEvolucióndelaRetinopatíaDiabética  8.5.1–Regresiónlogísticaaditiva Considerandounmodeloderegresiónlogísticoaditivo:Laedadtieneefectolineal,amayoredad, menorriesgodeevolucionar,nospreguntamos;¿eslaedadperséóeselAdiroqueactúacomo protector?yaquesonlospacientesconAdirolosdemayoredadaigualTA,elefectoesdeamayor edadmenorriesgoevolutivo. consideramos:evoluciónenfuncióndegrupo,edadbasalyTAsis.Observamos: Tabla77Coeficientesparamétricos EstimateStd.ErrorZvaluePr(</z/) (Intercept)4.983703.440871.4480.14751 GrupoconAdiro200 –1.237690.71002 –1.7430.08130 Gradomoderada2.275250.873842.6040.00922** Gradoseveraprolif –0.251280.75501 –0.3330.73927 Edadb –0.090720.05498 –1.6500.09893 edfRef.dfChi.sqP–value S(tasis)2.9853.73911.660.0164* Nºpacientes=68.Desviaciónexplicada=36.4%.  ObtenemoscomoresultadofactorevolutivoderiesgoRDNPgradomoderada. EltratamientoAdiroconpvalor=0.08ylaedadbasalconpvalor=0.09nonosaclaralacuestiónprevia,por tanto,continuamosnuestroestudioconelapartadosiguiente:   8.5.2–Regresiónlogísticalineal Veamoslasiguientetabla(tabla78):  Tabla78Coeficientesparamétricos EstimateStd.ErrorZvaluePr(</z/) (Intercept) –5.245344.59923 –1.1400.25409 Tasis0.074720.034072.1930.02829* GrupoconAdiro200 –1.632620.66141 –2.4680.01357* Gradomoderada2.122850.810972.6180.00885** Gradoseveraprolif –0.015890.71358 –0.0220.98223 Edadbasal –0.090910.04917 –1.8490.06447 Nºpacientes=68.Desviaciónexplicada=25.3% Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética Resultados 125  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 125 UnavezmásobservamosquecuandosecontrolanlospacientesporlaedadbasaleHTAescuando máscomienzaainterpretarseelefectoAdiro. AhorasalesignificativoenordendecrecientecomofactorriesgogradoRDNPmoderadayTAsis,comofactor protectortratamientoAdiro,perolavariabilidadexplicadadisminuyemucho(enlaprimera36.4%,enla segunda25.3%),loqueindicaqueelmodeloanterioresmejor.Noscuestionamossielloesdebidopor:  • Posibleefectodeconfusióndeotrasvariables. • Posibleefectodeconfusióndevaloresperdidosalcompararconotrosmodelos. PorellousamoslosmodelosHarrely;  Realizamoslasiguienteregresiónlogísticaintroduciendonuevasvariablescorrespondientealapartado 8.5.3    8.5.3–RegresiónlogísticaparalaEvolucióndelaRetinopatíaDiabética  Observandolasiguenteregresiónlogística(Tabla79)paralaevolucióndelaretinopatíadiabética Tabla79Coeficientesparamétricos EstimateStd.ErrorZvaluePr(</z/) (Intercept)8.636364.084062.1150.0345* sexmujer0.567650.952710.5960.5513 grado_1moderada2.479090.994282.4930.0127* grado_1severa –0.258800.95933 –0.2700.7873 grupoadiro200 –1.952790.89427 –2.1840.0290* ttobas2Insulina –1.273370.89361 –1.4250.1542 edadb –0.144900.06626 –2.1870.0288* Nefropatíaseg0.741841.030140.7200.4714 edfRef.dfChi.sqP–valor TAsis2.5523.2179.6250.0264* N=64.Desviaciónexplicada(“devianceexplained”)=40.1% Podemosdestacar: • ElpartirdeunaRDNPmoderadaconstituyeunfactorderiesgoparalaevolucióndelaretinopatía diabética,conrespectoapartirdeunaRDNPleve.ElpartirdeRDNPseveraRDproliferativanose diferenciadepartirdeRDNPleve.  • AúnapesardequelaRDNPmoderadaseasociaavaloresmásaltosdeTAsis,laTAsiscontinúa resultando significativa después de ajustar por el grado de retinopatía inicial. Dicho en otros términos,sielrestodelasvariablessemantienenconstantes,unincrementoenTAsisseasociaa unaevolucióndesfavorabledelaretinopatía,almenoshastaunaTAsisde150mmHg.(remitimosa laregresiónlogísticayobservacionesenapartado7).  • EltratamientoAdiroaparececomoprotectorparaevolución,acordealobjetivoprincipaldeeste trabajo.Remitimosalapartado8.4,tabla75pag123.  • Laedadbasalresultatambiénsignificativacomofactordeprotección(amayoredad,manteniendo constanteelrestodelosfactoressedesarrollamenosretinopatía).  • Ni la nefropatía ni el tratamiento basal (tratamiento ADO/tratamiento Insulina) asociancon la Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética 126 M.ª del Rosario Pérez Martell  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 126 evolución.  • Nosedetectaefectodelsexoenlaevolución,quequedaenmascaradoconlaedad(lasmujeresson mayoresqueloshombres,comoseveenelsiguientegráfico:   (Gráfico–35)             Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética Resultados 127  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 127 9–Perdidavisual ______________________________________________________________  Nuestrosiguienteobjetivo,IdentificarfactoresasociadosconelriesgodepérdidavisualenAOvalorándoloa travésdelcriterioEURODIAB.AplicamoselcriterioEURODIAB,creadoparavalorareldescensodeAV.   9.1–CriterioEURODIAB–Evoluciónenpacientessin/conAdiro Observamosparaelcriterioevolutivodelaagudezavisual,unparalelismoconlaevolucióndela RetinopatíaDiabética.  Obtenemos para esta variable, recodificada en 3 categorías para las cuales, la primera representa los pacientesquenopresentandeteriorovisual,lasegundapacientescondescensodeAVde1a0.6,latercera categoríarepresentalospacientescondescensodeAVal50%ómenor,alservaloraciónconjuntadeAO, representamosparaelmejorojo.  ObservamoslamayorpermanenciaenmismoestadíodeRetinopatíaDiabética,paraaquellospacientesque no presentan cambios respecto de su AV basal, observándose que esta proporción es mayor en los pacientesentratamientoconAdiro.ParalospacientesconAdiro,eldeteriorodeAVal50%ómenor,esel 50%menosrespectodelospacientesquenoestánconAdiro.    9.2–CriterioEURODIAB–edadbasal EnelestudioEURODIAB,lapérdidadevisiónse encuentra relacionada con duración de la diabetes,HbA1C,proteinuria,edemamaculary retinopatíaperonoconlaedad.Enelestudiode Moss y colaboradores si asocia la pérdida de visión con edad, severidad de la retinopatía y HbA1C. Enestegráfico(Gráfico–36),observamosque ennuestroestudiosepercibeciertaasociación entrelapérdida visualyla edadbasal (pvalor test Wilcoxon 0.058*), en el sentido de que a mayoredadbasal,existeciertatendenciaaque lapérdidavisualseamenor. Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética 128 M.ª del Rosario Pérez Martell  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 128 9.3–Perdidavisual–HbA1Cbasal  Gráfico37: Se muestra HbA1C en función de BIEURODIAB (Primeracategoría=nopérdidavisual,segunda categoría=cualquiergradodepérdidavisual).  SeapreciaqueamayorniveldeHbA1Cbasalse producemayordeteriorovisual(Wilcoxontest, p=0.039*).          Gráfico38: SilascategoríasdeEURODIABseamplíanatres (Primeracategoría=nopérdidavisual,Segunda categoría = pérdida visual hasta 0.6, Tercera categoría=pérdidavisualmayoróigualdel50 %,implicaelconceptodedoublingofthevisual angle),seobserva: semantienelatendenciaanterior,sibienahora lasdiferenciasnoresultansignificativas(Kruskal –Walllis test 0.092). Puede estar ocurriendo que al aumentar el número de grupos, se dispersenlosvaloresynohayasuficientesdatos paraqueladiferenciaseasignificativa.   Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética Resultados 129  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 129  9.4–AsociaciónTAsisconcriterioEURODIAB EnelestudiodeTaylorencuentranquelospacientesdiabéticosconHTAtieneneldobledepérdidadevisión quelospacientesinHTA.   Elsiguientegráfico(Gráfico–39), Muestra la asociación de la TAsis con el criterio Eurodiabcodificadaentresniveles.  Puede apreciarse que en el tercer tramo la medianaestáen150mmHg,loqueindicaquela hipertensión se asocia con peores pérdidas visuales. (Test de KruskalWallis, p = 0.0058*). Interesante porque incluye pacientes con doublingofthevisualangle.             Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética Discusión 137  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 137  Análisiscomparativodelasvariablesclínico–retinianasenelestudio PTARD con otros estudios. El estudio PTARD frente a otros estudios internacionales  FactoresdeprogresiónenlaRetinopatíaDiabética   1–FactoresderiesgosegúngradodeRetinopatíaDiabética  Esconocidamenteasociadalaprogresióndelaretinopatíadiabética,conlaseveridaddelaretinopatíade base(94)(50).  ∗Ennuestroestudio,lavariablegradoasociaaevolución,reiteramos,hemosobservadotienen másriesgodeevolucionarlospacientesconRDNPmoderada(sonlospacientesquemásevolucionan),se conviertedeestaformaenunodelosobjetivosdeestetrabajo,averiguarlosfactoresderiesgoevolutivo,en especialenestegrupodepacientes.  ∗Edad aldiagnóstico:LaincidenciadeT2MDaumentaconlaedad(95)ElestudiodeWisconsin asocialapresenciaderetinopatíaenrelaciónalaedadenquesediagnostica(94)asociándoselamenor edaddediagnósticoamayorriesgoevolutivo(96)(97).Noencuentranrelaciónconestefactorelestudiode Atsushiycolaboradores(seguimientode110pacientes>60añosNIDDMen5años)(98).Estavariablese encuentrarelacionadaconduracióndiabetes,enrelaciónaltiempoen que seestudiaunadeterminada cohortedepacientes.  ∗Edadalestudiobasal:ennuestroestudio,lospacientesconRDNPmoderadasonlosquetienen mayorvalordemediasporedadalcomienzodelestudio(edadbasal>60añosesmayorenlospacientes conRDNPmoderada),ysonlosquemásevolucionan. Enlosestudiosinternacionaleslamayoredadbasal,setraduceenmayorprotecciónaldesarrollo delaretinopatíadiabética,sabiendoquelaincidenciadeesta,disminuyeenpacientesmayoresde60años (99)(98),refierelosestudiosETDRS,menorriesgodeprogresiónparapersonas>óigualde50años(100).  ∗Duracióndeladiabetes:ennuestroestudioencontramosunporcentejecrecienteconelgradode severidaddelaretinopatíadiabética. Numerosos estudios internacionalesla asocian a mayor riesgo de severidad: (94)(101)(96)(102)(103)(98)(104)(105)(106)(107)(108)(109)(110)(111)(100)(112)(113)(114)(115)(116)(117)(118)(119)(120). ElestudiodeManaviat,enpacientesT2MD(estudioen4añosdeincidenciaacumulativadealgúnnivelde retinopatíadiabética),muestraquelosmayoresfactoresderiesgoasociadosparaeldesarrolloyprogresión delaretinopatíadiabéticason,duracióndediabetes,hiperglicemia,yTAsistólica(121).  Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética 138 M.ª del Rosario Pérez Martell  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 138  ∗SeobservaenelestudioPTARDmayorprotecciónenrelaciónconlaedaddelospacientescon RDNP moderada,  pero se pierde en este grado, por los factores de riesgo evolutivo como veremos posteriormente.Laedadbasalennuestroestudioesprotectoraparaevolución(pag125). ∗Magnesiobasal–grado:Ennuestroestudioexistediferenciasignificativaporgrado,siendolospacientes conRDNPmoderadalosquepresentanmenorvaloraunqueenrangonormal. En el seguimientoel Mg, presenta significativo descenso en pacientes sin/con Adiro (en valoración por grupo). Elmagnesioseencuentrasignificativamente,einversamenteasociado,conaltasensibilidad,ala proteínaCreactiva(hs–CRP,IL–6,fibrinógeno,yHOMA–IR(valoracióndelmodelodehomeóstasisde insulínresistencia).Elmagnesioseencuentrainversamente,longitudinalmente,asociadoconincidenciade diabetes en pacientes adultos Americanos jóvenes  (estudio realizado en pacientes 18 – 30 años, seguimiento20años4.497individuos).Estaasociacióninversapuedeserexplicada,almenosenparteporla inversacorrelacióndemagnesioconinflamaciónsistémicaeinsulínresistencia(122). Estudios experimentales han asociado hipomagnesemia con el desarrollo de disfunción vascular, HTA y aterosclerosis,noobservadoenelFramminghamHeartStudy(123).  ∗TratamientoconFibratos–grado:entrenuestrospacientesenelestudiobasalnosencontramos con tratamiento  fibratos en mayor nº pacientes con RDNP moderada; 10/24 representando, si tratamiento/no tratamiento, y con RDNP severaRD proliferativa; si tratamiento/no tratamiento 3/31 pacientes. Elporcentajedenuestrospacientesconestefármaco,enelestudiobasal,contratamientoantilipémico fibratoseencuentran13%delospacientessiendosimilaralascasuísticaspresentadasenotrosestudios (124). Los inhibidores de la 3 – hydroxy – 3 – methylglutaryl coenzima A reductasa, genéricamente llamados estatinas, adicionalmente a la propiedad de descender los lípidos, tienenefectos pleiotrópicos incluyendo:antiinflamatorio,antiapoptótico,antiproliferativoyefectoneuroprotector(125).  