Ensayo clínico aleatorio en fase IV, doble ciego y doble enmascarado, con tres grupos paralelos para comparar la eficacia del uso de hierro intravenoso versus hierro oral y placebo, en cirugía cardíaca: análisis por intención de tratar versus por protocolo

FACULTAD DE MEDICINA Departamento de Ciencias Clínicas ENSAYO CLÍNICO ALEATORIZADO EN FASE IV, DOBLE CIEGO Y DOBLE ENMASCARADO, CON TRES GRUPOS PARALELOS PARA COMPARAR LA EFICACIA DEL USO DE HIERRO INTRAVENOSO VERSUS HIERRO ORAL Y PLACEBO, EN CIRUGÍA CARDÍACA: ANALISIS POR INTENCIÓN DE TRATAR VERSUS POR PROTOCOLO Autor Miguel Ángel Pico Picos Directora Dra. Pilar Garrido Martín Codirectores Dr. Rafael Martínez Sanz Dra. Patricia Mª Rodríguez Fortúnez Dr. Cipriano Carlos Abad Vázquez Las Palmas de Gran Canaria 2015 ~ I ~ Agradecimientos A mis padres, por todo el esfuerzo y sacrificio realizado durante tantos años para proporcionarme una buena formación académica. Por haberme enseñado que con humildad, respeto, trabajo, perseverancia e ilusión se puede conseguir todo lo que te propongas en la vida pero, principalmente, por todo el cariño y amor que me han dado durante todos estos años y a quienes debo todo en esta vida. A mi hermano, por todos los buenos momentos que hemos vivido. A mis directores de tesis, por haberme dado la oportunidad de participar en este proyecto y poder aprender de su valía profesional. En especial a Patricia, porque además de directora es, ante todo, una gran amiga. Y a Pilar, por todo el tiempo, apoyo y dedicación que me ha brindado. A todos y cada uno de los profesores, tutores y compañeros que han contribuido en mi formación personal y profesional y que me han enseñado a levantarme después de cada tropiezo. A mis amigos, por formar parte de mi vida y por estar presentes tanto en los buenos como en los malos momentos. A todos los profesionales que han hecho posible este estudio y, sobre todo, a los pacientes que han participado, a los que considero principales protagonistas y parte más importante. A Marisa, mi segunda madre, por su gran corazón. A mi mujer, Arancha, la persona más importante de mi vida, por su apoyo incondicional, por sus consejos siempre certeros, por saber lo que necesito en cada momento. ~ II ~ Dedicatoria A mi mujer, Arancha A mis padres ~ III ~ Índice Hierro intravenoso en Cirugía Cardíaca ~ IV ~ Índice Página I. Listado de abreviaturas .................................................................................... 1 II. Introducción ……………....…………………………………………………. 3 1. Circulación extracorpórea (CEC)…………………………..……………...…. 4 1.1. Alteraciones de la hemostasia inducida por CEC ……....………………... 6 1.1.1. Trombopenia ……………………………………………....……….... 6 1.1.2. Alteraciones de la función plaquetaria …….…………...…………..... 7 1.1.2.1. Activación de las plaquetas ………………………………........ 8 1.1.2.2. Pérdida de glucoproteinas de membrana …………………........ 9 1.1.2.3. Efecto de la plasmina ………………………………………..... 10 1.1.3. Alteraciones de la coagulación …………………………………….... 10 1.1.4. Fibrinolisis y coagulopatía de consumo …………………………...... 11 2. Anemia en cirugía ………......………………….……………………………. 12 3. Manejo del sangrado postquirúrgico en cirugía cardíaca …...………………. 13 3.1. Manejo farmacológico del sangrado …………………………………...... 15 3.2. Terapia transfusional …………………………………………………...... 17 3.2.1. Concentrado de hematíes …………………………………………..... 17 3.2.2. Plaquetas …………………………………………………………...... 18 3.2.3. Plasma fresco congelado …………………………………………...... 18 3.2.4. Concentrado de factores protrombínicos …………………………..... 18 3.2.5. Crioprecipitados …………………………………………………....... 19 4. Metabolismo del hierro: Regulación y eritropoyesis ……..………………… 19 4.1. Absorción del hierro …………………………………………………….. 20 4.2. Transporte y almacenamiento …………………………………………… 20 4.3. Eritropoyesis …………………………………………………………….. 21 4.4. Recaptación …………………………………………………………….... 21 4.5. Regulación ………………………………………………………………. 22 5. Terapia con hierro en cirugía ………..………………………………………. 23 5.1. Hierro oral ……...………………………………………………………... 24 5.2. Hierro intravenoso .………......………………………………………….. 25 Tesis Doctoral Miguel Ángel Pico Picos ~ V ~ 6. Modalidades de análisis de los ECRs ………...…………………………….... 27 III. Justificación del ensayo ……………………………………………………... 32 IV. Objetivos e hipótesis ……………………………………………………........ 35 1. Objetivos ……..…………………………………………………………….... 35 1.1. Objetivo principal ...…………………………………………………….... 35 1.2. Objetivos secundarios ……………………………………………………. 35 2. Hipótesis de trabajo ......................................................................................... 36 V. Material y métodos ………………………………………………………….... 38 1. Tipo de ensayo ................................................................................................ 38 2. Fármacos a estudio ........................................................................................ 38 2.1. Fármaco en estudio: hidroxido de hierro trivalente (III), Venofer®.......... 38 2.2. Fármaco control: sulfato de hierro II (Ferogradumet®) ............................ 39 2.3. Placebo intravenoso .................................................................................. 39 2.4. Placebo oral ............................................................................................... 39 3. Grupos de tratamiento ..................................................................................... 40 4. Variables de valoración ................................................................................... 41 4.1. Variable principal ....................................................................................... 41 4.2. Variables secundarias ................................................................................. 41 4.3. Variables recogidas .................................................................................... 41 4.3.1. Período preoperatorio ....................................................................... 41 4.3.2. Quirófano ........................................................................................... 42 4.3.3. Unidad de cuidados intensivos .......................................................... 43 4.3.4. Planta (postoperatorio) ...................................................................... 43 4.3.5. Consulta ............................................................................................. 43 5. Selección y retirada de pacientes .................................................................... 44 5.1. Criterios de inclusión .................................................................................. 44 5.2. Criterios de exclusión de pacientes previos a la incorporación al ensayo... 44 5.3. Criterios previstos de retirada de pacientes del estudio .............................. 45 6. Procedimiento de aleatorización y codificación de los pacientes ................... 46 7. Cronología del estudio .................................................................................... 47 8. Control y manipulación de los fármacos del estudio ...................................... 48 9. Evaluación del cumplimiento terapéutico ...................................................... 49 Hierro intravenoso en Cirugía Cardíaca ~ 4 ~ Introducción La cirugía cardíaca, como el resto de modalidades de cirugía mayor, provoca una disminución de los niveles de hemoglobina (Hb) y hematocrito (Hto) causando anemia en un alto porcentaje de los pacientes. El empleo de la circulación extracorpórea, ha supuesto un gran avance en este tipo de cirugía, aunque induce un descenso más importante de estos parámetros hematológicos. 1.- CIRCULACIÓN EXTRACORPÓREA (CEC) La circulación extracorpórea ó “bypass cardiopulmonar” (BCP), es un procedimiento mecánico que permite que la sangre se desvíe del corazón y pulmones hacia la máquina de CEC, la cual realiza las funciones de estos órganos de manera artificial, permitiendo la parada del corazón necesaria para la realización de los diferentes procedimientos que abarca la cirugía cardíaca. La sangre es desviada durante el retorno venoso sanguíneo, por gravedad, desde las venas centrales hacía un reservorio en la máquina de CEC. Desde este reservorio, la sangre pasa al oxigenador, donde se produce el intercambio gaseoso y desde aquí, es dirigida a una bomba externa. La bomba impulsa la sangre oxigenada por compresión peristáltica y tangencial con la tensión equivalente a la existente en las grandes arterias, incorporándose de nuevo a la circulación general a través de la aorta, completándose el circuito y permitiendo que la sangre llegue al resto del organismo. Por consiguiente, la CEC crea un circuito sanguíneo paralelo que permite mantener el flujo sanguíneo sistémico, la oxigenación y la ventilación mientras el corazón está en asistolia o no es capaz de generar un gasto cardíaco normal y los pulmones no pueden realizar el intercambio gaseoso debido a una perfusión inadecuada. La Tesis Doctoral Miguel Ángel Pico Picos ~ 5 ~ anticoagulación con heparina y posterior neutralización con protamina es la práctica habitual para establecer y revertir la fluidez de la sangre. La CEC presenta importantes diferencias respecto a la circulación natural, como son el flujo no pulsátil, el traumatismo de los componentes sanguíneos sobre las superficies artificiales del circuito y la derivación de la función pulmonar. La CEC requiere una serie de actuaciones encaminadas a minimizar los efectos adversos que este procedimiento puede condicionar, como son: a) La anticoagulación: El contacto de la sangre con las superficies artificiales de la máquina de CEC, induce una “respuesta inflamatoria sistémica”(1) que conlleva una activación de la coagulación, efecto que se contrarrestra en gran medida con la heparinización del circuito. Sin embargo, a pesar de esta neutralización con heparina, se producen alteraciones de la hemostasia que, en ocasiones, tienen relevancia clínica. La incidencia de complicaciones hemorrágicas postquirúrgicas continúa siendo elevada, situándose alrededor del 5% (2). La interacción entre los componentes sanguíneos y la superficie del circuito extracorpóreo depende de las propiedades físicas de los materiales y de las fuerzas hidráulicas. La acumulación de leucocitos, plaquetas, fibrinógeno y otras proteínas plasmáticas dependen de la rugosidad de la superficie artificial (3) y de la relación entre el área de contacto y el volumen sanguíneo (4). Las variaciones de las características del flujo sanguíneo, tales como turbulencia, cavitaciones, variaciones de las fuerzas de cizallamiento, formación de flujo secundario y áreas de estancamiento, aumentan el traumatismo al que están sometidos los componentes sanguíneos e influyen en la adherencia plaquetaria y el depósito de fibrina (5). b) La hemodilución: Antes del inicio de la CEC, la bomba extracorpórea requiere el cebado de los circuitos. El llenado de los mismos, se realiza con soluciones cristaloides (glucosa al 5%, solución fisiológica o Ringer lactato) o coloides (albúmina, dextrano y plasma) Hierro intravenoso en Cirugía Cardíaca ~ 6 ~ que serán responsables de la hemodilución de los componentes celulares y humorales sanguíneos, reduciendo el valor del Hto del paciente hasta valores comprendidos entre el 20 y 30%. De esta forma, se consigue mitigar el riesgo de complicaciones tromboembólicas y mejorar la microcirculación. En contraposición, la hemodilución incrementa el agua extracelular y el líquido intersticial, que deberán ser eliminados tras la cirugía para restablecer el equilibrio hidroelectrolítico. c) La hipotermia: La hipotermia, inducida es la aplicación terapéutica del frío que consiste en disminuir la temperatura corporal central por debajo de 35ºC, es muy utilizada en el ámbito de la cirugía cardíaca. La aplicación de esta técnica permite el enlentecimiento de los procesos metabólicos del organismo que va unido a una considerable disminución de las necesidades energéticas que favorecen el descenso de la frecuencia cardíaca. Además, se produce un desplazamiento de la curva de disociación de la Hb hacia la izquierda, variación en la solubilidad de los gases y pH sanguíneos, aumento de la viscosidad de la sangre y una supresión generalizada de la cascada de la coagulación y aumento del tiempo de coagulación activado (TCA) debido a los anticoagulantes utilizados y predisposición al desarrollo de arritmias. Asimismo, se requiere menor cantidad de anestésicos y reduce la respuesta antiinflamatoria que se produce después de la CEC. 1.1 Alteraciones de la hemostasia inducida por CEC El bypass cardiopulmonar (BCP) induce una coagulopatía secundaria a hemodilución. Además, provoca una “respuesta inflamatoria sistémica” durante el contacto de la sangre y elementos celulares con el circuito extracorpóreo que conduce a una coagulopatía caracterizada por coagulación microvascular con consumo de elementos y factores de la coagulación, disfunción plaquetaria y fibrinólisis (6). Tesis Doctoral Miguel Ángel Pico Picos ~ 7 ~ 1.1.1. Trombopenia El descenso del número de plaquetas es habitual como consecuencia del empleo de la CEC en cirugía cardíaca. Generalmente, el recuento de plaquetas disminuye un 50% durante la primera hora del bypass manteniéndose en estos rangos, al menos, durante las primeras 48 horas tras la cirugía (2). Durante los primeros minutos de la CEC, se produce un descenso en el número de plaquetas que puede alcanzar entre 30 y 50%, cuya causa principal sería la hemodilución, alcanzando una tercera parte de los valores basales al final de la intervención (7). Esta disminución a lo largo de toda la intervención parece ser proporcional al tiempo de CEC. La heparinización es otra de las causas de trombopenia, afectando el 30-40% de los pacientes, es de origen autoinmune y está mediada por IgG circulante que se fija a las plaquetas provocando su agrupamiento y posterior destrucción (8), aunque tiene baja repercusión clínica. El grado en la que se produce la trombopenia tiene una causa multifactorial en la que están implicados: la duración del bypass, el tipo de bomba utilizada, el tipo de oxigenador, la solución usada para la hemodilución, la velocidad de flujo y la hipotermia durante el procedimiento (9). Otras causas como son: la formación de trombos intravasculares y la adhesión de las plaquetas a la superficie del circuito, también tienen un papel importante. Se cree, que la pérdida de glucoproteínas de membrana que sucede por efecto de algunas proteasas durante el bypass, estimula la eliminación de las plaquetas por el sistema retículo endotelial (SRE), disminuyendo su vida media. De hecho, es bien conocido que el tratamiento in vitro de las plaquetas con proteasas determina un acortamiento de la vida de las mismas (10). El efecto protector de un inhibidor de las proteasas como la aprotinina confirma indirectamente esta hipótesis (11). 1.1.2. Alteraciones de la función plaquetaria La disfunción transitoria de las plaquetas que ocurre durante la CEC, se puede considerar como la limitación más importante y frecuente de la hemostasia (12,13), y Hierro intravenoso en Cirugía Cardíaca ~ 8 ~ se considera la causa más determinante de un eventual sangrado excesivo en el período perioperatorio, estando más relacionada con el sangrado postquirúrgico que durante la intervención (8). Este proceso aparece prematuramente durante el bypass, y empeora gradualmente con la duración de la CEC. La prolongación del tiempo de hemorragia que se produce, es muy elevado en relación a la disminución del número de plaquetas y se acompaña, de una disminución progresiva de la agregación plaquetaria inducida por el adenosín difosfato (ADP) y colágeno, pudiendo alcanzarse un tiempo de hemorrágia superior a los 30 minutos, a las 2 horas del inicio de la CEC (2). A diferencia de lo que ocurre con la trombopenia, las alteraciones de la función plaquetaria se restablecen más rápidamente, con normalización del tiempo de hemorragia entre las 2 y 12 horas tras la finalización de la cirugía (2,8). Varios autores sugieren que las alteraciones de la funcionalidad de las plaquetas en el transcurso de la CEC se deben a causas como: la activación transitoria de las plaquetas, de manera similar al “estado refractario” inducido in vitro por el ADP (14), la pérdida temporal o modificación de las glucoproteínas de membrana con función de receptores (15,16) y el efecto inhibitorio de la plasmina (17). 