Osteonecrosis de los maxilares asociada a bisfonatos
Abstract
Programa de Doctorado: Avances en Medicina Interna
Full text
UNIVERSIDADDELASPALMASDEGRANCANARIA DEPARTAMENTODECIENCIASMÉDICASYQUIRÚRGICAS PROGRAMADEDOCTORADO:AVANCESENMEDICINAINTERNA OSTEONECROSISDELOSMAXILARES ASOCIADAABISFOSFONATOS TESISDOCTORAL PRESENTADAPORDª MªSACRAMENTOBOCANEGRAPÉREZ DIRIGIDAPORELDR.D. MARIOMANUELVICENTEBARRERO CODIRIGIDAPORELDR.D. MANUELSOSAHENRÍQUEZ ELDIRECTOR ELCODIRECTOR LADOCTORANDA LasPalmasdeGranCanaria,Junio2010
AGRADECIMIENTOS i Deseo expresar mi más sincero agradecimiento a las siguientes personas, sin las cuales no habría sido capaz de llevar a cabo este trabajo: Al Dr. Mario Vicente Barrero por la dirección de esta tesis, señalando su constante estímulo, su inagotable capacidad de trabajo y el afecto que siempre me ha mostrado. He tenido la suerte de encontrar en él a un maestro, a un compañero y a un amigo. Al Profesor Dr. Manuel Sosa Henríquez por la codirección de esta tesis; me ha ayudado con su sabia orientación y me ha transmitido su entusiasmo por este trabajo y su ilusión por la investigación. Al Profesor Dr. José Mª Limiñana por su ayuda en la interpretación y en el análisis estadístico de los datos. Mi especial reconocimiento a su dedicación. Al Dr. José Juan Castellano Reyes por las facilidades dadas para la realización de la presente tesis. A todo el personal del Servicio de Estomatología, Cirugía Oral y Máxilofacial del Complejo Hospitalario Universitario Insular Materno Infantil, por la colaboración, el cariño y el apoyo que me han mostrado. Al Dr Milan Knezevic y a José Mª Castellano Navarro por la realización de la cirugía con concentrado autólogo de plaquetas. A los doctores Luis Pasquau Jorge, Francisco García Jiménez, Sergio Domínguez Sarmiento, Jesús Basco López de Lerma, David Durán Moreno, que me prestaron consejo y ayuda en todo momento, y a mi compañera Ariadna López Márquez que continuará con este proyecto. Al personal de enfermería: Mª del Carmen Arencibia Pérez, José Rodríguez Millares y Mª Luz Loras Caballero, por su buena disposición e inestimable colaboración, en la realización de las analíticas y en las curas de estos pacientes.
AGRADECIMIENTOS ii A Marisol Cabrera Brito, Hortensia Marrero Pérez y Cristo Pérez Rodríguez por su ayuda en la citación y el manejo de los pacientes. A Juan López Martel y Elías Olivares Hernández por su colaboración en la realización de las ortopantomografías. A José Sarmiento Santana de la Unidad Metabólica Ósea por su colaboración en la realización de las densitometrías y ultrasonidos del calcáneo. A Roque Sánchez Pereda por su inestimable ayuda en las búsquedas bibliográficas. A Juan Pablo Jiménez Jiménez por su gran colaboración en la ilustración de la tesis y a Orlando Suárez Suárez por su ayuda en las fotografías. A Fernando Jiménez Rubio por su colaboración en la búsqueda y manejo de las historias y pruebas complementarias de estos pacientes. A los pacientes y a sus familiares que con tanta confianza y buena voluntad consintieron para la realización de las pruebas, analíticas y tratamientos necesarios para este estudio. Por supuesto, el agradecimiento más profundo y sentido va para mi familia por el ánimo, apoyo y alegría que me brindan y que me dan la fortaleza necesaria para seguir adelante. En especial a mis padres, Juan y Mª Dolores, por su ejemplo de lucha y generosidad y porque a pesar de la distancia, siempre estuvieron atentos a la evolución de este proyecto. Y, doy gracias a Dios, por haber puesto en mi camino a aquellas personas que han sido mi soporte y compañía durante todo el periodo de estudio.
ÍNDICE MªSacramentoBocanegraPérez iii ÍNDICE INTRODUCCIÓN........................................................................................ 1 CICLODEREMODELADOÓSEO............................................................. 2 BISFOSFONATOS..................................................................................... 4 1. Estructuraquímicaymecanismosdeacción .............................. 4 2. Farmacocinética......................................................................... 11 3. Aplicacionesclínicas .................................................................. 14 4. Efectosadversosycontraindicaciones ...................................... 18 OSTEONECROSISMAXILAR ................................................................... 21 1. Definición ................................................................................... 22 2. Etiopatogenia ............................................................................ 23 3. Epidemiología............................................................................. 32 4. Clínica ........................................................................................ 34 5. Diagnóstico................................................................................. 39 6. Tratamiento................................................................................ 42 7. Prevención ................................................................................. 47 JUSTIFICACIÓNDELAELECCIÓNDELTEMA....................................... 55 HIPÓTESISDETRABAJOYOBJETIVOS ................................................ 57 MATERIALYMÉTODO ............................................................................. 58 1. Poblaciónymuestra................................................................... 59 2. Recogidadedatosyvariablesanalizadas ................................. 59 3. Análisisestadístico..................................................................... 70 RESULTADOS........................................................................................... 71 1. Análisisdescriptivo...................................................................... 72
ÍNDICE Osteonecrosisdelosmaxilaresasociadaabisfosfonatosiv 2. Casosclínicos ............................................................................. 81 DISCUSIÓN................................................................................................ 110 TABLAS...................................................................................................... 130 GRÁFICOS................................................................................................. 155 CONCLUSIONES....................................................................................... 162 BIBLIOGRAFÍA .......................................................................................... 165 ÍNDICEDETABLAS................................................................................... 197 ÍNDICEDEFIGURAS ................................................................................ 198 ANEXOS .................................................................................................... 199
INTRODUCCIÓN MªSacramentoBocanegraPérez 1 INTRODUCCIÓN
INTRODUCCIÓN Osteonecrosisdelosmaxilaresasociadaabisfosfonatos 2 INTRODUCCIÓN CICLODEREMODELADOÓSEO Elesqueletoadultoserenuevacontinuamenteporlaacciónsucesivayacoplada de los osteoclastos, que destruyen hueso y de los osteoblastos, que forman hueso nuevo. Este “remodelado óseo”, tiene lugar en múltiples “unidades de remodelado”delasuperficiedelhueso,yestáreguladotantoporproductosdela circulación general (la parathormona (PTH), 1,25(OH)2D3, calcitonina, insulina, hormona del crecimiento (GH), glucocorticoides, estrógenos, andrógenos, hormonastiroideas),comoporfactoreslocales(factoresdecrecimientoinsulínico (IGF),factordecrecimientotransformantebeta(TGFβ),factoresdecrecimiento fibroblástico (FGF), factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF)), y otrascitocinas,comointerleucinas(IL)IL1,IL6,IL11,factordenecrosistumoral (TNFα)yfactoresestimulantesdecoloniasdemacrófagos(MCSF). Lososteoblastosderivandecélulasmadremesenquimales,ylososteoclastosson el resultado de la diferenciación de sus precursores a partir de progenitores hematopoyéticos, y su posterior evolución hasta osteoclastos maduros multinucleados(osteoclastogénesis)(1). El sistema RANKRANKLOPG, se considera la vía común para regular la interacciónosteoblastoosteoclastoyelremodeladoóseo. El RANK (Receptor for Activation of Nuclear factor KB) es un receptor de los osteoclastos,alqueseuneelRANL(ligandodeRANK)presenteenlamembrana delascélulasdeestirpeosteoblásticaydelestromamedular.Estauniónestimula laproliferaciónyactividaddelososteoclastos,inhibiendosuapoptosis. El osteoblasto produce un receptor soluble, osteoprotegerina (OPG), que es capaz de unirse al RANKL, impidiendo la unión RANKRANKL, por lo que su acciónesinhibitoriadelaactividadosteoclástica.Esportanto,larelaciónentre RANKLyOPGloquedeterminalacantidadderesorciónósea.Tambiénproduce elMCSF,queseunealreceptorCFmsdelososteoclastos,siendoigualmente necesario para la osteoclastogénesis y complementario del sistema RANK RANKL.(Figura1)
INTRODUCCIÓN MªSacramentoBocanegraPérez 3 Figura1.AccióndelsistemaRANKRANKLOPGenelremodeladoóseo(2). La producciónRANKLenlos osteoblastosseestimula porla vitamina D,PTH, TNFα, glucocorticoides,PG(prostaglandina) E2, IL1,IL11, hormona tiroidea, FGF2 y el factor de crecimiento similar a la insulina (IGFI), entre otros, inhibiendomuchasdeestasmoléculaslaexpresióndeOPG. Losestrógenos,disminuyenlaactividadosteoclástica,inhibiendolaproducción deRANKLyMCSF,IL1,IL6yTNFαyestimulanlaproduccióndeOPGyTGF β, porlo quesudéficittraslamenopausia,condicionala pérdidaaceleradade masaósea(3). Encondicionesnormales,lafasederesorciónóseadelremodeladoduraunas2 semanas y la formación unos 3 meses. Se calcula que al cabo de un año se renuevael45%delhuesocorticalyel25%delhuesotrabecular. Losbisfosfonatossonfármacosinhibidoresdelaresorciónóseaosteoclásticain vivo, y su uso está aumentando en las enfermedades asociadas a una mayor resorciónósea,especialmenteosteoporosis,lahipercalcemiaasociadaacáncer, laosteopatíadePagetylasosteopatíasosteolíticasprovocadasporcáncer.Los
INTRODUCCIÓN Osteonecrosisdelosmaxilaresasociadaabisfosfonatos 10 Adicionalmente, pero mediante mecanismos aun no tan claros, se ha visto que actúan a nivel del osteoblasto, haciendo que sintetice factores inhibidores de osteoclastos, e impidiendo que sinteticen, factores que intervienen en la diferenciacióndecélulasmadre,haciaosteoclastosmadurosyelreclutamientode estosúltimos,enlossitiosdereabsorciónactiva(16).Porotraparte,intervienen inhibiendo la síntesis de enzimas hidrolíticas, como las metaloproteinasas, fosfatasas y las fosfohidrolasas acidas, imprescindibles en el proceso de reabsorciónósea(17). Porlotanto,losBFsinhibendemanerapermanente,laaccióndelososteoclastos afectandomúltiplesprocesos,desdesudiferenciaciónapartirdecélulasmadre, pasando,porelreclutamientodelosmismosenlossitiosenqueserequieran, hasta la inducción de apoptosis y alteración irreversible de la función de los osteoclastosactivos.Estosetraduce,enundesequilibriodelprocesofisiológico derecambioóseo.Recordemos,queesteesunprocesoconcatenado,enelque cadapasoesindispensable,paraqueselleveacaboelsiguiente.Alanularsela acción del osteoclasto, no se lleva a cabo la liberación de la proteína ósea morfogenéticas,nidelascitoquinasyfactoresdecrecimientonecesarios,parala activación de los osteoblastos. En el proceso de recambio óseo normal, el osteoblasto sintetiza la matriz colágena, sobre la que se llevara a cabo la deposición de minerales, y en ese procesose va embebiendo enla estructura ósea,hastaquedarconvertido,enunosteocitodentrodesulagunarodeadapor hueso. El osteocitoes una célula madura poco activametabolicamente, que tiene una vidamediadecientocincuentadías,alcabodeloscuales,involucionaymuere. La trama vascular que mantenía la vitalidad del osteocito, involuciona y es recambiada por nuevos vasos, una vez se lleva a cabo, la fase vascular del recambio óseo normal (18,19). Pero en el hueso delos pacientes tratados con BFs, encontramos, un hueso viejo con osteonas acelulares y con un comportamientometabólicototalmentealterado(4,20). Los BFs más recientes y potentes, muestran también un efectoinhibidor de la proliferacióncelulartumoral,einhibenlaneoangiogénesiscapilar,disminuyendo
INTRODUCCIÓN MªSacramentoBocanegraPérez 11 la formación de capilares, e inhibiendo los factores de crecimiento endoteliales (2124). 2.FARMACOCINÉTICA Engeneral,losBFspuedenconsiderarsefármacosqueseabsorben,distribuyen yexcretansinexperimentargrandesmodificaciones(25).Estosedebealenlace PCP, que confiere a estos compuestos resistencia a la hidrólisis por pirofosfatasas. Sin embargo, es posible que las cadenas laterales que caracterizanacadafármaco,específicamenteseanhidrolizadasyposteriormente metabolizadas(6). Absorciónintestinal La biodisponibilidad de unfármaco, corresponde aaquella fracciónde la dosis oral que alcanza la circulación sistémica. Habitualmente, este parámetro se obtienedecomparar,eláreabajolacurvadeconcentracionesplasmáticas,trasla administracióndelfármacoporvíaoral(VO)ointravenosa(IV). TraslaadministraciónoraldeBF,sinembargo,lasconcentracionesplasmáticas sonhabitualmente,demasiadobajasparanisiquieraconsiderarsucuantificación. Estoexcluye,portanto,lautilizacióndeesteparámetroparalaestimacióndela absorción. Sin embargo, debido a que los BFs permanecen, durante largos períodosdetiemposecuestradosenelhueso,yquelaexcreciónrenaleslaúnica víadeeliminación,tantolaconcentracióneneltejidoóseo,comolaproporciónde fármaco excretado en la orina, han sido utilizados para la estimación de los parámetrosdeabsorción(26). Basándoseenesteúltimométodo,sehaestimadoquelabiodisponibilidaddelos BFs varía entre un 12%. En último término, se ha relacionado la escasa absorcióndeestoscompuestos,consubajalipofilicidad(6).Dehecho,sonuna delaspocasfamiliasdefármacos,quesehandesarrolladocomoformulaciones orales,apesardesuescasabiodisponibilidad. La absorción oral delos BFs es dosisdependiente, como demuestran algunos ensayos llevados a cabo en animales, y ensayos clínicos realizados (27, 28). Además, puede verse interferida por la ingesta alimentaria concomitante. Por tanto, la administración del tratamiento con BF, exige la toma del fármaco a
INTRODUCCIÓN Osteonecrosisdelosmaxilaresasociadaabisfosfonatos 12 primerahoradelamañana,30minutosantesdelaingestadecualquieralimento (27),ocuandomenos,separarsuadministracióndoshorasdelascomidas(29). LaabsorcióndeBF,también,semodificaporlapresenciadecompuestosricos encalcio,aluminioymagnesioenelestómago. Enprincipio,otrasvíasdeadministración,comolaintramuscularosubcutánea,se handesechado,debidoaldañotisularlocaleirritaciónenellugardeinyección (6). Distribución LosBFsseencuentrancompletamenteionizadosaunpHfisiológico(7,4),motivo porelquepuedencircularenelplasma,unidosaproteínasplasmáticas.Elgrado deuniónaproteínasplasmáticasesdeun6070%,siendolaalbúminasérica,el componentemayoritariodelasproteínassusceptiblesdeestafijación(27,28). Además,elporcentajedefijaciónaproteínasplasmáticasescalciodependiente, aunqueelmecanismomedianteelque,elcalcioincrementalaunióndelosBFsa lasproteínasplasmáticas,noseconocebien(6). Tras la administración de un BF, la cantidad de fármaco presente en tejido extraóseo,disminuyedesdeun63%aloscincominutos,hastaun5%,unahora despuésdelamisma.Estoshallazgos,sugierenunaredistribucióndelfármaco, desdeel tejidoextraóseo,quepermaneceencontacto conel fármaco, durante brevesperiodosdetiempo,haciaeltejidoóseo.Sinembargo,suadministracióna dosis elevadas y por vía IV, puede favorecer su acumulo, en pequeñas proporciones,enelsistemaretículoendotelial(bazo,hígado,pulmónyriñón)(30). Aproximadamentedeun20a50%deladosisabsorbidadeBF,sef'ijaenlos lugares de mineralización ósea. El depósito en el tejido óseo es mayor, en las localizacionesquepresentanunmayorflujosanguíneoyactividadresortiva,como elhuesotrabecular.Portanto,lacantidaddefármacofijado,estádirectamente relacionadoconelgradoderemodelaciónósea,ycuantomayorseaésta,menor seráelporcentajedefármaco,eliminadoporlaorina(31). Estoshallazgosavalanlahipótesis,dequeúnicamentelahidroxiapatitaexpuesta es accesible a los BFs circulantes y, por tanto, explicaría la distribución no uniforme,deéstoseneltejidoóseo.Dado,queestosfármacossefijanaltejido
INTRODUCCIÓN MªSacramentoBocanegraPérez 13 óseoconelevadogradoderemodelación,espredecible,queelgradodeunión seainterferidoporelfactoredad. LaadministraciónconcomitantedemásdeunBF,puedeocasionarinteracciones enelmetabolismoóseo.Así,enlaadministracióndedosiselevadasdeetidronato y alendronato, el primero inhibe la captación por parte del tejido óseo del segundo.Además,haydeterminadassituaciones,enlasquelacapacidadósea intrínseca de fijación de BF se encuentra disminuida. Tanto la hipocalcemia postparatiroidectomía,comolahipercalcemiatraslainfusióndePTH,conducena unadisminucióndelahidroxiapatitadisponibleenelhueso(6). Metabolismo Probablemente,debidoasuelevadasolubilidadenagua,losBFssonfármacos que no reúnen las características de los sustratos, de las enzimas metabolizadoras,sugiriendolasdistintasevidenciasdeestudiosanimales,queel fragmentoPCPnoesmetabolizado(32). Por tanto, de forma general, los BFs se consideran desde un punto de vista metabólico,comomoléculasmuyestables(31). Eliminación La excreción renal es la única vía de eliminación de los BFs. El rápido aclaramiento enplasma de los BFs, revelauna corta exposición delos tejidos blandosadichosfármacos.Esporello,queenelserhumano,estosfármacosse encuentranprácticamente,contotalexclusividad,eneltejidoesquelético(6). Elaclaramientorenal(aproximadamenteun60%deladosisabsorbida)deunBF administradoporVO,excede el 95%(32).Sinembargo, también pareceexistir unadiscretasecrecióntubular,almenos,conetidronatoyalgunosotros.LosBFs puedenafectarlascifrasdecalcioyfósforoséricos,sibienlahipocalcemíaes pocohabitual,aexcepcióndeloscasosentratamientoporhipercalcemiamaligna. Además,losBFspuedenincrementarlareabsorcióntubulardefosfatos,pudiendo provocarunhiperparatiroidismosecundario(6,33). TraslaadministracióndeBF,elfármacodesaparecedelplasmarápidamente,con una semivida de eliminación de 12 horas. El aclaramiento plasmático total aparenteesde1,5a6mL/min/kg.LarápidadesaparicióndelosBFsdelplasma,
INTRODUCCIÓN Osteonecrosisdelosmaxilaresasociadaabisfosfonatos 14 sedebealaexcreciónrenal(aclaramientorenal),yalacaptaciónporpartedel tejidoóseo(aclaramientoextrarrenal). Una vez fijados al tejido óseo, los BFs son nuevamente liberados, cuando el huesoenelqueseencontrabandepositadosesresorbido.Portanto,lasemivida deeliminacióndelosBFsdelhueso,dependedelgradoderemodelaciónósea. Enelhombre,lasemividadeeliminacióndealendronato,eneltejidoesquelético, sehaestimadoenporlomenos10años(34). Además,ladisposiciónóseadelosBFsesafectadaporlaedad,sexoyuniónno lineal a proteínas plasmáticas. Todo esto, contribuye a la gran variabilidad interindividualeintraindividual(25). 3.APLICACIONESCLÍNICAS LosBFsposeenunanotableeficaciaeneltratamientodeprocesos,asociadosa un incremento de la resorción ósea, siendo inicialmente utilizados en la enfermedad de Paget y posteriormente en la hipercalcemia maligna (HCM), mieloma,metástasisóseasyosteoporosis(6)(Tabla2). LosBFsIVsonusadosprincipalmenteeneltratamientodepacientesoncológicos, incluyendoHCM,metástasisóseasentumorescomocáncerdemama,próstatao pulmón,yenelmanejodelesioneslíticascomomielomamúltiple(3640). TABLA2.BISFOSFONATOS:INDICACIONESDEUSOCOMÚN(35). Prevenciónytratamientodelaosteoporosisenlasmujeresposmenopáusicas Aumentarlamasaóseaenhombresconosteoporosis Tratamientodelaosteoporosisinducidaporglucocorticoides TratamientodelaenfermedaddePaget Hipercalcemiamaligna Metástasisóseasdetumoressólidos Lesionesosteolíticasdelmielomamúltiple
INTRODUCCIÓN MªSacramentoBocanegraPérez 15 Elhuesoglobalmente,seconsideralaterceralocalizaciónmetastásica,traslas pulmonaresyhepáticas.Eldemamayeldepróstatasonlostumoresquecon mayorfrecuenciapresentanestalocalización(6575%)(41).ElusodelosBFsen laafectaciónóseatumoral,constituyeungranavancedeestosúltimosaños(14, 42). ExistenpruebasparaapoyarlaefectividaddelosBFs,proporcionandoaliviodel dolor, para las metástasis óseas, pero no existen pruebas suficientes, para recomendarlosparaunefectoinmediato,comotratamientodeprimeralínea,ode su efectividad relativa en diferentes neoplasias primarias. Los BFs deben considerarse, en los casos en que los analgésicos o la radioterapia son inadecuados,paraeltratamientodelasmetástasisóseasdolorosas(43). Enmujeresconcáncerdemamaavanzadoymetástasisóseas,elusodeBF(VO o IV), además de hormonoterapia o quimioterapia, reducen el riesgo de desarrollarcomplicacionesesqueléticas(doloróseosevero,fracturaspatológicas, hipercalcemiaycompresióndelamédulaespinal)y/oretrasansuaparición(44, 45). Elmomentoóptimodelainiciacióndeltratamientoyladuracióndelmismoson inciertos(46).Aunquenosehademostrado,queaumentenlasupervivenciaen pacientes oncológicos, su gran impacto en la mejora de calidad de vida, especialmenteenpacientesconcánceravanzado,aniveldelsistemaesquelético, esaltamentesignificativa(10). Elmieloma múltiple(MM)esunaenfermedad,caracterizadaporlaproliferación neoplásicadeunclondecélulasplasmáticas,queprovocaladestrucciónósea. LosBFsestánindicadosenMMconlesionesosteolíticas,fracturaspatológicaso hipercalcemia.TambiénenMMsintomático,conosteopeniauosteoporosisgrave. Se puede asociar tratamiento con BFs, en MM sintomático en ausencia de lesionesvisiblesenlaradiologíasimple,sihayzonasafectadasconalteraciones en la resonancia magnética (RM) o tomografía computarizada (TC). No se recomienda emplear BFs, enla gammapatía monoclonal de significadoincierto (GMSI), plasmocitoma solitario y mieloma asintomático (47). Con los BFs se reducenlasfracturasvertebralespatológicasyeldolor,peronolamortalidad(48).
