Evaluación de la ototoxicidad como factor de riesgo en el programa de Cribaje Universal de Hipoacusia Infantil del Complejo Hospitalario Materno-Infantil de Gran Canaria entre los años 2007-2009

1 UNIVERSIDAD DE LAS PALMAS DE GRAN CANARIA FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD DEPARTAMENTO DE CIENCIAS MÉDICAS Y QUIRÚRGICAS PROGRAMA DE DOCTORADO: Patología Quirúrgica, Reproducción Humana y Factores Psicológicos y el Proceso de Enfermar.Bienio 2007-2009 Título de la Tesis Evaluación de la ototoxicidad como factor de riesgo en el programa de Cribaje Universal de Hipoacusia Infantil del Complejo Hospitalario Materno-Infantil de Gran Canaria entre los años 2007 - 2009. Tesis doctoral presentada por Dª. Ángeles Mercedes Oviedo Santos. Dirigida por el Dr. Don Ángel Ramos Macías. Dirigida por la Dra. Doña María Dolores Fiuza Pérez. El Director El Director El Doctorando (Firma) (Firma) (Firma) Las Palmas de Gran Canaria, 30 de Enero de 2014 2 3 Evaluación de la ototoxicidad como factor de riesgo en el programa de Cribaje Universal de Hipoacusia Infantil del Complejo Hospitalario Materno-Infantil de Gran Canaria entre los años 2007 - 2009. UNIVERSIDAD DE LAS PALMAS DE GRAN CANARIA Departamento de Ciencias Médicas y Quirúrgicas Tesis presentada para optar al grado de Doctor por la Universidad de Las Palmas de Gran Canaria. Ángeles Mercedes Oviedo Santos. Directores de tesis: Dr. Don Ángel Ramos Macías. Dra. Doña María Dolores Fiuza Pérez. 4 5 6 7 ÍNDICE 8 15 Índice de Tablas: Título Página Tabla I. Resultados del primer OET con respecto a la hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral. 119 Tabla II. Resultados del TEOAE con respecto a la hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral. 120 Tabla III. Resultados del primer PEATC con respecto a la hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral. 120 Tabla IV. Resultados del segundo PEATC con respecto a la hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral. 120 Tabla V. Resultados de los diferentes cariotipos con respecto a los recién nacidos con hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral en porcentajes. 123 Tabla VI. Resultados de los diferentes cariotipos patológicos con respecto a los recién nacidos con hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral en porcentajes. 124 Tabla VII. Distribución por sexo de la muestra respecto a la hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral. 125 Tabla VIII. Porcentaje de recién nacidos con factores de riesgo clásicos de hipoacusia neonatal. Valor e intervalo de confianza al 95% de la hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral y los factores de riesgo neonatal clásicos de hipoacusia en los recién nacidos. 130 Tabla IX. Suma de los factores de riesgo clásicos en los recién nacidos con hipoacusia y sin hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral. 131 Tabla X. Porcentaje de recién nacidos con factores de riesgo no clásicos. Valor e intervalo de confianza al 95% de la hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral y los factores de riesgo neonatal no clásicos en los recién nacidos. 133 16 Tabla XI. Suma de los factores de riesgo clásicos en los recién nacidos con hipoacusia y sin hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral. 134 Tabla XII. Edad de inicio del tratamiento con ototóxicos (aminoglucósidos) en los recién nacidos. 135 Tabla XIII. Media del intervalo de administración (horas) del primer aminoglucósido en los recién nacidos. 139 Tabla XIV. Intervalo de administración (horas) del primer aminoglucósido en los recién nacidos con hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral y los recién nacidos con normoacusia. 139 Tabla XV. Intervalos de administración (horas) de los aminoglucósidos según la existencia o no de hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral en los recién nacidos. 140 Tabla XVI. Resultados respecto al uso de glicopétido y la existencia o no de hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral en los recién nacidos. 142 Tabla XVII. Resultados respecto a la administración secuencial del aminoglucósido y el glicopétido y la existencia o no de hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral en los recién nacidos. 144 Tabla XVIII. Resultados respecto a la administración de diuréticos del asa y la existencia o no de hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral en los recién nacidos. 