Fibrosis Quística: tratamiento actual y avances con la nanotecnología

81 Ars Pharm. 2020; 61(2): 81-96 LICENSE 3.0 UNPORTED. RESUMEN Introducción: Actualmente, los tratamientos existentes para tratar la fibrosis quística (FQ) están diseñados para controlar sus síntomas, consistentes principalmente en retención de moco e infección crónica. Se propone la vía pulmonar como alternativa para la administración de los fármacos, principalmente antimicrobianos. Sin embargo, su rápido aclaramiento, que conduce a niveles bajos de fármaco e incremen- to de los regímenes posológicos, así como la aparición de efectos adversos, hacen de la nanotecnología una estrategia interesante para esta enfermedad. Objetivo: estudiar y analizar los diferentes sistemas nanoparticulares existentes para su uso por vía pulmonar, concretando en el uso de sistemas lipídicos para el tratamiento de la FQ. Método: se realizó una búsqueda no sistemática de artículos en diferentes bases de datos, en los últimos 10 años principalmente, siguiendo pautas establecidas de palabras clave. Resultados: Los progresos que se han conseguido en los últimos años hacen que la FQ pase a ser una enfermedad de adultos. Los tratamientos que se están usando en la actualidad están siendo cada vez más desplazados por otras alternativas, como los sistemas nanoparticulares, siendo idóneos para la administración pulmonar debido a su pequeño tamaño, su liberación sostenida y su elevada biocompatibilidad. Entre éstos, destacan los liposomas por su similitud estructural con el surfactante pulmonar, así como por su capacidad de destruir las biopelículas bacterianas. La mayoría de las formulaciones encontradas contenían un solo fármaco. Conclusión: Existen evidencias científicas que indican que la investigación debe dirigirse hacia el desarrollo de formulaciones que sean capaces de destruir la biopelícula. Palabras clave: fibrosis quística; CTFR; biopelícula; liposomas. ABSTRACT Introduction: Currently, the management of treatments in cystic fibrosis (CF) is mainly focused to control symptoms, which consist of mucus retention and chronic infection. The pulmonary route is proposed as an interesting alternative for administering drugs, especially antimicrobials. However, the rapid clearance of these, which leads to low drug levels and increased dosage regimens, as well as the appearance of adverse effects, make nanotechnology an interesting strategy for this disease. Objective: to study and analyze the different nanoparticulate systems available for use via the lung, specifying the use of lipid systems for the treatment of CF. Method: a non-systematic search of articles in different databases was carried out, mainly in the last 10 years, following established guidelines for selecting keywords. Results: The progress in recent years makes CF become an adult disease. Current treatments are increasingly being displaced by other alternatives, such as nanoparticular systems, being suitable for pulmonary administration due to their small size, sustained release and high biocompatibility. Among these, liposomes stand out for their structural similarity to lung surfactant, as well as for their ability to destroy bacterial biofilms. Most of the formulations contained a single drug. Conclusion: Scientific literature evidenced that research studies should be directed towards the development of formulations that are intended to destroy the biofilm. Keywords: Cystic fibrosis; CFTR; biofilm; liposomes. Artículo revisión Review Article Correspondencia Correspondence María Luisa González-Rodríguez [email protected] Financiación Fundings Sin financiación Conflicto de interés Competing interest Los autores declaran no tener conflictos de intereses Agradecimientos Acknowledgements Al Consejo Andaluz de Colegios Oficiales de Farmacéuticos por la concesión de una beca de Ayuda a la Investigación (MOGM) Received: 19.10.20019 Accepted: 06.04.2020 Fibrosis Quística: tratamiento actual y avances con la nanotecnología Cystic Fibrosis: actual treatment and future perspectives with nanotechnology Mª Oliva Guerra-Morillo1, Antonio M. Rabasco-Álvarez1, María Luisa González-Rodríguez1 1 Universidad de Sevilla, Facultad de Farmacia, Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica, Sevilla, España. http://dx.doi.org/10.30827/ars.v61i2.11358 82 Ars Pharm. 