INTRODUCCIÓN Osteonecrosisdelosmaxilaresasociadaabisfosfonatos 16 LaHCMapareceenel520%deloscánceres,ygeneralmenteapareceenlas fasestardíasdelaenfermedad.LaincidenciadeHCMvaríamuchosegúneltipo decáncer,peroocurremásfrecuentementeenpacientesconMMycarcinomas depulmón,mama,riñón,linfomadecélulasT,cabeza,cuello,etc.(49).Pacientes con o sin metástasis óseas, pueden desarrollar HCM, mediada por factores solubles, secretados por las células del tumor y el sistema inmune, como la proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP), PGs y citoquinas. Estosfactores,estimulanelexcesodelaresorciónóseaylaliberacióndecalcio delamatrizósea.LaPTHrPtambiénestimulalareabsorcióntubulardecalcio, provocandonuevosaumentosenlosnivelesdecalciosérico.Elácidozoledrónico eselBFqueseconsideramásefectivoparasutratamiento(36). Sehademostrado,quelaadministracióndepamidronatoinmediatamenteantes de una hemodiálisis es segura, y que es útil, en pacientes anúricos con enfermedadrenaldeestadíofinal,querequieranhemodiálisis(50). Enagostodel2007,laFDA(FoodandDrugAdministrationoftheUnitedStates) aprobóelácidozoledrónico(Aclasta®)enmonodosisanual,paraeltratamiento de la osteoporosis postmenopáusica, con efectos, sobre el recambio óseo y densidadósea,similaresalosalcanzadoscondosisoraldiariadeBF(51). El estudio HORIZON (The Health Outcomes and Reduced Incidence with Zoledronic Acid Once Yearly), internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego,placebocontrol,realizadoenmujeresposmenopáusicasconosteoporosis. Concluyó,queunaperfusiónanualdeácidozoledrónico,duranteunperíodode3 años,seasocióconunadisminuciónsignificativaysostenidaenelderiesgode fracturasdelacadera,vertebralyotrasfracturas.Además,eltratamientoteníaun perfildeseguridadfavorable,yfuegeneralmentebientolerado,porloque,dada la relativamente baja fidelidad,al tratamiento con BFVOenla práctica clínica, puedeserunenfoqueprometedor,parareducirelriesgodefractura(52). Los BFs VO están indicados principalmente, para el tratamiento de la osteoporosis (53, 54), la cual, puede estar presente en el contexto de otras enfermedades,comoenfermedadintestinalinflamatoria,ocirrosisbiliarprimaria; comoresultadodelusodeotrosfármacos,principalmenteesteroides(55);ocomo consecuenciadelamenopausia.
INTRODUCCIÓN MªSacramentoBocanegraPérez 17 Independientemente de su etiología, los BFs, junto al calcio y la vitamina D, jueganunpapelfundamentaleneltratamientodelaosteoporosisytambiénenla osteopenia. Además, son utilizados para tratar condiciones menos frecuentes, comolaenfermedaddePaget(56)yosteogénesisimperfecta (10,57). LosBFssonlosfármacosmejorestudiadosparalaprevencióndelapérdidaósea y la reducción de las fracturas. Aumentan la densidad mineral ósea (DMO), principalmenteenlacolumnalumbar,perotambiénenelfémurproximal.Elriego defracturasvertebralesclínicasesmenor,alcabodeunañodetratamientocon alendronato,odeseismesesdetratamientoconrisedronato(58,59). Losresultadosdeunestudiomultinacional,aleatorizado,dobleciegoycontrolado con placebo, sobre la prevención de las fracturas (BONE: Oral Ibandronate OsteoporosisVertebralFractureTrialinNorthAmericaandEurope),realizadoen mujeres con osteoporosis posmenopáusica y fractura vertebral previa, demostraron, que la administración diaria e intermitente (>2 meses) de ibandronatoporvíaoral,disminuyeenun62%laincidenciadenuevasfracturas vertebrales,despuésde3añosdetratamiento,aumentadeformasignificativay constantelaDMO,ydisminuyelasconcentracionesdemarcadoresbioquímicos delrecambioóseodurante3años(60). Elalendronato,elrisedronatoyelibandronatoestánaprobadosporlaFDA,para laprevencióndelapérdidaóseaenlasmujeresconmenopausiareciente,parael tratamientodelaosteoporosisposmenopáusicayparalaprevención(risedronato) y el tratamiento (alendronato y risedronato) de la osteoporosis inducida por glucocorticoides.Elalendronatotambiénestáaprobadoparaeltratamientodela osteoporosisenelhombre(61). Recogemos las formulaciones, dosisyvíasde administracióndelosBFs enla Tabla3.
INTRODUCCIÓN Osteonecrosisdelosmaxilaresasociadaabisfosfonatos 18 Tabla 3.Formulaciones,dosisyvíasdeadministracióndelosBFs(62). Nombre Dosis (mg) Vía Administración NBF AprobaciónFDA Etidronato400 Oral Intermitente No 1977 Clodronato800 300 Oral IV Diario Intermitente No Noaprobadoen USA;SienU.E. Tiludronato200 Oral Intermitente No 1997 Pamidronato30a90 IV Intermitente Si 1991 Alendronato10 70 Oral Oral Diario Semanal Si 1995 Risedronato5 35 Oral Oral Diario Semanal Si 1998 Zoledronato45 IV Intermitente Si 2001 Ibandronato2,5 150 3 Oral Oral IV Diario Mensual Intermitente Si 2003 2005 2006 NBF:BFnitrogenado. La mayor parte de los ensayos clínicos se han prolongado durante tres años, aunquehaydatos,quesugierenquelaadministracióncontinuadadeetiodronato oalendronatoduranteperiodosdehasta710añosessegura.Noobstante,dada la acumulación de estos fármacos en el hueso, presumiblemente ejercen un efectoresidualunavezsuspendidos,portanto,afindefacilitarelcumplimientoy reducirloscostes,parecerazonable,suspendereltratamientotras35añosde administracióncontinuada,controlarlamasaóseayconsiderarlareintroducción delfármacoalcabodeunoodosaños(63,64). 4. EFECTOSADVERSOSYCONTRAINDICACIONES LosBFssonfármacosbientolerados,cuandoseadministrancorrectamente.Los efectossecundariosrelacionadosconelaparatodigestivosonlosmásfrecuentes. Puedenincrementarligeramentelafrecuenciadeerosionesyúlcerasgástricasy se han descrito también, algunos casos de esofagitis y estenosis esofágicas.
INTRODUCCIÓN MªSacramentoBocanegraPérez 19 Raramente se han descrito efectos adversos oculares (conjuntivitis, escleritis, uveítis)(65,66). La administración continuada de etidronato, puede inhibir la mineralización y causarosteomalaciafocal,deahíqueseadministredemaneraintermitente.No obstante, los BFs más modernos carecen de este efecto adverso. Algunos modelos experimentales han planteado, que la inhibición del remodelado óseo podríallevaraunadisminucióndelaresistenciaósea,aunquenohayevidencias clínicas,almenosconlaadministracióndeBFsVO.Dehecho,inclusoconlos BFsmáspotentes,noseanulaporcompletoelprocesoderemodelado,sinoque persiste, aunque con una menor frecuencia de activación de las unidades de remodeladoyunamenorvelocidadderecambio(63). LosefectossecundariosdelosBFsIVsonsimilaresdelosorales,yademás, podemosencontrar: · DerivadosdelaformadeadministraciónIV:flebitis(18%). · Febrículatransitoriayescalofríos(10%). · Síndromepseudogripal(9%):sueleocurrirenlosdosprimerosdíasdela inyección. Cursa con cefalea, artromialgias y malestar general. Suele responderaanalgesiaconvencional. · Reaccionesgastrointestinalescomonáuseas(5,8%)yvómitos(2,6%). · Hipocalcemia (511%): habitualmente asintomática, ocurre fundamental mentesiseadministrandosisaltas.Sesueleevitaradministrando1gde calcioaldíadurante714díassiguientesalaadministracióndelBFIV. · Descensodelasconcentracionesséricasdefosfato(enaproximadamente el20%delospacientes),elcualesasintomáticoynorequieretratamiento. Otrasalteracionesdeparámetrosdelaboratoriofrecuentesson:aumento de la creatinina y urea sanguíneas; poco frecuentes: hipomagnesemia, hipopotasemia;raras:hiperpotasemiaehipernatremia. · Disfunciónrenal(2,3%),apesardequelaetiologíapareceserenmuchos casosmultifactorial(67).CuandoseadministranBFsIVdebecontrolarse de forma periódicala creatinina plasmática, ya que, puede requerirse un ajustedeladosisodelintervalodeadministraciónencasodeinsuficiencia renal(68).
INTRODUCCIÓN Osteonecrosisdelosmaxilaresasociadaabisfosfonatos 26 también lagunas conteniendo osteocitos sanos. Incluso existen estudios, que indicanquelosBFsreducenlaapoptosisdelososteocitos(107). LaONMsehaobservadosobretodoconlosBFsmáspotentes,administradosIV (108)yadosismuyelevadas.Todoesto,unidoaloshallazgoshistológicos,ha permitidoelaborarlahipótesisdelatoxicidaddirectadelosBFssobreelhueso. Sinembargo,encontradelamismaestáelhechodelaafectaciónexclusivade losmaxilaresynodeotroshuesos,enlosquelosBFsactuaríanporigual. Por el contrario, Badrós (109) sostiene que es una verdadera complicación sistémicadelhueso,quesemanifiestaprimeroenlacavidadoral,peroquepuede aparecerenotrolugar,silospacienteslleganavivirmuchotiempo. Coxonycols(110)sostienenquelamandíbula,elmaxilaryenparticular,elhueso alveolar y el periodonto son zonas con elevada capacidad de remodelación, constantealolargodelavida,sobretododurantelosperíodosdemovimientos dentalesodurantelacicatrizacióntraslasexodonciasdentarias,porloque,se podríadecir,queexisteunmayoracumulodeBFsaniveldelhuesoalveolar. Porotraparte,apesardeinformesdecasosaislados(111),nosehadescritouna disminucióndelacapacidaddereparacióndelasfracturas,nienlospacientes afectosdeONM,nienlosdiferentesensayosrealizadosconBFs(52,112,113). Unrecienteestudiodecohortes,demuestraunaasociaciónentreelusodeBFsy la pseudoartrosis en fractura de húmero, si bien la incidencia en términos absolutosesínfima(114).Porelcontrario,enotroestudio,Abrahamsenycols (115)describenquemásde6añosdetratamientoconalendronato,noaumenta elriesgodefracturadefémur. Toxicidaddelosbisfosfonatosenlostejidosblandos Otrateoríaquesehapublicadorecientemente,esquelosBFsseacumularíanen elhuesoalveolar,yaseaenlamandíbulaoenelmaxilarsuperior,produciendo toxicidad del tejido blando circundante (116). Los BFs no sólo actúan sobre el hueso(aunqueeseneltejidoóseodondefundamentalmenteejercensuacción), sinotambiénenotrascélulas. Por una parte, la reacción de fase aguda, que habitualmente ocurre tras la administraciónIVdeBFs,produceunainhibicióndelenzimaFPPsintetasa,que
INTRODUCCIÓN MªSacramentoBocanegraPérez 27 enlosmonocitosinducenlaactivacióndelascélulasTγ,δ(117).Sehandescrito efectossimilaresenotrascélulas,comomacrófagos,célulasendoteliales,células tumorales, osteoblastos y células epiteliales (118, 119). Estos efectos están relacionadosconlapotenciadelosBFsyeltiempodeexposicióndelascélulasa estosfármacos,loquesugiere,queseproduzcaunaacumulacióngradualdeeste fármacoenlascélulasconelpasodeltiempo(90,96,97). Correia y cols (120) demostraron, que la proliferación de los osteoclastos existentes en el ligamento periodontal, disminuía a medida que aumentaba la concentracióndealendronatoenelmediodecultivo.Enlosmacrófagosyotras células,losBFspenetranenlasmismasporunprocesodeendocitosis,quees unidireccional, y que al no existir un mecanismo para eliminar este fármaco, conduciríaasuacumulación(121). Pero aunque enlos estudios in vitro, se ha establecido claramente los efectos tóxicos de los BFs, en una amplia variedad de tipos de células, sigue siendo discutible,silasconcentracionesquesealcanzaninvivosonsuficientesparaque estatoxicidadseaclínicamenteevidente(90). Porúltimo,debetenersetambiénencuenta,quesehadocumentadomuybienla posibilidaddeinflamacióngastrointestinal,esofagitisyúlceras,queseobservaban con mayor frecuencia, cuando los BFs seadministraban por VO a diario. Este efecto secundario, probablemente representa una toxicidad por contacto local, similaralasulceracionesoralesobservadas,alchuparloscomprimidosdeBFs (122). Otros Laoclusióndentariaoriginacompresiónytensiónsobrelasfibrasdelligamento periodontal. Esta compresión de la lámina dura, desencadena el inicio de la remodelación ósea como respuesta, de manera que en aquellos pacientes en tratamiento con BFs se favorecerá la acumulación del fármaco, y por tanto, la inhibicióndelaaccióndelososteoclastos(123). Losfibroblastosgingivalesylascélulasdelligamentoperiodontal,juegantambién un papel importante en la osteoclatogénesis, mediante la expresión en su superficie del RANKL (ligando situado en la superficie de osteoblastos y pre
INTRODUCCIÓN Osteonecrosisdelosmaxilaresasociadaabisfosfonatos 28 osteoblastos)ysehademostrado,queeltraumamecánicosobrelascélulasdel ligamento periodontal, aumenta la expresión del RANKL. Asimismo, los efectos del RANKL son inhibidos por la osteoprotegerina (OPG), proteína circulante producida por los osteoblastos y preosteoblastos, también secretada por los fibroblastos gingivales ylas células del ligamento periodontal. Cuando se unen OPGyRANKL,seinhibelauniónRANKLaRANK,yseinhibeladiferenciación osteoclástica. Conlosaños,losmaxilaresincrementansuremodelaciónpormuchasrazones, siendo la enfermedad periodontal un motivo importante (124). Se ha demostrado, en muestras de fluido crevicular gingival en pacientes con periodontitiscrónica,niveleselevadosdeRANKL.Lapérdidadelhuesoalveolar esunfactorderiesgoenlapérdidadentaria.Cuandoserealizaunaexodoncia,o cualquierotroprocedimientoodontológicoquirúrgico,lareabsorciónóseaesmuy pronunciada;losBFsacumuladosanivelalveolar,unavezremovidosdelamatriz óseayenconcentracionescríticas,activansuacción,induciendolaapoptosisde lososteoclastos(123).Además,laroturadelamucosaoral,permiteelcontacto directodel huesoconelambientesépticodelaboca,queaumentaelriesgode ONM.(Figura6) Figura 6. Posible escenario para la interacción de los factores que contribuyenaldesarrollodelaONM(90).
INTRODUCCIÓN MªSacramentoBocanegraPérez 29 Hellstein(20),determinaquelaaparicióndelaslesionesóseasasociadasaluso deBFs,podríaseguirlasiguientesecuencia: 1. Los BFs provocan una alteración a nivel óseo, aumentando de manera relativalaactividadosteoblástica,yreduciendolaactividadosteoclástica. 2. Laenfermedadperiodontal,lapatologíaperiapical,losprocesosquirúrgicos que originen una exposición ósea, o la simple aparición de mucosa traumatizadaporunaprótesisdesajustada,precisanderemodelaciónpara llevaracabolarecuperaciónnormal. 3. Lososteoclastosnopuedenactivarlavíaparaeliminarelhuesonecrótico oinfectado. 4. Los osteoblastos tratan de originar un nuevo hueso, pero al no haber existido una eliminación de ese hueso necrótico por parte de los osteoclastos,unagrancantidaddehuesonecróticoquedaalmacenado. 5. Seproduceunaalteraciónvascularydeltejidoconectivonecesarioparala reparación. 6. La existencia de bacterias propicia la formación de secuestro, y de la posibleosteomielitis,inhibiendolaregeneracióndelperiostio,ylaepitelial dehuesoexpuesto. Por otra parte, también debe tenerse en cuenta, que hasta en un 70% de los casosexisteunamanipulacióndentalenestospacientes:exodoncias,implantes, etc.(4,18,90,9597,108,116,125),peroqueenun30%seobservalaONMsin estamanipulación(126). Migliorati y cols (127), planteaban que podrían estar involucrados algunos factores genéticos, que producían una respuesta única a BFs en individuos susceptibles. Y recientemente, Lehrer (128) sugiere un gen candidato: metaloproteasadematriz2(MMP2)paralaONMinducidaporBFs. Sarasqueteycols(129),informarondequeelpolimorfismodeunsolonucleótido rs 1934951 del gen CYP28 es un factor de riesgo para desarrollar ONM en mielomamúltiple.
INTRODUCCIÓN Osteonecrosisdelosmaxilaresasociadaabisfosfonatos 30 Estos factores etiopatogénicos no son excluyentes entre sí. De hecho, posiblementelaONMseaunaenfermedadcuyaetiopatogeniaseamultifactorial (90,96,97,116). Además de estas hipótesis, otros autores proponen el papel de diferentes cofactores en la fisiopatología de la ONM (130). Comorbilidades (ej. diabetes (131)).Factoresrelacionadosconelestilodevida(ej.tabacoyobesidad(132)). Intervenciones (ej. extracciones dentales (133), implantes dentarios (134)) y medicacionesconcomitantes(ej.corticoides(76)). LosfactoresderiesgoasociadosalaONMporBFssondiversos. Influye en primer lugar, el tipo, la dosis y la vía de administración (135). La duracióndeltratamientotambiénesunfactorrelevante,asícomo,laexistenciade traumatismosrepetidossobrelamucosaoral,odecirugíadentoalveolar(18,125, 136). Finalmente, los fumadores, los pacientes diabéticos o con enfermedades vascularesperiféricas,asícomolosquerecibentratamientosconcomitantescon corticoides, antineoplásicos (talidomida, bortezomib, 5fluorouracilo, adriamicina, tamoxifeno,ciclofosfamida…)debenserevaluadosconmayordetalle(135,136). EnlaTabla 4,serelacionanlosfactoresderiesgodescritos,en al menos una publicación,enasociaciónaONM,sinquesehayadiferenciadoalospacientes tratadosconBFsIVoVO(137).