145 Tabla XIX. Resultados respecto a los AAS y/o AINES y la existencia o no de hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral en los recién nacidos. 148 Tabla XX. Resultados respecto al tipo de AAS y/o AINES y la existencia o no de hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral en los recién nacidos. 149 17 Tabla XXI. Resultados respecto a la vía de administración del AAS y/o AINES y la existencia o no de hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral en los recién nacidos. 150 Tabla XXII. Resultados respecto a los días de administración de los aminoglucósidos en la madre y la existencia o no de hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral en los recién nacidos. 153 18 19 Abreviaturas Abreviatura Definición ADN Ácido Desoxirribonucleico ATL Audiometría tonal liminar CAE Conducto auditivo externo CAI Conducto auditivo interno CCAA Comunidades Autónomas CCE Células ciliadas externas CCI Células ciliadas internas CHUIMI Complejo Hospitalario Universitario Materno Infantil CI Coeficiente Intelectual CMT Charcot-MarieTooth CMV Citomegalovirus CODEPEH Comité Español para la Detección Precoz de la Hipoacusia dB Decibelios dBHL Decibels Hearing Level dBSPL Decibels Sound Pressure Level DPOAE Productos de distorsión acústica HNS Hipoacusia Neurosensorial HL Hearing Level Hz Hercios Kg Kilogramos KHz Kilohercios IM Intramuscular IV Intravenoso mg Miligramos ml Mililitros OEA Otoemisiones acústicas OEA e Otoemisiones acústicas espontáneas OEA s Otoemisiones acústicas espontáneas OET Otoemisiones acústicas OEA p Otoemisiones acústicas provocadas OEA pd Otoemisiones acústicas productos de distorsión OEA pt Otoemisiones acústicas provocadas transitorias ORL Otorrinolaringología PEATC Potenciales auditivos de tronco cerebral PEATC a Potenciales auditivos de tronco cerebral automáticos PEATC ee Potenciales evocados auditivos de estado estable RN Recién nacido SNC Sistema Nervioso Central TEOAE Otoemisiones acústicas evocadas transitorias TORCHS Toxoplasmosis, Rubeola, Citomegalovirus, Herpes y Sífilis SPL Sound Pressure Level SPSS Statistical Package for the Social Sciences UCIN Unidad de Cuidados Intensivos Neonatal USPSTF United States Prenentive Services Task Force 20 21 Agradecimientos A los directores de esta tesis, los doctores Ángel Ramos Macías y María Dolores Fiuza Pérez, que han hecho posible con su esfuerzo, orientación, asesoramiento, apoyo incodicional, consejos y ánimos en los momentos difíciles que este trabajo se haya podido concluir finalmente. Mi admiración, afecto y gratitud a ambos. Al doctor Alfredo Santana, genetista del Servicio de Análisis Clínicos del Complejo Hospitalario Materno-Infantil de Gran Canaria, por su ayuda no sólo en los aspectos genéticos de esta tesis, sino también por todo el cariño y la dedicación demostrada. A todas las personas que forman parte de la Unidad de Hipoacusia del Complejo Hospitalario Materno-Infantil de Gran Canaria, por todo el tiempo y las atenciones prestadas. Al Servicio de Neurofisiología y de Documentación Médica del Complejo Hospitalario Materno-Infantil de Gran Canaria, por su apoyo y colaboración para la realización de esta tesis. Al doctor Francisco Ayudarte Tapia, quien me ha enseñado a ser positiva durante todo el proyecto de construcción de esta tesis. A todos los miembros del Servicio de Otorrinolaringología del Hospital Universitario Dr. Negrín, a mis compañeros durante mi residencia y a los actuales, que siempre me han animado a la realización de esta tesis. A los miembros de la Unidad de Investigación del Hospital Universitario Dr. Negrín por toda la paciencia y ayuda brindada. A los miembros del Tribunal, por formar parte de esta tesis, que para mí ha sido una gran ilusión. Mi más sincera gratitud y respeto a todos. Confío en haber sido una buena alumna, de tan respetables maestros y compañeros. 