Afectación del metabolismo mineral óseo en la enfermedad renal crónica: estadios I-III

UNIVERSIDAD DE LAS PALMAS DE GRAN CANARIA FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD DEPARTAMENTO DE CIENCIAS MÉDICAS Y QUIRÚRGICAS PROGRAMA DE DOCTORADO: AVANCES EN MEDICINA INTERNA TITULO DE LA TESIS: AFECTACIÓN DEL METABOLISMO MINERAL ÓSEO EN LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA ESTADIO I-III TESIS DOCTORAL PRESENTADA POR LUZ MARINA CALVO HERNÁNDEZ DIRIGIDA POR LOS DIRECTORES MANUEL SOSA HENRÍQUEZ Y PEDRO SAAVEDRA SANTANA EL DIRECTOR EL DIRECTOR EL DOCTORANDO Las Palmas de Gran Canaria Año 2015 Lo que sabemos es una gota de agua, Lo que ignoramos es el océano Isaac Newton AGRADECIMIENTOS "Agradece a la llama su luz, pero no olvides al candil, que constante y paciente la sostiene a la sombra" . Rabindranah Tagore. La culminación de este trabajo no solo se debe al fruto de muchas horas de dedicación, entusiasmo y esfuerzo. Es el resultado de una formación tanto profesional como personal, de un pasado en el que he tenido la suerte de labrarlo con personas de un gran valor tanto humano como profesional. Por tanto, no solo a ellas les dedico esta tesis, sino que en esta tesis hay un poco de cada uno de ellas. Deseo en primer lugar expresar mi más sincero agradecimiento al Director de la Tesis, el Dr. Manuel Sosa Henríquez ya que sin su insistencia y paciencia no hubiera iniciado este proyecto. También le estoy muy agradecida por aceptarme bajo su dirección quien, con su constante apoyo ha hecho que la realización de esta tesis llegara a feliz término. Este agradecimiento no solo se lo brindo en el terreno profesional, sino también en el humano, ya que en este camino he descubierto a una gran persona. Al codirector de la Tesis, Don Pedro Saavedra Santana, por su importante aporte y participación activa en el desarrollo de la tesis, por su trabajo concienzudo y desinteresado y sobre todo por su paciencia y rigor profesional. Al Dr. Pedro Peña Quintana, mi mentor, profesor y amigo. Por su lucha incansable y entusiasmo, por ayudarme en mis inicios profesionales. Pedro, por no dejarme caer en el letargo profesional, muchas gracias. Al Dr. José Gómez Díaz, mi jefe durante muchos años y al resto del equipo de Medicina Interna porque me han apoyado en todo momento, me han animado y me han facilitado tiempo, que como sabemos, es lo que más se necesita para la realización de una tesis. IV A la Dra. Rosa Apolinario, Jefa de Servicio, por su apoyo, porque es para mí un ejemplo a seguir, tanto profesional como humano. Por su comprensión, por su amistad. A mis amigas Arancha y Rosa, porque han sido mi refugio en muchas ocasiones. Porque caminamos por el mismo sendero de la vida compartiendo proyectos e ilusiones. A Mercedes, amiga y además, compañera de esta andadura, le agradezco profundamente su apoyo. Por el ánimo que me ha brindado en el terreno personal, porque en momentos de flaqueza me ha regalado su fuerza. Gracias Mercedes, sin ti no estaría escribiendo esto. Para mis hermanos y especialmente para mis padres, no existen suficientes palabras que reflejen mi agradecimiento, porque les agradezco TODO. Porque han sido y son, una fuente de apoyo incondicional, constante e inagotable. Porque no me dejan rendirme, porque son un ejemplo de fortaleza y de unión. Porque mi lucha es también su lucha, mis alegrías son también las suyas y por tanto, esta tesis también es su tesis. Gracias madre, gracias padre, gracias hermanos. A mi marido y mis hijos, antes de expresar mi agradecimiento les expreso mis disculpas por el tiempo robado, por haberme perdido algunos de esos momentos de familia que nos hacen tan felices. Le agradezco a Juan, mi marido, por su compresión y paciencia, por transmitirme su paz, su tranquilidad y su ánimo, porque gracias a él este trabajo ha dado sus frutos. Porque con él quiero compartir mis triunfos y mis fracasos, porque con él quiero compartir mi tesis. Muchas gracias, Juan. A mis hijos, Anush y Alejandro, porque son el sentido de mi vida. Porque sus sonrisas marcan mi camino, y han sido mi aliento para seguir trabajando . A ellos no solo les dedico la tesis, sino mi vida entera. A todas las personas, compañeros, amigos y familiares que de forma directa o indirecta han hecho posible este feliz momento. V ÍNDICE _______________________________________________ ÍNDICE GENERAL OSTEOPOROSIS 1. DEFINICIÓN E HISTORIA DE LA OSTEOPOROSIS .........................1 2. EPIDEMIOLOGÍA DE LA OSTEOPOROSIS ......................................3 2.1. Prevalencia de la Osteoporosis .............................................4 2.1.1 Fracturas vertebrales ................................................5 2.1.2 Fracturas de cadera.................................................. 7 2.1.3 Fracturas de radio.....................................................10 2.2. Epidemiología de la Osteoporosis en el varón .....................10 2.3. Factores de Riesgo de fracturas ..........................................11 2.4. Importancia de la Osteoporosis ............................................13 2.4.1. Calidad de vida .......................................................14 2.4.2. Aumento de la morbilidad .......................................14 2.4.3. Aumento de la mortalidad .......................................15 3. FISIOPATOLOGÍA .............................................................................16 4. CLÍNICA .............................................................................................25 5. CLASIFICACIÓN ................................................................................29 5.1 Osteoporosis primaria ............................................................30 5.1.1. Osteoporosis primaria del adulto joven y Osteoporosis idiopática juvenil .....................................................30 5.1.2.Osteoporosis postmenopáusica tipo I .......................30 5.1.3. Osteoporosis senil. Tipo II........................................30 VII 5.2 Osteoporosis secundaria ........................................................31 6. DIAGNÓSTICO 6.1. Historia Clínica y Factores de Riesgo .....................................32 6.2. Exploración Física ...................................................................32 6.3. Laboratorio ..............................................................................33 6.4 Radiología ................................................................................35 6.5. Absorciometría radiológica dual ..............................................36 6.6 Ultrasonidos cuantitativos .........................................................38 6.7 Tomografía y Resonancia Magnética de alta Resolución .........40 7. ESCALAS DE RIESGO 7.1. Escalas de Riesgo de baja masa ósea .....................................41 7.2. Escalas de Riesgo de Fracturas osteoporóticas .......................42 7.3. Cálculo de riesgo absoluto de fracturas ....................................45 7.3.1. Escala de Frax ............................................................46 7.3.2. Escala de Qfracture .....................................................49 ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA 8. DEFINICIÓN Y EPIDEMIOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA.......................................................................................53 9. DIAGNÓSTICO DE LA ERC ..................................................................54 9.1. Estimación del FG .....................................................................54 10. CLASIFICACIÓN DE LA ERC ..............................................................58 VIII 11. ALTERACIONES DEL METABOLISMO MINERAL ÓSEO EN LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA.....................................59 11.1 Lesiones asociadas .................................................................62 11.2 Formas de presentación .........................................................64 11.2.1 Formas de Alto Remodelado ......................................64 11.2.2 Formas de Bajo Remodelado .....................................65 OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA 12. INTRODUCCIÓN ..................................................................................68 ALTERACIÓN DEL METABOLISMO ÓSEO EN ERC ESTADIO 1-3 13. HIPÓTESIS DE TRABAJO .................................................................73 13.1. Objetivos ................................................................................73 13.1.1. Objetivo general ........................................................73 13.1.2. Objetivos específicos ...............................................73 13.2. Diseño ....................................................................................73 13.3. Material y Métodos .................................................................74 13.3.1. Sujetos ......................................................................74 13.3.2. Determinaciones analíticas ........................................74 13.3.3. Radiología ..................................................................78 13.3. 4. Medidas de Densidad Mineral ósea: DXA y QUS .....78 13.4. Análisis estadístico ...................................................................79 14. RESULTADOS .......................................................................................80 14.1 Descripción de la población estudiada .......................................80 15. DISCUSIÓN ...........................................................................................94 16. CONCLUSIONES ..................................................................................110 17. BIBLIOGRAFÍA ....................................................................................112 IX _____________________________________________________Osteoporosis 1. DEFINICIÓN E HISTORIA DE LA OSTEOPOROSIS La osteoporosis es la enfermedad metabólica ósea más frecuente en el hombre. Es la responsable de la mayor parte de las fracturas que se producen en personas mayores de 50 años. Por diversos mecanismos patogénicos se produce una disminución de la masa y calidad ósea, lo que se acompaña de un aumento de la fragilidad ósea. Las fracturas osteoporóticas son un problema sanitario de gran magnitud por la repercusión en la salud y en la calidad de vida de los pacientes, además del coste económico y social que supone su tratamiento y sus secuelas. La osteoporosis probablemente ha acompañado a la humanidad desde su existencia, pero el concepto y definición actual son muy recientes. Haciendo un repaso histórico, en los años 50 Fuller Albright la definió como: "demasiado poco hueso" (1), concepto que es incompleto, ya que solo recoge el aspecto cuantitativo de la enfermedad y no los cualitativos. Posteriormente el Instituto Nacional de Salud Americano (NIH) en 1988 publicó su primera definición, en la que se refería a la osteoporosis como "una condición en la que la masa ósea disminuye incrementando la susceptibilidad de los huesos a sufrir fracturas" (2). En 1991, en una Conferencia de Consenso, define la osteoporosis como “una enfermedad sistémica caracterizada por una masa ósea baja y un deterioro de la microarquitectura esquelética”, lo que conlleva un aumento de la fragilidad ósea y por tanto aumento del riesgo de fractura. Aunque en esta definición predomina el concepto cuantitativo, añade el de microarquitectura, vislumbrando ya el concepto de calidad. En el año 1994 un grupo de expertos de la OMS establecen una clasificación de gran valor práctico que compara la masa ósea medida por densitometría (DMO) de una persona determinada con la media del “pico de masa ósea” que se alcanza al final de la juventud (T score) (3). _____________________________________________________Osteoporosis Con este sistema se establecen 4 categorías: a) Normal: DMO hasta una desviación estándar (DE) por debajo del pico (T>-1) b) Osteopenia: masa ósea entre -1 y -2'5 del pico de masa ósea (T >-1 y < -2'5) c) Osteoporosis: DMO menor de 2'5 por debajo del pico (T<-2'5). d) Osteoporosis severa establecida: cuando además se añade la existencia de una o más fractura. Hoy en día aceptamos como definición de la osteoporosis la publicada por la NIH en el año 2001, actualización de la previa de 1988, que la considera: "una enfermedad de todo el esqueleto caracterizada por una masa ósea baja y una alteración de la microarquitectura ósea que condiciona un hueso frágil en el que consecuentemente incrementa el riesgo de fracturas (4). La definición actual incide en el problema fundamental en la osteoporosis: la existencia de una mayor fragilidad ósea que condiciona un incremento en el riesgo de sufrir fracturas, e integra la pérdida de la cantidad (masa ósea), con las alteraciones en la calidad del hueso, las alteraciones microestructurales. Esta alteración de la microarquitectura se caracteriza por la pérdida, adelgazamiento y falta de conexión entre trabéculas óseas, junto con una serie de factores, como alteraciones en el remodelado óseo, la geometría del hueso, etc. Dichas alteraciones producen una alteración de la integridad estructural del hueso favoreciendo la fragilidad esquelética, incrementando de esta manera el riesgo de fractura. Las posibilidades técnicas actuales permiten conocer la microarquitectura ósea y su resistencia "in vivo" mediante métodos como la micro-TC, y aunque utilizadas por el momento solo para fines investigadores, pueden ser de utilidad para la evaluación clínica de los pacientes en un futuro (5). Actualmente, estos cambios pueden ser evaluados solo de forma indirecta desde el punto de vista cuantitativo, mediante medidas no invasivas de densidad mineral ósea. La DMO explica entre el 75 y 85% de la variación de la resistencia final del tejido óseo y se relaciona de forma estrecha con la capacidad de carga del esqueleto determinada por estudios in vitro. _____________________________________________________Osteoporosis Por tanto, la definición actual no tiene una aplicación clínica directa, porque con la misma no podemos identificar a los pacientes que la sufren. Por ello, en el día a día asistencial, la definición de osteoporosis más utilizada es la propuesta por el grupo de expertos de la OMS. Esta definición establece una fuerte asociación entre DMO y riesgo de fractura, aunque hay que tener en cuenta que otros factores, independientes de la masa ósea tienen gran importancia. Así, para cualquier valor de masa ósea el riesgo de fractura es mayor en personas ancianas, por razones no totalmente conocidas, aunque entre ellas se encuentre una mayor tendencia a las caídas y una pérdida de la habilidad para disminuir la fuerza de los impactos. Estos criterios de la OMS deben utilizarse preferentemente para conocer la epidemiología de la osteoporosis y no se deben aplicar aisladamente para indicar medidas preventivas y terapéuticas. En esta definición además se incluye el término de osteopenia, que no posee sustrato clínico además de generar temor y confusión entre los pacientes, al considerarla como un estado previo a la osteoporosis y al riesgo de fractura (6). 2. EPIDEMIOLOGÍA DE LA OSTEOPOROSIS Como en todas las enfermedades crónicas, el estudio de la epidemiología de la osteoporosis es muy importante para el mejor conocimiento de la enfermedad, no obstante la compleja definición de la misma dificulta estos estudios, que además son escasos en nuestro país. Para la realización de estudios epidemiológicos se requiere una definición que permita identificar a los pacientes y como la definición actual es de carácter conceptual, se utiliza la definición de osteoporosis de la OMS por ser más operativa. La osteoporosis es un proceso silente que merma la calidad del hueso hasta que, por un traumatismo o sobrecarga, se produce la rotura micro o macroscópica del hueso y éste se fractura. Debemos distinguir, por tanto, dos conceptos: osteoporosis sin fractura que es el que se diagnostica mediante densitometría ósea o ultrasonidos, y el otro el de la osteoporosis con fractura o también llamada establecida. _____________________________________________________Osteoporosis La incidencia de las fracturas es bimodal, con picos en los jóvenes y en los muy ancianos. En gente joven predominan las fracturas de huesos largos, normalmente tras traumatismos intensos y con mayor frecuencia en varones. En la etapa tardía las fracturas son más frecuentes en las mujeres, se producen con mínimos traumatismos y predominan en vértebras, caderas y muñecas. Estas últimas son la complicación de la osteoporosis y las responsables de su graves consecuencias clínicas y costes socioeconómicos. Las fracturas osteoporóticas se clasifican en vertebrales, no vertebrales y las de cadera. Las de cadera, muñeca y húmero son las más frecuentes, pero muchas otras se relacionan con fragilidad ósea. Solo las fracturas de cara y tobillo carecen de relación clara con la disminución de la DMO, por lo que no se consideran como osteoporóticas (7). Entre las vertebrales tampoco se consideran osteoporóticas las cervicales y las torácicas por encima de la T5. 2.1) Prevalencia de la osteoporosis La osteoporosis afecta a 150-200 millones de personas en el mundo. La mitad aproximadamente pertenecen a países desarrollados como América del Norte, Europa y Japón. Se estima que alrededor del 33% de las mujeres mayores de 50 años van a sufrir osteoporosis. La prevalencia de la osteoporosis aumenta claramente con la edad. La prevalencia en las mujeres entre 20 y 44 años es de un 0'3% mientras que en las mujeres entre 70 y 80 años asciende al 40%. En varones la prevalencia es más baja (8). No existen muchos estudios sobre la prevalencia de la osteoporosis sin fractura siguiendo los criterios densitométricos. En España, la prevalencia global de osteoporosis en la columna lumbar en mujeres es del 11'3% con un intervalo de confianza (IC) del 95% de 9'4 a 12'8% y en mujeres mayores de 50 años del 22'8% (9) (tabla 1). La prevalencia de osteoporosis en el cuello del fémur es del 4'29% (IC 95%: 3'2 a 5'4%), siendo del 9'1% en mujeres mayores de 50 años. El 12'7% de la población española femenina padece osteoporosis, ya sea en columna lumbar o en el cuello de fémur y un 2'6% en ambas localizaciones. _____________________________________________________Osteoporosis La prevalencia global de osteoporosis en los varones fue del 11'12%. Esta cifra es inferior a la encontrada en mujeres, lo que explicaría la menor incidencia de fracturas osteoporóticas de hueso trabecular en varones (10). Tabla 1. Prevalencia de osteopenia y osteoporosis en columna lumbar en la población femenina española. Edad DMO % 45-49 años 50-59 años 60-69 años 70-80 años Osteopenia Osteoporosis Osteopenia Osteoporosis Osteopenia Osteoporosis Osteopenia Osteoporosis 3'9 4'3 4'9 9'9 50'0 24'2 39'3 40 Se estima que en Estados Unidos existen 10 millones de personas afectadas de osteoporosis y que esta cifra aumentará hasta los 14 millones en el año 2025 en mayores de 50 años. A nivel mundial, el número asciende a 200 millones y se prevé un aumento por el incremento de la longevidad en países del primer mundo y en los que están en vías de desarrollo. 