Inmunosenescencia: el envejecimiento del sistema inmunitario

UNIVERSIDAD DE SEVILLA Facultad de Farmacia Sonsoles Amado Fernández 1 INMUNOSENESCENCIA: EL ENVEJECIMIENTO DEL SISTEMA INMUNITARIO TRABAJO DE FIN DE GRADO Revisión Bibliográfica Área Bioquímica Y Biología Molecular Sonsoles Amado Fernández Supervisado por Diego Ruano Caballero Sevilla, mayo de 2023 UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE FARMACIA Departamento de Bioquímica y Biología Molecular Grado en Farmacia 2 RESUMEN La inmunosenescencia es el deterioro progresivo del sistema inmunitario asociada a la edad, que desemboca en una respuesta inmunitaria ineficaz y/o reducida. A medida que envejecemos, todo nuestro organismo se va a ver afectado por una serie de fenómenos conocidos como características del envejecimiento. Algunos de ellos como la senescencia celular, el agotamiento de las células madre o el acortamiento de los telómeros van a ser los responsables del desgaste del sistema inmune. También, con la edad se produce una desregulación en las vías de señalización inflamatorias que va a desarrollar una inflamación de bajo grado crónica conocida como inflammaging. La afectación las células inmunitarias, principalmente debida a daños en los órganos linfáticos mediante los mecanismos mencionados anteriormente, va a resultar en una disminución de la eficacia de la respuesta inmunitaria y la vacunación, así como en un aumento de la susceptibilidad ante infecciones y enfermedades autoinmunes. Debido a esto, la inmunosenescencia va a tener un impacto significativo en la salud, especialmente en personas con enfermedades asociadas a la edad como las enfermedades neurodegenerativas o las enfermedades inflamatorias. Debido al aumento de la población global de personas mayores, es interesante comprender este fenómeno para mejorar la calidad de vida durante el envejecimiento, así como aumentar la esperanza de vida. Aunque todavía se necesitan más investigaciones y estudios en este campo, en los últimos años han surgido algunas estrategias terapéuticas con un cierto potencial para contrarrestar la inmunosenescencia como la senoterapia para evitar la progresión de la senescencia celular, la terapia con anticuerpos monoclonales y la regulación de la nutrición mediante probióticos. Palabras clave: Envejecimiento, senescencia celular, inflamación, inmunosenescencia, sistema inmunitario 3 ABREVIATURAS ABC Célula B asociada a la edad ACE2 Enzima convertidora de la angiotensina 2 ACP Célula presentadora de antígenos BCR Receptor de células B CDK Quinasa dependiente de ciclina CRP Proteína C reactiva cTEC Célula epitelial tímica cortical DAMP Patrón molecular asociado a daño G-CSF Factor estimulante de colonias de granulocitos GM-CSF Factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos hGH Hormona del crecimiento HSC Célula madre hematopoyética Ig Inmunoglobulinas IL Interleucina LIF Factor inhibidor de la leucemia MALT Tejido linfático asociado a las mucosas MHC Complejo mayor de histocompatibilidad MSC Célula madre estromal no hematopoyética mTEC Célula epitelial tímica medular mTOR Diana de rapamicina en células de mamíferos NF Factor nuclear NFT Ovillo neurofibrilar NK Natural Killer OSM Oncostatina M 4 PAMP Patrón molecular asociados a patógenos PD-1 Proteína de muerte celular programada 1 pRB Proteína del retinoblastoma PRR Receptores de reconocimiento de patrón ROS Especies reactivas de oxígeno SASP Fenotipo secretor asociado a la senescencia SA-β-Gal Actividad β-galactosidasa asociada a senescencia TCR Receptor de células T TEC Célula epitelial tímica TNF Factor de necrosis tumoral 5 ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN ..................................................................................................................... 6 1.1. La senescencia celular .................................................................................................. 7 1.2. La inflamación crónica de bajo grado ........................................................................ 10 1.3. El sistema inmune: generalidades y clases de células inmunitarias .......................... 11 1.3.1. El sistema inmunitario innato ........................................................................... 11 1.3.2. El sistema inmunitario adaptativo .................................................................... 15 2. OBJETIVOS ........................................................................................................................... 18 3. METODOLOGÍA .................................................................................................................... 19 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN .................................................................................................. 20 4.1. El envejecimiento de los órganos linfáticos primarios: la médula ósea y el timo ..... 22 4.2. El envejecimiento de los órganos linfáticos secundarios: el bazo, los ganglios linfáticos y MALT ..................................................................................................................... 25 4.3. Otros mecanismos implicados: los telómeros y la microbiota .................................. 28 4.4. Impacto de la inmunosenescencia en la salud .......................................................... 29 4.5. Posibles intervenciones ............................................................................................. 33 5. CONCLUSIONES ................................................................................................................... 35 6. BIBLIOGRAFÍA ...................................................................................................................... 36 6 1. INTRODUCCIÓN Según los estudios más recientes de Naciones Unidas el porcentaje de personas mayores ha ido en aumento durante los últimos años, y se prevé que siga en aumento en comparación con el crecimiento de la población menor de esta edad; en 2022 el 10% de la población mundial era mayor de 65 años y, se prevé, que esta proporción aumente al 12% en 2030 y alcance el 16% en 2050 (United Nations Department of Economic and Social Affairs, 2022). Como consecuencia de este hecho, se ha producido un crecimiento del interés dentro del campo de la investigación de la medicina en cuanto al estudio de cómo se produce este envejecimiento y cómo abordarlo, con el fin de aumentar no solo la vida sino también la calidad de la misma. El envejecimiento es un proceso natural en el que se produce un desequilibrio de la homeostasis que produce un deterioro funcional, afectando a la funcionalidad del organismo e impactando de forma negativa en la salud. Este deterioro es un proceso dependiente del tiempo que va a perjudicar de diferentes maneras a todos los sistemas biológicos que componen nuestros organismos, incluido el sistema inmunitario. Aunque se trata de un proceso heterogéneo, si se ha podido observar una serie de alteraciones estructurales y funcionales comunes, las cuales se enumeran en la Figura 1: Figura 1. Características y mecanismos moleculares que definen el proceso de envejecimiento (elaboración propia adaptada de López-Otín et al., 2013). En el caso concreto del sistema inmunitario, todos estos mecanismos van a producir una disminución progresiva de la funcionalidad, acompañada de otros cambios que van a afectar a la inmunidad innata y adaptativa. A este desgaste del sistema inmune asociado a los efectos del envejecimiento se le conoce como inmunosenescencia (Walford, 1969). Concretamente, de las características del envejecimiento anteriormente mencionadas hay tres que van a influir de manera más significativa en la degeneración del sistema inmunitario: la senescencia celular, el agotamiento de las células madre y el acortamiento de los telómeros. 