En animales de experimentación se ha demostrado que el tratamiento con Lovastatin, normaliza  los cambios que se producen en la retina diabética tales como; el aumento de escape de flujo vascular, disminucióndelniveldeproteínasdelaunióndecierre,laexpresióndefactoresproinflamatorios(ICAM, TNF–alfa),atenuandolaexpresióndeTNF–alfasobrelasproteínasdeunióndecierreyproteinasdeunión adherente,ysobrelascélulasendotelialesdeloscapilaresretinianos.Lovastatinmejoralaexpresiónde ICAM–1inducidoporhipoxiay TNF–alfa,enparte,atravésdelainhibicióndelaactivaciónde NF– kappaB, en conjunto, estos hallazgos indican que Lovastatin protege la barrera hematorretiniana en la retinopatíadiabética(126).  Losfibratos,handemostradoserefectivosenelmanejodedislipemiamixtacaracterizadaporelevados triglicéridos y bajo HDL colesterol, típicamente asociado con pacientes T2MD. En el estudio FIELD, el beneficioclínicodeltratamientoconfenofibratoeramayorenpacientescon marcadadislipemiamixta (elevados triglicéridos ≥ 200 mg/dl y bajos niveles plasmáticos de HDL colesterol). Estos datos son consistentesconlaevidenciamostradaenotrosestudiosconfibratosenlosquesemuestranaumentode beneficioconestetratamientoenpacientesconsíndromemetabólicoóT2MDydislipemiamixta.Deeste modo,laincorporacióndefibratocomoprimeraestatinaenlaterapiapuedeserunaestrategiaútilpara dirigirelriesgoresidualmicroymacrovascularenpacientesT2MD(127).Laterapiaconestatinaspuede prevenircomplicacionesmicroy macrovascularesenambostiposde diabetes(128),siendoasociadocon reduccióndelriesgodedisfunciónrenalenpacientesT2MD(129). Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética Discusión 139  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 139 ∗EnnuestroestudiolaexistenciademayornúmerodepacientesconRDNPmoderadacontratamiento fibrato,noasociaamenorriesgoevolutivoderetinopatíaenestegrupodepacientes.  Gráfico–1mecanismodeaccióndelosfibratosconlaretinopatíadiabética:    ©MªdelRosarioPérazMartell  ∗HTA–grado:en nuestro grupo de pacientes, existe asociación HTA basal y microalbuminuria (microalbuminuria para los pacientes si hipertensos), comparativamente entre los pacientes con grado RDNPleve–frenteaRDNPseveraRDproliferativa. Los pacientes con RDNP moderada tienen en porcentaje el mayor valor medio para TAsis seguimiento,sonlospacientesmáshipertensosporgrado.  LosmecanismospatogénicosporlosquelaHTAactúaenlaretinadiabética:  ➀Inflamación:experimentalmente se ha asociado con el desarrollo de inflamación en la retina diabética, siendo una agravación de proceso inflamatorio, el mecanismo por el que una HTA esencial exacerbalaretinopatíadiabética(130).HTAcomoelprincipalfactorderiesgoasociadoconeldesarrollode inflamaciónenlaretinadiabética(131).  ➁TAsistólica:CRAE(centralretinalarteriolaequivalent)valorpromediodeldiámetrodearterias retinianas,secorrelacionainversamenteconTAsistólica.Elmenordiámetroarteriolarpuederepresentarel daño de la corriente sanguínea por mayor TA, o bien autorregulación para disminuir la presión y flujo sanguíneoenlaredcapilar.CRVE,promediodemedidadeldiámetrovenularretiniano,unosaltosvalores representan inflamación vascular y disfunción endotelial.  TA sistólica es importante en la evolución y progresióndelaretinopatíadiabética.Lasarteriolastienenlafuncióndecontrolarlapresiónyflujoenlared capilar(132).  Lapresiónarterialsistólicacomofactorderiesgoparalaincidenciaderetinopatíatieneunresultadosimilar quelapresióndeperfusión(presiónarterialsistólicaesungrancomponentedelapresióndeperfusióncon Fibratos Efectoançtrombóçcoal inhibirCD40L.Inhibe agregaciónplaquetaria Mejorabalanceredox intraplaquetario.Aumento Glutaçón Descensopicovelocidadflujosistólico arteriaoèálmica.Descensoíndice resistenciaarteriaoèálmica Descensoíndiceresistencia arteriacentraldelareçna Inhibeelaumentode liberaciónderadicaleslibres porneutrófilos Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética 140 M.ª del Rosario Pérez Martell  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 140 unacorrelaciónentreellosde0.75),teniendolapresióndeperfusiónunvalorestadísticomásfuertecomo factor de riesgo para la incidencia de retinopatíaquelapresiónarterialsistólica,razonableyaqueesla manifestación de la presión arterial a nivel ocular (133). De este modo la hipertensión sistólica por un aumentodelflujosanguíneoafectademodoimportanteladeterminacióndelaretinopatía(134).  