2.1.1) Fracturas vertebrales La prevalencia de fractura vertebral es difícil de cuantificar. Tan solo un 30% son sintomáticas y esto se debe a que en muchas ocasiones pueden producirse tras un pequeño esfuerzo como un golpe de tos lo que dificulta su diagnóstico, pues se infravalora y no se realizan pruebas diagnósticas. Además solo pueden ser diagnosticadas por métodos de imagen, generalmente radiografía lateral de columna lumbar y dorsal (11,12). Por otro lado, al existir diversos métodos para el reconocimiento radiológico de la fractura vertebral, se limita la uniformidad de los resultados. _____________________________________________________Osteoporosis Las fracturas vertebrales son las complicaciones más comunes en los enfermos con osteoporosis (13). Se estima, que a lo largo de la vida, cerca de un 25% de las mujeres con más de 50 años sufrirá una o más fractura vertebrales osteoporóticas (figura 1). Este riesgo en el varón sería alrededor del 5'4%. La prevalencia de fracturas vertebrales osteoporóticas en España ha sido poco estudiada. Según un estudio epidemiológico de Cabasés, se puede realizar una aproximación basada en la experiencia de 4 hospitales, donde oscila entre 900 y 1800 /100000 habitantes (14). En Europa los datos de prevalencia proceden principalmente del "European Vertebral Osteoporosis Study" (EVOS), donde se ha observado una prevalencia del 12,2% para los varones y del 12% para entre los 50 y 79 años de edad si se utiliza el criterio de McCloskey, o del 20'2% si se utiliza el criterio de Eastell. (15). Los individuos de este estudio se incluyeron posteriormente en un estudio prospectivo "European Prospective Osteoporosis Study" (EPOS) (16). La incidencia anual se considera del 1% en mujeres de 65 años, 2% en las de 75 años y 3% en las mayores de 85 años. En varones mayores de 50 años es de 5,7 a 6,8/1.000 personas/año lo que equivale aproximadamente a la mitad del observado para mujeres (17). Naves y cols. publicaron los resultados de una cohorte del estudio EVOS seguida durante 6 años y observaron cómo la incidencia de la fractura vertebral fue 4 veces mayor a la de cadera. En cuanto a las edades de presentación, se confirma que la fractura de Colles se produce alrededor de los 65-67 años y la vertebral de los 73-75 años, mientras que la de cadera presenta la máxima incidencia en los 80-85 años (18). Estos datos reflejan la realidad europea, en la que la fractura vertebral tiene una prevalencia del 2% a los 60 años de edad y se incrementa de forma progresiva según la edad hasta alcanzar el 25% a los 75 años en mujeres y el 7% en varones. Hay que tener en cuenta que el antecedente de fractura vertebral es un predictor potente de una nueva fractura osteoporótica a nivel de la cadera o de la propia columna vertebral. El haber padecido una fractura aumenta el riesgo 5'4 veces de sufrir una nueva fractura vertebral y en 2'8 veces el riesgo de fractura de cadera (19). _____________________________________________________Osteoporosis Figura 1. Múltiples fracturas vertebrales osteoporóticas 2.1.2) Fracturas de cadera La fractura de cadera representa una de las consecuencias más importantes de la osteoporosis por su mortalidad y morbilidad. Menos de las mitad de los pacientes volverán a su situación anterior, el 25% necesitará cuidados en su domicilio y un 20% permanecerá en situación de dependencia continua tras la fractura (20). La mortalidad en la fase aguda del ingreso oscila entre el 5'6 y el 8'3%. La registrada al cabo del año asciende a valores cercanos al 30% y cuando el seguimiento se realiza a los dos años puede llegar al 38% (21). Al contrario que la fractura vertebral, la de cadera es más fácil cuantificar en cuanto a prevalencia e incidencia pues siempre requiere la utilización de recursos hospitalarios que facilitan su registro. La incidencia de fractura de cadera aumenta exponencialmente con la edad, elevándose de forma especialmente clara a partir de los 75 años y se considera una fractura casi exclusiva de mujeres mayores de 50 años una vez que se excluyen las fracturas patológicas asociadas a neoplasias. Afecta más a las mujeres que a los hombres no sólo porque se trate de una fractura _____________________________________________________Osteoporosis osteoporótica, enfermedad típica del sexo femenino, sino que además la mujer vive más años que el varón. La mayoría ocurren tras una caída desde una altura igual o inferior a la propia talla (figura 2). Figura 2. Fractura de cadera osteoporótica Estudios recientes sobre la base de datos de los Médicos Generales del Reino Unido (General Practice Research Database, GPRD) que incluye el 6% de la población, han caracterizado la incidencia de fracturas ajustada por edad y sexo (22). En el Reino Unido el riesgo global de fractura de cadera a partir de los 50 años es del 11,4% y 3,1% para mujeres y varones, respectivamente. La mayor parte de este riesgo se acumula en las edades más avanzadas de tal modo que el riesgo de sufrir una fractura de cadera en los siguientes 10 años a los 50 es del 0,3% mientras que a los 80 años el riesgo es del 8,7% - en el caso de varones 0,2% y 2,9% respectivamente -. La incidencia global de la fractura de cadera referida a toda la población se ha utilizado en varios estudios, obteniéndose cifras muy dispares. La incidencia _____________________________________________________Osteoporosis varía sustancialmente de una población a otra y suele ser más alta en caucásicos blancos que en otras razas. En Europa, la proporción de fracturas de cadera varía hasta en 7 veces entre diferentes países, estando España entre los de baja incidencia (23) y considerándose de elevada incidencia a Noruega, Suecia, Islandia, Dinamarca y EEUU (24). Por lo tanto, los factores ambientales tienen un importante papel en la etiología de las fracturas de cadera, aunque los estudiados hasta ahora -tabaquismo, consumo de alcohol, actividad física, obesidad, origen étnico y/o estatus migratoriono han explicado por completo esas diferencias. Las fracturas de cadera tienen influencia estacional con mayor incidencia en el invierno, si bien su aparición principalmente en el interior de domicilios, parece sugerir que se debe a peores condiciones lumínicas o a enlentecimiento de reflejos neuromusculares en épocas más frías. En nuestro país, diferentes estudios han recogido la incidencia de la fractura femoral en diferentes regiones. Serra y cols. realizaron un estudio longitudinal de incidencia obtenido mediante el registro del Ministerio de Sanidad y Consumo de los años 1996 a 1999. Se registraron en este periodo un total de 130.414 casos en pacientes mayores de 65 años. Observaron cómo el 89% de los pacientes con fractura de cadera tenían una edad media de 82 años, con una gran variabilidad en la incidencia entre las diversas partes de España pero se aproximaba a los 270 casos por 100.000 habitantes en los varones y a 695 por 100.000 en las mujeres mayores de 64 años (25). En un estudio retrospectivo más reciente, Herrera y cols. valoró 13.195 fracturas de cadera y encontró una clara dominancia del sexo femenino (74%) con una edad media de 80,7 ± 8,4 años. La incidencia media fue de 6,94 ± 0,44 fracturas de cadera por cada 1.000 habitantes y año. El estudio prospectivo de este mismo trabajo encontró una prevalencia mensual de 0,60 ± 0,04 fracturas por 1.000 habitantes con un 74% de mujeres y una edad media de 81,4 ± 8,1 años. Los autores concluyen que la prevalencia media en 2003 fue de 7,20 fracturas por 1.000 habitantes de los que un tercio habían sufrido ya una _____________________________________________________Osteoporosis fractura de cadera previa y sólo el 18% habían recibido tratamiento médico para la osteoporosis previamente (26). 2.1.3 ) Fractura de radio La mayoría de las fracturas del tercio distal del radio presentan un patrón diferente de incidencia comparado con las fracturas vertebrales y las de cadera. Predomina en el sexo femenino en una proporción de 4:1 (85% en mujeres) donde existe un aumento lineal de su incidencia hasta los 60 años, y a partir de esta edad, la curva se aplana, lo que se ha relacionado con una alteración de los reflejos neuromusculares causados por el envejecimiento y por una tendencia a sufrir caídas laterales o hacia atrás cuyo impacto se pretende evitar o amortiguar con los brazos extendidos (27). Existe una incidencia variable según las zonas geográficas de este tipo de fractura osteoporótica, debido al hecho de que sólo el 20% de las fracturas de Colles se hospitalizan, la diferencias pueden ser debidas también a problemas metodológicos. Los datos son más escasos que para las fracturas vertebrales o de cadera. La mayor parte de los datos de incidencia proceden del hemisferio norte, principalmente de los países escandinavos, el Reino Unido y los Estados Unidos. En el Reino Unido el riesgo de fractura a lo largo de la vida en mujeres de 50 años es del 16,6% mientras que a los 70 años ese riesgo cae al 10,4%. La incidencia en varones es significativamente más baja y no se altera excesivamente con la edad (riesgo durante el resto de la vida del 2,9% a los 50 años y del 1,4% a los 70 (28). 2.2) Epidemiología de la osteoporosis en el varón En los últimos años se ha reconocido que la osteoporosis en el varón también representa un problema no desestimable de salud pública, ya que una séptima parte de las fracturas vertebrales y una cuarta parte de todas las fracturas de cadera ocurre en los hombres causando una gran morbimortalidad. _____________________________________________________Osteoporosis conjunto de células encargadas de destruir pequeñas porciones de hueso, que son posteriormente sustituidas por hueso nuevo (figura 4). Estas células que participan en el remodelado óseo son de diversos tipos, pero las dos más importantes del proceso son: por un lado, los osteoclastos, que son macrófagos especializados en destruir hueso, fenómeno denominado "resorción ósea" y por otro, los osteoblastos, células derivadas del tejido conectivo que se encargan de formar el hueso. Existen otras células, como los osteocitos, linfocitos, macrófagos y células endoteliales que prestan su apoyo al proceso de remodelado (52). El volumen de hueso renovado por cada unidad es de unos 0,025 mm3, y la tasa de renovación anual del esqueleto de aproximadamente un 10% (25-30% el hueso trabecular y 3-4% el cortical). Figura 4. Remodelado óseo Fuente: Atlas of Rheumatology, Volume EU, Chapter 06. Autores: Michael, Maricic; Marcia, Ko; Gene, Hunder; Gene, Hunder En un momento determinado, en el esqueleto hay más de un millón de unidades activas. Dichas unidades se encuentran en distintas fases: unas se encuentran en fase inicial, otras en fase final, y otras en distintas fases intermedias. Existe una asimetría temporal entre la intervención de los osteoclastos y la de los osteoblastos. Los primeros desarrollan su tarea destructiva en unas 2-3 semanas, mientras que los segundos tardan 4-5 meses en reemplazar el hueso destruido. Entre la actuación de ambos tipos celulares hay una fase intermedia que se denomina "de inversión", y que dura unas 2 semanas. En ella unas células de origen no bien determinado –aunque probablemente de linaje osteoblástico, limpian la superficie ósea producto de la resorción, preparándola para la fase formativa. En el caso del hueso cortical, _____________________________________________________Osteoporosis la actuación celular tiene lugar en el seno del mismo mientras que en el hueso trabecular, el fenómeno ocurre en la superficie en contacto con la médula ósea. El remodelado óseo tiene dos funciones principales: en primer lugar, al sustituir el tejido óseo viejo por joven, aumenta la resistencia del esqueleto a las fracturas, al hueso a las necesidades mecánicas de cada momento disponiendo las láminas recién formadas en la forma más adecuada; y en segundo lugar, asegura la disponibilidad de minerales como el calcio, el fósforo o el magnesio, para ser transportado del hueso al líquido extracelular y viceversa, de acuerdo con las necesidades del organismo. Se ha señalado también la posible intervención del fenómeno de remodelación ósea en el equilibrio ácido-base, a través del comportamiento del hueso como una fuente de bicarbonato. Por otra parte, durante la resorción ósea se liberan diferentes factores de crecimiento y citocinas que pueden estar al servicio del normal funcionamiento de la propia médula ósea. La actuación de las unidades de remodelación comienza con el reclutamiento de los precursores de los ostoclastos. Para que los osteoclastos desarrollen su efecto, las células que recubren el hueso (conocidas como osteoblastos de revestimiento o de reposo) deben retraerse y dejar huecos entre ellos. Este remodelado comienza cuando los osteocitos detectan la necesidad de que una parte del hueso sea renovada (53), y lo hacen enviando señales estimuladoras (o dejan de enviar señales inhibidoras) a la superficie ósea, de forma que se inicia la osteoclastogénesis. Para destruir hueso, el osteoclasto al entrar en contacto con la matriz ósea adopta una morfología especial (54, 55) en virtud de la cual la parte de la membrana de la célula que se pone en contacto con aquél adopta un carácter rugoso, que en las imágenes histológicas se describe como "borde en cepillo". Dicho borde está constituido por unas microvellosidades a las que se vierten hidrogeniones y enzimas (principalmente catepsina K) con capacidad para destruir el hueso. Circundando a esta zona rugosa se desarrolla un anillo cuyo resultado es que en el interior queda un espacio sellado, del que los hidrogeniones y los enzimas no pueden escapar. El anillo está principalmente constituido por actina. La acidificación de los hidrogeniones produce un _____________________________________________________Osteoporosis fenómeno de desmineralización y posteriormente la matriz desmineralizada es degradada por las enzimas proteolíticas. En el desarrollo y en la activación funcional del osteoclasto es primordial un receptor de superficie denominado RANK. Sobre él actúa una molécula conocida como "ligando del RANK" o RANKL (56), presente en la membrana de células de estirpe osteoblástica. Para la activación del osteoclasto es necesario, junto al RANKL, otra molécula, el M-CSF, para la que el osteoclasto también posee un receptor específico (c-fms). El M-CSF es un factor soluble formado también por células de estirpe osteoblástica. Las células de linaje osteoblástico, además de estas dos sustancias, producen otras para las que también existen receptores en el osteoclasto (ej. OSCAR, TREM2) (57), a las que se considera "coestimuladoras" respecto al sistema RANK-RANKL. Además, el osteoblasto produce una sustancia –la osteoprotegerina (OPG)–, que presenta afinidad por el propio RANKL, de forma que se une a él impidiendo que éste acceda al RANK, y por tanto evitando la estimulación del osteoclasto (56). En definitiva, el comportamiento del osteoclasto varía con la relación RANKL/OPG. Numerosos factores que actúan sobre el osteoclasto (PTH, 1'25 (OH) 2D, estrógenos…) lo hacen, al menos en parte, de forma indirecta, a través del osteoblasto, modificando esta relación RANKL/OPG. Por tanto, el osteoblasto no sólo tiene capacidad para estimular al osteoclasto (función que desarrolla cuando se inicia la actividad de una unidad de remodelación), sino también para inhibirla (cuando los osteoclastos tienen que finalizar su actuación 2-3 semanas después), lo que llevan a efecto a través de la OPG (figura 5). _____________________________________________________Osteoporosis Figura 5. Fisiología del remodelado óseo Fuente: Atlas of Osteoporosis, Volume 1, Chapter 17 Autores: David, Kendler Una vez finalizado el fenómeno de resorción, la superficie ósea queda libre de células, excepto por la presencia de fagocitos mononucleares que, además de limpiar la cavidad, tienen la función de formar la línea de cementación sobre la que se depositará el hueso nuevo, es la fase de inversión, a la que sigue la actuación de los osteoblastos. Los osteoblastos formadores de hueso proliferan, se diferencian y finalmente depositan hueso nuevo que queda organizado en forma de láminas. En la función osteoformadora de los osteoblastos, la principal vía de señalización implicada en ella –aunque no la única– se considera que es el sistema Wnt-ß catenina (58, 59). Las proteínas Wnt disponen de un receptor de superficie en el osteoblasto, llamado Frizzled, para el que existe un correceptor (LRP5). Cuando dichas proteínas se unen al complejo Frizzled-LRP5, se evita que actúe un conjunto de proteínas citoplasmáticas cuya función es fosforilar a la ß catenina, para que se degrade en el proteosoma. Al evitar este efecto fosforilador, la ß catenina se acumula en el citoplasma, pasa al núcleo y mediante factores de transcripción se estimulan los genes implicados en la formación ósea, incluyendo el runx 2. _____________________________________________________Osteoporosis La vía Wnt-ß catenina establece un nexo entre las funciones osteoformadora y antiosteoclastogénica de los osteoblastos, ya que la ß catenina está implicada en la regulación del equilibrio RANKL/OPG, desviándolo a favor de la segunda. Por tanto, parece que la activación de la vía en fases tempranas de la vida de las células de estirpe osteoblástica induce formación, mientras que en las fases tardías reduce la osteoclastogénesis. Se ha sugerido que el ligando del LRP5 decide cual de las dos funciones debe predominar. Junto a las señales estimuladoras de la formación ósea deben mencionarse las inhibidoras, de las que en primer lugar deben recordarse las que antagonizan la vía Wnt-ß catenina, como la SFRP-1 (Secreted Frizzled-Related Proteína 1), el Dickoppf 1 (DKK1) o la esclerostina. El osteoblasto, tras formar osteoide, puede permanecer tapizando la superficie del hueso recién sintetizado (osteoblastos de superficie o de revestimiento), puede quedar enterrado en el seno del hueso sintetizado a su alrededor (transformándose en una célula que denominados "osteocito"), o como ocurre mayoritariamente puede morir por apoptosis. El osteocito está implicado en la finalización de la actuación de la unidad de remodelación una vez que esta ha formado la cantidad de hueso necesaria mediante la síntesis de esclerostina, inhibiendo por tanto el sistema Wnt-ß catenina por unirse al correceptor LRP5 y bloquearlo. Además, los osteocitos se mantienen en contacto entre sí y con las células de la superficie ósea mediante una red de prolongaciones citoplasmáticas alojadas en un sistema canalicular existente en el seno del tejido óseo. Esta red parece guardar relación con la capacidad de los osteocitos para enviar a la superficie del hueso señales producidas cuando se detectan cambios en las características mecánicas del tejido circundante. Dicha señales pueden determinar que se pongan en marcha un nuevo ciclo de renovación. Todos los fenómenos anteriormente descritos deben estar regulados. La activación de los ciclos de renovación marca la velocidad de recambio (figura 6). En dicha regulación intervienen mecanismos locales y generales. Los locales son fundamentalmente de dos tipos: mecánicos y humorales (citocinas y factores de crecimiento). Los generales son también de dos tipos: humorales _____________________________________________________Osteoporosis y neurológicos. Estos factores interaccionan entre sí, conectados entre ellos. Por otra parte, el efecto de todos ellos confluye en una vía “final común”, que actuaría sobre las células efectoras (osteoclastos y osteoblastos) poniendo en marcha mecanismos de señalización intracelular. Los mecanismos mecánicos guardan relación con la existencia de un “mecanostato” o sistema de regular la masa ósea en función de la sobrecarga mecánica detectada. El osteocito es el principal candidato a actuar como sensor del sistema. Los factores hormonales están constituidos por las llamadas hormonas calciotropas: hormona paratidoidea (PTH), calcitriol y calcitonina, y otras que podemos calificar de inespecíficas desde el punto de vista del metabolismo mineral, entre las que se encuentran las hormonas sexuales (estrógenos y andrógenos), la hormona tiroidea, los glucocorticoides, la hormona de crecimiento y la leptina. La PTH estimula de forma indirecta, a través de los osteoblastos a los osteoclastos, poniendo en marcha el ciclo de remodelación ósea. El efecto osteorresortivo es más notorio en el hueso cortical que en el trabecular. Mientras que el calcitriol inhibe la secreción de la PTH y facilita la mineralización ósea, se sabe que la calcitonina inhibe la acción de los osteoclastos, pero se desconoce la trascendencia de su actuación. En relación con las hormonas sexuales, la