2020; 61(2): 81-96 Guerra-Morillo MO, Rabasco-Álvarez AM, González-Rodríguez ML INTRODUCCIÓN La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad causada por la mutación de un gen que codifica el canal clorhídrico transmembrana denominado regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR), que regula el transporte de aniones y aclaramiento mucociliar en las vías aéreas(1). En la Figura 1 se recoge un esquema que ilustra el transporte iónico a través de canales en una célula normal y una célula afectada de la enfermedad. El fallo funcional en el CFTR resulta en la retención de moco e infección crónica y, subsiguientemente, en la inflamación de las vías aéreas. Este efecto resulta seriamente perjudicial para los pulmones. La disfunción del gen CFTR afecta principalmente a las células epiteliales, aunque existen evidencias de que las células inmunes ejercen también un papel importante(2). Figura 1. Representación esquemática de los canales iónicos de sodio y cloruro en la fibrosis quística, comparados con los mismos en células normales. La FQ afecta a varios sistemas corporales, y la morbi-mor- talidad está causada principalmente por bronquiectasias, pequeñas obstrucciones de las vías aéreas y discapacidad respiratoria progresiva(3). Además, es frecuente la aparición de problemas en otros órganos como el páncreas (malabsorción), hígado (cirrosis hepática), glándulas sudoríparas (golpe de calor) y otras complicaciones, como infertilidad. Por todo ello, el diseño y desarrollo de sistemas que mejoren el aclaramiento de moco en los pulmones y la posterior infección que se origina, junto con la mejora de la insuficiencia pancreática y la desnutrición, por parte de equipos multidisciplinares, daría lugar a importantes avances en la calidad de vida y en los resultados clínicos de los pacientes con FQ, que ahora tienen una esperanza de vida no superior a 40 años(4). A pesar de que se siguen empleando los tratamientos convencionales por vía oral e intravenosa, en los últimos años se están implementando terapias alternativas, tanto aprovechando la vía pulmonar como ruta de acceso directo a la zona afectada, como atacando al defecto de base en la FQ. Estos nuevos tratamientos suelen ser bastante efectivos ya que mejoran la función pulmonar, reduciendo asimismo las exacerbaciones a nivel de este órgano. Sin embargo, el uso de la vía pulmonar presenta limitaciones que giran, sobre todo, en torno a su modo de administración. El rápido aclaramiento de los fármacos da lugar a bajos niveles tisulares y por ello se debe incrementar la frecuencia de administración. Asimismo, es frecuente la aparición de efectos adversos. Con el fin de soslayar estos inconvenientes, la utilización de nanosistemas se postula como estrategia interesante para el tratamiento de esta enfermedad(5). En base a todo ello, el objetivo del presente trabajo se centra en revisar y analizar cómo la nanotecnología se ha ido implantando en la investigación del desarrollo de formulaciones adecuadas para tratar la FQ. De todos los nanotransportadores existentes, la revisión se centrará en los de tipo lipídico, y concretamente, en los liposomas, por su biocompatibilidad y similitud con el surfactante pulmonar. MÉTODOS Se ha realizado una revisión no sistemática de documentos científicos dedicados a la evolución de los tratamientos de la FQ, destacando la importancia de la vía pulmonar y centrándonos en la aportación de la nanotecnología. Para ello, se realizó una búsqueda bibliográfica en diferentes bases de datos, como Science Direct y PubMed, principalmente en los últimos 10 años, aunque en algunos casos, se tuvo que acudir a referencias anteriores. Se inició la búsqueda con palabras clave combinadas, como fibrosis quística (cystic fibrosis) y administración pulmonar de fármacos (pulmonary drug delivery), fibrosis quística (cystic fibrosis) y sistemas nanoparticulares (nanoparticle, nanotechnology, nanocarrier). De la totalidad de los artículos encontrados, se seleccionaron aquellos de interés en el tema de la revisión como criterio de exclusión o inclusión. La siguiente etapa consistió en acotar el campo de los sistemas nanoparticulares y realizar la búsqueda particular de ellos; en concreto, liposomas (liposomes) y fibrosis quística (cystic fibrosis). RESULTADOS Esta parte del artículo se estructuró en tres bloques principales: fibrosis quística, importancia de la vía pulmonar 83 Ars Pharm. 2020; 61(2): 81-96 Fibrosis Quística: tratamiento actual y avances con la nanotecnología para la administración de fármacos y sistemas nanoparticulares para la administración de estos. FIBROSIS QUÍSTICA Los notables progresos que se han conseguido en los últimos años en torno al tratamiento de esta enfermedad se deben fundamentalmente a la mejora del aclaramiento mucociliar de las vías aéreas y al control de la infección pulmonar. De esta forma, se ha conseguido que la FQ deje de ser una enfermedad predominante en niños para convertirse en una enfermedad de adultos(6); de hecho, el número de adultos con FQ continuará aumentando, produciéndose casi todas las muertes en este grupo de población(7). Tratando cifras, en los últimos cinco años, en los países con sistemas sanitarios desarrollados, ha habido más adultos que niños con FQ. Se prevé que en los países europeos desarrollados, el número de adultos con FQ aumente un 70% en 2025(8), mientras que en los países de Europa con sistemas sanitarios menos desarrollados, la esperanza de vida puede quedarse