7 La senescencia celular es el proceso por el que se produce una detención estable del ciclo celular, debida principalmente a la exposición de factores estresantes de forma prolongada. Esta interrupción del ciclo celular puede resultar útil en cuanto a que este proceso puede evitar que células dañadas u oncogénicas proliferen y se propaguen. Sin embargo, para que esta acción resulte beneficiosa, la células senescentes deben ser eliminadas y reemplazadas de forma eficiente. Esto, suele ocurrir en organismos jóvenes mientras que en organismos envejecidos las células senescentes se acumulan con efectos nocivos sobre la salud. En segundo lugar, si se produce un agotamiento de las células madre hematopoyéticas (HSC) por una disminución de la hematopoyesis, va a disminuir de forma directamente proporcional la producción de las células inmunes. Por último, el desgaste de los telómeros va a ir aumentando con el número de divisiones que sufre una célula; por tanto, con la edad se va a producir un acortamiento de estos, de forma que los cromosomas se vuelven inestables y la célula pierde su funcionalidad. Iremos desarrollando y profundizando en estos tres conceptos a lo largo de esta revisión. 1.1. La senescencia celular En 1961, Hayflick realizó un experimento con fibroblastos humanos en el cual observó que, aunque la proliferación celular era muy rápida y elevada al inicio, está fue disminuyendo con el tiempo progresivamente, hasta perderse la capacidad de división, aunque la viabilidad celular se mantuvo durante un periodo posterior. De esta forma, demostró que las células pueden dividirse un número limitado de veces antes de que se detenga su crecimiento de forma irreversible (Hayflick y Moorhead, 1961). Esto condujo a la hipótesis de que el deterioro de las células y tejidos no se debía a factores externos, sino a factores intrínsecos como la senescencia replicativa a nivel celular (Hayflick, 1965). Con los avances en este campo, se ha comenzado a considerar que la senescencia responde tanto a agresiones intrínsecas como extrínsecas, entre las cuales destaca el daño o alteración en el ADN provocado por activación oncogénica, radiación, quimioterapia, trastornos metabólicos, el acortamiento de los telómeros o la acumulación de especies reactivas de oxígeno (ROS) (Herranz y Gil, 2018) (Roger et al., 2021). Cuando se produce el daño en el ADN, se activa la proteína supresora de tumores p53 la cual induce la transcripción de la p21CIP1, una proteína que inhibe a la quinasa dependiente de ciclina 2 (CDK2) (Herranz y Gil, 2018). Esta cascada se inicia con el fin de que la célula entre en un estado de reposo mientras que el ADN se repara. Si la reparación es ineficaz y el daño se acumula, se induce una segunda vía para mantener el ciclo celular detenido mediante la activación de la 14 Cuando los PRR de las células dendríticas son activados, estas células fagocitan al antígeno, lo procesan y migran a los ganglios linfáticos para presentar el antígeno a los linfocitos T. Además, secretan citoquinas que favorecen la diferenciación de los linfocitos T. b) Mastocitos Proceden también de la medula ósea y se encargan de liberar factores inflamatorios, los cuales se encuentran contenidos en sus gránulos citoplasmáticos. Normalmente se encuentran en los tejidos. c) Células NK (Natural Killer) Se encargan de la detección y destrucción de aquellos agentes patógenos intracelulares, así como de células mutadas y/o tumorales. Las células NK detectan problemas en la expresión de proteínas, como por ejemplo una expresión reducida o ausente del complejo mayor de histocompatibilidad, o bien pueden detectar directamente proteínas virales. Al activarse, las células NK destruyen las células patógenas mediante un mecanismo de muerte dependiente del receptor de muerte, o un mecanismo de muerte dependiente de los gránulos citotóxicos. En ambos casos, se producen efectos similares que culminan con la muerte de la célula debido a la activación de las caspasas (Delves et al., 2014). d) Proteínas del sistema del complemento y factores inflamatorios El sistema del complemento es una cascada enzimática desencadenada por diferentes proteínas, que se sintetizan en el hígado como precursores inactivos, cuya activación libera una serie de fragmentos. como el C3a y el C5a, que atraen a las células fagocíticas hacia la infección (quimiotaxia), aumentando la permeabilidad vascular y el flujo sanguíneo, e induciendo la liberación de mediadores inflamatorios. También provocan la lisis de las membranas plasmáticas de los microorganismos generando un desequilibrio osmótico (Olarreaga y Navalón, 2018). Así mismo, hay una gran variedad de moléculas que también intervienen en la fase aguda de la infección como los interferones, interleucinas, factores estimulantes de colonias, quimiocinas, factores de necrosis tumoral, proteína C reactiva o lectina de unión a manosa (Delves et al., 2014). Estas se conocen como moléculas de reconocimiento de patrón solubles y actúan como opsoninas, es decir, su unión a los patógenos va a favorecer la fagocitosis. También tienen la capacidad de aglutinar a los microorganismos para evitar que estos se diseminen por el tejido dañado u otros. 15 Por tanto, el sistema inmunitario innato no solamente es el encargado de detectar agentes patógenos y eliminarlos, sino que también regula la activación de las células inmunitarias adaptativas y limita la actividad de los patógenos para que al sistema inmunitario adquirido le dé tiempo a actuar. 1.3.2. El sistema inmunitario adaptativo Las respuestas inmunitarias adaptativas van a producirse de forma más tardía, pero van a estar “adaptadas” al patógeno, es decir, van a ser específicas. Están mediadas principalmente por los linfocitos T y los linfocitos B, unas células que presentan receptores específicos en la superficie celular muy diversos, en cuanto a la especificidad, capaces de reconocer una gran variedad de antígenos. A diferencia de los PAMPs, los antígenos son fragmentos moleculares característicos de cada patógenos. Dentro de este tipo de inmunidad hay dos tipos de respuesta: la humoral y la celular. En la humoral, los anticuerpos producidos por los linfocitos B reconocen a los antígenos microbianos, neutralizándolos y marcándolos para que sean eliminados por los fagocitos y el sistema del complemento. Por otro lado, en la respuesta celular se eliminan las células que han sido infectadas; esto suele ocurrir cuando el patógeno es un virus o bacteria que han sido fagocitados y que pueden vivir dentro de las células de forma que estas células solo pueden ser eliminadas mediante los linfocitos T, ya que los anticuerpos no tienen acceso al patógeno (Abbas et al., 2022). a) Linfocitos T Derivan de un precursor linfoide común al linfocito B procedente de las células madre de la medula ósea, aunque la maduración se produce en el timo. Posteriormente, se distribuyen por el torrente sanguíneo y los tejidos linfoides secundarios donde van a reconocer a los antígenos; tras este primer contacto, los linfocitos T vírgenes (linfocitos TCD4 y TCD8) se diferencian en diferentes tipos de linfocitos efectores (Tabla 2). Tabla 2. Diferenciación de los linfocitos T vírgenes tras el primer contacto con el antígeno (elaboración propia). 