ausencia de estrógenos conlleva un aumento de osteoclastos y, secundariamente, de los osteblastos, originando un aumento del recambio óseo. La leptina, que estimula directamente a los osteoblastos, puede a su vez inhibirlos actuando a través del hipotálamo, desde donde envía órdenes que llegan al hueso a través del sistema nervioso simpático. Respecto a los factores locales, son numerosos y constituye un entramado funcional en el que unos determinan o modifican la acción de otros. Entre los factores estimuladores de los osteoblastos se encuentra el TGFß, las proteínas morfogenéticas del hueso (BMP), el factor de crecimiento fibroblástico (FGF), el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) y los factores de crecimiento similares a la insulina (IGF I y II). Los factores que estimulan a los osteoblastos pueden inhibir a los osteoclastos. _____________________________________________________Osteoporosis Figura 6. Regulación del remodelado óseo Fuente: Atlas of Clinical Endocrinology, Volume 3, Chapter 17. Autores: Clifford, Rosen; Eric, Orwoll; Stanley, Korenman En la regulación del fenómeno de remodelación es de gran importancia el sistema RANK-RANKL-OPG, que se considera en gran medida la vía final común de numerosos factores resortivos (tabla 4). Tabla 4. Mecanismos de regulación de remodelación Mecanismos de regulación de la remodelación Factores locales Mecánicos Factores humorales locales Factores favorecedores de la disminución de masa ósea: IL 1, IL 6, TNF, M-CSF, PG Factores favorecedores del aumento de masa ósea: TGF ß, IFN ƴ , BMP, FGF, IGF Factores generales Humorales (hormonas) Hormonas calciotropas: PTH, 125 (OH2), calcitonina Otras: Hormonas sexuales (estrógenos, andrógenos), GH, hormona tiroidea, corticoides, leptina Sistema nervioso (central y simpático) Vía final común Sistema RANKL/OPG Factores estimuladores del a vía ITAM _____________________________________________________Osteoporosis En la osteoporosis se produce una disfunción de las unidades de remodelado óseo que a su vez se debe fundamentalmente a dos tipos de alteraciones. La primera consiste en el establecimiento de un "balance negativo"; la segunda en un aumento del número de unidades de remodelación, que da lugar a lo que se designa como "aumento del recambio óseo". En el adulto joven la cantidad de hueso que forman los osteoblastos en cada unidad de remodelación ósea es igual a la que han destruido previamente los osteoclastos. Esta situación se conoce como "balance cero". Sin embargo, alrededor de los 40 años, o tal vez algo antes, la cantidad de hueso formada por los osteoblastos comienza a ser algo menor que la destruida por los osteoclastos. Esta situación se denomina "balance negativo" condición sine que non para el desarrollo de osteoporosis. Este balance negativo que se desarrolla con la edad se debe fundamentalmente a una disminución de la formación ósea, relacionada probablemente tanto con un descenso en el número de osteoblastos como en su actividad individual. Por otra parte, este aumento en la actividad de los osteoclastos se acompaña del nacimiento de un mayor número de unidades de remodelación ósea, lo que da lugar al fenómeno que conocemos como "aumento del recambio". Frente a la disminución de la actividad de los osteoblastos propia de la edad, el aumento de la de los osteoclastos guarda relación con la disminución de los estrógenos. La falta de estas hormonas probablemente también inhibe la actividad formativa por favorecer la apoptosis de los osteoblastos, lo que intensifica el balance negativo. El aumento del número de unidades de remodelación cuando éstas se encuentran en balance negativo supone un aumento del número de puntos del esqueleto en que se pierde masa ósea, y por tanto una aceleración de dicha pérdida. De hecho, aunque el balance negativo sea un factor indispensable para que se desarrolle pérdida de masa ósea, el factor que habitualmente es responsable de la mayor cantidad de masa ósea perdida es el aumento del recambio. Las formas de osteoporosis en que este factor juega efectivamente el papel primordial se conocen como "osteoporosis de recambio alto". El _____________________________________________________Osteoporosis ejemplo más característico de aumento del recambio lo constituye la menopausia, con la depleción de estrógenos que conlleva. A él se debe la aceleración de la pérdida de masa ósea que sigue a la misma, y en definitiva es el mecanismo responsable de la llamada "osteoporosis postmenopáusica". En edades tardías de la vida puede darse también un aumento del recambio, que suele atribuirse a un aumento de PTH en relación con una disminución de la función renal y de la dotación en vitamina D. Existen algunas formas de osteoporosis –menos frecuentes– en que el recambio no está aumentado, como por ejemplo la osteoporosis idiopática del varón. Las consecuencias de dicha alteración del funcionamiento de las unidades de remodelación provoca los fenómenos determinantes de la fragilidad ósea: adelgazamiento de las trabéculas y de la cortical, desaparición de parte del entramado trabecular, con desconexión el mismo, aumento del número de concentradores de tensión en las trabéculas y porosidad cortical e inmadurez del tejido óseo, características propias de la osteoporosis. 4. CLÍNICA La osteoporosis en si misma no duele ni produce ningún tipo de sintomatología. Por este motivo se le ha llamado la "epidemia silenciosa"(60), de ahí la importancia de valorar a las personas de riesgo con el fin de realizar un diagnóstico precoz y una prevención eficaz. Es un error generalizado el atribuir a la osteoporosis dolor músculo-esquelético en cualquiera de sus manifestaciones y es relativamente frecuente que los pacientes sean referidos por este motivo con la sospecha de osteoporosis, especialmente mujeres en la peri o primeros años de la menopausia. La fractura por fragilidad constituye la principal, si no la única, complicación clínica de la osteoporosis (61). Aunque las fracturas osteoporóticas puede observarse en cualquier hueso, casi con la excepción del cráneo, los huesos más comúnmente afectados son las vértebras, la extremidad distal del radio, la extremidad proximal del fémur (llamada erróneamente fractura de cadera) y la fractura de húmero. Las fracturas suelen clasificarse en fracturas vertebrales y _____________________________________________________Osteoporosis no vertebrales, pero en esta clasificación se considera igualmente "fracturas no vertebrales" a la fractura de costilla y a la fractura de la extremidad proximal del fémur por lo que sería más correcto clasificar las fracturas en vertebrales, no vertebrales y de la extremidad proximal del fémur. Una vez que se produce la fractura, la clínica es tan típica que lleva a un diagnóstico correcto en la mayor parte de los casos (cadera, antebrazo, húmero, etc.). La excepción suele ser las fracturas vertebrales, ya que no siempre producen síntomas tan manifiestos y, además, al producirse en muchas ocasiones ante traumatismos o esfuerzos mínimos (como rotación de la columna, toser o levantarse) muchas veces no se piensa en el diagnóstico y se achaca a contracturas musculares. Es importante señalar que sólo la mitad de las fracturas vertebrales presentan clínica llamativa, con dolor agudo que puede ir acompañado de contractura muscular antiálgica. El dolor se localiza a nivel de la vértebra dañada y en ocasiones puede ser incapacitante, aumenta en bipedestación y disminuye con el reposo en la cama. Se exacerba con la tos, el estornudo y la defecación, y se mantiene aproximadamente durante un mes con el tratamiento adecuado, aunque se puede prolongar hasta 4-6 meses. Posteriormente puede quedar un dolor crónico difuso, proporcional en intensidad al número de fracturas existentes, debido a la alteración de la estática y consiguiente sobrecarga muscular. Se produce escoliosis postfractura, con espasmo paravertebral, debilidad muscular y distensión ligamentosa. La inactividad posterior a la fractura contribuye al dolor de espalda con un síndrome por desuso de la musculatura erectora y por las microfracturas por disminución de la resistencia ósea. El dolor se puede irradiar hacia las costillas o hacia las piernas, según proceda de la columna dorsal o lumbar. En algunos pacientes, como consecuencia de las alteraciones estructurales de la columna puede desarrollase una inestabilidad de la columna, con contractura muscular paraespinal, tensión ligamentosa e incongruencia de las carillas articulares que pueden ser la causa de dolores crónicos axiales (62). _____________________________________________________Osteoporosis cushingoide, estigmas de hepatopatía, de etilismo, etc.) y signos de enfermedades del aparato locomotor que justifiquen el dolor crónico (escoliosis, artrosis, fibromialgia, etc.). Posteriormente se insistirá en la exploración del aparato locomotor con especial atención en la columna vertebral. Trataremos de obtener datos clínicos secundarios a fracturas osteoporóticas previas. La exploración del aparato locomotor y otros factores que pueden influir en posibles caídas debe incluir:  Inspección para determinar alteraciones en la estática de la columna vertebral: hipercifosis dorsal, rectificación de la lordosis lumbar, escoliosis, disminución de la talla.  Palpación para detectar puntos dolorosos a la presión que delimiten el nivel vertebral fracturado (centrar la radiografía en esa zona).  Movilidad, que suele estar limitada y ser dolorosa.  Deformidades del carpo, callos de fractura hipertróficos y mala alineación de huesos largos.  Valoración del equilibrio, agilidad y balance muscular que permite por una parte, evaluar el riesgo de caída (y por tanto el riesgo de fractura) y por otra, establecer un programa de fisioterapia que permita una mejoría sintomática del paciente.  Otros: TA, cardiovascular, visión, audición, etc. 6. 3) Laboratorio No existe ninguna prueba de laboratorio que pueda asegurar la presencia de una OP pero nos proporciona información sobre el estado de salud general y sobre posibles procesos de osteoporosis secundaria. Así mismo, es importante para realizar el diagnóstico diferencial con otras patología que simulan OP o que justifican el dolor que pueda tener el paciente. Las pruebas complementarias de laboratorio básicas a realizar ante un paciente con sospecha de osteoporosis son:  Estudio hematológico de rutina.  Estudio bioquímico básico que incluye calcio, fósforo, creatinina, enzimas hepáticas, fosfatasa alcalina y electrolitos. _______________________________________________Osteoporosis  Determinación de 25 hidroxivitamina D.  Excreción urinaria de calcio. Ante un paciente con sospecha de pérdida ósea y anormalidades en estas determinaciones, deben realizarse estudios bioquímicos encaminados a las patologías más frecuentes: a) Determinación de PTH para excluir un hiperparatiroidismo primario con y sin hipercalcemia b) Electroforesis proteica para descartar una enfermedad mieloproliferativa c) Excreción en orina de 24 horas de cortisol para estudiar un posible síndrome de Cushing, sobre todo con fracturas vertebrales inexplicables d) Anticuerpos antitransglutaminasa para la enfermedad celiaca, particularmente en aquellos con bajos niveles séricos de vitamina D e) Andrógenos séricos en varones con fracturas por fragilidad. La biopsia de la cresta ilíaca la realizamos en contados casos para el diagnóstico de osteomalacia. Por otro lado están los marcadores bioquímicos de remodelado óseo, que son componentes de la matriz ósea o enzimas que son liberados de las células o de la matriz durante el proceso de remodelado, y, por tanto, reflejan la dinámica del mismo. Por ello son herramientas muy útiles para el estudio de la enfermedad ósea metabólica. Clásicamente se han dividido en marcadores de formación y de resorción (tabla 6). Tabla 6. Marcadores bioquímicos de formación y resorción Marcadores de formación Marcadores de resorción.  Fosfatasa alcalina ósea (ALP)  Osteocalcina (OC)  Propétido C-terminal del procolágeno tipo I (PCP)  Propéptido N-terminal del procolágeno tipo I (PINP)  Telopéptido N-terminal del procolágeno tipo I (NTX)  Telopéptido C-terminal del procolágeno tipo I (CTX)  Fosfatasa ácido tartrato resistente (TRAP) _____________________________________________________Osteoporosis La utilidad de los marcadores bioquímicos está limitada en la caracterización de las enfermedades del metabolismo óseo por la variabilidad de los mismos. El origen de esta variabilidad puede ser preanalítica (intraindividual), debida a las variaciones diarias del remodelado (hasta un 20% de coeficiente de variación [CV] en una semana). También existe la variación interindividual (sexo-edad), y finalmente la variación debida a la forma de obtención de las muestras y a la propia técnica de determinación. Se han propuesto modelos matemáticos para mejorar la precisión (72). En la práctica se puede considerar que el cambio entre dos valores consecutivos del marcador en el mismo individuo refleja un cambio real y significativo en la actividad de la enfermedad. Un método propuesto para mejorar esta variabilidad es la determinación de dos valores basales, de los que se toma el valor promedio. Por tanto, con una determinación puntual de los marcadores no se puede clasificar a un individuo como afecto de una enfermedad ósea ni establecer el diagnóstico de osteoporosis. Teóricamente todos los marcadores podrían ser útiles para el seguimiento de la enfermedad, pero se considera que los más aconsejables para la monitorización del tratamiento son: 1. Entre los marcadores de resorción, NTX o CTX en orina y CTX sérico para monitorizar el tratamiento con bifosfonatos, y los mismos marcadores o también la D-Pyr libre en orina para monitorizar el tratamiento hormonal. 2. Entre los marcadores de formación, la fosfatasa alcalina específica del hueso (FAO), la osteocalcina (73) y el PINP. 6.4) Radiología Se considera un método cualitativo de estimación de la DMO, ya que realmente no mide este parámetro. Los clásicos signos de osteopenia (resalte de platillos vertebrales, trabeculación vertical marcada, rarefacción ósea) deben interpretarse con cautela, ya que pueden aparecer en un hueso normal por determinadas condiciones técnicas (dureza del haz de rayos X, revelado...), y cuando son reales, la pérdida ósea ya ha superado el 30%. Además, tiene una _____________________________________________________Osteoporosis muy escasa reproducibilidad y una elevada variación inter e intraobservador, ya que su interpretación es muy subjetiva. La radiografía simple ha dejado de ser método diagnóstico de osteoporosis para pasar a serlo sólo de su complicación, la fractura. El estudio radiológico de la columna vertebral dorsal (centrado en D7) y lumbar (centrado en L2) en bipedestación (de frente y de perfil), trata de valorar el estado del raquis y de documentar la presencia de fractura osteoporótica, que con frecuencia son asintomáticas, y suponen un importante marcador de riesgo de nuevas fracturas. Además, contribuye a evidenciar otras causas de dolor de espalda (artrosis, escoliosis, espondilitis, etc.). También detecta focos de calcio extravertebral que pueden alterar la medición densitométrica. 6.5) Absorciometría radiológica dual La absorciometría radiológica dual, conocida genéricamente como densitometría ósea se considera la técnica patrón-oro por servir de referencia para la validez de otras técnicas, y es la única que ofrece las características idóneas para la valoración real de la DMO. Se trata de un método cuantitativo, de gran exactitud (1%-3%) y precisión (1%- 2%), con una alta rapidez de exploración (segundos) y de muy baja radiación (< 5 mRem), que permite la medición de la DMO en aquellas zonas donde es más relevante la fractura osteoporótica (columna lumbar y fémur proximal). Todas estas características llevaron a la Organización Mundial de la Salud a considerarla como la técnica en la que basar sus criterios diagnósticos de osteoporosis, y, en la actualidad, es la única a la que se le puede aplicar dichos criterios. Es la única técnica que permite hacer seguimientos gracias a su bajo coeficiente de variación, pero nunca a intervalos inferiores a un año (mejor dos). Por el momento, se trata de la herramienta más útil para la apreciación de la osteoporosis; si bien, su correcta interpretación y valoración para la clínica requieren de unos conocimientos básicos de la técnica y de sus limitaciones. Permite, además, estimar objetivamente el riesgo de fractura, ya que, por cada desviación estándar que se desvíe la DMO de la media, se duplica el riesgo de _____________________________________________________Osteoporosis fractura. Sin embargo, y puesto que la masa ósea no es el único componente de la resistencia del hueso, no debemos sobrevalorar la cuantificación de la densidad ósea, y completarlo siempre con la valoración clínica y de los factores de riesgo de fractura para evaluar estos últimos y considerar el tratamiento, ya que esta asimilación de equivalencia entre resistencia ósea y DMO da lugar a algunos problemas en la práctica clínica diaria. Así, por ejemplo, sabemos que un buen número de pacientes que tienen osteoporosis densitométrica no llegan a fracturarse nunca y por el contrario, una proporción no despreciable de pacientes tienen fracturas con valores densitométricos de osteopenia e incluso normales (74,75). Otro de los inconvenientes es el alto coste económico, la necesidad de una ubicación amplia y con vigilancia radiológica y un personal técnico adiestrado para su manejo, y lo que es más importante, la incapacidad para medir los aspectos cualitativos del hueso que participan en la etiopatogenia de la fractura osteoporótica (figura 8 y 9). Figura 8. Densitómetro Fuente: Instituto Nacional de Osteoporosis _____________________________________________________Osteoporosis Figura 9. Densitometría Fuente: Atlas of Osteoporosis, Volume 1, Chapter 1.Autores: Neil, Binkley 6.6) Ultrasonidos cuantitativos Los métodos de ultrasonidos cuantitativos (QUS) han sido introducidos en los últimos años para la valoración del estado esquelético en la osteoporosis. Los parámetros de medición son la velocidad de transmisión (SOS), atenuación de la amplitud de onda (BUA), el índice de calidad (QUI o Stiffness, DMO estimada) pero no mide realmente la DMO. Estas medidas reflejan las características estructurales del hueso y su influencia en la transmisión de la onda ultrasónica. Por esto ha sido considerada como una valoración indirecta _____________________________________________________Osteoporosis de la calidad ósea. Los estudios han demostrado que tiene capacidad para predecir el riesgo de fractura, sobre todo de cadera. El interés de su uso reside en el hecho de que no implica radiaciones ionizantes, su bajo coste y que el instrumento en sí es de escasas dimensiones, lo cual le permite ser fácilmente transportado de un lugar a otro (figura 10). Además, su manejo es mucho más fácil y rápido que el de otras técnicas (76). Pero los QUS tienen también sus inconvenientes: su baja reproductibilidad, su limitación de explorar sólo sectores periféricos (falange, calcáneo, tibia) y la peculiaridad de sus mediciones, que dificultan su interpretación. Esta baja precisión o elevado coeficiente de variación le impide ser utilizada para seguimientos y estudios longitudinales (77). La correlación entre la DXA y la QUS es muy variable y depende más de la zona de medición que de la técnica en sí. Cuando los métodos exploran huesos semejantes (por ejemplo, vértebras y calcáneo, tibia y radio) la correlación es aceptable (0,40 0,60), pero empeora si miden huesos estructuralmente diferentes (tibia y vértebra). En líneas generales, ésta podría situarse en torno a un coeficiente de correlación de 0,4, oscilando en diversos estudios entre 0,2 y 0,8. Pero, aunque existe una cierta correlación entre ambas técnicas (78) , no podemos aplicar los criterios de