INTRODUCCIÓN MªSacramentoBocanegraPérez 31 Tabla4.RelacióndefactoresderiesgodescritosenasociaciónaONM. · Quimioterapia · Cáncer · Immunoterapia · Diabetesmellitus · Sexofemenino.Estrógenos · Alteracionesdelacoagulación · Infecciones · Tabaco · Factores de riesgo dentales: extracciones dentales, patología periapical, enfermedad periodontal, abscesos dentales, trauma por prótesis, implantes dentarios,exostosistorus,procedimientosquirúrgicosqueafectenalhueso, regionesedéntulas, malahigiene · Drepanocitosis · Lupuseritematososistémico · Variacionesenlapresiónatmosférica · Hemodiálisis · Reaccionesdehipersensibilidad · Hipotiroidismo · Enfermedadesdedepósito · Corticoides · Hipertensiónarterial · Artritis · Discrasiashemáticas · Enfermedadesvasculares · Abusodealcohol · Malnutrición · Edadavanzada · EnfermedaddeGaucher · Infecciónporelvirusdelainmunodeficienciahumana · Inactividadcrónica · Hiperlipidemiayemboliagrasa · Osteoporosis · Dañoneurológico Elpapelexactoqueestosfactoresjueganenlapatogeniadelproceso,aúnestá porestablecerse(126,137140).
INTRODUCCIÓN Osteonecrosisdelosmaxilaresasociadaabisfosfonatos 32 3.EPIDEMIOLOGÍA LaincidenciarealdelaONMsedesconoceactualmente,ylascifrasdifierenentre losdistintosautores.Estopuedeserdebidoaqueelnúmerodepacientes,varía de unas series a otras y a que faltan estudios prospectivos. Además, hay que tenerencuenta,quelavidamediadeestosfármacosestáentre1y10añosy debe todavía determinarse, su efecto acumulativo en el hueso. Por ello, es importantetenerpresente,quelaincidenciadeestapatologíapuedecambiaren lospróximosaños. Lasprimerasseriesdeestacomplicaciónfueronpublicadasapartirdelaño2003: Marx(18),Wangycols(141)(3casos)yMigliorati(142)(5casos). EnlaprimerapublicacióndeMarxycols(18), recogieronuntotalde36casosde ONM. Todos ellos, recibieron BF IV (pamidronato y/o zoledronato), a dosis elevadasyteníanunaneoplasiacomoenfermedaddebase,conlaexcepciónde uncasodeosteoporosis(2,7%). Unañodespués,en2004,Ruggieroycols(125),publicaronuntotalde63casos de ONM, donde la enfermedad de base fue la osteoporosis en 7 pacientes (11,1%),siendolosrestantespacientesoncológicos. Desde entonces, se ha publicado un gran número de artículos, algunos que describen casos de pacientes con ONM, entre los que destacamos, las publicacionesde:Bagánycolsen2005(143)y2006(19),Marxycolsen2005 (4),yDimitrakopoulosycolsen2006(144),yaque,sonlasprimerasquealertan de un posible efecto adverso de los BFs. Y otros, en los que se estudia la incidencia de la ONM en series amplias de pacientes tratados con BFs, destacandolasde:Bamiasycolsen2005(145),Badrósycolsen2006(109), Zervasycolsen2006(146)yWangycolsen2007(147). Escobarycols(148),realizaronunarevisiónbibliográficaenMedlineyPubMed deseptiembrede2003amayode2006,incluyendolostérminos:osteonecrosis, avascular necrosis, bis o biphosphonates, que cruzaron con: jaw, cancer, myeloma. En su estudio incluyeron 63 publicaciones, que documentaban informaciónde340casosdeONMasociadaaBFs.
INTRODUCCIÓN MªSacramentoBocanegraPérez 33 En ellas, el mayor grupo lo constituían pacientes afectos por MM, seguido de pacientes con cáncer de mama. El género más afectado fue el femenino. El promedio de edad fue de 65,5 años. La mandíbula resultó el hueso más comprometido.Enlasprimeraspublicaciones,elpamidronatoserelacionacon mayornúmerodeONMqueelzoledronato,sóloocombinadoconpamidronato. Sinembargo,parecequeseinviertelatendenciaenlosañossiguientes,siendoel zoledronatoelprincipalcausantedeONM.EstopuedeserdebidoaqueesunBF detercerageneración,máspotente,yaquesehautilizadocadavezconmayor frecuencia(149). La introducción de los BFs VO ha conseguido resultados excelentes en el tratamiento de la osteoporosis. Los más empleados son el alendronato (Fosamax ® )yelrisedronato(Actonel ® )ymásrecientementeelibandronato.Se estimaquemásde190millonesderecetasdeBFsVOsedispensanportodoel mundo.LaONMtambiénsehadescritoenpacientesentratamientoconBFsVO, y aunque el porcentaje es muy pequeño del global de los que toman estos fármacos,laincidenciarealesdesconocida(149). Así,Pazianasycolsen2007(150),enunarevisiónde11artículos,recogen26 casos, que en un 80% referían algún antecedente de intervención dental o irritacióntraumática.PosteriormenteKhoslaycols(74),refieren57casos,delos 14artículosvaloradosporellosyconcluyenqueelriesgodeONMasociadacon BFVOesbajo,entre1/10000y<1casoporcada100000pacientesyañode tratamiento. Marxycolsen2007(151),presentan30casosconsecutivosdeONMporBFs VOycomparansuscaracterísticasconlasproducidasporBFIV.Encuentranel 90%delasONMasociadasalalendronatoyel10%alrisedronato,posiblemente porqueelalendronatoeselmásrecetadoyestanpotentecomoelpamidronato. Laincidenciaylaseveridadseincrementabanlinealmentecuandoelfármacose tomabamásdetresañosyun50%decasosaparecieronespontáneamente,sin antecedentes traumáticos. La localización más frecuente fue la mandíbula, en zonademolares. Mavrokokki y cols (133), en Australia, de un total de más de 2,5 millones de pacientes tomando BFs VO, encuentra 36 casos de ONM en osteoporosis. Se
INTRODUCCIÓN Osteonecrosisdelosmaxilaresasociadaabisfosfonatos 34 estimó una frecuencia entre 0,04% y el 0,01%, aumentando entre 0,09% y el 0,34% en los que tenían exodoncia entre sus antecedentes. Sin embargo, es posiblequeelincluircasosretrospectivosynovaloradosconlosmismoscriterios, sealoquehayamotivadolamayorprevalenciaensutrabajo. LaONMsehadescritocuandolosBFsyaestabancomercializadosyutilizándose enlaprácticaclínicadiaria.Duranteeldesarrollodelosensayosclínicosnose describieron casos de esta enfermedad. Tan sólo recientemente con el ácido zoledrónico, en el estudio HORIZON (52, 112), se constató que el ácido zoledrónicoaladosisqueseutilizaparaeltratamientodelaosteoporosis(5mg. IV anuales) no incrementa el riesgo de ONM, ya que, al final del estudio, se recogieron2casos,unoenlaramaquerecibióelfármacoyotroenlaramaque recibióplacebo(152). En la tabla 5, reflejamos algunas publicaciones que describen casos de ONM relacionadosconBFs(hemosdesestimadolasquerecogenmenosde10casos clínicos). 4.CLÍNICA La ONM asociada a BFs ha sido comparada con la “phossy jaw” o mandíbula fosfórica, una patología descrita a mediados del siglo XIX, principalmente en trabajadores de la industria fosforera, que fueron afectados por una inusual necrosis en los maxilares (153). Estos trastornos también se observaron en trabajadores de la industria de proyectiles y de relojes para hacer esferas luminiscentes (154). Eran trabajadores expuestos a humos calientes que contenían“fósforoblanco”,queporreaccionesquímicasnaturalesenelcuerpo humano,seconvertíaenNBFyproducíaunaONMconcaracterísticasclínicase histopatológicas, muy parecidas a la que hoy se han asociado al uso de BFs (155).Fueunaepidemiaentre1858y1906,cuandocambiaronlasmedidasde protecciónlaboral,poreso,algunosconsideranalasONMporBFs,lasegunda epidemiadephossyjaw(20). La ONM por BFs presenta una serie de manifestaciones clínicas muy características, que la hacen fácilmente reconocible, siendo las pruebas
INTRODUCCIÓN MªSacramentoBocanegraPérez 35 complementarias una ayuda, pero no esenciales para su diagnóstico (18, 150, 151). En los protocolos y consensos sobre ONM se acepta que el criterio para diagnosticar esta lesión, es la presencia de una exposición ósea maxilar o mandibular con hueso necrótico. Sin embargo, hay algunos casos en los que antes de producirse esta exposición, el paciente tiene supuración a través de algunafístulaoralenelprocesoalveolar,acompañadoonodedolor(4,19,143), obien,seiniciacomounafaltadecicatrización(156). Aveceselcomienzoesinespecífico;elpacientenotaciertasmolestiasalrededor de algún diente o simplemente una úlcera en la mucosa, con mayor o menor gradodedoloreinflamación(62,157). Los principales signos clínicos y síntomas son: dolor, áreas de exposición de hueso necrótico, movilidad de diente, eritema, inflamación de la mucosa, úlceras,abscesos,fístulasapiel,comunicacionesconsenosmaxilares,eincluso aunquepocofrecuente,fracturasmandibulares(156,158). Laexposiciónóseasueletenerundiámetroentre0,52cm,yesfrecuente,que hayavariaszonasexpuestas,deformasimultánea,enunmismopaciente(143). Sehanpropuestodiversasclasificacionesclínicas,quesirvenparaelestadiajey orientacióndeltratamientodelaONM(76,157,159,160). LaAAOMShadescritolossiguientesestadiosclínicosdelaONM(76): EstadioI Presenciadehuesoexpuestoonecróticoenpacientesasintomáticos sinevidenciadeinfección. EstadioII Presenciadehuesoexpuestoonecróticoenpacientescondolory signosevidentesdeinfección. EstadioIII Presencia de hueso expuesto o necrótico en pacientes con dolor, infecciónyunoomásdelossiguientessignos:fracturapatológica, fístulaextraoraluosteolisisqueseextiendealbordeinferior. Algunosautores(160163),hansugeridolanecesidaddeincluirenlasprimeras etapasapacientessinhuesoexpuesto.
INTRODUCCIÓN Osteonecrosisdelosmaxilaresasociadaabisfosfonatos 42 en15pacientesoncológicosycompararonlosresultadosconotrasherramientas de diagnóstico. Los pacientes fueron evaluados cuidadosamente para excluir otrasenfermedadesdentales. LaOPmostróinespecíficararefacciónóseaentodoslospacientes,peronoayudó en el diagnóstico diferencial entre necrosis y metástasis. La CT fue útil en la evaluacióndelos aspectosdelhueso corticalytrabecular.RM fue útilparade detectarlaparticipacióndelostejidosblandos,peronoladestruccióndelhueso cortical. LafusiónSPECT/CTdestacóladiferenciametabólicaentrelanecrosisyáreasde hiperactividadosteoblástica reactiva,en comparaciónconel huesonormal. Los hallazgos se correlacionaban con los clínicos e histológicos. Estos nuevos sistemas híbridos SPECT/CT pueden ser de valor proporcionando una precisa definicióndelaextensióndelaenfermedad,muyútil,enlosabordajesquirúrgicos alidentificarelmargenentreosteonecrosisyhuesoviable(178),yparahacerun diagnósticodiferencial(179). Aunque,sonnecesariosotrosestudiossobreseriesmásamplias,paradefinirel impactoclínicodelatecnologíahíbridaeneltratamientoquirúrgicodelaONM. En el momento actual, faltan criterios estándar de diagnóstico a través de las imágenesyestoafectaalatomadedecisionesterapéuticas. 7. TRATAMIENTO TrasestablecereldiagnósticodeONMyvalorarsuscaracterísticasclínicas,como el tamaño, localización, inflamación de los tejidos adyacentes, supuración y existenciaonodedolor,hayqueseguirunapautadetratamiento. Sonnumerosaslasguíasdeprácticaclínica,tantonacionales(86,88,162),como internacionales (7476, 82, 84, 127, 137, 157, 180, 181), que recogen una clasificación o estadiaje para instaurar el tratamiento oportuno, así como, recomendacionesparaprevenirla. El objetivo del tratamiento debe estar dirigido a eliminar el dolor, controlar la infeccióndelostejidosblandosydelhueso,yevitarodisminuirlaprogresiónde lanecrosisósea(18,151,157).
INTRODUCCIÓN MªSacramentoBocanegraPérez 43 Realmenteesunapatologíadedifíciltratamiento,conunamayorincidencia,en pacientes que suelen tener una calidad de vida previamente limitada por enfermedadesoncológicas.Porello,eltratamientoconservadoromínimamente agresivopareceser laconductamásrecomendable(75). Entodoslospacientesdeberíainiciarseuntratamientoconservadoryenfunción delarespuestaaltratamientoylaprogresiónaestadiosposterioressemodificará la actitud terapéutica. Así, según los estadios que propone Bagán (88), la propuestadetratamientosería(182): EstadioI Colutoriodiarioconclorhexidinaal0,12%+seguimiento. EstadioII IIa. Colutorio diario con clorhexidina al 0,12% + antibioterapia + analgésicos+seguimiento. IIb. Colutorio diario con clorhexidina al 0,12% + antibioterapia + analgésicos+cirugíaconeliminacióndelazonadenecrosisósea. EstadioIII Colutorio diario con clorhexidina al 0,12% + antibioterapia + analgésicos+Cirugíaampliaconreseccionesóseas. Esimportanteestablecerunaestrictahigieneoralyrecomendarenjuaguescon colutorioy/oaplicacióndegeldeclorhexidinaal0,12%y0,2%,tresvecesaldía. Es aconsejable tomar un cultivo para realizar el antibiograma, antes de iniciar tratamiento antibioterápico, recomendándose el uso de amoxicilina/ácido clavulánico,doxiciclina,obienazitromicinaenelcasodeflorahabitual,durante comomínimo15días(182). EnelcasodeONMporBFsIV,susupresiónnomuestrabeneficiosacortoplazo. ComolosnivelesdeBFsenhuesopermanecenaltosduranteaños,losriesgosy beneficios dela supresióndebenservalorados poreloncólogo(18,77).Otros autoresaconsejanlasupresióndelosBFssiapareceONM,quedandoacriterio del clínico su posterior reintroducción, en caso de enfermedad ósea activa, valorandoelriesgo/beneficio(183).
INTRODUCCIÓN Osteonecrosisdelosmaxilaresasociadaabisfosfonatos 44 En la ONM por BFs VO la supresiónha sido asociada a una mejoría clínica e inclusoasuresoluciónespontánea,porloqueesaconsejablerealizarla,porlo menosdurante612meses(18,151,157). Harper y cols (187) proponen en los casos de ONM asociada a BF VO, la suspensióndelBFyeltratamientoduranteunperiodomáximodedosaños,con dosis bajas (20 mg diarios sc) de teriparatida (hormona paratiroidea humana recombinante(rhPTH)(134),queesunahormonaanabólicaóseaqueestimula laregeneracióndelhueso. Marxycols(151)recomiendanlaabstenciónquirúrgica,basandosutratamiento, enelusoprolongadodeantibióticosyenjuaguesoralesconantimicrobianos. Magapoulos y cols (183), comprobaron que en los paciente a los que se les suprimíanlosBFsVOdurante6mesesysetratabanquirúrgicamentedemanera conservadora, combinando con un tratamiento de antibiótico y enjuagues, presentaban una resolución completa del caso, sin recurrencias; siendo éstas más frecuentes, si nosesuspendíanlosBFs VO,o su retirada era menor a 6 meses.LasuspensiónexclusivadelosBFsVO,juntocontratamientomédicosin cirugía,solosuponíaunaestabilizaciónoligeroalivio,peronolaresolucióndel cuadro. Y el uso exclusivo de antibióticos, suponía la progresión de la enfermedad. Con el tratamiento quirúrgico existe un alto riego de recidiva, pero es difícil mantener a un paciente con tratamientos analgésicos y antibióticos durante periodosprolongados,cuandoeliminandolazonanecrótica,lossíntomasmejoran odesaparecenalmenosduranteuntiempo(182). Laslesionessubsidiariasdetratamientobajoanestesialocalserían: Maxilar:lesionesmenoresde2cmyquenocomprometanestructurasanatómicas vecinas(senomaxilarofosasnasales). Mandíbula:lesionesmenoresde2cmyquenocomprometanlacorticalinterna enprofundidad. Lasmodalidadesdetratamientodemenoramayoragresividadson: · Curetaje:consisteenlaremocióndelasesquirlasdehuesonecróticoque perforanlamucosaqueloscubreyfavorecenlaaparicióndeerosionespor elrocecontinuado
INTRODUCCIÓN MªSacramentoBocanegraPérez 45 · Secuestrectomía: el secuestro óseo es un fragmento necrótico que se encuentra total o parcialmente desprendido del hueso adyacente o circundante.Estatécnicaeliminaeltejidonecróticodesprendido,sinactuar sobreelhuesosubyacente,salvoligerolegradodelmismo. · Desbridamiento: con anestesia local o general en función del tamaño y localización de la lesión. Tras incisión mucosa y despegamiento mucoperióstico, se realiza la remoción del tejido necrótico con pieza de mano, fresa de tungsteno y abundante irrigación hasta llegar a hueso viable,aunqueesdifícildeestablecerellímitedetejidosano.Secierrala heridaconlautilizaciónonodecolgajosmucosos(182). En pacientes conONM por BFs yfístulas a nivel cutáneo, planteamos en una publicaciónreciente(185),laposibilidaddeuntratamientoconservadormediante larealizacióndecuraslocales.Enestospacientes,juntoalaadministraciónde antibioterapia por vía general y colutorios antisépticos, según las recomendaciones de los comités de expertos(7478) (86), hemos añadido ala estrategia de tratamiento, la irrigación con antibiótico (ciprofloxacino) y la aplicación local de un hidrogel (NuGel®), obteniendo como resultado, la desaparicióndeldolorydelafistulización,muyútilparalamejoríadelesiones, hastapoderrealizarlesuntratamientodefinitivo. Adornato y cols (186, 187) proponen una modalidad de tratamiento alternativo para las ONM refractarias al tratamiento con antibióticos, enjuagues y desbridamientoslocalesmenores.Consistenteenunacombinaciónderesección marginallimitadaalhuesoalveolaryconcentradodeplaquetasenriquecidocon factores de crecimiento (PDGFs), con resultados favorables, incluyendo la cicatrizacióncompletaenlamayoríadelospacientes. Vescovi(188)presentócomoopciónterapéuticalacirugíaconláser(YAG(2.940 nm)láser,1.25W,15Hz,5aplicacionesde1minuto),considerándolaváliday máseficazenlasprimerasetapas,queunaterapiasólomedicamentosa. Engroffycols(189)presentaronlacompletaresolucióndeuncaso,tratadocon desbridamientoytransferenciadetejidolibre.
INTRODUCCIÓN Osteonecrosisdelosmaxilaresasociadaabisfosfonatos 46 El tratamiento quirúrgico de las lesiones avanzadas de ONM (estadio III) está siendobastantediscutido.Algunosautores(190)describenempeoramientodela exposición ósea yotros lo desaconsejaninicialmente a favor de un tratamiento másconservador(151). Variosautores(191,192)publicansusexperienciasentratamientosconcirugías óseasmásextensasconaltatasadeéxito. Larespuestaaltratamientoquirúrgicoradicalesmenospredeciblequeenotros casos de necrosis ósea, como en la radioterapia o en la osteomielitis (76). El objetivoeserradicareltejidonecróticohastahuesoviable,límitequeseaprecie bienmacroscópicamente.Eltratamientoconsisteenunaresecciónsegmentaria óseaounaostectomíamarginaldependiendodelaextensióndelaONM(182). Lareconstrucciónconplacadetitaniodeldefectoóseopareceserválida,perono seconocenlosefectosalargoplazodeestosmaterialesenáreasafectadaspor BFs,nilosefectosdelareconstrucciónconinjertosdehuesovascularizadoono, porque se desconoce si el hueso donante puede desarrollar necrosis en el receptor(76). AbuId y cols (193), sobre 78 pacientes tratados con antibióticos, realizaron tratamientoquirúrgicoconvencionalen54pacientes(69,2%).En22(28,2%)fue necesario un tratamiento quirúrgico más radical, en 4 de ellos una resección segmentaria con reconstrucción con placas de titanio, en 18 una resección marginalyenunoserealizóuninjertodecrestailíacaparalareconstrucción.El tratamientoresultóefectivoen19delos22pacientesEstosautoresrecomiendan, quelaresecciónseacompletahastahuesoviableyserealiceuncierrehermético delostejidosblandosdealrededor. La efectividad de la terapia con oxígeno hiperbárico no está muy clara, ni demostradahastaelmomento(76,193),algunosautores,consideranquenoes efectivaenlimitarlaprogresióndeesteproceso(4,71,77,78,145,159,165), aunque se ha descrito algún caso, de desaparición del dolor con el uso de oxígenohiperbáricoasociadoaantibióticos(194). Petrucci (195) aportó buenos resultados combinando ozonoterapia, con antibióticosycirugía,aunque,sobreunapequeñamuestradepacientesconMMy ONM.