en la segunda década debido a una falta de acceso a los tratamientos(9). La sustancial mejora de la esperanza de vida en los países desarrollados ha sido fruto de la existencia de centros bien organizados y multidisciplinares, así como del empleo de fármacos efectivos para tratar la infección y mejorar el aclaramiento mucociliar(10). La FQ se identifica normalmente mediante el cribado a los recién nacidos o durante los primeros años de vida(11). Las personas que son diagnosticadas después de los 20 años de edad tienen normalmente una mutación asociada con la función residual de CFTR, como por ejemplo Arg117His, también conocida como R117H(12). Estos pacientes pueden tener síntomas de taponamiento respiratorio en la infancia, pero desarrollan bronquiectasias, pancreatitis o presentan infertilidad más adelante. El diagnóstico se realiza mediante el test del sudor y el análisis del ADN(13). Los individuos con un diagnóstico tardío tienen una buena supervivencia, lo que refleja la elevada prevalencia de mutaciones asociadas con la función residual y con un fenotipo menos grave(13). El tratamiento de la enfermedad abarca el uso de fármacos para atender tanto las causas como los síntomas. Así, las dianas del tratamiento sintomatológico incluyen: Aparato respiratorio Tratamiento antibiótico oral El manejo de la enfermedad respiratoria siempre ha sido fundamental en el tratamiento de la enfermedad ya que el fallo respiratorio provocado por la infección es la segunda causa de muerte por esta enfermedad. Las fluoroquinolonas han demostrado eficacia como tratamiento antibiótico oral. Entre ellas destaca ciprofloxacino y levofloxacino. Además, otros fármacos como tobramicina y amikacina pueden ser efectivos en la prevención de las exacerbaciones pulmonares asociadas a las infecciones del tracto respiratorio, especialmente en aquellas causadas por Pseudomonas aeruginosa, ya que esta bacteria es la que más comúnmente causa infecciones pulmonares en enfermos de FQ. Los antibióticos empleados para el tratamiento de exacerbaciones pulmonares se suelen administrar por vía intravenosa, mientras que para tratamientos prolongados se emplean inhaladores o medicamentos por vía oral(14). Broncodilatadores Se emplean los ß2 agonistas, que tienen un efecto directo en la relajación de la musculatura lisa y aumentan la frecuencia del barrido mucociliar (que consiste en la secreción continuada de moco, el cual mantiene la hidratación de las vías aéreas). Sin embargo, el aumento de la viscosidad del esputo puede hacer disminuir este beneficio por lo que la respuesta a estos fármacos frecuentemente es muy variable. Dentro de este grupo, los fármacos más usados son salbutamol, y fenoterol o salbutamol en mezcla con bromuro de ipratropio. Se ha demostrado que estas moléculas deberían usarse cuando se hace ejercicio y para pacientes que presenten sibilancias. También se emplea teofilina, base xántica con efecto broncodilatador, estimulando el centro respiratorio. Se trata de un inhibidor de la fosfodiesterasa VI, enzima que degrada el AMPc intracelular. El incremento de los niveles de AMPc induce la relajación del músculo liso bronquial, inhibiendo asimismo mediadores químicos a nivel mastocitario(15). Sus dos acciones farmacológicas son la relajación del músculo liso bronquial (tanto a nivel central como periférico) y su acción antiinflamatoria, ya que inhibe la liberación de los mediadores químicos mastocitarios que participan en los mecanismos inflamatorios a nivel bronquial. Actualmente, se administra tanto por vía oral como por vía intravenosa. La administración por vía pulmonar supondría un aumen- to del grado de cumplimiento por parte del paciente(16). Corticoides orales e inhalados Existen algunas sugerencias que relacionan el defecto básico en la FQ y el inicio de la inflamación, con la desregulación de la producción de citoquinas, lo que favorecería un proceso inflamatorio persistente. Los corticoides actúan 84 Ars Pharm. 2020; 61(2): 81-96 Guerra-Morillo MO, Rabasco-Álvarez AM, González-Rodríguez ML disminuyendo la inflamación producida. Uno de los que se emplea por vía oral normalmente es prednisona, 1 mg/kg/ día durante 5 a 7 días. Por vía inhalatoria, se emplean en aquellos pacientes que demuestren hiperreactividad bronquial. Los más utilizados son beclometasona, budesonida y fluticasona(16). Aparato gastrointestinal El tratamiento se basa principalmente en prevenir o tratar las obstrucciones intestinales. Para ello, se emplean sueros para rehidratar o laxantes osmóticos, para las obstrucciones incompletas; o enemas hiperosmolares, para las obstrucciones completas. Uno de los problemas emergentes de la FQ son las complicaciones gastrointestinales, como cáncer de colon y pólipos intestinales. La prevención de éstos es primordial para asegurar la supervivencia del paciente. La insuficiencia pancreática se trata con terapia pancreática enzimática