la OMS, definidos específicamente para la DXA, a la QUS, debido a que son medidas de distintos aspectos del hueso, el cual se comporta de distinta forma ante medios físicos distintos (rayos X y ultrasonidos) (79, 80). No obstante, el hecho de que no sea equiparable a la DXA no invalida a la QUS como método de valoración en la osteoporosis. Numerosos estudios han demostrado que la QUS tiene capacidad para predecir el riesgo de fracturas osteoporóticas (81-83), y puesto que los parámetros QUS no miden cantidad ósea (DMO) como hace la DXA, es de suponer que, si predicen el riesgo de fractura, estén valorando otros aspectos determinantes de la resistencia ósea que estén relacionados con la calidad del hueso (84). _____________________________________________________Osteoporosis Se han llevado a cabo estudios con el fin de averiguar si la combinación de estas dos técnicas mejoran la sensibilidad de ambas por separado, ya que una mide cantidad (DXA) y la otra calidad (QUS). Los resultados han sido contradictorios (85,86) aunque parece ser que la tendencia generalizada es a considerar que no se consigue una mejor resultado en la predicción del riesgo de fractura al combinar ambas técnicas. De todas formas, la QUS es una técnica de valoración ósea que tiene muy buenas cualidades para generalizar su empleo en la práctica clínica (87), pero cuya verdadera traducción está por definir. Quizás fuera necesario hacer estudios dirigidos para comprender mejor qué aspectos mide realmente del hueso, sin querer aplicarle los esquemas aprendidos de la DXA. Figura 10. Ultrasonidos cuantitativos Fuente: Instituto Nacional de Osteoporosis 6.7) Tomografía y resonancia magnética nuclear de alta resolución La resonancia magnética nuclear y la tomografía axial computarizada clásica desempeñan un papel fundamental a la hora de establecer el _____________________________________________________Osteoporosis diagnóstico diferencial entre una fractura por fragilidad y una fractura patológica. El desarrollo de nuevas tecnologías de alta resolución (inferiores a 100 micras frente a las 350-400 micras de la tomografía y resonancia magnética convencional) ofrecen, además, imágenes estructurales y parámetros convencionales de la histomorfometría clásica (volumen cortical, espesor cortical, número e interconectividad de las trabéculas, etc.) y han introducido el concepto de biopsia virtual (88). Estas técnicas, pueden permitir además mediante el análisis de elementos finitos la modelización y cálculo de la resistencia ósea (del componente de la microarquitectura) y evaluar los posibles cambios en la misma (89, 90). Estas tecnologías todavía no han alcanzado el desarrollo suficiente para su aplicación en la práctica clínica diaria (largos periodos de tiempo precisos para la adquisición de la imagen y para su análisis informático). En algunos casos se han testado en el contexto de estudios clínicos, y pese a la espectacularidad de las imágenes mostradas no han mostrado capacidad de mejorar la información de cambios globales de manera superior a la DXA (91). 7. ESCALAS DE RIESGO Es indiscutible el papel de la baja densidad mineral ósea (DMO) en la génesis de la fractura osteoporótica; no obstante sabemos que las fracturas pueden aparecer en sujetos sin criterios densitométricos de osteoporosis y, a la inversa, muchos pacientes con criterios densitométricos de osteoporosis no sufren fracturas. Por lo tanto, el diagnóstico y el tratamiento de la osteoporosis debe establecerse a partir de una valoración integral del riesgo de fractura y no sobre la medida aislada de la DMO (92-94). De esta manera, adquieren mayor importancia otros aspectos clínicos que también tienen pujanza en el riesgo de fractura, y que forman parte de los llamados factores de riesgo de fractura (además de la DMO) , como son, entre los más relevantes, la edad, los antecedentes personales y familiares de fractura, el bajo índice de masa corporal, o el tratamiento a largo plazo con altas dosis de corticoides (como se ha expuesto anteriormente). _____________________________________________________Osteoporosis Así y paralelamente surgen las “escalas de riesgo” que pretenden ponderar los factores de riesgo con el fin de, objetivamente, señalar a aquellos pacientes con alto riesgo de fractura y, por tanto, con osteoporosis (95). Estos modelos integran la información aportada por diferentes factores de riesgo independientes para el desarrollo de fractura osteoporótica con las que calcular el riesgo absoluto de fractura en los próximos años. Esta información supone un avance a la hora de dar un valor absoluto que es mucho más informativo para los pacientes y para médicos no expertos en osteoporosis que conceptos como el T-score, el gradiente de riesgo o el riesgo relativo. Estas fórmulas permiten además el cálculo de los umbrales en los que determinadas intervenciones diagnósticas –por ejemplo solicitar una densitometría– o terapéuticas –iniciar un determinado tratamiento– resultan coste-efectivas. 7.1) Escalas de riesgo de baja masa ósea Se han desarrollado múltiples instrumentos para valorar el riesgo de osteopenia o de osteoporosis con alta-media sensibilidad pero con baja especificidad. Para predicción de baja masa ósea (Tabla 7), los cuestionarios mejor validados incluyen: el test ORAI de 3 ítems (96) y el test SCORE de 6 ítems (97). La National Osteopororis Foundation (NOF) también recomienda valorar los pacientes con alguno de los factores de riesgo mayores: edad mayor 65 años, IMC < 22 kg/m2, historia personal o familiar de fractura osteoporótica o tabaquismo. En su última actualización, también se inclinan por el uso de la herramienta FRAXTM para la valoración del riesgo absoluto de fractura, especialmente en personas sin criterios densitométricos de osteoporosis. Recientemente, en nuestro país, se ha revisado el rendimiento de cuatro escalas para seleccionar pacientes con baja masa ósea: ORAI, OST, OSIRIS y Body Weight Criterion BWC (98) en una serie de 665 mujeres postmenopáusicas con una edad media de 54,2 ± 5,4 años. Según las escalas, la densitometría estaría indicada en el 45% (ORAI), 46% (OST), 37% (OSIRIS) y 70% (BWC) de las pacientes. _______________________________________________Osteoporosis alta repercusión en este aspecto. La razón para su no inclusión ha sido que son de difícil reducción y mejoría, y que las terapias antiosteoporóticas sirven de poca protección.  Algunos FR sólo pueden ser introducidos como variables dicotómicas (sí/no). Es el caso del tratamiento con corticoides, donde no se tiene en cuenta el efecto de la dosis y de la duración del tratamiento, que influyen también en el riesgo de fractura. Tampoco se cuantifica si se tiene más de una fractura.  No está universalmente validado y no es aplicable en las siguientes situaciones clínicas: adultos jóvenes, pacientes que ya están recibiendo tratamiento farmacológico o para valorar la efectividad de dicho tratamiento. Tampoco se aconseja en situaciones donde se anticipa una pérdida rápida de masa ósea (menopausia precoz, tratamiento de deprivación hormonal, por ejemplo agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina en el tratamiento del cáncer de próstata, etc.).  El FRAX® no establece el umbral de riesgo a partir del cual es necesaria la intervención farmacológica. Este debe establecerlo las agencias de salud, las sociedades científicas y los clínicos, basándose en la eficacia, los efectos secundarios y el coste de los fármacos, así como quien reembolsa el coste de dichos fármacos teniendo en cuenta el lugar que ocupa la osteoporosis en los planes de salud. 7.3. 2 Escala QFracture® Posteriormente, se publicó otro algoritmo para la estimación del riesgo individual de fractura de cadera u osteoporótica a 10 años: la escala Qfracture®, cuyo modelo matemático es público, a diferencia del de la escala FRAX® (105). A partir de los datos de 357 consultorios de atención primaria en Inglaterra y Gales se generó un modelo validado en otros 178 consultorios. La cohorte incluyó 1.183.663 mujeres y 1.174.232 varones entre 35 y 85 años. En esta cohorte se identificaron una serie de variables en su mayoría clínicas altamente predictivas e independientes asociadas al riesgo de fractura (edad, sexo, raza, _____________________________________________________Osteoporosis peso, talla, consumo de tabaco y alcohol, diabetes, antecedentes familiares de fractura, necesidad de cuidados, antecedentes de fractura de muñeca, vértebras, cadera u hombro, historia de caída, demencia, cáncer, asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad isquémica cerebral o coronaria, enfermedades hepáticas o renales crónicas, Parkinson, artritis reumatoide o lupus, malabsorción, enfermedades endocrinas, epilepsia o tratamiento anticomicial, tratamiento antidepresivo, glucocorticoides y terapia hormonal sustitutiva o estrógenos) aunque no valora la DMO . Algunas de esas variables, sólo resultaron predictivas en mujeres, a pesar de que el algoritmo de riesgo de fractura de cadera mostró un mejor rendimiento en varones que en mujeres y explicó un 63,94% de la variabilidad en mujeres y un 63,19% en varones. La herramienta está también disponible de manera general y gratuita en internet (http://www.qfracture.org/) (figura 12). Figura 12. Página Web. Escala Qfracture Comparado con FRAXTM, los estadísticos de contraste resultaron similares o mejores con este nuevo algoritmo frente al FRAXTM. _____________________________________________________Osteoporosis Tanto este algoritmo como el previo permiten calcular el riesgo absoluto a 10 años en ambos sexos aunque mientras que QFracture es válido entre los 30 y 85 mientras que FRAX los es para 40-90 años. Otra diferencia es que la escala QFracture® fue validada con una amplia y representativa cohorte de un solo país (Reino Unido), mientras que FRAX® lo fue a partir de diferentes cohortes de ensayos clínicos o estudios prospectivos en diferentes momentos temporales. La escala QFracture®, además, recoge factores de riesgo no recogidos en FRAX® (algunos de importancia, como las caídas), o lo hace más detalladamente (cantidad de consumo de tabaco y alcohol, tipo de terapia hormonal sustitutiva), y recoge los antecedentes de fractura de manera más específica. La mayor cantidad de datos clínicos recogidos permite una valoración más individualizada del riesgo de fractura. Además, no precisa de medición de DMO (no siempre disponible, especialmente en Atención Primaria). Sin embargo, se trata de una herramienta solo validada en el Reino Unido, y requiere de una calibración o ajuste en poblaciones del resto de países. Esto último es de gran peso en la comunidad científica a la hora de decantarse por una u otra escala de riesgo, en perjuicio de QFracture®. Las principales críticas a estos modelos de valoración del riesgo de fractura van dirigidas a su uso como herramienta para establecer criterios de indicación de tratamiento o de evaluación densitométrica. Se han propuesto por parte de los propios autores unos puntos de corte de riesgo absoluto del 20 % para fracturas osteoporóticas mayores y del 3 % para fractura de cadera, lo cual ha sido aceptado por la mayoría de las sociedades (106-109). No obstante, teniendo conocimiento de los pros y los contras de estas escalas de valoración del riesgo de fractura de un paciente, se pueden usar como apoyo o guía en la toma de decisiones, tales como la realización de DXA, que tiene un alto peso específico como factor riesgo de fractura y sigue siendo la única herramienta diagnóstica de la osteoporosis (110), o la indicación de tratamiento, sin perder nunca de vista el buen juicio clínico, que debe primar en las decisiones. ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA ____________________________________________________ __________________________________________Enfermedad Renal Crónica 8. DEFINICIÓN Y EPIDEMIOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA La enfermedad renal crónica (ERC) es un término genérico que define un conjunto de enfermedades heterogéneas que afectan la estructura y función renal. La variedad de su expresión clínica es debida en parte, a la etiopatogenia, estructura del riñón afectada (glomérulo, vasos, túbulos o intersticio renal), su severidad y el grado de progresión. Según la guía KDIGO 2012 (Kidney Disease Improving Global outcomes) (111) la ERC se define como la presencia, independientemente del diagnóstico clínico, durante al menos tres meses de:  Filtrado Glomerular (FG) inferior a 60 ml/min/1’73m 2  O lesión renal definida como la presencia de anormalidades estructurales o funcionales del riñón, que puedan provocar potencialmente un descenso del FG. La lesión renal se pone de manifiesto directamente a partir de alteraciones histológicas en la biopsia renal o indirectamente por la presencia de albuminuria, alteraciones en el sedimento urinario, alteraciones hidroelectrolíticas o de otro tipo secundarias a patología tubular a través de técnicas de imagen. La ERC es un problema emergente en todo el mundo. En España, según los resultados del estudio EPIRCE (Epidemiología de la Insuficiencia Renal Crónica en España), se estimó que aproximadamente el 10% de la población adulta sufría de algún grado de ERC, siendo del 6’8% para los estadios 3-5 aunque existían diferencias importantes con la edad (3’3% entre 40-64 años y 21’4% para mayores de 64 años) (112). la ERC predominante en la actualidad afecta a un porcentaje importante de la población y está relacionada con fenómenos o enfermedades de alta prevalencia, como el envejecimiento, la hipertensión arterial (HTA), la diabetes o la enfermedad cardiovascular. __________________________________________Enfermedad Renal Crónica 9. DIAGNÓSTICO DE LA ERC 9.1) Estimación del FG La estimación del FG se basa en el concepto de aclaramiento plasmático de una sustancia en su paso por el riñón. Este aclaramiento se define como el volumen de plasma que queda totalmente libre de dicha sustancia a su paso por el riñón por unidad de tiempo (ml/min). La mejor estimación del FG requeriría que la sustancia utilizada se filtre libremente, no se reabsorba ni secrete a nivel del túbulo renal y no presente eliminación extrarrenal. Clásicamente se ha utilizado la concentración sérica de creatinina para evaluar la función renal, pero se ha visto que incluso cifras de creatinina dentro del intervalo de referencia pueden corresponder a FG< de 60 ml/min/1’73 m2. Por lo tanto, la creatinina sérica no se debe utilizar como única prueba para el estudio de la función renal. El FG es una manera más precisa para evaluar la función renal. Dicho valor varía en relación con la edad, sexo y masa corporal del individuo, siendo el valor normal entre 90 y 140 ml/min/1’73 m2 en personas adultas jóvenes y sanos. Aunque el “gold standard” para medir el FG es la depuración renal de diversas sustancias exógenas, no son utilizadas en la práctica diaria por su complejidad. Clásicamente se ha utilizado el aclaramiento de la creatinina corregido por la superficie corporal (1’73 m2) por la medición de la concentración de creatinina en suero y orina de 24 horas. Sin embargo, esta medición presenta una serie de inconvenientes como son:  La sobreestimación del FG ya que en la orina se detecta la creatinina que procede del filtrado glomerular más la que se secreta en los túbulos renales  El problema que supone la recogida de orina de 24 horas tanto para los pacientes como para los laboratorios. La clásica ecuación de Cockroft-Gault (C-G), aunque se ha utilizado en muchas ocasiones en el ajuste de fármacos, y ha sido referencia para la valoración de __________________________________________Enfermedad Renal Crónica estado de hiperfiltración, en el momento actual se descaconseja ya que los valores resultan entre un 10-20% más elevados por lo que se sobreestima el FG. Actualmente las distintas guías como las KDQI, las KDIGO o las Guías de la Sociedad Española de Nefrología y la Sociedad Española de Bioquímica Clínica y Patología Molecular recomiendan la estimación del FG mediante ecuaciones obtenidas a partir de la medida de concentración de creatinina sérica, la edad, el sexo y la etnia. Estas ecuaciones son más exactas que la medida de la creatinina sérica aislada. Aunque existen muchas ecuaciones publicadas para la estimación del filtrado glomerular, las más usadas son las derivadas del estudio Modification of Diet in Renal Disease (MDRD-4 o MDRD-IDMS) (113-115). Estas ecuaciones también se han usado para valorar la prevalencia de ERC en estudios epidemiológicos y de salud pública. No obstante, estas ecuaciones se han obtenido en individuos con cierto grado de insuficiencia renal y existen diferencias en los métodos de medida de creatinina utilizados en los laboratorios. Como consecuencia presentan mayor incertidumbre en los valores de FG elevados, con una infraestimación sistemática del FG en valores altos (116). Por este motivo, sólo se puede informar con el valor numérico exacto los valores menores de 60 ml/min/1'73 m2. Dicha infraestimación podría ocasionar exploraciones innecesarias en algunos individuos, o infradosificación de fármacos, evitar procediminetos diagnósticos o recibir terapias más agresivas para control de factores de riesgo. Por otro lado, la prácticamente nula presencia de etnias distintas a la caucásica __________________________________________Enfermedad Renal Crónica o la negra en la población a partir de la cual se originaron estas ecuaciones originó la publicación de ecuaciones con factores de ajuste específicos para etnias distintas. Por dicho motivo, desde hace tiempo se intenta desarrollar nuevas fórmulas para mejorar la exactitud y precisión de las estimaciones del FG y la predicción de acontecimientos adversos. En el año 2009, el grupo Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) publicó una nueva ecuación elaborada a partir de una población con valores de FG más elevados y métodos de creatinina estandarizados (ecuación CKD-EPI). Esta ecuación presenta distintas versiones en función de la etnia, el sexo y el valor de la creatinina (tabla 8). Según el mismo estudio, la comparación de CKD-EPI frente a MDRD-IDMS pone de manifiesto que la primera produce mejores resultados, en especial para valores de FG superiores a 60 ml/min/1,73 m2 mejorando la imprecisión y la exactitud frente a la medida directa del FG, motivo por el cual KDIGO la recomienda en la guía 2012 (111, 117). Actualmente se están estudiando nuevas fórmulas más precisas que puedan sustituir a las actuales vigentes. __________________________________________Enfermedad Renal Crónica Tabla 8. Ecuación de estimación del filtrado glomerular. CKD-EPI (Fuente: Bermúdez Montañés, Nefrología 2010) Etnia negra Mujeres - Si creatinina < 62: FG estimado = 166 x ([creatinina/88' 4/0' 7]–0' 329) x 0'993edad - Si creatinina >62: FG estimado = 166 x ([creatinina/88' 4/0'7]–1' 209) x 0'993edad Hombres - Si creatinina < 80: FG estimado = 163 x ([creatinina/88'4/0'9]–0'411) x 0'993edad - Si creatinina >80: FG estimado = 163 x ([creatinina/88,4/0,7]–1'209) x0'993 edad Etnia blanca y otras Mujeres - Si creatinina < 62: FG estimado = 144 x ([creatinina/88'4/0'7]–0'329) x 0,993edad - Si creatinina >62: FG estimado = 144 x (creatinina/88'4/0'7]–1'209) x 0'993edad Hombres - Si creatinina < 80: FG estimado = 141 x ([creatinina/88'4/0'9]–0'411) x 0' 993edad - Si creatinina >80: FG estimado = 141 x ([creatinina/88'4/0'7]–1'209) x 0'993edad FG: filtrado glomerular expresado en ml/min/1'73 m2 Creatinina expresada en micromoles/l Edad expresada en años __________________________________________Enfermedad Renal Crónica 10. CLASIFICACIÓN DE LA ERC La ERC se clasifica en los siguientes estadios según el valor del FG (tabla 9) Tabla 9. Clasificación de la ERC. ESTADIO ERC FG (ml/min/1'73m2) DESCRIPCIÓN 1 > 90 Daño renal con FG normal 2 60-89 Daño renal y ligero descenso del FG 3 45-59 Descenso ligero-moderado del FG 3B 30-44 Descenso moderado del FG 4 15-29 Descenso grave del FG 5 <15 Prediálisis 5D Diálisis Diálisis Fuente: documento de consenso Sobre la Enfermedad Renal Crónica. Noviembre 2012. Es importante la confirmación de las alteraciones en un periodo de al menos 3 meses para distinguir problemas renales agudos. Un FG< 60 ml/min/1'73 m2 confirmado durante dicho intervalo de tiempo, con o sin lesión renal, es siempre diagnóstico de ERC, especialmente si hay factores de riesgo de enfermedad renal asociados y habiéndose descartado previamente fármacos o factores agudos que puedan inducir a una disminución transitoria del FG. __________________________________________Enfermedad Renal Crónica actividad de los osteoclastos con un aumento de la resorción ósea y fibrosis de la médula ósea. El alto remodelado evoluciona con un aumento del osteoide. Dicho osteoide se mineraliza pero el calcio depositado es una sal amorfa de fosfato de calcio en vez de hidroxiapatita (figura 15). Las formas leves cursan de forma asintomática. Las formas más avanzadas de osteítis fibrosa suelen mostrar alguna de las siguientes manifestaciones: dolores óseos, prurito, deformidades esqueléticas (tórax en tonel, genu valgo), desinserciones y rupturas tendinosas, calcifilaxis, fracturas patológicas. Figura 15. Formas de alto remodelado óseo Fuente: Nefrología digital. Atlas de osteodistrofia Renal. Sociedad Española de Nefrología. . 