INTRODUCCIÓN MªSacramentoBocanegraPérez 47 7.PREVENCIÓN Laimportanciadelasmedidasdeprevenciónhasido muydestacada(87,158, 196, 197). Un estudio prospectivo (198), mostró una disminución el riesgo de ONM, después de la aplicación de procedimientos dentales preventivos, y fue apoyadoporotro(199),queencontróunareducciónsignificativaenlaincidencia deONM,trasunprogramapreventivodental. Corso y cols (200), publican una disminución del riesgo de ONM, cuando se reduce la frecuencia de administración de los BFs, en pacientes con mieloma múltiple. LaAcademiaAmericanadeMedicinaOral(AAMO)(78),laAAOMS(164),laADA (82),laASBMR(74)ylaCAOMS(84)concluyen,quelasmedidasdeprevención sonelmejorenfoqueanteestapatología,yquelacoordinacióndelaatención médicaydentalesimportante,paraprevenireldesarrollodeONMypromoverla saludoraldeestosenfermos. Para hacer recomendaciones preventivas hay que diferenciar tres grupos de pacientessegúnHansenycols(92)(Tabla7).
INTRODUCCIÓN Osteonecrosisdelosmaxilaresasociadaabisfosfonatos 48 Tabla7.MedidaspreventivasparapacientestratadosconBFs(92). Pacientes Tratamientos(medidaspreventivas) Grupo1:losquevan acomenzarel tratamientoconBFs. Tratar infecciones orales activas, cordales impactados, eliminardientes norestaurables ylosperiodontalmente muy comprometidos. Visitas odontológicas/ 6 meses. 2 tartrectomías/año.Endodonciasyrestauracióndecaries Grupo2:pacientes sinONMen tratamientoconBFs <3mesesdeterapia=tratamientoquegrupo1 >3mesesdeterapia:evitarprocedimientosquirúrgicos (endodoncias, raspajes y desbridamientos). Dar antibióticos sistémicos. Exodoncias suaves con poca manipulaciónóseayseguimientohastacuración. Grupo3:Pacientes conONM. =quegrupo2con>3mesesdeterapia.Diagnósticocon TC.Extirpacióndehuesonecróticoconmínimotrauma. Clorhexidina 0,12%, o enjuagues de H2O2. Antibióticos en monoterapia o combinada. Analgésicos. Rebase blandodeprótesis.DiscontinuareltratamientoconBFs hastamejoría. Anivelnacional,sehanpublicadoalgunosdocumentosdeconsenso,promovidos porelprof.Bagán(8688)yotrospordiferentessociedadescomolaSECOM(85). Bagánycols(88)publicaronunprotocoloparalospacientesquevanainiciarun tratamiento con BF IV y realizaron una serie de recomendaciones preventivas diferenciandoentreBFsVOoIV(8688,201): ANTESDEINICIARELTRATAMIENTOCONBFS SilospacientesvanarecibirBFsVO,norequierenningunamedidaespecialde prevención previa a su administración, sólo revisiones periódicas de su salud bucodental. Si los pacientes van a recibir BFs IV, si deben realizar un protocolo estandarizado de revisión bucodental y por la necesidad de coordinar la
INTRODUCCIÓN MªSacramentoBocanegraPérez 49 informaciónentreestomatólogo/odontólogo/cirujanomáxilofacialquevanarevisar lacavidadoral,conlainformacióndeloncólogo/hematólogo/urólogo/etc.quevan atratarlaneoplasiadelpaciente,sehanrealizadounashojasderevisiónbucal ydederivaciónqueconstandetrescopias:unaparaelespecialistaquetratala patología primaria, otra para elespecialista que realiza la revisión bucal y una última para el especialista que realiza los tratamientos bucales que fueran necesarios. Losobjetivosquesepretendenconeldocumentoderevisiónbucalson:facilitarla recogida de los datos necesarios para la evaluación del paciente; unificar las revisioneseinformesyunificarlasrecomendacionesdeltratamientoodontológico másadecuadoparaelpaciente. Lasrecomendacionespararealizarlarevisiónson:unaexploracióndentalpara detectar posibles focos deinfección,tanto ya existentes como potenciales; una exploración periodontal y periimplantaria; identificar posibles factores irritativos, quepuedanprovocarulceracionesmucosasconexposiciónósea,yexploración delasmucosas.Además,sedeberegistrarlarealizacióndepruebasdiagnósticas complementarias,comoortopantomografíasoradiografíasperiapicales. Los objetivos del documento de derivación de pacientes son: informar del resultadodelarevisiónefectuada,delostratamientosrecomendadosyregistrar eltratamientorealizadofinalmente.Sirequieretratamientoquirúrgico,eloncólogo deberádecidir,siesposible,retrasareliniciodelaadministraciónhastaelcierre de la herida, que según Ruggiero y cols (157) recomiendan que sea de 4 a 6 semanas. Habrá que realizar tratamiento conservador siempre que sea posible, yante la necesidad de tratamiento quirúrgico, el paciente deberá firmar previamente, un consentimientoinformadoescrito,especificandoqueselehainformadodeesta posiblecomplicación. DURANTEELTRATAMIENTOCONBFSyconelniveldeevidenciadisponible actualmente,lasrecomendacionesson(162):
INTRODUCCIÓN Osteonecrosisdelosmaxilaresasociadaabisfosfonatos 50 SilospacientestomanBFsVO: Conmenosdetresañosdetratamientoysinfactoresderiesgo: 1.Losespecialistasdelasaludoralpodránrealizarcualquiertipodetratamiento quirúrgicoyrehabilitador(implantología)querequierasupaciente. 2. Se deberá obtener un consentimiento informado que añada a los riesgos propiosdecadacirugía,laONMenrelaciónconlaingestadelBFVO. 3.Sedeberácontrolarperiódicamente(almenosanualmente)elestadodesalud oral. Con menos de tres años de tratamiento, con factores de riesgo (administraciónconcomitantedecorticoides,edadporencimadelos70años): 1.Seríarecomendable,silascondicionesclínicaslopermiten,lasuspensióndel medicamento durante un periodo de tres meses antes de la realización de cualquiertipodecirugíaoral. 2. La reincorporación del tratamiento se realizará cuando la cicatrización de la cirugía efectuada haya concluido. En el caso de la cirugía implantológica se recomiendaunplazomínimodetresmeses. 3.LadeterminaciónsanguíneaenayunasdeltelopéptidoCterminaldelcolágeno tipo I (sCTx), que con valores superiores a 150 pg/mL, permitiría realizar cualquiertipodecirugíaconmínimoriesgoysinlanecesidaddesuspenderelBF. Sinembargo,esteparámetroprecisademayorevidenciacientíficaparaconfirmar suvalidez. 4.Aunqueesposible,quelacirugíaenelmaxilarsuperiortengaunasignificativa menorincidencia de osteonecrosis, esto seencuentrapendientede unamayor evidenciacientífica,porloquenopodemosafirmarquelasactuacionesagresivas sobreelmaxilarnoincrementenelriesgodeONMenesalocalización. 5.Sedebeobtenerunconsentimientoinformadoqueañadaalosriesgospropios decadacirugía,laONMenrelaciónconlaingestadelBFVO. 6.Controlarperiódicamente(almenosanualmente)elestadodesaludoral. Conmásdetresañosdetratamiento,conosinfactoresderiesgo: 1.Lasmismasrecomendacionesqueenelgrupoprecedente.
INTRODUCCIÓN MªSacramentoBocanegraPérez 51 RecientementeeldoctorSosa(126)hacoordinadounconsensodelaSociedad EspañoladeInvestigaciónÓseaydelMetabolismoMineral(SEIOMM),conotras sociedades relacionadas con el metabolismo mineral óseo. Este panel de expertosconsidera,quenohayevidenciacientíficasólidaqueavalelautilización delsCTXcomomarcadorderiesgodeONM,yhanelaboradounalgoritmoparael manejo de los pacientes que reciben BFs a dosis de osteoporosis,en el cual, utilizan la edad >70 años, la presencia de fracturas previas y elTscore, para valorarsiprocedesuspenderelBF,anteunpacienteconnecesidaddecirugía dentoalveolar(Figura10). Ladensitometríaósea(DXA)esunapruebaparadeterminarladensidadmineral ósea. El estudio de las densitometrías a lo largo de un periodo de tiempo determinado, permite estudiar la evoluciónde la pérdida de calcio, elaborar un pronósticoyporlotanto,hallarelumbraldefractura,permitiendolostratamientos preventivoscorrespondientes.Losresultadosgeneralmenteseexpresanendos medidas, el Tscore yel Zscore. Los escores indican la cantidadde densidad mineral del hueso variando del promedio. Resultados negativos indican menor densidadósea,ypositivomayor. ElTscoreesunacomparacióndeladensidadpromediomineraldelhueso(DPH) delpaciente,coneldeunapersonasanade30añosdelmismosexoyetnia.Ese valoresusadoenhombresymujerespostmenopáusicasdemásde50años,ya quehacemejorprediccióndelriesgodefuturasfracturas. LoscriteriosdelaOrganizaciónMundialdelaSalud(OMS)son(202): NormalesunTscorede1,0omayor Osteopeniasedefinecomo1,0ymayorque2,5 Osteoporosissedefinecomo2,5omenor,significandounadensidadóseaque esdosymediolasdesviacionesestándarpordebajodelamediadeunamujerde 30años. El Zscore es el número de desviaciones estándar de un paciente con DPH diferentedelpromediodeDPHporsuedad,sexo,etnia.Estevaloresusadoen mujerespremenopáusicas,hombresconmenosde50años,yenniños. Elpanel(126),consideraqueenlospacientesqueestántomandoBFsadosis para el tratamiento de osteoporosis, durante menos de tres años y no tengan
MATERIALYMÉTODO Osteonecrosisdelosmaxilaresasociadaabisfosfonatos 58 MATERIALYMÉTODO
MATERIALYMÉTODO MªSacramentoBocanegraPérez 59 MATERIALYMÉTODO POBLACIÓNYMUESTRA Enesteestudiohemosllevadoacabounavaloracióndetodoslospacientesque fueron remitidos al Servicio de Estomatología, Cirugía Oral y Máxilofacial del ComplejoHospitalarioUniversitarioInsularMaternoInfantil,entremarzode2007 ydiciembrede2009,consospechadeONMenrelaciónconBFs,oporpresentar patología dental y tratamiento de larga evolución con BFs. Revisamos 60 pacientesyconfirmamoseldiagnósticodeONMen38casos,queseleccionamos comomuestradeestudio. La procedencia de estos pacientes fue de los Servicios de Oncología, Hematología, Urología, Unidad Metabólica Ósea y Paliativos del Hospital Universitario Insular de Gran Canaria y del Servicio de Cuidados Paliativos y Sección de Cirugía Oral y Máxilofacial del Hospital Universitario Dr. Negrín. TambiéndelasUnidadesBucodentalesdeAtenciónPrimariadeGranCanariay degabinetesdentalesprivados. Utilizamoscomocriteriosdeinclusión,losdelaAAOMS(75,76):1.Tratamiento actualoprevioconBFs;2.Presenciadehuesonecróticoexpuestoenlaregión máxilofacialquepersistemásde8semanas;y3.Ausenciaderadioterapiaenlos maxilares. Modificados posteriormente por Bagán en 2008 (160), considerando que la presencia de fístulas, sin exposición de hueso necrótico es un estadio incipientedeONM. Seexcluyeronalospacientesconafectaciónneoplásicadelosmaxilares. RECOGIDADEDATOSYVARIABLESANALIZADAS Datosclínicosycuestionario. A todos los pacientes que participaron en nuestro estudio, se les realizó una historiaclínicacompletayexploraciónfísicageneral.Enlamisma,seefectuóun especialénfasisenaquellosfactoresderiesgo,enfermedadesymedicaciónque pudieratenerinfluenciasobreelmetabolismomineralóseo. Antesdeefectuarelcuestionariodesaludgeneralyodontológico,seprocedióa realizarunarevisióndesuhistoriaclínicaexistenteenelarchivodelhospital,para comprobarsudiagnósticoprimarioypruebasrealizadastantodesdeelpuntode
MATERIALYMÉTODO Osteonecrosisdelosmaxilaresasociadaabisfosfonatos 60 vistabucal,comooncológicoymetabólicoóseo,dependiendodelaprocedencia delospacientes. SelescitabaenelServiciodeMaxilofacialantesdelas9henayunas,yseles pedía el nombre de los medicamentos que tomaban, los informes médicos, analíticas, y radiografíasrecientes que tuvieran, así como las prótesis dentales queutilizaban. Elpersonaldeenfermeríaleshacíalaextraccióndesangreylarecogidadela muestra de orina. Tras el desayuno, se les realizaba en la Unidad Metabólica Ósea(UMO):ladensitometría(DXA)decolumnaycadera,losultrasonidos(QUS) decalcáneo, lamedicióndetalla,pesoyenvergaduradelpaciente. Posteriormente, regresaban al Servicio de Maxilofacial para efectuar el cuestionario diseñado al efecto (ANEXO 1), donde se registraban datos de su historiaclínica,odontológicayexploraciónoral;ysieranecesario,selesrealizaba un cultivo o biopsia, una ortopantomografía, fotografías y petición de pruebas complementarias(radiografíaslateralesdecolumnadorsolumbar,gammagrafía y/oTCdemaxilares). Porúltimo,selesdabanconsejosdehigieneyhábitossaludables,selesponía tratamientomédico y si procedía,selespautaban curaslocales diarias u otros tratamientosnecesarios,enelserviciodecirugíamaxilofacial. También se les explicaba en qué consistía su patología de ONM si la presentaban, y las recomendaciones a seguir para el tratamiento dental, periodontaloprotésicoqueprecisaban.
MATERIALYMÉTODO MªSacramentoBocanegraPérez 61 Variablesanalizadas: Pruebasanalíticas En sangre se les valoraba la serie roja, blanca, plaquetar, la velocidad de sedimentación y un estudio básico de coagulación. También se les pedía: parámetros bioquímicos, TSH, Vitamina D (25hidroxicolecalciferol), proteinogramaymarcadoresdelmetabolismoóseo(Tablas811).Enmuestrade orina(micciónaislada)semedíanlosvaloresdecreatinina,calcioyfósforo. Tabla8.Hemograma.Unidadesdemedidayreferencia. Tabla9.Hemostasia.Estudiobásicodecoagulación.Unidadesdereferencia TiempodeProtrombina(TP) seg ratio ÍndicedeQuick % 80130 SerieRoja Hemoglobina g/dL 12.016.0/13.018.0 Hematíes 106/µl 3.705.10 Hematocrito % 36.046.0/37.049.0 VCM fL 80.099.0 HCM pg 26.0035.00 CHCM g/dL 31.037.0 ADE % 11.514.5 SerieBlanca Leucocitos 10 3/µL 4.5010.80 Neutrófilos % 40.074.0 Linfocitos % 19.048.0 Monocitos % 3.410.0 Eosinófilos % 0.005.00 Basófilos % 0.01.5 Serieplaquetar Plaquetas 10 3/µL 140.0400.0 VPM fL 6.411.1 Velocidaddesedimentación VSG mm 419
MATERIALYMÉTODO Osteonecrosisdelosmaxilaresasociadaabisfosfonatos 62 Tabla10.Bioquímicageneral.Análisisdesuero.Unidadesdereferencia BIOQUÍMICAGENERAL UNIDADDE MEDIDA RANGODEVALORES (Mujer/Hombre) Glucosa mg/dL 70110 urea mg/dL 10.050.0 Creatinina mg/dL 0.601.50 Ácidoúrico mg/dL 2.67.2 Proteínastotales g/dL 6.48.4 Colesteroltotal mg/dL 120250 ColesterolHDL mg/dL 45.075.0 ColesterolnoHDL mg/dL 0.0185.0 ColesterolLDL mg/dL 0.0155.0 Triglicéridos mg/dL 30.0200.0 Sodio mM/L 135145 Potasio mM/L 3.55.1 Calciototal mg/dL 8.510.5 Fósforo mg/dL 2.54.9 GPT(ALT) U/L 0.034.0 GOT(AST) U/L 5.037.0 GammaGT U/L 0.055.0 Fosfataácidatartratoresistente. U/L 0.03.3 TSH mUI/L 0.3405.600 Vit.D(25hidroxicolecalciferol) ng/mL 12.054.0 Tabla11.Metabolismoóseo.Unidadesdereferencia. METABOLISMOÓSEO UNIDADDEMEDIDA RANGODEVALORES (Mujer/Hombre) Betacrosslaps ng/mL 00.57/00.3 Osteocalcina ng/mL 1143 ♀Premenopáusica:1143 Postmenopáusica:1546 PTHintacta(parathormona) pg/mL 1588 P1NP (propéptidoaminoterminal) ng/mL ♀Premenopáusica<30.1 Postmenopáusica<37.1 ♂de51a70años<36.4
MATERIALYMÉTODO MªSacramentoBocanegraPérez 63 Paralosvaloresdecalcioyfósforourinariosnoexistenvaloresdereferenciapara muestrasaisladas.Launidaddemedidafuemg/dL. Aparatología(paralamedicióndelosvaloresanalíticos): §HematimetríayHemostasia: o CoulterLH750/BeckmanCoulter.Test1 THL §Bioquímicageneral: o AnalizadorOlympusAu2700.CE §ColesterolLDL:FórmulaFriedewald: o CLDL(mg/dl)=Ctotal–CHDL –(CVLDL=TG/S) §Proteinograma: o Hydrass(casaSebia):realizalamigraciónelectroforética o Hyris2(casaSebia):realizalalecturadensitométrica §BioquímicadeOrina: o AnalizadorOlympusAu2700 §TSH: o UnicellDxi800(BeckmanCoulter) §VitaminaD325hidroxicolecalciferol: o Cobas®E411(Roche)(desdejunio2009) o Liaison(Diasorin)(hastajuniodel2009) §Betacrosslaps:(porelectroquimioluminiscencia): o Cobas®E411(Roche) §Osteocalcina:(porelectroquimioluminiscencia): o Cobas®E411(Roche) §PTH(porelectroquimioluminiscencia): o UnicellDxi800(BeckmanCoulter) §PINP(porelectroquimioluminiscencia): o Cobas®E411(Roche). §Paracorregirelcalcioséricoenfuncióndelasproteínastotales,se aplicólafórmuladeParfitt(207): o Calciocorregido:calcioprevio/0,55+proteínastotales/16
MATERIALYMÉTODO Osteonecrosisdelosmaxilaresasociadaabisfosfonatos 64 ExploraciónOral: Se realizó en equipo dental, con buena iluminación, espejo plano y sondas dentales.Paraeldiagnósticodecaries,laexploración detodoslospacientesfuellevadaacaboporelmismo profesional,paraqueloscriteriosfueranuniformes.Se siguieron los criterios tradicionales de diagnóstico de caries(208):seconsiderócariescuandolasuperficie estaba cavitada, si había un punto blanco como evidencia dela desmineralización subsuperficial, o si se apreciaba un reblandecimiento en la zona por penetración o raspado del esmalte con la sonda de exploración. Desde el punto de vista estadístico, se entiende por caries clínica, una cavidad cuya existencia puede diagnosticarse mediante examenpracticadoconespejobucalysonda.Excluimosdeliberadamenteporno poder diagnosticarse con absoluta certeza, las fases de caries dental que precedenalacavitación,asícomootrasalteracionessemejantesalasprimeras fases de caries entre las que figuran: Manchas blancas o crétaceas, manchas discrómicas o rugosas y fosas o fisuras del esmalte, coloreadas y duras, que retienen la sonda, pero no presentan reblandecimiento apreciable del fondo, esmaltesocavado,nisolucionesdecontinuidadensusparedes. Se estudióla prevalencia de caries. Para determinarlaintensidad utilizamos el índiceCAODquecorrespondealpromedioporpersona,dedientespermanentes careados(C),ausentesacausadecaries(A),uobturados(O). Aunque tienelimitaciones: C: variaciones del criterio diagnóstico; A: por caries, enfermedad periodontal,protésica, etc.;O:no criterio estandarizado; materiales operatorios modernos que dificultanlaexploración (composites, selladores).No seconsideraelnúmerodedientesenriesgo. Para el sondaje de los dientes, utilizamos una sonda de exploración fina y afilada, limpiando previamentelassuperficiesoclusalesconaguay secándolasconaireapresión.Lasondadebía
MATERIALYMÉTODO MªSacramentoBocanegraPérez 65 manejarse con movimiento suave y presión ligera, colocándola perpendicularmente al surco o fisura y deslizándola a lo largo de ella. Si el extremo de la sonda penetra en el fondo, debe observarse si presenta o no resistenciaalretirarla,esdecir,siquedaretenida,locualindicaríapresenciade caries. Tambiénselesmidió: · Phsalival,contirasdepapel(MachereyNagel ® ). · Índicegingival(IG).FueelaboradoporLoëySilnessacomienzosdelos años 1960 y mide la salud de la encía en las superficies mesial, distal, vestibularylingualdecadadiente,atravésdeunaescalade0a3.Los valoresson:0,encíasana;1,ligerainflamaciónsinhemorragiaalsondaje; 2, inflamación moderada con hemorragia al sondaje, y 3, inflamación acusada con hemorragia espontánea. Pueden utilizarse dientes índice, comoporejemplolosdientesíndicesdeRamfjörd(16,21,24,36,41,44).El IGseobtienesumandotodaslaspuntuacionesydividiendoporelnúmero desuperficiesobservadas(209). · Índicedeprácticadehigienedelpaciente(PHP).Midelacapacidaddeun individuoparaeliminarplacabacterianaytienemásbienfinesclínicosque epidemiológicos. Para su cálculo, se divide el diente en 4 superficies (mesial,distal,vestibularylingual)yseanotalapresenciaonodeplaca previamenteteñidaconsoluciónreveladora.Alfinal,secuentaelnúmero desuperficieslibresdeplaca,sedivideporeltotaldesuperficiesexistentes ysemultiplicapor100(209). Medicióndeladensidadmineralósea(DMO) LaDMOsemidióencolumnalumbaryenlaextremidadproximaldefémurconun densitómetro Hologic QDR 4500 Discovery ®, Hologic Inc ®. Waltham, USA. Todas las mediciones fueron efectuadas por el mismo técnico por lo que no existenvariacionesinterobservador.Elcoeficientedevariaciónennuestrocentro esdel0.75±0.16%conunrangoqueoscilaentre0.61.13%(210).Losvalores deTscorefueroncalculadosapartirdelosvaloresdenormalidadpreviamente establecidosparalapoblaciónespañola(211)yfueronobtenidosporlafórmula:
MATERIALYMÉTODO Osteonecrosisdelosmaxilaresasociadaabisfosfonatos 66 Tscore=(valorobservadoenelpacientevalorteóricodelpicodemasaósea)/ desviacióntípicadelpicodemasaósea. También se estimaron los parámetros ultrasonográficos: velocidad del sonido (SOS), atenuación ultrasónica de banda ancha (BUA), su derivado(QUI) en el calcáneo. Para ello, utilizamos un ultrasonógrafo de calcáneo Sahara (R) , Hologic (R) .Lasdeterminacionesserealizaronenelcalcáneodelpiedominante. Comovaloresdereferenciadenormalidad,paraelcálculodelTscore,delBUA, SOSyQUI,seutilizaronlosobtenidosporelgrupodetrabajoenultrasonidosy metabolismomineraldelaSEIOMM,elgrupoGIUMO(212). Radiología Todoslospacientesdelestudiofueronsometidosaradiografíaspanorámicaspara estudioocontroldelaslesionesenboca.Laaparatologíausadaseencuentraen el Servicio de Cirugía Máxilofacial y Estomatología del Hospital Universitario Insularysuscaracterísticassonlassiguientes: · AparatologíadigitalcasaSATELECXmindpanoD+ · SoftwareDIGORADfW2.5R1(Windows) AtodoslospacientesselesrealizóunaRadiografíalateraldecolumnadorsaly lumbar,centradaenD7.Paraestablecerlaexistenciadefracturavertebral,se aplicaronloscriteriosdeGenant(213). Fotografías ParalasfotografíasdelaslesionesseutilizóelKitOlympusMédicoDental: · CuerpoRéflexE510 · ObjetivoZuikoDigital50mmf/2 · JuegodeFlashanularSFR11conFC1yRF11 · AnilloadaptadordelflashFR1paraMacro50mm TratamientoconservadordelaslesionesdeONM Eneltratamientodealgunospacientes,juntoalaadministracióndeantibioterapia por vía general y colutorios antisépticos, según las recomendaciones de los comités de expertos (7478, 86), añadimos a la estrategia de tratamiento, la
MATERIALYMÉTODO MªSacramentoBocanegraPérez 67 irrigaciónconantibiótico(ciprofloxacino)ylaaplicaciónlocaldeunhidrogel(Nu Gel®),siendoelprotocolodecura(185): •Lavadodelaslesionesconsuerofisiológico. •Irrigacióncon4mililitrosdesoluciónparaperfusiónintravenosadeciprofloxacino 2 miligramos/mililitro de la casa Normon, que se deja actuar 24 minutos aproximadamente •Aplicacióndehidrogelconalginato(NuGel®)directamentedentrodelafístula, conlaboquillaaplicadordeltubo.ElNuGel®esungelamorfohidroactivoque contienealginatosódico,elcual,estáindicadoparaeldesbridamientoyreducción del exudado de úlceras y para el tratamiento de úlceras crónicas, en todos lo estadosdecicatrización. Estascurasserealizarondiariamentehasta lamejoríadesintomatologíadelpaciente,o hasta conseguir el cierre de las fístulas oralesycutáneas.Enocasiones,sepautaba tresvecesporsemanaeinclusounavezpor semana por condicionante del paciente, comolugarderesidencialejosdelcomplejohospitalario,ograndificultadparael desplazamiento,entalcaso,lascurasdiariasfueronrealizadasporunfamiliardel paciente,conrevisionessemanalesenelservicioparacomprobarlaevolución. Enochopacientesañadimosenlaestrategiadetratamientoquirúrgicolocal,el usodeconcentradoautólogodeplaquetas(APC + ),enriquecidoconfactoresde crecimiento con el sistema SmartPREP 2 de Harvest®, que produce niveles aumentadosdeplaquetasviables4vecesomásporencimadelosbasales,con elfindeacelerarlacuracióndelaherida. Estesistemapuedemejorarlascaracterísticasdemanejabilidaddelmaterialde injerto,facilitarlafijacióndelmismoenlazonaquirúrgicayayudaraoptimizarlas condicionesdecuración.Ademásofrecevelocidad,rendimiento,resultadosfiables ymayorconfianzaaleliminarlaaleatoriedaddelosotrossistemas. EnnuestrospacientessehanutilizadolosPacksdeprocedimientoAPC20,que suministran3mldeAPC + .
