Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática

Anexo II FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD DEPARTAMENTO DE CIENCIAS MÉDICAS Y QUIRÚRGICAS Programa de doctorado: Avances en Medicina Interna INFLUENCIA DEL SHUNT PORTOSISTÉMICO ESPONTÁNEO EN LA EVOLUCIÓN NATURAL DE LA CIRROSIS HEPÁTICA Tesis Doctoral presentada por Dª Vanessa Lucía Ortega Quevedo Dirigida por el Dr. D. Juan Cabrera Cabrera Codirigida por la Dra. Dª. Dolores Fiuza Pérez El Director La Directora La Doctoranda Las Palmas de Gran Canaria, a 13 de Febrero de de 2013 AGRADECIMIENTOS Al someter a la consideración del tribunal el presente trabajo de investigación para obtener el Grado de Doctor en Medicina y Cirugía, quiero manifestar mi agradecimiento a todas las personas que han hecho posible su realización. Mi más sincero agradecimiento a los Directores de esta Tesis Doctoral; al Doctor Juan Cabrera Cabrera por darme la oportunidad de desarrollar su proyecto de investigación y transmitirme la ilusión y los conocimientos necesarios y a la Doctora Dolores Fiuza Pérez por su orientación y entusiasmo que me han dado fuerza y voluntad en todo momento. Quiero agradecer de corazón a todos mis compañeros del Servicio de Digestivo del Hospital Doctor Negrín la comprensión, el ánimo y las facilidades que me han dado durante el tiempo que le he dedicado a este proyecto. Además de mis compañeros de Servicio, entre los que se encuentran los compañeros de Hepatología (Doctor Quiñones, Doctor Chang y nuestra enfermera Rita), también han contribuído a hacer más fácil este trabajo, la Doctora Carmen Rosa Hernández Socorro (Servicio de Radiodiagnóstico) y Miguel Angel García Bello (Estadístico de la Unidad de Investigación) que me han ayudado desinteresadamente. Por último nombrar a las personas más importantes de mi vida, mis padres, mis hermanas, mis sobrinas, mis amigos y Salva, que son las personas a las que no se les puede agradecer tanto solo con palabras. ÍNDICE I. INTRODUCCIÓN………………………………………………………………..1 1. CIRROSIS HEPÁTICA. ............................................................................................................. 1 1.1. CONCEPTO. ............................................................................................................... 1 1.2. PREVALENCIA. .......................................................................................................... 2 1.3. ETIOLOGÍA. ................................................................................................................ 2 1.4. HISTORIA NATURAL. ................................................................................................. 3 1.4.1. CONCEPTOS CLÁSICOS ........................................................................................... 3 1.4.2. CONCEPTOS ACTUALES .......................................................................................... 5 1.4.3. CURSO CLíNICO DE LA CIRROSIS COMPENSADA. ............................................... 8 1.4.4. CURSO CLÍNICO DE LA CIRROSIS DESCOMPENSADA. ...................................... 11 1.5. INDICADORES PRONÓSTICOS DE LA CIRROSIS HEPÁTICA. ............................. 19 2. HIPERTENSIÓN PORTAL. ..................................................................................................... 21 2.1. CIRCULACIÓN PORTAL NORMAL. ......................................................................... 21 2.2. DEFINICIÓN DE HIPERTENSIÓN PORTAL. ............................................................ 25 2.3. FISIOPATOLOGÍA DE LA HIPERTENSIÓN PORTAL. ............................................. 28 3. SHUNT PORTOSISTÉMICO ESPONTÁNEO . ....................................................................... 34 3.1. CONCEPTO Y DATOS HISTÓRICOS. ..................................................................... 34 3.2. FISIOPATOLOGÍA. ................................................................................................... 34 3.3. SISTEMAS ANASTOMÓTICOS PORTOSISTÉMICOS. ........................................... 37 3.4. PREVALENCIA. ........................................................................................................ 39 3.5. METODOS DIAGNÓSTICOS. ................................................................................... 41 3.5.1. ESPLENOPORTOGRAFÍA TRANSHEPÁTICA. ........................................................ 41 3.5.2. ARTERIOGRAFÍA CELÍACO-MESENTÉRICA. ......................................................... 42 3.5.3. ECOGRAFÍA DOPPLER. .......................................................................................... 43 3.5.4. TOMOGRAFIA COMPUTARIZADA. ......................................................................... 46 3.5.5. RESONANCIA MAGNETICA NUCLEAR................................................................... 48 4. PAPEL DEL SHUNT P-S ESPONTÁNEO EN LA CIRROSIS HEPÁTICA. ............................ 50 4.1. INTRODUCCIÓN ....................................................................................................... 50 4.2. INFLUENCIA DEL SHUNT P-S ESPONTÁNEO EN LA CIRROSIS HEPÁTICA. ...... 51 GLOSARIO DE TÉRMINOS OMS - Organización Mundial de la Salud HTP - Hipertensión portal VHC - Virus hepatitis C VHB - Virus hepatitis B AASLD - American Association for the Study of the Liver EASL - European Association for the Study of Liver GPVH - Gradiente de presión venosa hepática DPPI - Derivación portosistémica percutánea intrahepática PBE - Peritonitis bacteriana espontánea SHR - Síndrome hepatorrenal HDA - Hemorragia digestiva alta MELD - Model for end stage liver disease CHC - Carcinoma hepatocelular HPCS - Hipertensión portal clínicamente significativa NO - Oxido nítrico VEGF - Factor de crecimiento del endotelio vascular Shunt P-S - Shunt portosistémico TAC - Tomografía axial computarizada RMN - Resonancia magnética nuclear EPS - Encefalopatía portosistémica INTRODUCCIÓN Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática INTRODUCCIÓN 1 1. CIRROSIS HEPÁTICA. 1.1. CONCEPTO. La cirrosis hepática es la fase más avanzada de la mayoría de las enfermedades crónicas del hígado. Según las recomendaciones del grupo de expertos de la OMS (Organización Mundial de la Salud) se define como un “proceso difuso caracterizado por la fibrosis y el cambio en la arquitectura hepática normal, que pasa a formar estructuras nodulares anómalas” (1) . Los hallazgos patológicos reflejan un daño crónico e irreversible del parénquima hepático y consisten en fibrosis extensa, acompañado de la formación de nódulos de regeneración. Estos rasgos son consecuencia de la necrosis de hepatocitos, el colapso de la red de soporte de reticulina con posterior depósito de tejido conjuntivo, de la distorsión del lecho vascular y de la regeneración nodular del parénquima hepático restante. El hecho central que produce la fibrosis hepática es la activación de las células hepática estrelladas. Cuando estas células se activan por los factores liberados por los hepatocitos y las células de Kupffer, asumen una conformación de tipo miofibroblasto, y bajo la influencia de citocinas como el factor de crecimiento transformador β (TGFβ), produce colágeno de tipo I formador de fibrillas. El punto exacto en el que esta fibrosis se vuelve irreversible se desconoce (2) . Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática INTRODUCCIÓN 2 Las manifestaciones clínicas de la cirrosis son consecuencia de las alteraciones morfológicas del hígado y a menudo reflejan la gravedad de la lesión hepática más que la etiología de la hepatopatía subyacente. La reducción de la masa hepatocelular funcionante es la causante de la insuficiencia hepática (ictericia, coagulopatía, etc); mientras que la fibrosis y la distorsión vascular conducen a la hipertensión portal (HTP) y sus complicaciones (2-4) . 1.2. PREVALENCIA. No se conoce con exactitud la prevalencia de la cirrosis en la población, ya que la clínica en muchos casos es silente. Más de un 30% de los casos pueden ser descubiertos en la autopsia y una proporción desconocida queda no diagnosticada. Se estima que la prevalencia de la cirrosis en España es de 12% de la población; siendo más frecuente en varones a partir de los 50 años. Además, los casos de cirrosis en España podrían multiplicarse en los próximos años debido al incremento en la incidencia de sobrepeso, que actualmente afecta a la mitad de la población, y a los nuevos casos de hepatitis C crónica (2) . 1.3. ETIOLOGÍA. En España, las causas más frecuentes de cirrosis hepática en los adultos son el consumo excesivo de alcohol y la infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) y, en menor frecuencia, la infección por el virus de la hepatitis B (VHB). Causas menos frecuentes son la cirrosis biliar primaria, Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática INTRODUCCIÓN 3 hemocromatosis, la enfermedad de Wilson, la hepatitis autoinmune y la esteatohepatitis no alcohólica. Hay otras causas excepcionales como las colestasis obstructivas crónicas, la obstrucción al drenaje venoso y la toxicidad por algunos fármacos. En ocasiones, un mismo paciente puede presentar más de un factor etiológico de cirrosis. Existe también una proporción de pacientes cirróticos en los que no es posible identificar la etiología. La cirrosis criptogenética es la cirrosis sin una causa identificada: no debe considerarse una entidad en sí, sino una cirrosis con varias causas potenciales no identificadas (3) . 1.4. HISTORIA NATURAL. 1.4.1. CONCEPTOS CLÁSICOS La historia natural de la cirrosis hepática se caracteriza por una fase asintomática de duración variable, conocida como “cirrosis compensada”, seguida por una fase rápidamente progresiva en la que aparecen complicaciones derivadas de la hipertensión portal y/o la disfunción hepática, llamada “cirrosis descompensada”. La media de supervivencia en la fase de cirrosis compensada es de más de 12 años, siendo la causa de la muerte o bien la descompensación u otras causas no relacionadas con la enfermedad hepática. El riesgo de sufrir una descompensación en esta fase es de un 5-7% por año, y la supervivencia media en el momento de pasar a cirrosis descompensada pasa a ser de 2 años (5, 6) . Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática INTRODUCCIÓN 4 En la fase de cirrosis compensada la presión portal puede ser normal o estar por debajo del umbral necesario para el desarrollo de varices o ascitis (lo que se denomina hipertensión portal clínicamente significativa) (7) . Las varices esofágicas pueden aparecer en la fase de cirrosis compensada, pero cuando la enfermedad progresa, aumenta la presión portal y empeora la función hepática, es cuando aparecen las complicaciones como ascitis, sangrado digestivo por hipertensión portal, encefalopatía e ictericia. El desarrollo de cualquiera de estas complicaciones marca la transición de cirrosis compensada a cirrosis descompensada. La progresión de la enfermedad puede acelerarse si además se añaden otras complicaciones como resangrado, insuficiencia renal (ascitis refractaria y síndrome hepatorrenal), síndrome hepatopulmonar y sepsis (peritonitis bacteriana espontánea). La aparición de hepatocarcinoma puede empeorar el curso de la enfermedad en cualquier estadio (8) (Fig. 1) . Figura 1Evolución natural de la cirrosis hepática Treatment of liver disease. Vicente Arroyo y col. Ars Medica 2009. Página 143. Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática INTRODUCCIÓN 5 Los indicadores pronósticos difieren según la fase de la enfermedad. En la cirrosis compensada los signos clínicos o analíticos de hipertensión portal (varices, recuento de plaquetas, tamaño del bazo, gammaglobulinas) son predictores de mortalidad. Mientras que en la fase de descompensación, los signos de disfunción circulatoria (por ejemplo, la hiponatremia e insuficiencia renal) y el desarrollo de carcinoma hepatocelular son mejores predictores de mortalidad (5) . 1.4.2. CONCEPTOS ACTUALES La estadificación de la cirrosis en enfermedad compensada o descompensada es fácil de aplicar y útil en la práctica clínica diaria. Sin embargo, ambos grupos incluyen una población muy heterogénea de pacientes con una supervivencia llamativamente diferente. Es por ello que en una conferencia de consenso reciente entre la AASLD (American Association for the Study of the Liver) y la EASL (European Association for the Study of Liver) (8, 9) , se combinaron los resultados de 2 grandes estudios sobre la historia natural de la cirrosis hepática (6, 10) y se propuso una clasificación para dividir a los pacientes en 4 estadios diferentes basados en el riesgo esperado de muerte al año. (Fig. 2) Los estadios 1 y 2 incluyen a pacientes con cirrosis compensada y los estadios 3 y 4 se refieren a la enfermedad descompensada. Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática INTRODUCCIÓN 12 elevada. El curso clínico de los pacientes con ascitis se caracteriza por la aparición de varias complicaciones que limitan la esperanza de vida, como el desarrollo de ascitis refractaria, peritonitis bacteriana espontánea y/o síndrome hepatorrenal.  