de reemplazo, que contiene una combinación múltiple de proteasas, amilasas y lipasas(17). Nutrición y electrolitos Se recomienda una nutrición adecuada y la prevención de la deshidratación. Se aconseja una dieta hipercalórica rica en grasas saludables con suplementos de vitaminas A, D, E y K; y de elementos, como fluoruro y cinc. La suplementación con cloruro sódico depende de la edad del paciente y de sus condiciones ambientales(18). Tratamiento actual y del futuro Las terapias actuales y las que tendrán éxito en un futuro próximo se basan principalmente en corregir las anormalidades estructurales y funcionales del gen CFTR. Entre los compuestos que se utilizan destacan los moduladores del CFTR, que son capaces de corregir el defecto básico de la FQ, el que ocurre en la proteína. El mecanismo exacto por el que actúan aún se desconoce. Los más conocidos son ivacaftor y lumacaftor(19). A pesar de que la llegada de éstos ha mejorado el control de la FQ, se incluyen varias limitaciones que se citan a continuación: – Necesidad de medicación adicional para el tratamiento de los síntomas. – Interacción con inductores e inhibidores del CYP3A. – Efectos secundarios, que incluyen elevación de las transaminasas, cataratas y dolor orofaríngeo. – Efecto casi nulo en menores de 12 años. – Necesidad de dosis elevadas, sobre todo en el caso de lumacaftor (se requieren hasta 600 mg). – Interacción mutua entre lumacaftor e ivacaftor, implicando un aumento del metabolismo del ivacaftor, por lo que se necesitará mayor dosis en el tratamiento combinado. – Por otra parte, debido a la estructura multi-dominio y al plegado secuencial del CFTR, un único fármaco no puede corregir todos los defectos de los diferentes dominios. Por ello, siempre será necesario utilizar combinaciones. Asimismo, se pueden usar algunos nuevos fármacos para el tratamiento de los síntomas en desarrollo(19), como VX-445 y VX-659, que aumentan la expresión del CFTR mediante un mecanismo diferente a los moduladores de primera generación. Estos han demostrado ser eficaces y seguros; sin embargo, el 10% de los pacientes no responden al tratamiento y su coste es muy elevado(20). ADMINISTRACIÓN PULMONAR DE MEDICAMENTOS La vía pulmonar constituye una ruta muy interesante tanto para el tratamiento local de enfermedades de las vías aéreas como para la administración sistémica de fármacos, sobre todo para aquellos que son poco solubles en medio acuoso o que muestren escasa biodisponibilidad por otras vías, como la oral(21). Son muchas las ventajas que ofrece el pulmón como lugar de aplicación. Por ejemplo, su elevada área superficial (aproximadamente 100 m2), el fino epitelio alveolar, la facilidad que tienen los fármacos para atravesar la membrana pulmonar y su extenso flujo (sobre 5 l/min). Todo ello permite la absorción elevada y rápida de muchos fármacos(22). Además, la tasa de degradación de los fármacos es baja debido a la escasa actividad enzimática intra y extracelular(23). Esto permite que aquellos compuestos con baja magnitud de absorción puedan ser absorbidos con relativa eficacia tras la administración pulmonar. Por otra parte, para el tratamiento de las enfermedades respiratorias, tras la aplicación pulmonar se alcanza el epitelio pulmonar directamente y, por lo tanto, el sitio de acción, lo que significa que el fármaco actuará inmediatamente. Ello conlleva que las dosis empleadas se reducen significativamente en comparación con otras vías tradicionales como por ejemplo, la oral(24). Sin embargo, a pesar de estas ventajas tan atractivas, los sistemas de inhalación para administrar fármacos no se han empleado muy extensamente(25). La posible toxicidad de los fármacos y su degradación por parte de los macrófagos pulmonares, el riesgo de daño pulmonar y el tiempo que los profesionales y los pacientes tendrían que estar expuestos a los fármacos inhalados limitan el uso de esta ruta como vía de administración de fármacos. Para mejorar la eficacia de los tratamientos de ciertas enfermedades pulmonares y el límite de exposición de ciertos 85 Ars Pharm. 2020; 61(2): 81-96 Fibrosis Quística: tratamiento actual y avances con la nanotecnología órganos a fármacos potencialmente tóxicos, parece aconsejable facilitar la liberación de los fármacos directamente a los pulmones mediante inhalación. La vía pulmonar proporcionará una liberación específica en la células diana, limitando el tiempo de exposición de las células pulmonares sanas y reduciendo la entrada del fármaco a la circulación sistémica(26). Existen en el mercado varios dispositivos de liberación de fármacos que se encuentran suficientemente probados e implementados en la práctica clínica. Sin embargo, otros continúan en fase de desarrollo e investigación. Surfactante pulmonar El sistema respiratorio es responsable de la ventilación, asegurada ésta por el proceso cíclico de inspiración-exha- lación. También es el encargado de