RESULTADOS Osteonecrosisdelosmaxilaresasociadaabisfosfonatos 74 metotrexato en el 9,6%; Otros: vincristina, doxorubicina, carmustina, taxol, gemcitabina,capecitabina,ácidofolínico,oxaliplatino,utefosmegestrol. DospacientesestabanentratamientoconTrastuzumab(Herceptin®)yunocon interferon. Hormonoterapiaseencontróenel51,6%delospacientesoncológicos,aunquede forma presente estaba en el 29% de los casos. Los fármacos más utilizados fueron bicalutamida (Casodex®) en 12,9% de los hombres y anastrozol (Arimidex®)en 12,9%delas mujeres. Otros: triptorelina (Decapeptyl®),letrozol (Femara®), fulvestrant (Faslodex®), examestano (Aromasil®) y tamoxifeno (Nolvadex®). Esteroideshabíantomadoel26,3%delamuestrayestabantomándoloel39,4% delospacientes,porlotanto,untotalde65,7%pacientes,tomóesteroidesde forma concomitante a BF. El más utilizado fue la prednisona en el 72% y dexametasonaenel28%. Los analgésicos que tomaban fueron muy variados, en función del dolor que presentaban por su enfermedad principal: paracetamol (31,5%), ibuprofeno (23,6%), gabapentina (21%), metamizol (18,4%), morfina (18,4%), fentanilo (13%), aceclofenaco (13%), Otros: oxicodona, tramadol, diclofenaco,piroxicam, naproxeno sódico, dexketoprofeno trometamol, estreptoquinasaestreptodornasa eindometacina. Tranquilizantes tomaban el 68,4% de la muestra. Los más usados fueron el lorazepam (23%) y el alprazolam (23%). Otros: diazepam, bromazepam y halazepam. Un 10,5% delos pacientes tomaban tratamiento parala depresión: citalopram, sertralina y paroxetina. Y un 10,5% tratamiento para el insomnio: zolpidem y brotizolam. Enlastablas18y19sedescribenlosBFsutilizados,separándolossegúnsila patologíadebasefueoncológicaonooncológica. En el 80,6% de los pacientes oncológicos, el primer BF utilizado fue el ácido zoledrónico,enel12,9%fueelsegundoyenel6,4%fueeltercerBFutilizado. EnlospacientesnooncológicoselBFmásutilizadofueelalendronato(85,7%).
RESULTADOS MªSacramentoBocanegraPérez 75 Eltiempopromediodeduracióndeltratamientosóloconácidozoledrónicofuede 24,5meses(951meses)yconalendronatofuede88,8meses(32176meses). Ladosistotalrecibidaporlospacientesentratamientosóloconácidozoledrónico fuecomopromediode102,7mg(36204mg),mientrasque,losquerecibieron sóloalendronatotomaroncomomedia25.428,3mg(8.96051.970mg),(tablas 20y21). Los pacientes que estuvieron en tratamiento con pamidronato previo al zoledronato recibieron una dosis promedio de 1.980 mg (1.0803.510 mg) de pamidronatoy164,6mg(136228mg)dezoledronato. El tiempo promedio, desde el comienzo del tratamiento con BF IV, hasta la aparicióndeONM, fuede25,6meses(951meses).Siendode26,7meses(951 meses)cuandoencontramosalgúnfactordesencadenanteconocido,yde23,8 meses(1640meses)cuandonoexistedichofactor. Eltiempopromediodesdeelcomienzodeltratamientoconalendronato,hastala aparición de ONM, fue de 88,8 meses (32176 meses). La ONM asociada a risedronatoapareciótras26mesesdetratamiento. Atodoslospacientes,selessuspendióeltratamientoconBF,traslaapariciónde laONM,sólodospacientesconneoplasiademamacontinuaronentratamiento conibandronato,durante13y20mesesrespectivamente,porindicacióndesu oncólogo. En la tabla 22 relacionamos por sexo y patologías, el factor desencadenante encontrado.EntodosloscasosrelacionadossóloconBFVO,encontramosfactor desencadenante,yenlosdospacientescondostiposdeneoplasias,noapareció factordesencadenanteconocido. Enlatabla23relacionamosporsexoypatologías,lalocalizacióndelaslesiones deONMyenlasFiguras13y14,vemossudistribución.
RESULTADOS Osteonecrosisdelosmaxilaresasociadaabisfosfonatos 76 Figura13.LocalizacióndelaslesionesdeONM. Figura14.Distribucióndelaslesionesmaxilares. 2;5% 6;16% 30;79% Mandíbula Maxilar Ambos
RESULTADOS MªSacramentoBocanegraPérez 77 Enlatabla 24relacionamosporsexoypatologíaselnúmerodepiezasdentarias que les faltaban a estos pacientes. En ningún caso, encontramos la dentición completa (28 piezas), y justamente, por las pocas piezas que presentabanlos pacientes,eldeterioroperiodontalylasintomatologíadedolorysupuraciónque muchos tenían, se desestimó en algunos casos, la realización de los índices CAOD,gingival(IG)ydeprácticadehigienedelpaciente(PHP). Se determinaron en un 36,8% delos casos, siendo el CAOD promedio enlas mujeresde13yenloshombresde10;elIGpromedioenlasmujeresfuede1,9y enloshombresde1,3yelPHPpromedioenlasmujeresfuede25%yenlos hombresde30%. En la tabla 25 describimos el tratamiento dental conservador que se habían realizadolospacientesenlos últimos3 años,y comprobamosque fueronmuy pocos, los que presentaron motivación en la conservación de sus piezas dentarias, aunque también pudieron influir motivos económicos, debido a las limitadasprestacionesdelserviciopúblicoenodontología. En la tabla 26 relacionamos la localización de la ONM, con el factor desencadenante, siendo las exodoncias múltiples, entre los factores desencadenantesconocidos,lasquetienenunamayorrelaciónconlaaparición deONM. Enlatabla27serelacionalalocalizacióndelaONM,conelprimerBFrecibido, siendomandíbulayzoledronatolamayorfrecuenciadeasociación. Enlatabla28serelacionalalocalizacióndelaONM,coneltiempodeevolución en meses (recuento en diciembre de 2009), siendo 19,39 meses la duración promedioquellevanestospacientesconlaONM,yelmaxilarsuperiordondese encuentraelcasodemáslargaduración. Enlatabla29relacionamoslalocalizacióndelaONM,conelprimersíntomaque presentóelpaciente. Enlatabla 30seexponenlosprincipalessíntomasysignosquepresentabanlos pacientesconONM. En las tablas 31 y 32 detallamos los marcadores bioquímicos de remodelado óseo por patología primaria. Encontramos valores mayores de osteocalcina y P1NPenelgrupodeneoplasias.
RESULTADOS Osteonecrosisdelosmaxilaresasociadaabisfosfonatos 78 Enla tabla33 detallamoslos valoresde bioquímica generaly hemograma por patologías. Encontramos valores promedios de glucemia, elevados en los tres grupos de pacientes, y valores promedios de hemoglobina (HB) y hematocrito (Hto)másbajosenelgrupodeneoplasias. En las tablas 34 y 35 relacionamos los valores densitométricos de columna lumbar,cuello,totaldecaderayultrasonidosdecalcáneoporpatologías. En la tabla 36 mostramos las comparaciones de Tscore por patologías. EncontramosqueelTscoredecuello(media0,06)essignificativamentesuperior enNeoplasiasquelasmediasdeMMyOsteoporosis. Enlosgráficosdel1al6semuestranlosTscoreencolumna,cuello,trocánter, intertrocánter,totalcaderayQUSporpatologías. Enelgráfico7 semuestralafrecuenciadefracturasvertebralesporpatologías. Encontramosfracturasvertebralespatológicasenel52%deloscasos. Enlaortopantomografiaencontramosen13,15%imagenradiolúcidaenrelación conlalesióndeONM;en63,15%imagenradiolúcidayafectacióndealturadel hueso alveolar; en 18,4% también presentaban restos radiculares y en 5,26% ademásteníanfracturamandibular. Eltamañopromediodelaslesiones,apreciadoenlasortopantomografíasdela primeravisita,fuede2,3cm(1,24cm). Serealizaroncultivosen16casos(42,10%),aislándose: Coloniasdeestreptococos: Streptococcusmitis (18,7%), milleri (15,7%), salivarius (5%), sanguis (5%), viridans (5%), constellatus (5%). Colonias de microorganismos gramnegativos: Enterobacter cloacae (21%), Prevotellaspp (21%), Fusobacteriumspp (10%), Bacteroides grupo fragilis (10%), Haemophilusparainfluenzae (10%), Klebsiellaoxytoca (5%), Porphyromonasspp (5%), Morganellamorganii (%%), Eubacteriumlentum (5%), Acinetobacterlwoffii (5%), Eroteusmirabilis (5%), Escherichiacoli (5%). Otros: Estafilococcusaureus (5%)y Candidaalbicans (5%). Se realizaron biopsias en 12 casos (31,5%), siendo el informe habitual de anatomía patológica: mucosa oral que presenta hiperplasia epitelial, fibrosis e inflamacióncrónica,juntoatejidoóseonecróticoconinflamaciónaguda,encuyo senoseidentificanabundantescoloniasbacterianastipo Actinomyces .
RESULTADOS MªSacramentoBocanegraPérez 79 Lagammagrafíaóseacompleta(estudiorealizadoalas2hdelaadministración IVdeHMDPTc99menproyeccionesanterioryposteriordeesqueletocompleto). Se realizaron en 22 pacientes (57,8%), por diagnóstico o seguimiento de sus patologíasprimarias.Constatándoseen18casos(47,3%),aumentodecaptación compatibleconnecrosisósea,enmandíbulaomaxilarsuperior. A 14 pacientes (36,8%) se les realizó una gammagrafía mandibular, encontrándosecaptaciónpatológicacompatibleconONM,en28,9%deloscasos. TCmaxilaromandibular,serealizaronen13casos(34,2%),paraobteneruna mejorvaloracióndeladestrucciónóseay/odelaafectacióndelsenomaxilar. Elabordajeterapéuticofueconservadorconcicloscontinuosointermitentesde antibióticosistémicovíaoral,juntoconenjuaguebucalantisépticodeclorhexidina al 0,12%, en todos los casos. El antibiótico más utilizado fue la amoxicilina/clavulánico(92%).Otrosantibióticosutilizadosenpacientesalérgicos o seleccionados por antibiograma fueron: ciprofloxacino (26,3%), clindamicina (21%), metronidazol (15,7%), azitromicina (7,8%), espiramicina (7,8%) y otros (cloxacilina,ampicilina,penicilina,rifampicina).Elfluconazolseleadministróaun paciente. A 17 pacientes (44,7%), se les realizaron curas con suero, ciprofloxacino e hidrogel (NuGel®).Traslas cuales, las fístulas de localización oral o extraoral desaparecieronen23semanasdetratamiento,ylaslesionesconsupuraciónen bocapresentaronmejoríaclínicaentodosloscasos. A 15 pacientes (39,4%), se les realizó tratamiento quirúrgico local, principalmente curetaje alveolar y en algún caso (7,8%) secuestrectomía, ostectomíaparcialdelprocesoalveolarycolgajomucosodellecho. En ocho casos (21%) en estadio II, añadimos en la estrategia de tratamiento quirúrgicolocal,elusodeconcentradoautólogodeplaquetas(APC + )enriquecido confactoresdecrecimiento(PRP),conelsistemaSmartPREP2deHarvest®.Se realizódeformabilateralendoscasos.Todoslospacientespresentaronmejoría a corto plazo, con desaparición de sus lesiones en boca, y los que siguen en revisión,permanecenasintomáticos.