1.1.2.1 Activación de las plaquetas La CEC causa un incremento progresivo de los niveles plasmáticos y urinarios de varios indicadores bioquímicos de activación plaquetaria, incluyendo el factor plaquetario 4 (PF4), la β-trombomodulina (BTG) (2) y tromboxano B2 (TxB2) (18), proteínas plaquetarias específicas de los gránulos α, y la recíproca depleción de su contenido plaquetario. Las concentraciones de PF4 y BTG se normalizan paralelamente a la normalización del tiempo de hemorragia, a las 2-4 horas tras finalizar la CEC debido a que presentan una vida media (t1/2) de 15 y 100 minutos respectivamente. Por el contrario, la repleción de los gránulos α plaquetarios se produce más lentamente, a pesar de la normalización de la función plaquetaria (2). Estos datos son indicativos Tesis Doctoral Miguel Ángel Pico Picos ~ 9 ~ que la depleción de los gránulos α plaquetarios y la disfunción plaquetaria son consecuencias independientes de la CEC. Por otra parte, se evidencia la relación de causalidad entre la CEC y la activación plaquetaria, dado que la infusión de inhibidores de prostaglandinas como la prostaciclina en el oxigenador, preserva la capacidad funcional de las plaquetas (14). Sin embargo, en otros estudios no se evidencia esta relación entre la CEC y la activación plaquetaria (15), aunque esta divergencia de resultados puede estar vinculada a los diferentes marcadores de activación plaquetaria utilizados. 1.1.2.2 Pérdida de glucoproteínas de membrana La disfunción plaquetaria después de la CEC, también se ha atribuido a la depleción o modificación temporal de algunos componentes funcionales de la membrana de las plaquetas (9). En varios estudios se han observado cambios en las glucoproteínas de superficie de las plaquetas en circulación, que pueden causar una disminución intrínseca de las principales glucoproteínas de membrana (GPIb, GPIIb y GPIIIa), incrementándose el riesgo de sangrado o trombosis (15,16,19). El complejo glucoproteico (GPIb-IX) formado en la superficie de la membrana plaquetaria, constituye el lugar de unión para el factor de von Willebrand (FvW). Esta unión es fundamental en el proceso de adhesión de las plaquetas al subendotelio del vaso dañado (20), y para el establecimiento de una agregación plaquetaria estable y sólida en las condiciones de flujo existente in vivo (21). La integrina αIIbβ3, también denominada complejo glucoproteico GPIIb-IIIa, es el componente proteico más abundante en la superficie de las plaquetas y principal receptor del fibrinógeno, aunque también puede unirse a otras proteínas adhesivas (fibronectina, FvW y vitronectina). Esta unión entre la integrina αIIbβ3 y las proteínas adhesivas es vital para el proceso de agregación plaquetaria, y también está implicada en el proceso de adhesión y extensión (22). La CEC disminuye el número de receptores del fibrinógeno (integrina αIIbβ3) y la capacidad de unión del fibrinógeno a los mismo, efecto que se previene con la infusión de prostaglandina E1 Hierro intravenoso en Cirugía Cardíaca ~ 10 ~ (PGE1) en el circuito (23), y no se altera la afinidad del fibrinógeno por su receptor (19). Varios mecanismos, solos o en combinación, se postulan como responsables de estas anormalidades. El trauma mecánico producido por las fuerzas de cizallamiento o por el contacto con las superficies artificiales del circuito y las turbulencias originadas en el interior del circuito, pueden originar una fragmentación de la membrana plaquetaria con pérdida de receptores de superficie (15). Por otra parte, la liberación de plasmina durante la CEC contribuye a la disfunción plaquetaria debido a una proteolisis de GPIb de la membrana, que está asociada con una supresión de la capacidad de las plaquetas para aglutinarse en presencia de FvW y ristocetina (24). 1.1.2.3. Efecto de la plasmina Además de su implicación en la proteólisis de GPIb, la plasmina ejerce su inhibición sobre la función plaquetaria, al menos en parte, bloqueando la movilización del ácido araquidónico desde los fosfolípidos de membrana (25). 1.1.3 Alteraciones de la coagulación La concentración plasmática de los factores I (Fibrinógeno), II, VII, IX y X, así como el plasminógeno se encuentra disminuida de manera proporcional a la hemodilución, mientras que el factor V experimenta un descenso más acusado de lo que cabría esperar por efecto de la hemodilución, posiblemente relacionado con su interacción con plaquetas activadas u otros factores que tienen lugar durante la CEC. Entre las 1224 horas tras la cirugía, las concentraciones plasmáticas de todos ellos recuperan sus niveles basales. Por otra parte, la concentración del factor VIII permanece invariable (2). Los niveles de FvW decrecen durante el bypass, efecto no relacionado con la hemodilución, pero se mantienen por encima de los valores considerados normales para el mantenimiento de la hemostasia (26), y su actividad funcional, medida como cofactor de la ristocetina, está incrementada (27). Algunos autores han demostrado que la proporción del incremento de los multímeros de FvW de alto peso molecular Tesis Doctoral Miguel Ángel Pico Picos ~ 11 ~ durante la cirugía de revascularización, así como la rapidez de aparición en la circulación general, sugiriere su liberación de los gránulos α de las plaquetas más que la síntesis de novo de estas proteinas. Después de la cirugía, la concentración total de FvW se incrementa por su naturaleza de reactante de fase aguda, así como la concentración de sus multímeros de bajo peso molecular (26). 1.1.4 Fibrinolisis y coagulopatía de consumo Los factores activados de la fase de contacto (XII, XI, precalicreína y cininógeno de alto peso molecular), activan el sistema fibrinolítico mediante la síntesis de plasmina y la producción de bradicinina (28). Asimismo, la fibrinolisis puede inicarse por la liberación de sustancias activadoras del plasminógeno desde la superficie pleural, pericárdica y del periostio tras la esternotomía (29). Los efectos de la hiperfibrinolisis pueden deberse a la hemodilución con soluciones no sanguíneas o a una inadecuada heparinización. Tanto los niveles plasmáticos de fibrinógeno, plasminógeno, antitrombina III y antiplasmina disminuyen durante el bypass, principalmente debido a hemodilución, retornando a sus valores basales a las 12-24 horas tras la cirugía (9). Aunque la coagulopatía de consumo no es habitual, existen circunstancias como shock cardiogénico, sepsis o politraumatismo severo que pueden causarla (9). 2.- ANEMIA Y CIRUGÍA El término anemia, fue definido globalmente por la OMS en 1968 como niveles de Hb menores a 13 g/dL en varones y menores a 12 g/dL en mujeres no gestantes, constituyendo una de las patologías más prevalentes a nivel mundial, alcanzando una prevalencia del 17 al 63% en población mayor de 65 años, y representa una entidad especialmente habitual en pacientes quirúrgicos (del 5 al 80%) (30-36). La proporción de pacientes de edad avanzada programados para cirugía mayor está aumentando progresivamente, por lo que la anemia preoperatoria es una entidad bastante frecuente, constituyendo uno de los factores más predisponentes para recibir Hierro intravenoso en Cirugía Cardíaca ~ 12 ~ transfusión sanguínea alogénica (TSA) (37,38), la cual se asocia a mayor incidencia de infección postquirúrgica, mayor estancia hospitalaria (39) y puede contribuir a un aumento de morbi-mortalidad (38,40,41). La anemia perioperatoria en este tipo de pacientes tiene un origen multifactorial y puede ser debida a pérdidas sanguíneas, causas nutricionales, anemia de enfermedad crónica (AEC) (enfermedades inflamatorias, neoplasias), por la respuesta inflamatoria sistémica desencadenada por la propia cirugía o por una combinación de estas (42,43). Se ha relacionado la anemia con un aumento de morbi-mortalidad postoperatoria y disminución de la calidad de vida después de una cirugía mayor. La corrección de la misma mejora el pronóstico y la calidad de vida de los pacientes (44). La anemia postoperatoria, que está presente en más del 90% de los pacientes sometidos a cirugía mayor (44), está principalmente causada por pérdidas perioperatorias, pero puede verse agravada por una eritropoyesis ineficaz debido a una respuesta inflamatoria que provoca una disminución de la disponibilidad del hierro (Fe) almacenado en el SRE (45-47). Este proceso, induce un estado de hipoferrenemia en presencia de unas adecuadas reservas de hierro, que se prolonga hasta 6 semanas tras la cirugía, comportándose de manera similar a la causada por la AEC (48,49), por lo que puede considerarse una variante aguda y transitoria de la AEC (49). En la cirugía cardíaca, es habitual que se produzca un sangrado excesivo. Esto, unido a que en los pacientes con patología cardíaca coexisten factores predisponentes a la anemia preoperatoria, conlleva un incremento de la probabilidad de sufrir anemia postquirúrgica. Ambas situaciones están relacionadas con el incremento de eventos adversos. Además, la cirugía cardíaca desencadena una respuesta inflamatoria en muchos de estos pacientes, que sigue provocando consecuencias clínicas graves, a pesar de los avances en farmacología, tecnología de perfusión, monitorización cardiovascular y técnicas anestésico-quirúrgicas (1). Tesis Doctoral Miguel Ángel Pico Picos ~ 13 ~ 3.- MANEJO DEL SANGRADO POSTQUIRÚRGICO EN CIRUGÍA CARDÍACA. Para tratar de minimizar el riesgo de sangrado, es necesario realizar una exhaustiva historia clínica y un examen clínico minucioso para detectar cualquier factor que pueda predisponer al sangrado, es decir, identificación preoperatoria de los pacientes de alto riesgo (edad avanzada, anemia preoperatoria, tamaño corporal pequeño, trombopenia, tratamiento con fármacos antitrombóticos preoperatorios, alteraciones de la coagulación o función plaquetaria, y comorbilidades múltiples), y tomar todas las medidas disponibles para evitar mayor sangrado (50,51). Se debe suspender la administración de antiagregantes plaquetarios como los inhibidores del receptor P2Y12 de las plaquetas (Ticlopidina, Clopidogrel) al menos 3 días antes de la cirugía y los inhibidores de los receptores de la GPIIb/IIIa (tirofibán, abciximab) se deben suspender 2-4 horas antes de la cirugía (los de acción corta) y por lo menos 12 horas antes los de acción larga (52). Los anticoagulantes cumarínicos (warfarina) deben interrumpirse 2-4 días previos a la cirugía (53). En el caso de cirugía de emergencia, debe evaluarse el beneficio-riesgo en pacientes tratados con este tipo de fármacos. La cirugía de revascularización sin uso de CEC o con el uso de microcircuitos (MCEC) consigue una reducción significativa del sangrado y de las necesidades transfusionales (54). El empleo de técnicas menos invasivas (como la reparación endovascular de la aorta torácica), junto con reducir al mínimo la medida de la incisión en las técnicas convencionales y evitar la pérdida de sangre alrededor de las cánulas del circuito de CEC, también contribuyen a la disminución del sangrado. El uso de dispositivos de ahorro de glóbulos rojos también permite la conservación de la sangre y la disminución de transfusión de hemoderivados (51). Los agentes hemostáticos tópicos (Surgicel®) ayudan a controlar la hemorragia capilar, venosa o de pequeñas arterias cuando la ligadura u otros métodos de control convencionales son ineficaces. Los selladores tópicos tipo “glues”, se pueden utilizar para ayudar en la reparación en procedimientos de alto riesgo cardíacos y aórticos Hierro intravenoso en Cirugía Cardíaca ~ 20 ~ muscular y como constituyente de enzimas y citocromos en otros tejidos. El resto almacenado en hígado, macrófagos del SRE y médula ósea (79,80). 4.1. Absorción del hierro La dieta normal en países occidentales contiene 15-20 mg de hierro, siendo un 10% hierro hemo (alimentos de origen animal) y un 90% hierro no-hemo (hierro inorgánico), de los cuales se absorben entre 1-2 mg diariamente para compensar las pérdidas que se producen debido a descamación de las células del epitelio intestinal, y otras causas. La absorción de hierro puede incrementarse ante una elevación de la demanda como ocurre durante el embarazo, crecimiento, menstruación y otras situaciones que provoquen una pérdida adicional de sangre (79,80). El hierro nohemo, se encuentra principalmente en estado oxidado y necesita ser reducido por el citocromo duodenal B (DcytB) antes de ser absorbido en la porción proximal del duodeno a través de una proteína denominada transportador de metales divalentes (DMT-1) (83-85). El mecanismo de absorción intestinal del hierro hemo no está totalmente esclarecido, aunque este papel se le atribuye a una proteína transportadora de hemo (HCP1) (86,87). Una vez en el enterocito, el hierro hemo es metabolizado por una oxigenasa que libera el Fe2+, entrando a formar parte de la ruta del hierro nohemo (82,83). 4.2. Transporte y almacenamiento En el interior del enterocito, el exceso de Fe2+ absorbido es almacenado unido a la ferritina eliminándose unos pocos días más tarde por el recambio normal de las células del epitelio intestinal, y el resto es exportado a través de la membrana basolateral por la ferroportina 1 y oxidado a Fe3+ por la hefaestina antes de unirse a la transferrina en la circulación (80,88,89). La transferrina es una β-globulina de síntesis hepática que presenta dos sitios de unión para el Fe3+, cuya principal función es unirse al hierro para mantenerlo en forma soluble y distribuirlo a los tejidos (principalmente a la médula ósea para la eritropoyesis y al hígado para su almacenamiento como ferritina y hemosiderina) y limitar la formación de radicales tóxicos (78,79). En condiciones normales, solamente una tercera parte de la Tesis Doctoral Miguel Ángel Pico Picos ~ 21 ~ transferrina está saturada con hierro (3-4 mg), lo que permite una respuesta efectiva del organismo ante incrementos agudos de la absorción de hierro. El hierro unido a la transferrina es transportado y liberado en los tejidos de forma continua, en un proceso cíclico, constituyendo un pool dinámico de gran importancia para la eritropoyesis (78,80). 4.3. Eritropoyesis La eritropoyesis es el proceso mediante el cual se produce la formación de los eritrocitos a partir de la proliferación y diferenciación de las células madre eritropóyeticas. Este proceso tiene lugar en la médula ósea con una duración de 5-7 días y finaliza con la liberación de los reticulocitos a la circulación, que se convierten en eritrocitos maduros tras 24 horas. La eritropoyesis está regulada de forma muy precisa por citocinas y cofactores, siendo la eritropoyetina (EPO) sintetizada en el riñón en respuesta a la hipoxia, su principal estímulo. Para que la eritropoyesis sea eficaz necesita además, un aporte adecuado de otras sustancias como vitamina B12, ácido fólico y, principalmente, hierro (36,90). La velocidad a la que el hierro puede ser movilizado de los lugares de almacenamiento es uno de los factores limitantes de la eritropoyesis. Así, en los casos en los que el ritmo de la eritropoyesis se incrementa (intervenciones en las que se prevé una pérdida importante de sangre, o en sangrados postquirúrgicos), será necesaria la administración de suplementos hierro, puesto que se requieren unos 150200 mg de hierro almacenado para aumentar la Hb circulante 1gr/dL (91). 4.4. Recaptación El principal consumidor de hierro son los precursores eritroides de la médula ósea, que precisan entre 20-30 mg de hierro diariamente para la formación de 200-300 billones de nuevos hematíes. Este hierro se obtiene, en su mayor parte, del reciclaje interno. Los eritrocitos maduros, al final de su vida en la circulación, son captados y fagocitados por los macrófagos del bazo, hígado y médula ósea, donde la hemooxigenasa cataboliza el grupo hemo liberándose el hierro que es almacenado en forma de ferritina y hemosiderina (78,79,81,90). Por otra parte, los macrófagos son Hierro intravenoso en Cirugía Cardíaca ~ 22 ~ capaces de capturar la Hb liberada tras la ruptura de eritrocitos en la circulación. Esta Hb es captada por la haptogobina, y el complejo Hb-haptoglobina es fijado y endocitado por el receptor CD-163 de la superficie de los macrófagos (92). El hierro (Fe3+) es liberado por los macrófagos a la circulación, a través de la ferroportina 1, donde se une a la transferrina, siendo el complejo Fe3+-transferrina (Holotransferrina) internalizado en las células, por endocitosis mediada por el receptor de transferrina 1 (TfR1) de la membrana celular (78,79,81,83). 