16 Para que los linfocitos T puedan reconocer al antígeno, este necesita ser presentado en forma de pequeños péptidos por células presentadoras de antígenos (APC), los cuales serán reconocidos por los receptores de células T (TCR). Las principales APC van a ser las células dendríticas, los macrófagos y los linfocitos B. Las células dendríticas se van a encargar de presentar el antígeno a los linfocitos T vírgenes en los ganglios linfáticos, mientras que los macrófagos y linfocitos B a los linfocitos T CD4+ y CD8+ en los tejidos periféricos y tejidos linfoides, respectivamente (Olarreaga y Navalón, 2018). La presentación de antígenos requiere de la participación de las proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC o HLA en humanos), que son una familia de proteínas muy polimórficas y de las que existen 2 tipos: - MHC tipo I: se expresan generalmente en células nucleadas las cuales, para generar pequeños péptidos que puedan ser reconocidos por los TCR de los linfocitos T CD8+, degradan el antígeno completo mediante el proteosoma (Abbas et al., 2022) (Male et al., 2021). - MHC tipo II: se expresan en las ACP las cuales capturan el antígeno por fagocitosis, el cual es procesado mediante la acción de proteasas lisosomales para ser reconocido por el TCR de los linfocitos TCD4+ (Abbas et al., 2022) (Male et al., 2021). En general las MHC I presentan antígenos de origen intracelular, principalmente partículas víricas, y las MHC II antígenos de origen extracelular captados por fagocitosis. Además, las APC expresan una molécula coestimuladora, un ligando de membrana perteneciente a la familia B7 (superfamilia de inmunoglobulinas), que interactúa con el correceptor CD28 o con su homólogo CTLA-4 del linfocito, estimulando o inhibiendo la activación del linfocito T, respectivamente (Delves et al., 2014) (Male et al., 2021). b) Linfocitos B Al igual que los linfocitos T, los linfocitos B se desarrollan a partir de un precursor linfoide, procedente de una célula madre hematopoyética. A diferencia de los anteriores, estos linfocitos no migran al timo, si no que maduran en la misma médula ósea. Tras su maduración, migran a órganos linfáticos periféricos para ser activados por antígenos (Abbas et al., 2022). Los linfocitos B maduros presentan un análogo al TCR, el cual se conoce como receptor del linfocito B (BCR); este es un complejo de moléculas de inmunoglobulinas de membrana que van a reconocer a una serie de antígenos específicos. Cuando estas inmunoglobulinas se unen a los 17 antígenos, se produce la activación de los linfocitos B vírgenes, los cuales se diferencia en células plasmáticas productoras de anticuerpo y en células B de memoria (Male et al., 2021). Los linfocitos B de memoria son el resultado de la memoria inmunológica desarrollada por el sistema inmune adaptativo. Esta será útil cuando se produzcan exposiciones sucesivas de un patógeno, de forma que la respuesta será más rápida que en el primer contacto. Para alcanzar una activación completa, el linfocito B necesita ser coestimulado por un linfocito T cooperador (Th). Cada linfocito B es activado por su antígeno específico y, posteriormente, puesto que el linfocito B es una ACP, presenta el antígeno al linfocito Th mediante un complejo péptido-MHC II, así como moléculas B7, que estimulan al linfocito Th, mediante la interacción con el ligando de membrana CD40 expresado en la superficie del linfocito Th (Delves et al., 2014). c) Anticuerpos Los anticuerpos séricos, también llamados inmunoglobulinas, son las moléculas efectoras producidas por los linfocitos B, las cuales se pueden clasificar en 5 clases: IgM, IgD, IgG, IgA e IgE. Cada una tiene un conjunto de actividades distintas, así como se subdividen en subclases. Cada subclase de anticuerpo es un isotipo, lo que significa que está codificada por su propio gen. Presentan una estructura central simétrica que consta de 4 cadenas polipeptídicas: dos cadenas ligeras (L) idénticas y dos cadenas pesadas (H) idénticas. A su vez, en cada una de estas cadenas se diferencian tres fragmentos: • Dos fragmentos de unión al antígeno (Fab) formados por los extremos N-terminales de las cadenas L y H y relacionados con la unión al antígeno (especificidad de la unión) • Un fragmento cristalizable (Fc) formado por las extremos C-terminales de las cadenas H que presenta funciones efectoras (activación de la eliminación del antígeno) Los brazos Fab presentan regiones variables, es decir, las secuencias de aminoácidos de estas zonas varían entre los anticuerpos producidos por diferentes clones de linfocitos B. Por tanto, al estar implicados en la unión al antígeno van a determinar la especificidad de las diferentes inmunoglobulinas. Por otro lado, el tallo Fc presenta una secuencia de aminoácidos más conservada por lo que, las diferencias en esta región dan lugar a las diferentes clases y subclase de anticuerpos mencionadas anteriormente. 18 Figura 3. Estructura general de los anticuerpos. Fab: fragmento de unión al antígeno, Fc: fragmento cristalizable, CDR: región determinante complementaria (zona de unión al antígeno), VH: región variable cadena pesada, CH1-3: regiones constantes cadena pesada, VL: región variable cadena ligera, CL: región variable cadena ligera (elaboración propia) Una vez que se ha producido la infección, se crean los linfocitos de memoria. Estos linfocitos pueden encontrarse tanto en la circulación sanguínea y linfática como en los tejidos, en un estado inactivo o prácticamente inactivo, incluso tras un largo periodo de tiempo después de la eliminación del patógeno. 2. OBJETIVOS Cuando nuestras células se exponen a factores de estrés durante un largo periodo, estas pueden detener su proliferación y volverse senescentes. A medida que envejecemos, las personas vamos perdiendo nuestras capacidades fisiológicas de forma que la cantidad de células senescentes cada vez será mayor y se irán acumulando en los diferentes tejidos y órganos, aumentando el deterioro progresivo del organismo. Así mismo, con la edad la respuesta inflamatoria se va a ver intensificada dando lugar al fenómeno de inflammaging, el cual se ve retroalimentado por la senescencia (Liu et., al 2023). El deterioro del sistema inmune provocado por la acumulación de células inmunitarias senescentes, así como la inflamación crónica u otros mecanismos como el acortamiento de los telómeros, va a desembocar en alteraciones tanto en la respuesta inmune innata como en la adaptativa. Esta consecuencia se va a ver reflejada en dos aspectos: − Una respuesta inmunitaria innata que va a desarrollar una vía de señalización inflamatoria excesiva, provocando un estado de inflamación crónica sistémica. 