RESULTADOS Osteonecrosisdelosmaxilaresasociadaabisfosfonatos 80 Laevolucióndelaslesionesenboca,trassudiagnósticoyretiradadelBF,fue haciaunamejoríaclínicaen65,7%deloscasos,noseapreciaroncambiosen 26,3%deloscasos,yseprodujounempeoramientoen7,8%deloscasos. Lasituaciónactualdeestospacienteses:asintomáticaoconhuesoexpuesto sinsignosdeinfecciónen28,9%deloscasos;asintomáticatrasPRPun15,8%; con signosdeinfecciónen tratamientoconcuras y/oantibioterapiay colutorios 23,7%yhanfallecidoaconsecuenciadesuenfermedaddebaseun31,6%delos casos(Figura15). La evolución en la aparición de nuevos casos de ONM ha sufrido una disminución progresivaen los últimos tres años. En 2007 se diagnosticaron 19 casos;en2008captamos11casosyen2009encontramos8casos. Figura 15.Distribucióndelasituaciónactualdelospacientesintegrantes delestudio. TOTAL N=38(100%) VIVOS N=26(68,4%) EXITUS N=12(31,6%) Asintomáticos N=17(44,7%) Sintomáticos N=9(23,7%)
RESULTADOS MªSacramentoBocanegraPérez 81 CASOSCLÍNICOSDEOSTEONECROSISDELOSMAXILARESPOR BISFOSFONATOS CASONº1 Paciente mujer de 56 años, con antecedentes de carcinoma de mama estadio T3N1M0. Enfermedades concomitantes: diabetes, hipertensión e insuficiencia cardiaca. No fumadora. Había recibido quimioterapia, hormonoterapia y le administraronunadosistotalde128mgdeácidozoledrónico(Zometa®). Acudeaconsulta,porpresentartrasunaexodonciadel47,doloreinflamaciónen dicha zona. En la exploración intraoral, se observó fístula en la mucosa que recubreelprocesoalveolarconsupuración(foto1.1). Tenía unagammagrafía previa que presentaba hipercaptación en la zona (foto 1.2). En la ortopantomografía se observó una radiolucidez en lado derecho mandibular, que correspondía a un defecto óseo y que fue aumentando progresivamente (fotos 1.31.5). Se le trató con antibioterapia (tras cultivos y antibiogramas), antiinflamatorios y colutorios de clorhexidina (CHX). Ante la progresióndesuslesiones,selepautaroncuraslocalesconnuestroprotocolode tratamientoconNUGel®.Perdióel46;sehizotartrectomíayendodonciadel37 (foto 1.6). Expulsó varios secuestros óseos (foto 1.7). Se le hizo analítica completayderemodeladoóseo,DXA,QUS,biopsiayTCmandibular(foto1.8). (Informe del TC: lesión lítica con destrucción de cara interna de la rama mandibularderechaydeltechodelcanaldentarioipsilateral). Actualmente,tras39mesesdeseguimientopermaneceasintomática,conligero trastornodesensibilidadenlaregiónmentoniana(fotos1.91.10). Fotos1.1y1.2
RESULTADOS Osteonecrosisdelosmaxilaresasociadaabisfosfonatos 82 Fotos1.3–1.6 Fotos1.7y1.8 Fotos1.9y1.10 Últimarevisiónalos39mesesdeseguimiento
RESULTADOS MªSacramentoBocanegraPérez 83 CASONº2 Varónde54años,conadenocarcinomadepróstataymetástasisóseas.Tratado con quimioterapia, hormonoterapia y una dosis total de 92 mg de ácido zoledrónico(Zometa®).Diabético.Fumador. Intraoralmente se observó hueso expuesto a nivel del 4647 (foto 2.1), y en la ortopantomografíaseaprecióradiolucidezendichazona(foto2.2). SeletratóconantibioterapiayCHX. Selehizoseguimientodurante10meses,hastaquefallecióporsuenfermedad debase. Foto2.1 Foto2.2
RESULTADOS Osteonecrosisdelosmaxilaresasociadaabisfosfonatos 90 Fotos13.1y13.2 Fotos13.3y13.4 Fotos13.5y13.6
RESULTADOS MªSacramentoBocanegraPérez 91 CASONº14 Mujer de 76 años, diabética, con osteoporosis tratada durante 137 meses, con alendronato diario y 39 meses, con alendronato semanal (Fosamax® y Fosavance®). Acude porinflamación y dolortras extraccionesdentarias(3738), ycolocación inmediatadeunaprótesisdentalremoviblederesina. En la gammagrafía se observó un foco de hipercaptación localizado en hemicuerpo mandibular izquierdo, compatible con diagnóstico de osteonecrosis mandibular(foto14.1). Enlaortopantomografíaseaprecióimagenradiolúcidaypérdidaóseaenregión deextraccionesdentarias(foto14.2). Ala exploración presentaba inflamación yexposiciónósea en dichazona (foto 14.3).Selepusotratamientoconantibioterapia,CHX,curaslocalesconNUGEL yPRP. Seguimientodurante27meses.Sigueasintomáticatras20mesesdeltratamiento conPRP(foto14.4). Fotos14.1y14.2 Fotos14.3y14.4
RESULTADOS Osteonecrosisdelosmaxilaresasociadaabisfosfonatos 92 CASON18 Mujer de 50 años, con cáncer de mama y metástasis óseas. Tratada con quimioterapia, hormonoterapia y una dosis total de 160 mg de zoledronato (Zometa®). Acudeporpresentarinflamación,supuraciónyexposiciónóseaaniveldel37(foto 18.1).Noantecedentedeexodonciaprevia. Enlaortopantomografíaseobservóárearadiolúcidapordefectoóseoendicha zona(foto18.2). Selepautótratamientoconantibioterapia,CHX,curaslocalesconNUGEL®y tratamientoconPRP. Seguimientodurante18meses,continuabaasintomáticacuandofallecióporsu enfermedaddebase. Fotos18.1y18.2
RESULTADOS MªSacramentoBocanegraPérez 93 CASONº19 Mujer de 55 años, con cáncer de mama y metástasis óseas. Tratada con quimioterapia,hormonoterapiaydosistotalde96mgdezoledronato(Zometa®). Acudeporpresentarunafístulaconsupuraciónenlaregióndel35,enrelacióncon elapoyodesuprótesisdentalinferior(fotos19.1y19.2). Se le trató con antibioterapia, CHX, curas locales con NUGEL® (foto 19.3) y tratamientoconPRPbilateralendostiempos. Enlaortopantomografíaseobservóradiolucidezendichazonayenregióndel45 (foto19.4). Primero se le practicó la técnica quirúrgica con PRP en lado izquierdo, y posteriormente en el lado derecho (las fotos 19.519.8 muestran diferentes momentos del tratamiento con PRP: pieza dentaria extraida, fragmentos tras cureteo de la zona, colocación del gel de fibrina rico en plaquetas en lecho y sutura). Seguimiento durante 22 meses, continuaba asintomática cuando falleció por su enfermedaddebase. Fotos19.1y19.2 Fotos19.3y19.4
RESULTADOS Osteonecrosisdelosmaxilaresasociadaabisfosfonatos 94 Fotos19.5y19.6 Fotos19.7y19.8
RESULTADOS MªSacramentoBocanegraPérez 95 CASONº20 Mujerde62años,diabética,concáncerdemamaymetástasisóseas.Seletrató con quimioterapia, hormonoterapia y una dosis total de 204 mg de ácido zoledrónico(Zometa®). Acude por presentar exposición ósea en el cuarto cuadrante. Antecedente de exodonciadel46,seismesesantes. Alaexploraciónintraoralseobservóhuesoexpuestoconsupuración(foto20.1),y fistulizaciónenregiónsubmentoniana(foto20.2). Enlaortopantomografíaseaprecióunhuesoirregularendichazonadel4546 (foto20.3). ElinformedelTCdemandíbula(foto20.4)fue:rarefaccióndelaramamandibular derechaconpresenciadedestrucciónóseayunaparentefragmentolibre.Existe ademásunamasadepartesblandasenaparentecontactoconelbordeinferior de dicha rama mandibular y con aparente destrucción ósea. Este hallazgo presumiblementecorrespondeaunabscesodepartesblandas. Enlagammagrafíaseapreció hipercaptaciónendichazona(foto20.5). Se le trató con antibioterapia, CHX y curas locales con NUGEL®. Presentó mejoríaclínicaalasemana(foto20.6) ycierredelafístulaen3semanas. Selehizoseguimientodurante7meses,hastaquefallecióporsuenfermedadde base.
RESULTADOS Osteonecrosisdelosmaxilaresasociadaabisfosfonatos 96 Fotos20.1y20.2 Fotos20.3y20.4 Fotos20.5y20.6
RESULTADOS MªSacramentoBocanegraPérez 97 CASONº21 Varónde68años,conmielomamúltipleIgGLambdaestadioIIA.Setratócon quimioterapia, trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos de sangre periférica(TASPE),previoacondicionamientoconMelfalán200,y unadosistotal de164mgdezoledronato(Zometa®). Acudepordolorenregióndel36y46trasexodonciasunañoantes,supuracióny pérdida de hueso (foto 21.1). Portaba prótesis dentales parciales removibles, superioreinferior,quenosequitabaparadormir. Enlaortopantomografíaseapreciaronzonasradiolúcidasendichasregiones,con áreasradiopacasensuinterior(foto21.2). Selepusotratamientoconantibioterapia,CHX,curaslocalesconNUGEL®yse lehizotratamientoconPRPbilateral,endostiempos(fotos21.321.5). Selediagnosticóposteriormenteunadiabetes. Enlaortopantomografiadecontrolseobservópérdidaóseaenregionesdel36y 46conmárgenesnítidosysinsecuestrosóseos(foto21.6). Actualmentetras21mesesdeseguimiento,elpacientepermaneceasintomático (fotos21.7y21.8)ypuedellevarprótesisdental. Fotos21.1y21.2
RESULTADOS Osteonecrosisdelosmaxilaresasociadaabisfosfonatos 98 Fotos21.3y21.4 Fotos21.5y21.6 Fotos21.7y21.8
RESULTADOS MªSacramentoBocanegraPérez 99 CASONº24 Varónde70años,conmielomamúltiple.Recibiótratamientoconunadosistotal de3510mgdepamidronato(Aredia®)yde228mgdezoledronato(Zometa®). Acude por presentar, sin factor desencadenante conocido, inflamación y supuración en región mandibular derecha (foto 241). Desdentado, no usaba prótesisdentales. EnTCdemandíbulase observó(foto24.2):lesión lítica de aproximadamente 2 x 2 cm. de diámetro situada a nivel de rama mandibular derecha con destrucción cortical, con pequeña esquirla ósea en su interior. Seletratóconantibioterapia,CHXyselehizotratamientoconPRP.Seguimiento trasPRPdurante16mesesypermaneceasintomático. Foto24.1 Foto24.2
RESULTADOS Osteonecrosisdelosmaxilaresasociadaabisfosfonatos 106 CASONº34 Mujerde74años,conantecedentesdehipertensiónehiperglucemiacontrolada con dieta. Estaba en tratamiento por osteoporosis, con una dosis total administradade3.640mgderisedronato(Actonel®). Según refería, suspendió dicho tratamiento durante 34 meses, para hacerse extraccionesdecuatropiezasdentariasdeltercercuadrante. Acude con dolor y lesión ulcerada en dicha zona, acompañada de halitosis y movilidaddentariadepiezascontiguas,quefueperdiendoprogresivamente(fotos 34.134.4). En las ortopantomografías apreciamos de forma progresiva una gran pérdida ósea(foto34.5). Selepusotratamientoconantibioterapia(trascultivosyantibiogramas),CHXy curas locales con NUGEL®. También se le pautó tratamiento con Preotact® (hormonaparatiroidea). Antelasospechosaevolución,elaspectoverrucosodelalesiónysuextensión porlacrestaalveolar,selerealizaronvariasbiopsiasdehuesoymucosa,donde noseobservaronsignoshistológicosdemalignidad. A los 9 meses de evolución, fue ingresada por fractura patológica en región parasinfisaria de mandíbula. El informe del TC de mandíbula fue: amplia destrucción de la mandíbula que afecta a la hemimandíbula izda, y que se extiendemedialmentealasínfisisyramahorizontalderecha,condesplazamiento defragmentosóseossinfisariosyparasinfisarios,conmasadepartesblandasy ulceracióndelrebordeanteriordelsuelodelaboca,conexposicióndehuesode lasínfisis(foto34.6). Selevolvieronarealizardosbiopsiasyfueenlaúltima,entejidoprocedentede suelo de boca y encía, cuando le diagnosticaron un carcinoma verrucoso con probableinvasiónósea,creciendosobreunahiperplasiaverrucosa. Fallecióalostresmesesdedichodiagnóstico.
RESULTADOS MªSacramentoBocanegraPérez 107 Fotos34.1y34.2 Fotos34.3y34.4 Fotos34.5y34.6
RESULTADOS Osteonecrosisdelosmaxilaresasociadaabisfosfonatos 108 CASONº36 Varón de68años, conantecedentesdegastritis crónica atrófica,esófagode Barret, enfermedad de CharcotMarieTooth (neuropatía hereditaria con susceptibilidadalaparálisisporpresión)ytromboembolismopulmonar. Mieloma múltiple IgG Kappa estadío IIIA tratado según protocolo con quimioterapia sin vincristina (antineoplásico que no se debe administrar a pacientes con la forma desmielinizante del síndrome de CharcotMarieTooth), másunadosistotalde96mgdezoledronato(Zometa®),ytrasplanteautólogode progenitoreshematopoyéticosdesangreperiférica(TASPE).Enremisiónparcial y seguimiento por hematología. Actualmente en tratamiento con prednisona e interferón. SehizorevisiónbucodentalantesdeempezareltratamientoconZometa®ysele realizóexodonciadel31. Acude siete meses después, por presentar en zona del 3637, dolor y hueso expuesto en borde lingual (fotos 36.1 y 36.2), que parece desencadenado por apoyodesuprótesisdental. Enlaortopantomografíaseaprecióradiolucidezendichazona(foto36.3). SeletratóconantibioterapiayCHX. Tambiénselerealizóremodelaciónyeliminacióndesecuestroóseo,debidoala aparicióndeunaúlceraenlenguaporroceconelhuesoexpuesto(fotos36.4 36.6).SelerecomendóAloclair®gelyunaférulaparaaliviarelrocedelalengua. Sigueconrevisionesperiódicasyciclosdetratamiento.
RESULTADOS MªSacramentoBocanegraPérez 109 Fotos36.1y36.2 Fotos36.3y36.4 Fotos36.5y36.6
DISCUSIÓN Osteonecrosisdelosmaxilaresasociadaabisfosfonatos 110 DISCUSIÓN
DISCUSIÓN MªSacramentoBocanegraPérez 111 DISCUSIÓN LaONMsehaconocidocomounefectosecundariodevastadordelusodeBFsa largoplazo,aunquerealmente,todavíanosehaestablecidounarelacióncausa efectodeestosfármacossobrelaONM(214). Desdequefuedescritaporprimeravezen2003(18,125),másde1000casoshan sidocomunicadosenartículoscientíficos,editoriales,cartasaleditorycongresos científicosenlosqueexisteunaimportanteasociaciónentreONMyBFs(20,86 88,127,215,216),sobretodo,enpacientesconmielomamúltipleometástasis óseasdetumoressólidos.Estospacientesfuerontratadosgeneralmenteporvía parenteral con BFs de alta potencia, pero el número de pacientes con ONM asociadaaBFsoralesparalaosteoporosisvaenaumento(217). LaverdaderaincidenciadelaONMesdesconocida.Losestudiospublicadosson retrospectivosylimitadosentamañosmuéstrales.Lasestimacionesacumulativas delaincidenciavaríande0,812porciento(145,218)paralosBFsIV,yentre 1/10.000y<1/100.000pacientesporañodetratamientoparalosBFsVO(74). Estaincidenciaesposiblequeaumenteconlamejoradeldiagnóstico,duración delaexposiciónyseguimientodeloscasos. El consenso del panel español de expertos (2008), consideró varios criterios diagnósticosdeONMenrelaciónconlosBFsIV(8688):1.Pacientequeestáo haestadotratadoconBFIV;2.Presenciadeunaovariaslesionesulceradasen la mucosa de los procesos alveolares, con exposición del hueso maxilar o mandibular. También pueden existir casos con dolor o fístulas; 3. El hueso expuesto presenta aspecto necrótico; 4. La lesión se presenta de forma espontánea o tras una cirugía dentoalveolar (en especial exodoncias); 5. Ausenciadecicatrizaciónduranteunperiododealmenos6semanas. Estos criterios se centran en pacientes oncológicos, pero al existir casos producidosen pacientes no oncológicos, es por lo que decidimos para nuestro estudioutilizarfundamentalmenteloscriteriosdelaAAOMS(7576),pueshacen referenciaatratamientosconBFsengeneral,sinlimitarsealosIVparaprocesos malignos. El mecanismo de acción de los BFs permanece poco claro. Son inhibidores selectivos dela acción osteoclástica enel ciclo delremodelado óseo. Por esta
DISCUSIÓN Osteonecrosisdelosmaxilaresasociadaabisfosfonatos 112 acción antirresortiva, reducen el remodelado óseo y, al acelerar la llamada mineralización secundaria, producen un aumento rápido y detectable de la densidadmineralósea(90).Parecequetambiénactúansobrelososteoblastos, disminuyendo la apoptosis y estimulando la secreción de inhibidores del reclutamientodelososteoclastos(65).Sehadescritounefectoantiangiogénico, mediantelainhibicióndelascélulasendoteliales,disminuyendosuproliferacióne induciendosuapoptosis(23). Siendo fármacos que inhiben la resorción ósea y que se utilizan para la prevenciónytratamientodecomplicacionesesqueléticas,elporquéserelacionan con ONM es difícil todavía de explicar. Podría contribuir el hecho de que los maxilaressonhuesossometidosaunamayorremodelaciónóseayqueestánen contactodirectoconelambientesépticodelaboca(127).Aunqueparaestablecer realmente unarelacióncausalseríannecesarios más trabajos deinvestigación, ensayos clínicos controlados, randomizados, prospectivos y a doble ciego con unap<0,05%(71). Ennuestroestudio,elrangodeedadesde42a83añosyelpromediodeedad de 64,8 años, similar al de otras series, (19, 109, 143, 145, 148). El género femenino es el más afectado (66%), al igual que en la mayoría de las publicaciones (19,71, 102, 125, 143, 148, 178, 219 223), aunque en algunas seriespublicadasaparecemásafectadoelsexomasculino(109,145,174,224 226). Enlasprimeraspublicaciones,elpamidronatoserelacionabaconmayornúmero deONMqueelzolendronato,sóloocombinadoconpamidronato(4,125,143, 145,218,227,228).Sinembargo,parecequeseinviertelatendenciaenlosaños siguientes,siendoelzoledronatoelprincipalcausantedeONM(102,109,145, 178,192,218,229232).Ennuestraserieapareceenel81,5%deloscasos.Esto puedeserdebidoaqueesunBFdetercerageneración,máspotente,yaquese hautilizadocadavezconmayorfrecuencia. Tambiénsevandescribiendocasosenlaliteraturayennuestrapropiacasuística (18,4%) de ONM asociada a BFs VO, como el alendronato, el ibandronato, el risedronato o el clodronato (4, 44, 71, 102, 125, 224, 229, 230, 233235). En nuestra serie el 85,7% de los casos asociados a BFs VO, se relaciona con
DISCUSIÓN MªSacramentoBocanegraPérez 113 alendronatoyel14,3%conrisedronato,aligualqueenotrasseries(151,235), posiblementeporqueelalendronatoeselBFVOmásrecetado. El diagnóstico primario o enfermedad de base más frecuente encontrada es el carcinomademama(31,5%),aligualqueenotrasseries(19,102,127,178,220, 222, 236). Aunque en otras publicaciones encontramos que es el mieloma múltiple(4,145,148,218,224,229,233,237). Para Jung (238), cada enfermedad subyacente puede tener su propio riesgo inherentealdesarrollodeunaONM,debidoalavariableesperanzadevida,alos diferentestratamientosoncológicos,yalintervaloytipodeBFutilizado. EncuantoaltiempodeexposiciónalosBFs,podríamosdecirqueelriesgode padecerONMconlosIVempiezaasersignificativoapartirdelos24mesesde tratamiento,aumentandodespuésdelos36meses(65,71,145,231).Esporello, que la Clínica Mayo recomienda limitar el uso de BFs en MM a 2 años en pacientesestables,eirdisminuyendolafrecuenciadeadministración,enaquellos quenoloestán(39,47). Ennuestraserie,eltiempopromediodeduracióndeltratamientosóloconácido zoledrónicoesde24,5meses(951meses). Los pacientes oncológicos actualmente tienen una esperanza de vida relativamentemáslarga,porloqueladuracióndelostratamientosconBFses mayor, y su probabilidad de exposición a pamidronato secuencial, seguido por zoledronato también es mayor (222). En nuestra serie 9 pacientes (23,6%) estuvieronentratamientoconmásdeunBF. Con BFs VO se precisa más tiempo y recibir mucha más dosis, ya que su biodisponibilidad es muy pobre. El riesgo aumenta a partirdelos 3 años y un límiteprudentealtratamientocrónicoseríade5años(53,64). Bone y cols (113), en un estudio realizado en mujeres posmenopáusicas que recibieronalendronatooraldiario(510mg)durantediezañosparaeltratamiento delaosteoporosis,noencontraronningúncasodeONM(113).Porelcontrario, enotroestudiorealizadoenlosEstadosUnidos(239),seconcluyó,queinclusoel uso a corto plazo de alendronato llevaba a ONM después de ciertos procedimientosdentales.