Ascitis refractaria Se define como la ascitis que no puede ser eliminada satisfactoriamente o cuya recidiva precoz no puede ser evitada con tratamiento médico (bien por una falta de respuesta a los diuréticos, ascitis resistente a los diuréticos, o bien por aparición de efectos secundarios por los mismos, ascitis intratable con diuréticos). Aparece aproximadamente en un 10% de los pacientes con ascitis y la supervivencia esperada al año tras su desarrollo es de aproximadamente 36-50% (11, 26-27) . Tras la introducción de la DPPI (derivación portosistémica percutánea intrahepática) como posibilidad terapéutica de la ascitis refractaria la supervivencia al año ha aumentado al 60% aproximadamente (28) . Este aumento en la supervivencia es esperable en pacientes con bilirrubina< 3mg/dl, sodio sérico >130 mEq/L y edad inferior a 60 años. El estadio Child-Pugh C y la infección por hepatitis C son factores de riesgo independientes para el desarrollo de ascitis refractaria. Además, una baja cantidad de proteínas en el líquido ascítico, un score Child-Pugh elevado, un episodio previo de peritonitis bacteriana espontánea o historia de consumo de alcohol de riesgo, son indicadores pronósticos de corta supervivencia en pacientes con ascitis refractaria (28) . Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática INTRODUCCIÓN 13  Peritonitis bacteriana espontánea La peritonitis bacteriana espontánea (PBE) es una de las infecciones más frecuentes que aparecen en el cirrótico (25% del total de las infecciones). La incidencia puede ser tan alta como del 65% por año en pacientes de alto riesgo; con disfunción renal, proteínas en el líquido ascítico por debajo de 1,5 g/dL, estadio Child-Pugh ≥ 9 o bilirrubina ≥ 3 mg/dL (31) . El diagnóstico precoz y el inicio rápido del tratamiento antibiótico han aumentado la supervivencia a los 30 días al 80% (31) , en comparación con la supervivencia del 0% publicada en la década de los 60 cuando la enfermedad se describió por primera vez (32) . La indicación de expansión de volumen plasmático con albúmina intravenosa (1,5 g/Kg de peso el primer día y 1 g/Kg de peso el tercer día) ha reducido la incidencia de insuficiencia renal y mejorado la supervivencia, especialmente en pacientes con elevación de la urea plasmática (BUN > 30 mg/dL) y/o de la bilirrubina sérica (>4 mg/dL). Sin embargo, es habitual el retraso del inicio del tratamiento, lo que disminuye la supervivencia a los 30 días al 30-50%. Tras el primer episodio de PBE, la probabilidad de un nuevo episodio en el primer año es del 70% (31) , disminuyendo a un 20% con la profilaxis diaria recomendada con quinolonas (33) .  Síndrome hepatorrenal El síndrome hepatorrenal (SHR) es una insuficiencia renal funcional secundaria a una intensa vasoconstricción arterial renal que aparece en pacientes con cirrosis hepática con ascitis y disfunción circulatoria grave. Los Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática INTRODUCCIÓN 14 criterios para su diagnóstico han sido revisados recientemente e incluyen (34) ; aumento de la creatinina plasmática > 1,5 mg/dL que no mejora tras la expansión plasmática con albúmina, ausencia de shock, exclusión de exposición reciente a fármacos nefrotóxicos y exclusión de enfermedad renal parenquimatosa. Hay dos tipos de SHR: El SHR tipo 1 consiste en un deterioro rápido y progresivo de la función renal a niveles de creatinina > 2,5 mg/dL en menos de 2 semanas. Habitualmente está precipitado por infecciones bacterianas, hemorragia digestiva o intervenciones quirúrgicas mayores en pacientes con insuficiencia hepática crónica. El SHR tipo 2 es una insuficiencia renal moderada con niveles de creatinina entre 1,5-2,5 mg/dL y un curso más estable pero lentamente progresivo. Lo más habitual es que sean pacientes con ascitis refractaria y tienen un alto riesgo de desarrollar en algún momento SHR tipo 1. En pacientes con ascitis y función renal normal, la incidencia de síndrome hepatorrenal en los siguientes 5 años es del 39% según los estudios publicados en la década de los 90 (34, 35) , mientras que en un estudio reciente es del 15% (11) . Sin embargo en pacientes con ascitis refractaria, la incidencia de síndrome hepatorrenal puede ser tan alta como del 53% en un año (36) . En el SHR tipo 1, la supervivencia esperada durante la hospitalización es inferior al 10% en un periodo de solo 2 semanas. Mientras que en el SHR tipo 2 la supervivencia media es mucho mayor, aproximadamente 6 meses (37) . Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática INTRODUCCIÓN 15  SANGRADO POR VARICES ESÓFAGO-GÁSTRICAS La hemorragia digestiva alta (HDA) por varices esofago-gástricas es una de las principales complicaciones de la hipertensión portal por cirrosis. Aparece en el 25-35% de los pacientes cirróticos y es la responsable del 70-90% de los episodios hemorrágicos que éstos presentan (16, 22) . Alrededor del 15-20% de los episodios hemorrágicos iniciales pueden ser mortales y aproximadamente el 60% de los supervivientes presentarán una recidiva hemorrágica posterior si no se aplican tratamientos preventivos eficaces (38) . El 30-40% de las recidivas hemorrágicas ocurren tras las primeras 6 semanas del episodio hemorrágico inicial. Tras la supervivencia del primer episodio hemorrágico la probabilidad de supervivencia al año se reduce aproximadamente al 50% (8, 38) . Los pacientes con cirrosis y varices presentan una incidencia media anual de hemorragia por varices que oscila entre el 5-15% (39). Los principales factores relacionados con el riesgo de presentar la primera hemorragia por varices son el tamaño de las varices, la presencia de signos rojos en su superficie y el grado de insuficiencia hepática evalúado según la clasificación de Child-Pugh (40) . Para que se produzca la rotura de las varices esofágicas el GPVH debe ser superior a 12 mm Hg (5, 40) . Varios estudios longitudinales han demostrado que si el GPVH se reduce por debajo de 12 mm Hg el riesgo de hemorragia y de recidiva hemorrágica desaparece por completo y las varices disminuyen de tamaño. También se ha comprobado que la reducción del GPVH ≥ 20% Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática INTRODUCCIÓN 16 respecto al valor basal disminuye significativamente el riesgo de recidiva hemorrágica (41,42) . El sangrado por varices para espontáneamente en un 40-50% de los casos y aplicando el tratamiento inicial de elección (farmacológico y endoscópico) la hemorragia se controla hasta en el 80-90% de los casos (16, 41) . Los factores pronósticos independientes del fracaso hemostático en la hemorragia aguda por varices son la hemorragia activa en el momento de la endoscopia, la hemorragia por varices gástricas, la presencia de infección bacteriana, el pertenecer al grupo C de la clasificación del Child-Pugh y un GPVH > 20 mm Hg determinado precozmente tras el ingreso hospitalario (6) . Alrededor de un 15-20% de los pacientes cirróticos con hemorragia por varices fallecen dentro de las primeras 6 semanas. La recidiva hemorrágica precoz, la insuficiencia renal, un estadio Child-Pugh o un score MELD (Model for End Stage Liver Disease) elevado y la presencia de infección bacteriana y carcinoma hepatocelular son probablemente los factores pronósticos más importantes para la mortalidad a las 6 semanas (6) . Los pacientes que superan un primer episodio de hemorragia por varices presentan un elevado riesgo de recidiva hemorrágica y muerte en el siguiente año. La incidencia de recidiva hemorrágica en pacientes no tratados oscila entre el 55 y el 67% al cabo de 1-2 años y fallecen alrededor del 33% de ellos. Por ello todos los pacientes que sobreviven al primer episodio hemorrágico deben ser tratados, teniendo el tratamiento farmacológico el objetivo de Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática INTRODUCCIÓN 17 conseguir una disminución del GPVH por debajo de 12 mm Hg o ≥20% con respecto al valor basal, ya que ambos valores previenen por completo la recidiva del sangrado (43-45) .  ENCEFALOPATÍA E ICTERICIA La incidencia de encefalopatía en la cirrosis hepática es aproximadamente del 2-3% por año; sin embargo en ausencia de ascitis o de episodios previos de sangrado es aún inferior. Cuando la encefalopatía aparece en pacientes sin ascitis y con función hepática conservada hay que pensar en la presencia de un shunt portosistémico espontáneo como factor precipitante de la misma. La ictericia aparece con una incidencia similar del 2-3% por año y casi siempre en el contexto de otras complicaciones de la cirrosis (24) . La supervivencia media tras la aparición de ictericia o encefalopatía es de 1-2 años. Por tanto, los indicadores más importantes de cirrosis descompensada son la ascitis y el sangrado, mientras que la encefalopatía y la ictericia aparecen en una fase muy avanzada de la enfermedad (6) .  SEPSIS Las infecciones bacterianas pueden aparecer en cualquier momento a lo largo de curso de la cirrosis pero son más frecuentes en pacientes con ascitis (46) . Se ha postulado que la traslocación bacteriana es el principal mecanismo en la patogénesis de las infecciones espontáneas en la cirrosis. La infección Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática INTRODUCCIÓN 18 más frecuente es la peritonitis bacteriana espontánea (aproximadamente 25%), la infección del tracto urinario (cerca del 20%), infecciones respiratorias (15%) y bacteriemia (12%) (47) . La mortalidad en el primer año tras un episodio de infección es de 58,6%. El riesgo de infecciones es especialmente alto en pacientes con ascitis o con hemorragia digestiva, siendo en ambas situaciones mayor del 40% (48) .  CARCINOMA HEPATOCELULAR. Los pacientes con cirrosis tienen un alto riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular (CHC) a lo largo de su vida (70-90%). Globalmente, la infección crónica por VHC y VHB son los factores de riesgo más frecuentes para el desarrollo de CHC en la cirrosis. La incidencia difiere según el área geográfica. En Europa y EEUU, la incidencia de CHC en un periodo de 5 años es aproximadamente del 17% en la cirrosis por VHC y del 15% en la cirrosis por VHB (49) . Otros factores relacionados con la aparición de CHC en la cirrosis son la edad superior a 55 años, sexo masculino, alfa-fetoproteína elevada (>20 ng/ml) y la obesidad (50, 51) . Más recientemente, también se ha encontrado asociación significativa entre la presencia de varices esofágicas y el desarrollo de carcinoma hepatocelular (52) . La supervivencia en pacientes con cirrosis y CHC depende de la gravedad de la enfermedad hepática y del grado de hipertensión portal (13, 53-54) . De hecho, la supervivencia media en pacientes con CHC y varices esofágicas es Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática INTRODUCCIÓN 19 alrededor de 24 meses y de 36 meses en ausencia de varices. Teniendo en cuenta estas consideraciones, el CHC es el evento clínico de mayor importancia en el curso de la cirrosis, puede aparecer en cualquier momento de la enfermedad y siempre da lugar a una reducción significativa en la supervivencia (6) . 1.5. INDICADORES PRONÓSTICOS DE LA CIRROSIS HEPÁTICA. A pesar de todos los datos anteriormente expuestos sobre supervivencia según vayan apareciendo las complicaciones en la cirrosis, hay pocos estudios que demuestren factores pronósticos independientes de mortalidad. Las clasificaciones de gravedad más utilizadas en el manejo de estos pacientes, así como en establecer la indicación de trasplante, se basan en estos estudios. Una revisión sistemática de 118 estudios sobre el pronóstico de la cirrosis evaluó un total de 174 variables diferentes (5) . Se encontró que el estadio ChildPugh era la variable independiente más común predictora de muerte. Las siguientes variables con más significación como predictores independientes de mortalidad fueron los componentes del score Child-Pugh (albúmina, bilirrubina, ascitis, encefalopatía y tiempo de protrombina). La edad fue la única variable que, sin formar parte del score Child-Pugh, demostró ser un predictor independiente de supervivencia en 10 estudios. Entre las variables que demostraron ser predictores independientes de supervivencia en al menos un estudio, el GPVH, el score MELD y la presencia de carcinoma hepatocelular Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática INTRODUCCIÓN 20 destacaron por demostrar en al menos dos tercios de los estudios en los que fueron evaluadas que predecían mortalidad. Casi la mitad de las variables evaluadas no demostraron significación estadística en ninguno de los estudios, incluyendo la ALT que se incluyó en 31 estudios. Cuando se restringió el análisis a los 31 estudios considerados los de mejor calidad, se confirmó que las variables pronósticas con más valor fueron el estadio Child-Pugh, sus componentes y la edad. Esta misma revisión sistemática ha hecho énfasis en que es más eficiente identificar factores de riesgo de descompensación en pacientes con cirrosis compensada que estudiar los factores de riesgo asociados a mortalidad, ya que estos pacientes de forma casi universal se decompensarán antes de morirse. Sin embargo, el aumento en la incidencia de carcinoma hepatocelular y, por tanto, de muerte no asociada necesariamente a descompensación, hace que esta afirmación no se ajuste por completo a la realidad (5) . Cuando se realizó el análisis de los estudios que incluían cirrosis compensada de forma separada de los que incluyeron cirrosis descompensada, se encontró que las variables predictoras con mayor valor en cada grupo fueron diferentes. En la cirrosis compensada, eran variables independientes de mortalidad las relacionadas con la hipertensión portal (recuento de plaquetas, varices, tamaño del bazo), con la función hepática (bilirrubina, albúmina, tiempo de protrombina), el género masculino y la edad. Mientras que en la cirrosis descompensada las variables con más valor Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática INTRODUCCIÓN 21 predictivo eran el estadio Child-Pugh, la presencia de sangrado digestivo, insuficiencia renal o carcinoma hepatocelular (6) . 