4.5. Regulación La ferritina es la principal proteína de almacenamiento de hierro intracelular en forma soluble y no tóxica, por lo que representa una reserva de este elemento para la síntesis de los compuestos que lo precisan. Una pequeña cantidad de la ferritina es liberada por las células a la circulación sanguínea, correlacionándose en la mayoría de los casos con los depósitos de hierro en el organismo, excepto en estados inflamatorios donde la elevación de su concentración plasmática no será un indicador fiable de los depósitos de hierro, debido a su condición de reactante de fase aguda (81,83,93). La hepcidina es una hormona peptídica, de síntesis principalmente hepática, que tiene un papel clave en la regulación de la homeostasis del hierro (79,80,94-96). Se une a la ferroportina 1, bloquea su acción y favorece su internalización y degradación lisosomal (97). Consecuentemente, inhibe la absorción de hierro a nivel intestinal y su liberación desde los lugares de almacenamiento, provocando el secuestro del hierro en el SRE. Ambas acciones contribuyen a disminuir la disponibilidad del hierro para la eritropoyesis (78,97,98). En estados inflamatorios y cuando las reservas de hierro están saturadas, existe un incremento en su expresión, siendo está una de las causas de la anemia por inflamación ó AEC. Es por ello que se considera la hepcidina un reactante de fase aguda de clase II (97,99). Por otra parte, su expresión se encuentra inhibida ante situaciones donde se requiere un aporte extraordinario de hierro como son la anemia y la hipoxia (99). Tesis Doctoral Miguel Ángel Pico Picos ~ 23 ~ 5.- TERAPIA CON HIERRO EN CIRUGÍA La anemia es una entidad frecuente en pacientes candidatos a cirugía mayor frecuentemente y está asociada a enfermedades de base. Se ha relacionado de manera directa, por muchos autores, con un incremento de la morbi-mortalidad y estancia hospitalaria, mayores necesidades transfusionales y complicaciones postquirúrgicas. Por todos estos motivos, es necesario diagnosticarla correcta y anticipadamente y establecer la terapia adecuada para corregirla, siendo la administración de hierro, tanto oral como intravenoso (iv), una de las pautas de tratamiento más habituales. Fig 2: Metabolismo del hierro y regulación por la Hepcidina. Ganz T. (83). Fpn: Ferroportina Hierro intravenoso en Cirugía Cardíaca ~ 24 ~ 5.1. Hierro oral En pacientes con cáncer colorrectal programados para cirugía que presentan deficiencia de hierro con o sin anemia, el tratamiento con hierro oral durante al menos 2 semanas previo a la cirugía, resultó eficaz en la corrección de las reservas de hierro y de la anemia y en la disminución de las necesidades de hemoderivados tanto intraoperatorias como postoperatorias (101-103). En estos tres estudios (dos estudios de cohortes observacionales y un ensayo clínico randomizado), se observan incrementos en los niveles de Hb entre 1,2 y 1,7 g/dL antes de la cirugía, respecto a los pacientes del grupo control. De igual manera, se observa un descenso en los requerimientos transfusionales entre el 18 y 34% en los pacientes tratados con hierro oral. En el campo de la cirugía ortopédica y traumatológica (COT), en un ensayo clínico randomizado (ECR) llevado a cabo por Andrews y cols. a finales del siglo XX, se demostró que la administración preoperatoria de hierro oral previene el descenso postquirúrgico de los niveles de Hb (104). En otro estudio observacional (105), se observó que asociando la ferroterapia oral con una política transfusional restrictiva, se conseguía una reducción de los requerimientos transfusionales. Por el contrario, las actuales evidencias apoyadas en varios ECRs confirman que la terapia con hierro oral ha demostrado ser ineficaz en COT, así como en otros tipos de cirugía mayor, incluida la cirugía cardíaca (106-113). Fig 3: Diagnóstico diferencial ACD vs IDA. Weiss G, Goodnough LT. (100) ACD: anemia de enfermedad crónica IDA: Anémia por déficit de hierro Tesis Doctoral Miguel Ángel Pico Picos ~ 25 ~ 5.2. Hierro intravenoso El hierro intravenoso se ha posicionado como una clara alternativa a la terapia oral por su eficacia y seguridad en el manejo de la anemia perioperatoria, teniendo en cuenta importantes factores como la intolerancia al tratamiento oral que presentan muchos pacientes (que puede conllevar una baja adherencia al tratamiento), contraindicaciones a la terapia oral (enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de malabsorción, AEC), intervención quirúrgica próxima en el tiempo, previsión de importante pérdida de sangre, existencia de anemia severa ó sangrado activo y el uso de agentes estimulantes de eritropoyesis (AEE) (114-116). Una revisión sistemática llevada a cabo por Litton y cols. (117), donde se incluye un amplio rango de especialidades clínicas (nefrología, oncología, hematología, cardiología y digestivo) y quirúrgicas (cirugía general, traumatología y ortopedia, ginecología y obstetricia), concluye que la terapia con hierro intravenoso es efectiva en la reducción de los requerimientos transfusionales (con gran homogeneidad entre estudios) y en la elevación de los niveles de Hb (con significativa heterogeneidad entre estudios), sobre todo cuando se realiza una terapia combinada con eritropoyetina recombinante humana (rhEPO). Cabe destacar, que los pacientes que presentaban unos menores niveles basales de ferritina, mostraron mejores efectos terapéuticos tras la administración del hierro intravenoso. Así mismo, se ha demostrado que la terapia con hierro intravenoso produce una respuesta eritropoyética más rápida y prolongada que el hierro oral (31,118). Un estudio prospectivo (119) llevado a cabo en pacientes programados para cirugía de cáncer de colon, ginecológica y ortopédico-traumatológica, demostró que la administración preoperatoria de hierro intravenoso aumenta significativamente los niveles de Hb, siendo este incremento mayor en el grupo de pacientes de ginecología, al tener una mayor prevalencia de anemia ferropénica respecto a los otros grupos, donde la prevalencia de AEC y mixta es mayor. En casos de AEC y mixta la terapia combinada con rhEPO resultó ser más eficaz. Hierro intravenoso en Cirugía Cardíaca ~ 26 ~ En el campo de la COT, varios estudios coinciden en que la administración de 2-3 dosis hierro intravenoso preoperatorio disminuyen los requerimientos transfusionales, número de unidades transfundidas y el ratio de infección postquirúrgica (120-123), así como la mortalidad a 30 días (120-122). Aunque en uno de ellos, no se observó diferencias ni en la mortalidad a 30 días ni en la estancia hospitalaria (123). Por el contrario, en un ECR llevado a cabo por Karkouti y cols. (124), el tratamiento con hierro intravenoso con ó sin administración concomitante de rhEPO, no parece acelerar la recuperación de la anemia postquirúrgica, aunque sí que juega un papel crucial en la corrección de la anemia periperatoria y facilita la donación de sangre autóloga preoperatoria. Además, se observó un aumento significativo del recuento de reticulocitos y de la concentración de ferritina sérica a los 7 días tras cirugía con la terapia combinada. Varios autores (125-127), consideran la terapia con hierro intravenoso como una terapia efectiva, rápida y segura en el tratamiento de la anemia ferropénica durante el embarazo y en el postparto, favoreciendo una rápida recuperación de los niveles de Hb y el restablecimiento de los dépositos de hierro frente a la terapia oral. Un metaanálisis realizado por Hallet y cols., muestra una tendencia a la disminución del porcentaje de pacientes que requieren transfusiones de concentrados de hematíes tras la administración perioperatoria de hierro intravenoso en cirugía de cáncer colorrectal (128). Otro estudio (96), ha demostrado una rápida corrección del déficit de hierro y la anemia por déficit de hierro en pacientes sometidos a cirugía bariátrica tras la administración intravenosa de hierro, al eludir la alteración de la absorción intestinal de hierro debido al estado inflamatorio crónico causado por la obesidad mórbida. Las guías publicadas por la Sociedad Americana de Cirugía Torácica (SACT) y la Sociedad Americana de Anestesistas Cardiovasculares (SAAC), recomiendan la administración de hierro intravenoso junto con rhEPO previo a la cirugía en pacientes anémicos con el objetivo de reducir las transfusiones sanguíneas (54). Tesis Doctoral Miguel Ángel Pico Picos ~ 27 ~ Un estudio prospectivo (129), demostró que la administración preoperatoria de hierro asociado a rhEPO en pacientes anémicos, consiguió un aumento de los niveles de Hb de 1,5 g/dL en el momento previo a la cirugía, se redujo la proporción de pacientes que requirieron transfusiones, así como el número de unidades transfundidas en los pacientes que las precisaron y se observó una disminución de los eventos adversos postoperatorios (mortalidad, fallo renal, fallo cardíaco, infección severa) y de la estancia hospitalaria. Por el contrario, en otros estudios incluyendo un ECR la administración postoperatoria de hierro intravenoso sólo o combinado con rhEPO, no fue efectiva en la reducción de las necesidades transfusionales (130), ni en la corrección de la anemia tras la cirugía (130,131), de la misma manera que sucede en un estudio controlado (132) llevado a cabo en cirugía cardíaca pediátrica, aunque en este si se observó un incremento de los depósitos de hierro y del recuento de reticulocitos respecto al grupo placebo. En el campo de la cirugía cardíaca, las actuales evidencias muestran una gran discrepancia entre autores en relación a los efectos beneficiosos perioperatorios del hierro intravenoso en la corrección de la anemia postquirúrgica y en la reducción de los requerimientos transfusionales, sólo o en combinación con rhEPO. La mayoría de los grupos de cirugía cardíaca optan por no administrar suplementos de hierro en el periodo preoperatorio de manera profiláctica a los pacientes pendientes de intervención quirúrgica que no presentan anemia o déficit de hierro. Por este motivo, en nuestro ensayo se protocolizó la administración preoperatoria y postoperatoria de hierro oral, hierro intravenoso, comparándolas con un grupo placebo. 6.- MODALIDADES DE ANÁLISIS DE LOS ECRs. En un ECR con metodología óptima, todos los pacientes aleatorizados deberían recibir la intervención a la que fueron asignados, ser adherentes al protocolo y tener un seguimiento periódico completo hasta la finalización del estudio. Sin embargo, no todos los pacientes asignados a recibir una intervención, realmente la reciben (ya sea un tratamiento activo o placebo) y no siempre el seguimiento de los pacientes es completo (133). Hierro intravenoso en Cirugía Cardíaca ~ 28 ~ El empleo de diferentes estrategias en el análisis de los datos, nos permite obtener una información más completa de los resultados del ensayo clínico (EC). Por un lado, el principio de intención de tratar (ITT), en el cual se analizan la totalidad de pacientes incluidos en el EC y por otro, el análisis por protocolo (PP), en el cual se analizan sólo los pacientes que han sido adherentes al ensayo y han completado el seguimiento establecido en el mismo (134). La expresión “análisis por intención de tratar” para ensayos clínicos randomizados aparece por primera vez en la literatura en 1961 (135), aunque el concepto parece ser previo. El principio de intención de tratar es una forma de análisis que englobaría a todos los pacientes que han sido aleatorizados de acuerdo al grupo al cual fueron asignados originalmente (136), ignorando si han completado o no el estudio, han cambiado de brazo de tratamiento a lo largo del mismo, lo han abandonado o incluso si no han recibido ninguna dosis de tratamiento o cualquier circunstancia que ocurra durante el ensayo que impida la adherencia al protocolo, por lo que habitualmente se dice que los pacientes “una vez randomizados, siempre analizados” (137-142). Las principales ventajas de este método son que se mantiene el objetivo logrado con la randomización, disminuye la probabilidad de sesgar los resultados y admite la existencia de falta de adherencia al tratamiento, por lo que se ha recomendado su utilización en ensayos de no equivalencia (143-147), mientras que el análisis PP se ha sugerido para ensayos de equivalencia (147). Existe evidencia de que los pacientes menos adherentes a las terapias, aunque ésta sea un placebo, tienden a tener peor pronóstico que los que sí se adhieren a ellas. De hecho, el motivo de abandono puede estar relacionado con el pronóstico de los pacientes (148), por lo que si se excluyen, se estaría analizando a los pacientes con mejor pronóstico y la eficacia clínica podría estar sobreestimada cuando no se realiza el análisis por ITT (149). El análisis por ITT ha sido fuertemente recomendado como el método para analizar los datos de los ECs por los grupos, organizaciones y autoridades expertos en metodología de ensayos, incluyendo el Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) (150), la Cochrane Collaboration, la US Food and Drug Administration (FDA) (151), el Nordic Council on Medicine en Europa (152) y la Tesis Doctoral Miguel Ángel Pico Picos ~ 29 ~ American Statistical Associations Group (153), aunque no existe un consenso universal para considerarlo como el análisis principal. De hecho, el Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) justifica la necesidad de realizar tanto el análisis por ITT como PP, amparándose en el hecho de que si se obtienen resultados similares y se llega a las mismas conclusiones en ambos análisis, los resultados del ensayo ganan en seguridad y fiabilidad (154). El objetivo del principio de ITT es preservar el equilibrio entre los grupos participantes en el EC logrado a través de la randomización, y así minimizar los sesgos. Este tipo de análisis está pensado para proporcionar una estimación práctica del efecto de la política de tratamiento (efectividad) más que una estimación explicativa del efecto del método del tratamiento (eficacia) (155,156), y se asemeja más a la realidad que encontraremos en el posterior uso clínico rutinario. El principio de ITT está mejor conceptualizado como una estrategia global del EC y no simplemente como una estrategia de análisis. Un compromiso para ITT tiene implicaciones en el diseño del estudio, recogida de datos, procedimientos de seguimiento, entrenamiento del personal investigador y otros aspectos del estudio. Los investigadores deben buscar la manera de recoger todos los datos durante el periodo de seguimiento de todos los pacientes que fueron randomizados (157). A pesar de que la mayoría de grupos y organizaciones apoyan y recomiendan el análisis por ITT, hay autores que discrepan en la conveniencia de incluir en este tipo de análisis a los pacientes que incumplen el protocolo del estudio, argumentando que permitir la inclusión de estos pacientes podría favorecer una cierta relajación al criterio de rigurosidad del cumplimiento del protocolo (158). Por otra parte, sostienen que la inclusión de pacientes que no recibieron tratamiento podría sesgar la eficacia del fármaco a estudio (159). Además esta modalidad análisis es susceptible a aceptar la hipótesis nula siendo ésta, falsa (falso negativo o erro tipo II) (156,160). Por estas razones se acuñó el término de análisis por ITT modificado (ITTm), que se define como un subgrupo de la población de ITT de la cual se excluyen de manera justificada algunos sujetos que habían sido randomizados como por ejemplo, Hierro intravenoso en Cirugía Cardíaca ~ 36 ~ 2.- HIPÓTESIS DE TRABAJO  Hipótesis 1: El tratamiento preoperatorio y postoperatorio con hierro intravenoso acorta el tiempo de recuperación de la anemia postoperatoria en cirugía cardíaca.  Hipótesis 2: El tratamiento preoperatorio y postoperatorio con hierro intravenoso, disminuye la necesidad de transfusiones durante el postoperatorio en cirugía cardíaca.  Hipótesis 3: El tratamiento preoperatorio y postoperatorio con hierro intravenoso acorta la estancia postquirúrgica en cirugía cardíaca. Tesis Doctoral Miguel Ángel Pico Picos ~ 37 ~ V. Material y métodos Hierro intravenoso en Cirugía Cardíaca ~ 38 ~ Material y métodos 1.- TIPO DE ENSAYO Ensayo clínico post-comercialización en fase IV, unicéntrico, randomizado, doble ciego y doble enmascarado, con tres grupos paralelos. 2.- FÁRMACOS A ESTUDIO 2.1. Fármaco en estudio: Hidroxido de hierro trivalente (III), Venofer® Hierro sacarosa 100 mg, presentación en ampollas con 100 mg de hierro (III) para perfusión intravenosa. Código ATC (Anatomical Therapeutical Chemical): B03AC02. Cada ampolla contiene 5 mL con una concentración de 20 mg/mL de hierro (III), formulado como hierro sacarosa. La forma farmacéutica de presentación es en solución inyectable o concentrada para solución para perfusión. El aspecto es el de una solución acuosa translúcida de color marrón oscuro. En la ficha técnica se describe la posología en función del peso corporal y nivel de hemoglobina del paciente. En este estudio, para poder protocolizar de forma aleatoria y ciega la administración del tratamiento, nos basamos en los protocolos utilizados en otros estudios (Cirugía Cardíaca Infantil, Hospital Ramón y Cajal, Hospital Virgen de la Macarena, Servicio de COT del Hospital de Bormujos, Servicio de Angiología del Hospital de Bellvitge y del Hospital de Nuestra Señora de Covadonga) y de acuerdo a la ficha técnica del producto (Laboratorio fabricante: J. Uriach y Compañía S.A. Grupo Uriach. Barcelona).  