19 − Una mayor susceptibilidad infecciosa y menor eficacia de la vacunación por el agotamiento de las células adaptativas, las cuales no van a ser capaces de reconocer antígenos. Además, un sistema inmune deteriorado no solo va a tener más dificultades a la hora de eliminar patógenos, también va a ser incapaz de eliminar células dañadas. Es decir, la inmunosenescencia conduce a un estado de gran vulnerabilidad, por lo que podemos considerarla como un acelerador del proceso de envejecimiento. De esta forma, la inmunosenescencia se convierte en un objetivo terapéutico para prevenir o tratar aquellas enfermedades relacionadas o agravadas por la edad, retrasar el proceso de envejecimiento y, sobre todo, mejorar la calidad de vida de las personas mayores. En la presente revisión bibliográfica se van a identificar los principales cambios que se van a producir en las células inmunitarias debido a la edad, los mecanismos implicados dicha inmunosenescencia y su importancia terapéutica, así como los impactos en la salud. También se revisarán algunas estrategias terapéuticas que se encuentran en desarrollo. 3. METODOLOGÍA Para la redacción de esta revisión bibliográfica se han empleado principalmente fuentes secundarias como revisiones bibliográficas y artículos científicos, relacionadas con los objetivos propuestos, los cuales se encontraban generalmente en inglés. Estas fuentes se recopilaron y se obtuvieron en bases de datos como Pubmed, Science Direct o Google Académico, empleando como criterio de exclusión aquellas revisiones y artículos científicos con una fecha de publicación superior a los últimos 10 años, excepto en ciertos casos donde la bibliografía era de especial interés e importancia para los temas tratados. La búsqueda se realizó mediante palabras clave tanto en inglés como en español: “senescencia celular”, “envejecimiento”, “sistema inmune”, “vacunación”, “inmunosenescence”, “inflammaging”. No solamente se consultaron las fuentes obtenidas, también se examinaron las referencias bibliográficas de las mismas. También se han consultado fuentes secundarias como libros de texto, a los cuales se ha accedido mediante el Catálogo Fama de la biblioteca de la Universidad de Sevilla. Además, se revisó la página oficial de Naciones Unidas para obtener datos estadísticos y demográficos. 20 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN La inmunosenescencia, así como los mecanismos moleculares implicados, fueron descritos por primera vez en el libro “The Imnunologic Theory of Aging”, escrito por Roy Walford en 1969, el cual se ha convertido en el pilar en el que se ha basado toda la investigación sobre el envejecimiento del sistema inmune. Estas investigaciones comenzaron a intensificarse a partir de la década de los 80, obteniéndose importantes resultados (Figura 4); aun así, hay muchos aspectos que todavía no son conocidos de manera exacta. Figura 4. Principales descubrimiento que han permitido describir los procesos que constituyen la inmunosenescencia (elaboración propia adaptada de Liu et al., 2023). Aunque generalmente la inmunosenescencia se asocia a la edad, este deterioro varía en función de la historia clínica (Xu et al., 2020) así como los factores que rodean al individuo como la radiación ultravioleta, la polución, el ejercicio, etc. Por ejemplo, muchas personas centenarias han conseguido retrasar el envejecimiento debido a un aumento de los linfocitos TCD4+ citotóxicos, de la diferenciación de linfocitos T CD8+, así como de la actividad citotóxica y microbiocida de las células NK y neutrófilos, respectivamente (Wang et al., 2022). Por otro lado, en pacientes jóvenes seropositivos en citomegalovirus o virus de la inmunodeficiencia humana se ha observado una inmunosenescencia acelerada debido un activación inmunitaria a largo plazo, que afecta principalmente a los linfocitos T (Xu et al., 2020) (Thomas et al., 2020). 21 A continuación, se nombran algunos de los cambios más importantes que se producen debido a la inmunosenescencia, los cuales se irán desarrollando con más profundidad en los siguientes apartados: ➢ La susceptibilidad de los macrófagos aumenta con la edad, de forma que una estimulación antigénica repetitiva provoca una respuesta inflamatoria aumentada (Li et al., 2023) (Rodrigues et al., 2021), mientras que su capacidad fagocítica y la quimiotaxis disminuyen (Xu et al., 2020). Por otro lado, la capacidad para actuar como ACP va a estar disminuida por una disminución de la expresión de MHC II, de forma que se ve afectada la activación de los linfocitos (Liu et al., 2023) (Borgoni et al., 2021). ➢ El número de neutrófilos no varía con la edad, pero si se han visto diferencias en cuanto a la funcionalidad; esto se debe a que los neutrófilos permanecen en la lesión de forma persistente, por lo que se sobreactivan, contribuyendo a la inflamación tisular (Rodrigues et al., 2021) ➢ Aunque los precursores de las células NK en la medula ósea aumentan, la pérdida de los telómeros va a disminuir el crecimiento celular (Wang et al., 2022), por lo que se pierde la capacidad proliferativa (Xu et al., 2020). Sin embargo, las células NK circulantes aumentan, pero van a presentar alteraciones fenotípicas como una menor liberación de citoquinas y quimiocinas (Rodrigues et al., 2021). Al alterarse, las células NK pierden su actividad citotóxica y son incapaces de eliminar las células senescentes (Xu et al., 2020) (Borgoni et al., 2021). ➢ El número de células dendríticas no va a presentar cambios significativos, pero si se va a alterar la captación de los antígenos, la fagocitosis, la migración hacia el lugar de la lesión y la quimiotaxis (Wang et al., 2022). Se van a encontrar sobrestimuladas por el aumento de NF-κB debido a la senescencia celular (Rodrigues et al., 2021). ➢ La proliferación de los linfocitos T citotóxicos, así como los marcadores y cofactores en las células vírgenes disminuyen (Wang et al., 2022); los linfocitos que pierden los cofactores CD27 y CD28 se vuelven senescentes y producen citoquinas proinflamatorias como IL-6 y TNF-α (Rodrigues et al., 2021). En la sangre, el número de linfocitos T CD4+ se mantiene, pero los linfocitos T CD28+ disminuyen con la edad (Borgoni et al., 2021), invirtiéndose el ratio CD4:CD8 (Müller y Di Benedetto, 2023). Además, la expresión de los TCR y la habilidad para reconocer un amplio espectro de antígenos va a estar disminuida (Borgoni et al., 2021) ➢ Disminuye la proporción de células B periféricas, aunque aumenta el número y la expansión de células B proinflamatorias; estas últimas se denominan células B asociadas 22 a la edad (ABCs), cuando se acumulan y van a presentar una mutación somática que provoca la secreción de autoanticuerpos, promoviendo la autoinmunidad (Wang et al., 2022). La pérdida de los cofactores CD27 y CD40 y de la selección negativa aumenta la proporción de células B autoreactivas y disminuye la calidad de respuesta de los anticuerpos producidos, así como la afinidad de estos por los antígenos (Rodrigues et al., 2021). También disminuye la diversidad clonal y los linfocitos B vírgenes (Wang et al., 2022) (Xu et al., 2020). 