2. HIPERTENSIÓN PORTAL. La hipertensión portal es la consecuencia de la progresión de la fibrosis hepática y es el detonante principal de la mayor parte de las complicaciones de la cirrosis, así como del desarrollo de circulación colateral portosistémica. 2.1. CIRCULACIÓN PORTAL NORMAL. El hígado es el único órgano de la cavidad abdominal que tiene un doble sistema de aporte sanguíneo, la vena porta y la arteria hepática. La sangre procedente de ambos sistemas se mezcla en los sinusoides hepáticos. Esta peculiar configuración anatómica tiene importantes implicaciones fisiológicas y condiciona las técnicas utilizadas en la exploración y tratamiento de la hipertensión portal. El flujo sanguíneo hepático, en condiciones normales, es de alrededor de 1500 ml/min (o el 25% del gasto cardíaco). La arteria hepática, procedente del tronco celíaco, aporta aproximadamente un tercio del flujo sanguíneo total y la mitad del oxígeno utilizable por el hígado; el resto lo suministra la vena porta. (Fig. 4) Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática INTRODUCCIÓN 28 2.3. FISIOPATOLOGÍA DE LA HIPERTENSIÓN PORTAL. La hipertensión portal en la cirrosis es consecuencia de los cambios que se producen en la resistencia de los espacios porta combinado con cambios en el flujo aferente portal. La influencia del flujo y la resistencia en la presión se representan en la fórmula de la ley de Ohm: ∆P= F x R donde el gradiente de presión portal (∆P) es función del flujo sanguíneo en la totalidad del sistema venoso portal (F) y de la resistencia vascular del sistema venoso portal (R). La resistencia vascular (R) representa la suma de las resistencias de la vena porta, el lecho vascular hepático y las colaterales existentes. Esta relación indica que la presión portal aumenta o disminuye a medida que lo hace el flujo sanguíneo portal y la resistencia vascular. Un descenso en la resistencia vascular debido al desarrollo de colaterales disminuiría teóricamente la presión portal (55) . Debido al incremento de la resistencia hepática y al descenso de la distensibilidad de este órgano, los pequeños cambios de flujo que no se traducen en un aumento de la presión en un hígado normal, pueden tener un efecto estimulador en la presión portal del hígado cirrótico. Los cambios que se producen en el flujo y en la resistencia portales parecen derivar de factores mecánicos y vasculares. Los factores mecánicos consisten en la fibrosis y nodularidad del hígado cirrótico que distorsionan la arquitectura vascular con Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática INTRODUCCIÓN 29 pérdida de distensibilidad. Los factores vasculares comprenden la vasoconstricción intrahepática y la vasodilatación esplácnica y sistémica (55) .  AUMENTO DE LA RESISTENCIA INTRAHEPÁTICA En la cirrosis el aumento de la resistencia portal se produce en su mayor parte como resultado de factores mecánicos que reducen el radio del vaso, de forma que pequeñas reducciones del radio causan incrementos prominentes de la resistencia. La viscosidad de la sangre y la longitud del vaso también pueden influir en la resistencia, aunque en mucho menor grado. Los factores que regulan la resistencia se explican en la Ley de Poiseuille: R = 8ηL / πr 4 donde “R” es la resistencia, “ηL” es el producto de la viscosidad de la sangre por la longitud del vaso y “r” es el radio del vaso. Como ya se ha explicado, además de los factores mecánicos, los cambios hemodinámicos de la circulación hepática también contribuyen al aumento de la resistencia (56, 57) . Estos cambios se caracterizan por vasoconstricción hepática y alteración de la respuesta a estímulos vasodilatadores y se estima que son responsables de un 10 a un 30% del aumento de la resistencia portal en la cirrosis. En los modelos experimentales de cirrosis, se ha demostrado que la biodisponibilidad intrahepática de óxido nítrico (NO), sustancia vasodilatadora, está disminuída porque se reduce su producción en las células endoteliales. Este descenso en la producción del NO combinado con un I nfluencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática incremento en la producción contribuyen de manera conjunta al incremento de la res intrahepática (58-61) . Se ha demostrado in vitro que l sustancias va soconstrictoras y vasodilatadora contracción de células estrelladas hepáticas rodean, con el consiguiente aumento de la presión portal. Sin embargo, el papel de estas células en este pro son confusos con respecto a intrahepática en la cirrosis se localiza en los sinusoides, donde residen las células estrelladas, o en las células estrelladas (62-64) . (Fig. Figura 7Anatomía de la microvasculatura hepática. microcirculación hepática incluyen la pérdida de fenestraciones en las células endoteliales, la constricción de los sinousoides induce el depósito de colágeno. Sleisenger y Fordtran. Enfermedades digestivas y hepáticas. 8ª edición. Página 1900 nfluencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática INTRODUCCIÓ la producción de endotelina (ET-1), sustancia vasoco contribuyen de manera conjunta al incremento de la res istencia vascular Se ha demostrado in vitro que l os cambios en los niveles plasmáticos de soconstrictoras y vasodilatadora s promueven el desarrollo de células estrelladas hepáticas y de los sinusoides a los que rodean, con el consiguiente aumento de la presión portal. Sin embargo, el papel de estas células en este pro ceso sigue siendo controvertido. L son confusos con respecto a si el lugar donde aumenta la resistencia intrahepática en la cirrosis se localiza en los sinusoides, donde residen las células estrelladas, o en las vénulas pre o postsinusoidales, que carecen de . (Fig. 7) Anatomía de la microvasculatura hepática. En la cirrosis los cambios en la microcirculación hepática incluyen la pérdida de fenestraciones en las células endoteliales, la constricción de los sinousoides y la activación de las células estrelladas hepáticas, lo que induce el depósito de colágeno. Sleisenger y Fordtran. Enfermedades digestivas y hepáticas. 8ª edición. Página 1900 nfluencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática INTRODUCCIÓ N 30 vasoco nstrictora, istencia vascular os cambios en los niveles plasmáticos de s promueven el desarrollo y la y de los sinusoides a los que rodean, con el consiguiente aumento de la presión portal. Sin embargo, el ceso sigue siendo controvertido. L os datos si el lugar donde aumenta la resistencia intrahepática en la cirrosis se localiza en los sinusoides, donde residen las que carecen de En la cirrosis los cambios en la microcirculación hepática incluyen la pérdida de fenestraciones en las células endoteliales, la y la activación de las células estrelladas hepáticas, lo que Sleisenger y Fordtran. Enfermedades digestivas y hepáticas. 8ª edición. Página 1900 Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática INTRODUCCIÓN 31  AUMENTO DEL FLUJO SANGUÍNEO PORTAL Además del aumento de la resistencia intrahepática, un factor principal para el desarrollo y mantenimiento de la hipertensión portal es el incremento del flujo venoso portal, la circulación hiperdinámica. La circulación hiperdinámica se caracteriza por vasodilatación periférica y esplácnica, disminución de la presión arterial media y aumento del gasto cardíaco. La vasodilatación sistémica y en particular, del lecho esplácnico, ocasiona un incremento de la llegada de sangre hacia la circulación portal (aferencia venosa portal) (55) . La vasodilatación esplácnica se debe en gran parte a la relajación de las arteriolas esplácnicas y la hiperemia consecuente. Esta relajación parece estar mediada por una excesiva producción de NO por las células endoteliales esplácnicas, lo que contrasta con lo que ocurre en la circulación intrahepática donde la deficiencia de NO contribuía al aumento de la resistencia intrahepática (55,65-67) . El mecanismo del exceso de producción de NO en las células endoteliales de la circulación arterial sistémica y esplácnica es objeto de una investigación activa. Los estímulos fisiológicos que median este proceso no se conoce con detalle pero afectan también a la producción de endotelina (ET-1) que está aumentada en el suero de los pacientes con hipertensión portal (68-72) . (Fig. 8) Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática INTRODUCCIÓN 32 Figura 8Alteraciones vasculares en le hipertensión portal y lugares de acción de los tratamientos que reducen la presión portal. Se muestran los tratamientos que contrarestan las alteraciones hemodinámicas y su lugar de acción. CC; célula contráctil. CE; célula endotelial. NO; Oxido nítrico. Sleisenger y Fordtran. Enfermedades digestivas y hepáticas. 8ª edición. Página 1902.  FORMACIÓN DE COLATERALES PORTOSISTÉMICAS Aunque este tema se tratará con más profundidad en el próximo apartado, haremos un breve resumen por su influencia en la fisiopatología de la hipertensión portal. Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática INTRODUCCIÓN 33 A medida que la hipertensión portal progresa se desarrolla y promueve la formación de circulación colateral entre el sistema venoso portal y el sistémico. El lecho circulatorio colateral se desarrolla a través de una combinación de angiogenia (desarrollo de nuevos vasos sanguíneos) y dilatación e incremento del flujo a través de los vasos colaterales preexistentes. Por definición, una vez que las colaterales se han formado, la resistencia al flujo sanguíneo en las colaterales es inferior al existente en el lecho vascular intrahepático y el cierre de las colaterales solo ocurriría si la resistencia en ellas excediera a la resistencia intrahepática (4) . Los datos experimentales indican que el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), un factor de crecimiento clave estimulante del NO, contribuyen tanto a la respuesta angiogénica como a la respuesta de los vasos colaterales (73-75) . Las bajas presiones existentes en estas ramas colaterales y en la circulación sistémica frente a la presión elevada en la vena porta facilita que la circulación portal se invierta y se derive gran parte de la sangre venosa portal a la circulación sistémica evitando el paso por el hígado. Sin embargo, el desarrollo de circulación colateral extensa no evita que la hipertensión portal persista y progrese, pudiendo aparecer parte de las complicaciones más graves de la hipertensión portal, como veremos en el siguiente apartado (55) . Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática INTRODUCCIÓN 34 3. SHUNT PORTOSISTÉMICO ESPONTÁNEO . 3.1. CONCEPTO Y DATOS HISTÓRICOS. El aumento sostenido de la presión portal ocasiona que una proporción variable del flujo portal no llegue al hígado y sea derivado a la circulación sistémica a través de una extensa red de colaterales, llamadas cortocircuitos o shunts portosistémicos (shunt P-S), y que incluye las varices esofágicas (3) . Estas conexiones portosistémicas presentes en la cirrosis hepática fueron observadas y descritas por primera vez por Ruysch (1738) y Schmiedel (1744) (76-77) . Ellos describieron comunicaciones retroperitoneales entre la vena mesentérica y la vena cava mediante inyección de contraste en la vena cava inferior. Retzius y Cruveilhier confirmaron estos datos y aportaron detalles anatómicos de la circulación portosistémica (78,79) . Más tarde Rousselot estudió la topografía de estas comunicaciones mediante espleno-portografía en 203 sujetos (150 de ellos con hipertensión portal y 53 sujetos sanos). Encontró que estas comunicaciones estaban presentes en el 97% de las personas con hipertensión portal y en ninguna de las personas sanas (80) . 