11.2.2 Formas de BR: se describieron posteriormente a las de AR, y no aparecen directamente como consecuencia de la progresión de la ERC (140, 141). La causa más frecuente de este tipo de alteración del remodelado ha sido a lo largo de las dos últimas décadas la intoxicación por aluminio; sin embargo, últimamente ésta ha disminuido en frecuencia y en la actualidad existe un número importante de pacientes con enfermedad ósea de bajo remodelado no inducida por el aluminio. Los posibles factores que pueden contribuir al desarrollo de este último tipo de enfermedad son, además del aluminio, todas __________________________________________Enfermedad Renal Crónica aquellas situaciones en las que exista un exceso de supresión de parathormona debido a un aporte excesivo de calcio o de vitamina D, la diabetes, la edad avanzada, los corticoides, el hierro, etc. Las formas de BR han pasado a ser la forma histológica más frecuente (aproximadamente 50%), presentándose en su gran mayoría como Hueso Adinámico (figura 16). Se presenta como un hipoparatiroidismo relativo (valores orientativos de PTH: <120 pg/mL), es decir, con niveles supranormales de PTH, pero insuficientes para mantener un remodelado óseo adecuado en la ERC. Se ha observado una mejoría del hueso adinámico al reducir la concentración de calcio en el dializado, estimulando la producción de PTH. La acidosis metabólica crónica también se ha asociado a esta forma histológica ósea. En general suele ser asintomática. Dado que cursan con masa ósea baja, se considera que estos huesos tienen una mayor fragilidad y en consecuencia, un mayor riesgo de fracturas. Es notable que tanto las formas de AR como las de BR faciliten el depósito extraesqueléticos de Ca y P. En las formas de AR, el hiperparatiroidismo, favorece el balance negativo de calcio y fósforo en el hueso, especialmente hueso cortical. En las formas de BR, Ca y P no se incorporan al hueso, que no cumple sus funciones metabólicas para mantener la homeostasis mineral. Este exceso de Ca y P disponible, muy probablemente va a parar a tejidos blandos, facilitando del desarrollo de las calcificaciones cardiovasculares. Figura 16. Forma de bajo remodelado óseo Fuente:. Atlas de osteodistrofia Renal. Sociedad Española de Nefrología. OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA ______________________________________________________ __________________________Osteoporosis y Enfermedadad Renal Crónica 12. INTRODUCCIÓN En los últimos 20 años se ha producido un gran avance en el conocimiento de la fisiopatología de las enfermedades óseas. En pacientes con función renal normal, el estudio se ha enfocado fundamentalmente en la osteoporosis mientras que en pacientes con afectación renal dicho estudio se centra en la osteodistrofia renal o en CKD. Además, ambas enfermedades tienen una alta prevalencia, especialmente en pacientes mayores de 65 años. Aunque estos avances han ido en paralelo, existe en la actualidad una escasa integración entre ambos (142) y ante una fractura en un paciente con ERC, nos podemos preguntar: ¿la fractura por fragilidad se debe a la CKD-MBD o a la osteoporosis? De esta manera en el consenso de la NIH apenas se hace referencia de la CKD como causa secundaria de osteoporosis. Por otra parte, la interpretación de la DMO en pacientes con CKD puede ser difícil y confusa. En la práctica habitual, para medir DMO se utiliza la DXA; no obstante diversos estudios han demostrado resultados contradictorios sobre la utilidad de dicha método para el diagnóstico de osteoporosis en los pacientes con deterioro de la función renal. Esto se debe al hecho de que las alteraciones producidas en estos pacientes producen una alteración de la calidad del hueso con o sin cambios en la cantidad ósea (143, 144). Otro motivo por el que no parece útil la DEXA, sobre todo a nivel vertebral se debe a la sobreestimación de dicho valor debido a la presencia de calcificación aórtica y la escoliosis. La DXA puede dar resultados más bajos, iguales o incluso aumentados (145). La utilidad del QUS en pacientes con afectación renal tampoco está definida. Actualmente se está evaluando el uso de la tomografía computada cuantitativa periférica de alta resolución (HRpQCT) para determinar el estudio de la microestructura del hueso en pacientes con y sin enfermedad renal crónica (146). Según el estudio realizado por Miller and Jamal, el HrpQCT demostró diferencia en la microarquitectura del hueso cortical y trabecular en los pacientes con ERC respecto a aquellos con función renal normal, no siendo útil para predecir el riesgo de fracturas. __________________________Osteoporosis y Enfermedadad Renal Crónica Sin embargo, la relación entre ostoporosis y enfermedad renal crónica ha sido ampliamente estudiada en los últimos 5-10 años en pacientes en progama de hemodiálisis así como en pacientes transplantados. No obstante, en pacientes con ERC estadíos 1, 2 y 3, las manifestaciones óseas y en concreto la osteoporosis no ha sido objeto de muchos estudios. En ambas situaciones no hay que olvidar la dificultad de discriminar la enfermedad ósea relacionada con la ERC de la ostoporosis como enfermedad, así como la relación entre ambas. Parece claro que la afectación ósea debido a la ERC ocurre ya desde estadios tempranos, incluso previamente a la aparición de manifestaciones clínicas. La presentación inicial de la CKD-BMD es bioquímica, frecuentemente asintomática. La manifestación inicial suele ser una elevación de la PTH y disminución de los niveles de 1'25 dihidroxi vitamina D desde estadios tempranos, sobre todo esta última debido al aumento del factor de crecimiento fibroblástico 23, que es un fuerte inhibidor de la 1 alfa hidroxilasa (147). Por otro lado, el déficit de Vitamina D es muy frecuente en la población senil y puede constituir un factor adicional de deterioro de la resistencia ósea y de incremento de caídas que es preciso prevenir. Por ello, desde los estadios 1 y 2 de ERC se deben medir la PTH y los niveles de calcidiol, para corregirlos en caso necesario. La hiperfosfatemia y la hipocalcemia aparecen en estadíos más tardíos de la enfermedad renal. Estas alteraciones en el metabolismo mineral y en la microarquitectura ósea se produce en el curso de la enfermedad crónica renal y empeora a medida que lo hace la función renal. No obstante, como se ha mencionado previamente dichos estudios son en la mayoría de los casos realizados en pacientes con filtrados glomerulares menores a 60/ml/min. En estos pacientes parece existir un aumento de la incidencia de fracturas respecto a pacientes con función renal normal. Así, en el momento de iniciar la diálisis, un 50% de los pacientes tienen o han tenido alguna fractura. La prevalencia de fracturas en los pacientes con enfermedad renal terminal es superior a la de la población general, con aumento de la morbilidad y mortalidad (148-150). __________________________Osteoporosis y Enfermedadad Renal Crónica Dukas et al (2005) mostraron que los niveles de aclaramiento de creatinina (Ccr) inferiores a 65 ml/min era un factor de riesgo para las fracturas vertebrales, de cadera y radiales en una población de ancianos con tratamiento para la osteoporosis (151). Thomas Nickolas et al (2006) encontró asociación significativa entre fractura de cadera y enfermedad renal crónica moderadasevera (<60 ml/min), no encontrando dicha asociación en los pacientes con FG > de 60 ml/min. (152). Sin embargo, los estudios realizados para valorar el efecto de la ERC en estadios leves o moderados en la DMO son contradictorios. Jassal et al (2007) llevaron a efecto un estudio transversal y prospectivo entre 1992 y 1995, el cual incluyó un total de 1713 participantes. Estos fueron clasificados en cuatro grupos de acuerdo con las tasas de aclaramiento de creatinina evaluadas por MDRD. En el analisis transversal encontraron asociación lineal significativa entre los niveles de MDRD y la DMO en cadera. Sin embargo, en el analisis prospectivo no encontraron asociación significativa entre los niveles iniciales de MDRD y la pérdida de DMO, así como tampoco encontraron asociación entre la prevalencia e incidencia de fracturas con la función renal (153). En un estudio con 659 mujeres japonesas postmenopausicas, Kaji et al (2010) encontraron que en un grupo de 659 mujeres con enfermedad renal crónica en estadio tres o mayor tenían una tasa de fracturas vertebrales (45.3%) significativamente mayor que las que estaban en estadio uno (154). No obstante, existen estudios con resultados contradictorios a los previamente descritos. Así, en el estudio de Hsu et al no se encontró asociación entre enfermedad renal y DMO cuello del fémur (155). Tampoco, Yuki fujita en 2013 en un estudio realizado con 1477 varones japoneses mayores de 65 años encontró asociación entre disminución de la función renal con una disminución del DMO y una elevación del turnover óseo (156). Mc Carthy et al en un estudio prospectivo con 427 mujeres postmenopáusicas objetivaron en el análisis multivariante que la disminución de la función renal no estaba asociada a un mayor riesgo de fracturas (157). __________________________Osteoporosis y Enfermedadad Renal Crónica En un reciente estudio realizado con 24.002 pacientes de la población china concluye que existe una disminución de DMO en pacientes con peor función renal pero al realizar el estudio ajustado por diferentes factores de confusión la Enfermedad renal crónica moderada (FG 30-60 ml/mn) no es un factor independiente para la DMO (158). Es cierto que diversos estudios han demostrado que la afectación ósea en los pacientes con ERC comienza desde estadíos tempranos, objetivando cambios en el hueso cortical y trabecular con HrpQCT (159) y la existencia de una disminución de la formación ósea con incremento de FGF-23 en pacientes con ERC estadio 2 (160), por lo que cabría esperar que dicha alteración en la calidad ósea supusiera también un aumento del riesgo de fracturas desde estadios tempranos. No obstante, estos efectos de la ERC leve-moderada en la DMO y riesgo de fracturas como se ha explicado previamente son confusos. A pesar de los escasos y contradictorios estudios, en general, se acepta que la medida de DXA podría ser útil en la ERC en los estadios 1-3; de hecho en los criteros de la WHO sobre osteoporosis están incluidos aquellos pacientes con ERC en los estadíos 1-3 siempre y cuando no presentes alteraciones metabólicas propias de la enfermedad ósea relacionada con la ERC (CKDMBD). Debido a esta discrepancia de resultados, hemos realizado un estudio para valorar la relación entre Enfermedad Renal Crónica en estadios iniciales y la osteoporosis. AFECTACIÓN DEL METABOLISMO ÓSEO EN ERC ESTADIO 1-3 ______________________________________________________ _____________________Alteración del Metabolismo Mineral Óseo en ERC 1-3 13. HIPÓTESIS DE TRABAJO Tal y como establece el Método Científico, partimos de la hipótesis nula, según la cual, la alteración de la función renal leve-moderada NO produce ninguna alteración en el metabolismo mineral óseo. 13.1 OBJETIVOS 13.1.1) Objetivo general El objetivo del presente trabajo consiste en estudiar las posibles alteraciones en el Metabolismo Mineral Óseo producidas en pacientes de ambos sexos afectos de Enfermedad Renal Crónica estadíos 1, 2 y 3. 13.1.2) Objetivos específicos: 1. Estudiar las posibles modificaciones en los marcadores bioquímicos del remodelado óseo en los distintos estadios de la ERC 2. Analizar los posibles cambios en las hormonas calciotropas (PTH y Vitamina D) según los distintos grados de deterioro de la función renal. 3. Determinar los valores de Densidad Mineral Ósea, medidos tanto por densitometría (absorciometría radiológica dual, DXA) en la columna lumbar y en la extremidad proximal del fémur como por ultrasonografía del calcáneo en los pacientes en los diferentes estadios de ERC . 4. Valorar la prevalencia de las fracturas en su conjunto por fragilidad, y las fracturas específicas vertebrales, no vertebrales o los que presentan varias fracturas según el grado de Enfermedad renal crónica. 13.2 Diseño Estudio transversal en el que se incluyeron 887 personas de ambos sexos, 124 varones y 763 mujeres. _____________________Alteración del Metabolismo Mineral Óseo en ERC 1-3 13.3 Material y Métodos 13.3.1) Sujetos Se estudiaron 887 pacientes ambulatorios, 124 varones y 763 mujeres residentes en Canarias. Los criterios de inclusión fueron la mayoría de edad. Se excluyeron aquellos pacientes con enfermedades que podían potenciar un aumento de la pérdida de masa ósea como la Artritis reumatoide, Lupus Eritematoso Sistémico, Hiperparatiroidismo primario, toma crónica de corticoides, etc. A los pacientes se les informó de los objetivos del estudio y se les solicitó su consentimiento. A todos se les realizó un cuestionario sobre datos clínicos en osteoporosis, previamente validado y utilizado en otros estudios clínicos similares (161163). En el cuestionario realizado, se recogieron datos como edad, sexo, lugar de residencia, nivel socioeconómico, grado de actividad física, ingesta habitual de calcio, consumo de alcohol y tabaco, edad de la menarquia y de la menopausia; se preguntó por Antecedentes familiares de primer grado de fracturas por fragilidad y se realizó Historia con Antecedentes personales de HTA, DM, urolitiasis, cáncer y otras enfermedades; tratamiento habitual domiciliario y antecedentes de fracturas. Se llevó a cabo una exploración física elemental, incluyendo talla y peso con ropa ligera. 13.3.2) Determinaciones analíticas Las muestras de sangre y de orina se recogieron por la mañana, entre las 8:00 y las 9:00 horas, después de una noche de ayunas. La sangre se recogió en los oportunos tubos específicos para cada determinación, con la menor compresión venosa posible, fue centrifugada a 1.500 g durante 10 minutos, el suero fue separado en alícuotas y almacenado antes de una hora desde la extracción a -20º C hasta que los análisis bioquímicos fueran realizados, aunque la mayor parte de los mismos se efectuaron el mismo día de la extracción. _____________________Alteración del Metabolismo Mineral Óseo en ERC 1-3 Tabla 12. Descripción de la población MDRD (ml/min/1.73m2) ≥ 90 n = 151 60 – 90 n = 571 30 – 59 n = 165 P Edad, años, media ± SD 50'3 ± 14'7 59'0 ± 13'1 66'7 ± 11'9 < .001 Hombres / Mujeres, % 28'5 / 71'5 12'1 / 87'9 7'3 / 92'7 < .001 Indice de masa corporal, kg/m2 26'4 ± 5'4 27'2 ± 5'6 28'5 ± 5'0 < . 001 Nivel socioeconómico, n (%) Bajo Medio Alto 67 (45'0) 72 (48'3) 10 (6'7) 205 (36'5) 255 (45'5) 101 (18'0) 80 (49'7) 54 (33'5) 27 (16'8) < .001 Sedentarismo, n (%) 96 (64'0) 359 (63'2) 122 (75'3) .015 Residencia en zona rural, n (%) 40 (26'8) 127 (22'4) 37 (22'7) .518 Consumo actual de alcohol, n (%) 63 (41'7) 272 (47'7) 75 (45'5) .410 Tabaquismo, n (%) Fumador actual No fumador Ex – fumador 39 (25'8) 87 (57'6) 25 (16'6) 99 (17'3) 361 (63'2) 111 (19'4) 21 (12'7) 107 (64'8) 37 (22'4) .040 Los datos son medias ± SD, medianas (IQR), frecuencias (%). Respecto a los Antecedentes personales, tanto la HTA como la DM fueron más prevalentes en los pacientes con estadio 3 de ERC respecto a los estadios 1 y 2 con una p <0'01. El antecedente de urolitiasis fue más frecuente en aquellos pacientes con ERC estadio 3 (tabla 13) Tabla 13. Antecedentes Personales médicos. MDRD (ml/min/1'73m2) ≥ 90 n = 151 60 – 90 n = 571 30 – 59 n = 165 P Hipertensión arterial, n (%) 50 (33'1) 213 (37'3) 96 (58'2) < .001 Diabetes mellitus, n (%) 22 (14'6) 62 (10'9) 39 (23'6) < .001 Urolitiasis, n (%) 29 (19'2) 81 (14'2) 37 (22'4) .027 _____________________Alteración del Metabolismo Mineral Óseo en ERC 1-3 Los datos son medias ± SD, medianas (IQR), frecuencias (%). Los resultados de la bioquímica de los pacientes según el estadio de la función renal se expresan en la tabla 14. Cabe destacar un aumento significativo de la glucosa, triglicéridos y ácido úrico de los pacientes con estadio 3 respecto a los de estadio 1 y 2. Tabla 14 . Marcadores Bioquímicos básicos MDRD (ml/min/1'73m2) ≥ 90 n = 151 60 – 90 n = 571 30 – 59 n = 165 P Glucemia, mg/dL 93 (87 ; 100) 95 (88 ; 1039 101 (91 ; 114) < '001 Colesterol sérico total, mg/dL 209 (176; 229) 213 (187; 239) 199 (166 ; 229) .001 LDL, mg/dL 130 (105; 152) 129 (110 ; 155) 117 (96 ; 138) .001 Triglicéridos, mg/dL 94 (75 ; 131) 104 (78 ; 138) 131 (90 ; 167) < .001 HDL bajo, n (%) 36 (24'0) 126 (22'1) 49 (30'4) .094 Colesterol no HDL 130 (108; 162) 148 (125 ; 176) 138 (116 ; 158) .010 Urea (mg/dl) 30 (24 ; 34) 33 (28 ; 39) 43 (34 ; 53) < .001 Ácido úrico (mg/dl) 4'1 (3'6 ; 4'9) 4'3 (3'6 ; 5'2) 5'2 (4'5 ; 6'3) < .001 Proteínas totales (g/L) 7'2 (6'9 , 7'5) 7'1 (6'9 ; 7'5) 7'2 (6'9 ; 7'5) .662 TSH (mUI/L) 2'00 (1'3 ; 2'3) 1'96(1'28; 2'63) 2'01(1'50;3'03) .034 Los datos son medianas (IQR), frecuencias (%). Respecto a los datos bioquímicos de remodelado óseo existe un aumento de los niveles de calcio y de la fosfatasa ácido tartrato resistente en los pacientes estadio 3 respecto a los estadios previos, así como de la osteocalcina en los estadios 2 y 3 respecto al 1 como muestra la tabla 15. _____________________Alteración del Metabolismo Mineral Óseo en ERC 1-3 Tabla 15 . Marcadores Bioquímicos de remodelado óseo MDRD (ml/min/1'73m2) ≥ 90 n = 151 60 – 90 n = 571 30 – 59 n = 165 P Calcio, mg/dL 9'7(9'3; 10'1) 9'8 (9'5 ; 10'3) 10'0 (9'6 ; 10'5) < .001 Fósforo sérico (mg/dl) 3'5 (3'0 ; 3'8) 3'5 (3'0 ; 3'8) 3'4 (3'1 ; 3'8) .770 Fosfatasa alcalina (U/l) 85 (70 ; 109) 82 (63 ; 102) 76 (62 ; 94) .186 Fosfat. ácida tartrato resistente (U/L) 2'6 (2'2 ; 3'2) 2'5 (2'1 ; 3'0) 2'7 (2'3 ; 3'2) .025 Osteocalcitonina, ng/mL 14'7 (8'1; 23'7) 20'8(14'0; 29'6) 21'4 (14'4;34'6) < .001 Beta-crosslaps, ng/mL 0'42 (0'25;0'64) 0'40(0'24; 0'61) 0'40(0'24; 0'67) .806 PINP procolágeno (ng/dl) 49'0 (32'1; 62'1) 42'1(29'8; 58'6) 42'7(26'5; 60'2) .404 Los datos son medianas (IQR), frecuencias (%). Por último, las hormonas calciotropas medidas en estos grupos de pacientes demuestran el aumento de los niveles de PTH en los pacientes con peor función renal con una p< de 0'001. La vitamina D no muestra diferencias significativas (tabla 16). Tabla 16. Hormonas calciotropas MDRD (ml/min/1'73m2) ≥ 90 n = 151 60 – 90 n = 571 30 – 59 n = 165 P 25-HCC, (ng/mL) 20'0 (16'0 ; 28'1) 23'0 (16'8 ; 31'0) 21'9 (15'0 ; 31'0) .182 PTH sérico (pg/dl) 41'5 (31'0 ; 61'2) 45'2 (34'5 ; 66'4) 57'2 (39'5 ; 89'6) < .001 Los datos son medianas (IQR), frecuencias (%). _____________________Alteración del Metabolismo Mineral Óseo en ERC 1-3 Los resultados de DXA en L2-L4, total de cadera y trocánter, muestran de manera paradójica un