DISCUSIÓN Osteonecrosisdelosmaxilaresasociadaabisfosfonatos 114 En nuestra serie, el tiempo promedio de estos pacientes en tratamiento con alendronato es de 7,4 años (32176 meses). El caso asociado a risedronato llevabaentratamientomenosde3añosyhabíahechounaventanade34meses dedescansoparalaextraccióndentaria.Estonoshacereflexionarnuevamente sobrelainfluenciadelapotenciadelfármacoenlaaparicióndeestaslesiones,y quelasuspensióndelBFnopareceevitarlaaparicióndeONM. Respectoaltratamientoconunadosisanualde4mgIVdeácidozoledrónico,un estudio sobre la eficacia y seguridad en 5 años en la osteoporosis posmenopáusica,mostróqueerabientolerado,eficazyquenoaparecíanefectos adversos graves. Sinembargo,loscambios enlos marcadores óseossugerían queesterégimendemedicamentoscausabainsuficientereduccióndelaactividad deremodelaciónenunterciodelospacientes(240). Recientemente se han descrito ONM en pacientes que son tratados con otros agentes, con actividad antiangiogénica y antiosteoclástica similar a los BFs, como son el bevacizumab (anticuerpo monoclonal humanizado que se une al factor de crecimiento del endotelio vascular y reduce la vascularización de los tumores) (241244) y el denosumab (Prolia ® ) (inhibe la maduración de los osteoclastosalunirsealRANKL,protegiendoalhuesodeladegradación)(245). Porloqueesposible,conlaterapiaalargoplazoylaacumulacióndegrandes dosis,queseincrementelapresenciadecasosdeONM. Stopeck (245) propone la utilización de un término más general para esta patología,quesería“Osteonecrosisdelamandíbulainducidaporfármacos”. LosfactoresderiesgoocofactoresasociadosconlafisiopatologíadelaONM, ademásdeltipo,ladosis,laduracióndeltratamientoylavíadeadministración, sonmuydiversos(126,135,137139). Así se describen factores relacionados con el estilo de vida (tabaco, alcohol, inactividad,malnutrición,malahigienedental)(75,76,132,235).Ennuestraserie 26,3%delospacienteseranexfumadoresyun21%eranfumadores.Laingesta ocasional de alcohol aparece en el 5,2% de los casos, pero no encontramos ingestahabitual.Tienenvidasedentariayrealizanpocoejercicioel81,5%delos pacientes,aunqueparecejustificadoporsusgravesyavanzadasenfermedades debase.Ingestainsuficientedelácteosapareceenel65,7%delamuestrayun
DISCUSIÓN MªSacramentoBocanegraPérez 115 aporteexógenodecalcio,conosinvitaminaDenel55,2%deloscasos(este datonoestáespecificadoenotraspublicacionesconsultadas). Conrespectoalasaludbucal,encontramosunaausenciadehigienedentalenel 21% de los casos; un alto porcentaje de piezas dentarias ausentes (promedio 13,417,8);unescasotratamientodentalconservador(15,7%)yunageneralizada afectaciónperiodontal.Porloqueconsideramos,aligualqueotrosautores(22, 94,137,218,231),quelahigienebucaldeficienteylapresenciadeinfecciones dentalesy/operiodontales,sonunposiblefactorderiesgoparaeldesarrollodela ONM. Enotrosestudiosnoseapreciaestaasociación(222,232,246),yunareducción enlaalturadelhuesoresidual,puedeserelresultadodeenfermedadperiodontal crónica,sinqueelloimpliqueningunaactividadaguda.Esportanto,unmarcador deantecedentesdelaenfermedad,ynodeenfermedadagudaeintensidaddela actividad.Estoseríamásapropiadoparaapoyarlahipótesis,dequelaspobres condicionesperiodontalespodríanaumentarlasusceptibilidaddeONM. Todosnuestrospacientessonderazacaucásica,consideradaenalgúnestudio (109)comounfactorderiesgoencomparaciónconlarazanegra. Respecto a medicaciones concomitantes, en nuestra serie, encontramos una asociaciónconlaexposiciónafármacosquimioterápicosentodoslospacientes oncológicos(81,5%)yacorticosteroidesenun65,7%deloscasos,porloque podemosconsiderar,aligualqueotrosautores(74,76,221,222,230,232,247 249),quehayunaasociaciónnegativaentreONMylaexposiciónaltratamiento concorticosteroides. Boonyapakornycols(250)consideranqueelriesgoparaeldesarrollodelaONM aumenta con el uso a largo plazo de los BFs (> 2,5 años), las extracciones dentalesylacirugíadental.Porelcontrario,noconsideranfactoresderiesgo,el tratamientoconquimioterapiadealtadosis,elautotrasplantedecélulasmadre,ni eltratamientoconcorticosteroides,contalidomidaoconbortezomib. Protectores gástricos toman el 76,3% dela muestra y tranquilizantes el 68,4% (datosnoespecificadosenotraspublicaciones). Lasenfermedadesconcomitantesmásfrecuentesencontradasson:hipertensión arterial(50%),aligualqueenotrasseries(239,251);diabetes(36,8%)yartrosis
DISCUSIÓN Osteonecrosisdelosmaxilaresasociadaabisfosfonatos 122 Ennuestraserieelantibióticomásutilizadoeslaamoxicilina/clavulánicoaligual que en la mayoría de las publicadas (163, 182), con ciclos continuos o intermitentesdurantecomomínimo15a30días.Esaconsejabletomaruncultivo pararealizarantibiogramaantesdeiniciartratamientoantibioterápico(182),y/oen casosdemalaevoluciónclínica.Ennuestraserieserealizaronenel42%delos casos. Recientes estudios (94, 262), sugieren un papel clave de las biopelículas microbianasenlapatogénesis deONM, loque tieneimportantesimplicaciones terapéuticas,parareducirlamorbilidadyloscostosasociadosconestacondición. Labiopsiadelhuesoexpuestoseharáantelasospechadequeelorigendela lesiónguarderelaciónconlapatologíaquemotivólautilizaciónintravenosadelos BFs,demodoprimarioometastático,especialmentesisetratadeenfermoscon antecedentesdemielomamúltiple.Ennuestraserie,serealizaronenloscasos (31,5%) de larga o mala evolución clínica.En lospacientes en tratamiento con BFs VO, se deberá hacer ante la sospecha clínica de que se trate de un carcinomaepidermoideoral(162,263). Hansen (92) ha demostrado una asociación topográfica entre colonias de Actinomyces ehiperplasiaseudoepiteliomatosaenpacientesconONM. En el caso Nº34 de nuestra serie, asociado al uso de risedronato, realizamos varias biopsias sucesivas ante la sospecha de carcinoma, por el aspecto verrucoso que mostraba la lesión y la extensión por la cresta alveolar. Los informes de anatomía patológica no nos diagnosticaban signos histológicos de malignidad, sino de hiperplasia epitelial verrucosa con displasia leve focal, necrosis ósea y microorganismos compatibles con Actinomyces . En una 5ª biopsia,queselehizotraspresentarfracturadelamandíbula,selediagnosticó uncarcinomaepidermoideverrucoso.Laduracióndelproceso,desdeeliniciode laONMhastaquefalleciófuede11meses.Noconocemosningúncasopublicado conestaevolución. LosBFsnosonmetabolizadosyporello,puedenpersistirenelhuesodurante mesesyavecesañostraslasupresióndelfármaco.Porello,algunos(71,109, 138. 153, 264, 265), consideran que la suspensión del BF no parece evitar la apariciónoacelerarlarecuperacióndelaONM.Incluso,lasrecurrenciasfueron
DISCUSIÓN MªSacramentoBocanegraPérez 123 vistasmesesdespuésdeinterrumpireltratamientoconBF(109,266),yademás, podríadarlugaralareaparicióndeldolorenloshuesosyalaprogresióndelas metástasisolesionesosteolíticas(265). Peroennuestraserie,observamosmejoríaclínicaen65,7%deloscasos,yen losrelacionadosconBFsVOel71,4%,presentaronmejoríaclínicaalos5meses depromedio(47meses)traslasuspensióndelBF,coincidiendoesteresultado conotrosautores(18,125,151). La decisión de suspender los BFIV en pacientes oncológicos con ONM, debe tomarla el oncólogo en colaboración con el estomatólogo u odontólogo y/o cirujanomáxilofacial.(18,71,77). Elproblemasurgeporque,afechadehoy,nosepuedepredecirquépacientes vanadesarrollarunaONM,yaquenoexistenfactoressistémicosenelindividuo o a nivel oral, que así nos lo puedan indicar, para tenerlo presente ante tratamientosodontológicosquirúrgicos(163). El tratamiento conservador o mínimamente agresivo parece la conducta más recomendable(4,7678,196,267),yaque,nohayunconsensoenelmanejode laONM.Peroesdifícilenlaprácticamanteneraestospacientesconanalgésicos yantibióticosduranteperiodosprolongados. Laterapiaconoxígenohiperbáriconohasidoefectivaenlimitarlaprogresiónde esteproceso(4,71,77,78,145,159,165,193),aunquesehadescritoalgún caso de desaparición del dolor con el uso de oxígeno hiperbárico asociado a antibióticos(194). Sinembargo,laoxigenaciónmediantelacámarahiperbáricaesunaopción,para ayudaraconseguireléxitodeltratamientoenpacientesconosteorradionecrosis (ORN), ya que tiene efectos benéficos sobre la angiogénesis vascular, la reperfusióndelaisquemia,laneocolagenizaciónylamayordifusióndeloxígeno. Esto nos hace recordar, la diferencia etiopatogénica dela ONM respecto a la ORN,procesoen el queelhuesoirradiado esincapaz de reaccionar anteuna infección,debidoalalesiónvascularyalaalteracióndelarespuestainflamatoria. EnpacientesconONM yfístulasanivelcutáneo,planteamosenunapublicación reciente(185),untratamientoconservadorinnovador,mediantelarealizaciónde curaslocales,antibioterapiaoralycolutoriosdeCHX.Conelsiguienteprotocolo:
DISCUSIÓN Osteonecrosisdelosmaxilaresasociadaabisfosfonatos 124 1.Antibioterapiavíaoral: •Amoxicilina/clavulánico1000/62.5mg(AugmentinePlus®),2comp/día,30días. •Metronidazol250miligramos(Flagyl®),2comp/8horas,1020días(opcional) 2.Enjuaguesconclorhexidina0.12%(Bexidentencías®),34veces/día. 3.Tratamientolocaldelasfístulasmediante: •Lavadodelaslesionesconsuerofisiológico. •Irrigacióncon4mililitrosdesoluciónparaperfusiónIVdeciprofloxacino2mg/ml. •Aplicacióndehidrogelconalginato(NuGel®)directamentedentrodelafístula. Estas curas se realizan diariamente hasta conseguir el cierre de las fístulas. Posteriormente, se les hace seguimiento con revisiones semanales para comprobarlaevolución. Lasfístulasoralesycutáneasdesaparecieronalas23semanasdetratamiento, ynosehanapreciadorecidivasalargoplazo(>12meses).Laexposicióndel hueso maxilar disminuye notablemente de tamaño, aunque no desaparece por completo.Encualquiercaso,hayunamejoríadeotrossíntomas,nohaydolor, tumefacción, ni impotencia funcional. Por ello, pensamos que este protocolo puede ser útil en aquellos pacientes que sufren dolor y fistulización cutánea, secundaria a ONM por BFs para mejoría de sus lesiones, hasta tanto, pueda llevarseacabountratamientodefinitivo.Actualmente,lorealizamosentodoslos pacientesquepresentanfistulización,yaseaoraloextraoral.Ennuestraseriese realizóen17casos(44,7%). Diversas publicaciones (186, 187, 268), apoyan una modalidad de tratamiento alternativoparalasONMrefractariasaltratamientoconantibióticos,enjuaguesy desbridamientos locales menores, añadiendo un concentrado de plaquetas enriquecidoconfactoresdecrecimiento. Esunatécnicaqueusalospropiosfactoresdecrecimientodelospacientespara acelerarlacicatrizacióndelasheridasyestimularlaproliferaciónydiferenciación delososteoblastos.Lasplaquetasfuncionancomovehículoportadordefactores decrecimientoydeotrasproteínasquedesempeñanunpapelimportanteenla biología ósea, acelerando y favoreciendo el proceso de reparación y regeneración.
DISCUSIÓN MªSacramentoBocanegraPérez 125 Se obtiene de la propia sangre del paciente y este PRP (plasma rico en plaquetas) tiene el 100% delas plaquetas presentes en el volumen de sangre centrifugada,fibronectina,fibrina(osteoconductora)ylatotalidaddelosleucocitos (acciónantimicrobianalocal). ElusodePRPreducelostiemposdecicatrizaciónyregeneraciónalamitadyel posoperatoriomejorademaneranotable.Alserunmaterialextraídodelasangre del propio individuo, no tiene efecto antigénico, por lo que se descartan fenómenosderechazo,alergiaoreaccióndecuerpoextraño. Ennuestraserie,loaplicamosenochocasosenestadioII(21%),yadosdeellos deformabilateral.Secomprobóbuenaevoluciónclínicadeestospacientes,que salvo los fallecidos a consecuencia de su enfermedad de base, se mantienen asintomáticosysinhuesoexpuesto,trasuntiempopromediode14meses. Eldesbridamientoquirúrgiconoescompletamenteefectivoenerradicarelhueso necrótico, y los tratamientos quirúrgicos abarcan desde: secuestrectomía, maxilectomía y mandibulectomía parcial o total, siendo muy difícil obtener márgenesquirúrgicoscontejidoóseoviable(151,158,163). Existe un alto grado de recidivas, las complicaciones postoperatorias son significativasyenmuchoscasos,dalugaramásexposiciónósea(109,190).Por ello,eltratamientodelaslesionesavanzadas(estadioIII)esmuydiscutido,yes menos predecible que en otros casos de necrosis ósea, como en los casos secundariosaradioterapia(76). Alons(269)encuentraposiblesdiferenciasenlasrespuestasaltratamiento,en funcióndelapotenciadelBFrelacionadoconlaONM,yproponeunprotocolocon buenosresultados,encasosrelacionadosconBFsdepotenciabaja(alendronato) ymedia(pamidronato).Consisteenun desbridamientoquirúrgicodelfondodel tejidoinfectadoynecrótico,elredondeodelhuesoafectado,yelcierreprimario sin dejar espacio muerto, además de tratamiento antibiótico (penicilina y metronidazol) por vía intravenosa durante 1 semana, seguido por la administraciónporvíaoraldurante3semanas. Williamson(270)consigueresultadosalentadores,añadiendoaltratamientocon antibióticoyclorhexidina,undesbridamientoquirúrgicodelhuesonecróticoyel
DISCUSIÓN Osteonecrosisdelosmaxilaresasociadaabisfosfonatos 126 cierre primario sin tensión, yaque, muchos casos no responden al tratamiento conservador,ylainfecciónyladestrucciónóseaesprogresiva. Debidoaqueeltratamientoescomplejo,ydedudosaeficacia,nuestroprincipal objetivo debería ser la prevención, y la correcta información a los pacientes, coincidiendoendichoenfoque,conotrosmuchosautores(74,78,84,87,136, 158, 196, 197, 271274), que consideranla prevención yla coordinación de la atenciónmédicaydentalmuyimportantesparaprevenirsuaparición. Antes de comenzar un tratamiento con BF: el médico que va a realizar la prescripción, debe remitir al paciente a su estomatólogo u odontólogo para exploración clínica y radiológica de la cavidad oral, diagnóstico de cualquier patologíaquepresente,realizacióndetratamientosquepreciseyplanificaciónde revisionesperiódicas. Si precisa tratamientos dentales invasivos (exodoncias, cirugía periodontal, eliminacióndetorus,etc)algunos autores(71, 73, 76, 77, 85, 273),aconsejan retrasar al menos un mes el comienzo del tratamiento con BF yrealizarlo bajo profilaxisantibióticaconpenicilinayenjuaguesdeCHXal0,12%,(enalérgicos azitromicina,metronidazolyquinolonaoeritromicinaymetronidazol). SielpacienteestáentratamientoconBF:igualmentedebeserremitidoparasu valoraciónbucodentalyrealizacióndelostratamientosqueprecisedelaforma más conservadora, evitando en lo posible, las extracciones y procedimientos quirúrgicos(65,155).Sinoesposible,ytienequesersometidoaunaextracción o a cirugía de manera absolutamente necesaria, deberealizarse con cobertura antibiótica y de clorhexidina. Previamente al tratamiento se debe realizar consentimiento informado escrito, especificando que se ha informado exhaustivamentealpacientedeestaposiblecomplicación(86,133,248). SegúnlaAAOMS(76),lospacientesquellevanmenosde3añosentratamiento conBFVOynotienenotrosfactoresconcomitantescomotratamientocrónicocon corticoides, no precisan alteración o retraso en el tratamiento quirúrgico oral necesario. Posición que comparten otros autores (256, 275), dado que la incidencia de ONM en pacientes que toman BFs VO para osteoporosis parece muybaja.Sitomancorticoidesollevanmásdetresañosdetratamiento,habría
DISCUSIÓN MªSacramentoBocanegraPérez 127 que valorar suspender el BF 3 meses antes y después del mismo, pero no se conoceconcertezasiestopodráprevenirlaaparicióndeONM(76,159). En el reciente consenso nacional de la SEIOMM (126), se ha elaborado un algoritmo para el manejo de los pacientes que reciben BFs a dosis de osteoporosis, en el cual, utilizan la edad mayor de 70 años, la presencia de fracturaspreviasyelTscore,paravalorarsiprocedesuspenderelBFanteun pacienteconnecesidaddecirugíadentoalveolar. En nuestra casuística asociada a BF VO, encontramos una edad media de74 añosyfracturaspreviasel43%deloscasos.Consideramosqueestospacientes tienen un elevado riesgo de nuevas fracturas por fragilidad, pese alos valores densitométricos,comoyahemoscomentadopreviamente. Cualquier tratamiento no estrictamente necesario debería evitarse. Se contraindicanlosimplantesdentales(62,65,82,134,155,201,205,276),ylos procesosinvasivosrelacionadosconlaestéticadental(71). La AAOMS (76) indica que no está contraindicada la colocación de implantes dentalesenaquellospacientesquehantomadoBFsVOdurantemenosdetres años y que no presenten factores de riesgo tales como la toma de corticoesteroidesounaedadsuperioralos70años. Algunosautores(277280)hanpublicadoseriesdepacientesquetomandoBFs VO,algunosconmásde3añosdetratamiento,lescolocaronimplantesdentales con buenos resultados, y sin ningún caso de ONM. Por ello, es necesario un mayornúmerodeestudioslongitudinalesdecolocacióndeimplantesdentalesen pacientesquetomenBFsVO,paradeterminarlaseguridaddeesteprocedimiento enestetipodepacientes(134,205). Algunos autores (18, 65, 281), ante un diente no restaurable, consideran preferible la endodoncia y amputación de su corona, antes que la extracción. Aunquehabríaquereflexionar,sobrelasituacióndepacientessinposibilidades económicas para ese tratamiento conservador, a los que en ocasiones se les niegala extraccióndentaria porriesgodeONM,presentando piezas careadas, restosradiculares,etc.,condolor,dificultadparacolocarorenovarprótesisyque debenseguirtratamientosmédicosmuyprolongados.
DISCUSIÓN Osteonecrosisdelosmaxilaresasociadaabisfosfonatos 128 Enunestudio(282),querealizamosenlasconsultasdeodontologíadeAtención Primaria, del Servicio Canario de Salud en Las Palmas de Gran Canaria, comprobamos que nuestros pacientes no son debidamente informados por el médicoprescriptor,delanecesidadderevisióndesusaludbucodental,valoración deposiblesfactoresirritativosymotivaciónenhábitoscorrectos,antesdeiniciar tratamientosconBFs. Tampoco son informados de los riesgos de sufrir ONM tras una extracción dentaria.Enlapráctica,lospacienteslleganaocultardichostratamientos,porlas dificultadesencontradasparalasextraccionesdentalesnecesarias. Existen diversas publicaciones de casos relacionados con el uso de prótesis dentalescomofactordesencadenante(146,233,234,237,261).Ennuestraserie, tres casos (7,8%) están relacionados con lesiones por prótesis removibles en mandíbula(dosteníanprótesisparcialquesequitabanparadormiryunotenía prótesis total que no se quitaba para dormir). Dichos pacientes estaban relacionadosconBFIVyportabantambiénprótesiscompletasuperior. Por ello, consideramos imprescindible revisar y ajustar adecuadamente las prótesis dentales, recomendar retirarlas por la noche y motivar al paciente en hábitos correctos de higiene y alimentación. Igualmente, programar revisiones periódicasdelacavidadoral(65,71).Encasodeaparicióndeúlcerasporroceo apoyodeprótesis,laprótesisdebeserretiradayelpacienteserevisaalos710 días.Laausenciadecuraciónolaexposicióndehuesonecrótico,obliganaremitir alpacienteauncentrodereferenciaparaeldiagnóstico,controlytratamientode laenfermedad(70). Es necesario informar al Sistema Nacional de Farmacovigilancia de los casos clínicos relacionados con dicha medicación. Aunque se necesita una mejor coordinacióndesusiniciativasrelativasalaseguridad(283). Nuestra serie de 38 casos (marzo 2007 diciembre 2009), es una de las más ampliasanivelnacional,segúnrevisiónbibliográfica,yunadelasmáscompletas presentadas, ya que, estos pacientes han sido diagnosticados y seguidos periódicamente,tratadossegúnsuevoluciónclínicaycondiversostratamientos duranteelestudio.
DISCUSIÓN MªSacramentoBocanegraPérez 129 Anivelinternacional,existenseriesconmayornúmerodepacientes(4,125,192, 218), aunque son estudios retrospectivos que conllevan algunas desventajas, comoson,lasdificultadesparaobteneryvalidarlainformacióndelospacienteso de sus expedientes médicos, y el uso de diferentes criterios diagnósticos anterioresalosconsensos. Ladisminuciónprogresivaenlaaparicióndecasosdetectadaennuestraserie(de 19 casos en 2007, a 8 casos en 2009), podemos achacarla al mayor y mejor conocimientosobreestapatologíayalasmedidasdeprevenciónadoptadasen lospacientesentratamientoconBFs(199).Además,parecequecontinúaesta tendencia, ya que a finales de mayo de 2010, sólo hemos diagnosticado dos nuevoscasos(unoasociadoazolendronatoyotroenrelaciónconrisedronato). Porello,nosreafirmamosenquelaprevencióneslamejorformadeenfocareste problema. Un 31,6% de nuestros pacientes han fallecido a consecuencia de sus enfermedadesoncológicasdebase;un44,7%permanecenestablessinsignosde infección,conosinhuesoexpuestoyun23,7%siguenconsignosdeinfección,a pesar de los diversos tratamientos farmacológicos recibidos. Padeciendo un tiempopromediode19,4±13,6mesesdeevoluciónconONM,éstedatonosuele estar especificado en la mayoría de las publicaciones, pero es mayor que el encontradoenotraserie(2224meses)(261). Nuestro objetivo en estos momentos sería poder hallar factores, bien orales, sistémicos,radiológicosoatravésdedeterminacionesanalíticassanguíneas,que nosayudenaidentificarlospacientesderiesgo. Seestánrealizandoensayosclínicossobremedicamentosqueinhibenlafunción yactividaddelososteoclastos,quehanincorporadoevaluacionesdentalesyde osteonecrosis mandibular. El Southwest Oncology Grouppondrá en marcha un registroprospectivodelospacientesconenfermedadóseametastásicatratados conBFsIVyelregistrodeAlemaniadeONMcreadoen2004,ahoracontiene datos sobre 600 pacientes. Futuros estudios clínicos y de translación son necesariosparainvestigarlapatogénesisdelaONM,identificarlosfactoresde riesgo para su desarrollo y crear los medios necesarios para su detección y gestión(222).