4.1. El envejecimiento de los órganos linfáticos primarios: la médula ósea y el timo El declive de la médula ósea se puede considerar como la base de la inmunosenescencia pues, el sistema hematopoyético que se encuentra en este órgano linfático primario es crucial para el desarrollo de todas las células inmunitarias. Si las células de este sistema se vuelven senescentes, las células inmunitarias resultantes de la diferenciación también van a ser senescentes, iniciándose así la inmunosenescencia (Li et al., 2023). Figura 5. Esquema de la diferenciación de las células sanguíneas e inmunitarias a partir de la célula madre. HSC: célula madre hematopoyética, CLP: progenitor linfoide común, CMP: progenitor mieloide común, MEP: progenitor megacariocítico-eritrocítico común, GMP: progenitor granulocítico-monocítico común (elaboración propia adaptada de Abbas et al., 2022). En la médula ósea vamos a encontrar dos tipos de células principalmente: las células madre hematopoyéticas (HSCs) y las células madre estromales no hematopoyéticas (MSCs). Las HSCs son células multipotentes con capacidad de autorrenovación; esto quiere decir que, cuando se 23 dividen, una de las células hijas mantiene las características previas a la división mientras que la otra es suficiente para generar por sí sola todas las células plasmáticas de un linaje en particular (Figura 5). Por otro lado, las MSCs van a proporcionar un ambiente adecuado para que produzca de manera correcta esta diferenciación mediante la liberación de factores de crecimiento y citoquinas. Con la edad, las HSCs van a tener disminuida tanto la capacidad de autorrenovación como de diferenciación, lo cual va a ir acompañado de una linfopoyesis (generación de células linfoides) alterada, mientras que la mielopoyesis (generación de células mieloides) se va a ver favorecida (Müller y Benedetto, 2024). Se ha comprobado que los niveles del progenitor linfoide común son menores en adultos y personas mayores, mientras que se produce un aumento del progenitor mieloides común, para compensar esta reducción (Nilsson et al., 2016). El resultado final va a ser una menor producción de células T y células B vírgenes en comparación con las células mieloides, de manera que se va a producir un desequilibrio entre las poblaciones de las células inmunitarias (Müller y Benedetto, 2024). En consecuencia, la respuesta adaptativa se vuelve ineficaz y aumenta la susceptibilidad a desordenes mieloides y/o anemia (López-Otín et al., 2013). Así mismo, las MSCs y otras células estructures de la médula también van a envejecer, lo que va a generar cambios en la composición del ambiente (Müller y Benedetto, 2024). Por un lado, las MSCs van a liberar cada vez menos niveles de interleucina-7, una citoquina esencial para la proliferación de los linfocitos B (Wang et al., 2022). Por otro, van a secretar factores proinflamatorios como la interleucina-6, el factor de necrosis tumoral (TNF-α) y la interleucina- 1β que van a inhibir la diferenciación de células inmunitarias antinflamatorias (Müller y Benedetto, 2024). Otros mecanismos que afectan negativamente al envejecimiento de la medula ósea son el daño genético, niveles elevados de especies reactivas de oxígeno y la acumulación de células con fenotipo secretor asociado a la senescencia (Li et al., 2023). El segundo órgano linfoide primario es el timo. Como se explica en la introducción, el timo es el órgano linfoide primario el que produce la timopoyesis o maduración de los timocitos procedentes de la medula ósea, así como la liberación de linfocitos T vírgenes hacia la periferia. En la estructura del timo encontramos las células epiteliales tímicas (TECs) las cuales se diferencian en corticales (cTECs) y medulares (mTECs); estas células son fundamentales ya que aportan un microambiente tímico adecuado para que se produzcan células T funcionales (Hamazaki, 2015). 30 al., 2024). Además, como se ha mencionado antes el deterioro del timo reduce la producción de células T vírgenes por lo que el número de células de memoria es menor; así mismo, también se produce una reducción en la diversidad de los TCRs en los linfocitos T CD4+ y linfocitos T CD8+ (Zinatizadeh et al., 2023). Los linfocitos B son el centro en el desarrollo de las respuestas humorales mediante la producción de anticuerpos específicos. Con la inmunosenescencia, no solamente se va a producir una menor cantidad de anticuerpos, también va a disminuir la especificidad de los mimos de forma que los efectos de la vacunación van a durar menos tiempos (Frasca et al., 2020). Además, debido a las alteraciones en el microambiente de la medula ósea, el número de células B vírgenes se reduce lo que origina una pérdida de diversidad clonal de los receptores de linfocitos B (BCR) (Frasca et al., 2020). Esta pérdida de diversidad, tanto de los TCRs como de los BCRs, va a restringir las posibilidades de que los linfocitos T y B vírgenes sean capaces de reconocer al antígeno presentado tras la vacunación (Hou et al., 2024). Por último, aunque el número de células B de memoria aumenta con la edad, estas van a presentan una funcionalidad defectuosa por lo que no van a ser capaces ni de producir una respuesta inmunitaria suficiente, ni van a poder diferenciarse en células plasmáticas (Crooke et al., 2024). b) Enfermedades neurodegenerativas: Alzheimer Como se ha ido explicando a lo largo de esta revisión, el envejecimiento va a afectar, en mayor o menor medida, a todo el organismo incluido el sistema nervioso. Concretamente, el envejecimiento de células nerviosas centrales como las neuronas y la glía (astrocitos, oligodendrocitos y microglía) va a favorecer el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas. Las enfermedades neurodegenerativas engloban un conjunto de patologías que se caracterizan por la producción de daño neuronal. Dentro de este grupo, una de las enfermedades más comunes e importantes es la enfermedad de Alzheimer, en la cual se produce una acumulación de placas β-amiloides acompañada de una hiperfosforilación y un mal plegamiento de la proteína tau que da lugar a la formación de ovillos neurofibrilares (NFTs). Estos mecanismos fisiopatológicos van a provocar una neurodegeneración y una disminución de las funciones cognitivas, lo que se manifiesta principalmente mediante una pérdida de la memoria y una discapacidad grave. Para evitar esta enfermedad y otros procesos infecciosos, el sistema nervioso central cuenta con un sistema inmune especializado, el cual se va a encargar de mantener el equilibrio interno del cerebro mediante diferentes mecanismos como: eliminación de proteínas mal plegadas y 31 desechos, fagocitosis de patógenos, mantenimiento de la barrera hematoencefálica, etc. A este sistema inmune innato local se le conoce como microglía. Una microglía senescente va a presentar todas estos mecanismos alterados, lo que va a resultar en un aumento en la formación de agregados proteicos, así como una acumulación de sustancias de desecho y patógenos (Müller y Benedetto, 2024), por lo que va a disminuir el aclaramiento y la respuesta inmune frente a daños neuronales, favoreciendo la neurodegeneración (Li et al., 2023). Además, con la edad no solamente se produce el envejecimiento de la microglía, también se produce una alteración en la permeabilidad de la barrera hematoencefálica (Müller y Benedetto, 2024). Se ha confirmado la presencia de células inmunitarias