aumento de sus valores en los pacientes con ERC estadio 3 respecto a los pacientes con FG mayor de 90 ml/min. En cuello femoral e intertrocánter también hay un aumento de la DMO en este grupo de pacientes pero con diferencias no significativas como muestra la tabla 17. Respecto a los Ultrasonidos, y también de forma paradójica existe un aumento de los parámetros de BUA y SOS en los pacientes con estadio 3A respecto al estadio 1, no demostrándose dicha diferencia en el QUI Stiffness (tabla 17). Tabla 17. Valores DXA y ultrasonidos ajustados por edad y sexo MDRD (ml/min/1'73m2) ≥ 90 n = 151 60 – 90 n = 571 30 – 59 n = 165 P L2-L4, g/cm2 0'826 (0'798 ; 0'855) 0'871 (0'857 ; 0'885) 0'909 (0'882 ; 0'936) < .001 Cuello femoral, g/cm2 0'678 (0'655 ; 0'701) 0'699 (0'688 ; 0'710) 0'708 (0'686 ; 0'730) .178 Total de cadera, g/cm2 0'789 (0'763 ; 0'816) 0'827 (0'814 ; 0'840) 0'835 (0'810 : 0'860) .027 Trocanter, g/cm2 0'586 (0'563 ; 0'609) 0'620 (0'609 ; 0'631) 0'624 (0'603 ; 0'646) .026 Intertrocanter, g/cm2 0'930 (0'899 ; 0'962) 0'969 (0'954 ; 0'984) 0'981 (0'951 ; 1'010) .057 BUA, dB/MHz 58'8 (54'9 ; 62'8) 65'1 (63'4 ; 66'8) 65'2 (61'9 ; 68'5) .017 SOS, m/s 1520 (1513 ; 1527) 1529 (1527 ; 1532) 1526 (1521 ; 1532) .030 Qui-Stiffness 76'6 (72'1 ; 81'0) 82'5 (80'6 ; 84'3) 81'3 (77'6 ; 84'9) .057 _____________________Alteración del Metabolismo Mineral Óseo en ERC 1-3 Si valoramos los factores asociados con DXA en L2-L4 observamos como la edad tiene un efecto no lineal sobre los valores como se muestra en la figura 19. Figura 19. Efectos no lineales de la edad sobre la DXA en L2-L4 También observamos como el IMC presenta un efecto casi lineal, a mayor IMC mayor valor en la DMO (figura 20). Figura 20. Efectos no lineales del IMC sobre la DXA en L2-L4 El resto de las variables se muestran en la tabla 18. _________________Alteración del Metabolismo Mineral Óseo en ERC 1-3 Tabla 18. Relación entre distintas variables con la DMO. Variable Coeficiente (SE) P Edad, años Efecto no lineal < .001 Índice de masa corporal, Kg/m2 Efecto no lineal < .001 Sexo femenino -0.091 (0.017) < .001 MDRD, ml/min/1.73m2 -0.0016 (0.004) < .001 25-HCC, ng/mL 0.0013 (0.0005) 0.008 Los factores asociados con la DXA de cadera muestran un efecto no lineal de la edad y la vitamina D, así como un efecto no lineal del MDRD como se muestra en la figura 21, con una tendencia a estabilizarse a partir de FG menor de 60. Figura 21. Efectos no lineales de la edad y MDRD sobre la DXA el total de cadera _____________________Alteración del Metabolismo Mineral Óseo en ERC 1-3 Si valoramos los factores asociados con el qui-stiffness observamos que la edad y el sexo femenino influyen de manera negativa y el IMC de forma positiva. De forma paradójica, los pacientes con menor filtrado glomerular presentaban de forma significativa un mayor valor de Qui Stiffness como refleja la tabla 19. Tabla 19. Factores asociados al qui-stiffness Variable Coeficiente (SE) P Edad, años -0'6354 (0'0578) < .001 Índice de masa corporal, Kg/m2 0'7235 (0'1469) < '001 Sexo femenino -10'3 (2'22) < .001 MDRD, ml/min/1.73m2 -0'1241 (0'0497) 0.013 La presencia de fracturas entre los diferentes grupos no presenta diferencias significativas según muestra la tabla 20 aunque existe una mayor prevalencia de fracturas no vertebrales y una menor prevalencia de las vertebrales en el grupo de peor función renal, ambas sin significancia estadística y sin ajuste por edad. Tabla 20. Prevalencia de fracturas según MDRD MDRD (ml/min/1'73m2) ≥ 90 n = 151 60 – 90 n = 571 30 – 59 n = 165 P Fracturas, n (%) No fracturas Sólo no vertebrales Vertebrales 103 (68'2) 23 (15'2) 25 (16'6) 404 (70'8) 103 (18'0) 64 (11'2) 106 (64'2) 39 (23'6) 20 (12'1) .144 Los datos son medias ± SD, medianas (IQR), frecuencias (%). La descripción de la población según el tipo de fracturas se refleja en la tabla 21. _____________________Alteración del Metabolismo Mineral Óseo en ERC 1-3 Tabla 21. Descripción de la población según grupo de fractura Fracturas No fracturas N = 613 Sólo no vertebrales N = 134 Sólo vertebrales N = 74 Varias fracturas N = 66 P Edad, años, 56'6± 13'8 62'0 ± 13'2 65'0 ± 13'4 67'2 ± 13'3 < .001 Hombres/Mujeres, % 15'0 / 85'0 10'4 / 89'6 16'2 / 83'8 9'1 / 90'9 .314 IMC, kg/m2 27'1 ± 5'4 28'1 ± 6'2 26'7 ± 4'0 28'3 ± 5'7 .064 HTA, n (%) 242 (39'5) 68 (50'7) 27 (36'5) 22 (33'3) .046 DM, n (%) Tipo I Tipo II No DM 8 (1'3) 68 (11'1) 537 (87'3) 4 (3'0) 21 (15'7) 109 (81'3) 4 (5'4) 5 (6'8) 65 (87'8) 0 13 (19'7) 53 (80'3) .014 Urolitiasis, n (%) 102 (16'6) 28 (20'9) 9 (12'2) 8 (12'1) .284 Glucemia, mg/dL 95(88; 103) 95 (89; 105) 97 (90 ; 105) 97 (88; 112) '423 Bajo HDL, n (%) 142 (23'3) 34 (25'4) 24 (33'3) 11 (16'9) .137 Triglicéridos, mg/dL 102 (77;142) 115(80; 152) 106 (84 ; 138) 122 (92; 142) '056 MDRD mL/min/1'73m2 73'7(65'0;84'1) 71'9(60'5;82'7) 73'7(67'2;88'2) 69'9(56'8;86'9) .192 MDRD , n (%) ≥ 90 (1) 60-90 (2) 30-59 (3) 103 (16'8) 404 (65'9) 106 (17'3) 20 (14'9) 84 (62'7) 30 (22'4) 17 (23'0) 47 (63'5) 10 (13'5) 11 (16'7) 36 (54'5) 19 (28'8) .147 GFR 76'3(64'8;88'8) 73'4(61'6;85'1) 73'5(66'6; 88'9) 67'8(55'5;85'4) .040 CCr (ml/mn) 75'2(61'8;16) 71'8(56'5;87'4) 68'4(54'1; 85'8) 67'3(50'2;80'3) .001 PTH (pg/dl) 45'9(34'2;72'5) 51'4(36'0;74'6) 41'9(31'8; 54'9) 51'0(36'5;63'3) .123 Urea (mg/dl) 33 (27; 40) 34 (28 ; 41) 35 (27 ; 45) 35 (29 ; 42) .053 Ácido úrico (mg/dl) 4'4 (3'7; 5'3) 4'7 (4'0; 5'4) 4'1 (3'5 ; 5'2) 4'4(3'6; 5'2) .169 Calcio, mg/dL 9'9 (9'5; 10'3) 9'9 (9'5; 10'2) 9'8 (9'4 ; 10'3) 9'6 (9'3; 10'1) .029 Fosfatasa alcalina tartrato resistente (U/L) 2'6 (2'2; 3'0) 2'6 (2'3; 3'0) 2'6 (2'4 ; 3'3) 2'6 (2'1; 3'3) .222 TSH (mUI/L) 1'97(1'31;2'60) 2'03(1'20;2'94) 1'98(1'27;2'30) 2'10(1'41;3'00) .394 25-HCC ( ng/mL) 23 (16; 31) 18'7(15; 30) 20 (16 ; 26) 23 (16 ; 32) '022 Los datos son medias ± SD, medianas (IQR), frecuencias (%) _____________________Alteración del Metabolismo Mineral Óseo en ERC 1-3 Si realizamos un análisis logístico para fracturas, teniendo al grupo no fractura como el referencial observamos como para todas las fracturas, la edad es un factor de riesgo como era de esperar. Como factores protectores encontramos la 25 HCC, el calcio y la PTH y paradójicamente también se detecta como factor protector el estadio 3 de la ERC como muestra la tabla 22. Tabla 22. Análisis logísticos para fracturas; en todos los modelos, no fractura es el grupo referencial Modelo Variables P OR (95% CI) Fracturas totales Edad, por año < .001 1'056 (1'042 ; 1'071) Estadio 3 (30 < MDRD < 60) .036 0'616 (0'392 ; 0'969) 25-HCC, por ng/mL .028 0'984 (0'971 ; 0'998) Log-PTH, por unidad < .001 0'523 (0'388 ; 0'704) Varias fracturas Edad < .001 Efecto no lineal Diabetes mellitus tipo 2 .049 2'188 (1'004 ; 4'769) Hipertensión arterial .002 0'350 (0'181 ; 0'676) Calcio, por unidad .001 0'459 (0'284 ; 0'741) Fracturas vertebrales Edad (por año) < .001 1'069 (1'049 ; 1'089) Hipertensión arterial .002 0'485 (0'305 ; 0'722) MDRD, por unidad .006 Efecto no lineal (ver fig 22) Log-PTH, por unidad .001 0'531 (0'363 ; 0'788) El efecto no lineal de la MDRD se refleja en la figura 22. _____________________Alteración del Metabolismo Mineral Óseo en ERC 1-3 Figura 22. Nótese que a partir del valor de MDRD = 60, se produce un incremento en el riesgo de fractura vertebral. El efecto protector hay que analizarlo vía marcadores DXA y QUS La regresión logística multidimensional para el total de las fracturas, para varias fracturas y para fracturas vertebrales se reflejan en las tablas 2328. a) Total de fracturas Tabla 23. Regresión logística multidimensional para: total de fracturas P OR (95% CI) Edad < .001 Efecto no lineal (ver figura) IMC, Kg/m2 < .001 1'096 (1'058 ; 1'135) Log-PTH, por unidad < .001 0'566 (0'425 ; 0'754) Total de cadera, por g/cm2 < .001 0'008 (0'003 ; 0'029) La selección de variables se llevó a efecto utilizando el procedimiento bestglm y el criterio AIC _____________________Alteración del Metabolismo Mineral Óseo en ERC 1-3 postmenopáusicas se les realizó estudio DXA basal y 9 años más tarde. Se tomaron otras medidas como marcadores de remodelado óseo y peso corporal. Tras estudio de regresión multivariante concluyeron que la elevación del ácido úrico era un factor protector óseo independiente del peso e IMC (211). Existe otro estudio similar realizado con 17735 pacientes en China con resultados similares al previo, demostrando un efecto protector de cifras de ácido úrico sobre el hueso (212). En nuestro estudio también se llevaron a cabo estudios de parámetros bioquímicos de remodelado óseo. Los niveles de PTH fueron superiores en el grupo de peor función renal de forma significativa al igual que se ha demostrado en otros estudios. También en este grupo se objetivó un aumento de los niveles de calcio (pero dentro de límites normales) probablemente secundario a la elevación de la PTH, sin embargo los niveles de fósforo y la vitamina D no mostraron diferencias en los distintos grupos. Como sabemos, en individuos sanos, los riñones regulan la homeostasis del calcio y del fósforo a través de mecanismos activos de reabsorción tubular. En los pacientes con enfermedad renal crónica se producen cambios adaptativos en los niveles de calcio, fósforo, hormona paratiroidea, vitamina D y factor de crecimiento fibroblástico. El descenso de calcitriol afecta significativamente a la absorción intestinal de Ca, favorece el descenso de éste y estimula la PTH. La PTH comienza a elevarse desde los estadios iniciales. En el hueso, la PTH estimula la liberación de Ca y P, mientras que en el riñón estimula la reabsorción de Ca e inhibe la reabsorción de fosfato. Como resultado de estos cambios, aumenta el Ca y disminuye el P séricos (213, 214). Pero estos niveles de Ca y P séricos suelen mantenerse normales hasta valores de FG por debajo de 40, lo que concuerda con nuestros resultados. Estudios en animales urémicos han demostrado que no se necesita un descenso de la calcemia para que se desarrolle hiperparatiroidismo secundario. Esto quiere decir que en estadios iniciales de la _____________________Alteración del Metabolismo Mineral Óseo en ERC 1-3 insuficiencia renal hay otros factores, además de la hipocalcemia, que son responsables del desarrollo del hiperparatiroidismo secundario (215). Este dato también se demuestra en un estudio realizado por Levin y colaboradores de 1814 pacientes ( 48% diabéticos) donde objetivó una disminución de 1,25 OH2 D3 en el 13% de los pacientes con FG de >80 ml/min, >60% en aquellos con GFR <30 ml/min (216). La elevación de la PTH (>65pm/dl) ya estaba presente en el 12% de pacientes con eGFR>80 ml/min. Los niveles de Ca y fósforo estaban normales en los pacientes con filtrado > 40 ml/min como también se refleja en nuestra investigación. Los marcadores óseos como la osteocalcina y la fosfatasa ácido-tartrato resistente mostraron cifras superiores en estadio III de la enfermedad, no obstante hay que tener en cuenta que los biomarcadores séricos de remodelado óseo, por su bajo peso molecular, se eliminan por orina, por lo que su uso en ERC está limitado debido a que se acumulan en suero (217, 218). Sin embargo, hay estudios que demuestran su utilidad y relación con la densidad mineral ósea en paciente con ERC, especialmente osteocalcina y PINP (219). Otro estudio liderado por Liu H et al recientemente demuestra un aumento de los niveles de osteocalcina, PINP y telepéptico C terminal en los pacientes en diálisis respecto a los que presentaban estadios menores de ERC (220). No obstante, éste y el resto de de los estudios están realizados en la mayoría de los casos en pacientes con estadios avanzados de ERC (221, 222). Respecto a las pruebas diagnósticas de la osteoporosis en pacientes con ERC en estadios tempranos (I-III) se recomienda que se lleve a cabo de la misma manera que los pacientes con función renal normal (223) aunque nosotros no hemos encontrado suficientes estudios realizados sobre marcadores de remodelado óseo en los estadios iniciales de enfermedad renal que avalen dicha recomendación. Los hallazgos de la densitometría y los ultrasonidos en los distintos grupos según la función renal fueron sorprendentes. _____________________Alteración del Metabolismo Mineral Óseo en ERC 1-3 Los resultados de DXA en L2-L4, total de cadera y trocánter mostraron un aumento de sus valores en los pacientes con ERC estadio III, respecto al estadio I. También se objetivó un aumento de la DMO en cuello femoral e intertrocánter como muestra la tabla 17, pero con diferencia no significativa. Nuestro estudio, como otros, pondría en entredicho la utilidad de dicha prueba en los pacientes con Enfermedad Crónica. La relación de la DMO con el riesgo de fractura en la población con ERC es inconsistente y contradictoria. Hay que tener presente que las diferentes formas de afectación ósea asociadas a la ERC pueden cursar con valores de volumen óseo normal, alto o bajo (además de la posibilidad de estar afectada o no la mineralización), y que, por lo tanto, la cuantificación de la masa ósea desempeña un papel sólo complementario en la valoración del riesgo de fractura y en la capacidad de evaluar, de forma precisa y no invasiva, la evolución de la misma. Por tanto, existe la preocupación de que los resultados de la DMO de cadera o lumbar pudieran ser malinterpretados. Sin embargo, varios estudios han mostrado que su medición en el radio distal es predictiva del riesgo de fractura y se correlaciona (negativamente) con la PTH en pacientes en hemodiálisis (224, 225); por lo tanto, el radio distal sería el lugar preferido de medida en los pacientes con ERC, evitando brazo de fístula A-V funcionante. Así mismo, algunos autores o sociedades como la SEN y KDIGO no recomienda realizar la medición de la DMO de modo sistemático en pacientes con ERC en estadio 3-5D (118); en cambio, si ha demostrado ser de gran utilidad para el seguimiento de la masa ósea postransplante o para el estudio de cambios de masa ósea en el mismo enfermo . Por otro lado, y en contra de lo comentado previamente, recientemente Bucur et al realizaron un metaanálisis escogiendo 13 publicaciones acerca de la utilidad de la DXA para estimar el riesgo de fractura en pacientes con ERC en _____________________Alteración del Metabolismo Mineral Óseo en ERC 1-3 prediálisis, estableciendo que dicha técnica era útil en los enfermos renales (226). Nickolas y colaboradores en un estudio realizado en el año 2008 demostraron que pacientes con afectación ósea y enfermedad renal presentaban alto riesgo de fracturas a pesar de presentar DXA normal o elevada (227) . En la misma línea, Lima et al recientemente, en un grupo de pacientes con enfermedad renal grado 3-4 presentaban osteoporosis por DXA en 3'9% y sin embargo la prevalencia de fracturas por osteroporosis fue del 31'4% (228). Por esta misma razón, se estudian otros métodos diagnósticos que sean más precisos en los pacientes con enfermedad renal crónica como HR-pQCT (229, 159). Respecto a los pacientes con ERC estadio I-III, se acepta que la DXA tiene una utilidad similar a la de la población general (223). Pero al igual que en el caso de los biomarcadores óseos, nosotros, sin poner en duda la validez de dicha recomendación, no encontramos muchos estudios al respecto. Los resultados de los Ultrasonidos cuantitativos demostraron de forma paradójica, al igual que la DXA, un aumento de los parámetros de BUA y SOS en los pacientes con ERC estadio 3A como se observa en la tabla 17. La utilidad de dicha técnica en la ERC no está bien estudiada. Un estudio realizado en 2012 por Aucella y colaboradores (230) concluye en los pacientes con ERC la combinación de la realización de QUS falángica con biomarcadores óseos en los pacientes en diálisis y transplantados renales es útil para el diagnóstico y seguimiento de la enfermedad ósea. En otro estudio, Kuo y colaboradores objetivaron una disminución de los valores de QUS en pacientes en hemodiálisis (231). Otro estudio realizado con 15 pacientes (7 con enfermedad renal crónica moderada-grave y 8 en hemodiálisis) concluyen que los Ultrasonidos cuantitativos son especialmente útiles en pacientes en hemodiálisis (232). Hay pocos estudios y éstos además, se han llevado a cabo principalmente en pacientes en programa de hemodiálisis y en pacientes con transplante renal. _____________________Alteración del Metabolismo Mineral Óseo en ERC 1-3 No hemos encontrado en la literatura muchos estudios de los ultrasonidos cuantitativos en ERC estadios iniciales o ERC moderada para poderlo comparar con el nuestro. En nuestro estudio, si parece que exista correlación de la DXA y los ultrasonidos en los pacientes con estadio III A. Con respecto a los factores asociados con DXA, como es lógico, observamos una relación con la edad con un efecto no lineal y un efecto casi lineal con el IMC, a mayor IMC mayor valor de DMO como se puede observar en las figuras 19 y 20. Se ha demostrado desde hace ya muchos años que la edad es un factor de riesgo independiente para desarrollar una OP, pero está intensamente relacionado con la menopausia en la mujer. En el hombre la edad es un factor de riesgo más específico y de hecho, en edades por encima de los 75 años tiende a igualarse la proporción mujer/hombre con OP que pasa a ser de 2:1 cuando, en edades más jóvenes esta proporción es de 8/1. Así también está más que demostrado la influencia del IMC en la osteoporosis, las pacientes con un IMC bajo (<19 Kg/m2) tienen menor DMO lo cual, parece estar en relación, por una parte, con un menor efecto osteoblástico debido a una menor carga mecánica sobre el hueso y por otra, con un menor freno de la actividad osteoclástica derivado de la menor producción de estrona por falta de panículo adiposo (9, 21, 29, 233). A pesar de las diferencias significativas mencionadas previamente de DXA y QUS en los pacientes con ERC, en el estudio descriptivo sobre fracturas no se objetivó diferencia significativa entre los diferentes grupos como se puede objetivar en la tabla 20. En la descripción de la población según el grupo de fractura observamos acorde a lo publicado en la literatura y como ya se ha explicado previamente, un aumento de fracturas en pacientes de mayor edad. Este dato se confirma _____________________Alteración del Metabolismo Mineral Óseo en ERC 1-3 además cuando hacemos un análisis logístico para fracturas teniendo al grupo de no fractura como referencia. De los pacientes estudiados, 359 presentaban HTA, lo que constituye un 40% del total. Dentro de este grupo, 22 presentaron varias fracturas, 27 fracturas vertebrales y 68 fracturas no vertebrales lo que supone un 33'3, 36'5 y 50'7% respectivamente de los pacientes que presentaban dichas fracturas. 