Determinados hallazgos pueden ayudar a explicar la evidencia clínica y epidemiológica de que la HTA exacerbalaretinopatíadiabética;losnivelesdemonocitoquimiotácticoproteina1eIL–8seencuentran elevadosenelvítreodepacientesquetienenconcomitantementeretinopatíadiabéticaeHTA(135).  ∗Microalbuminuria – grado: en nuestro estudio observamos un aumento en porcentaje  de la microalbuminuriacongradocrecientedeseveridaddelaretinopatíaalestudiobasal.  Por los estudios internacionales sabemos que la microalbuminuria en pacientes T2MD puede ocurrir en ausencia ó presencia de disfunción endotelial generalizada, teniendo ello implicaciones pronósticas(136)siendolaproteinuriapersistenteunfactorderiesgoindependienteparaeldesarrollode retinopatía diabética en pacientes mayores de 60 años NIDDM(98). Pacientes   T2MD de mayor edad, tienen con mayor frecuencia insuficiencia renal (inicialmente con descenso de porcentaje de filtrado glomerular),quelospacientesmásjóvenes,siendoTAsistólicaelprincipalfactorderiesgoenambosgrupos depacientesT2MD(137). En diabetes mellitus la microalbuminuria (como reflejo de la amplitud de daño vascular), asocia nefropatíaconenfermedadmacrovascular(138),asociamicroangiopatíayPDR(139),observándose correlación entre severidad de ambas patologías (140), estando el síndrome metabólico (Mets) independientementeasociadoconmicroalbuminuriaenpacientesT2MD(141).Antelacuestiónde cúal es el primer hecho patológico: microalbuminuria como marcador de riesgo microvascular retiniano ó viceversa,  la literatura  sugiere que la presencia de preexistentes  complicaciones microvasculares(retinopatíaónefropatía)puedecontribuiraldesarrollodelaotra,especialmente enT1MD(142). Dentrodelapartadodeasociaciónretinopatíadiabéticayenfermedadrenal,seobservaqueexiste una  relación entre glicemia, presión sanguínea, y colesterol sérico total, como marcadores sistémicosdeinflamaciónydisfunciónendotelialenpacientesT1MD. Un limitado número de marcadores se encuentra asociados con aumento del porcentaje de prevalencia de enfermedad retiniana en pacientes T1MD y enfermedadad renal:Molécula de adhesión celular vascular soluble (soluble vascular cell adhesión molecule), TNF, y niveles de homocisteina.Similarporcentajeseencuentrapararetinopatíaproliferativa.Solamenteelniveltotal de homocisteina se encuentra asociado con aumento de porcentaje de edema macular, independientementedeenfermedadrenal. Existen estudios que asocian factores analíticos inflamatorios y de lesión endotelial con microalbuminuria;asíhablamosdelaexistenciaderelaciónentrefibrinógeno,factorvonWillebrand yporcentajedeexcreciónurinariadealbúminaenpacientesconretinopatíaperonosinella(143), acordeaello: ∗en nuestro estudiobasalmentese presenta albuminuria y  fibrinógeno con  porcentaje crecienteporseveridaddegradoderetinopatíadiabética.  ExistenestudiosqueasocianenpacientesT2MD:AER,microalbuminuria–macroalbuminuria–TGF beta– LDL oxidizado:sugiriendoquelasignificativa relaciónconmacroalbuminuriaesaltamente mediadaatravésdeTGF–betayLDL–oxidizado(144).  Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética Discusión 141  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 141 ∗Cirugíadecataratas:∗Ennuestroestudio,encontramosnohaydiferenciaentrelaRDNP leve,RDNPmoderadayRDNPseveraRDproliferativa. Acordeconlosestudiosquesugierenqueeselestadopreoperatoriodelaretinopatíalaque puedeinfluenciarlasusceptibilidaddelamismaalacirugía(145).  ∗HbA1Cenfuncióndegradoalestudiobasal,∗ennuestroestudio,observamosporcentaje crecienteconmayorseveridaddelaretinopatíadiabética. Acordeello,aestudiosinternacionales,porlosquesabemosquelaseveridaddeladiabetes seencuentraasociadoalniveldehiperglicemia(146)(134)(108)(109)(100)(112)(116)(117)(119),estando reflejadoenlaHbA1C(146),yasociadoalaseveridaddearetinopatía(94).   