periféricas en los cerebros de pacientes con Alzheimer, las cuales se encuentran ausentes o raramente en cerebros sanos (Lu et al., 2021). Estas células inmunitarias periféricas son atraídas al sistema nervioso central por el ambiente inflamatorio cerebral, provocado por la senescencia celular de la microglía, y atraviesan la barrera hematoencefálica sin dificultad (Lu et al., 2021). Los linfocitos T periféricos van a emporar la integridad de la barrera hematoencefálica ya que provocan daños en el epitelio de esta (Gao et al., 2024). Las principales células inmunitarias que se han encontrado en los cerebros de pacientes con Alzheimer son los linfocitos; concretamente, se ha descrito un aumento de la proporción de linfocitos T CD4+ (incluidos los linfocitos Th17 y Th1) y linfocitos T CD8+ activados (Garfias et al., 2022) (Gao et., 2024). Por otro lado, la presencia de una microglía envejecida y células periféricas va a activar a los astrocitos, los cuales van a liberar citoquinas proinflamatorias y especies reactivas de oxígeno, favoreciendo así un ambiente inflamatorio en el cerebro (Müller y Benedetto, 2024). Otro mecanismo que favorece la activación de los astrocitos, y la consecuente liberación de factores proinflamatorios, es la disminución de los receptores dopaminérgicos D2 y de los niveles de dopamina con la edad (Li et al., 2023). Tanto el envejecimiento de las células cerebrales, como la activación repetida y desregulada de la microglía, va a favorecer la activación de vías proinflamatorias en el sistema nervioso central y el envejecimiento global del cerebro (Li et al., 2023) (Li et al., 2021), lo que va a resultar en sinapsis disfuncionales neuroinflamación y neurodegeneración que van a favorecer la aparición y progresión de la enfermedad de Alzheimer (Lu et al., 2021). 32 c) Infecciones virales: COVID-19 Los efectos derivados de la inmunosenescencia como la disminución de las células T vírgenes, el aumento del linaje mieloide, la reducción de la citotoxicidad de los linfocitos TCD8+ o de la diversidad de las células B y todos los mencionados anteriormente, van a resultar en una disfuncionalidad del sistema inmune, lo que va a aumentar la susceptibilidad frente a patógenos y enfermedades, incluidas las infecciones virales. El COVID-19 es un cuadro infeccioso provocado por el virus SARS-CoV-2 (“Coronavirus del Síndrome Respiratorio Agudo Grave 2”) que puede cursar con una sintomatología leve, intermedia o grave, llegando a ser incluso mortal y pudiendo dejar secuelas severas. Esta patología respiratoria va a presentar una relación tanto con la inflamación como con la inmunosenescencia, pues se ha definido como poblaciones en riesgo a las personas con edad avanzada y a las personas que padecen enfermedades inflamatorias (Liu et al., 2023). El virus penetra principalmente por vía inhalatoria al tracto respiratorio superior, e infecta a las células que expresan en su superficie la enzima convertidora de la angiotensina 2 (ACE2), la cual actúa como un receptor celular capaz de reconocer la proteína spike específica del coronavirus (Witkowski et al., 2022). Tras este reconocimiento, el virus infecta a la célula huésped y se produce la lesión pulmonar, la cual desencadena una respuesta inflamatoria en la que se van a liberar diferentes interleucinas (IL-6, IL-1β, IL-2, IL-8, IL-17) y factores proinflamatorios como el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) o la proteína C reactiva (CRP) (Zinatizadeh et al., 2023). Hay que tener en cuenta que muchas de estas moléculas se van a encontrar ya en elevados niveles debido a la inflamación asociada al envejecimiento (Zinatizadeh et al., 2023) de forma que, en personas mayores, el ambiente proinflamatorio ya existente va a potenciar la respuesta inflamatoria desencadena por el virus, provocando una tormenta de citoquinas descontrolada característica de la enfermedad COVID-19 (Chen et al., 2021). Los elevados niveles de citoquinas van a atraer a células innatas como neutrófilos y macrófagos de forma que estos van a entrar de forma masiva en los pulmones, lesionando el tejido pulmonar y engrosando las paredes alveolares, resultando al final en fibrosis pulmonar (Hu et al., 2023). Esta activación repetida de las células inmunitarias puede provocar una desregulación del sistema inmunitario, desencadenando respuestas autoinmunes (Müller y Di Bennedetto, 2023). Además, algunas de estas citoquinas proinflamatorias van a inducir la expresión del factor de coagulación CD142 en algunas de estas células inmunitarias (Zinatizadeh et al., 2023). 33 La coagulación puede agravarse debido a que el receptor ACE2 no solo se expresa en las células alveolares, sino que también va a estar muy expresado en el epitelio vascular por lo que el SARS-CoV-2 puede atacar el endotelio vascular de los órganos principales, provocando la formación de trombos (Hu et al., 2023), daño tisular, fallo multiorgánico y, por último, la muerte (Wang et al., 2022). En los pacientes con COVID-19 se ha detectado una función citotóxica disminuida y una función regulatoria aumentada de las células NK (Müller y Di Bennedetto, 2023), lo que resulta en un aumento del índice neutrófilo/linfocito y linfopenia (Zinatizadeh et al., 2023). Este índice es un biomarcardor inflamatorio que indica la respuesta inflamatoria derivada por la tormenta de citoquinas, mientras que la linfopenia permite determinar la eficacia de la respuesta celular mediante la medición de la depleción o agotamiento de los linfocitos T CD4+ y los linfocitos T CD8+ (Chen et al., 2021). En casos severos se ha visto que ambos tipos de linfocitos están reducidos (Wang et al., 2022), mientras que los indicadores de agotamiento como la proteína de muerte celular programa-1 (PD-1) están sobreexpresados (Zinatizadeh et al., 2023) (Liu et al., 2023). Como se ha expuesto anteriormente, con la edad la producción de linfocitos vírgenes disminuye junto con la diversidad de los TCRs y BCRs, de forma que los linfocitos van a ser incapaces de generar células de memoria; esto evita que nuestro sistema inmunológico sea capaz de reconocer los antígenos del SARS-CoV-2, así como generar memoria inmunológica (Zhou et al., 2021). Esta disfunción se va a ver favorecida por el hecho de que las células mieloides sufren cambios que alteran su capacidad para presentar antígenos (Müller y Di Bennedetto, 2023). Por tanto, tanto la ineficacia de la respuesta inmune frente al SARS-CoV-2, debida a la senescencia de las células inmune, y la inflamación asociada al envejecimiento, van a favorecer el desarrollo de la infección, a aumentar la severidad del cuadro clínico y la probabilidad de la aparición de secuelas y a reducir la eficacia de la vacunación. 