TABLAS Osteonecrosisdelosmaxilaresasociadaabisfosfonatos 130 Tablas
TABLAS MªSacramentoBocanegraPérez 131 Tabla5.PublicacionesquedescribencasosdeONMenasociaciónconBFs (>10casos). AUTORES ONM SEXO ENFERMEDAD DEBASE BISFOSFONATOS HISTORIA DENTAL LOCALIZACIÓN N MUJER/ HOMBRE MM CM CP O Duraciónpromediodeltratamiento Otrosdatos BADROS(109) (2006)22 5/17 22 PAM;ZOL Tto.:101(meses) 54% NS BAGAN (143) (2005) 10 8/2 4 6 0 0 PAM:40%;ZOL:20%;PAM+ZOL:40% Esteroides(4) Extracciones: 70% Mandíbula:5 Mandibula ymaxila:5 BAGAN(19) (2006) 20 15/5 9 10 1 0 PAM:15%; ZOL:45%;PAM+ZOL:40% Tto.:29(meses) 11(55%) Mandíbula:11;Maxila:1 Ambas:8 BAMIAS(145) (2006)17 7/10 11 2 3 1 PAM+ZOL:9;ZOL:7;ZOL+IBN:1 Tto.:20(meses) 13(76%) Mandíbula:14 Maxila:3 BEDOGNI(237) (2008)11 7/4 5 4 1 PAM:1;ZOL:2;PAM+ZOL:8 Tto.:37(meses) Extracciones:8 Prótes:1;Espon:2 Mandíbula:8 Maxila:3 BIASOTTO(219) (2006)12 9/3 4 6 ZOL:12 8 Mandíbula:8;Maxila:3 Ambas:1 BOONYAPAKORN(250) (2008) 22 11/11 10 5 5 ZOL:14;PAM:3 PAM+ZOL:4;ZOL+IBAN:1 TTo(zol):26meses Extracciones:17 Mandíbula:13 Maxila:6;Ambas:3 CARMAGNOLA (237) (2008) 20 12/8 6 6 3 ZOL:19;ZOL+PAM:1 Tto:21(meses) Extracciones: 50% NS CASTILLO(284) (2007) 12 8/4 4 4 3 1 ZOL;PAM;ALN:NS Corticoides(33,3%) Extracciones: 66,6% Mand:58,3%Maxil:25%; Ambas16,6% CLARKE(224) (2007) 25 10/15 20 2 1 2 PAM:10;ZOL:5PAM+ZOL:8; ALN:2 11 Mandíbula:19 Maxila:6 DANEMANN(233) (2006) 23 NS 10 7 1 3 PAM:1;ZOL:14;PAM+ZOL:5; ALN:3 Tto:ZOL:28,6(meses);PAMo PAM+ZOL:40(meses); ALN:5(años) Extracciones:10 Endodoncia:2; Prótesis:2 Q. periodontal :9 Mandíbula:17 Maxilla:4 Ambas:2 DIEGO(226) (2006) 10 4/6 3 2 2 ZOL:10 Extracciones:10 Mandínula:6;Maxila:3 Ambas:1 DIMITRAKOPOULOS (144) (2006) 11 NS 5 1 2 ZOL:54%;PAM+ZOL:45,5% NS NS DORE(178) (2009) 15 12/3 4 9 ZOL:15 9 Mandíbula:9;Maxila:4 Ambas:2 DURIE(218) (2005) 75 NS 62 13 PAM;.ZOL. Esteroides:(15) Extracciones: 75% NS ESTILO(221) (2004) 13 9/4 4 9 PAM;ZOL Esteroides(15) Extracciones:9 (69%) Mandíbula:6 Maxila:5;Ambas:2 ESTILO(222) (2008) 28 NS 6 18 4 PAM:14,3%;ZOL:35,7%; PAM+ZOL:50%;Tto.:28(meses) Corticoides:18(64,3%) Extracciones:7 Mandíbula:16 Maxila:10;Ambas:2 FARRUGIA(44) (2006) 23 NS PAM:4;ZOL:11;PAM+ZOL:3; ALN:.5 9 FAVIA(229) (2008) 31 19/11 13 5 4 3 ZOL:24;PAM:1;CLD:3;ALN:3 Tto:21(meses) Corticoides:10 NS Mandíbula:16; Maxila:12 Ambas:3 GRAZIANI(285) (2006) 14 13/1 11 1 ZOL:14 Extracciones: 64% Mandíbula:7 Maxila:6;Ambas:1 HERAS (71) (2007) 15 10/5 5 5 3 2 PAM+ZOL:1;ZOL:12;ALN:2 6(40%) Mandíbula:10;Maxila:2 Ambas:3 HOEFERT(102) (2009) 30 23/7 7 17 2 PAM:2;ZOL:13;PAM+ZOL:7;ALN:1; ALN+ZOL:1;IBN:2;IBN+ZOL:1; CLD:1;CLD+ZOL:1;IPAM+ZOL+IBN:1 Tto:48(meses) NS Mandíbula:27; Maxila:1;Ambas:2
TABLAS Osteonecrosisdelosmaxilaresasociadaabisfosfonatos 138 Tabla18.Bisfosfonatosutilizadosenpatologíaoncológica. Diagnóstico Neo mama Neo próstata Mieloma múltiple Neo recto Neo próstatay MM Neo próstatay neorenal Neo pulmón N N N N N N N Zoledronato12 3 5 2 1 1 1 Alendronato0 0 1 0 0 0 0 BF1 Pamidronato0 0 4 1 0 0 0 Zoledronato0 0 3 1 0 0 0 Pamidronato0 0 1 0 0 0 0 Ibandronato3 0 0 0 0 0 0 BF2 Clodronato0 0 1 0 0 0 0 Zoledronato0 0 2 0 0 0 0 BF3 Ibandronato1 0 0 0 0 0 0 Tabla19.Bisfosfonatosutilizadosenpatologíanooncológica. Diagnóstico Artritisreumatoide Osteoporosis N N Alendronato2 4 BF1 Risedronato0 1 BF2 Alendronato0 2
TABLAS MªSacramentoBocanegraPérez 139 Tabla20.Exposicióndecasosclínicosoncológicos. Nº Sexo Edad Diagnóstico Bisfosfonato Vía adm Dosis (mg) Frecuencia (días) Dosistotal administrada (mg) Factor Desencadenante Localización ON 1 Mujer 56 Neoplasia mama Zoledronato IV 4 28 128 Exodoncia Mandíbula 2 Varón 54 Neoplasia próstata Zoledronato IV 4 28 92 Desconocido Mandíbula 3 Mujer 73 Neoplasia mama Zoledronato IV 4 28 132 Exodoncias múltiples Maxilar Bilateral 5 Varón 77 N.Próstata MielomaM. Zoledronato IV 4 28 80 Desconocido Mandíbula 6 Mujer 77 Neoplasia mama Zoledronato IV 4 28 56 Exodoncias múltiples Maxilar 7 Mujer 42 Neoplasia mama Zoledronato IV 4 28 72 Desconocido Mandíbula 8 Mujer 44 Neoplasia mama Zoledronato IV 4 28 112 Desconocido Maxilar 9 Mujer 54 Mieloma Múltiple Zoledronato IV 4 28 108 Exodoncias múltiples Mandíbula 10 Mujer 53 Neoplasia mama Zoledronato Ibandronato IV Oral 4 50 28 Diario 64 19500 Desconocido Mandíbula 11 Varón 47 Neoplasia próstata Zoledronato IV 4 28 80 Exodoncia Mandíbula 13 Mujer 41 Mieloma Múltiple Pamidronato Zoledronato IV IV 90 4 28 28 2790 136 Exodoncia Maxilar 15 Mujer 53 Neoplasia Recto Pamidronato Zoledronato IV IV 90 4 28 28 1080 144 Exodoncias múltiples Mandíbula 16 Mujer 64 Neoplasia mama Zoledronato Ibandronato IV Oral 4 50 28 Diario 28 31000 Desconocido Maxilar 17 Mujer 63 Mieloma Múltiple Pamidronato Clodronato Zoledronato IV 90 300 4 28 1080 9600 160 Exodoncia Mandíbula 18 Mujer 50 Neoplasia mama Zoledronato IV 4 28 160 Desconocido Mandíbula 19 Mujer 55 Neoplasia mama Zoledronato IV 4 28 96 Prótesis Mandíbula 20 Mujer 62 Neoplasia mama Zoledronato IV 4 28 204 Exodoncia Mandíbula 21 Varón 68 Mieloma Múltiple Zoledronato IV 4 28 164 Exodoncias múltiples Mandíbula Bilateral 22 Varón 69 Neoplasia Recto Zoledronato IV 4 28 96 Exodoncias múltiples Mandíbula 23 Mujer 71 Mieloma Múltiple Pamidronato Zoledronato IV 90 4 28 1170 172 Exodoncia Mandíbula 24 Varón 70 Mieloma Múltiple Pamidronato Zoledronato IV 90 4 28 3510 228 Desconocido Mandíbula 25 Varón 74 Neopróstata Neorenal Zoledronato IV 4 28 96 Desconocido Mandíbula
TABLAS Osteonecrosisdelosmaxilaresasociadaabisfosfonatos 140 Tabla20.Exposicióndecasosclínicosoncológicos(continuación). Nombrecomerciales:Zoledronato(Zometa®);Pamidronato(Aredia®); Ibandronato(Bondronat®);Clodronato(Bonefos®);Alendronato(Fosamax®) Nº Sexo Edad Diagnóstico Bisfosfonato Vía adm. Dosis (mg) Frecuencia (días) Dosistotal administrada (mg) Factor Desencadenante Localización ON 26 Mujer 61 Neoplasia Mama Zoledronato IV 4 28 36 Exodoncia Mandíbula 28 Varón 63 Mieloma Múltiple Alendronato Pamidronato Zoledronato Oral IV 10 90 4 Diario 28 400 2250 148 Exodoncias Mandíbula 29 Varón 74 Mieloma Múltiple Zoledronato IV 4 28 52 Prótesis Mandíbula 31 Varón 56 Neopulmón Zoledronato IV 4 28 56 Exodoncias Maxilar Mandíbula 33 Mujer 73 Mieloma Múltiple Zoledronato IV 4 28 88 Desconocido Mandíbula 35 Varón 69 Neoplasia Colorrectal Zoledronato IV 4 28 64 Desconocido Mandíbula 36 Varón 68 Mieloma múltiple Zoledronato IV 4 28 96 Prótesis Mandíbula 37 Varón 78 Neoplasia próstata Zoledronato IV 4 28 188 Exodoncias Mandíbula 38 Mujer 61 Neoplasia mama Zoledronato Ibandronato Ibandronato IV VO IV 4 50 6 28 Diario 21 20 1500 136 Desconocido Mandíbula
TABLAS MªSacramentoBocanegraPérez 141 Tabla21.Exposicióndecasosclínicosnooncológicos. Nº Sexo Edad Diagnóstico Bisfosfonato Vía adm. Dosis (mg) Frecuencia (días) Dosistotal administrada (mg) Factor Desencadenante Localización ON 4 Mujer 69 Artritis Reumatoide Alendronato Oral 70 7 8960 Exodoncias múltiples Mandíbula Maxilar 12 Mujer 82 Osteoporosis Alendronato Oral 70 7 15120 Exodoncias múltiples Mandíbula 14 Mujer 76 Osteoporosis Alendronato Oral 10 70 Diario 7 41050 10920 Exodoncias múltiples Mandíbula 27 Mujer 63 Osteoporosis Alendronato Oral 10 70 Diario 7 11700 20930 Exodoncia Mandíbula 30 Mujer 80 Artritis Reumatoide Alendronato VO 70 7 22330 Torus Mandíbula 32 Mujer 77 Osteoporosis Alendronato VO 70 7 21560 Exodoncia Maxilar 34 Mujer 74 Osteoporosis Risedronato VO 35 7 3640 Exodoncias múltiples Mandíbula Nombrescomerciales:Alendronato(Fosamax®),(Fosavance®);Risedronato(Actonel®)
TABLAS Osteonecrosisdelosmaxilaresasociadaabisfosfonatos 142 Tabla22.Factordesencadenanteporsexoypatologíaprimaria. Factordesencadenante DesconocidoExodonciaExodoncias múltiples Apoyode prótesis Torus Total N % N % N % N % N % N Hombre5 38,46 1 7,69 5 38,46 2 15,38 0 0,00 13 Mujer7 28,00 8 32,00 8 32,00 1 4,00 1 4,00 25 Sexo Total12 31,58 9 23,68 13 34,21 3 7,89 1 2,63 38 Neomama6 50,00 3 25,00 2 16,67 1 8,33 0 0,00 12 Neopróstata1 33,33 1 33,33 1 33,33 0 0,00 0 0,00 3 Neorecto1 33,33 0 0,00 2 66,67 0 0,00 0 0,00 3 Neopróstatay MM1 100,00 0 0,00 0 0,00 0 0,00 0 0,00 1 Neopróstatay renal1 100,00 0 0,00 0 0,00 0 0,00 0 0,00 1 Neopulmón0 0,00 0 0,00 1 100,00 0 0,00 0 0,00 1 Mieloma múltiple2 20,00 3 30,00 3 30,00 2 20,00 0 0,00 10 Osteoporosis0 0,00 2 40,00 3 60,00 0 0,00 0 0,00 5 Artritis reumatoide0 0,00 0 0,00 1 50,00 0 0,00 1 50,00 2 Diag. Total12 31,58 9 23,68 13 34,21 3 7,89 1 2,63 38
TABLAS MªSacramentoBocanegraPérez 143 Tabla23.LocalizacióndelaslesionesdeONMporsexoypatologíaprimaria. LocalizacióndeONM Mandíbula Maxilar superior Maxilar superior bilateral Mandíbula ymaxilar superior Mandíbula bilateral Total N % N % N % N % N % N % Hombre10 76,92 0 0,00 0 0,00 1 7,69 2 15,38 13 100,0 Mujer15 60,00 5 20,00 1 4,00 1 4,00 3 12,00 25 100,0 Sexo Total25 65,79 5 13,16 1 2,63 2 5,26 5 13,16 38 100,0 Neomama6 50,00 3 25,00 1 8,33 0 0,00 2 16,67 12 100,0 Neopróstata3 100,0 0 0,00 0 0,00 0 0,00 0 0,00 3 100,0 Neorecto3 100,0 0 0,00 0 0,00 0 0,00 0 0,00 3 100,0 Neopróstatay MM 1 100,0 0 0,00 0 0,00 0 0,00 0 0,00 1 100,0 Neopróstatay renal 1 100,0 0 0,00 0 0,00 0 0,00 0 0,00 1 100,0 Neopulmón0 0,00 0 0,00 0 0,00 1 100,0 0 0,00 1 100,0 Mieloma Múltiple 7 70,00 1 10,00 0 0,00 0 0,00 2 20,00 10 100,0 Osteoporosis4 80,00 1 20,00 0 0,00 0 0,00 0 0,00 5 100,0 Artritis reumatoide 0 0,00 0 0,00 0 0,00 1 50,00 1 50,00 2 100,0 Diag. Total25 65,79 5 13,16 1 2,63 2 5,26 5 13,16 38 100,0
TABLAS Osteonecrosisdelosmaxilaresasociadaabisfosfonatos 144 Tabla24.Piezasdentariasausentes,porsexoypatologíaprimaria. Piezasdentariasausentes N Mínimo Máximo Media MedianaDesviación típica Neopróstata3 3 22 11,00 8,00 9,85 Neorecto2 4 26 15,00 15,00 15,56 NeopróstatayMM1 28 28 28,00 28,00 0,00 Neopróstatayrenal1 2 2 2,00 2,00 0,00 Neopulmón1 28 28 28,00 28,00 0,00 Mielomamúltiple5 8 28 22,20 28,00 8,84 Hombre Total13 2 28 17,85 22,00 11,02 Neomama12 3 26 12,58 11,00 7,70 Neorecto1 15 15 15,00 15,00 0,00 Mielomamúltiple5 5 20 12,20 13,00 7,05 Osteoporosis5 6 24 12,80 10,00 7,29 Artritisreumatoide2 22 24 23,00 23,00 1,41 Mujer Total25 3 26 13,48 13,00 7,28
TABLAS MªSacramentoBocanegraPérez 145 Tabla25.Tratamientodentalconservador. Tratamientodentalconservadorenlosúltimos3años No ObturaciónEndodonciaTartrectomía Tcy obturación Total Neopróstata 2 0 0 0 0 3 Neorecto 0 0 0 1 1 2 NeopróstatayMM 1 0 0 0 0 1 Neopróstatayrenal 0 0 0 0 0 1 Neopulmón 1 0 0 0 0 1 MielomaMúltiple 4 1 0 0 0 5 Hombre Total 8 1 0 1 1 13 Neomama 8 0 0 1 1 12 Neorecto 1 0 0 0 0 1 MielomaMúltiple 3 0 0 1 1 5 Osteoporosis 1 0 2 0 0 5 Artritisreumatoide 2 0 0 0 0 2 Mujer Total 15 0 2 2 2 25 Tartrectomía(Tc):procedimientomedianteelcualseretiranelcálculodental(sarro),depósitos blandos (placa) y manchas de los dientes. Este proceso se puede realizar supra o subgingivalmente.Obturaciónoempasteeseltratamientodelacaries.Endodoncia:tratamiento delosconductosradiculares.
TABLAS Osteonecrosisdelosmaxilaresasociadaabisfosfonatos 146 Tabla26.LocalizacióndelaONMyfactordesencadenante. LocalizaciónONM Mandíbula Maxilar superior Maxilar superior bilateral Mandíbula ymaxilar superior Mandíbula bilateral Total N % N % N % N % N % N % Desconocido9 36,00 2 40,00 0 0,00 0 0,00 1 20,00 12 31,58 Exodoncia7 28,00 2 40,00 0 0,00 0 0,00 0 0,00 9 23,68 Ex.múltiples7 28,00 1 20,00 1 100,0 2 100,0 2 40,00 13 34,21 Prótesis2 8,00 0 0,00 0 0,00 0 0,00 1 20,00 3 7,89 Torus0 0,00 0 0,00 0 0,00 0 0,00 1 20,00 1 2,63 Factor desenca denante Total25 100,0 5 100,0 1 100,0 2 100,0 5 100,0 38 100,0 Tabla27.LocalizacióndeONMyprimerBFutilizado. LocalizaciónONM Mandíbula Maxilar superior Maxilar superior bilateral Mandíbula ymaxilar superior Mandíbula bilateral Total N % N % N % N % N % N % Zoledronato17 68,00 3 60,00 1 100,0 1 50,00 3 60,00 25 65,79 Alendronato3 12,00 1 20,00 0 0,00 1 50,00 2 40,00 7 18,42 Pamidronato4 16,00 1 20,00 0 0,00 0 0,00 0 0,00 5 13,16 Risedronato1 4,00 0 0,00 0 0,00 0 0,00 0 0,00 1 2,63 BF1 Total25 100,0 5 100,0 1 100,0 2 100,0 5 100,0 38 100,0
TABLAS MªSacramentoBocanegraPérez 147 Tabla28.TiempodeevoluciónylocalizacióndelaONM. TiempodeevolucióndeONM(meses) RecuentoMínimo Máximo Media Mediana DT Mandíbula25 2 40 17,00 16,00 10,19 Maxilarsuperior5 7 57 23,00 15,00 20,15 Maxilarsuperiorbilateral1 43 43 43,00 43,00 0,00 Mandíbulaymaxilar2 10 45 27,50 27,50 24,75 Mandíbulabilateral5 6 49 19,80 15,00 17,57 Localización ONM Total38 2 57 19,39 15,50 13,62 Tabla29.LocalizacióndeONMyprimersíntoma. LocalizaciónONM Mandíbula Maxilar superior Maxilar superior bilateral Mandíbula ymaxilar superior Mandíbula bilateral Total N % N % N % N % N % N % Hueso expuesto6 24,00 1 20,00 0 0,00 1 50,00 0 0,00 8 21,05 Dolor10 40,00 3 60,00 1 100,0 0 0,00 3 60,00 17 44,74 Inflamación7 28,00 0 0,00 0 0,00 1 50,00 1 20,00 9 23,68 Dolore inflamación2 8,00 0 0,00 0 0,00 0 0,00 1 20,00 3 7,89 Supuración0 0,00 1 20,00 0 0,00 0 0,00 0 0,00 1 2,63 Primer síntoma Total25 100,0 5 100,0 1 100,0 2 100,0 5 100,0 38 100,0