2–HbA1C–severidaddelaRetinopatíaDiabética  NumerososestudiosinternacionaleshanexplicadoatravésdelaumentodeHbA1Ccomoprincipalfactorde riesgo para la incidencia y progresión de la retinopatía diabética (entre los que se encuentran; (147)(103)(148)(104)(149). ElestudioUKPDSdestacaqueelmantenimientodecifrasdeHbA1C≤al7%consiguelareduccióndel25% delascomplicacionesmicrovascularesyel16%deIAM(150),unóptimomanejodelosnivelesdeglucosae HTA,reducenlaincidenciayprogresióndelaretinopatíadiabética(151)(152).  ∗No obstante, nos encontramos con publicaciones más recientes, acorde en síntesis a nuestros resultados,yqueexpresamosacontinuación:  LadiferenciaenlosprincipalesnivelesdeHbA1C,explicandolavariaciónenelriesgoderetinopatía representasolamenteel6.6%. HbA1Cyduracióndediabetesexplicansolamenteel11%delavariacióndelriesgoderetinopatía para la  población entera estudiada, sugiriendo que el restante 89 % del riesgo de variación es presumiblemente explicado porotros factores independientemente de HbA1C, siendo estos posiblemente factores no relacionados con niveles de glucosa, de origen genético, toxinas ambientalesyconsecuenciasmetabólicasdeunaanormalinsulinización,comoelaumentodeniveles deácidosgrasoslibres.  ElpotencialdeterminantedeestascomplicacionesmicrovascularesnocaptadasporHbA1C,pueden ser mayores en magnitud y frecuencia tal que, transitorios episodios de hiperglicemia  hagan de gatilloparaunpersistenteaumentodeexpresióndegenesproinflamatoriosdurantesubsecuentes periodosdenormoglicemia,mediantela induccióndecambios epigenéticosen elpromotor NF– (Kappa)Bp65,elcualaumentalaexpresióndep65.Estoasuvez,ocasionapersistenteaumentodela expresióndeproteínasproinflamatorias,monocitoquimiotácticoprotein–1,moleculadeadhesión vascularcelular–1,moléculadeadhesiónintercelular–1,interleukina–6,einducibleóxidonítrico sintetasa.  Estoscambiospersistentesenlosgenesdeexpresión,soninducidosporpicosdehiperglicemiaque tienen duración excesivamente corta (6 – 16 horas seguidos por 6 días de normal glicemia) para influenciarenHbA1C. Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética 142 M.ª del Rosario Pérez Martell  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 142 EnelcursodeDCCT,conmedicióndeglucosasanguíneacada3meses,revelaqueningunadeestas medidas de variabilidad de glucosa estaba asociado con aumento de riesgo de complicaciones microvasculares.Lamagnitudabsolutadelospicosdehiperglicemiapuedensermásrelevantespara la inducción de cambios en los genes de expresión. Avances en la comprensión de las bases moleculares de la variación de los riesgos de las complicaciones de la diabetes no explicados por HbA1C,combinadocondesarrollodenuevasmedidasqueexpliquenlavariabilidadglicémica,permite nuevosestudiosprospectivosdesignadosparadeterminarlarelaciónentrelavariabilidadglicémicay clínica(153). Adecuándonosalconcepto,porelquerefierennumerososestudiosaHbA1Ccomopredictoradelriesgode progresión de retinopatía diabética (154)(99)(147)(108)(117), predictor de incidencia de retinopatía, de progresióndeesta,óprogresiónaretinopatíaproliferativa(155),realizamoslasiguientevaloración:  ∗En nuestro estudio,valoramos HbA1C, basal y seguimientocomo predictor de evolución de la retinopatíadiabética:  EnelestudioPTARDcomparamospercentiles1ºyúltimodeHBA1Cbasal,valorandolaposibilidad deserpredictordeevolucióndelaretinopatíadiabéticaagradoRDNPseveroRDproliferativo;ennuestra cohortedepacientesentratamientoAdiroel50%delospacientes,obtenemosaparentanoserpredictorde laevolucióndelaretinopatíadiabética. Realizamos la misma comparación con HBA1C seguimiento: esta valoración tampoco resulta significativacomopredictoradeevolucióndelaretinopatíadiabética. EntodoslosgruposlaHBA1Ctiendeapermanecerestacionaria,conlevetendenciaadisminución, menosdeunaunidaddeHBA1C,alolargodelseguimiento. Ladiferenciabasal–seguimientodeHbA1Cnoseasociaconevoluciónniconlacapacidadpredictiva evolutiva.  LanoprediccióndelvalordeHbA1Cenlaprogresióndelaretinopatíadiabética,vienerazonadaen los numerosos  factores de riesgo asociadas a la misma, acorde a los conceptos expuestos previamente.  ∗Exponemos a continuación, la expresión de HbA1C en nuestros pacientes (comparativamenteconel“clásicoconceptoevolutivo”y“predictordeevolución”),confirmándose quenosecumpleelcriterioevolutivoexclusivamenteconestevalor.   EncontramosennuestroestudiodiferenciaenHBA1Centreelseguimientoyelestadobasal:  ∗HbA1C en el seguimiento; obtenemos leve mayor control en porcentaje para la RDNP moderada,siendosignificativoladiferenciabasal–seguimientodeHbA1C,controlándosepeorpor grado,demenoramayorseveridadderetinopatíadiabética(RDNPlevepeorqueRDNPmoderada,y estospeorqueRDNPseveraRDproliferativa). Observandoelcontroldeladiabetessegúnladiferenciabasal–seguimientodeHbA1C,segúngrupo (Adiro/noAdiro),observamos:pacientesconRDNPlevepeorcontrolconAdiro,pacientesconRDNP moderada se controlan por igual sin/con Adiro, pacientes con RDNP severaRD proliferativa se controlanmejorlospacientesconAdiro. Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética Discusión 143  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 143 Valoramoslaasociaciónconotrosconocidoscomosupuestosfactoresderiesgoderetinopatíadiabéticay progresióndelamisma:  Valorandoeltratamientobasal(Insulina–ADO)conHbA1C:HbA1C–Insulina:Enelestudio basalseapreciaquelospacientesqueinicialmenteteníanlaHbA1Cmásalta,seguíanteniéndolamás altaenelseguimiento(aunquecondisminuciónrespectoestadobasal),correspondiendoelloalos pacientes que de ADO combiaron a insulina y a aquellos que tanto al inicio como al final se encontraban en tratamiento con insulina (son estos dos grupos de pacientes los que presentan mayorvalordeHbA1Cbasalyseguimiento). Portantoennuestroestudio;lospacientesconHbA1Cmásalta,sonlosquellevantratamientoinsulina,bien porque la lleven desde el principio, ó porque pasen a este tratamiento en el seguimiento, partiendo basalmentedetratamientoconADO.  ValoramoslípidosplasmáticosTAsis–HbA1C:exponemoselgráficofisiopatológico(gráfico–2) enelqueobservamosquela“expresión”deHbA1Cpuedeser“mediada”atravésdeHTAydelvalordeLDL. LaasociacióndeTAsistólicayaumentoHbA1C:talquelahiperglicemiaeHTAcontribuyanaldesarrollode retinopatía diabética, y ello puede implicar alteraciones en el ciclo celular retiniano normal. La concomitanciadediabeteseHTAactúaenlaproliferacióndecélulasretinianas,ysuasociación,conun aumento en la expresión de p27 (kip1), acumulación de fibronectin, y ruptura de la barrera hematorretiniana(156). EstádescritalaasociaciónentreaumentoHbA1C–aumentoLDL,VLDLyreduccióndelosnivelesdeHDL (157)(158),yacordeanuestroestudioexponemosacontinuaciónelgraficoreferido(gráfico–2):  ElgráficoexpresalaasociaciónentrelosvaloresaumentadosdeHbA1C,LDLeHTA,acordetambiénalos estudiosquerefierenmayordesarrolloderetinopatíadiabéticaenpacientesconHTAsistólicaymayornivel deHbA1C(159). Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética 144 M.ª del Rosario Pérez Martell  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 144 Gráfico–2aumentoHbA1C–Aumentolípidosplasmáticos. ©MªdelRosarioPérazMartell  RupturaBRBNeovascularizaciónpatológica AGEs   InsulínresistenciaHTA Agregadosplaquetarios/leucocitos EdemaEC Hipoxiaisquemia Neovascularización patológica AumentoHbA1C Acumulaciónde sorbitol AumentoLDL Oxidación intrarreçniana Pérdidapericitos Apoptosis Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética Discusión 145  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 145 3–Factoresderiesgosegúnanalítica  ∗DescensoHTºgrado: ∗Nosbasamosenlosestudiosestudiosinternacionalesquerefierenlaexistenciadeunaasociación entre retinopatíadiabéticahumana relacionadacon,lahiperpermebilidadmacularylaalteracióndelos componentes sanguíneos (anemia). Factores relacionados con hiperpermeabilidad macular con microvasculopatíadiabética,comohipertensiónsistémica,hipercolesterolemiaehiperlipidemia,uremiaó anemia(160). DescensoHTº:laidentificaciónytratamientodelaanemiapuedetenergranimpactoenelmanejo