4.5. Posibles intervenciones La senoterapia se basa en disminuir o evitar la acumulación de las células senescentes mediante su eliminación selectiva (senolíticos) o bien previniendo sus efectos en otras células inhibiendo el SASP (senomórficos) (Di Micco et al., 2021). Estos senoterapéuticos pueden emplearse para regular la senescencia del sistema inmune y minimizar los efectos secundarios de la inmunosenescencia (Rodrigues et al., 2021). La principal diferencia entre ambos se 34 encuentra en la administración; los senolíticos se administran de forma intermitente mientras que los senomórficos se tienen que administrar de forma continua (Zang et al., 2022). Algunos senolíticos, como el navitoclax (ABT-263), inhiben la expresión de las proteínas antiapoptóticas Bcl-2 (Zhang et al., 2022) para reducir la resistencia a la apoptosis en las células senescentes (Sharma y Padwad, 2019). Por otro lado, los senomórficos como la metformina pueden bloquear los reguladores de la SASP como el NF-κB en pacientes con diabetes tipo 2 (Wang et al., 2022); además, se ha comprobado que la metformina puede aumentar la eficacia de las respuestas inmunes frente a la vacuna de la influenza en ancianos (Hou et al., 2024). La rapamicina, o su análogo RAD001, inhiben la proteína mTOR y previenen la senescencia disminuyendo los marcadores senescentes en linfocitos T perifericos e inhibiendo los reguladores del SASP (Wang et al., 2022). En principio la senescencia celular se considera como un proceso irreversible, aunque recientemente se ha comprobado que algunos tipos de células pueden ser inducidas por algunas sustancias para volver al ciclo celular, como los fibroblastos humanos dérmicos, mediante la inhibición de la NF-κB o mTOR (Zhang et al., 2022). Otra estrategias terapéuticas podrían ser: • Terapia con células madre mediante inyecciones o trasplantes, los cuales disminuyen la inflamación en pacientes envejecidos (Li et al., 2023) y reestablecen el equilibrio entre los linajes linfoide y mieloide (Wang et al., 2022). • El Rituximab es un anticuerpo monoclonal anti CD20 puede inhibir las células ABCs y evitar la autoinmunidad (Wang et al., 2022). • La espermidina (NCT05421546) es una poliamina natural que puede restaurar la autofagia en los linfocitos T y B (Hou et al., 2024). También es interesante controlar la dieta para evitar la disbiosis y disminuir el grado de inflamación. Aunque en este aspecto se requieren más estudios, si se ha comprobado que una gran proporción de la población mayor no ingiere la cantidad adecuada de micronutrientes inmunomodulares como las vitaminas (Calder et al., 2022). La vitamina E ha demostrado reducir la producción de prostaglandinas por parte de los macrófagos, favoreciendo la función de los linfocitos T (Wang et al., 22). La ingesta de esta vitamina junto con la vitamina C mejora la quimiotaxis y la fagocitosis en neutrófilos (Li et al., 2023). Además de la dieta, existen algunos probióticos que pueden regular la función inmunitaria como Lactobacillus rhamnosus HN001 que aumenta el número y la actividad de células NK, 35 Lactobacillus gasseri inactivado por calor que puede aumentar el número de linfocitos TCD8+ así como la expresión del cofactor CD28 (Sharma y Padwad, 2019) o Lactobacillus pentosus var. plantarum C29 que reduce los niveles de factores inflamatorios, la p16 y la p53 (Li et al., 2023). Por último, siempre se aconseja realizar ejercicio, no solo para controlar la grasa corporal, sino también para disminuir el SASP mediante la reducción de p16 (Rodrigues et al., 2021) (Li et al., 2023). 5. CONCLUSIONES Inicialmente, la renovación y la adaptación del sistema inmune no deberían ser malignas; sin embargo, con la edad se produce una acumulación de células senescentes, así como un estado de inflamación de bajo grado crónica que la agrava, produciéndose una alteración de la inmunidad conocida como inmunosenescencia. Se trata de un proceso complejo y progresivo, que va a afectar a los diferentes órganos linfáticos, a las células inmunitarias y, por último, a la respuesta inmune. También, hay otros mecanismos que van a caracterizar a la inmunosenescencia como el acortamiento de los telómeros o la alteración de la microbiota intestinal. Los principales cambios observados han sido: ▪ Disminuye la capacidad fagocítica, quimiotaxis y presentación de antígenos de las células fagocíticas, pero aumenta la respuesta inflamatoria ▪ Disminuye la proliferación y la actividad citotóxica de las células NK ▪ Aumenta la proliferación del linaje mieloide por encima del linaje linfoide ▪ El número de linfocitos T CD4+ se mantiene, pero disminuyen los linfocitos T CD28+ (inversión del ratio CD4:CD8) ▪ Aumento de células B tipo ABC que secretan autoanticuerpos ▪ Los anticuerpos secretados por los linfocitos B presentan una menor calidad de respuestas y afinidad por los antígenos ▪ Disminución de la diversidad clonal en los linfocitos que limita su capacidad para reconocer nuevos antígenos Todas estas alteraciones van a tener implicaciones muy significativas en la salud de las personas ancianas, debido a una reducción de la eficacia en la vacunación, así como a un aumento de la morbilidad y la fragilidad. Por ello, se han comenzado a estudiar y desarrollar estrategias terapéuticas para mitigar estos efectos. 36 Aunque existen algunas estrategias terapéuticas, aún no están del todo definidas por lo que se necesitaría realizar más estudios en humanos. Por ello, de cara al futuro, investigar para comprender mejor los cambios inmunitarios mencionados nos puede ayudar tanto a establecer biomarcadores para detectar de forma temprana a la población de riesgo, así como a abordar la inmunosenescencia de una manera más específica y eficaz para mejorar la salud inmunitaria y la calidad de vida durante la vejez. 6. BIBLIOGRAFÍA 1. Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Inmunología celular y molecular. 10a ed. Barcelona: Elsevier Limited (UK); 2022. 2. Allen JC, Toapanta FR, Chen W, Tennant SM. Understanding immunosenescence and its impact on vaccination of older adults. Vaccine. 2020; 38(52): 8264-8272. http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2020.11.002 3. Bernadotte A, Mikhelson VM, Spivak IM. Markers of cellular senescence. Telomere shortening as a marker of cellular senescence. Aging (Albany NY). 2016; 8: 3-11. http://dx.doi.org/10.18632/aging.100871 4. Borgoni S, Kudryashova KS, Burka K, de Magalhães JP. Targeting immune dysfunction in aging. Ageing Res Rev. 2021; 70: 101410. http://dx.doi.org/10.1016/j.arr.2021.101410 5. Budamagunta V, Foster TC, Zhou D. Cellular senescence in lymphoid organs and immunosenescence. Aging (Albany NY). 2021; 13(15): 19920-19941. https://doi.org/10.18632/aging.203405 6. Calder PC, Ortega EF, Meydani SN, Adkins Y, Stephensen CB, Thompson B, et al. Nutrition, immunosenescence, and infectious disease: An overview of the scientific evidence on micronutrients and on modulation of the gut Microbiota. Adv Nutr. 2022; 13(5): S1-S26. http://dx.doi.org/10.1093/advances/nmac052 7. Chen Y, Klein SL, Garibaldi BT, Li H, Wu C, Osevala NM, et al. Aging in COVID-19: Vulnerability, immunity and intervention. Ageing Res Rev. 2021; 65(101205): 101205. http://dx.doi.org/10.1016/j.arr.2020.101205 8. Coder BD, Wang H, Ruan L, Su D-M. Thymic involution perturbs negative selection leading to autoreactive T cells that induce chronic inflammation. J Immunol. 2015; 194(12): 5825-5837. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1500082 9. Crooke SN, Ovsyannikova IG, Poland GA, Kennedy RB. Immunosenescence and human vaccine immune responses. Immun Ageing. 2019; 16(1): 25. http://dx.doi.org/10.1186/s12979-019-0164-9 37 10. Delves PJ, Martin SJ, Burton DR, Roitt IM. Roitt Inmunología: fundamentos. 12a ed. México D.F: Médica Panamericana; 2014. 