Modo de administración: La administración de Venofer® se realizará una vez el paciente haya ingresado para la cirugía programada. La pauta de tratamiento será:  Fase preoperatoria: En los 5-10 días previos a la intervención quirúrgica se administrará una dosis de 100 mg/24 horas (3 dosis). Tesis Doctoral Miguel Ángel Pico Picos ~ 39 ~  Fase postoperatoria: Transcurridas 24 horas de la cirugía (2º día postoperatorio), una dosis de 100 mg/24 horas (3 dosis). Se administrará un vial de 100 mg diluidos en 200 mL de suero fisiológico, con un tiempo de infusión de 90 minutos, sin emplear ninguna otra solución o agente terapéutico. Los primeros 50 mL de la solución se pasarán a un ritmo más lento, aproximadamente en 30 minutos, período considerado como prueba de seguridad, para poder detectar reacciones anafilácticas o hipotensiones. La detección de cualquier incidencia observada durante el tratamiento se comunicaba inmediatamente a la persona responsable del EC y se anotaba en la ficha del paciente. 2.2. Fármaco control: sulfato de hierro II (Ferogradumet®) Ferogradumet® (Laboratorio fabricante: Abbott científica), se presenta en forma de comprimidos de sulfato ferroso de liberación prolongada, que contiene 325 mg de sulfato de hierro II (equivalente a 105 mg de hierro elemental). Código ATC: B03AA07. Se eligió Ferogradumet® por presentar la forma farmacéutica que más contenido hierro tiene del mercado y por su característica de liberación gradual del principio activo.  Modo de administración: La administración se realizará después de la comida principal y la posología será de un comprimido cada 24 horas. 2.3. Placebo intravenoso: Solución de suero fisiológico (enmascarada) dispensada por el Servicio de Farmacia del Hospital Universitario de Canarias. 2.4. Placebo oral: Comprimidos de lactosa elaborados por los Laboratorios J. Uriach y Compañía S.A. (Grupo Uriach. Barcelona) Hierro intravenoso en Cirugía Cardíaca ~ 40 ~ 3.- GRUPOS DE TRATAMIENTO Los pacientes incluidos en el estudio se asignaron aleatoriamente en la randomización en proporción 1:1:1 a uno de los tres grupos de tratamiento  Grupo I: - Período preoperatorio: La pauta de tratamiento tras el ingreso en planta era de 100 mg de hierro sacarosa III iv/24 h (3 dosis) y placebo oral 1 comp/24 h. - Período postoperatorio: La pauta de tratamiento se iniciaba el 2º día del postoperatorio (en UVI o en planta). Se administraba 100 mg de hierro sacarosa III iv/24 h (3 dosis) y placebo oral 1 comp/24 h, que se mantenía hasta un mes tras el alta hospitalaria.  Grupo II: - Período preoperatorio: La pauta de tratamiento tras el ingreso del paciente en planta era de 1 comprimido de Ferogradumet® vía oral cada 24 horas y 200 cc de suero fisiológico (placebo) iv/24 h (3 dosis). - Período postoperatorio: El 2º día tras la cirugía se pautaba (en UVI o en planta) la administración de sulfato ferroso 1 comp/24 h vía oral mantenido hasta un mes después del alta hospitalaria y 200 cc de suero fisiológico (placebo) iv/24 h (3 dosis).  Grupo III: - Período preoperatorio: La pauta al ingreso en planta se estableció en 200 cc de suero fisiológico (placebo) iv/24 h (3 dosis) y 1 comprimido placebo /24 h vía oral. Tesis Doctoral Miguel Ángel Pico Picos ~ 41 ~ - Período postoperatorio: Se iniciaba el 2º día del postoperatorio (en UVI o planta) la administración de 200 cc de suero fisiológico (placebo) iv / 24h (3 dosis) y 1 comprimido de placebo / 24 h vía oral que se continuaba hasta un mes tras el alta hospitalaria del paciente. 4.- VARIABLES DE VALORACIÓN 4.1. Variable principal: Se ha considerado como variable principal de valoración la variación de los niveles de Hb/Hto en diferentes períodos del episodio de ingreso (ingreso, entrada y salida de quirófano, entrada y salida de UVI, alta hospitalaria, al mes de seguimiento en consulta) para evaluar la corrección de la anemia postoperatoria. 4.2. Variables secundarias:  La cantidad de hemoderivados que se les han administrado a los pacientes durante el período postoperatorio.  El número de días de estancia hospitalaria postoperatoria.  Valoración de la corrección de la anemia postquirúrgica mediante la evaluación de otros parámetros hematológicos (diferentes a la Hb y Hto) y bioquímicos en el seguimiento ambulatorio de los pacientes. 4.3. Variables recogidas: Se recogieron los datos disponibles de todos los pacientes que fueron excluidos del estudio por cumplir cualquiera de los criterios previstos de retirada, para poder realizar el análisis por IT. 4.3.1. Período preoperatorio Al ingreso del paciente en la unidad de cirugía cardíaca se recogieron datos de filiación de los pacientes (nombre y apellidos, número de historia clínica (NHC), número de episodio clínico, fecha de nacimiento, fecha de ingreso, edad y sexo), factores de riesgo cardiovascular (presencia de hipertensión arterial (HTA), diabetes Hierro intravenoso en Cirugía Cardíaca ~ 42 ~ mellitus (DM), hábitos tabáquicos, dislipemia (DLP) e índice de masa corporal (IMC)). Además se registraron datos acerca del tipo de cardiopatía (coronaria, valvular, mixta u otras), grado funcional en la que se encontraban los pacientes de acuerdo con la escala NYHA (New York Heart Association), función miocárdica (mediante medición del porcentaje de la fracción de eyección (FE)) y presencia o no de alteraciones de la contractilidad. De igual manera, se anotó la presencia de patologías de base que pudiesen tener los pacientes como enfermedad pulmonar (EPOC, hipertensión pulmonar), insuficiencia renal (IR) (justificada con valores de creatinina sérica > 1,5 mg/dL), hepatopatía, enfermedad hematológica y otras patologías que pudiesen resultar de interés, así como los antecedentes de atopia. Teniendo en cuenta todos estos parámetros, se calculó la estimación del riesgo quirúrgico según la escala PARSONNET. Se realizó una analítica preoperatoria basal de parámetros hematológicos (Hb,Hto, leucocitos, plaquetas, reticulocitos, fracción de reticulocitos inmaduros (FRI) e índice de producción reticulocitaria (IPR)), parámetros de coagulación (tiempo de protrombina y fibrinógeno) y parámetros bioquímicos (Fe, ferritina, transferrina, creatinina, proteína C reactiva (PCR), ácido fólico y vitamina B12). 4.3.2. Quirófano Se recogieron datos relativos a la intervención quirúrgica como fecha de la intervención, tipo de cirugía realizada (recambio valvular, revascularización coronaria, mixta, reintervenciones y otras), tiempo (min) de CEC y clampaje aórtico, temperatura de CEC, volumen (mL) sanguíneo recuperado, unidades y tipo de hemoderivados (concentrados de hematíes, plasma fresco congelado, pool de plaquetas) en caso de que se hubiesen precisado, e incidencias durante la cirugía como la incidencia de sangrado excesivo (impresión del cirujano) y el empleo de aminas. Se anotaron valores de Hb y Hto al inicio de la cirugía (antes de entrar de CEC) y después de la misma (justo a la salida del paciente de quirófano). Tesis Doctoral Miguel Ángel Pico Picos ~ 43 ~ 4.3.3. Unidad de cuidados intensivos Se registraron datos de parámetros analíticos al ingreso y alta de la unidad (Hb, Hto, leucocitos, plaquetas, tiempo de protrombina, fibrinógeno y creatinina), así como unidades de derivados sanguíneos (concentrados de hematíes, plasma, plaquetas) trasfundidas en caso de que hubiese sido necesario su empleo, de acuerdo a la “Guía del manejo postoperatorio de sangrado del Servicio de Cirugía Cardiaca - Unidad de Cuidados Intensivos” del Hospital Universitario de Canarias. Se tomó nota del tiempo de estancia en la unidad, necesidad del uso de aminas o factor VII, fracaso renal (creatinina > 1,5 mg/dL o anuria), neumonía, infarto perioperatorio, sepsis de cualquier localización, infección de herida quirúrgica, sangrado (mL) en las primeras 24 horas postcirugía y sangrado total, aparición de reacciones adversas al tratamiento del estudio y otros datos de interés como síndrome de bajo gasto cardíaco (índice cardíaco (IC) < 2,2 L/min/m2 y presión capilar pulmonar (PCP) < 18 mm de Hg), shock cardiogénico ( IC < 2,2 L/min/m2, PCP > 18 mm de Hg, tensión arterial sistólica (TAS) < 90 mm de Hg o descenso de la misma > 40 mm de Hg respecto de la basal) y síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) ( Temperatura > 38ºC, IC > 2,2 L/min/m2, índice de resistencias vasculares sistémicas (IRVS) <1600 dinas·sg·m2/cm5 y PCP < 18 mm de Hg). 4.3.4. Planta (postoperatorio) Se recogieron datos de fecha de alta, tiempo de estancia en planta postoperatoria y las unidades de hemoderivados que el paciente pudiese haber necesitado. Se realizó una analítica justo antes del alta hospitalaria del paciente con parámetros hematológicos (Hb,Hto, leucocitos, plaquetas, reticulocitos, FRI e IPR), parámetros de coagulación (tiempo de protrombina y fibrinógeno) y parámetros bioquímicos (Fe, ferritina, transferrina, creatinina y PCR). 4.3.5. Consulta A todos los pacientes incluidos en el estudio se les valoró en la consulta de cirugía cardíaca más o menos un mes después del alta hospitalaria, donde se anotó cualquier incidencia o dato de interés como pueden ser posibles infecciones que pudiese haber afectado al paciente, así como los resultados de los parámetros analíticos realizados Hierro intravenoso en Cirugía Cardíaca ~ 44 ~ en los días previos a la consulta que incluían Hb, Hto, leucocitos, plaquetas, reticulocitos, FRI, IPR, actividad de protrombina, fibrinógeno, creatinina, PCR, Fe, ferritina y transferrina. 5. SELECCIÓN Y RETIRADA DE PACIENTES La población que fue incluida en nuestro estudio, son pacientes que ingresan en el Servicio de Cirugía Cardiaca del Hospital Universitario de Canarias para ser sometidos a cirugía cardiaca electiva bajo CEC, que cumpliesen con los criterios de selección establecidos. 5.1. Criterios de inclusión 1. Pacientes que voluntariamente acepten participar en el ensayo y firmen el consentimiento informado. 2. Edad superior a los 18 años. 3. Tratarse de una cirugía electiva. 4. Pacientes sin origen claro de una anemia susceptible de tratamiento. 5. Pacientes sin necesidad de transfusión sanguínea. 6. Pacientes con Hb > 13 g/dL en hombres y Hb > 12 g/dL en mujeres 5.2. Criterios de exclusión de pacientes previos a la incorporación al ensayo 1. Pacientes sometidos a cirugía cardíaca sin CEC 2. Pacientes sometidos a cirugía cardíaca de urgencias. 3. Pacientes que hubiesen recibido tratamiento fibrinolítico en las 48 horas previas a la cirugía y aquellos con alteraciones de la hemostasia previamente conocidas. 4. Pacientes con disfunción renal previa con una creatinina sérica > 1,5 mg/dL o > 132,6 µmol/L. 5. Pacientes que sean intervenidos de endocarditis activa. 6. Pacientes que sean reoperados. 7. Pacientes embarazadas. 8. Pacientes con antecedentes de ulcus gástrico o hemorragia digestiva. Tesis Doctoral Miguel Ángel Pico Picos ~ 45 ~ 9. Pacientes con deficiencia basal de Fe (ferritina < 15 µg/L). 10. Pacientes con enfermedad hematológica. 11. Pacientes con déficit de vitamina B12 y/o ácido fólico. 12. Pacientes con anemia no atribuible a déficit de Fe. 13. Pacientes con sobrecarga o alteraciones en la utilización del hierro. 14. Pacientes con historia de asma grave, eczema o cualquier otra atopía grave, al ser más susceptibles de padecer reacciones alérgicas. 15. Pacientes con hematuria franca. 16. Pacientes con historia de cirrosis, hepatitis o elevación de transaminasas séricas superior a 3 veces los valores de referencia porque puede condicionar la existencia de un trastorno de la coagulación. 17. Pacientes con infección aguda o crónica, ya que la administración de Fe endovenoso puede exacerbar una infección bacteriana o vírica. 18. Pacientes alérgicos o que presenten alguna hipersensibilidad al Fe, excipiente o diluyente. 19. Pacientes alérgicos a la lactosa. 20. Pacientes que se encuentren participando en otro estudio experimental. 5.3. Criterios previstos de retirada de pacientes del estudio 1. Pacientes sometidos a cirugía cuyos tiempos de CEC superen los 180 minutos. 2. Pacientes que presenten o desarrollen sepsis sistémica confirmada en las primeras 24 horas del postoperatorio. 3. Pacientes que en el postoperatorio presenten sangrado importante que obligue a reintervención quirúrgica para revisar su causa. 4. Pacientes que en el postoperatorio desarrollen sangrado de origen no cardíaco (ejemplo: hemorragia digestiva) que obligue a transfusión sanguínea por esa causa. 5. Pacientes que fallezcan sin cumplir el tratamiento pre o postoperatorio. 6. Pacientes complicados en UVI con estancia superior a 20 días. 7. Pacientes que decidan salir del estudio voluntariamente o que el investigador, promotor o agencia reguladora decida excluirlo por causa totalmente justificada. Hierro intravenoso en Cirugía Cardíaca ~ 52 ~ previa de enfermedad (infarto de miocardio o angina previa y grado funcional (NYHA)), afectación de la función miocárdica (cuantificada mediante la FE), riesgo quirúrgico (escala PARSONNET), y presencia de comorbilidades (enfermedad pulmonar, IR, afectación hepática, alergias). 11.3. Análisis de datos Las variables numéricas continuas se expresaron mediante medias y desviaciones estándar y las variables categóricas se expresaron con frecuencias y porcentajes. La comparación entre grupos de las variables cuantitativas se realizó mediante pruebas de contrates paramétricas o no paramétricas, según procediera: t de Student, ANOVA, prueba de Kruskal-Wallis,prueba de Mann-Whitney y Wilcoxon. La comparación de proporciones se realizó mediante la prueba de chi-cuadrado. Se consideraron significativos los valores de p < 0,05. Los estudios de correlaciones entre variables no paramétricas se realizaon mediante el contraste de correlación de Sperman. Los análisis estadísticos fueron realizados por profesionales estadísticos pertenecientes a la Unidad de Investigación de nuestro hospital, mediante el programa SPSS v 17.0 (SPSS Inc., Chicago, IL). 12. TRATAMIENTO Y ARCHIVO DE LOS DATOS Todo lo referente a los datos del EC (recogida, tratamiento, archivo y custodia), se protocolizó siguiendo la normativa contemplada en el Real Decreto 223/2004 de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos. 12.1. Cumplimentación y archivado de los Cuadernos de Recogida de Datos Los CRDs son los documentos donde se recogió todo la información necesaria a lo largo de todo el estudio. Estos documentos fueron proporcionados por el promotor- Tesis Doctoral Miguel Ángel Pico Picos ~ 53 ~ investigador principal del EC y se utilizaron para comunicar de manera oficial toda la información acerca del EC a las Autoridades Sanitarias competentes. La cumplimentación de estos CRDs se realizó con letra totalmente legible y caracteres en tinta negra o azul. Cuando fue necesario realizar la corrección de algún dato, se procedió tachando con una línea el dato erróneo y anotando al lado el dato nuevo correcto, quedando registrada la persona que realizó la modificación mediante la inscripción de las iniciales del nombre de la persona, la fecha de la modificación y la justificación de dicha rectificación al lado del dato corregido. Además se anotaron todas las desviaciones clínicamente significativas respecto a los valores de normalidad y cualquier dato de laboratorio considerado anormal por el investigador fue repetido para descartar que hubiese sido un error de laboratorio. Los CRDs originales se encuentran en posesión del equipo investigador. 