efectuar el intercambio gaseoso de oxígeno y dióxido de carbono entre el medio externo y el alvéolo. El intercambio respiratorio tiene lugar a través de una barrera física relativamente compleja, formada por la capa fina acuosa que rodea al alveolo, las células alveolares epiteliales, la barrera intersticial, las células endoteliales que forman los capilares sanguíneos, el plasma sanguíneo y finalmente la membrana eritrocitaria. Debido al revestimiento líquido del alvéolo, que es consecuencia del metabolismo celular, los pulmones deben cooperar con la tensión superficial de la interfase fluido/aire. Para combatir esta tensión superficial, los neumocitos tipo II secretan surfactante pulmonar, un material especial que se encarga de minimizar las fuerzas mecánicas que llevan a los pulmones a colapsar, sobre todo después del fin de la espiración(27). En la Figura 2 se puede apreciar dicha estructura. Figura 2. Esquema del alvéolo pulmonar. Se aprecia la ubicación del surfactante pulmonar. El surfactante pulmonar se compone mayoritariamente de moléculas anfipáticas que forman películas estables en la interfase aire/agua, siendo capaz de reducir notablemente la tensión superficial, desde aproximadamente 70 mN/m en agua pura a temperatura fisiológica hasta un valor mínimo. La razón es que los grupos polares de las moléculas de surfactante establecen interacciones polares con las moléculas de agua interfaciales, reduciendo las fuerzas intermoleculares reticulares cohesivas(28). Por lo tanto, siguiendo con el ciclo respiratorio, el esfuerzo de respirar se minimiza durante la inspiración, lo que facilita la exposición de un área bastante elevada para el intercambio gaseoso, mientras la superficie alveolar queda protegida frente al colapso que existe durante el proceso de la espiración. A la estabilidad de la membrana alveolar contribuyen equitativamente tanto las características del tejido pulmonar como las propiedades del surfactante, lo que se encuentra relacionado con la prevención de diferentes disfunciones respiratorias y patologías(29). La deficiencia en el surfactante puede deberse a problemas en el desarrollo pulmonar de ciertos bebés, lo que lleva a causar el síndrome de distrés respiratorio neonatal; asimismo, la inactivación de compuestos activos del surfactante como consecuencia de un daño pulmonar agudo puede contribuir al síndrome de distrés respiratorio, tanto en adultos como en niños. De forma similar, la inactivación del surfactante puede producir cuando el bebé hace su primera inhalación, el denominado síndrome aspiratorio del meconio(30). Se sabe que el surfactante no solo estabiliza la membrana alveolar creando una única bicapa de moléculas anfipáticas en la interfase líquido/aire, sino también estabilizando completamente una red de membranas interconectadas entre la película interfacial y las estructuras de superficie asociadas. Las moléculas que componen el surfactante pulmonar tienen naturaleza anfipática (con grupos hidrófilos y lipófilos) lo que confiere al surfactante sus propiedades activas de superficie(31). Esta composición del surfactante pulmonar define la estructura de su membrana, sus propiedades y funciones. Aproximadamente el 90% del total del surfactante se encuentra constituido por varios tipos de lípidos. Predominan los fosfolípidos, especialmente las fosfatidilcolinas zwitteriónicas (entre el 60 y el 79%), seguidas de especies aniónicas como el fosfatidilglicerol y el fosfatidilinositol, que constituyen el 8-15% del total. Otra fracción importante la componen lípidos neutros, mayoritariamente colesterol en un 8-10%, que es crucial para mantener las propiedades del surfactante y cuyo contenido es clave para optimizar la actividad del surfactante(32). En los mamíferos, la especie lipídica más común es la dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), que se tra- 86 Ars Pharm. 2020; 61(2): 81-96 Guerra-Morillo MO, Rabasco-Álvarez AM, González-Rodríguez ML ta de un fosfolípido disaturado que es indispensable para permitir una reducción extrema de la tensión superficial en la interfase alveolar agua/aire. El resto de fosfatidilcolinas y fosfolípidos acídicos son mayoritariamente insaturados, conteniendo ácidos grasos monoenoicos y dienoicos que están esterificados en la posición n-2 del grupo glicerol. Por otro lado, otra fracción importante del surfactante la componen las proteínas, en torno a un 10% del total, en las que se incluyen dos familias: la SP-A (la más abundante) y SP- D, ambas implicadas en mecanismos de defensa innata del alvéolo (hidrofílicas). Asimismo, SP-B y SP-C (hidrofóbicas) son cruciales para la función biofísica del surfactante(33). Deposición de partículas y mecanismos de aclaramien- to de las vías aéreas Una vez administrada la formulación por vía bucal, existen tres mecanismos de deposición para las partículas que van hacia el pulmón: impacto por inercia, sedimentación