22 A los que ya no están aquí, pero les hubiera encantado haberme visto trabajando en esta tesis. Especialmente a mi bisabuela Pepa, a mi abuela Carmela, a mis abuelos, y a mis tíos, os quiero. A mis amigos, mis tíos y mis primos, por haber estado siempre ahí conmigo. A mis padres Joaquín y María José, a mi abuela Geli y a mi hermano Juan, porque ellos han sido el referente en mi vida. Por sus ánimos, sus consejos, su amor, por haberme inculcado el amor al trabajo, a la constancia y al esfuerzo diario para alcanzar los logros anhelados y finalmente porque sin ellos nunca hubiera conseguido llegar hasta aquí. 23 “Qué importa la sordera del oído cuando la mente oye, la verdadera sordera, la incurable sordera es la de la mente.” (Victor Hugo) INTRODUCCION 24 Tesis Doctoral Angeles Mercedes Oviedo Santos INTRODUCCIÓN 31 que los niños con sorderas graves y profundas puedan aprender el lenguaje oral a través del estímulo auditivo en fases muy precoces (antes de los 2-4 años) aprovechando el período crítico [3]. Los niños sordos pueden comportarse como si no lo fueran hasta los 18 meses o más, lo que hace que, en ausencia de pruebas de detección, se diagnostiquen tarde (un promedio de 3 años), cuando ya se ha superado la edad crucial de desarrollo del sistema nervioso que permite la adquisición del lenguaje [15, 39]. En los primeros meses de vida, la hipoacusia no se manifiesta de forma evidente y no se detecta en las exploraciones habituales del recién nacido y del lactante pequeño, hasta tal punto que la edad media del diagnóstico antes del cribado auditivo universal era de unos 20 meses[27], por encima de los 2 años[59] o entre los 19 y 36 meses de edad[60]; y la edad media del tratamiento audioprotésico de 23 a 30 meses [3]. En cambio, en la actualidad, cuando se realiza el cribado auditivo universal en el recién nacido (RN), la edad media al diagnóstico se sitúa en los 2-3 meses de vida[16, 32, 61, 62] y el inicio del tratamiento a los 57 meses [3, 63]. Existe evidencia científica de que la intervención a los 3 o 6 meses de edad mejora el desarrollo del lenguaje y del habla respecto a intervenciones iniciadas con posterioridad al año de vida [7, 25]. En Colorado (EEUU) la edad media de colocación de prótesis auditivas es de 5 semanas de vida [3, 64]. Hay una nueva población de niños de 5-6 años con hipoacusias neurosensoriales graves y profundas (sin otras discapacidades) identificados y tratados precozmente con unos niveles de lenguaje en límites normales para su edad[62, 64]. Hasta ahora nunca se habían conseguido estos resultados y si no es por estos programas no hay otras variables que puedan explicar estos hallazgos ya que aparte del inicio precoz, el tratamiento fue el mismo [3, 62]. Evaluación de la ototoxicidad como factor de riesgo en el programa de Cribaje Universal de Hipoacusia Infantil del CHUIMI de Gran Canaria entre los años 2007-2009 32 Clasificación de las Hipoacusias [2]:  Por la afectación de uno o ambos oídos: 1. Hipoacusia unilateral. 2. Hipoacusia bilateral.  Según el momento de producirse la pérdida auditiva: 1. Hipoacusia Prelocutiva: antes del inicio del lenguaje. 2. Hipoacusia Perilocutiva: en el periodo de aprendizaje del lenguaje. 3. Hipoacusia Post-locutiva: después de la adquisición del lenguaje.  Según el grado de pérdida: 1. Hipoacusia leve: umbral auditivo entre 21 y 40 dB. Sólo aparecerán problemas de audición en ambientes ruidosos o con voz baja. 2. Hipoacusia moderada: umbral auditivo entre 41 y 70 dB. Existen problemas para la adquisición del lenguaje. 3. Hipoacusia severa: umbral auditivo entre 71 y 90 dB. No se desarrolla el lenguaje sin ayuda. 4. Hipoacusia profunda: umbral auditivo > a 90 dB. La comprensión auditiva es nula y la comprensión es labial.  Según la etiología: 1. Hipoacusia hereditaria. 2. Adquirida. 3. Idiopática.  Por la localización de la alteración: 1. Hipoacusia Transmisiva o Conductiva: el sonido no llega a estimular correctamente las células sensoriales del órgano de Corti. 2. Hipoacusias Neurosensoriales o de Percepción: la lesión se localiza en la cóclea o en la vía auditiva retrococlear. 3. Hipoacusias Mixtas: por combinación de las anteriores. Tesis Doctoral Angeles Mercedes Oviedo Santos INTRODUCCIÓN 33 La hipoacusia congénita o en término más amplios “prelingual” (es decir, la que se desarrolla antes de la adquisición del lenguaje, que puede conducir a sordomudez), es un ejemplo típico de patología que se beneficia de un diagnóstico precoz, ya que [13]:  Tiene una elevada prevalencia.  Tiene una fase inicial o asintomática (la fase anterior al desarrollo del lenguaje), pudiendo adelantarse el diagnóstico mediante un método de detección o “screening”. En efecto, los niños sordos pueden comportarse como si no lo fueran hasta los 18 meses o más, e incluso pueden desarrollar un vocabulario reflejo rudimentario, lo que hace que, en ausencia de pruebas de detección, se diagnostiquen tarde (en promedio a los 3 años), cuando ya se ha superado la edad crucial del desarrollo del sistema nervioso que permite la adquisición del lenguaje.  