3.2. FISIOPATOLOGÍA. Como hemos explicado, la presión en la vena porta va a estar condicionada por la resistencia vascular intrahepática, por el flujo venoso portal y por la resistencia que ejerce la circulación colateral portosistémica. En la Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática INTRODUCCIÓN 35 hipertensión portal avanzada la circulación colateral puede albergar más del 90% del flujo que entra en el sistema portal. En estas circunstancias, es lógico pensar que la resistencia existente en estos vasos influye de forma importante en la resistencia vascular intrahepática y por tanto en la presión portal (4) . El sistema portal presenta la característica de ser un sistema de altos flujos y bajos gradientes de presiones. En sujetos sanos, el gradiente portocava es bajo ya que a pesar del alto flujo presente en la vena porta, la resistencia intrahepática de un hígado normal es baja. En la cirrosis hepática, la vena porta no es capaz de recibir el aumento de flujo del territorio esplácnico dado que hay un aumento de la resistencia intrahepática. Cuando se desarrolla circulación colateral portosistémica, la resistencia en estos vasos es inferior a la resistencia intrahepática, por lo que hay una tendencia a que se derive parte del flujo portal a esta circulación. Además la ausencia de válvulas en estas venas favorece la inversión del flujo hacia la circulación colateral (81-83) . Estos vasos colaterales tienen una cantidad sustancial de músculo liso lo que les permite sufrir grandes cambios en su diámetro (4) . El aumento mantenido de la presión portal promueve la formación de esta circulación colateral portosistémica. La dilatación de comunicaciones preexistentes pero funcionalmente cerradas y/o los procesos de angiogénesis dependientes del VEGF contribuyen al desarrollo de nuevos vasos sanguíneos (3) . Se ha demostrado en modelos experimentales de hipertensión portal y Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática INTRODUCCIÓN 36 colateralización que la inhibición, tanto del VEGF como del NO, atenúan la propagación de vasos colaterales al inhibir las respuestas de angiogenia (84-87) . La serotonina (5-hidroxitriptamina o 5-HT) parece tener un papel importante en la resistencia portal. Los estudios con animales con hipertensión portal han demostrado que la administración de bloqueantes selectivos de los receptores de la serotonina causan un descenso importante de la presión portal sin modificar la hemodinámica sistémica ni el flujo portal. Este hecho sugiere que la resistencia en los vasos colaterales prehepáticos es responsable de parte del aumento de la presión portal y que la relajación de estos vasos puede representar una nueva aproximación en el tratamiento farmacológico de la hipertensión portal (4, 66-67) . La resistencia porto-colateral aumenta significativamente con algunos agentes farmacológicos, especialmente fármacos vasoconstrictores, así como estimulantes endógenos (88-91) . Este hallazgo es importante porque algunas de estas sustancias se usan para reducir la presión portal; sin embargo un aumento en la resistencia porto-colateral atenúa este efecto reductor en la presión portal. Esto ocurre con fármacos como la vasopresina, el propanolol y la somatostatina, lo que ha llevado a intentar combinaciones de vasoconstrictores esplácnicos con vasodilatadores sistémicos para intentar descensos mayores de la presión portal (92-95) . Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática INTRODUCCIÓN 37 3.3. SISTEMAS ANASTOMÓTICOS PORTOSISTÉMICOS. Existen varios sistemas anastomóticos entre el territorio portal y sistémico. El que predomine un tipo u otro de circulación colateral depende de factores constitucionales. Las anastomosis portosistémicas más importantes son (Fig. 9): - El pedículo superior; colaterales ascendentes que a partir de la vena coronaria estomáquica (vena gástrica izquierda) o gástricas cortas dan lugar a las varices esofágicas o gástricas, respectivamente, que drenan en su mayoría a la vena ácigos. - El pedículo inferior; colaterales descendentes que a través de la vena mesentérica inferior conectan con la vena pudenda, ocasionando varices rectales. - El pedículo posterior o sistema de Retzius; colaterales retroperitoneales que partiendo de la vena esplénica o las venas gástricas cortas drenan en las venas renales y luego en la vena cava inferior a través del llamado shunt esplenorenal o gastrorenal (3) . - Otro sistema colateral importante es el derivado de los remanentes de la circulación fetal (venas umbilicales y paraumbilicales) que comunican la rama izquierda de la porta con la cava inferior a través de las venas epigástricas (3) . Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática INTRODUCCIÓN 44 La falta de variación de calibre de la vena esplénica y mesentérica durante la respiración es otro parámetro que se ha investigado como indicativo de hipertensión portal, alcanzando una sensibilidad del 80% y una especificidad del 100% en un estudio (111) . No obstante, esta medida tiene una gran variabilidad interobservador. La ecografía Doppler también permite comprobar la permeabilidad de la vena porta o detectar trombosis, así como medir la velocidad del flujo y establecer su dirección. En general encontramos que en las personas con hipertensión portal la velocidad del flujo sanguíneo en la vena porta está disminuida en comparación con sujetos controles, por lo que el hallazgo de velocidades bajas también es indicativo de hipertensión portal. La medida de este parámetro varía según el observador, el método y el ecógrafo utilizado, además de depender de la presencia de vías colaterales portosistémicas (118120) . El valor de 15 cm/s es el punto de corte mejor considerado en la detección de hipertensión portal con una sensibilidad y especificidad del 88 y 96%, respectivamente (121-123) . En la cirrosis avanzada el flujo en la vena porta se va enlenteciendo progresivamente y puede llegar a invertirse (flujo hepatófugo) siendo éste también un parámetro que apoya el diagnóstico de hipertensión portal. Por todo esto, aunque las medidas de los diámetros de los vasos esplácnicos y el cálculo de las velocidades han tenido resultados prometedores en algunos estudios, el hallazgo ecográfico más fiable y extensamente utilizado Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática INTRODUCCIÓN 45 para el diagnóstico de hipertensión portal es la presencia de colaterales portosistémicas. La ecografía-doppler tiene capacidad de evaluar la morfología y la hemodinamia de estas comunicaciones portosistémicas, permitiendo la identificación de los shunts, así como la medición del calibre y dirección del flujo de los mismos (124) . Ecográficamente, la vena coronaria o gástrica izquierda se identifica como un vaso que se dirige en dirección craneal y que parte de la confluencia entre la vena esplénica y la vena porta. El lóbulo hepático izquierdo sirve como ventana acústica y cuando éste es pequeño, puede ser difícil observar la vena gástrica izquierda. Como todas las tributarias de la vena porta, el flujo en la vena coronaria normalmente se dirige hacia la vena porta. En la hipertensión portal, la vena coronaria puede estar dilatada (diámetro superior a 5-6 mm) o incluso desarrollar un flujo hepatófugo (124-129) . Sin embargo, la dilatación de la vena gástrica izquierda por encima de 6 mm. solo aparece en el 25% de los pacientes con hipertensión portal. Se ha intentado relacionar la presencia de flujo hepatófugo en la vena gástrica izquierda con el tamaño de las varices y/o el riesgo de sangrado de las mismas, sin que hasta ahora se puedan sacar conclusiones firmes (130) . Además de la dilatación de las venas tributarias de la vena porta, la ecografía puede identificar vasos desarrollados o recanalizados en el contexto de la hipertensión portal. El más fácil de identificar es la vena umbilical. Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática INTRODUCCIÓN 46 Normalmente la vena umbilical es un remanente fibroso obliterado que se identifica como una banda hipoecoica, el llamado ligamento falciforme. En la hipertensión portal la vena umbilical se recanaliza y desarrolla un flujo hepatófugo. En un estudio se demostró que el diámetro de la vena umbilical remanente no debía exceder los 3 mm, por lo que el hallazgo de una vena umbilical mayor o la demostración de flujo hepatófugo era indicativo de hipertensión portal con una sensilibildad de 80% (131) . El shunt esplenorenal es más difícil de identificar por ecografía que las anteriores y se observa como vasos tortuosos, más o menos dilatados, que se extienden desde la vena esplénica hacia la vena renal izquierda, siendo complicado habitualmente seguir todo su trayecto en continuidad. El abordaje para su detección es posterolateral en hipocondrio izquierdo con el paciente en decúbito supino derecho (81) . A pesar de que la ecografía es el método diagnóstico de imagen más utilizado en la evaluación de la cirrosis hepática y la hipertensión portal hay que tener en cuenta que tiene algunas limitaciones, la principal de las cuales es la interferencia que ocasiona el gas intestinal y que dificulta en muchas ocasiones la valoración de la vasculatura esplácnica. 3.5.4. TOMOGRAFÍA COMPUTARIZADA. La tomografía computarizada es una técnica de imagen frecuentemente utilizada en la evaluación del sistema venoso portal, incluso siendo un método Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática INTRODUCCIÓN 47 no cuantitativo por su incapacidad para medir flujos. Sus limitaciones son la exposición a radiación ionizante y al contrate yodado, siendo éstas las mayores desventajas frente a la ecografía doppler y la resonancia magnética (132) . Sus aplicaciones cualitativas incluyen la evaluación de la permeabilidad de la vena porta, el diagnóstico de trombosis venosa portal, así como la detección de shunts portosistémicos espontáneos. La sensibilidad estimada de la tomografía computerizada para la detección de varices esofágicas es de 85%, menor que la endoscopia alta, pero tiene la ventaja de demostrar shunts portosistémicos de gran tamaño (esplenorenal, gastrorenal, peripancreático, pericolescístico, retroperitoneal y omental) con mayor sensibilidad que la angiografía (132, 133) . (Fig. 12 y Fig 13) Figura 12Imagen de TAC; Shunt esplenorenal. A y B; Imagen coronal y transversal que muestran colateral desde la vena esplénica hacia la vena renal izquierda (flecha). Gastroentrology 2011; Nov 141 (5): 1675. Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática INTRODUCCIÓN 48 Figura 13Imagen de TAC; Cirrosis con colaterales portosistémicas. A, B y C; Fase arterial temprana, arterial tardía y venosa portal que muestran colaterales venosas perieesplénicas tortuosas con captación progresiva. D y E; Fase arterial y venosa portal que muestran varices esofágicas y paraesofágicas. F; Imagen coronal que muestra VMI dilatada (puntas de flecha) que se extienden hacia la pelvis dando lugar a varices hemorroidales. Atlas de imágenes en gastroenterología. Perry J. Pickhardt, Glen M. Arluk. Pagina 460 3.5.5. RESONANCIA MAGNÉTICA NUCLEAR. La resonancia magnética se utiliza en el estudio del sistema venoso portal como método cualitativo y cuantitativo. Las aplicaciones de la resonancia magnética incluyen la angiografía por resonancia magnética, que ofrece la ventaja de ser una técnica no invasiva que ofrece información sobre el flujo e información morfológica comparable a la angiografía convencional (135) . Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática INTRODUCCIÓN 49 La resonancia magnética ha demostrado su utilidad en detectar muchos tipos diferentes de colaterales portosistémicas espontáneas. En particular, la repermeabilización de la vena umbilical, un hallazgo altamente específico de hipertensión portal, ha sido bien documentado mediante resonancia magnética (136-138) . Es capaz también de detectar varices mesentéricas, así como colaterales perigástricas, peripancreáticas, esplenorenales e incluso intrahepáticas (139) . La resonancia es mejor que la ecografía para la detección de varices esofágicas, gástricas y la circulación colateral profunda (141) . Figura 14Imagen de shunt esplenorrenal en angioRMN abdominal. Images in Hepatology. Journal of Hepatology 40 (2004): 868. Tiene la ventaja frente a la tomografía de no precisar contraste yodado intravenoso o radiación ionizante con menor morbilidad y frente a la ecografía que no se ve interferida por la obesidad, la ascitis y/o el gas intestinal. Las limitaciones de la resonancia magnética son su alto coste, duración prolongada Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática INTRODUCCIÓN 50 de la técnica y la incapacidad de realizarla a pacientes con claustrofobia. Además su uso también está limitado en pacientes sometidos a procedimientos previos de embolización con coils metálicos que causan artefacto dificultando la visualización de los vasos de la vecindad (140) . 4. PAPEL DEL SHUNT P-S ESPONTÁNEO EN LA CIRROSIS HEPÁTICA. 4.1. INTRODUCCIÓN La formación de grandes shunts portosistémicos espontáneos es una manifestación más dentro del espectro clínico de la hipertensión portal, cuyo objetivo es derivar sangre del hígado a la circulación sistémica y descomprimir por tanto el árbol portal. Representan un indicador de severidad de la hipertensión portal. Sin embargo la implicación de la formación de estos shunts en la historia natural de la cirrosis hepática, entendida como el tiempo de evolución hacia insuficiencia hepática y aparición de complicaciones de la hipertensión portal, no se conoce aún a pesar de los estudios previos. La relevancia clínica de la presencia de shunts postosistémicos en la cirrosis hepática es el tema principal de nuestro estudio. Revisaremos en este apartado los estudios realizados a lo largo de las últimas décadas sobre el papel del shunt portosistémico espontáneo en la historia natural de la cirrosis hepática, tanto en lo que se refiere a cambios hemodinámicos ocasionados por Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática INTRODUCCIÓN 51 el shunt como a cambios en la aparición natural de las complicaciones clínicas. También hablaremos sobre las publicaciones de casos aislados y series cortas de pacientes en los que se ha realizado el cierre del shunt. Por último repasaremos la importancia que está adquiriendo la detección de shunts portosistémicos espontáneos antes del trasplante hepático. 