gravitacional y difusión browniana (Figura 3). Figura 3. Mecanismos de deposición en las vías aéreas según tamaño de partícula y parte de las vías aéreas alcanzadas. DMMA: diámetro aerodinámico de masa media. El impacto y la sedimentación adquieren un papel primordial en la deposición de las micropartículas y aglomerados de nanopartículas. Por ejemplo, aquellas micropartículas con diámetro superior a 5 µm se depositan en la orofaringe debido a su gran tamaño. Las partículas de menor tamaño, nanométrico, tienen comportamiento muy diferente ya que no sufren ni impactación ni sedimentación, sino difusión a través de movimientos brownianos que las desplaza hacia zonas distales del árbol respiratorio. Por otra parte, el aclaramiento mucociliar juega un papel fundamental en el aclaramiento pulmonar de las partículas depositadas por impactación. Las células ciliadas del epitelio mueven el moco y las partículas hacia la faringe, siendo deglutidas o expectoradas(21). Es por ello que el aclaramiento mucociliar tiende a tener una mayor importancia en partículas insolubles con un diámetro superior a 6 µm. En cambio, las partículas más pequeñas tienden hacia la deposición alveolar y serán retenidas, o incluso disueltas, en estas áreas pulmonares. Estas partículas más pequeñas depositadas en el alvéolo pueden seguir diferentes comportamientos según su estructura y composición. Como se recoge en la Figura 4, tras la inhalación, las partículas no porosas con tamaños grandes (normalmente > 5 µm) tienden a quedar retenidas en la orofaringe (A). Partículas no porosas con tamaño inferior (normalmente 1-3 µm) pueden depositarse en alveolos y ser captadas fácilmente por los macrófagos alveolares (B1, B2). Por otra parte, partículas grandes porosas pueden alcanzar niveles distales del pulmón debido a su baja densidad y escapar de la fagocitosis debido a su elevado diámetro (C1, C2). Existen otras partículas en las que su tamaño aumenta significativamente una vez que llegan al pulmón, por lo que el aclaramiento mucociliar se minimiza (D1, D2). Otro tipo de estructuras, como las nanopartículas porosas agregadas pueden, asimismo, alcanzar la zona alveolar, donde se disociarán en nanopartículas que tenderían a ser fagocitadas por los macrófagos alveolares (E1, E2)(34). Otra barrera que dificulta la acción de los fármacos a nivel pulmonar es el aclaramiento por degradación pulmonar. Aunque la actividad metabólica es mucho menor en el pulmón que en el hígado, existen familias del citocromo P450, que actúan a este nivel, siendo las más frecuentes CYP1B1, CYP2B6, CYP2E1, CYP2J2 y CYP3A5 (34)1. Figura 4. Inhalación y captación de partículas por los macrófagos. Adaptado de Liang y cols.(34). 87 Ars Pharm. 2020; 61(2): 81-96 Fibrosis Quística: tratamiento actual y avances con la nanotecnología Tipos de dispositivos de inhalación Aunque la terapia inhalatoria resulta de elección para las enfermedades del tipo de la FQ, es un factor crítico el seleccionar adecuadamente el mejor sistema para cada situación concreta, ya que existen algunos inconvenientes que limitan la utilización de uno u otro(35). A continuación, se hará una breve descripción de los diferentes dispositivos. Inhaladores Los inhaladores constituyen los sistemas más empleados para todo tipo de enfermedades pulmonares, como asma crónica y enfermedades pulmonares obstructivas. En la 5ª edición de la Real Farmacopea Española, se contemplan tres tipos: inhalador-dosificador presurizado, inhalador-dosificador no presurizado o inhalador de polvo, siendo los sistemas presurizados los más utilizados. Ofrecen múltiples ventajas entre las que se destacan su facilidad de transporte y la posibilidad de liberar una cantidad fija de fármaco. Son frecuentemente empleados para administrar broncodilatadores, corticoides, antiinflamatorios o anticolinérgicos. Básicamente, los sistemas presurizados están compuestos por gases propulsores, disolventes, solubilizantes, agentes emulsionantes y lubricantes destinados a evitar la obstrucción de la válvula. La liberación del fármaco tiene lugar al presionar el pulsador una válvula apropiada. Se obtendrá un aerosol (dispersión de partículas sólidas o líquidas en un gas), adaptándose el tamaño de las gotículas o partículas al uso terapéutico previsto. Cambios en el diseño del pulsador y más concretamente en su orificio de salida afectarán sobremanera las características del producto liberado(36). La presión necesaria para la liberación de la preparación es generada por los gases propulsores presentes en la formulación. En la Figura 5 se muestra un esquema de un sistema presurizado. Figura 5. Partes de un inhalador presurizado. A: pulsador. B: boquilla. C: válvula. D: formulación. Adaptado de Chandel y cols.