12.2. Archivadores del promotor e investigador Toda la correspondencia relacionada con el ensayo clínico se almacena en archivadores adecuados en un armario bajo llave situado en el Servicio de Cirugía Cardíaca del Hospital Universitario de Canarias, y será custodiada por el investigador principal durante al menos 15 años tras la finalización o suspensión del EC, como queda recogido en la legislación vigente. El Consentimiento Informado firmado por el paciente se archivó junto con el CRD con los datos de ese paciente en archivo del investigador. Las historias clínicas de los pacientes participantes en el EC y demás datos fuente se guardarán el tiempo máximo permitido por el hospital ó institución donde se llevó a cabo el estudio. Si por cualquier circunstancia el investigador abandona el ensayo, se jubila o cambia de centro hospitalario, deberá transferirse la responsabilidad de la custodia de la documentación relativa al EC, a otra persona que acepte voluntariamente dicha responsabilidad. Dicho cambio, se notificará y acordará con el promotorinvestigador principal del estudio. Hierro intravenoso en Cirugía Cardíaca ~ 54 ~ 12.3. Control de calidad de los datos La información recogida en los CRDs tiene trazabilidad en los registros originales oficiales o documentos fuente (historia clínica, registro de farmacia, registro de transfusiones, registros de quirófano, etc…) Se realizó una monitorización del archivo del investigador y del 10% de los pacientes participantes en el EC al cierre del período de inclusión de los pacientes, con el fin de asegurar una correcta calidad de los datos y organización del archivo. Tesis Doctoral Miguel Ángel Pico Picos ~ 55 ~ VI. Resultados Hierro intravenoso en Cirugía Cardíaca ~ 56 ~ Resultados Se seleccionaron los 210 pacientes (Mayo de 2007Junio de 2009) que se habían calculado como tamaño muestral necesario para alcanzar una potencia estadística del 80% y un error tipo I del 5% entre los promedios de Hb de los grupos del ensayo. Se realizó el análisis por ITT incluyendo a los 210 pacientes que fueron aleatorizados a tres grupos paralelos: grupo I (72 pacientes), grupo II (73 pacientes) y grupo III (65 pacientes). En el análisis por ITTm se excluyeron a 10 pacientes que no recibieron ninguna dosis del fármaco a estudio por diferentes motivos: suspensión del protocolo por falta de tiempo antes de la cirugía (3 pacientes), retirada del consentimiento (3 pacientes), fallo de selección (1 paciente), excluido por el investigador (1 paciente), alta voluntaria (1 pacientes) y no se opera (1 pacientes), quedando para el análisis 200 pacientes repartidos en los tres grupos de la siguiente manera: grupo I (68 pacientes), grupo II (69 pacientes) y grupo III (63 pacientes). El análisis por PP se realizó con los 159 pacientes que cumplieron estrictamente el protocolo hasta la finalización del ensayo. En este análisis, además de los 10 pacientes excluidos por no haber recibido ninguna dosis del tratamiento, se excluyeron otros 41 pacientes por las siguientes razones: reoperación (12 pacientes), fallecimiento (9 pacientes), cirugía sin CEC (4 pacientes), no recibir las dosis de hierro correctamente (3 pacientes), tiempo de CEC excesivo (2 pacientes), tiempo prolongado en UVI (2 pacientes), intolerancia al hierro iv (2 pacientes), sangrado excesivo (2 pacientes), multicomplicaciones postoperatorias (1 paciente), cirugía de urgencia (1 paciente), fallo de selección (1 paciente), alta voluntaria (1 paciente), no se opera (1 paciente). Los pacientes candidatos para este análisis quedaron encuadrados en los tres grupos paralelos como detallamos a continuación: grupo I (53 pacientes), grupo II (54 pacientes) y grupo III (52 pacientes). Tesis Doctoral Miguel Ángel Pico Picos ~ 57 ~ Todos los detalles de la selección de los pacientes, randomización, exclusiones del estudio y configuración de los grupos con los pacientes incluidos para análisis se resumen en el diagrama CONSORT (figura 4). ITT n=72 Grupo II (n=73) Grupo III (n=65)  Pérdida de seguimiento (n=4): - Exitus (n=2) - Abandono (n=2)  No incluidos (n=10): - Reoperados (n=4) - Tpo. excesivo UVI (n=1) - No CEC (n=1) - Intolerancia al Fe iv (n=2) - Sangrado excesivo (n=2)  Incluidos (n=67)  No incluidos (n=5): - Desv. del protocolo (n=2) - Fallo de selección (n=1) - Retira consentimiento (n=2)  Incluidos (n=62)  No incluidos (n=3): - Alta voluntaria (n=1) - No se opera (n=2) Analisis Seguimiento Reclutamiento  Incluidos (n=67)  No incluidos (n=6): - Desv. del protocolo (n=2) - Fallo de selección (n=1) - Retira consentimiento (n=1) - Alta voluntaria (n=1) - Excluido por el investigador (n=1) Intervención Pacientes seleccionados (n=210) Excluidos (n=0) Randomizados (n=210 ) Grupo I (n=72)  Pérdida de seguimiento (n=6): - Exitus (n=5) - Abandono (n=1)  No incluidos (n=7): - Reoperados (n=5) - Tiempo excesivo UVI (n=1) - Multicomplicaciones (n=1)  Pérdida de seguimiento (n=2): - Exitus (n=2)  No incluidos (n=8): - Reoperados (n=3) - Tpo. CEC excesivo (n=2) - No CEC (n=3) ITTm n=68 PP n=53 ITT n=73 ITTm n=69 PP n=53 ITT n=65 ITTm n=63 PP n=52 Figura 4: Diagrama CONSORT Hierro intravenoso en Cirugía Cardíaca ~ 58 ~ 1. ANÁLISIS DESCRIPTIVO 1.1. Parámetros clínico-demográficos basales Los grupos poblacionales a estudio por las tres modalidades de análisis (ITT, ITTm y PP) estaban formados en su mayor parte por varones, representando el 67,6%, 68,0% y 73% respectivamente, frente a un 32,4%, 32,0% y 27,0% de mujeres. La edad media global era de 66 ± 11 años en las modalidades de análisis por ITT e ITTm y de 65 ± 11 años en los pacientes PP. Las características clínicas basales más prevalentes entre los pacientes que formaron parte de nuestro grupo poblacional a estudio se correspondieron con cuatro de los principales factores de riesgo vascular. De estos la HTA fue el más prevalente afectando a 2/3 partes de los pacientes, seguido de la dislipemia (DLP) presente en más de la mitad de los pacientes, la diabetes (DM) ocupó el tercer lugar afectando a más de un 40% de la población a estudio y, finalmente, el hábito tabáquico compartido por uno de cada 5 pacientes. Además la media del índice de masa corporal (IMC) en estos pacientes fue ligeramente superior a 29, correspondiente a un grado de pre-obesidad según criterios de la OMS. Los tres grupos de estudio, en las tres modalidades de análisis, no mostraron diferencias significativas respecto a las características clínicas y demográficas basales (tabla1), considerándose grupos poblacionales homogéneos y, por consiguiente, comparables entre sí. Este hecho, avala la calidad del proceso de aleatorización llevado a cabo para la conformación de los tres brazos de tratamiento del ensayo. ~ 59 ~ Tabla 1: Características clínicas y demográficas basales GRUPO I GRUPO II GRUPO III p ITT (n=72) ITTm (n=68) PP (n=53) ITT (n=73) ITTm (n=69) PP (n=54) ITT (n=65) ITTm (n=63) PP (n=52) ITT ITTm PP Sexo: n (%) 0,72 0,87 0,71 • Mujeres 23 (31,9) 22 (31,4) 16 (30,2) 26 (35,6) 24 (34,3) 15 (27,8) 19 (29,2) 19 (30,2) 12 (23,1) • Hombres 49 (68,1) 48 (68,6) 37 (69,8) 47 (64,4) 46 (65,7) 39 (72,2) 46 (70,8) 44 (69,8) 40 (76,9) Edad (años) 65 ± 12 65 ± 12 64 ± 11 67 ± 10 67 ± 9 66 ± 10 65 ± 12 65 ± 12 65 ± 12 0,84 0,84 0,81 HTA: n (%) 50 (69,4) 48 (68,6) 34 (64,2) 49 (67,1) 47 (67,1) 33 (61,1) 45 (69,2) 43 (68,3) 34 (65,4) 0,95 0,98 0,90 DM: n (%) 31 (43,1) 31 (44,3) 23 (43,4) 27 (37,5) 26 (37,7) 19 (35,2) 29 (44,6) 29 (46,0) 26 (50,0) 0,67 0,59 0,30 Tabaquismo: n (%) 15 (20,8) 15 (21,4) 12 (22,6) 12 (16,7) 11 (15,9) 9 (16,7) 14 (21,5) 14 (22,2) 11 (21,2) 0,73 0,61 0,72 IMC 29,2 ± 5,13 29,1 ± 5,14 29,1 ± 5,36 29,6 ± 4,76 29,8 ± 4,80 29,7 ± 4,48 28,6 ± 3,83 28,6 ± 3,86 28,6 ± 3,99 0,51 0,38 0,48 Dislipemia: n (%) 37 (51,4) 36 (51,4) 29 (54,7) 42 (58,3) 39 (56,5) 30 (55,6) 39 (60,0) 39 (61,9) 33 (63,5) 0,55 0,48 0,61 Enf. pulmonar: n(%) 6 (8,3%) 6 (8,6) 3 (5,7) 10 (14,1) 10 (14,7) 4 (7,5) 7 (10,8) 7 (11,1) 2 (3,8) 0,55 0,52 0,72 I. Renal: n(%) 2 (2,8%) 2 (2,9) 0 (0,0) 2 (2,8%) 2 (2,9) 2 (3,7) 4 (6,2) 3 (4,8) 3 (5,8) 0,50 0,79 0,23 Hepatopatía: n (%) 1 (1,4) 1 (1,4) 0 (0,0) 1 (1,4) 1 (1,5) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0,63 0,63 * E. Hematológica: n(%) 2 (2,8) 2 (2,9) 1 (1,9) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 1 (1,5) 0 (0,0) 0 (0,0) 0,37 0,15 0,37 Antecedentes de atopia: n(%) 14 (19,4) 13 (18,6) 8 (15,1) 11 (15,3) 10 (14,5) 7 (13,0) 13 (20,0) 13 (20,6) 11 (21,2) 0,73 0,64 0,50 ~ 59 ~ Tesis Doctoral Miguel Ángel Pico Picos Hierro intravenoso en Cirugía Cardíaca ~ 60 ~ 1.2. Parámetros de valoración de riesgo quirúrgico Las características de evaluación de riesgo quirúrgico de los pacientes incluidos en los tres grupos a estudio para las tres modalidades de análisis realizados, se exponen en la tabla 2. La mayoría de los pacientes en los tres grupos de tratamiento están incluidos en la clase funcional II y III de la NYHA (alrededor del 80% de los pacientes) (Fig 5a). Las patologías más frecuentes fueron la coronaria y la valvular representando más del 80% de los pacientes con patología cardíaca en nuestro estudio, con una relación prácticamente 1:1 entre estos dos tipos de enfermedad. Aproximadamente 1 de cada 10 pacientes padecía una dolencia mixta (valvular y coronaria) (Fig 5b). No se observaron diferencias significativas en estos parámetros, con la excepción del tipo de cardiopatía que sí muestra diferencias significativas, entre los tres grupos de tratamiento que se analizaron por los principios de ITT e ITTm, aunque esta diferencia no implica diferencias en la estimación del riesgo quirúrgico según la Escala de Parsonnet. Fig 5a: Distribución de los pacientes en base a la clase funcional. Fig 5b: Distribución de los pacientes en función del tipo de cardiopatía. Tabla 2: Parámetros de evaluación de riesgo quirúrgico GRUPO I GRUPO II GRUPO III p ITT (n=72) ITTm (n=68) PP (n=53) ITT (n=73) ITTm (n=69) PP (n=54) ITT (n=65) ITTm (n=63) PP (n=52) ITT ITTmod PP Parsonet (Riesgo Quirúrgico) 7,6 ± 5,10 7,6 ± 5,15 6,9 ± 4,71 6,7 ± 2,97 6,7 ± 3,02 6,7 ± 3,24 7,4 ± 5,34 7,4 ± 5,38 7,2 ± 4,82 0,79 0,68 0,98 FE (%) 61,6 ± 11,80 62,0 ± 11,36 62,9 ± 10,89 61,9 ± 13,05 61,8 ± 13,30 63,3 ± 13,96 61,1 ± 10,68 61,3 ± 10,63 61,2 ± 10,69 0,83 0,90 0,41 NYHA: n(%) (Clase funcional) · Clase I 4 (5,6) 4 (5,9) 2 (3,8) 2 (2,8) 2 (2,9) 1 (1,9) 6 (9,2) 6 (9,5) 4 (7,7) 0,35 0,21 0,24 · Clase II 29 (40,8) 27 (39,7) 22 (41,5) 24 (33,3) 21 (30,9) 16 (30,2) 30 (46,2) 29 (46,0) 26 (50,0) · Clase III 26 (36,6) 25 (36,8) 23 (43,4) 33 (45,8) 33 (48,5) 30 (56,6) 22 (33,8) 22 (34,9) 18 (34,6) · Clase IV 12 (16,9) 12 (17,6) 6 (11,3) 13 (18,1) 12 (17,6) 6 (11,3) 7 (10,8) 6 (9,5) 4 (7,7) Alt. contratilidad: n (%) 17 (25,0) 16 (24,6) 11 (21,6) 15 (21,1) 14 (20,9) 11 (20,8) 19 (30,2) 17 (27,9) 13 (25,5) 0,49 0,74 0,83 Cardiopatía: n (%) · Coronaria 30 (41,7) 28 (41,2) 21 (39,6) 27 (37,0) 25 (36,2) 21 (38,9) 34 (52,3) 34 (54,0) 28 (53,8) 0,02 0,02 0,05 · Valvular 34 (47,2) 33 (48,5) 29 (54,7) 36 (49,3) 34 (49,3) 24 (44,4) 19 (29,2) 18 (28,6) 15 (28,8) · Mixta 4 (5,6) 4 (5,9) 3 (5,7) 10 (13,7) 10 (14,5) 9 (16,7) 11 (16,9) 10 (15,9) 9 (17,3) · Otras 4 (5,6) 3 (4,4) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 1 (1,5) 1 (1,6) 0 (0,0) ~ 61 ~ Tesis Doctoral Miguel Ángel Pico Picos Hierro intravenoso en Cirugía Cardíaca ~ 68 ~ 1.5. Parámetros analíticos y de estancia en UVI En las tablas 5.1 y 5.2 se exponen los datos analíticos al ingreso y al alta de la Unidad de Vigilancia Intensiva (UVI) tras la cirugía. Se objetivó una ligera anemia de los pacientes al ingreso en UVI que se mantuvo durante toda la estancia en la Unidad, observándose un ligero descenso de aproximadamente 0,5 g/dL en los niveles de Hb en el momento del traslado de los pacientes a planta hospitalaria. Los niveles de Hto tuvieron un comportamiento especular con la Hb. Además, los pacientes presentaban una ligera trombopenia al ingreso que se corrigió durante la estancia en la Unidad, llegando a valores de normalidad en el momento del alta de UVI. También mostraron alteraciones de la coagulación con porcentajes de actividad de protrombina alrededor del 65% que mejoraron, aunque sin llegar a normalizarse, en el momento del traslado de los pacientes a planta hospitalaria. Por el contrario, los pacientes ingresaron con cifras medias de fibrinógeno dentro de los límites normales sufriendo un ascenso brusco en el momento del alta. No se observaron diferencias significativas entre los tres grupos en los tres tipos de análisis realizados, exceptuando en los niveles de fibrinógeno al alta de UVI donde sí se observaron diferencias significativas entres los tres grupos de tratamiento en las tres modalidades de análisis. En cuanto a los datos clínicos se refiere (tabla 5.3), no se observaron diferencias significativas entre los tres grupos de tratamiento en el sangrado, tanto en las primeras 24 horas como el sangrado total, ni en comorbilidades como fracaso renal, neumonía, infarto perioperatorio y sepsis. Sí se observaron diferencias significativas entre los tres grupos del ensayo en el porcentaje de pacientes que recibieron aminas (sólo en el análisis PP). No se contabilizó ningún caso de infección de herida quirúrgica durante la estancia en la Unidad. El porcentaje medio de pacientes que recibieron hemoderivados varió entre el 36,5% y 45,7% (concentrados de hematíes), el 7,5% y 15,9% (plasma fresco congelado) y el 6,3% y 13,1% (pool de plaquetas), en el análisis PP e ITT respectivamente, sin observarse diferencias significativas entre los tres grupos en cada modalidad de análisis. Finalmente, la estancia media en la Unidad osciló entre los 4,5 ± 4,77 días obtenidos en el análisis PP y los 6,3 ± 9,65 días del análisis por ITT. Tabla 5.1: Parámetros analíticos de ingreso en UVI GRUPO I GRUPO II GRUPO III P ITT (n=72) ITTm (n=68) PP (n=53) ITT (n=73) ITTm (n=69) PP (n=54) ITT (n=65) ITTm (n=63) PP (n=52) ITT ITTm PP Hemoglobina (g/dL) 10,5 ± 1,65 10,5 ± 1,67 10,8 ± 1,54 10,5 ± 1,52 10,5 ± 1,54 10,6 ± 1,56 10,5 ± 1,52 10,5 ± 1,53 10,6 ± 1,51 0,98 0,95 0,69 Hematocrito (%) 30,3 ± 4,74 30,3 ± 4,81 31,2 ± 4,48 30,4 ± 4,38 30,5 ± 4,44 30,6 ± 4,36 30,5 ± 4,35 30,5 ± 4,37 30,7 ± 4,24 0,96 0,94 0,83 Leucocitos (*103/µL) 10,9 ± 4,14 10,8 ± 4,17 10,9 ± 4,17 11,5 ± 4,68 11,5 ± 4,75 11,4 ± 4,07 10,5 ± 3,58 10,6 ± 3,61 10,2 ± 3,10 0,59 0,53 0,40 Plaquetas (*103/µL) 116 ± 44,1 116 ± 44,6 121± 44,5 124 ± 46,4 125 ± 47,3 128 ± 49,8 123 ± 58,9 123 ± 59,3 122 ± 58,4 0,53 0,56 0,56 Actividad Protrombina (%) 64,9 ± 13,22 64,9 ± 13,25 67,4 ± 12,04 63,8 ± 13,29 63,3 ± 13,39 65,4 ± 12,66 65,9 ± 15,70 66,0 ± 15,81 66,2 ± 13,24 0,59 0,43 0,72 Creatinina (mg/dL) 0,9 ± 0,27 0,9 ± 0,28 0,9 ± 0,27 0,9 ± 0,27 0,9 ± 0,27 0,9 ± 0,28 0,9 ± 0,32 0,9 ± 0,33 0,9 ± 0,34 0,37 0,54 0,68 Fibrinógeno (ng/mL) 290 ± 107,8 291 ± 109,0 307 ± 111,1 304 ± 94,6 306 ± 95,5 317 ± 89,2 298 ± 104,8 300 ± 104,6 299 ± 99,6 0,45 0,43 0,28 ~ 69 ~ Tesis Doctoral Miguel Ángel Pico Picos Tabla 5.2: Parámetros analíticos al alta de UVI GRUPO I GRUPO II GRUPO III P ITT (n=72) ITTm (n=68) PP (n=53) ITT (n=73) ITTm (n=69) PP (n=54) ITT (n=65) ITTm (n=63) PP (n=52) ITT ITTm PP Hemoglobina (g/dL) 10,0 ± 1,24 9,9 ± 1,25 10,0 ± 1,24 10,1 ± 1,01 10,1 ± 1,02 10,0 ± 1,03 10,1 ± 1,39 10,1 ± 1,39 10,2 ± 1,34 0,32 0,31 0,43 Hematocrito (%) 29,0 ± 3,55 28,9 ± 3,56 29,1 ± 3,62 29,3 ± 3,08 29,4 ± 3,14 29,1 ± 3,20 29,3 ± 4,12 29,3 ± 4,15 29,7 ± 3,99 0,41 0,39 0,63 Leucocitos (*103/µL) 9,8 ± 3,74 9,7 ± 3,77 9,8 ± 3,06 10,8 ± 4,33 10,8 ± 4,34 10,3 ± 3,33 10,1 ± 3,61 10,2 ± 3,63 10,2 ± 3,05 0,31 0,23 0,69 Plaquetas (*103/µL) 164 ± 109,6 164 ± 111,1 154 ± 100,6 165 ± 86,9 165 ± 88,7 159 ± 77,2 180 ± 100,6 181 ± 101,0 173 ± 97,1 0,37 0,32 0,39 Actividad Protrombina (%) 73,9 ± 20,16 73,6 ± 20,40 74,2 ± 19,96 72,8 ± 19,12 72,6 ± 19,28 75,1 ± 18,23 78,2 ± 17,46 78,3 ± 17,56 79,9 ± 16,28 0,30 0,24 0,28 Creatinina (mg/dL) 0,9 ± 0,29 0,9 ± 0,29 0,9 ± 0,23 0,9 ± 0,34 0,9 ± 0,35 0,9 ± 0,29 1,0 ± 0,45 1,0 ± 0,45 1,0 ± 0,44 0,78 0,80 0,83 Fibrinógeno (ng/mL) 647 ± 148,7 648 ± 151,0 670 ± 142,0 611 ± 149,2 605 ± 149,2 617± 142,5 574 ± 152,9 576 ± 153,5 588 ± 148,7 0,02 0,03 0,02 ~ 70 ~ Hierro intravenoso en Cirugía Cardíaca Tabla 5.3: Parámetros clínicos de estancia en UVI GRUPO I GRUPO II GRUPO III P ITT (n=72) ITTm (n=68) PP (n=53) ITT (n=73) ITTm (n=69) PP (n=54) ITT (n=65) ITTm (n=63) PP (n=52) ITT ITTm PP Aminas: n (%) 35 (48,6) 32 (47,1) 18 (34,0) 48 (66,7) 45 (66,2) 31 (57,4) 35 (54,7) 35 (55,6) 27 (51,9) 0,09 0,10 0,04 Sangrado 24 h (mL) 776 ± 739,5 786 ± 746,9 670 ± 537,6 719 ± 598,9 740 ± 603,7 679 ± 451,8 711 ± 525,1 707 ± 603,7 621 ± 300,5 0,58 0,70 0,55 Sangrado Total (mL) 1384 ± 1475,3 1392 ± 1495,8 1128 ± 1082,2 1751 ± 2109,1 1801 ± 2141,7 1271 ± 925,0 1507 ± 1858,6 1511 ± 1874,0 1136 ± 716,0 0,71 0,55 0,46 Fracaso Renal: n (%) 5 (6,9) 5 (7,4) 1 (1,9) 9 (12,5) 9 (13,2) 1 (1,9) 7 (10,9) 7 (11,1) 5 (9,6) 0,52 0,51 0,08 Neumonía: n (%) 6 (8,3) 6 (8,8) 1 (1,9) 6 (8,3) 6 (8,8) 2 (3,7) 4 (6,3) 4 (6,3) 2 (3,8) 0,87 0,86 0,81 Infarto perioperat n (%) 4 (5,6) 4 (5,9) 0 (0,0) 4 (5,6) 4 (5,9) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0,16 0,15 * Sepsis: n (%) 5 (6,9) 5 (7,4) 0 (0,0) 4 (5,6) 4 (5,9) 1 (1,9) 6 (9,4) 6 (9,5) 3 (5,8) 0,69 0,71 0,16 Inf herida quirúrgica: n (%) * * * * * * * * * * * * Transfusiones [RBC]: n (%) 30 (41,7) 28 (41,2) 14 (26,4) 36 (50,0) 35 (51,5) 23 (42,6) 29 (45,3) 29 (46,0) 21 (40,4) 0,36 0,30 0,50 Transfusiones Plasma: n (%) 11 (15,7) 10 (14,7) 4 (7,55) 13 (18,1) 13 (19,1) 6 (11,1) 9 (14,1) 8 (12,7) 2 (3,8) 0,78 0,70 0,61 Transfusiones PLQ: n (%) 8 (11,1) 8 (11,8) 2 (3,8) 9 (12,5) 9 (13,2) 3 (5,6) 10 (15,6) 10 (15,9) 5 (9,6) 0,57 0,57 0,52 Días de estancia 6,8 ± 12,92 6,9 ± 13,10 3,8 ± 2,51 5,8 ± 6,56 5,9 ± 6,68 4,5 ± 4,33 6,1 ± 7,81 6,1 ± 7,86 5,4 ± 6,59 0,73 0,78 0,97 ~ 71 ~ Tesis Doctoral Miguel Ángel Pico Picos Hierro intravenoso en Cirugía Cardíaca ~ 72 ~ 1.6. Parámetros al alta hospitalaria Parámetros obtenidos justo antes del alta hospitalaria, entre 10-15 días tras la intervención quirúrgica. En este momento, se observó una ligera recuperación de los valores de las variables principales de valoración (Hb y Hto) respecto al alta de la UVI, aunque sin llegar a su normalización, con cifras medias de Hb alrededor de 11 g/dL y Hto rondando el 33%, sin existir diferencias significativas entre los 3 grupos de tratamiento para los tres análisis. Las cifras de fibrinógeno continuaron elevadas pero sin diferencias significativas entre los grupos a estudio. El resto de parámetros hematológicos tampoco mostraron diferencias estadísticamente significativas con excepción de la FRI que sí mostró diferencias entre los tres grupos en el análisis PP (p=0,02), pero no en las dos modalidades de análisis por ITT (tabla 6.1). En cuanto a los parámetros bioquímicos, se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los tres grupos de tratamiento en las tres modalidades de análisis para el hierro, ferritina y transferrina. Destacan los niveles séricos medios de hierro en los pacientes que recibieron hierro iv (grupo I), de aproximadamente 53,0 µg/dL, superiores a los observados en pacientes que recibieron hierro oral (grupo II) o placebo (grupo III), donde las cifras rondaban los 39,0 µg/dL. Además, los niveles medios sanguíneos de ferritina se encontraron elevados en los tres grupos de tratamiento de las tres modalidades de análisis, siendo las cifras en los pacientes del grupo I aproximadamente de 1300 ng/mL, cuantitativamente muy por encima, como era presumible, de las observadas en los pacientes del grupo II , que se situaron alrededor de 566 ng/mL y del grupo III, con valores de 519 ng/ml en las modalidades de análisis por ITT y de 485 ng/mL en los pacientes que cumplieron estrictamente el protocolo del ensayo (tabla 6.2). No se observaron diferencias estadísticamente significativas entres los tres grupos en: transfusiones de hemoderivados, infecciones de herida quirúrgica, ni en la aparición de fiebre, pero sí existieron diferencias en cuanto a la estancia en la planta entre los tres grupos (p=0,03), pero sólo en los pacientes analizados PP, con una estancia media global de 7,4±6,43 días (tabla 6.3). Tabla 6.1: Parámetros hematológicos al alta hospitalaria GRUPO I GRUPO II GRUPO III P ITT (n=72) ITTm (n=68) PP (n=53) ITT (n=73) ITTm (n=69) PP (n=54) ITT (n=65) ITTm (n=63) PP (n=52) ITT ITTm PP Hemoglobina (g/dL) 11,0 ± 1,50 11,0 ± 1,52 11,1 ± 1,54 11,0 ± 1,32 11,0 ± 1,34 11,1 ± 1,29 11,1 ± 1,54 11,1 ± 1,53 11,0 ± 1,45 0,97 0,90 0,97 Hematocrito (%) 32,8 ± 4,40 32,8 ± 4,45 33,1 ± 4,50 32,6 ± 4,00 32,6 ± 4,07 32,9 ± 3,92 33,2 ± 4,57 33,3 ± 4,58 32,8 ± 4,29 0,82 0,74 1,00 Reticulocitos (cel/µL) 139781 ± 52818 139781 ± 52818 138549 ± 52490 128735 ± 50524 128735 ± 50524 129340 ± 51463 117644 ± 30732 117644 ± 30732 118105 ± 31382 0,16 0,16 0,23 FRI (%) 0,47 ± 0,10 0,47 ± 0,10 0,48 ± 0,10 0,44 ± 0,09 0,44 ± 0,09 0,44 ± 0,08 0,45 ± 0,08 0,45 ± 0,08 0,45 ± 0,07 0,09 0,09 0,02 I. Reticulocitario 1,8 ± 0,74 1,8 ± 0,74 1,8 ± 0,77 1,7± 0,70 1,7 ± 0,70 1,7 ± 0,71 1,5 ± 0,45 1,5 ± 0,45 1,5 ± 0,44 0,14 0,14 0,16 Leucocitos (*103/µL) 9,3 ± 3,07 9,3 ± 3,09 9,4 ± 3,10 9,8 ± 3,57 9,8 ± 3,62 9,9 ± 3,64 9,4 ± 2,38 9,4 ± 2,40 9,4 ± 2,39 0,68 0,61 0,75 Plaquetas (*103/µL) 321 ± 147,9 324 ±148,8 323 ± 132,0 330 ± 153,5 331 ± 156,9 329 ± 151,8 351 ± 157,7 355 ± 155,8 343 ± 152,9 0,41 0,41 0,77 Protrombina Actividad (%) 82,7 ± 27,00 82,7 ± 27,00 82,9 ± 27,25 79,6 ± 25,53 78,9 ± 25,77 79,8 ± 25,65 87,3 ± 26,03 87,3 ± 26,03 87,7 ± 24,62 0,27 0,21 0,32 Fibrinógeno (ng/mL) 557 ± 112,4 557 ± 112,4 557 ± 112,0 569 ± 138,3 565 ± 137,2 561 ± 137,1 518 ± 90,7 518 ± 90,7 516 ± 91,5 0,11 0,13 0,20 ~ 73 ~ Tesis Doctoral Miguel Ángel Pico Picos Tabla 6.2: Parámetros bioquímicos al alta hospitalaria GRUPO I GRUPO II GRUPO III p ITT (n=72) ITTm (n=68) PP (n=53) ITT (n=73) ITTm (n=69) PP (n=54) ITT (n=65) ITTm (n=63) PP (n=52) ITT ITTm PP Hierro (µg/dL) 52,8 ± 31,90 52,8 ± 31,90 53,0 ± 32,62 39,6 ± 23,40 39,6 ± 23,40 37,1 ± 16,61 39,7± 14,25 39,7 ± 14,25 40,0 ± 14,56 0,002 0,002 0,001 Transferrina (mg/dL) 192 ± 34,5 192 ± 34,5 194 ± 34,7 207± 42,7 207 ± 42,7 208 ± 43,5 217 ± 40,3 217 ± 40,3 218 ± 39,8 0,001 0,001 0,005 Ferritina (ng/mL) 1281 ± 499,0 1281 ± 499,0 1312 ± 501,5 567 ± 488,8 567 ± 488,8 566 ± 495,3 519 ± 387,8 519 ± 387,8 485 ± 330,6 < 0,001 < 0,001 < 0,001 Creatinina (mg/dL) 0,9 ± 0,41 0,9 ± 0,42 0,9 ± 0,25 1,1 ± 0,66 1,1 ± 0,67 1,0 ± 0,67 1,0 ± 0,48 1,0 ± 0,48 1,0 ± 0,50 0,32 0,17 0,51 ~ 74 ~ Hierro intravenoso en Cirugía Cardíaca Tabla 6.3: Parámetros de estancia en planta hospitalaria GRUPO I GRUPO II GRUPO III p ITT (n=72) ITTm (n=68) PP (n=53) ITT (n=73) ITTm (n=69) PP (n=54) ITT (n=65) ITTm (n=63) PP (n=52) ITT ITTm PP Transfusiones [RBC]: n (%) 4 (5,7) 4 (6,1) 3 (5,7) 7 (10,4) 7 (11,1) 5 (9,3) 6 (9,8) 6 (10,0) 6 (11,5) 0,64 0,63 0,64 Transfusiones Plasma: n (%) * * * * * * * * * * * * Transfusiones PLQ: n (%) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (3,0) 2 (3,2) 1 (1,9) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0,41 0,40 0,38 Inf herida quirúrgica: n (%) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (3,0) 2 (3,2) 2 (3,7) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0,14 0,13 0,14 Fiebre: n (%) 6 (10,0) 5 (8,5) 4 (7,5) 2 (3,4) 2 (3,5) 1 (1,9) 3 (5,5) 3 (5,6) 2 (3,8) 0,33 0,33 0,35 Días de estancia 10,2 ± 25,44 10,4 ± 25,79 6,1 ± 4,09 8,5 ± 9,81 8,6 ± 10,00 8,5 ± 9,00 15,9 ± 66,15 16,1 ± 66,66 7,7 ± 4,86 0,29 0,29 0,03 ~ 75 ~ Tesis Doctoral Miguel Ángel Pico Picos Hierro intravenoso en Cirugía Cardíaca ~ 76 ~ 1.7. Parámetros analíticos en consulta La visita de seguimiento en consulta, se realizó después de que los pacientes completaron el tratamiento con hierro oral que se prolongó durante un mes tras el alta hospitalaria. En esta última visita de seguimiento, no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los tres grupos de tratamiento en ninguna de las modalidades de análisis, en cuanto a parámetros hematológicos y de coagulación (tabla 7.1). Los niveles medios globales de las variables principales de valoración fueron de 12,5 g/dl para la Hb y de 37,6% para el Hto, lo que indica que los pacientes no consiguieron recuperar de manera general los niveles de normalidad en estos parámetros teniendo en cuenta que 2 de cada 3 pacientes incluidos en el ensayo eran varones. Los valores de hierro, transferrina y ferritina mostraron diferencias estadísticamente significativas entre los tres grupos en los tres tipos de análisis. Los niveles de hierro se situaron alrededor de 72 µg/dL en los pacientes del grupo I, 61 µg/dL en pacientes del grupo II y en 56,8 µg/dL en los pacientes analizados por ITT e ITTm y en 54,9 µg/dL en el análisis PP en pacientes del grupo III. Las cifras de ferritina se normalizaron en los grupos II y III del estudio, con valores aproximados de 240 ng/mL y 220 ng/mL respectivamente, continuando elevados en el grupo I de tratamiento con cifras ligeramente superiores a los 600 ng/mL. Los datos de los parámetros bioquímicos se reflejan en la tabla 7.2. Tabla 7.1: Parámetros hematológicos al mes de seguimiento GRUPO I GRUPO II GRUPO III P ITT (n=72) ITTm (n=68) PP (n=53) ITT (n=73) ITTm (n=69) PP (n=54) ITT (n=65) ITTm (n=63) PP (n=52) ITT ITTm PP Hemoglobina (g/dL) 12,7 ± 1,40 12,7 ± 1,40 12,7 ± 1,40 12,4 ± 1,29 12,4 ± 1,30 12,5 ± 1,30 12,4 ± 1,19 12,4 ± 1,20 12,3± 1,15 0,43 0,47 0,57 Hematocrito (%) 38,2 ± 4,15 38,2 ± 4,19 38,1 ± 4,19 37,1 ± 4,96 37,0 ± 5,02 37,3 ± 5,11 37,5 ± 3,65 37,6 ± 3,68 37,2 ± 3,45 0,55 0,56 0,78 Reticulocitos (cel/µL) 91756 ± 37211 91756 ± 37211 90255 ± 36073 83450 ± 25726 83450 ± 25726 83067 ± 25904 80414 ± 30869 80414 ± 30868 80570 ± 31095 0,40 0,40 0,49 FRI (%) 0,37 ± 0,06 0,37 ± 0,06 0,37 ± 0,06 0,37 ± 0,05 0,37 ± 0,05 0,37 ± 0,05 0,37 ± 0,06 0,37 ± 0,06 0,37 ± 0,06 0,96 0,96 0,91 Índice Reticulocitario 1,4 ± 0,58 1,4 ± 0,58 1,4 ± 0,59 1,3 ± 0,45 1,3 ± 0,45 1,3 ± 0,45 1,2 ± 0,53 1,2 ± 0,53 1,2 ± 0,54 0,24 0,24 0,33 Leucocitos (*103/µL) 7,6 ± 2,29 7,6 ± 2,30 7,7 ± 2,43 8,7 ± 4,47 8,7 ± 4,54 8,8 ± 4,77 8,3 ± 2,27 8,3 ± 2,26 8,4 ± 2,34 0,09 0,16 0,26 Plaquetas (*103/µL) 279 ± 83,0 280 ± 83,4 285 ± 82,5 290 ± 78,4 287 ± 76,1 286 ± 79,0 300 ± 82,9 301 ± 83,7 294 ± 77,2 0,49 0,49 0,74 Protrombina Actividad (%) 75,7 ± 33,77 75,6 ± 34,11 74,1± 35,61 79,7 ± 33,36 79,2 ± 33,60 79,0 ± 34,12 83,5 ± 28,57 83,5 ± 28,57 82,6 ± 29,02 0,58 0,62 0,67 Fibrinógeno (ng/mL) 461 ± 137,9 459 ± 138,1 456 ± 142,7 446 ± 79,8 445 ± 80,7 437 ± 80,2 457 ± 112,7 457 ± 112,7 460 ± 114,8 0,67 0,76 0,76 ~ 77 ~ Tesis Doctoral Miguel Ángel Pico Picos Hierro intravenoso en Cirugía Cardíaca ~ 84 ~ Tabla 9.1: Evolución de los parámetros reticulocitarios en el análisis por ITT Grupo Ingreso Alta Hospitalaria Consulta Reticulocitos absolutos (cel/µL) I 79736 ± 30186 139781 ± 52818 91756 ± 37211 II 81912 ± 39108 128735 ± 50524 83450 ± 25726 III 77526 ± 31332 117644 ± 30732 80414 ± 30869 Total 79814 ± 33798 129673 ± 47119 85753 ± 31984 p 0,96 0,16 0,40 FRI (%) I 0,34 ± 0,07 0,47 ± 0,10 0,37 ± 0,06 II 0,35 ± 0,07 0,44 ± 0,09 0,37 ± 0,05 III 0,33 ± 0,07 0,45 ± 0,08 0,37 ± 0,06 Total 0,34 ± 0,07 0,46 ± 0,09 0,37 ± 0,06 p 0,31 0,09 0,96 IPR I 1,4 ± 0,57 1,8 ± 0,74 1,4 ± 0,58 II 1,4 ± 0,85 1,7± 0,70 1,3 ± 0,45 III 1,3 ± 0,61 1,5 ± 0,45 1,2 ± 0,53 Total 1,4 ± 0,69 1,7 ± 0,66 1,3 ± 0,52 p 0,95 0,14 0,24 El comportamiento de los parámetros reticulocitarios hallado en el análisis por ITTm (tabla 9.2) es similar al obtenido en el análisis por ITT. Tesis Doctoral Miguel Ángel Pico Picos ~ 85 ~ Tabla 9.2: Evolución de los parámetros reticulocitarios en el análisis por ITTm Grupo Ingreso Alta Hospitalaria Consulta Reticulocitos absolutos (cel/µL) I 80247 ± 30250 139781 ± 52818 91756 ± 37211 II 82427 ± 39703 128735 ± 50524 83450 ± 25726 III 78466 ± 31375 117644 ± 30732 80414 ± 30868 Total 80452 ± 34029 129673 ± 47119 85753 ± 31984 p 0,98 0,16 0,40 FRI (%) I 0,35 ± 0,07 0,47 ± 0,10 0,37 ± 0,06 II 0,35 ± 0,07 0,44 ± 0,09 0,37 ± 0,05 III 0,33 ± 0,07 0,45 ± 0,08 0,37 ± 0,06 Total 0,34 ± 0,07 0,46 ± 0,09 0,37 ± 0,06 p 0,40 0,09 0,96 IPR I 1,4 ± 0,57 1,8 ± 0,74 1,4 ± 0,58 II 1,4 ± 0,86 1,7 ± 0,70 1,3 ± 0,45 III 1,4 ± 0,61 1,5 ± 0,45 1,2 ± 0,53 Total 1,4 ± 0,69 1,7 ± 0,66 1,3 ± 0,52 p 0,98 0,14 0,24 En el análisis PP (tabla 9.3) se observa una diferencia significativa en los porcentajes de FRI en el momento del alta hospitalaria en los pacientes del grupo I respecto a los pacientes de los grupos II y III (p= 0,02). Estos porcentajes se equiparan al mes de seguimiento. Las cifras de reticulocitos absolutos se encuentran elevadas en el momento del alta hospitalaria de los pacientes, siendo esta elevación cuantitativamente superior en los pacientes del grupo I. Estos valores disminuyen hasta alcanzar las cifras basales en los grupos II y III al mes de seguimiento, excepto en los pacientes que recibieron hierro intravenoso, donde permanecen elevadas en este punto del estudio, aunque sin alcanzar la significación estadística. Hierro intravenoso en Cirugía Cardíaca ~ 86 ~ Tabla 9.3: Evolución de los parámetros reticulocitarios en el análisis PP Grupo Ingreso Alta Hospitalaria Consulta Reticulocitos (cel/µL) I 83152 ± 31538 138549 ± 52490 90255 ± 36073 II 81798 ± 42147 129340 ± 51463 83067 ± 25904 III 78646 ± 30677 118105 ± 31382 80570 ± 31095 Total 81215 ± 35195 129324 ± 47129 85016 ± 31370 p 0,66 0,23 0,49 FRI (%) I 0,35 ± 0,07 0,48 ± 0,10 0,37 ± 0,06 II 0,35 ± 0,07 0,44 ± 0,08 0,37 ± 0,05 III 0,34 ± 0,07 0,45 ± 0,07 0,37 ± 0,06 Total 0,35 ± 0,07 0,46 ± 0,09 0,37 ± 0,06 p 0,60 0,02 0,91 Índice Reticulocitario I 1,4 ± 0,61 1,8 ± 0,77 1,4 ± 0,59 II 1,5 ± 0,93 1,7 ± 0,71 1,3 ± 0,45 III 1,4± 0,60 1,5 ± 0,44 1,2 ± 0,54 Total 1,4 ± 0,73 1,7 ± 0,67 1,3 ± 0,53 p 0,89 0,16 0,33 Tesis Doctoral Miguel Ángel Pico Picos ~ 87 ~ La evolución de estos parámetros se representa gráficamente en las figuras 7a, 7b y 7c. Fig 7a: Gráficos de evolución de las cifras de reticulocitos absolutos Hierro intravenoso en Cirugía Cardíaca ~ 88 ~ Fig 7b: Gráficos de evolución de la fracción de reticulocitos absolutos Tesis Doctoral Miguel Ángel Pico Picos ~ 89 ~ Fig 7c: Gráficos de evolución del índice de producción reticulocitaro Hierro intravenoso en Cirugía Cardíaca ~ 90 ~ 2.3. Evolución de los parámetros bioquímicos relacionados con el metabolismo del hierro. La determinación de los niveles del hierro, transferrina y ferritina se realizó en el momento de la inclusión de los pacientes en el ensayo, en el momento que abandonaron el hospital y en consulta, transcurrido un mes tras el alta hospitalaria. A continuación exponemos los datos de evolución de estas magnitudes bioquímicas a lo largo del estudio en las tres modalidades de análisis realizadas (tablas 10.1, 10.2 y 10.3). Tabla 10.1: Evolución del hierro, transferrina y ferritina en el análisis por ITT Grupo Ingreso Alta Hospitalaria Consulta Hierro (µg/dL) I 97,3 ± 43,22 52,8 ± 31,90 72,8 ± 33,70 II 90,4 ± 60,29 39,6 ± 23,40 61,0 ± 25,01 III 78,4 ± 31,95 39,7± 14,25 56,8± 24,21 Total 88,1 ± 47,97 44,7 ± 25,66 64,4 ± 29,13 p 0,08 0,002 0,02 Transferrina (mg/dL) I 258 ± 39,4 192 ± 34,5 217 ± 36,4 II 267 ± 36,3 207± 42,7 244 ± 33,4 III 262 ± 42,7 217 ± 40,3 243 ± 45,0 Total 262 ± 39,4 204 ± 40,1 233 ± 40,1 p 0,41 0,001 < 0,001 Ferritina (ng/mL) I 200 ± 148,8 1281 ± 499,0 607 ± 395,1 II 226 ± 218,3 567 ± 488,8 240 ± 209,5 III 166 ± 118,3 519 ± 387,8 224 ± 216,2 Total 198 ± 172,0 828 ± 586,0 379 ± 347,9 p 0,69 < 0,001 < 0,001 Tesis Doctoral Miguel Ángel Pico Picos ~ 91 ~ Tabla 10.2: Evolución del hierro, transferrina y ferritina en el análisis por ITTm Grupo Ingreso Alta Hospitalaria Consulta Hierro (µg/dL) I 98,2 ± 44,10 52,8 ± 31,90 73,2 ± 33,94 II 89,7 ± 61,53 39,6 ± 23,40 61,0 ± 25,01 III 77,8 ± 32,37 39,7 ± 14,25 56,8 ± 24,21 Total 87,8 ± 48,89 44,7 ± 25,66 64,5 ± 29,22 p 0,06 0,002 0,02 Transferrina (mg/dL) I 259 ± 39,9 192 ± 34,5 217 ± 36,8 II 266 ± 36,7 207 ± 42,7 244 ± 33,4 III 262 ± 42,4 217 ± 40,3 243 ± 45,0 Total 262 ± 39,5 204 ± 40,1 233 ± 40,2 p 0,55 0,001 < 0,001 Ferritina (ng/mL) I 195 ± 148,5 1281 ± 499,0 611 ± 398,0 II 233 ± 221,3 567 ± 488,8 240 ± 209,5 III 164 ± 119,9 519 ± 387,8 224 ± 216,2 Total 199 ± 174,1 828 ± 585,9 378 ± 349,1 p 0,63 < 0,001 < 0,001 Hierro intravenoso en Cirugía Cardíaca ~ 92 ~ Tabla 10.3: Evolución del hierro, transferrina y ferritina en el análisis PP Grupo Ingreso Alta Hospitalaria Consulta Hierro (µg/dL) I 88,3 ± 45,33 53,0 ± 32,62 71,4 ± 32,47 II 84,3 ± 66,00 37,1 ± 16,61 61,3 ± 25,69 III 77,4 ± 32,36 40,0 ± 14,56 54,9 ± 23,69 Total 83,3 ± 51,45 43,8 ± 24,20 63,1 ± 28,43 p 0,51 0,001 0,02 Transferrina (mg/dL) I 260 ± 38,7 194 ± 34,7 217 ± 32,8 II 267 ± 37,8 208 ± 43,5 245 ± 31,9 III 265 ± 42,1 218 ± 39,8 243 ± 46,0 Total 264 ± 39,3 206 ± 40,2 234 ± 39,0 p 0,67 0,005 < 0,001 Ferritina (ng/mL) I 193 ± 164,2 1312 ± 501,5 598 ± 382,9 II 230 ± 211,4 566 ± 495,3 236 ± 206,4 III 169 ± 126,9 485 ± 330,6 219 ± 221,7 Total 199 ± 174,0 812 ± 589,7 364 ± 336,9 p 0,70 < 0,001 < 0,001 En las tres modalidades de análisis se observan diferencias estadísticamente significativas entre el grupo I (hierro iv) y los grupos II y III de tratamiento del ensayo en las variables bioquímicas implicadas en el metabolismo del hierro (hierro, transferrina y ferritina), tanto en el momento del alta hospitalaria de los pacientes como en la visita de seguimiento, siendo los niveles de hierro y ferritina en el grupo I superiores a los detectados en los grupos II y III. De manera inversa, como es lógico ocurre si hablamos de la transferrina, que son más elevados en el grupo III. A continuación mostraremos los gráficos de evolución de estos parámetros y analizaremos más detalladamente los resultados obtenidos respecto a estas variables (Fig 8a, 8b y 8c). Tesis Doctoral Miguel Ángel Pico Picos ~ 93 ~ Fig 8a: Gráficos de evolución del hierro Hierro intravenoso en Cirugía Cardíaca ~ 100 ~ Tabla 11.2a: Tablas evolución parámetros hematológicos y coagulación en el análisis por ITTm Grupo Ingreso Ingreso UVI Alta UVI Alta Hospitalaria Consulta Leucocitos (*103/µL) I 7,0 ± 2,34 10,8 ± 4,17 9,7 ± 3,77 9,3 ± 3,09 7,6 ± 2,30 II 7,8 ± 3,12 11,5 ± 4,75 10,8 ± 4,34 9,8 ± 3,62 8,7 ± 