4.2. INFLUENCIA DEL SHUNT P-S ESPONTÁNEO EN LA CIRROSIS HEPÁTICA. Como ya hemos explicado se ha demostrado que la formación de shunts portosistémicos espontáneos está relacionada con el aumento progresivo de la presión portal. Sin embargo, ha habido a lo largo del tiempo una larga discusión sobre si la presión portal disminuye o no una vez que se forman y desarrollan estos shunts. Este robo de sangre de la vena porta predispondría a que el flujo en ésta se invirtiera (flujo hepatófugo) y en último término aumentara el riesgo de trombosis portal por las bajas velocidades y la escasez de flujo. Asímismo se han estudiado las variaciones clínicas que puedan ocasionar el shunt en el curso de la cirrosis; como el aumento en el riesgo de encefalopatía hepática o el menor riesgo de sangrado por varices esofágicas al disminuir el flujo de sangre por dicha colateral. En un estudio realizado en 1986 por Ohnishi y col (142) , se demostró la asociación entre altos valores de presión portal y desarrollo progresivo de circulación colateral. La presión portal aumentaba a la vez que se desarrollaba circulación colateral hasta llegar a un máximo de presión en el que a pesar de Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática INTRODUCCIÓN 52 continuar el flujo por las colaterales, la presión portal comenzaba a descender. Este fenómeno se estudió en 155 pacientes con hipertensión portal, a los que se les realizó portografía percutánea para medir la presión portal con inyección de macroagregados de albúmina que demostraban el grado de shunt portal y esplénico. En esos mismos años y el mismo grupo de autores, publicaron 2 estudios que intentaban relacionar la presencia de shunt esplenorrenal con la inversión del flujo en la vena esplénica y como consecuencia de este cortocircuito portosistémico, el aumento en el riesgo de desarrollar encefalopatía (143,144) . El primero de los estudios consistió en la realización de ecografía Doppler a 21 pacientes con shunt esplenorenal demostrado mediante angiografía (11 con encefalopatía crónica y 10 sin encefalopatía). Se demostró la relación entre diámetro portal disminuído, flujo hepatófugo y desarrollo de encefalopatía crónica (143) . Concluían que la presencia de flujo hepatófugo en la vena esplénica parecía un factor de riesgo importante en el desarrollo de encefalopatía crónica en los pacientes con shunt portosistémico espontáneo. Se sabía ya entonces que uno de los mecanismos que explican la encefalopatía hepática es la llegada a la circulación sistémica de sustancias neurotóxicas procedentes del intestino, lo que está claramente favorecido en los pacientes con grandes shunts portositémicos (145,146) . El siguiente fue un estudio caso-control comparando pacientes sin shunt portosistémico con pacientes con shunt esplenorenal o gastrorrenal Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática INTRODUCCIÓN 53 espontáneo (con y sin encefalopatía) (144) . Se observó que aproximadamente la mitad de los pacientes con shunts portosistémicos espontáneos presentaban una historia previa de encefalopatía crónica en comparación con los sujetos sin colaterales. La frecuencia de encefalopatía crónica en los pacientes con shunt era similar a la frecuencia de encefalopatía en sujetos sometidos a shunt portocava quirúrgico, e incluso más frecuente que en aquellos que el shunt quirúrgico era esplenorrenal, según las publicaciones previas (147-149) . En 1991 Gaiani y col. (150) encontraron resultados similares en un estudio caso-control con seguimiento prospectivo. Compararon la existencia de circulación colateral diagnosticada por ecografía-Doppler o angiografía en pacientes con cirrosis hepática, según el flujo en la vena porta fuera hepatópeto o hepatófugo. En todos los pacientes con flujo hepatófugo se encontró circulación colateral portosistémica en la angiografía (principalmente shunt esplenorrenal, seguido de shunt meso-cava) y en la mayoría de ellos coexistía la presencia de varices esófago-gástricas. Lo que sugiere que la presencia de circulación colateral portosistémica es una de las principales razones de que el flujo sanguíneo portal se invierta. La inversión del flujo en la vena porta aparecería cuando la resistencia en la circulación colateral fuera inferior a la resistencia intrahepática. La probabilidad de encontrar flujo hepatófugo era mayor con la progresión de la cirrosis hepática (estadío Child-Pugh C), lo que podría indicar que el empeoramiento de la función hepática está en relación con el daño progresivo del parénquima y el aumento de la resistencia intrahepática. Por otro lado, la inversión del flujo portal ocasiona que un gran I nfluencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática Figura 15Cierre de un shunt mesorenal. portal en un paciente con shunt mesorenal antes y después de la oclusión del shunt con balón. nfluencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática INTRODUCCIÓ Cierre de un shunt mesorenal. Representación esquemática de la circulación shunt mesorenal antes y después de la oclusión del shunt con balón. Gastroenterology 1984; 87; 209. nfluencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática INTRODUCCIÓ N 60 Representación esquemática de la circulación shunt mesorenal antes y después de la oclusión del shunt con balón. Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática INTRODUCCIÓN 61 En 1984 se publicó el primer caso de oclusión de un shunt mesorenal quirúrgico en una paciente con encefalopatía crónica resistentes a las medidas convencionales. Se realizó la oclusión del shunt con balón y suelta de coils, tras acceder al mismo por vía venosa femoral. Tras el cierre del shunt se consiguió la recuperación del flujo venoso portal (previamente hepatofugal), mejoría de la función hepática y mejoría del grado de encefalopatía (de grado IV a grado I), sin que se produjeran cambios hemodinámicos sistémicos (163) . En 1987, Uflacker y col (164) publicaron una serie de cinco casos de cierre de shunts portosistémicos (un paciente con shunt mesorenal quirúrgico y cuatro pacientes con shunt esplenorrenal espontáneo) mediante dos procedimientos radiológicos diferentes. En tres pacientes se realizó cierre del shunt mediante oclusión con balón y coils (mediante portografía transhepática en dos y por vía femoral en uno). En los otros dos pacientes, que presentaban esplenomegalia, se realizó por primera vez embolización parcial de la arteria esplénica como método para conseguir el cierre indirecto del shunt. Aunque el mecanismo por el cual la embolización arterial esplénica ocasionaría cierre del shunt no está del todo claro y en el próximo apartado abordaremos más este tema, en los dos pacientes de esta serie en los que se realizó este procedimiento se consiguió la disminución del flujo de sangre a través del shunt y se restableció el flujo portal. La oclusión directa del shunt tuvo un efecto más claro en el aumento del flujo venoso portal y por tanto, en la mejoría de la función hepática y de la encefalopatía. No se puede obviar el hecho de que uno de los pacientes de este estudio, en el que se realizó cierre directo del shunt, falleció a los 7 días Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática INTRODUCCIÓN 62 de la técnica a consecuencia de una rotura espontánea venosa en el lecho de la vesícula biliar que se atribuyó al aumento brusco de la presión portal. Otro de los pacientes desarrolló, tras el cierre del shunt, ascitis de difícil manejo médico. En 1994 se vuelve a publicar otro caso aislado de cierre de shunt portosistémico espontáneo en un paciente con encefalopatía crónica en el que mediante arteriografía mesentérica se observa shunt esplenorrenal a través de una vena gástrica corta (165) . Se realizó el cierre del shunt mediante cateterización de la vena porta derecha y embolización con coils asociado a ebucrilato. Proponen en este estudio medir la presión portal antes y después del cierre del shunt para intentar evitar aumentos marcados de la presión que predispongan a mayor riesgo de complicaciones (hemorragia por desarrollo de otras colaterales y ascitis). Tres meses después del cierre el paciente no había presentado encefalopatía. Sin embargo, un arteriograma esplénico de control revelaba el desarrollo de un nuevo shunt esplenorrenal por otra vena gástrica corta que derivaba parte del flujo esplénico hacia la vena renal, manteniendo aún flujo hepatopetal. En 1996 se realiza la embolización de un shunt esplenorrenal espontáneo en un paciente que desarrolla encefalopatía hepática intratable tras la colocación de una DPPI (derivación percutánea portosistémica intrahepática) (166) . La embolización en esta ocasión se consigue con coils y oleato de etanolamina, un agente esclerosante que se utilizaba hasta el momento para la Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática INTRODUCCIÓN 63 embolización de las varices gástricas (167) . Se propone como un método eficaz a tener en cuenta en los pacientes con shunt portosistémico espontáneo e indicación de DPPI, con el objetico de reducir el riesgo de encefalopatía tan elevado que tienen estos pacientes. En 1997 se realizó un estudio sobre los cambios en el flujo venoso portal que aparecían tras el cierre radiológico del shunt gastrorenal (168) . Se realizó cierre del shunt mediante oclusión retrógrada con balón a 9 pacientes con varices gástricas, con signos rojos o con crecimiento progresivo de las mismas, y shunt gastrorenal demostrado mediante arteriografía celíaca-mesentérica. La puntuación Child-Pugh máxima de los pacientes era de 9 puntos. Se observó mejoría en los parámetros de función hepática, así como aumento de la velocidad del flujo en la vena porta tras el cierre del shunt. En el seguimiento posterior durante 6 meses no se observó aumento en el tamaño de las varices esofágicas aunque proponen un seguimiento mayor para realmente descartar que aumente el riesgo de sangrado por varices. En la actualidad se siguen publicando casos aislados y series de casos de cierre de shunts portosistémicos quirúrgicos y espontáneos por técnicas de radiología vascular. Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática INTRODUCCIÓN 64 5.2. PRINCIPALES MÉTODOS DE CIERRE DEL SHUNT. Los métodos para el cierre de un shunt portosistémico, como ya hemos visto en el anterior apartado, son procedimientos muy diversos con diferentes vías de abordaje según el tipo de shunt portosistémico. No obstante, haremos un resumen de las diferentes técnicas utilizadas hasta el momento, sus beneficios e inconvenientes, así como las recomendaciones generales establecidas acorde con la observación clínica. Como ya hemos explicado, la presencia de shunt portosistémico espontáneo de gran tamaño puede precipitar encefalopatía hepática crónica, siendo la causa principal de encefalopatía crónica resistente al tratamiento en pacientes con cirrosis hepática y función hepática aún preservada. Hasta un 46% de los pacientes con cirrosis y circulación colateral marcada desarrollarán encefalopatía hepática (169) . Tradicionalmente, la encefalopatía hepática se trata médicamente y sólo, en casos excepcionales, se recurre a procedimientos invasivos. Cuando existe encefalopatía recurrente secundaria a la existencia de un shunt portosistémico, es frecuente que el tratamiento médico conlleve únicamente mejoría transitoria de la encefalopatía con múltiples recidivas. La decisión de intervenir y realizar cierre del shunt está basada en dos observaciones: la oclusión del shunt restaura el flujo portal suponiendo una mejoría en la perfusión hepática y disminuye la llegada de sustancias neurotóxicas a la circulación sistémica. Múltiples estudios han demostrado que en pacientes con encefalopatía crónica resistente al tratamiento médico, la Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática INTRODUCCIÓN 65 embolización de los shunts porto-sistémicos consigue una mejoría notable en el nivel de consciencia y un descenso significativo de los niveles de amonio, así como la reversión del flujo portal (163-181) . Aunque no existe consenso, en general se acepta que el cierre de un shunt portosistémico espontáneo puede estar indicado cuando el flujo sanguíneo a través del mismo tiene una cuantía importante (flujo invertido), para lo que resulta fundamental disponer de un estudio con ecografía doppler o angiografía antes de planificar el cierre (169) . El cierre directo de un shunt portosistémico espontáneo puede realizarse por vía transhepática (mediante la cateterización de una rama portal) o por vía transvenosa (mediante abordaje de la vena yugular derecha y realización de una derivación portosistémica percutánea intrahepática o bien mediante cateterización de la vena femoral y acceso al shunt desde la vena cava inferior). La vía transhepática es a veces dificultosa, ya que en presencia de un shunt portosistémico espontáneo de gran tamaño el flujo hepatopetal desciende y las ramas portales intrahepáticas disminuyen de calibre, siendo más difíciles de canalizar. Además, la punción de una rama portal de pequeño calibre y en la que el flujo está enlentecido puede precipitar la trombosis de la misma (170) . La vía transvenosa es cada vez más utilizada porque además presenta menores riesgos en pacientes con ascitis o coagulopatía (170-172) . Para el cierre directo del shunt se utilizan fundamentalmente técnicas basadas en la embolización de microcoils metálicos, aunque también se puede Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática INTRODUCCIÓN 66 recurrir a la oclusión del shunt mediante el empleo de balones y la inyección de sustancias esclerosantes como el etanol o el oleato de etanolamina (173-176) . Habitualmente se utiliza la oclusión con balón durante el procedimiento para retener el esclerosante en el interior del shunt y prevenir que migre a la circulación sistémica (170) . En algunas ocasiones pueden combinarse las dos técnicas anteriores, inyectando primero sustancias esclerosantes y posteriormente introduciendo coils metálicos en el interior del shunt para conseguir una oclusión total del mismo (175) . El cierre completo de comunicaciones venosas tortuosas y de gran calibre puede ser muy difícil de conseguir, requiriendo a veces varias sesiones de embolización, con el aumento del riesgo de complicaciones consiguiente. Recientemente se ha comenzado a utilizar un dispositivo conocido como Amplatzer Vascular Plug (AVP; AGA Medical, Golden Valey, MN) en el cierre de shunts portosistémicos espontáneos de gran calibre (177-179) . Se trata de un mecanismo cilíndrico autoexpandible creado con un engranaje de alambres de nitinol. Se ha desarrollado para la embolización de grandes vasos, como las malformaciones arteriovenosas pulmonares, o de defectos congénitos como el foramen oval persistente. Además de conseguir el cierre completo de vasos de gran tamaño, evita el riesgo de migración a la circulación sistémica de otros materiales embolígenos como los coils o los agentes esclerosantes. Presenta además otras ventajas, como son su fácil y precisa colocación en el vaso, posibilidad de reposicionarlo una vez colocado y compatibilidad con la resonancia magnética nuclear (177) . Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática INTRODUCCIÓN 67 Además de las complicaciones derivadas de la propia técnica (sangrado por el punto de punción, migración sistémica de material embolígeno, etc), el cierre de un shunt portosistémico espontáneo presenta otras complicaciones derivadas del aumento brusco de la presión portal. Las complicaciones más frecuentes son el desarrollo de ascitis y la formación de varices esófagogástricas con aumento del riesgo de sangrado (163-164) . Otras complicaciones más leves descritas en la literatura son el desarrollo de fiebre en las 24-48 horas posteriores a la embolización y la aparición de derrame pleural bilateral de escasa cuantía. De todos modos, el efecto adverso más temido es el desarrollo y sangrado por varices esofágicas o gástricas (169) . Se recomienda realizar medidas de la presión portal durante el procedimiento para evitar aumentos marcados de la misma secundarios al cierre completo del shunt (165) . Algunos autores han publicado que los pacientes en los que aumenta un 60% o más la presión portal tras el cierre del shunt tienen peor pronóstico (180) . Con la intención de que la elevación de la presión en la vena porta secundaria al cierre del shunt sea menos marcada y disminuya el riesgo de complicaciones, se han utilizado dos técnicas que intervienen de forma indirecta sobre el flujo a través del shunt portosistémico (181-185) . Estas técnicas son la embolización arterial parcial esplénica (mediante cateterización arterial del tronco celíaco) y la embolización venosa esplénica (mediante caterización transhepática de la vena esplénica). Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática INTRODUCCIÓN 68 Recientemente en Japón, se han realizado varios estudios en los que se investiga la embolización selectiva de la vena esplénica como tratamiento de la encefalopatía hepática crónica en pacientes con shunt esplenorrenal (181,182) . El método consiste en ocluir con coils el tramo de vena esplénica entre el shunt y la vena mesentérica superior de manera que se mantenga el flujo de la vena esplénica hacia el interior del shunt (para no inducir el cierre completo del mismo) pero facilitando que el flujo mesentérico tenga una dirección hepatopetal y no entre a la circulación sistémica a través del shunt. De esta manera disminuiría la llegada de sustancias neurotóxicas a la circulación sistémica, mejorando el grado de encefalopatía. Además el aumento de la perfusión hepática podría mejorar la función hepática (168,186) . Mezawa y col (183) publicaron en el 2004 una serie de 6 pacientes con shunt esplenorrenal y encefalopatía hepática crónica en los que se realizó embolización esplénica selectiva (vía transhepática en 5 de ellos, y vía tranyugular en 1 paciente con ascitis). Se utilizaron coils en todos los pacientes y además n-butil cianoacrilato en 3 de ellos para la oclusión de la vena esplénica y la técnica fue exitosa en todos ellos en una sola sesión. Además se realizó oclusión con coils de la vena gástrica izquierda en 2 pacientes en los que se observó flujo hepatófugo en ella, con el objetivo de disminuir el riesgo de sangrado por varices. El estudio angiográfico posterior demostró que el flujo de la vena mesentérica superior e inferior era hepatopetal y el flujo venoso esplénico seguía dirigiéndose hacia el interior del shunt, tal y como se pretendía. En cuatro de los seis pacientes desapareció la encefalopatía Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática INTRODUCCIÓN 69 hepática tras el procedimiento. En el seguimiento, recidivó la encefalopatía en dos de ellos, demostrando el desarrollo de otro shunt portosistémico que se embolizó por vía transhepática. No hubo complicaciones mortales tras el procedimiento y tras un seguimiento medio de 20.2 meses todos los pacientes sobrevivían. Tampoco se observó desarrollo de ascitis ni sangrado por varices. La presión portal aumentó de una media de 17.1 mm Hg a 21.2 mm Hg, sin repercusiones clínicas. Sin embargo, no se observó mejoría en los parámetros de función hepática. Este estudio concluye que la embolización selectiva esplénica puede ser un método terapéutico eficaz y seguro para la encefalopatía hepática en pacientes con shunt esplenorrenal, siendo una alternativa a la oclusión directa del shunt con menor riesgo de complicaciones al producir menor elevación de la presión portal tras el procedimiento. La embolización arterial parcial esplénica también se ha sugerido como un método eficaz en el cierre indirecto del shunt. Un estudio reciente realizó un seguimiento a largo plazo (5 años) de 25 enfermos con encefalopatía crónica recurrente secundaria a la existencia de un shunt portosistémico. Los enfermos fueron divididos en dos grupos: a 14 pacientes se les embolizó el shunt mediante técnicas de radiología intervencionista y a continuación se les realizó una embolización parcial arterial esplénica y a 11 pacientes se les realizó sólo una embolización del shunt portosistémico. Los valores de amonio y el grado de encefalopatía hepática en el grupo de pacientes que fueron sometidos Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática INTRODUCCIÓN 76 Se considera por tanto de vital importancia el estudio vascular detallado mediante métodos de imagen para detectar colaterales portosistémicas de gran tamaño en los pacientes candidatos a trasplante hepático. A su vez es primordial asegurar la permeabilidad de la vena porta, la arteria hepática y la vena cava inferior antes del trasplante ya que las complicaciones vasculares son una causa frecuente de morbilidad y mortalidad tras el mismo (193) . JUSTIFICACIÓN Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática JUSTIFICACIÓN 77 En las últimas décadas se han realizado múltiples avances en el diagnóstico y manejo de las complicaciones relacionadas con la cirrosis hepática y la hipertensión portal, lo que ha beneficiado mucho a estos pacientes al disminuir la morbimortalidad de algunas de estas complicaciones, como es el caso de la hemorragia secundaria a la rotura de varices esofágicas. Sin embargo, se han producido menos avances terapéuticos en el manejo de la Encefalopatía Porto Sistémica (EPS), trastorno que frecuentemente sufren estos pacientes en fases avanzadas de la enfermedad. En el origen de este trastorno intervienen, por una parte una disminución de la masa hepatocitaria funcionante y por otra, la derivación de sangre portal a la circulación sistémica a través de la circulación colateral porto-sistémica, siendo la proporción de cada uno de estos factores diferentes en los individuos pertenecientes a la población cirrótica. Existe abundante evidencia científica que señala la existencia de “shunting” de gran calibre en una elevada proporción de estos pacientes, sin embargo no se ha estudiado de forma sistemática las consecuencias y el pronóstico que estos shunts portosistémicos espontáneos puedan tener en la historia natural de la cirrosis hepática. Consideramos que los estudios encaminados a aclarar estos aspectos tienen un gran interés, ya que permitirían realizar un abordaje más eficaz de esta complicación ciertamente frecuente en la población a la que nos referimos. En este estudio tratamos de comprobar la verosimilitud de nuestra hipótesis en la que consideramos que la existencia de shunting masivos entre la circulación portal y la sistémica en pacientes con cirrosis hepática puede Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática JUSTIFICACIÓN 78 tener consecuencias clínicas desfavorables y probablemente tenga impacto significativo sobre la probabilidad de supervivencia de estos pacientes. OBJETIVOS Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática OBJETIVOS 79 1. OBJETIVOS PRINCIPALES  Comparar la probabilidad de desarrollar insuficiencia hepática, encefalopatía hepática y sangrado digestivo por hipertensión portal en los pacientes con cirrosis hepática con y sin shunt portosistémico espontáneo.  Comparar la frecuencia de aparición de trombosis portal en los pacientes con cirrosis hepática con y sin shunt portosistémico espontáneo.  Comparar la mortalidad de los pacientes con cirrosis hepática con y sin shunt portosistémico espontáneo. 2. OBJETIVOS SECUNDARIOS  Comparar el antecedente de encefalopatía portosistémica y de sangrado digestivo por hipertensión portal en los pacientes con cirrosis hepática con y sin shunt portosistémico espontáneo.  Comparar las características clínicas de los pacientes con cirrosis hepática con y sin shunt portosistémico espontáneo.  Comparar el diámetro de la vena porta y la dirección del flujo portal en los pacientes con cirrosis hepática con y sin shunt portosistémico espontáneo. MATERIAL Y MÉTODOS Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática MATERIAL Y MÉTODOS 85 LVE o EVG en dos ocasiones, se tratan mediante la implantacion de una derivación portosistémica percutánea intrahepática (DPPI) si cumple los criterios para recibir este tratamiento. 3. MÉTODOS UTILIZADOS DURANTE LA RECOGIDA DE INFORMACIÓN. 3.1. RECOGIDA DE DATOS. Los datos de laboratorio, de pruebas radiológicas y endoscópicas, se obtuvieron de la historia clínica electrónica del paciente. Los datos clínicos fuero obtenidos a partir de las anotaciones existentes en la historia clínica de cada paciente, en la que se recogen las incidencias clínicas acontecidas en los intervalos entre las revisiones realizadas en la consulta monográfica. Las variables recogidas en el momento de inclusión en el estudio fueron las siguientes y las encontramos en el Anexo III: - Datos de filiación: edad y sexo. - Datos sobre la cirrosis hepática: etiología. - Presencia de encefalopatía hepática crónica o hemorragia digestiva secundaria a hipertensión portal previamente a la inclusión en el estudio. - Antecedente de actuaciones terapéuticas endoscópicas previas sobre las varices esófago-gástricas. Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática MATERIAL Y MÉTODOS 86 - Datos analíticos en el momento de iniciar el estudio: albúmina, bilirrubina, creatinina sérica, índice de Quick e INR. - Características clínicas de los pacientes en el momento de inclusión en el estudio: • Gravedad de la cirrosis (medida por la clasificación ChildPugh y por la escala MELD). • Presencia o no de varices esófago-gástricas. • Presencia o no de descompensación de la cirrosis: ascitis o insuficiencia renal (definida como creatinina > 1mg/dL). - Datos sobre el shunt porto-sistémico: fecha de diagnóstico, tipo de shunt portosistémico, método de diagnóstico del shunt. - Datos radiológicos en el momento del diagnóstico del shunt portosistémico: calibre y dirección del flujo en la vena porta. Además en el Anexo IV vemos las variables obtenida en el seguimiento anual retrospectivo de los pacientes: - Datos analíticos (bilirrubina, albúmina, índice de Quick, INR y creatinina) y escalas de gravedad (Child-Pugh y MELD). - Desarrollo de complicaciones clínicas (encefalopatía, hemorragia por hipertensión portal, ascitis, peritonitis bacteriana espontánea, insuficiencia renal, hepatocarcinoma). - Desarrollo de varices esófago-gástricas. - Diámetro y dirección del flujo en la vena porta. Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática MATERIAL Y MÉTODOS 87 - Mortalidad y/o trasplante hepático. 3.2. MÉTODOS DE IMAGEN. El diagnóstico de shunt portosistémico se realizó con los siguientes métodos de imagen: ecografía abdominal, tomografía computarizada, resonancia magnética o portografía de retorno. La categoría de shunt incluía las siguientes: shunt esplenorenal cuando se identificaba una gran vena colateral conectando la vena esplénica con la vena renal izquierda, el shunt umbilical o paraumbilical se definía por la presencia de una vena umbilical permeable localizada en la pared abdominal anterior y que conecta con una vena sistémica, habitualmente la vena epigástrica y shunt mesentérico cuando se identificaba una colateral venosa dependiente de la vena mesentérica superior o inferior. La dirección del flujo portal en el examen ultrasónico con Doppler se considera: hepatopetal si el flujo es anterógrado (en dirección al hígado), hepatofugal si el flujo se invierte y trombosis si no se detecta flujo en el estudio Doppler. La ecografía abdominal fue el método de imagen más utilizado por ser la exploración de elección en el screening de hepatocarcinoma. En nuestro hospital se realiza ecografía abdominal a los pacientes con cirrosis hepática cada 6-8 meses siguiendo la recomendación de la EASL. Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática MATERIAL Y MÉTODOS 88 3.3. ÍNDICES PRONÓSTICOS DE LA CIRROSIS HEPATICA Se utilizaron las siguientes clasificaciones para estratificar la gravedad de la cirrosis y el grado de insuficiencia hepática:  Clasificación de Child-Pugh: es un score creado empíricamente para estratificar el riesgo quirúrgico en los pacientes con hipertensión portal y que se ha establecido como el sistema más usado para clasificar el grado de disfunción hepática en las hepatopatías, siendo validado como buen predictor pronóstico para las complicaciones derivadas de la hipertensión portal (213-215) . 123 Ascitis Ausente Leve Moderada Bilirrubina (mg/dL) < 2 2-3 >3 Albúmina (g/dL) >3,5 2,8-3,5 <2,8 Tiempo de protrombina * Segundos sobre el control 1-3 4-6 >6 * INR <1,8 1,8-2,3 >2,3 Encefalopatía No Grado 1-2 Grado 3-4 Parámetros Puntos asignados Grado Puntos Sobrevida al año (%) Sobrevida 2 años (%) A: enfermedad bien compensada 5-6 100 85 B:compromiso funcional significativo 7-9 80 60 C:enfermedad descompensada 10-15 45 35 Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática MATERIAL Y MÉTODOS 89  Puntuación MELD: el MELD (Model for End Stage Liver Disease) es un modelo matemático de predicción de la sobrevida de una persona con enfermedad hepática basado en simples valores de laboratorio rutinarios (bilirrubina, INR y creatinina). Es más objetivo y preciso que la clasificación de Child-Pugh, sobretodo para predecir la supervivencia a corto plazo (3 meses) y es el modelo más usado en la actualidad en España y Estados Unidos para establecer la prioridad en la lista de trasplante hepático (216-218) . MELD Score = 9,57 Ln (cretinina) + 3,78 Ln (bilirrubina) + 11,2 Ln (INR) + 6,43 3.4. CONCEPTO DE ENCEFALOPATÍA CRÓNICA Se consideró encefalopatía hepática crónica cuando un paciente presentaba más de 3 episodios de encefalopatía a lo largo de 1 año, sin que se detectase un factor desencadenante evidente (hemorragia digestiva, infección, disfunción renal, alteraciones electrolíticas o fármacos sedantes) o bien cuando el paciente presentase deterioro cognitivo y/o alteraciones conductuales persistentes o progresivas sin otra causa que lo justificara. La valoración de la presencia de encefalopatía crónica la realizaba el hepatólogo durante las consultas de seguimiento del paciente. Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática MATERIAL Y MÉTODOS 90 4. ESTUDIO ESTADÍSTICO. El análisis de los datos se realizó mediante el programa estadístico SPSS vs 15.0. El nivel se significación estadística se estableció para una α=0.05. Desde el punto de vista descriptivo, las variables cuantitativas fueron tratadas analizando los índices de centralización y dispersión: media aritmética y desviación típica. Las variables cualitativas se trataron analizando la frecuencia absoluta de aparición de cada una de ellas, así como las frecuencias relativas. Se calcularon los riesgos de muerte mediante OR en tablas 2x2 o bien por regresión logística. Se calcularon para los OR los intervalos de confianza al 95%. Se aplicó el test de Chi cuadrado y la corrección de Fischer, en caso de que fuera necesario, para testar la asociación entre las variables cualitativas. Para compara la diferencia de medias se utilizó la t de Student si las variables seguían una distribución normal; si no era así, se utilizó la U de Mann Whitney. La normalidad de las variables se comprobó mediante el test de Kolmogorov Smirnoff. Las curvas de supervivencia fueron realizadas con el método de KaplanMeier y la comparación entre ellas se realizó mediante es test de LogRank. Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática MATERIAL Y MÉTODOS 91 Se construyó un modelo de Regresión Logística ya que nos interesaba conocer los factores que aumentan o disminuyen la probabilidad de que se produzca un exitus. La estimación de un modelo de regresión logística proporciona los odds-ratio que, en nuestro caso, constituyen un estimador de magnitud de riesgo relativo de muerte. La variable dependiente es el fallecimiento (exitus), variable dicotómica que solo puede tomar dos valores 0 o 1. Las variables independientes incluidas en el modelo:  Shunt portosistémico: con los valores 0/1.  Estadio Child-Pugh basal: con los valores A/B/C.  Desarrollo de EPS crónica durante el seguimiento: valores 0/1.  Desarrollo de trombosis portal durante el seguimiento: valores 0/1. Siendo el ajuste global del modelo del 74.5 %. Se muestran los OR ajustados por todas las variables incluidas en el modelo, con sus intervalos de confianza al 95%. 5. ASPECTOS ÉTICOS El estudio se llevará a cabo de acuerdo a los requerimientos expresados en la Declaración de Helsinki (revisión de Seúl, octubre de 2008) así como la legislación vigente en España la orden ministerial SAS/3470/2009, relativa a la realización de estudios observacionales. El tratamiento, la comunicación y la cesión de los datos de carácter personal de todos los sujetos participantes se Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática MATERIAL Y MÉTODOS 92 ajustará a lo dispuesto en la Ley Orgánica 15/1999, de 13 de diciembre, de protección de datos de carácter personal. Evaluación beneficio-riesgo El presente estudio no genera ningún riesgo al paciente, ya que su diseño observacional y retrospectivo no implica intervención alguna en la práctica clínica habitual del médico ni por tanto obliga a la prescripción de ningún fármaco determinado, ni a realizar ningún procedimiento diagnóstico o terapéutico, se limita a una recogida de datos procedente de la historia clínica. Se realizará una recogida de datos procedentes del pasado que en ningún caso podría alterar la práctica clínica habitual del investigador. El beneficio que recibe el paciente se debe a las condiciones propias de su tratamiento, que es independiente del estudio, y que forma parte de la práctica habitual del médico que está formando parte del presente estudio. Hoja de información y formulario de consentimiento informado Cuando se desee invitar a participar en el estudio a un paciente se le entregará, y/o representantes legales, un documento escrito denominado “hoja de información al paciente” que contendrá la información relevante y necesaria para que puedan decidir la participación en el estudio. El investigador deberá informar al paciente sobre la naturaleza voluntaria de su participación y que no supone ningún cambio en su tratamiento ni en su atención médica respecto a los que recibiría de no participar. Él contestará a sus dudas y preguntas y de Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática MATERIAL Y MÉTODOS 93 acuerdo con la normativa vigente obtendrá el consentimiento informado por escrito. Los investigadores deberán conservar el consentimiento informado firmado en un archivo y deberán documentarlo en el cuaderno de recogida de datos y en los registros médicos de los pacientes. Confidencialidad de los datos Con el fin de garantizar la confidencialidad de los datos del estudio, solo tendrán acceso a los mismos, el investigador y su equipo de colaboradores, el promotor o la persona que este designe, el CEIC y las autoridades sanitarias pertinentes. Interferencia con los hábitos de prescripción del médico. El proyecto aquí planteado no interfiere en ningún caso con los hábitos de prescripción del médico, ya que se limita a una recogida retrospectiva de datos en la que todos los procedimientos, seguimientos y tratamientos provienen de la práctica clínica habitual y en todo caso serán anteriores al inicio del estudio. Antes de aceptar y firmar el compromiso del investigador, los profesionales participantes deberán asegurarse de que su participación en el estudio no interfiere con sus cometidos asistenciales. RESULTADOS Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática RESULTADOS 99 Tabla V. Frecuencia de varices y terapéutica previa al inicio del seguimiento. Variables Controles (n=77) Casos (n=77) p n (%) n (%) Actuación varices previa 13(16.9) 21(27.3) 0.120 Varices basal (n= 68,66) 47(71.2) 49(72.1) 0.913 V.esofágicas 45(68.2) 47(67.1) 0.897 V.gástricas 3(4.5) 4(5.9) 1 No hubo diferencias entre ambos grupos en la realización previa de terapéutica sobre las varices ni en la frecuencia de varices esófago-gástricas en el momento de la inclusión en el estudio. En la Tabla VI vemos la frecuencia de ascitis e insuficiencia renal que presentaban ambos grupos al inicio del seguimiento. Tabla VI. Frecuencia de ascitis e insuficiencia renal basal. Variables Controles (n=77) Casos (n=77) p OR (IC 95%) n (%) n (%) Ascitis 28(36.4) 18(23.4) 0.078 0.53 (0.26-1.07) I.renal 7(9.1) 5(6.5) 0.548 0.69 (0.21-2.29) Vemos que no se observaron diferencias en la frecuencia con la que presentaban ascitis e insuficiencia renal ambos grupos de pacientes en el momento basal. Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática RESULTADOS 100 1.4 DATOS ECOGRÁFICOS (CALIBRE Y FLUJO DE LA VENA PORTA). El estudio de imagen realizado en el total de pacientes de ambos grupos fue la ecografía abdominal por tratarse del método de imagen de rutina para el screening de hepatocarcinoma. Durante la ecografía se incluyó estudio Doppler, con descripción de la dirección del flujo portal, en un 67.5% de los pacientes del Grupo casos y un 45.5% de los pacientes del Grupo control. Además en un alto porcentaje de pacientes del Grupo casos se había realizado un estudio radiológico con reconstrucción vascular en el que se confirmó la presencia de shunt portosistémico espontáneo. En el 63.6% de los casos este estudio consistió en una tomografía axial computarizada, en el 5.2% se utilizó una resonancia magnética y en el 6.5% de los pacientes se había practicado una portografía de retorno. En la Tabla VII se compara el calibre basal de la vena porta en ambos grupos. Tabla VII. Comparación del diámetro de la vena porta basal. Controles (n=72) Casos (n=50) p Diámetro vena porta basal (mm) 12.5 ± 2.4 12.2 ± 3 0.681 Basalmente no existían diferencias estadísticamente significativas en el diámetro de la vena porta de ambos grupos. Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática RESULTADOS 101 La Tabla VIII muestra los resultados del estudio Doppler basal realizado en 52 casos y 35 controles (en total 87 pacientes). Tabla VIII. Análisis comparativo de la dirección del flujo en la vena porta y presencia de trombosis portal en el estudio Doppler basal. Variables Controles (n=35) Casos (n=52) p OR (IC 95%) Dirección flujo n (%) n(%) 0.015 - Hepatópeto 33 (94.3) 36 (69.2) 0.005 0,13 (0.02-0.63) - Hepatófugo 0 5 (9.6) 0.059 1.10 (1.01-1.20) - Trombosis 2 (5.7) 11 (21.2) 0.048 4,4 (0.9-21.3) Observamos que el flujo portal era hepatópeto con mayor frecuencia en el grupo control en comparación con el grupo casos, siendo las diferencias estadísticamente significativas. Existía una relación inversa entre la presencia de shunt portosistémico espontáneo y la dirección del flujo portal hepatópeto. Encontramos que las alteraciones en el flujo portal eran más frecuentes en el grupo casos en comparación con el grupo control. La trombosis portal era significativamente más frecuente en el grupo casos. Se encontró también mayor frecuencia de flujo hepatófugo en el grupo casos pero las diferencias no alcanzaron significación. Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática RESULTADOS 102 2. SEGUIMIENTO DE AMBOS GRUPOS. El Grupo Casos se siguió durante una mediana de 2 años (mínimo 0máximo 7) y el Grupo Control durante una mediana de 3 años (mínimo 0máximo 7). En ocho pacientes del Grupo casos (10.4%) se realizó alguna actuación terapéutica, durante el seguimiento, que podría influir en el flujo a través del shunt portosistémico. En 6 pacientes (7.8%) esta terapéutica consistió en una embolización selectiva parcial de la arteria esplénica, como tratamiento de una plaquetopenia grave, lo que puede modificar el flujo a través del shunt portosistémico al reducir el flujo venoso esplénico. En otros dos pacientes (2.6%) se actuó de forma directa sobre el shunt ocluyendo el flujo portosistémico como tratamiento de una encefalopatía portosistémica crónica resistente al tratamiento convencional. 2.1 SEGUIMIENTO DE LA FUNCIÓN HEPÁTICA. En el momento basal no existían diferencias en la función hepática, según el estadio Child-Pugh, entre ambos grupos. En la Tabla IX vemos la estadificación de Child-Pugh de los dos grupos durante 5 años de seguimiento. A partir del primer año de seguimiento, se observaban diferencias estadísticamente significativas, siendo el estadío Child Pugh C más frecuente en los pacientes con shunt portosistémico espontáneo. Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática RESULTADOS 103 Tabla IX. Seguimiento de la evolución clínica según la clasificación Child-Pugh. Estadío Child - Pugh Controles Casos P n (%) n (%) Basal (n=76,77) 0.126 A 44(57.9) 33(42.9) B 24(30.3) 33(42.9) C 9(11.8) 11(14.3) Año 1 (n=75,68) 0.002 A 50(66.7) 31(45.6) B 20(26.7) 21(30.9) C 5(6.7) 16(23.5) Año 2 (n=66,50) <0.001 A 52(78.8) 20(40) B 13(19.7) 17(34) C 1(1.5) 13(26) Año 3 (n=47,34) 0.002 A 36(76.6) 15(44.1) B 10(21.3) 14(41.2) C 1(2.1) 5(14.7) Año 4 (n=31,19) 0.421 A 24(77.4) 11(57.9) B 5(16.1) 8(42.1) C 2(6.5) 0(0) Año 5 (n=13,13) 0.037 A 10(76.9) 4(30.8) B 2(15.4) 6(46.2) C 1(7.7) 3(23.1) En el año 4 vemos que ningún paciente del grupo con shunt portosistémico presenta estadío Child C, lo que hace que este año no existan diferencias entre ambos grupos. Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática RESULTADOS 104 La Figura 1 muestra la frecuencia con que presentaban estadio Child-Pugh C cada grupo durante los años de seguimiento. El grupo con shunt portosistémico espontáneo tiene estadio Child C en el 27% del tiempo global por término medio en la evolución, frente a un 7.3% del tiempo con estadio Child C en el grupo sin shunt (p=0.001). Figura 1Frecuencia del estadío Child-Pugh C en el seguimiento de ambos grupos. Controles Casos p= 0.001 Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática RESULTADOS 105 Utilizando la puntuación MELD para medir la función hepática, encontramos que tanto en el momento basal como durante los años de seguimiento, los pacientes del Grupo Casos presentaban una puntuación MELD mayor que los pacientes del Grupo Control (Fig. 2). Figura 2Seguimiento de la puntuación MELD en ambos grupos. 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Basal 1º año 2º año 3º año 4º año 5º año MELD Controles Casos En la Tabla X vemos que las diferencias entre ambos grupos en la puntuación MELD alcanzaron significación estadística en el momento basal y en seguimiento hasta el año 3. En el año 4 y en el año 5, debido a la pérdida de pacientes durante el seguimiento, se observaron diferencias pero no fueron significativas. Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática RESULTADOS 106 Tabla X. Seguimiento de la función hepatocelular según la puntuación MELD. Puntuación MELD Controles Casos Ẋ (IC 95%) Ẋ (IC 95%) Basal (n=76,74) 10.4 (9.6-11.2) 12.7 (11.9-13.6) Año 1 (n=75,65) 10.5 (9.6-11.4) 13.8 (12.4-15.3) Año 2 (n=66,49 ) 9.6 (8.8-10.4) 14.1 (12.6-15.6) Año 3 (n=47,33) 9.4 (8.2-10.7) 13.3 (11-15.6) Año 4 (n=32,19) 10.3 (8.5-12.2) 11.3 (10.3-12.2) Año 5 (n=13,13) 10.7 (6-15.5) 15.5 (11-20) 2.2 COMPLICACIONES CLÍNICAS Durante el periodo de seguimiento de ambos grupos, de forma anual, se evaluaba el desarrollo de complicaciones clínicas. La probabilidad de desarrollar encefalopatía portosistémica crónica en el Grupo Casos era de 2.2 veces más que en el Grupo Control. (Tabla XI y Fig. 3). Tabla XI. Desarrollo de EPS crónica durante el seguimiento. Controles (n=77) Casos (n=77) p OR (IC 95%) n (%) n (%) EPS-final seguimiento 15 (19.5) 27 (35.1) 0.030 2.23 (1.07-4.64) Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática RESULTADOS 107 Figura 3Desarrollo de EPS crónica durante el seguimiento. 80.5 64.9 19.5 35.1 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Controles Casos Sin EPS Con EPS % Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática RESULTADOS 108 La Fig. 4 muestra la curva actuarial de aparición de encefalopatía portosistémica crónica en ambos grupos a lo largo del seguimiento. La media de tiempo en años hasta la aparición de encefalopatía portosistémica crónica en el Grupo Caso era de 3.5 años (IC 95% 3.1-4) y en el Grupo Control de 4.3 años (IC 95% 3.9-4.6). Figura 4Curva de tiempo libre de encefalopatía crónica durante el seguimiento. Controles Casos Años 543210 Pacientes libres de EPS crónica 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 p= 0.005 Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática RESULTADOS 115 La siguiente figura compara la curva de supervivencia durante el seguimiento entre ambos grupos. La media de supervivencia del Grupo Casos fue de 3.9 años (IC 95% 3.5-4.3) y del Grupo Control 4.5 años (IC 95% 4.24.8). Figura 8Curva de supervivencia según la existencia o no de shunt portosistémico espontáneo. Controles Casos Años 543210 Supervivencia acumulada 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 p= 0.006 Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática RESULTADOS 116 Para conocer las variables que influyen en la mortalidad realizamos una regresión logística, siendo la variable dependiente la mortalidad y las variables independientes; la presencia de shunt portosistémico espontáneo, el estadio Child-Pugh en el momento basal, la presencia de EPS crónica durante el seguimiento y el desarrollo de trombosis portal durante el seguimiento. Los resultados de los OR ajustados por las variables del modelo los expresamos en la Tabla XVI. Tabla XVI. Regresión logística de variables con influencia en la mortalidad. Variables p OR IC (95%) Shunt PS 0.530 1.31 0.56-3.06 Child basal A 0.927 Child basal B 0.825 1.11 0.42-2.92 Child basal C 0.698 1.29 0.35-4.69 EPS crónica durante seguimiento <0.001 6.79 2.72-16.95 Trombosis portal durante seguimiento 0.085 3.21 0.85-12.15 * Ajuste global del modelo 74.5% Se han analizado 153 casos perdiendo un solo caso (0.6%). Como se aprecia en la Tabla XVI, la aparición de EPS crónica durante el seguimiento es la única variable que presenta un OR ajustado estadísticamente significativo. DISCUSIÓN Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática DISCUSIÓN 117 La pérdida de la arquitectura normal del hígado, que caracteriza desde el punto vista morfológico a la cirrosis hepática, condiciona un incremento importante de la resistencia al flujo sanguíneo a través de la red sinusoidal hepática. Este hecho va a tener unas consecuencias clínicas que son características de la cirrosis avanzada (1-4) . Por una parte, ocasiona el desarrollo de una circulación colateral porto-sistémica que intenta restablecer la circulación de retorno del lecho esplácnico a la circulación sistémica evitando la dificultad de su paso por el hígado. La circulación colateral es de gran trascendencia clínica, ya que determina en gran medida el desarrollo de las complicaciones más graves de la cirrosis, como es la formación y eventual rotura de varices esófago-gástricas (4) . Por otra parte, esta “fuga” de flujo sanguíneo del lecho vascular esplácnico reduce la depuración hepática de substancias neurotóxicas de origen intestinal lo que juega un papel trascendental en la aparición de la Encefalopatia Porto Sistémica (EPS). Aunque el desarrollo de EPS también depende en gran medida de la pérdida de parénquima hepático funcionante, un “escape masivo” de sangre portal a través de venas colaterales que comunican el sistema porta con la circulación sistémica, también ha sido reconocido como un importante factor causal de este trastorno (144-151) . El desarrollo de los nuevos procedimientos de imagen nos ha facilitado la visualización de la circulación esplácnica de estos pacientes y nos permite demostrar fehacientemente el importante papel etiopatogénico que juega el “shunting” porto-sistémico masivo en una buena parte de pacientes con EPS crónica (132-136) . Como prueba del importante papel que Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática DISCUSIÓN 118 juega este tipo de shunt, algunas publicaciones recientes han demostrado que el cierre de estos shunts masivos, logra una mejoría significativa de esta complicación (162-167) . Estos datos son de gran importancia clínica y podrían convertirse en una nueva terapéutica en el manejo de muchos pacientes cirróticos. Algunos estudios han encontrado una elevada incidencia de circulación colateral portosistémica masiva en los pacientes con cirrosis hepática. En el estudio de Zardi y col. (100) se encuentra una frecuencia de shunt portosistémico espontáneo del 40%, incidencia similar a la publicada por Von Herbay y col. (151) . Hasta ahora la trascendencia clínica de presentar shunt portosistémico espontáneo ha sido ligada exclusivamente al desarrollo de EPS crónica, sin embargo existen muy pocas publicaciones en las que se haya investigado los efectos que estos shunts portosistémicos espontáneos masivos puedan tener sobre la historia natural de la cirrosis hepática. La mayoría de los estudios disponibles que abordan esta cuestión, se limitan a hacer un análisis transversal en el que se comparan las características clínicas de los pacientes cirróticos portadores de circulación colateral masiva con respecto a una población de pacientes cirróticos sin este tipo de shunt en un momento determinado de su evolución clínica. Sin embargo, disponemos de pocos datos en relación con el comportamiento clínico de estos pacientes a lo largo del tiempo. Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática DISCUSIÓN 119 Hasta el momento hay solo dos estudios retrospectivos en los que se ha realizado un seguimiento a largo plazo de estos pacientes, sin embargo, en ninguno de ellos se compararon pacientes con y sin circulación colateral masiva (150, 155) . En el estudio realizado por Riggio y col (155) los pacientes se clasifican en dos grupos, dependiendo de la presencia o ausencia de encefalopatía portosistémica crónica. En este estudio se demuestra una frecuencia mayor de shunt portosistémico espontáneo en el grupo de pacientes con EPS crónica (70% versus 14%). Además en este estudio el grupo con EPS crónica mostraba un menor diámetro portal y un estadio de ChildPugh más avanzado. A pesar de ello, la sobrevida a los 36 meses en ambos grupos fue similar. En el estudio realizado por Gaiani y col. (150) los pacientes fueron agrupados en función del sentido hepatópeto o hepatófugo del flujo portal. El grupo con flujo portal hepatófugo tenía un menor diámetro portal, una mayor frecuencia de trombosis portal, un score de Child-Pugh más elevado y una mayor frecuencia EPS crónica. También en este estudio la sobrevida a los 1218 meses era similar en ambos grupos. En nuestro estudio hemos pretendido investigar la transcendencia clínica que tiene el desarrollo de un shunting masivo en pacientes con cirrosis. Para ello, hemos realizado un estudio retrospectivo en el que se comparan las características clínicas de un grupo de pacientes cirróticos en los que se identificó la presencia de al menos un shunt portosistémico masivo frente a otro grupo de pacientes cirróticos, de características similares, en los que no se hubiese demostrado la presencia de estos shunts. El estudio incluye un análisis Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática DISCUSIÓN 120 transversal de ambos grupos en el momento de su inclusión y un estudio de seguimiento de ambos grupos de pacientes. La muestra ha sido seleccionada a partir de la población de pacientes cirróticos atendidos en nuestra consulta monográfica de Cirrosis Hepática. Hemos considerado la existencia de un “shunting portosistémico masivo” cuando en cualquiera de los procedimientos de imagen se identificase una comunicación venosa portosistémica con un calibre igual o superior a 1 cm. Esta consideración la hemos basado en la presunción teórica de que cualquier sistema venoso con un diámetro similar al de una porta normal que conecte el territorio portal con la circulación venosa sistémica, en un paciente con hipertensión portal, se convertirá en la vía preferencial de drenaje del territorio portal, dando lugar incluso en muchos casos, a un flujo portal hepatófugo al desembocar en un sistema venoso con una resistencia prácticamente nula. En nuestros pacientes estos shunts masivos preferentemente conectan la vena esplénica con la vena renal izquierda (un 83% de los casos), seguido por la recanalización de la vena umbilical, presente en alrededor de un tercio de los pacientes del Grupo Casos. Más infrecuentes fueron los shunts mesentéricocava. En una cuarta parte de los pacientes se observaron shunt masivos dobles, siendo la combinación más frecuente la esplenorrenal junto con la umbilical. Estos datos coinciden con otros estudios que también señalan un predominio del shunt esplenorrenal frente al resto (100, 151) . Influencia del shunt portosistémico espontáneo en la evolución natural de la cirrosis hepática DISCUSIÓN 121 1. ESTUDIO BASAL DE AMBOS GRUPOS. Teniendo en cuenta cómo se hizo la selección de pacientes; ambos grupos eran similares en características epidemiológicas (edad y sexo) y etiología. En el momento de su inclusión en el estudio, más del 85% de los pacientes de ambos grupos fueron clasificados como pertenecientes al estadio A y B de Child-Pugh y una minoría de los pacientes de ambos grupos pertenecían al estadio C de Child-Pugh. Estos resultados contrastan con un estudio publicado en el año 2000 por von Herbay y col (151) que observan que la mayoría de los pacientes en los que se detecta shunt portosistémico espontáneo se encuentran en estadio Child-Pugh B y C, por lo que estos autores sugieren que la aparición de shunts portosistémicos ocurre a medida que avanza la enfermedad. Probablemente, la diferencia de nuestro estudio con respecto al estudio mencionado, es que la presencia de shunt portosistémico fue buscada intencionadamente y nuestros pacientes se seleccionaron para el estudio en una fase más precoz de su enfermedad. De hecho, no se observó la aparición “de novo” de ningún shunting masivo durante el seguimiento entre los pacientes del Grupo Control, por lo que en lugar de relacionar la aparición de shunt portosistémico masivo como consecuencia de un estadio avanzado de la enfermedad, cabe pensar que el shunt portosistémico masivo podría ocasionar una aceleración en la evolución de la enfermedad. Dado que los pacientes del Grupo Control se seleccionaron de forma pareada con los pacientes del Grupo Casos considerando el estadio Child-