delascomplicacionesmicrovascularescomoretinopatíadiabética(161). ElmecanismofisiopatológicodelacorreccióndelHTºseríaatravésdeunaumentodelapresiónoncótica, reduciendoelescapecapilaryporotrolado,reduccióndelahipoxiarelacionadaconlahiperpermeabilidad capilar,reduccióndelflujosanguíneoretinianoydelaelaboracióndefactoresdehiperpermeabilidad(160). Eritropoyetina: experimentalmente en animales de laboratorio, la inyección intravítrea de eritropoyetina(EPO),produceunefectoterapéuticoenlafuncióndelabarrerahematorretinianaydela supervivencianeuronalendiferentesetapasdelaretinopatía.LavíaHIF–1esactivadaenlaretinaenfases tempranasdeladiabetes,peroesnegativamentereguladacomofeedbacksiguiendoalaadministración exógenadeEPO. Esta administración exógena a niveles farmacológicos, conducen a la supresión de VEGF, restaurandolanormalfuncióndelaBRB.EnlaretinadiabéticaelmismoniveldeEPOexógenoqueinhibe VEGF,tambiénejerceprotecciónneuronal(162). Enanimalesdeexperimentación,seobservaunaumentovariabledelestressoxidativoyradicales nitritotipoAGEsenretina,riñónycorazón,reduciendoepoyetindeltaelestressoxidativoynitritoentodos lostejidosyAGEsenretina.TambiénreduceelaumentodelaexpresiónretinianadeAngiotensina–2yla pérdidadepericitos,asícomomejoríadeproteínkinasaByproteínaHSP–27“heatshockprotein”(ambos pasos subsecuentes del estress oxidativo y formación de AGEs). Epoyetin delta tiene propiedades antioxidativasenórganosefectadosporladiabetesypuedeprevenireldañomicrovascularincipienteenla retinadiabética(6).  Enla carbonilaciónde la membranaproteicade los glóbulosrojos: existe una correlaciónentre modificación química de la membrana proteica de los eritrocitos y la severidad clínica de la retinopatía diabética, sugiriendo una utilidad clínica potencial de la carbonilación de la membrana proteica de los eritrocitoscomomarcadoryfactorderiesgoeneldesarrollodelaretinopatía.Elsubgrupodepacientescon retinopatíadiabéticaproliferativaexhibeunatendenciahaciaunsignificativoaumentoenlacarbonilación de las proteínas, comparativamente con pacientes sin retinopatía diabética y retinopatía diabética no proliferativa(163).  ∗Ennuestroestudio:Grado–Hematocrito(HTº); El HTº  tiene  asociación con el grado de retinopatía diabética,siendo los pacientes con RDNP severaRDproliferativalosquetienenmayordescensodelHTº,(tambiénelmayordescensodeHb). LaRDNPleveyRDNPmoderadapresentanungráficodependientedeunióndedescensodeHTº casiparalelo. NoexisteasociaciónentretratamientoAdiro–HTº. Seguimiento de 105 pacientes diabéticos en 5 años, influencia de los antiagregantes plaquetarios en la retinopatía diabética 146 M.ª del Rosario Pérez Martell  Seguimientode105pacientesdiabéticosen5años,influenciadelosantiagregantesplaquetariosenla retinopatíadiabética. 146 ∗Sexo–HTº;ennuestroestudio,ladisminucióndelHTºesmenorenmujeresqueenhombres,incluso corrigiendoporsexo,eselgradodeRD(RDNPleve,RDNPmoderado,RDNPseveroRDproliferativo)inicial, loquedeterminalapendientededescensodelHTºbasal–seguimiento. Es el grado de retinopatía la evolución de un proceso sistémico, lo que asocia con grado de anemia. PodemospostularqueestedescensodelHTºséaconsecuenciadeunaevolucióncomún,autoperpetuando elsugeridofactorderiesgo.  ∗Hb–HTº;Ennuestroestudio,sibiennopodemosestablecervalordeseveridadderetinopatíaen gradodeanemia,sipodemosasociarconmayorseveridaddelaretinopatíadiabéticaconmenorvalorde HtºyHb.Decimosmejor,lamayorpendientededescensoenelseguimiento(basal–seguimiento),paralos másseveros.  Ello es corde a los estudios que asocian mayor prevalencia de retinopatía diabética en pacientes con descensodeHb<12g/dl(100).  ∗Valorandolaanalíticaseguimiento–basal: Ennuestroestudio,elfibrinógenosibienlospacientesconAdiropartenbasalmentedeunvalorfibrinógeno máselevado,existeenelseguimientounaumentodelvalorsignificativosoloparalospacientessinAdiro, menorincrementoporcentualparalospacientesconAdiro.  ElloloexplicamosmediantelaaccióndelAAS,queinhibelaliberacióndefibrinógeno,PF4,betaTG(164). Recordemoslosartículosqueasocianfibrinógenoconlascomplicacionesvasculares(143)(165)(166).