4,54 III 7,5 ± 1,74 10,6 ± 3,61 10,2 ± 3,63 9,4 ± 2,40 8,3 ± 2,26 Total 7,4 ± 2,49 11,0 ± 4,21 10,2 ± 3,94 9,5 ± 3,07 8,2 ± 3,26 p 0,18 0,53 0,23 0,61 0,16 Plaquetas (*103/µL) I 232 ± 61,5 116 ± 44,6 164 ± 111,1 324 ±148,8 280 ± 83,4 II 247 ± 82,4 125 ± 47,3 165 ± 88,7 331 ± 156,9 287 ± 76,1 III 241 ± 75,1 123 ± 59,3 181 ± 101,0 355 ± 155,8 301 ± 83,7 Total 240 ± 73,3 121 ± 50,4 170 ± 100,5 336 ± 153,5 288 ± 80,9 p 0,71 0,56 0,32 0,41 0,49 Protrombina Actividad (%) I 101 ± 17,5 64,9 ± 13,25 73,6 ± 20,40 82,7 ± 27,00 75,6 ± 34,11 II 93 ± 22,4 63,3 ± 13,39 72,6 ± 19,28 78,9 ± 25,77 79,2 ± 33,60 III 99 ± 18,8 66,0 ± 15,81 78,3 ± 17,56 87,3 ± 26,03 83,5 ± 28,57 Total 98 ± 19,9 64,7 ± 14,12 74,8 ± 19,20 83,0 ± 26,37 79,1 ± 32,33 p 0,06 0,43 0,24 0,21 0,62 Fibrinógeno (ng/mL) I 397 ± 70,3 291 ± 109,0 648 ± 151,0 557 ± 112,4 459 ± 138,1 II 415 ± 64,6 306 ± 95,5 605 ± 149,2 565 ± 137,2 445 ± 80,7 III 421 ± 89,8 300 ± 104,6 576 ± 153,5 518 ± 90,7 457 ± 112,7 Total 411 ± 75,6 299 ± 102,8 610 ± 153,3 547 ± 115,4 453 ± 113,1 p 0,33 0,43 0,03 0,13 0,76 Tesis Doctoral Miguel Ángel Pico Picos ~ 101 ~ Tabla 11.2b: Tablas evolución parámetros bioquímicos en el análisis por ITTm Grupo Ingreso Ingreso UVI Alta UVI Alta Hospitalaria Consulta Creatinina (mg/dL) I 0,9 ± 0,26 0,9 ± 0,28 0,9 ± 0,29 0,9 ± 0,42 0,9± 0,30 II 0,9 ± 0,26 0,9 ± 0,27 0,9 ± 0,35 1,1 ± 0,67 1,0 ± 0,40 III 0,9 ± 0,29 0,9 ± 0,33 1,0 ± 0,45 1,0 ± 0,48 1,1 ± 0,85 Total 0,9 ± 0,27 0,9 ± 0,29 0,9 ± 0,37 1,0 ± 0,53 1,0 ± 0,54 p 0,68 0,54 0,80 0,17 0,53 Ácido Fólico (ng/mL) I 7,0 ± 3,72 * * * * II 6,7 ± 3,30 * * * * III 6,9 ± 3,45 * * * * Total 6,9 ± 3,48 * * * * p 0,97 * * * * Vitamina B12 (pg/mL) I 366 ± 155,6 * * * * II 402 ± 267,3 * * * * III 406 ± 212,8 * * * * Total 391 ± 216,2 * * * * p 0,75 * * * * Hierro intravenoso en Cirugía Cardíaca ~ 102 ~ Tabla 11.3a: Tablas evolución parámetros hematológicos y coagulación en el análisis PP Grupo Ingreso Ingreso UVI Alta UVI Alta Hospitalaria Consulta Leucocitos (*103/µL) I 7,2 ± 2,47 10,9 ± 4,17 9,8 ± 3,06 9,4 ± 3,10 7,7 ± 2,43 II 7,7 ± 3,12 11,4 ± 4,07 10,3 ± 3,33 9,9 ± 3,64 8,8 ± 4,77 III 7,5 ± 1,72 10,2 ± 3,10 10,2 ± 3,05 9,4 ± 2,39 8,4 ± 2,34 Total 7,5 ± 2,50 10,9 ± 3,82 10,1 ± 3,14 9,5 ± 3,08 8,3 ± 3,42 p 0,38 0,40 0,69 0,75 0,26 Plaquetas (*103/µL) I 236 ± 52,3 121± 44,5 154 ± 100,6 323 ± 132,0 285 ± 82,5 II 250 ± 84,2 128 ± 49,8 159 ± 77,2 329 ± 151,8 286 ± 79,0 III 240 ± 80,5 122 ± 58,4 173 ± 97,1 343 ± 152,9 294 ± 77,2 Total 242 ± 73,4 123 ± 50,9 162 ± 91,8 332 ± 145,1 288 ± 79,2 p 0,89 0,56 0,39 0,77 0,74 Protrombina Actividad (%) I 99 ± 17,7 67,4 ± 12,04 74,2 ± 19,96 82,9 ± 27,25 74,1± 35,61 II 93 ± 23,5 65,4 ± 12,66 75,1 ± 18,23 79,8 ± 25,65 79,0 ± 34,12 III 99 ± 17,8 66,2 ± 13,24 79,9 ± 16,28 87,7 ± 24,62 82,6 ± 29,02 Total 97 ± 20,0 66,3 ± 12,60 76,4 ± 18,26 83,5 ± 25,92 78,3 ± 33,15 p 0,21 0,72 0,28 0,32 0,67 Fibrinógeno (ng/mL) I 391 ± 59,5 307 ± 111,1 670 ± 142,0 557 ± 112,0 456 ± 142,7 II 414 ± 69,8 317 ± 89,2 617± 142,5 561 ± 137,1 437 ± 80,2 III 419 ± 94,1 299 ± 99,6 588 ± 148,7 516 ± 91,5 460 ± 114,8 Total 408 ± 76,2 308 ± 100,0 625 ±147,4 546 ± 115,6 451 ± 116,2 p 0,28 0,28 0,02 0,20 0,76 Tesis Doctoral Miguel Ángel Pico Picos ~ 103 ~ Tabla 11.3b: Tablas evolución parámetros bioquímicos en el análisis PP Grupo Ingreso Ingreso UVI Alta UVI Alta Hospitalaria Consulta Creatinina (mg/dL) I 0,9 ± 0,23 0,9 ± 0,27 0,9 ± 0,23 0,9 ± 0,25 0,9 ± 0,28 II 0,9 ± 0,28 0,9 ± 0,28 0,9 ± 0,29 1,0 ± 0,67 1,0 ± 0,42 III 0,9 ± 0,30 0,9 ± 0,34 1,0 ± 0,44 1,0 ± 0,50 1,1 ± 0,88 Total 0,9 ± 0,27 0,9 ± 0,30 0,9 ± 0,34 1,0 ± 0,51 1,0 ± 0,57 p 0,67 0,68 0,83 0,51 0,83 Ácido Fólico (ng/mL) I 6,7 ± 3,49 * * * * II 6,4 ± 3,33 * * * * III 7,0 ± 3,59 * * * * Total 6,7 ± 3,46 * * * * p 0,62 * * * * Vitamina B12 (pg/mL) I 364 ± 150,5 * * * * II 406 ± 297,0 * * * * III 393 ± 215,0 * * * * Total 388 ± 228,1 * * * * p 0,96 * * * * 2.5. Evolución del porcentaje de pacientes no anémicos En la figura 9 se muestra la recuperación de la anemia postoperatoria en relación a la distribución de pacientes no anémicos en el momento de la salida de la UVI y en la visita en consulta (al mes tras el alta hospitalaria). Se observa un mayor porcentaje de pacientes no anémicos, en la visita de consulta, en los pacientes tratados con hierro intravenoso (grupo I) u oral (grupo II) respecto a los pacientes que recibieron placebo (grupo III), aunque estas diferencias no son significativas a nivel estadísticos en ninguna de las modalidades de análisis estudiadas. Hierro intravenoso en Cirugía Cardíaca ~ 104 ~ Fig 9: Representación gráfica del porcentaje de pacientes no anémicos Tesis Doctoral Miguel Ángel Pico Picos ~ 105 ~ 3. VALORACIÓN DEL SANGRADO En la tabla 12 se muestran los datos de sangrado postoperatorio en las primeras 24 horas y el sangrado total postoperatorio. Los volúmenes recogidos fueron similares entre los tres grupos de pacientes del ensayo para las tres modalidades de análisis llevadas a cabo. Tabla 12: Sangrado postoperatorio ITT (n=210) Gr I (n=72) Gr II (n=73) Gr III (n=65) Total p Sangrado 24 h (mL) 776 ± 739,5 719 ± 598,9 711 ± 525,1 737 ± 630,3 0,58 Sangrado Total (mL) 1384 ± 1475,3 1751 ± 2109,1 1507 ± 1858,6 1549 ± 1829,3 0,71 ITTm (n=200) Gr I (n=68) Gr II (n=69) Gr III (n=63) Total p Sangrado 24 h (mL) 786 ± 746,9 740 ± 603,7 707 ± 603,7 746 ± 635,7 0,70 Sangrado Total (mL) 1392 ± 1495,8 1801 ± 2141,7 1511 ± 1874,0 1570 ± 1852,6 0,55 PP (n=159) Gr I (n=53) Gr II (n=54) Gr III (n=52) Total p Sangrado 24 h (mL) 670 ± 537,6 679 ± 451,8 621 ± 300,5 658 ± 441,9 0,55 Sangrado Total (mL) 1128 ± 1082,2 1271 ± 925,0 1136 ± 716,0 1179 ± 921,2 0,46 4. VALORACIÓN DE LAS TRANSFUSIONES SANGUÍNEAS A continuación se exponen los datos obtenidos, en cuanto a las necesidades de concentrados de hematíes ([RBC]) requeridos por los pacientes incluidos en el ensayo (tablas 13.1, 13.2 y 13.3). No se observan diferencias en los requerimientos transfusionales en los tres grupos de tratamiento en las tres modalidades de análisis en cuanto al número de pacientes que los precisaron (tabla 13.1) ni tampoco considerando el número de unidades de [RBC] requeridas por paciente (tabla 13.2). Hierro intravenoso en Cirugía Cardíaca ~ 106 ~ Tabla 13.1: Distribución de pacientes que precisaron transfusión de concentrados de hematíes ITT (n=210) Gr I (n=72) Gr II (n=73) Gr III (n=65) Total p Transfusiones [RBC]: nº pacientes (%) Qx 13 (18,3) 13 (10,1) 9 (14,1) 35 (16,9) 0,56 UVI 30 (41,7) 36 (50,0) 29 (45,3) 95 (45,7) 0,36 Planta 4 (5,7) 7 (10,4) 6 (9,8) 17 (8,6) 0,64 Totales 36 (50,0) 42 (57,5) 34 (52,3) 112 (53,3) 0,65 ITTm (n=200) Gr I (n=68) Gr II (n=69) Gr III (n=63) Total p Transfusiones [RBC]: nº pacientes (%) Qx 13 (19,4) 12 (17,6) 9 (14,3) 33 (16,7) 0,55 UVI 28 (41,2) 35 (51,5) 29 (46,0) 92 (46,2) 0,30 Planta 4 (6,1) 7 (11,1) 6 (10,0) 17 (9,0) 0,63 Totales 34 (50,0) 40 (58,0) 34 (54,0) 108 (54,0) 0,60 PP (n=159) Gr I (n=53) Gr II (n=54) Gr III (n=52) Total p Transfusiones [RBC]: nº pacientes (%) Qx 7 (13,5) 6 (11,1) 6 (11,5) 19 (12,0) 0,85 UVI 14 (26,4) 23 (42,6) 21 (40,4) 58 (36,5) 0,50 Planta 3 (5,7) 5 (9,3) 6 (11,5) 14 (8,8) 0,64 Totales 20 (37,7) 27 (50,0) 26 (50,0) 73 (45,9) 0,34 La mayor parte de los requerimientos transfusionales de los pacientes tuvieron lugar durante la estancia en la UVI, tanto en nº de pacientes como en la cantidad de unidades transfundidas por paciente y sólo un pequeño porcentaje de los mismos necesitaron de su administración durante su estancia en la planta de hospitalización. En el análisis PP, se observa un menor porcentaje de pacientes que necesitaron transfusión de [RBC] en el grupo I de tratamiento que en los grupos II y III, aunque está diferencia no mostró significación estadística ( 37,7% vs 50,0%; p = 0,34). Tesis Doctoral Miguel Ángel Pico Picos ~ 107 ~ Tabla 13.2: Unidades de concentrados de hematíes transfundidas por paciente ITT (n=210) Gr I (n=72) Gr II (n=73) Gr III (n=65) Total p Transfusiones [RBC]: u/pac Qx 0,48 ± 1,46 0,33 ± 0,91 0,21 ± 0,61 0,34 ± 0,99 0,70 UVI 1,64 ± 3,33 2,13 ± 4,24 1,82 ± 3,17 1,86 ± 3,58 0,60 Planta 0,13 ± 0,59 0,19 ± 0,68 0,15 ± 0,48 0,16 ± 0,59 0,59 Totales 2,25 ± 3,79 2,66 ± 4,81 2,18 ± 3,32 2,36 ± 3,97 0,94 ITTm (n=200) Gr I (n=68) Gr II (n=69) Gr III (n=63) Total p Transfusiones [RBC]: u/pac Qx 0,49 ± 1,48 0,33 ± 0,93 0,22 ± 0,61 0,35 ± 1,00 0,72 UVI 1,67 ± 3,37 2,23 ± 4,32 1,85 ± 3,18 1,92 ± 3,62 0,49 Planta 0,13 ± 0,60 0,20 ± 0,69 0,15 ± 0,48 0,16 ± 0,59 0,58 Totales 2,30 ± 3,83 2,77 ± 4,89 2,22 ± 3,34 2,43 ± 4,02 0,90 PP (n=159) Gr I (n=53) Gr II (n=54) Gr III (n=52) Total p Transfusiones [RBC]: u/pac Qx 0,29 ± 0,83 0,22 ± 0,66 0,21 ± 0,61 0,24 ± 0,70 0,92 UVI 0,79 ± 1,67 1,72 ± 4,14 1,31 ± 2,36 1,27 ± 2,72 0,22 Planta 0,10 ± 0,41 0,17 ± 0,64 0,17 ± 0,51 0,15 ± 0,52 0,58 Totales 1,17 ± 1,90 2,11 ± 4,56 1,69 ± 2,51 1,66 ± 3,00 0,50 En la tabla 13.3 se desglosa la distribución de pacientes incluidos en el estudio en función de las unidades transfundidas en cada grupo de tratamiento, incluyendo también los pacientes que no necesitaron transfusión. Tampoco se observan diferencias en este apartado, entre los 3 grupos de tratamiento del ensayo para las 3 modalidades de análisis. Hierro intravenoso en Cirugía Cardíaca ~ 108 ~ Tabla 13.3: Distribución del número y porcentaje de pacientes por unidades transfundidas ITT (n=210) Gr I (n=72) Gr II (n=73) Gr III (n=65) Total p [RBC]: nº pac (%) 0 Unidades 36 (50,0) 31 (42,5) 31 (47,7) 98 (46,7) 0,50 1 Unidad 4 (5,6) 10 (13,7) 4 (6,2) 18 (8,6) 2 Unidades 13 (18,1) 9 (12,3) 15 (23,1) 36 (17,1) 3 Unidades 3 (4,2) 6 (8,2) 1 (1,4) 10 (4,8) 4 Unidades 4 (5,6) 2 (2,7) 2 (3,1) 8 (3,8) 5 Unidades 2 (2,8) 2 (2,7) 3 (4,6) 7 (3,3) > 5 Unidades 10 (13,9) 13 (17,8) 9 (13,8) 33 (15,7) ITTm (n=200) Gr I (n=68) Gr II (n=69) Gr III (n=63) Total p [RBC]: nº pac (%) 0 Unidades 34 (50,0) 29 (42,0) 29 (46,0) 92 (46,0) 0,49 1 Unidad 3 (4,4) 8 (11,6) 4 (6,3) 15 (7,5) 2 Unidades 13 (19,1) 9 (13,0) 15 (23,8) 37 (18,5) 3 Unidades 3 (4,4) 6 (8,7) 1 (1,6) 10 (5,0) 4 Unidades 3 (4,4) 2 (2,9) 2 (3,2) 7 (3,5) 5 Unidades 2 (2,9) 2 (2,9) 3 (4,8) 7 (3,5) > 5 Unidades 10 (14,7) 13 (18,8) 9 (14,3) 32 (16,0) PP (n=159) Gr I (n=53) Gr II (n=54) Gr III (n=52) Total p [RBC]: nº pac (%) 0 Unidades 33 (62,3) 27 (50,0) 27 (50,0) 86 (54,1) 0,45 1 Unidad 2 (3,8) 8 (14,8) 8 (14,8) 14 (8,8) 2 Unidades 9 (17,0) 7 (13,0) 7 (13,0) 28 (17,6) 3 Unidades 3 (5,7) 5 (9,3) 5 (9,3) 9 (5,7) 4 Unidades 3 (5,7) 1 (1,9) 1 (1,9) 6 (3,8) 5 Unidades 1 (1,9) 1 (1,9) 1 (1,9) 4 (2,5) > 5 Unidades 2 (3,8) 5 (9,3) 5 (9,3) 12 (7,5) Así mismo, se evaluó la recuperación de la anemia en los pacientes que recibieron transfusiones de concentrados de hematíes y los que no las recibieron. Para ello, se determinaron las cifras medias de Hb en 2 momentos concretos del período postoperatorio (alta de la UVI y al mes de seguimiento en consulta). Tesis Doctoral Miguel Ángel Pico Picos ~ 109 ~ Encontramos diferencias significativas en las medias de hemoglobina entre los pacientes no transfundidos y los transfundidos, tanto en el momento de la salida de la UVI como al mes de seguimiento en consulta en las tres modalidades de análisis. Al hacer la comparación por grupos, encontramos que estas diferencias se producen entre los pacientes del grupo I (10,3 vs 9,6; p= 0,04 en los análisis ITT e ITTm y 10,2 vs 9,6; p= 0,04 en el análisis PP), pero no en los pacientes del grupo II y III en en momento de la salida de la UVI. En referencia a los valores de Hb en la consulta, se encuentran diferencias en el grupo I (13,2 vs 12,2; p= 0,03, en ITT e ITTm y 13,0 vs 12,0; p= 0,02 en el análisis PP) y en el grupo II (12,9 vs 12,0; p= 0,01 en ITT e ITTm y 12,9 vs 12,1; p= 0,02 en el análisis PP) pero no en el grupo III. Tabla 13.4: Niveles medios de hemoglobina entre pacientes transfundidos y no transfundidos Hemoglobina(g/dL) ITT(n=210) ITTm (n=200) PP (n=159) UVI Consulta UVI Consulta UVI Consulta Transfusiones No 10,3 ± 1,28 12,8 ± 1,19 10,3 ± 1,29 12,8 ± 1,20 10,3 ± 1,31 12,8 ± 1,19 SI 9,8 ± 1,12 12,2 ±1,34 9,8 ± 1,13 12,2 ± 1,34 9,8 ± 1,02 12,1 ± 1,30 p 0,01 0,004 0,01 0,003 0,02 0,001 5. VALORACIÓN DE LAS COMPLICACIONES INFECCIOSAS Y EXITUS Hubo aproximadamente un 8% de pacientes que presentaron neumonía y un 7% de sepsis entre la población incluida en los análisis por ITT e ITTm con un 6% de fallecimientos. No se observaron diferencias significativas entre los 3 grupos de tratamiento. Estos porcentajes se redujeron hasta aproximadamente un 3% en el caso de las complicaciones por neumonía y sepsis en los pacientes incluidos en el análisis PP (tabla 14.1). Hierro intravenoso en Cirugía Cardíaca ~ 116 ~ 2. EVALUACIÓN DE PARÁMETROS RETICULOCITARIOS Los resultados observados en los parámetros reticulocitarios (recuento de reticulocitos absolutos, fracción de reticulocitos inmaduros (FRI) e índice de producción reticulocitaria (IPR)) muestran un claro incremento en el momento del alta hospitalaria (entre el 10º y 15º días tras la cirugía) y un descenso hasta prácticamente sus valores basales a las 4 semanas después del alta hospitalaria. Los tres parámetros presentan cifras más elevadas en los pacientes del grupo tratado con hierro iv (grupo I) pero sin ser esta diferencia significativa a nivel estadístico en ninguna de las tres modalidades de análisis, exceptuando la FRI en el momento del alta hospitalaria en el análisis PP (p= 0,02). La razón de por qué la diferencia en la FRI no resulta significativa en los análisis por ITT e ITTm podría ser debido a que están incluidos pacientes que no cumplieron el protocolo del ensayo y no recibieron la totalidad de las dosis de hierro establecidas. La elevación de las cifras de reticulocitos absolutos, se pone de manifiesto en otros ensayos publicados con resultados similares a los observados en nuestro estudio (131). Sin embargo, en otros estudios (124,162), sí se observaron diferencias significativas en los pacientes pacientes tratados con hierro intravenoso. Esta diferencia respecto a nuestros resultados puede ser debida a que en estos estudios se determinó el pico máximo en el recuento reticulocitario entre los días 5 y 7 postquirúrgicos, argumentando que la administración de hierro iv favoreció un inicio más rápido del efecto eritropoyético ya que evita o previene el déficit funcional de hierro habitual en estas situaciones y estimula la síntesis de eritropoyetina endógena. También es posible que esta diferencia sea debida a las diferentes dosis de hierro utilizadas (162) o a la administración concomitante de rhEPO (124). El incremento de la fracción de reticulocitos inmaduros y del índice de producción reticulocitario observados en el momento del alta hospitalaria, son indicativos de una respuesta eritropoyética incrementada. Estos parámetros se encuentran ligeramente más elevados en los pacientes del grupo I (hierro iv), respecto a los pacientes de los grupos II y III. Resultados similares se observan en el estudio de Madi-Jebara y cols. (131). Tesis Doctoral Miguel Ángel Pico Picos ~ 117 ~ 3. EVALUACIÓN DE PARÁMETROS DEL METABOLISMO DEL HIERRO La importancia de disponer de unos niveles de hierro adecuados para hacer frente a una eritropoyesis acelerada, inducida por la importante pérdida sanguínea aguda que se produce tras la cirugía cardíaca, es vital para una rápida corrección de la anemia postoperatoria. Por esta razón, en este estudio se determinaron los niveles de los parámetros relacionados con el metabolismo del hierro en distintos momentos a lo largo del ensayo clínico. Observamos un descenso de la sideremia respecto a los niveles basales en los tres grupos de tratamiento en el momento del alta hospitalaria, llegando a niveles de hipoferremia con unas cifras de saturación de la transferrina por debajo del 20%, que se relaciona con la estimulación de la eritropoyesis secundaria a la anemia aguda postoperatoria. Este descenso fue significativamente menos acusado en el grupo I de tratamiento (hierro iv), respecto a los otros dos grupos (p< 0,01). Estos resultados se justifican por la mayor biodisponibilidad que presenta el hierro parenteral. Además, la paridad en los niveles de hierro en los grupos de tratamiento II y III en este instante del estudio, puede deberse a la respuesta inflamatoria desencadenada por la cirugía (1), que provoca la inhibición de la absorción del hierro a nivel intestinal mediado por la hepcidina (79,80,94-99). Se aprecia una elevación de los valores observados en la visita en consulta (al mes de seguimiento) tras el alta hospitalaria, manteniéndose la diferencia entre el grupo I respecto al II y III (p= 0,02). Por otra parte, también se observa un evidente incremento de las reservas de hierro, en forma de ferritina, en los pacientes tratados con hierro intravenoso respecto a los pacientes tratados con hierro oral y placebo (p< 0,001). Los niveles de ferritina se incrementan rápidamente, alcanzando un pico máximo en el momento del alta hospitalaria (entre el 10º y 15º día postoperatorio) y luego acusan un descenso significativo en la visita de consulta, manteniéndose las diferencias entre los pacientes del grupo I respecto a los grupos II y III. Estos resultados son compatibles con los hallados en estudios similares en cirugía cardíaca (131,162). Cabe destacar que las cifras de ferritina entre los grupos II (hierro oral) y III (placebo) son similares en estos dos momentos del ensayo, por lo que la elevación Hierro intravenoso en Cirugía Cardíaca ~ 118 ~ que se produce en el momento del alta hospitalaria podría deberse a la condición de reactante de fase aguda de esta molécula. El acusado descenso de los niveles de ferritina en la visita al mes de seguimiento podría tener una doble explicación. Por una parte, debido al consumo de hierro necesario para la síntesis de hemoglobina y, por otra parte, al restablecimiento del estado normal tras la respuesta inflamatoria desencadenada por la cirugía. Estos resultados son similares en los tres tipos de análisis realizados (ITT, ITTm y PP). 