242 pacientes con HTA no presentaban ninguna fractura, lo que significa que del grupo de los no fracturados el 40% eran hipertensos. Cuando se realiza el análisis logístico como se objetiva en la tabla 22 y la regresión logística multidimensional nos sorprendemos al detectar que la HTA aparece como factor protector de fracturas cuando se estudian varias fracturas o las fracturas vertebrales. Los estudios realizados con el objetivo de valorar las relaciones entre masa ósea u osteoporosis e HTA son escasos; además utilizan distintas metodologías y presentan resultados contradictorios. Han sido publicados importantes estudios sobre factores de riesgo para fracturas osteoporóticas en los que la HTA no se revelaba como tal ( 234-236). Un estudio reciente liderado por Caglayan en 2015 compararon la densidad mineral ósea medida por DXA a 50 pacientes con DM e HTA y 51 pacientes sanas y concluyen que no existe diferencia significativa entre ambos grupos (237). Otro estudio con similares resultados fue el realizado por con 113 mujeres afroamericanas por Javed en 2012 donde no objetivan correlación entre HTA tras realizar estudio multivariante con la DMO en columna lumbar y cuello femoral (238). Existen otros estudios que apoyan la existencia de una asociación positiva entre masa ósea y cifras de presión arterial (239). Con un diseño de estudio de cohortes fueron estudiadas 1.222 mujeres de 70 a 73 años de edad. La masa ósea fue analizada mediante densitometría a nivel del radio y mediante _____________________Alteración del Metabolismo Mineral Óseo en ERC 1-3 de ultrasonidos de banda ancha (BUA) a nivel del calcáneo; antecedentes y estilo de vida fueron recogidos mediante un cuestionario. Entre los resultados obtenidos se evidenció una asociación entre HTA y mayor densidad ósea a nivel del calcáneo (RR: 0,5; 0,3 a 0,8). Otro estudio en el que se investigó la relación entre osteoporosis e HTA fue publicado por Hanley et al en el año 2003 (240) como resultado del Canadian Multicentre Osteoporosis Study. Con un diseño de estudio de cohorte estos autores incluyeron una muestra de 5.566 mujeres de 50 a 103 años (media: 67) y 2.187 hombres de 50 a 97 años de edad (media: 66). En este estudio la prevalencia de HTA (el 29,9 % en hombres y el 33,8 % en mujeres) se asoció a mayores medidas de masa ósea medida mediante DEXA. Este estudio apoya la asociación de HTA con un incremento de la masa ósea y la disminución del riesgo de fractura lo corrobora. En contra de estos resultados también existen muchos estudios (241-244). Así por ejemplo, en un trabajo realizado en año 2006 por García Testal y colaboradores se estudiaron mujeres de entre 40 y 70 años, con menopausia documentada, normotensas (n = 53) y con HTA de diagnóstico reciente (n = 51); se descartaron factores de riesgo para osteoporosis segunda o uso de fármacos que afectaran a masa ósea. Se realizó densitometría ósea y clasificación según parámetros de la Organización Mundial de la Salud. Entre el grupo de mujeres menopáusicas normotensas e hipertensas no había diferencias en la masa ósea determinada. Pero tras comparar la masa ósea de las pacientes con el valor del pico de masa ósea esperado en la población joven (de 20 a 30 años) de su mismo sexo y raza, siguiendo parámetros diagnósticos de osteoporosis de la OMS, el grupo de mujeres menopáusicas hipertensas presentaba mayor prevalencia de osteoporosis (245). En un trabajo más reciente Lee y colaborades estudian 8439 pacientes coreanos y concluyen que la HTA está relacionada directamente con osteoporosis en cuello femoral (246). _____________________Alteración del Metabolismo Mineral Óseo en ERC 1-3 Lo que parece claro con los resultados contradictorios es que hacen falta más estudios que clarifiquen dicha asociación. Además en nuestro trabajo no está recogido el dato del tratamiento utilizado para la hipertensión, dato de importancia dado el efecto protector de determinados antihipertensivos sobre el hueso, como es el caso de las tiazidas (247-249). En el estudio descriptivo, en el grupo de pacientes diagnosticados de DM tipo 2, un 37% presentaban algún tipo de fractura frente a un 30% de los pacientes no diabéticos. En el análisis logístico para fractura, la DM tipo 2 tiene un efecto negativo para el grupo de varias fracturas teniendo como referencia al de no fracturas; sin embargo, al realizar regresión logística multidimensional no parece tener influencia. Es bien conocida la asociación entre la Diabetes Mellitus, la densidad mineral ósea y el riesgo de fracturas. En la DM tipo 1, la osteopenia es un hallazgo muy frecuente. Además, numerosos estudios casos-control llevados a cabo en estos pacientes han demostrado un riesgo de fracturas óseas, sobre todo de cadera, significativamente mayor en individuos diabéticos que en no diabéticos (250). No obstante, la relación de la osteoporosis con la DM tipo 2 no está tan clara. Diferentes estudios han encontrado tanto DMO por debajo como por encima de la media respecto a sujetos sin DM. Un metanálisis realizado por Vestergaard en 2007 concluye que existe un aumento de la DMO en pacientes con DM tipo 2 y que el aumento de la prevalencia de fracturas y disminución de DMO en aquellos que presentaban además complicaciones metadiabéticas (251). En un estudio realizado en sujetos con edad avanzada y con diabetes tipo 2, se encontró una correlación entre concentraciones elevadas de glucosa y de insulina en el plasma con una elevada DMO, asociada a una disminución en el porcentaje de fracturas (252). Recientemente, en la tercera fase de un estudio multicéntrico de osteoporosis en la población iraní, se dividió 110 mujeres postmenopáusicas en 2 grupos según padecieran o no Diabetes Mellitus. Los valores de DMO fueron más elevados en el grupo de DM pero no de forma _____________________Alteración del Metabolismo Mineral Óseo en ERC 1-3 significativa y no hubo diferencias en los marcadores de remodelado óseo ni en la prevalencia de osteoporosis (253). En otros muchos estudios, sin embargo, se demuestra un aumento de fracturas en pacientes con DM tipo 2 en comparación con pacientes sin DM independientemente de la DMO, tanto de fracturas de cadera como fracturas vertebrales (254, 255). En un estudio reciente se concluye que existe alteración de la microarquitectura ósea en pacientes con DM independientemente del aumento de la DMO, demostrado en técnicas como TC de alta resolución tridimensional y RM (256). Esta discrepancia entre resultados puede ser debido a múltiples factores asociados y a las diferentes metodologías utilizadas. No hay que olvidar que la DM presenta otras complicaciones como la retinopatía, neuropatía, episodios de hipoglucemias, etc. que pueden favorecer un mayor riesgo de fracturas. También hay que tener en cuenta que en muchas ocasiones la DM tipo 2 se asocia a obesidad, factor protector de la osteoporosis. También los niveles de insulinemia son diferentes en los pacientes con DM, siendo la insulina una hormona anabólica del hueso. En la tabla 21, en la descripción de la población según el grupo de fracturas también se detecta diferencias significativas con los niveles de calcio y la vitamina D, siendo menores las cifras en los pacientes que presentaban fracturas. Ambos factores influyen positivamente y de forma protectora al realizar el análisis logístico pero desaparece cuando se lleva a cabo la regresión logística multidimensional. El efecto de la vitamina D y el calcio en el metabolismo óseo está ampliamente estudiada y no parece existir dudas sobre el efecto deletéreo sobre el hueso en caso de déficit (30, 257-259). En nuestro trabajo tras realizar el estudio descriptivo de la población en relación con las fracturas, realizamos los análisis logísticos y multidimensional. _____________________Alteración del Metabolismo Mineral Óseo en ERC 1-3 En este análisis nos encontramos los niveles de PTH como factor protector de las fracturas. La PTH como explicamos en el apartado de la fisiopatología, juega un papel importante en la homeostasis del calcio, aumentando la absorción renal e intestinal del mismo. Además se ha demostrado que cuando la PTH se administra de forma intermitente vía subcutánea tiene un efecto anabólico, actuando directamente sobre el osteoblasto e indirectamente por factores de crecimiento (260, 261), por tanto parece lógico y coherente que en nuestro estudio aparezca como efecto protector para las fracturas. Por último, de forma muy sorprendente, en las tablas 22 y 27 se refleja como en la regresión multidimensional para las fracturas vertebrales el estadio III de la ERC aparece como factor protector para las fracturas, quedando muy bien reflejado en la figura 22. Hay que tener en cuenta que la mayoría de los pacientes estudiados en ERC estadio III pertenecen al estadio III A. Ya hemos explicado en el apartado de Osteoporosis y Enfermedad Renal Crónica numerosos estudios describiendo la asociación entre ambas enfermedades concluyendo que los efectos de la ERC leve-moderada sobre la DMO y el riesgo de fracturas son confusos y que la inmensa mayoría están realizados en pacientes con ERC con MDRD menor de 45. Lo que es novedoso ya que no lo que no hemos encontrado en la literatura descrito previamente, es el hallazgo del efecto protector sobre el hueso de la ERC en estadio IIIA. Si observamos la figura 22 observamos una disminución de la fractura vertebral en pacientes con peor MDRD representada por una curva pero que a partir del MDRD < 50 la curva tiende a estabilizarse pero que dado que no se estudiaron pacientes en estadios IV no sabemos si a partir de dicho estadío los valores cambian. Concluyendo con los resultados finales, los factores protectores para fracturas realizados en el estudio multidimensional fueron la PTH, el estadio III de la ERC, el aumento de la DMO en cadera y la HTA, y como factor negativo, la edad. Además, en nuestro estudio, como se ha expuesto previamente, en este estadío de la enfermedad renal nos encontramos una mayor proporción de pacientes con DM e HTA, un aumento del ácido úrico, de la PTH, _______________________________________________Bibliografía 11. Cooper C, O'Neill T, Silman A. The epidemiology of vertebral fractures. European Vertebral Osteoporosis Study Group. Bone 1993;14(Suppl 1):89-97. 12. Gehlbach SH, Bigelow C, Heimisdottir M, May S, Walker M, Kirkwood JR. Recognition of vertebral fracture in a clinical setting. Osteoporos Int 2000;11:577-82. 13. Kanis JA, McCloskey EV. Epidemiology of vertebral osteoporosis. Bone 1992; 13: S1-S10 14. Cabasés JM, Carmona G. Impacto económico de la fractura osteoporótica. Osteoporosis en Atención Primaria. 1998; 7:5-8. 15. O'Neill TW, Cooper C, Cannata JB, et al. Reproducibility of a questionnaire on risk factors for osteoporosis in a multicentre prevalence survey: the European Vertebral Osteoporosis Study. Int J Epidemiol 1994;23:559-65. 16. Ismail AA, O'Neill TW, Cooper C, et al. Mortality associated with vertebral deformity in men and women: results from the European Prospective Osteoporosis Study (EPOS). Osteoporos Int 1998;8:291-7. 17. Incidence of vertebral fracture in europe: results from the European Prospective Osteoporosis Study (EPOS). J Bone Miner Res 2002;17:716-24. 18. Naves Díaz M, Díaz López JB, Gómez Alonso C, Altadill Arregui A, Rodríguez Rebollar A, Cannata Andia JB. Estudio de incidencia de fracturas osteoporóticas en una cohorte de individuos mayores de 50 años en Asturias tras 6 años de seguimiento. Med Clin (Barc) 2000; 5: 650-3. _______________________________________________Bibliografía 19. Black DM, Arden NK, Palermo L, Pearson J, Cummings SR. Prevalent vertebral deformities predict hip fractures and new vertebral deformities but not wrist fractures. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. J Bone Miner Res 1999; 4: 82-8 20. Knobel H, Díez A, Arnau D, Alier A, Ibáñez J, Camppodarve I, et al. Secuelas de la fractura osteoporótica de fémur en Barcelona. Med Clin (Barc) 1992; 98: 441-4. 21. Sosa M. Fractura de cadera: la realidad española en: Díaz Curiel M, editos. Actualización de osteoporosis. Madrid: fondo editorial de FHOEMO; 2001. p. 13-23. 22. Melton LJ. Epidemiolory of fractures. In: Riggs BL, Melton LJ (eds.) Osteoporosis: Etiology, Diagnosis an&-Management. Raven Press, New York, NY, USA, 1988;133-54. 23. Johnell 0, Gullberg B, Allander E, Kanis JA. The apparent incidence of hip fracture in Europe: A study of national register sources. MEDOS Study Group. Osteoporos Int 1992;2:298-302. 24. Kanis JA, Johnell O, De Laet C, Jonsson B, Oden A, Ogelsby P, et al. International variations in hip fracture probabilities: implications for risk assessment. J Bone Miner Res 2002;17:1237-42. 25. Serra JA, Garrida G, Vidan M, Maramom E, Branas F, Ortiz J. Epidemiología de la fractura de cadera en la ancianidad en España. An Med Interna 2002; 9: 389-95. 26. Herrera A, Martínez AA, Ferrández L, Gil E, Moreno A. Epidemiology of osteoporotic hip fractures in Spain. Int Orthop 2006;30:11-4. _______________________________________________Bibliografía 27. Melton LJ, Cooper C. Magnitude and impact of osteoporosis and fractures. In: Marcus R, Feldman D, Kelsey J (eds.) Osteoporosis, 2nd ed. Academic Press, San Diego, CA, USA, 2001;pp.557-67. 28. Van Staa TP, Dennison EM, Leufkens HG, Cooper C. Epidemiology of fractures in England and Wales. Bone 2001;29:517-22. 29. González-Macías J, Marín F, Vila J, Díez-Pérez A, Abizanda M, Álvarez R, et al; investigadores del Proyecto ECPSAP. Factores de riesgo de fractura osteoporótica en una serie de 5195 mujeres mayores de 65 años. Med Clin (Barc). 2004; 123: 85-9.. 30. Rapado A, Díaz M. Manual práctico de osteoporosis en Atención Primaria de Salud. Madrid: FHOEMO (Fundación Hispana de Osteoporosis y Enfermedades Metabólicas Oseas), 1996. 31. Melton LJ III. Who has osteoporosis? A conflict between clinical ando public health perspective. J Bone Miner Res. 2000; 15: 2309-15. 32. Castel H, Bonneh DY, Sherf M, Liel Y. Awareness of osteoporosis and compliance with management guidelines in patients with newly diagnosed low-impact fractures. Osteoporos Int 2001;12:559-64. 33. Adachi JD, Adami S, Gehlbach S, Anderson FA, Boonen S, Chapurlat RD, et al. Impact of Prevalent Fractures on Quality of Life: Baseline Results From the Global Longitudinal Study of Osteoporosis in Women. Mayo Clin Proc 2010;85:806-13. 34. Hallberg I, Ek AC, Toss G, Bachrach-Lindstrom M. A striving for independence: a qualitative study of women living with vertebral fracture. BMC Nurs 2010;9:7. _____________________________________________Bibliografía 35. Brazier JE, Green C, Kanis JA. A systematic review of health state utility values for osteoporosis-related conditions. Osteoporos Int 2002;13:76876. 36. Lydick E, Martin A, Yawn B. Impact of fears on quality of life in patients with a silent disease: osteoporosis. Clin Ther 1996;1:1307-15. 37. Cizza G, Primma S, Csako G. Depression as a risk factor for osteoporosis. Trends Endocrinol Metab 2009;20:367-73. 38. Mezuk B, Eaton WW, Golden SH. Depression and osteoporosis: epidemiology and potential mediating pathways. Osteoporos Int 2008;19:1-12. 39. Kanis JA, Johnell O, De Laet C, Johansson H, Oden A, Delmas P, et al. A meta-analysis of previous fracture and subsequent fracture risk. Bone 2004;35:375-82. 40. Melton LJ, 3rd, Atkinson EJ, Cooper C, O'Fallon WM, Riggs BL. Vertebral fractures predict subsequent fractures. Osteoporos Int 1999;10:214-21. 41. Ross PD, Davis JW, Epstein RS, Wasnich RD. Pre-existing fractures and bone mass predict vertebral fracture incidence in women. Ann Intern Med 1991;114:919-23. 42. Ismail AA, Cockerill W, Cooper C, Finn JD, Abendroth K, Parisi G, et al. Prevalent vertebral deformity predicts incident hip though not distal forearm fracture: results from the European Prospective Osteoporosis Study. Osteoporos Int 2001;12:85-90. 43. Sosa M, Saavedra P, en nombre del grupo de trabajo en osteoporosis de la Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI). Prevalencia de fracturas vertebrales en pacientes con fractura de cadera. Rev Clin Esp 2007;207:464-8. _______________________________________________Bibliografía 44. Johnell O, Kanis JA. An estimate of the worldwide prevalence and disability associated with osteoporotic fractures. Osteoporos Int 2006;17:1726-33. 45. Melton LJ, 3rd. Excess mortality following vertebral fracture. J Am Geriatr Soc 2000;48:338-9.152:380-90. 46. Paksima N, Koval KJ, Aharanoff G, Walsh M, Kubiak EN, Zuckerman JD, et al. Predictors of mortality after hip fracture: a 10-year prospective study. Bull NYU Hosp Jt Dis 2008;66:111-7. 47. Sosa Henríquez M, Segarra Sánchez M, Liminana Canal J, Hernández Hernández D, González Pacheco A, Betancor León P. Morbilidad y mortalidad de la fractura osteoporotica de la extremidad proximal del femur tras un año de seguimiento. Med Clin (Barc) 1993;101:481-3. 48. Brossa Torruella A, Tobías Ferrer J, Zorrilla Ribeiro J, López Borras E, Alabart Teixido A, Belmonte Garridof M. [Mortality after hip fracture: a three year follow-up study]. Med Clin 2005;124:53-4. 49. Center JR, Nguyen TV, Schneider D, Sambrook PN, Eisman JA. Mortality after all major types of osteoporotic fracture in men and women: an observational study. Lancet 1999;35:878-82. 50. Haentjens P, Magaziner J, Colon-Emeric CS, Vanderschueren D, Milisen K, Velkeniers B, et al. Meta-analysis: excess mortality after hip fracture among older women and men. Ann Intern Med 152:380-90. 51. Hadjidakis DJ, Androulakis II. Bone remodeling. Ann N Y Acad Sci 2006;1092:385-96. 52. Buckwalter JA, Glimcher MJ, Cooper RR, Recker R. Bone biology. II: Formation, form, modeling, remodeling, and regulation of cell function. Instr Course Lect 1996;45:387-99. ______________________________________________Bibliografía 53. Heino TJ, Kurata K, Higaki H, Väänänen HK. Evidence for the role of osteocytes in the initiation of targeted remodeling. Technol Health Care 2009;17:49-56. 54. Teitelbaum SL. Bone resorption by osteoclasts. Science 2000;289:15048. 55. Kobayashi Y, Udagawa N, Takahashi N. Action of RANKL and OPG for osteoclastogenesis. Crit Rev Eukaryot Gene Expr 2009;19:61-72. 56. Boyce BF, Xing L. Functions of RANKL/RANK/OPG in bone modeling and remodeling. Arch Biochem Biophys 2008;473:139-46. 57. Humphrey MB, Lanier LL, Nakamura MC. Role of ITAM-containing adapter proteins and their receptors in the immune system and bone. Immunol Rev 2005;208:50-65. 58. Baron R, Rawadi G, Roman-Roman S. Wnt signaling: a key regulator of bone mass. Curr Top Dev Biol 2006;76:103-27. 59. Piters E, Boudin E, Van Hul W. Wnt signaling: a win for bone. Arch Biochem Biophys 2008;473:112-6. 60. WHO. Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis. Report of a WHO Study Group. World Health Organ Tech Rep Ser 1994;843:1-129. 61. Tarantino U, Cannata G, Lecce D, Celi M, Cerocchi I, Iundusi R. Incidence of fragility fractures. Aging Clin Exp Res 2007;19(4 Suppl):711. 62. Francis RM, Aspray TJ, Hide G, Sutcliffe AM, Wilkinson P. Back pain in osteoporotic vertebral fractures. Osteoporos Int 2007. _______________________________________________Bibliografía 63. Green AD, Colon-Emeric CS, Bastian L, Drake MT, Lyles KW. Does this woman have osteoporosis? Jama 2004;292:2890-900. 64. Cooper C, O'Neill T, Silman A. The epidemiology of vertebral fractures. European Vertebral Osteoporosis Study Group. Bone 1993;14 (Suppl 1):S89-S97. 65. Gehlbach SH, Bigelow C, Heimisdottir M, May S, Walker M, Kirkwood JR. Recognition of vertebral fracture in a clinical setting. Osteoporos Int 2000;11:577-82. 66. Sosa Henríquez M, Díaz Curiel M y el grupo de trabajo en osteoporosis de la Sociedad Española de Medicina Interna. Prevalencia de fracturas vertebrales en pacientes que acuden a la consulta externa de Medicina Interna Rev Osteoporos Metab Miner 2010;2:9-13. 67. Sosa Henríquez M. Osteoporosis: el dilema de su definicion. Med Clin. 2005;124:259-60. 68. Parker MJ, Anand JK. What is the true mortality of hip fractures? Public Health 1991;105:443-6. 69. Johnell O, Kanis J. Epidemiology of osteoporotic fractures. Osteoporos Int 2005;16 (Suppl 2):S3-S7. 70. Johnell O, Kanis JA. An estimate of the worldwide prevalence and disability associated with osteoporotic fractures. Osteoporos Int 2006;17:1726-33. 71. Sosa Henriquez M. Osteoporosis: factores de riesgo, clasificación y clinica. En: Rapado Errazti A, Díaz-Curiel M, eds. Manual práctico de osteoporosis en atención primaria. FHOEMO, 1996, 35-44. _______________________________________________Bibliografía 72. The use of biochemical markers of bone turnover to monitor response to theraphy: statistics and logic. En: Eastell R, editor. Bone Markers. London: Martin Dunitz; 2001. p. 159-66. 73. Sarkar S,Reginster JY,Crans GG,Díez-Pérez A,Pinette KV,Delmas PD.Relationship between changes in biochemical markers of bone turnover and BMD to predict vertebral fracture risk. J Bone Miner Res, 19 (2004), pp. 394-40. 74. Sosa Henríquez M, Hernández Hernández D, Castro Medina R, Travesí García I, Sablón González N, Sarmiento Santana J. Las mujeres postmenopáusicas con osteopenia densitométrica tienen una elevada prevalencia de fracturas. Rev Esp Enf Metab Óseas 2005; 14: 110. 75. Sosa Henríquez M., Gómez de Tejada Romero MJ. El término osteopenia y el riesgo de fractura. An Med Interna 2006; 23: 1-3. 