11. Di Micco R, Krizhanovsky V, Baker D, d’Adda di Fagagna F. Cellular senescence in ageing: from mechanisms to therapeutic opportunities. Nat Rev Mol Cell Biol. 2021; 22(2): 75-95. https://doi.org/10.1038/s41580-020-00314-w 12. Elsevier. Science Direct [en línea]. [Consultado entre Febrero y Mayo 2024]. Disponible en: https://www.elsevier.com/es-es/products/sciencedirect 13. Fernández Rodríguez, Jiménez Sousa MA, Behar Lagares R. Telómeros: la razón por la que las infecciones nos hacen envejecer más rápido. The Conversation. 2024. [en línea]. [Consultado en Mayo 2024]. Disponibles en: http://theconversation.com/telomeros-la-razon-por-la-que- las-infecciones-nos-hacen-envejecer-mas-rapido-220470. 14. Franceschi C, Bonafè M, Valensin S, Olivieri F, de Luca M, Ottaviani E, et al. Inflamm-aging: An evolutionary perspective on immunosenescence. Ann N Y Acad Sci. 2000; 908(1): 244- 254. http://dx.doi.org/10.1111/j.1749-6632.2000.tb06651.x 15. Frasca D, Diaz A, Romero M, García D, Blomberg BB. B cell immunosenescence. Annu Rev Cell Dev Biol. 2020; 36(1): 551-574. http://dx.doi.org/10.1146/annurev-cellbio-011620- 034148 16. Gao Y, Lu Y, Liang X, Zhao M, Yu X, Fu H, et al. CD4+ T-cell senescence in neurodegenerative disease: Pathogenesis and potential therapeutic targets. Cells. 2024; 13(9): 749. https://doi.org/10.3390/cells13090749 17. Garfias S, Tamaya Domínguez B, Toledo Rojas A, Arroyo M, Rodríguez U, Boll C, et al. Fenotipos de linfocitos periféricos en las enfermedades de Alzheimer y Parkinson. Neurologia. 2022; 37(2): 110-121. http://dx.doi.org/10.1016/j.nrl.2018.10.004 18. Guo Z, Wang G, Wu B, Chou W-C, Cheng L, Zhou C, et al. DCAF1 regulates Treg senescence via the ROS axis during immunological aging. J Clin Invest. 2020; 130(11): 5893-5908. http://dx.doi.org/10.1172/jci136466 19. Hamazaki Y. Adult thymic epithelial cell (TEC) progenitors and TEC stem cells: Models and mechanisms for TEC development and maintenance. Eur J Immunol. 2015; 45(11): 2985- 2993. https://doi.org/10.1002/eji.201545844 20. Hayflick L, Moorhead PS. The serial cultivation of human diploid cell strains. Experimental Cell Research. 1961; 25(3): 585-621. 21. Herranz N, Gil J. Mechanisms and functions of cellular senescence. J Clin Invest. 2018; 128(4): 1238-1246. http://dx.doi.org/10.1172/jci95148 38 22. Hou Y, Chen M, Bian Y, Hu Y, Chuan J, Zhong L, et al. Insights into vaccines for elderly individuals: from the impacts of immunosenescence to delivery strategies. NPJ Vaccines. 2024; 9(1): 77. https://doi.org/10.1038/s41541-024-00874-4 23. Hu Y, Liu Y, Zheng H, Liu L. Risk factors for long COVID in older adults. Biomedicines. 2023; 11(11): 3002. http://dx.doi.org/10.3390/biomedicines11113002 24. Huang W, Hickson LJ, Eirin A, Kirkland JL, Lerman LO. Cellular senescence: the good, the bad and the unknown. Nat Rev Nephrol. 2022; 18(10): 611-627. Disponible en: https://doi.org/10.1038/s41581-022-00601-z 25. Li H, Ni J, Qing H. Gut Microbiota: Critical controller and intervention target in brain aging and cognitive impairment. Front Aging Neurosci. 2021; 13: 671142. http://dx.doi.org/10.3389/fnagi.2021.671142 26. Li X, Li C, Zhang W, Wang Y, Quian P, Huang H. Inflammation and aging: signaling pathways and intervention therapies. Sig Transduct Target Ther. 2023; 8(239). https://doi.org/10.1038/s41392-023-01502-8 27. Lin Y, Damjanovic A, Metter EJ, Nguyen H, Truong T, Najarro K et al. Age-associated telomere attrition of lymphocytes in vivo is coordinated with changes in telomerase activity, composition of lymphocyte subsets and health conditions. Clin Sci (Lond). 2015; 128(6): 367- 377. http://dx.doi.org/10.3389/fmicb.2016.02111 28. Liu Z, Liang Q, Ren Y, Guo C, Ge X, Wang L, et al. Immunosenescence: molecular mechanisms and diseases. Signal Transduct Target Ther. 2023; 8(1): 200. https://doi.org/10.1038/s41392- 023-01451-2 29. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. The Hallmarks of Aging. Cell. 2013; 153(6): 1194-1217. http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2013.05.039 30. Lu Y, Li K, Hu Y, Wang X. Expression of immune related genes and possible regulatory mechanisms in Alzheimer’s disease. Front Immunol. 2021; 12: 768966. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.768966 31. Male D, Brostoff J, Roth DB, Roitt IM. Inmunología. 9a ed. Barcelona: Elsevier Limited (UK); 2021. 32. Masters AR, Haynes L, Su D-M, Palmer DB. Immune senescence: significance of the stromal microenvironment. Clin Exp Immunol. 2016; 187(1): 6-15. http://dx.doi.org/10.1111/cei.1285 33. Müller L, Di Benedetto S. Aging brain: exploring the interplay between bone marrow aging, immunosenescence, and neuroinflammation. Front Immunol. 2024; 15: 1393324. http://dx.doi.org/10.3389/fimmu.2024.1393324 39 34. Müller L, Di Benedetto S. From aging to long COVID: exploring the convergence of immunosenescence, inflammaging, and autoimmunity. Front Immunol. 2023; 14: 1298004. http://dx.doi.org/10.3389/fimmu.2023.1298004 35. Nilsson AR, Soneji S, Adolfsson S, Bryder D, Pronk CJ. Human and Murine Hematopoietic Stem Cell Aging Is Associated with Functional Impairments and Intrinsic Megakaryocytic/Erythroid Bias. PLoS One. 2016; 11(7): e0158369. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0158369 36. Olarreaga IO, Navalón JAA. Inmunología básica para medicina. Barcelona: Elsevier Limited (UK); 2018. 37. Rodrigues LP, Teixeira VR, Alencar-Silva T, Simonassi-Paiva B, Pereira RW, Pogue R et al. Hallmarks of aging and immunosenescence: Connecting the dots. Cytokine Growth Factor Rev. 2021; 59: 9-21. http://dx.doi.org/10.1016/j.cytogfr.2021.01.006 38. Roger L, Tomas F, Gire V. Mechanisms and regulation of cellular senescence. Int J Mol Sci. 2021; 22(23): 13173. https://doi.org/10.3390/ijms222313173 39. Sempowski GD, Hale LP, Sundy JS, Massey JM, Koup RA, Douek DC, et al. Leukemia Inhibitory Factor, Oncostatin M, IL-6, and Stem Cell Factor mRNA Expression in Human Thymus Increases with Age and Is Associated with Thymic Atrophy. J Immunol. 2000; 164(4): 2180- 2187. https://doi.org/10.4049/jimmunol.164.4.2180 40. Sharma R, Padwad Y. In search of nutritional anti-aging targets: TOR inhibitors, SASP modulators, and BCL-2 family suppressors. Nutrition. 2019; 65:33-38. http://dx.doi.org/10.1016/j.nut.2019.01.020 41. Sharma R, Padwad Y. Probiotic bacteria as modulators of cellular senescence: emerging concepts and opportunities. Gut Microbes. 2020; 11(3): 335-349. http://dx.doi.org/10.1080/19490976.2019.1697148 42. Steinmann GG, Klaus B, Müller-Hermelink HK. The involution of the ageing human thymic epithelium is independent of puberty: A Morphometric Study. Scand J Immunol. 1985; 22(5): 563-575. http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-3083.1985.tb01916.x 43. Tu W, Rao S. Mechanisms Underlying T Cell Immunosenescence: Aging and Cytomegalovirus Infection. Front Microbiol. 2016; 7: 2111. http://dx.doi.org/10.3389/fmicb.2016.02111 44. Turner VM, Mabbott NA. Influence of ageing on the microarchitecture of the spleen and lymph nodes. Biogerontology. 2017; 18(5): 723-738. http://dx.doi.org/10.1007/s10522-017- 9707-7 45. U.S. National Library of Medicine. PubMed [en línea]. [Consultado entre Febrero y Mayo 2024]. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/