(37). Los inhaladores de polvo aparecen como alternativa a los sistemas presurizados con el fin de corregir las dificultades de coordinación entre la activación del sistema y el proceso de inhalación. Liberan el contenido en forma de polvo tras ser activados por la inspiración del paciente, lo cual requiere la adecuada colaboración por parte de este. El mecanismo se basa en generar dispersiones del polvo a través las potentes fuerzas que surgen tras la activación del dispositivo. Esto da lugar a una desaglomeración de las partículas hasta individualizarlas. El tamaño de partícula del fármaco estará comprendido entre 1-2 μm, mientras que el de los excipientes empleados para su dilución serán de mayor tamaño, 25-50 μm, para impedir su acceso a las vías aéreas inferiores, ya que impactarán en la orofaringe. Como ejemplo de estos dispositivos se pueden citar el Clickhaler®, el Multihaler®, Diskus®, Spinhaler® y Turbuhaler®, entre otros(38). En la Figura 6 se recoge un diagrama representativo de un inhalador típico de polvo. Figura 6. Inhalador de polvo de cápsulas. A. Pieza de la boca, que sirve para la salida del aire y de la formulación. B. Botón diseñado para activar el dispositivo. C. Filtro / rejilla, que produce cambios en la resistencia interna. D. Cámara de la cápsula. E. Cápsula: la liberación de la dosis después de la compresión de la cápsula tiene lugar a través de la boquilla del dispositivo. F. Salida del aire, que impacta significativamente en la aerosolización del polvo. Adaptado de Chandel y cols.(37). Nebulizadores Según recoge la Real Farmacopea Española, los nebulizadores son dispositivos que convierten los líquidos en aerosoles mediante gases a alta presión, vibración ultrasónica u otros métodos, obteniéndose tamaños que aseguran el depósito de la preparación en los pulmones 88 Ars Pharm. 2020; 61(2): 81-96 Guerra-Morillo MO, Rabasco-Álvarez AM, González-Rodríguez ML Los nebulizadores pueden ser activados por la inspiración o pueden utilizar otros medios para sincronizar o modificar el funcionamiento del nebulizador con la respiración del paciente. Constituyen un tipo de dispositivos menos empleado(39). Estos sistemas presentan ciertas limitaciones, tales como su utilización con fármacos que posean una solubilidad acuosa limitada, ya que pueden cristalizar o precipitar, haciendo difícil la nebulización. Además, los nebulizadores son menos efectivos que los sistemas presurizados para conseguir una dosis adecuada y una medicación consistente. Por otra parte, la nebulización suele generar más residuos y se desperdicia más fármaco, por lo que los costes se incrementan. Este dispositivo no requiere coordinación ni pausa respiratoria, y se puede hacer de manera continua, permitiendo administrar diferentes fármacos juntos o por separado, así como modificar la concentración de éstos. La eficacia del dispositivo es variable, según el tipo de nebulizador y de la propia técnica de nebulización. Básicamente, los nebulizadores pueden ser de dos tipos: – Tipo “jet” o neumáticos: se usan normalmente para el tratamiento de pacientes con enfermedades pulmonares. Son voluminosos y requieren una fuente generadora de energía (aire comprimido, bombona de oxígeno) (Figura 7). Están constituidos por un reservorio donde se recoge la formulación a nebulizar, un orificio destinado a la entrada del gas y, finalmente, un capilar por donde ascenderá el líquido. La fuerza del gas a presión es la responsable de atomizar el líquido en gotículas de reducido tamaño (1-5 μm)(37). Figura 7. Nebulizador tipo “jet”. A. Aire inhalado adicional. B. Boquilla destinada a la inhalación por parte del paciente. C. Deflector del aerosol que tiene lugar tras el choque del aire con éste. D. Reservorio del fármaco. F. Gas comprimido. Adaptado de Chandel y cols.(37). – Ultrasónicos (Figura 8): son dispositivos que utilizan vibraciones de alta frecuencia para generar el aerosol. Están formados por un cristal piezoeléctrico como sistema generador de ultrasonidos el cual se encuentra conectado a una corriente eléctrica alterna. Dicha energía se transforma en vibración la cual se transmite a la formulación a nebulizar. Como consecuencia de ello se genera una dispersión de pequeñas gotículas (1-3 μm). Debe evitarse el uso de estos sistemas en la formulación de proteínas, suspensiones y antibióticos, debido a que el calor generado puede llegar a desestabilizar o desnaturalizar el preparado(35). Figura 8. Nebulizador ultrasónico. A. Transductor piezoeléctrico. B. Las ondas ultrasónicas se forman a través del generador. C. Flujo de aire, que se genera a través de la boquilla. D. Ventilador. E. Boquilla de inhalación. Adaptado de Chandel y cols.(37). SISTEMAS MICRO Y NANOPARTICULARES DE ADMINISTRACIÓN PULMONAR Dado el interés que adquiere el control del tamaño de partícula / gotícula en la efectividad de los sistemas de administración pulmonar, en este apartado se recoge información acerca de los trabajos de investigación desarrollados, aplicando la micro y la nanoencapsulación de moléculas activas. A modo de resumen, en la Tabla 3 se recopilan algunos de estos sistemas de liberación de fármacos utilizados para administración pulmonar. 