76. Bioeffects considerations for the safety of diagnostic ultrasound. American Institute of Ultrasound in Medicine. Bioeffects Committee. J Ultrasound Med 1988; 7 (Supl. 9): S1-38. 77. Sosa M, Saavedra P, Muñoz-Torres M, Alegre J, Gómez-Alonso C González-Macías J, et al. for the GIUMO Study Group. Quantitative Ultrasound Calcaneus Measurements: Normative Data and Precision in Spanish Population. Osteoporos Int 2002; 13: 487-92. 78. He YQ, Fan B, Hans D, Li J, Wu CY, Njeh CF, et al. Assessment of a new quantitative ultrasound calcaneus measurement: precision and discrimination of hip fractures in elderly women compared with Dual XRay Absorptiometry. Osteoporos Int 2000; 11: 354-69. 79. Frost ML, Blake GM, Fogelman I. Can the WHO criteria for diagnosing osteoporosis be applied to calcaneal quantitative ultrasound? Osteoporos Int 2000; 11: 321-30. _______________________________________________Bibliografía 80. Gómez de Tejada Romero MJ, Sosa Henríquez M. Los ultrasonidos, la densitometría, el T-score y los criterios de la OMS para el diagnóstico de la osteoporosis. Rev Esp Enf Metab Óseas 2002; 11: 165-6. 81. Hernández JL, Marín F, González-Macías J, Díez-Pérez A, Vila J, Giménez S, et al. Discriminative capacity of calcaneal quantitative ultrasound and of osteoporosis and fracture risk factors in postmenopausal women with osteoporotic fractures. Calcif Tissue Int 2004; 74: 357-65. 82. Marín F, González-Macías J, Díez-Pérez A, Palma S, DelgadoRodríguez M. Relationship between bone quantitative ultrasound and fractures: a meta-analysis. J Bone Miner Res 2006; 21: 1126-35. 83. Sosa M, Saavedra P, Del Pino-Montes J, Alegre J, Pérez-Cano R, Martínez Díaz Guerra G, et al. Postmenopausal women with Colles' fracture have lower values of bone mineral density than controls as measured with Quantitative Ultrasound and Densitometry. J Clin Densitom 2005; 8: 430-5. 84. Njeh CF, Fuerst T, Diessel E, Genant HK. Is quantitative ultrasound dependent on bone structure? A reflection. Osteoporos Int 2001; 12: 115. 85. Gonnelli S, Cepollaro C, Gennari L, Montagnani A, Caffarelli C, Merlotti D, et al. Quantitative ultrasound and dual-energy X-ray absorptiometry in the prediction of fragility fracture in men. Osteoporos Int 2005; 16: 963-8. 86. Peretz A, De Maertelaer V, Moris M, Wouters M, Bergmann P. Evaluation of quantitative ultrasound and dual X-ray absorptiometry measurements in women with and without fractures. J Clin Densitom 1999; 2: 127-33. _______________________________________________Bibliografía 87. Díez-Pérez A, Marín F, Vila J, Abizanda M, Cervera A, Carbonell C, et al. Evaluation of calcaneal quantitative ultrasound in a primary care setting as a screening tool for osteoporosis in postmenopausal women. J Clin Densitom 2003; 6: 237-45. 88. Boutroy,M.L. Bouxsein,F. Munoz,P.D. Delmas. In vivo assessment of trabecular bone microarchitecture by high-resolution peripheral quantitative computed tomography J Clin Endocrinol Metab, 90 2005, pp. 6508-6515 89. Boutroy, B. Van Rietbergen,E. Sornay-Rendu,F. Munoz,M.L. Bouxsein,P.D. Delmas. Finite element analysis based on in vivo HRpQCT images of the distal radius isassociated with wrist fracture in postmenopausal women J Bone Miner Res, 23, 2008, pp. 392-399 90. Bauer,R. Monetti,R. Krug,M. Matsuura,D. Mueller,F. Eckstein Advances of 3T MR imaging in visualizing trabecular bone structure of the calcaneus are partially SNR-independent: analysis using simulated noise in relation to micro-CT, 1.5T MRI, and biomechanical strength J Magn Reson Imaging, 29, 2009, pp. 132-140 91. Graeff, W. Timm,T.N. Nickelsen,J. Farrerons,F. Marín,C. Barker, EUROFORS High Resolution Computed Tomography Substudy Group. Monitoring teriparatide-associated changes in vertebral microstructure by high-resolution CT. J Bone Miner Res, 22 (2007), pp. 1426-1433. 92. González Macías J, Guañabens Gay N, Gómez Alonso C, del Río Barquero L, Muñoz Torres M, Delgado M, et al. Guías de práctica clínica en la osteoporosis postmenopáusica, glucocorticoidea y del varón. Sociedad Española de Investigación Ósea y del Metabolismo Mineral. Rev Clin Esp 2008;20(Supl 1):S1-S24. _______________________________________________Bibliografía 141. Sherrard DJ, Hercz G, Pei Y, Maloney NA, Greenwood C, Manuel A et al. The spectrum of bone disease in end-stage renal failure--an evolving disorder. Kidney Int 1993;43:436-42. 142. Cunningham J, FRCP, Stuart M. Sprague DO, on behalf of the Osteoporosis Work Group (Jorge Cannata-Andia, María Coco, Martine Cohen-Solal,et al). Am J of Kidney Dis 2004; 43:566-571. 143. Jamal SA, Hayden JA, Beyene J: Low bone mineral density and fractures in long-term hemodialysis patients: a meta-analysis. Am J Kidney Dis. 2007; 49: 674-681. 144. Fontaine MA, Albert A, Dubois B, Saint-Remy A, Rorive G. Fracture and bone mineral density in hemodialysis patients. Clin Nephrol. 2000; 54: 218-226. 145. Morrow B, Qunibi W. Specific and mineral disorders in patients with chronic kidney disease. Clin Rev Bone Mineral 2012; 10: 184-208. 146. Miller P, Jamal S, West S. Bone mineral densitiy in chronic kidney disease use and misuse. Clin Rev Bone Mineral Metab, 2010; 10: 163173. 147. Ranch D, Zhang MY, Portale AA, Perwad F. Fibroblast growth factor 23 regulates renal 1'25 (OH) (2) D and phosphate metabolism via the MAP kinase signaling pathway in Hyp mice. J Bone Miner Res. 2011. 148. Jamal S. Fractures in men and women with dialysis-dependente renal failure. Endocrinol Rounds. 2003; 3:1-6 149. Jamal SA, Gilbert J, Gordon C, Bauer DC. Cortical PQCT measures are associated with fractures in dialysis patients. J Bone Miner Res. 2006; 21: 543-548. _______________________________________________Bibliografía 150. Lindberg JS, Moe SM. Osteoporosis en end-state renal disease. Semin Nephrol. 1999;19: 115-122. 151. Dukas L, Schacht E, Stähelin HB. In elderly men ando women treated for osteoporosis a low creatinine clearence of < 65 ml/min is a risk factor for for falls and fracturers. Osteoporosis Int 2005; 16: 1638-1690. 152. Nickolas T, McMahon D, Shane E. Relationship between Moderate to Severe Kidney Disease and Hip Fracture in the United States. J Am Soc Nephrol 2006; 17: 3223-3232. 153. Jassal SK, von Muhlen D, Barret-Connor E. Measures of renal function, BMD, bone loss, and osteoporotic fracture in older adults: The Rancho Bernardo Study. J Bone Miner Res 2007; 22: 203-10. 154. Kaji H, Yamahuchi M, Yamaguchi T, Shigematsu T, Sugimoto T. Mild renal dysfunction is a risk factor for a decrease in bone mineral density and vertebral fractures in Japonese postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 4635-42. 155. Hsu CY, Cumming SR, McCulloh CE, Chertow GM. Bone mineral density is not diminished by mild to moderate chronic renal insufficiency. Kidney Int 2002; 61: 1814-20. 156. Fujita Y, Iki M, Tamaki J, Kouda K, Yura A, Kadowaki E et al. Renal function and bone mineral density in coomunity-dwelling elderly Japonese men: The Fujiwara-Kyo Osteoporosis Risk in Men (FORMEN) Study. Bone 2013;56: 61-66. 157. Mc Carthy J, Rule A, Achenbach S, Bergstralh E, Khosia S, Melton J. Use of Renal Function Measurements for Assessing Fracture Risk in Postmenopausal Women.Mayo Clin Proc, 2008; 83: 1231-1239. _______________________________________________Bibliografía 158. Kong X, Tang L, Ma X, Liu W, Wang Z, Cui M, Xu D. Relationship between mild-to-moderate chronic kidney disease and decreased bone mineral density in Chinese adult population. Int Urol Nephrol. 2015;47:1547-53. 159. Bacchett J, Boutroy S, VilayphiouN, Juillard L, Guebre-Egziabher F, Rognant N, Sornay-Rendu et al. Early impairment of trabecular microarchitecture assessed with HR p QCT in patientes with stage II-IV chronic Kidney disease. J Bone Miner Res 25: 849-857. 160. Ix JH, Shlipak MG, Wassel CL, Whooley MA. Fibroblast growth factor 23 and early decrements in kidney function: the Heart And Soul Study. Nephrol Dial Transplant 2010; 25: 993-997. 161. Sosa M, Saavedra P, del Pino-Montes J, Alegre J, Perez-Cano R, Guerra GM, et al. Postmenopausal women with Colles' fracture have lower values of bone mineral density than controls as measured by Quantitative Ultrasound and densitometry. J Clin Densitom 2005;8:430-5. 162. Sosa M, Saavedra P, Valero C, Guanabens N, Nogues X, del PinoMontes J, et al. Inhaled steroids do not decrease bone mineral density but increase risk of fractures: data from the GIUMO Study Group. J Clin Densitom 2006;9:154-8. 163. Sosa M, Saavedra P. En nombre del grupo de trabajo en osteoporosis de la Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI). Prevalencia de fracturas vertebrales en pacientes con fractura de cadera. Rev Clin Esp 2007;207:464-8. 164. Genant HK, Wu CY, van Kuijk C, Nevitt MC. Vertebral fracture assessment using a semiquantitative technique. J Bone Miner Res 1993;8:1137 _______________________________________________Bibliografía 165. Diaz Curiel M, Carrasco de la Pena JL, Honorato Perez J, Perez Cano R, Rapado A, Ruiz Martinez I. Study of bone mineral density in lumbar spine and femoral neck in a Spanish population. Multicentre Research Project on Osteoporosis. Osteoporos Int 1997;7:59-64. 166. Morgan JA and Tatar JF. (1972). Calculation of the Residual Sum of Squares for All Possible Regressions. Technometrics, 14:317-325. 167. Hastie, TJ and Tibshirani, RJ. (1990). Generalized Additive Models. Chapman & Hall. 168. Sosa M, Saavedra P, Jodar E, Lozano-Tonkin C, Quesada JM, Torrijos A, et al. Bone mineral density and risk of fractures in aging, obese postmenopausal women with type 2 diabetes. The GIUMO Study. Aging Clin Exp Res. 2009 ;21:27-32. 169. Sosa Henriquez M, Saavedra Santana P, Alegre Lopez J, Gomez Alonso C, Gonzalez Macias J, Guanabens Gay N, et al. [Calcaneous ultrasonography as measurement of osteoporosis prevalence in the general population in relation to the diagnostic criterion utilized. Data of the study GIUMO]. Rev Clin Esp. 2003;203:329-33. 170. Sosa M, Jodar E, Saavedra P, Navarro MC, Gomez de Tejada MJ, Martin A, et al. Postmenopausal Canarian women receiving oral glucocorticoids have an increased prevalence of vertebral fractures and low values of bone mineral density measured by quantitative computer tomography and dual X-ray absorptiometry, without significant changes in parathyroid hormone. Eur J Intern Med. 2008;19:51-6. 171. Sosa M, Hernandez D, Estevez S, Rodriguez M, Liminana JM, Saavedra P, et al. The range of bone mineral density in healthy Canarian women by dual X-ray absorptiometry radiography and quantitative computer tomography. J Clin Densitom. 1998r;1:385-93. _______________________________________________Bibliografía 172. Sosa M, Jodar E, Arbelo E, Dominguez C, Saavedra P, Torres A, et al. Bone mass, bone turnover, vitamin D, and estrogen receptor gene polymorphisms in male to female transsexuals: effects of estrogenic treatment on bone metabolism of the male. J Clin Densitom. 2003 ;6:297-304. 173. Davies DF, Shock NW. Age changes in glomerular filtration rate, effective renal plasma flow, and tubular excretory capacity in adult males. J Clin Invest. 1950;29:496-507. 174. Aranceta J, Moreno B, Moya M, Anadon A. Prevention of overweight and obesity from a public health perspective. Nutr Rev. 2009 ;67 Suppl 1:S83-8. 175. Campos P, Saguy A, Ernsberger P, Oliver E, Gaesser G. The epidemiology of overweight and obesity: public health crisis or moral panic? Int J Epidemiol. 2006 ;35:55-60 176. Weal WA. Obese and overweight: a public health epidemic. W V Med J. 2002 ;98:244. 177. Ejerblad E, Fored CM, Lindblad P, Fryzek J, McLaughlin JK, Nyren O. Obesity and risk for chronic renal failure. J Am Soc Nephrol. 2006;17:1695-702. 178. Navarro MC, Sosa M, Saavedra P, Lainez P, Marrero M, Torres M, et al. Poverty is a risk factor for osteoporotic fractures. Osteoporos Int. 2009;20:393-8. 179. Navarro MC, Saavedra P, E DEM, Castro R, Bonet de La NM, Sosa M. Morbidity in postmenopausal women with poverty. Rev Med Chil. 2010;138:188-95. _______________________________________________Bibliografía 180. Navarro MC, Sosa M, Saavedra P, Gil-Antullano SP, Castro R, Bonet M, et al. Anthropometric and gynaecological history according to the socioeconomic status of postmenopausal women: poverty and the menopause. Menopause Int. 2010;16:12-7. 181. Crews DC, Gutierrez OM, Fedewa SA, Luthi JC, Shoham D, Judd SE, et al. Low income, community poverty and risk of end stage renal disease. BMC Nephrol. 2014;15:192. 182. Plantinga LC, Kim M, Goetz M, Kleinbaum DG, McClellan W, Patzer RE. Pre-end-stage renal disease care not associated with dialysis facility neighborhood poverty in the United States. Am J Nephrol. 2014;39:50-8. 183. Hall YN, O'Hare AM, Young BA, Boyko EJ, Chertow GM. Neighborhood poverty and kidney transplantation among US Asians and Pacific Islanders with end-stage renal disease. Am J Transplant. 2008 ;8:24029. 184. Press R, Carrasquillo O, Nickolas T, Radhakrishnan J, Shea S, Barr RG. Race/ethnicity, poverty status, and renal transplant outcomes. Transplantation. 2005. 15;80:917-24. 185. Butkus DE, Dottes AL, Meydrech EF, Barber WH. Effect of poverty and other socioeconomic variables on renal allograft survival. Transplantation. 2001. 27;72:261-6. 186. Julius M, Hawthorne VM, Carpentier-Alting P, Kneisley J, Wolfe RA, Port FK. Independence in activities of daily living for end-stage renal disease patients: biomedical and demographic correlates. Am J Kidney Dis. 1989 ;13:61-9. 187. Durstine l, Patricia Painter, Barry A. Franklin, Morgan D, Kenneth H, Scotto, O. Don Morgan , Physical Activity for the Chronically Ill and Disabled. Sport Med. 2000 Vol 30, pp 207-219. _______________________________________________Bibliografía 188. Díaz Hernández R. Caracterización de la población canaria a comienzos del siglo XXI. Una perspectiva de la sociedad insular desde la demogeografíaUniversidad de Las Palmas de Gran Canaria. 2003:1-55. Disponible en http://acceda.ulpgc.es/xmlui/bitstream/10553/2020/2/caracterizacion_pob lacion_canaria.pdf. 189. Walia R, Bhansali A, Ravikiran M, Ravikumar P, Bhadada SK, Shanmugasundar G, et al. High prevalence of cardiovascular risk factors in Asian Indians: a community survey - Chandigarh Urban Diabetes Study (CUDS). Indian J Med Res. 2014;139:252-9. 190. Mihardja L, Soetrisno U, Soegondo S. Prevalence and clinical profile of diabetes mellitus in productive aged urban Indonesians. J Diabetes Investig. 2014;5:507-12. 191. Pradeepa R, Chella S, Surendar J, Indulekha K, Anjana RM, Mohan V. Prevalence of peripheral vascular disease and its association with carotid intima-media thickness and arterial stiffness in type 2 diabetes: the Chennai urban rural epidemiology study (CURES 111). Diab Vasc Dis Res. 2014;11:190-200. 192. Kingue S, Ngoe CN, Menanga AP, Jingi AM, Noubiap JJ, Fesuh B, et al. Prevalence and Risk Factors of Hypertension in Urban Areas of Cameroon: A Nationwide Population-Based Cross-Sectional Study. J Clin Hypertens (Greenwich). 2015;17:819-24. 193. Almeida RC, Dias DJ, Deguchi KT, Spesia CH, Coelho OR. Prevalence and treatment of hypertension in urban and riverside areas in Porto Velho, the Brazilian Amazon. Postgrad Med. 2015;127:66-72. _______________________________________________Bibliografía 194. Luksiene D, Tamosiunas A, Baceviciene M, Radisauskas R, Malinauskiene V, Peasey A, et al. Trends in prevalence of dyslipidaemias and the risk of mortality in Lithuanian urban population aged 45-64 in relation to the presence of the dyslipidaemias and the other cardiovascular risk factors. PLoS One. 2014;9:e100158. 195. Fernandez-Ruiz VE, Paniagua-Urbano JA, Sole-Agusti M, Ruiz-Sanchez A, Gomez-Marin J. [Prevalence of metabolic syndrome and cardiovascular risk in an urban area of Murcia]. Nutr Hosp. 2014;30:1077-83. 196. Gomez-de-Tejada Romero MJ, Navarro Rodriguez MD, Saavedra Santana P, Quesada Gomez JM, Jodar Gimeno E, Sosa Henriquez M. Prevalence of osteoporosis, vertebral fractures and hypovitaminosis D in postmenopausal women living in a rural environment. Maturitas. 2014 ;77:282-6. 197. Zhao X, Zhu X, Zhang H, Zhao W, Li J, Shu Y, et al. Prevalence of diabetes and predictions of its risks using anthropometric measures in southwest rural areas of China. BMC Public Health. 2012;12:821. 198. Safraj S, Anish T, Vijayakumar K, Kutty VR, Soman CR. Socioeconomic position and prevalence of self-reported diabetes in rural Kerala, India: results from the PROLIFE study. Asia Pac J Public Health. 2012 ;24:4806. 199. O'Connor A, Wellenius G. Rural-urban disparities in the prevalence of diabetes and coronary heart disease. Public Health. 2012 ;126:813-20. 200. Bhowmik B, Binte Munir S, Ara Hossain I, Siddiquee T, Diep LM, Mahmood S, et al. Prevalence of type 2 diabetes and impaired glucose regulation with associated cardiometabolic risk factors and depression in an urbanizing rural community in bangladesh: a population-based crosssectional study. Diabetes Metab J. 2012 ;36:422-32. _______________________________________________Bibliografía 201. Martinez-Castelao A, De Alvaro F, Gorriz JL. Epidemiology of diabetic nephropathy in Spain. Kidney Int Suppl. 2005:S20-4. 202. Martinez-Castelao A, Gorriz JL, Portoles JM, De Alvaro F, Cases A, Luno J, et al. Baseline characteristics of patients with chronic kidney disease stage 3 and stage 4 in Spain: the MERENA observational cohort study. BMC Nephrol. 2011;12:53. 203. Revusova V, Zvara Z, Kridl J, Borosova E, Pribylincova V, Reznicek J, et al. Chronic renal insufficiency (CRI) in urolithiasis. Int Urol Nephrol. 1980;12:325-30. 204. Brunskill NJ. Albumin signals the coming of age of proteinuric nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2004;15:504-5. 205. Vaziri ND. Dyslipidemia of chronic renal failure: the nature, mechanisms, and potential consequences. Am J Physiol Renal Physiol. 2006 ;290:F262-72. 206. Rajamannan NM. Atorvastatin Attenuates Bone Loss and Aortic Valve Atheroma in LDLR Mice. Cardiology. 2015;132:11-5. 207. Thabit A, Alhifany A, Alsheikh R, Namnqani S, Al-Mohammadi A, Elmorsy S, et al. Effect of simvastatin and atorvastatin on serum vitamin d and bone mineral density in hypercholesterolemic patients: a crosssectional study. J Osteoporos. 2014;2014:468397. 208. de Araujo Junior RF, Souza TO, de Moura LM, Torres KP, de Souza LB, Alves Mdo S, et al. Atorvastatin decreases bone loss, inflammation and oxidative stress in experimental periodontitis. PLoS One. 2013;8(:e75322. _______________________________________________Bibliografía 209. Makovey J, Macara M, Chen JS, Hayward CS, March L, Seibel MJ, et al. Serum uric acid plays a protective role for bone loss in periand postmenopausal women: a longitudinal study. Bone. 2013 ;52:400-6. 210. Ahn SH, Lee SH, Kim BJ, Lim KH, Bae SJ, Kim EH, et al. Higher serum uric acid is associated with higher bone mass, lower bone turnover, and lower prevalence of vertebral fracture in healthy postmenopausal women. Osteoporos Int. 2013;24:2961-70. 211. Li HZ, Chen Z, Hou CL, Tang YX, Wang F, Fu QG. Uric Acid Promotes Osteogenic Differentiation and Inhibits Adipogenic Differentiation of Human Bone Mesenchymal Stem Cells. J Biochem Mol Toxicol. 2015;29:382-7. 212. Lin X, Zhao C, Qin A, Hong D, Liu W, Huang K, et al. Association between serum uric acid and bone health in general population: a large and multicentre study. Oncotarget. 2015 19. 213. Shimada T, Kakitani M, Yamazaki Y, Hasegawa H, Takeuchi Y, Fujita T, et al. Targeted ablation of Fgf23 demonstrates an essential physiological role of FGF23 in phosphate and vitamin D metabolism. J Clin Invest. 2004 113:561-8. 214. Mejia N, Roman-Garcia P, Miar AB, Tavira B, Cannata-Andia JB. Chronic kidney disease--mineral and bone disorder: a complex scenario. Nefrologia. 2011;31:514-9. 215. Lopez-Hilker S, Galceran T, Chan YL, Rapp N, Martin KJ, Slatopolsky E. Hypocalcemia may not be essential for the development of secondary hyperparathyroidism in chronic renal failure. J Clin Invest. 1986 ;78:1097102.