4. EVALUACIÓN DE PACIENTES NO ANÉMICOS En el estudio de Johansson (162), compararon el porcentaje de pacientes no anémicos entre el grupo de tratamiento con hierro intravenoso y el grupo control con placebo, en el 5º día postoperatorio y 4 semanas después de la intervención. Observaron que el porcentaje de pacientes no anémicos a las 4 semanas tras la cirugía en el grupo tratado con hierro, era significativamente mayor que en el grupo placebo (38,5% vs 8%; p< 0,05). En nuestro estudio realizamos la misma comparativa en el momento del alta de la UVI (5 días tras la intervención) y al mes tras el alta hospitalaria, donde observamos un mayor porcentaje de pacientes no anémicos en los grupos I (hierro iv) y grupo II (hierro oral) frente al grupo III (placebo), aunque estas diferencias no fueron significativas en ninguno de los tipos de análisis realizados (56,1% vs 50,9% vs 41,7%; p= 0,33 en el análisis por ITT, 55,4% vs 49,1% vs 42,6%; p= 0,43 en el análisis por ITTm y 52,1% vs 51,0% y 39,5%; p= 0,42 en al análisis PP). No se encontraron diferencias entre grupos al 5º día tras la intervención de quirúrgica ni en el estudio de Johanson ni en nuestro estudio. 5. EVALUACIÓN DE LOS REQUERIMIENTOS TRANSFUSIONALES Una de las principales prioridades en el manejo de los pacientes sometidos a cirugía cardíaca es evitar o minimizar la necesidad de transfusiones sanguíneas que se genera en este tipo de intervenciones. Ha sido ampliamente demostrada la relación Tesis Doctoral Miguel Ángel Pico Picos ~ 119 ~ existente entre las transfusiones sanguíneas alogénicas (TSA) y el incremento del riesgo de infecciones postoperatorias, de la morbi-mortalidad y de la estancia hospitalaria (38-41,164-166). Por este motivo, uno de los objetivos planteados en nuestro ensayo fue el de valorar las necesidades transfusionales de los pacientes. No encontramos diferencias significativas entre los tres grupos de tratamiento, en cuanto al número de pacientes que precisaron TSA ni en el número de unidades de concentrados de hematíes requeridas por paciente, tanto en quirófano como postoperatoriamente. Estos resultados están en consonancia con los hallados en otros estudios realizados en cirugía cardíaca (124,162). Por el contrario, existen multitud de estudios como el de Theusinger (118), Cuenca (120,121), García-Erce (122) y Serrano-Trenas (123) en cirugía ortopédica y traumática (COT) y, Okuyama (103) en cirugía colorrectal que demuestran que la administración de hierro iv es efectivo en la reducción de las necesidades de TSA de estos pacientes. Aunque no se observaron diferencias significativas en nuestro estudio, cabe mencionar que sí se observó una ligera disminución tanto en el porcentaje de pacientes como en el número de concentrados de hematíes requeridos en los pacientes del grupo I (hierro iv) respecto a los pacientes de los grupos II y III en los pacientes incluidos en el análisis PP (37,7% vs 50,0% en los grupos II y III y 1,17 u/pac vs 2,11 u/pac vs 1,69 u/pac en los grupos I, II y III respectivamente). Esta diferencia cuantitativa no se observa en los análisis por ITT e ITTm, posiblemente porque en estos análisis se incluyen también a los pacientes que no han recibido la totalidad del tratamiento con hierro. Otro hecho destacable es la diferencia encontrada en los niveles de hemoglobina entre los pacientes que no precisaron transfusiones sanguíneas y los que sí las recibieron. Observamos unos niveles de hemoglobina mayores en los pacientes que no necesitaron concentrados de hematíes en el momento del alta de la UVI (p= 0,01 en ITT e ITTm y p= 0,02 en PP). En el análisis por grupos se observa esta diferencia en los pacientes del grupo I (hierro iv) (p=0,04 en los tres tipos de análisis) pero no en los pacientes del grupo II (hierro oral) y grupo III (placebo). Esta diferencia se mantiene en el momento de la consulta, al mes de seguimiento (p= 0,004 en ITT, Hierro intravenoso en Cirugía Cardíaca ~ 120 ~ p= 0,003 en ITTm y p= 0,001 en PP). En este punto del ensayo, observamos que la diferencia de Hb entre pacientes no transfundidos y transfundidos se produce además de en el grupo I (p= 0,03 en ITTe ITTm y p= 0,02 en PP), en el grupo II (p= 0,01 en ITT e ITTm y p= 0,02 en PP). Los mayores niveles de Hb alcanzados en los pacientes no trasnfundidos a la salida de la UVI podría justificarse debido a que los pacientes que recibieron transfusiones tuvieron una caída de la hemoglobina por debajo de los 8 gr/dL y sólo recibieron las unidades necesarias para el restablecimiento de la anemia severa y situarse en cifras entre 8-10 gr/dL. Por otra parte, la diferencia encontrada en los pacientes del grupo I, podría estar condicionada a la administración de hierro iv, que proporciona una mayor biodisponibilidad de hierro que resulta imprescindible para una adecuada síntesis de Hb en situaciones donde la eritropoyesis está incrementada como la que se plantea tras una cirugía cardíaca. Respecto a las diferencias encontradas en la Hb entre los pacientes no transfundidos y transfundidos del grupo II al mes de seguimiento en consulta, podría estar justificada porque estos pacientes continuaron con el tratamiento con hierro oral hasta la visita en consulta. 6. EVALUACIÓN DE LAS COMPLICACIONES INFECCIOSAS Y ÉXITUS No se observaron diferencias significativas respecto a las complicaciones de origen infeccioso (neumonía, sepsis, infección de herida quirúrgica y fiebre) y fallecimientos entre los tres grupos de tratamiento en ninguna de las modalidades de análisis. Como es conocido que las transfusiones se relacionan con las complicaciones postoperatorias y mortalidad, realizamos el análisis comparativo de las unidades transfundidas en los pacientes que sufrieron complicaciones infecciosas o fallecieron durante el período postoperatorio frente a los pacientes que no sufrieron este tipo de eventos adversos. A los pacientes que presentaron procesos infecciosos, se les administraron más unidades de concentrados de hematíes que a los que no tuvieron Tesis Doctoral Miguel Ángel Pico Picos ~ 121 ~ eventos infecciosos. En el caso de sepsis (9,4 vs 1,9; p< 0,001 en análisis por ITT e ITTm y 4,5 vs 1,6; p= 0,04 en el análisis PP) y en el caso de neumonía (9,7 vs 1,8; p< 0,001 en los análisis por ITT e ITTm y 8,2 vs 1,5; p= 0,006 en el análisis PP). Estudios previos en COT (122,123) observan una disminución del riesgo de infección al disminuir la necesidad de TSA. Así mismo, Banbury (164) en un estudio en cirugía cardíaca, observó una relación directa entre el número de unidades de concentrado de hematíes ([RBC]) transfundidas y el incremento del riesgo de infección postoperatoria. En relación con la mortalidad, no se observaron diferencias significativas en la cantidad de unidades transfundidas entre los pacientes que fallecieron y los que no, aunque los pacientes que fallecieron recibieron 2 unidades más de sangre que los pacientes que sobrevivieron (4,3 vs 2,3 unidades, respectivamente). 7. EVALUACIÓN DE LA ESTANCIA POSTOPERATORIA Otro de los objetivos a valorar en este ensayo ha sido si la administración de hierro intravenoso podría disminuir los días de estancia postoperatoria de los pacientes sometidos a cirugía cardíaca programada. La estancia media postoperatoria tanto en UVI como en planta y la total (UVI + planta) fue superior en los pacientes incluidos en los análisis por ITT e ITTm, con cifras de estancia media de aproximadamente 6, 11 y 18 días en UVI, planta y total respectivamente, frente a los 4,5, 7,4 y 12 días que presentaron los pacientes que cumplieron estrictamente el protocolo del ensayo. No existieron diferencias significativas entre los tres grupos de tratamiento en las tres modalidades de análisis, exceptuando la estancia en planta postoperatoria donde las diferencias fueron significativas en el análisis PP (p= 0,03), aunque en la estancia total no se observaron. Cuando realizamos el análisis por grupos pareados, se observó que esta diferencia significativa estaba presente entre los pacientes del grupo I frente al grupo II (p= 0,04) y al grupo III (p= 0,01). No se hallaron diferencias en la estancia en planta postoperatoria entre los pacientes aleatorizados al grupo II y grupo III de tratamiento. Hierro intravenoso en Cirugía Cardíaca ~ 122 ~ La estancia media en los análisis por ITT e ITTm fue superior en los grupos I (hierro iv) y III de tratamiento (placebo). Esto fue debido a que dos pacientes del grupo I de tratamiento presentaron multicomplicaciones postoperatorias con shock séptico y fallo multiorgánico que precisaron una estancia muy prolongada en la UVI (75 y 80 días). Por otra parte, hubo dos pacientes (1 paciente en el grupo I y otro en el grupo III) que presentaron encefalopatía anóxica y permanecieron ingresados en el hospital durante 237 y 535 días respectivamente, a la espera de traslado a un hospital de crónicos. Eliminando estos pacientes del análisis las estancias medias totales, por considerarse “outliers” se redujeron los días de estancia a cifras de 5,5, 7,9 y 13,4 días en UVI, planta y estancia total postoperatoria, respectivamente. Así mismo, la estancia de los pacientes del grupo I fue ligeramente inferior, entre 1,5 y 2 días, respecto a los pacientes de los grupos II y III ( 12,2 vs 14,2 vs 13,8 días en el grupo I, II y III respectivamente), sin alcanzar estas diferencias significación estadística. Nuestros resultados están en concordancia con los observados por otros autores como Karkouti (124) y Serrano-Trenas (123), donde la administración de hierro iv asociado o no, con agentes estimuladores de la eritropoyesis (AEE), no reduce la estancia hospitalaria. Sin embargo, Cuenca (121), sí que observó una disminución de la estancia hospitalaria en pacientes tratados con hierro intravenoso en cirugía de cadera. Cabe destacar que los pacientes del grupo I en los análisis por ITT e ITTm (eliminando los pacientes extremos que comentamos en el párrafo anterior) y los incluidos en el análisis PP, necesitaron menor tiempo de estancia en la UVI que los pacientes del grupo II y III. La estancia en planta postoperatoria fue también inferior en los pacientes del grupo I comparado con los pacientes del grupo II y III. Este hecho puede estar justificado porque hubo menos pacientes del grupo I que recibieron transfusiones y los que las recibieron, precisaron menos unidades que los pacientes de los grupos II y III y numerosos estudios apoyan la relación entre las TSA y mayor estancia hospitalaria (39,164,165). Por este motivo, realizamos una correlación entre las unidades transfundidas y la estancia postoperatoria y observamos que existe una relación directa entre las unidades de [RBC] transfundidas y los días de ingreso postoperatorio y, esta relación, resultó ser Tesis Doctoral Miguel Ángel Pico Picos ~ 123 ~ estadísticamente significativa en los días de estancia postoperatoria en UVI y estancia total (p< 0,001). 8. LIMITACIONES DEL ENSAYO Una de las limitaciones de este estudio podría ser el corto período de tratamiento preoperatorio, de 4 a 7 días, respecto a otros estudios similares donde el tratamiento preoperatorio se alarga hasta 14 días o incluso 1 mes antes de la cirugía. Este régimen de tratamiento no se puede realizar de manera ambulatoria, en nuestro ámbito hospitalario. El período preoperatorio establecido ha sido el más largo posible para evitar una excesiva estancia hospitalaria preoperatoria y un retraso injustificado de la cirugía, aunque ha podido influir en la magnitud de los efectos de la terapia con hierro. Otra de las limitaciones, podría ser la valoración de los niveles de Hb un mes después del alta hospitalaria. Es posible que este período de tiempo sea insuficiente para que se produzca una recuperación de la anemia tras la cirugía, pero la visita de control quirúrgico a estos pacientes es preciso realizarla en este período de tiempo y una nueva citación dos meses después no sería posible dada la elevada demanda asistencial existente en nuestros Sistema Sanitario. En cualquier caso, lo que se pretendía valorar era la recuperación de la anemia de forma precoz y la reducción de las necesidades transfusionales que son los puntos relevantes desde el punto de vista clínico-quirúrgico. Hierro intravenoso en Cirugía Cardíaca ~ 124 ~ VIII. Conclusiones Tesis Doctoral Miguel Ángel Pico Picos ~ 125 ~ Conclusiones 1. No se ha podido constatar que la administración de hierro intravenoso favorezca la corrección de la anemia postoperatoria de los pacientes sometidos a cirugía cardíaca programada, valorada con los niveles de hemoglobina/hematocrito en diferentes momentos del período postoperatorio. 2. Se evidencia que la administración de hierro intravenoso es efectivo en el restablecimiento de las reservas de hierro y del hierro libre disponible para la eritropoyesis, valorados por el incremento de los niveles de ferritina, sideremia y de la fracción inmadura de los reticulocitos, demostrándose la excelente biodisponibilidad que presenta esta forma de administración de hierro. 3. No se ha podido demostrar que la administración de hierro intravenoso sea efectivo en la reducción de los requerimientos transfusionales, aunque observamos una disminución de las necesidades de concentrados de hematíes en el grupo I en el análisis PP. 4. No se ha podido constatar que la administración de hierro intravenoso disminuya la estancia hospitalaria postoperatoria total de los pacientes sometidos a cirugía cardíaca bajo circulación extracorpórea, si bien en el análisis PP los pacientes del grupo I precisaron una menor estancia postoperatoria en planta. 5. La similitud de los resultados obtenidos en las tres modalidades de análisis llevadas a cabo, constata la seguridad y fiabilidad de la metodología y resultados del ensayo. En vista a los resultados observados, se recomienda la realización de más ensayos randomizados, con un mayor número de pacientes y con pautas de tratamiento con mayor concentración o más prolongadas en el tiempo, que permitan confirmar estos resultados y re-evaluar la eficacia de la administración de hierro intravenoso en pacientes no anémicos sometidos a cirugía cardíaca electiva. Hierro intravenoso en Cirugía Cardíaca ~ 132 ~ 65. Ortmann E, Besser MW, Klein AA. Antifibrinolytic agents in current anaesthetic practice. Br J Anaesth. 2013 Oct;111(4):549-63. 66. Brown JR, Toler AW, Kramer RS, Landis RC. Anti-inflammatory effect of aprotinin: a meta-analysis. J Extra Corpor Technol. 2009;41(2):79-86. 67. Sedrakyan A, Treasure T, Elefteriades JA. 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Pilar Garrido Martín Yo (nombre y apellidos) .......................................................................................................................... He leído la hoja de información que se me ha entregado. He podido hacer preguntas sobre el estudio. He recibido suficiente información sobre el estudio. He hablado con: ............................................................................................ (nombre del investigador) Comprendo que mi participación es voluntaria. Comprendo que puedo retirarme del estudio: 1º Cuando quiera 2º Sin tener que dar explicaciones. 3º Sin que esto repercuta en mis cuidados médicos. Presto libremente mi conformidad para participar en el estudio. FECHA: NOMBRE Y FIRMA DEL PARTICIPANTE FECHA: NOMBRE Y FIRMA DEL INVESTIGADOR