89 Ars Pharm. 2020; 61(2): 81-96 Fibrosis Quística: tratamiento actual y avances con la nanotecnología Tabla 3. Tipos de micro y nanopartículas empleados para liberación pulmonar de fármacos. Sistema Ventajas Desventajas Referencia Micropartículas convencionales El proceso de elaboración es sencillo, con técnicas estandarizadas Fluidificación y dispersión inestables Candidatas a ser fagocitadas por los macrófagos (40) Grandes micropartículas porosas Menor tendencia a agregarse y a ser fagocitadas por los macrófagos Alta eficacia de aerosolización Ausencia de método estandarizado de fabricación con poco control de la eficacia de encapsulación y liberación Dificultad para el escalado (41) Micropartículas hinchables Menor fagocitosis por parte de los macrófagos Fluidificación y dispersión inestables Dificultad para establecer el perfil de liberación del fármaco (42) Nanopartículas poliméricas Elevada especificidad Evitan la fagocitosis por los macrófagos y facilitan el transporte transepitelial Toxicidad pulmonar (43) Liposomas Versatilidad en tamaño de vesícula y características físicas Capacidad de incorporar fármacos poco solubles, facilitando la liberación a los macrófagos alveolares, evitando la irritación local Elevados costes de producción Salida de fármaco debido a la inestabilidad durante la liberación (44) Nanopartículas sólidas lipídicas Biocompatibles y más estables que los liposomas para la nebulización, facilidad de escalado e inocuas Menor capacidad de encapsular fármacos que los liposomas Perfil de liberación inestable Posibilidad de solidificar (45) Partículas porosasagre- gados de partículas Disminución de la agregación y elevada eficacia de aerosolización Elevada especificidad Escapan del aclaramiento de los macrófagos alveolares y facilitan el transporte transepitelial No son fácilmente redispersables para su administración (46) En general, las nanopartículas representan la globalidad de las partículas con tamaño inferior a 500 nm, y se administran usualmente como dispersiones coloidales estables. Se utilizan como sistemas de administración de fármacos por diversas vías, entre ellas la inhalatoria. Durante el proceso de formación del sistema disperso en el que van incluidas, las nanopartículas pueden formar agregados de mayor tamaño, o ir incluidas en gotículas, ambos de tamaño micrométrico. Su composición, forma y tamaño influirán posteriormente en la deposición y en el tiempo de residencia en el pulmón(40). Dentro de la amplia variedad de formulaciones nanoparticulares existentes, nos centraremos en los sistemas de naturaleza lipídica de administración por vía pulmonar entre los que cabe destacar los liposomas, las nanopartículas sólidas lipídicas y las nanopartículas híbridas de lípidospolímeros. Los liposomas son, probablemente, los sistemas más usados y mejor caracterizados. Son vesículas constituidas por una bicapa lipídica (unilaminares) o varias (multilaminares), que encierran un espacio acuoso. Han demostrado tener un futuro prometedor en el tratamiento de las patologías pulmonares debido a las siguientes razones: – Capacidad de solubilizar fármacos poco solubles. – Pueden proporcionar liberación sostenida a lo largo del tiempo, lo cual prolonga los niveles terapéuticos locales y sistémicos. – Evitan la irritación pulmonar. – Facilitan la liberación intracelular de fármacos, principalmente porque son captados por los macrófagos. – Capacidad de llegar a dianas específicas usando ligandos de superficie o anticuerpos. – Potencial para ser absorbidos a través del epitelio intacto para alcanzar la circulación sistémica. En la Figura 9 se muestra la localización de los liposomas en diferentes órganos una vez son administrados por vía intravenosa o vía inhalatoria. Se puede apreciar la distribución específica hacia los pulmones tras una administración por esta vía, a diferencia de un mayor reparto a diferentes órganos tras la administración intravenosa. 96 Ars Pharm. 2020; 61(2): 81-96 Guerra-Morillo MO, Rabasco-Álvarez AM, González-Rodríguez ML sis patients with chronic pseudomonal infection. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53(9):3847–54. 54. Bilton D, Pressler T, Fajac I, Clancy JP, Sands D, Minic P, et al. Amikacin liposome inhalation suspension for chronic Pseudomonas aeruginosa infection in cystic fibrosis. J Cyst Fibros. 2019;S1569-1993(19). Doi: 10.1016/j.jcf.2019.08.001. 55. Castoldi A, Herr C, Niederstraßer J, Labouta HI, Melero A, Gordon S, et al. Calcifediol-loaded liposomes for local treatment of pulmonary bacterial infections. Eur J Pharm Biopharm. 2017;118:62–7. 56. Cipolla D, Blanchard J, Gonda I. Development of liposomal ciprofloxacin to treat lung infections. Pharmaceutics 2016; 8:6. Doi:10.3390/pharmaceutics8010006. 57. 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