Tiene secuelas graves en caso de diagnóstico tardío que se concretan en ausencia de adquisición del lenguaje (sordomudez) y problemas de desarrollo psicomotor.  Se deriva un beneficio clínico de su diagnóstico precoz que se concreta en la correcta adquisición del lenguaje mediante la adaptación de audioprótesis o implantes cocleares. En efecto, los programas de screening permiten diagnosticar las hipoacusias profundas a una edad promedio de 9,2 semanas, e instaurar el tratamiento a una edad promedio de 15, 9 semanas, con lo que el pronóstico mejora notablemente. Además los modernos tratamientos (implantes cocleares) tienen una relación económica favorable de coste: utilidad y en términos de años de vida ganados ajustados por calidad.  Hay una técnica de diagnóstico precoz (la combinación de otoemisiones acústicas evocadas y potenciales evocados) con suficiente sensibilidad y especificidad con una aceptable relación coste/beneficio, sin riesgo de yatrogenia y que puede ser aplicada al 100% de la población diana. El coste por caso detectado (9.898 euros) no es superior al de otras enfermedades para las que está establecido un programa de detección. Evaluación de la ototoxicidad como factor de riesgo en el programa de Cribaje Universal de Hipoacusia Infantil del CHUIMI de Gran Canaria entre los años 2007-2009 34 1.2 Etiología de la hipoacusia neonatal e infantil. La etiología de la sordera que aquí nos ocupa, que es la sordera prelocutiva o prelingual, cuando el déficit auditivo aparece antes de la adquisición del lenguaje (0-2 años). En la que el 50% la etiología es genética [1, 3]. En éstas, aproximadamente en el 25-30% de los casos, la hipoacusia se asocia a otras malformaciones (sorderas sindrómicas), y el 70-85% son hipoacusias aisladas (sorderas no sindrómicas)[65]. En el 50% restante, el 25% son de causa ambiental (adquiridas) y según el momento de actuación del agente (infeccioso, tóxico, metabólico, etc) se pueden dividir en prenatales, perinatales y postnatales[16]. En la actualidad, en el 25% de los casos no se puede determinar la causa [3, 65]. El 65% de los niños detectados por factores de riesgo en el primer año de vida presentaban otras discapacidades, incidencia significativamente superior que la encontrada en los identificados por cribado universal y sin factores de riesgo (30%) que serían los niños con el máximo potencial de recuperación [3]. Durante estas últimas tres décadas, la incidencia de sordera neurosensorial adquirida ha ido disminuyendo debido a la mejora de los cuidados obstétricos/neonatales y a los programas de vacunación. Este descenso se acompaña de un aumento relativo de las formas genéticas. La contribución hecha en particular por el gen GJB2, que codifica la conexina 26 responsable del 50% de los casos de sordera autosómica recesiva no sindrómica, ha modificado de forma sensible la evaluación de niños con hipoacusia [3, 66]. Tesis Doctoral Angeles Mercedes Oviedo Santos INTRODUCCIÓN 35 1.3 Historia de la detección de la hipoacusia. En el desarrollo motor temprano, las primeras adquisiciones psicosociales e incluso el lenguaje expresivo hasta los 8 meses pueden ser normales en niños hipoacúsicos[1]. La valoración subjetiva de la audición es por ello difícil y poco sensible como método de detección durante los primeros meses de vida [1]. La importancia de la detección precoz de sorderas, desde los trabajos de Downs y Sterrit no es discutida[67]. Los primeros métodos para la detección se basaban en determinados cambios de conducta de un lactante en aparente respuesta a un estímulo. Estos procedimientos subjetivos requerían personal muy experimentado [6, 68]. En los años 70 aparecen dos pruebas objetivas para valorar el sistema auditivo: el Cribo-grama y los potenciales auditivos. El Crib-o-grama fue criticado desde el principio porque no detecta las sorderas leves o moderadas y tiene una tasa elevada de falsos positivos (hasta el 30%) [6, 69-71]. Los programas de screening de hipoacusia comenzaron a realizarse en la población de riesgo, a instancias del Joint Committe on Infant Hearing en Estados Unidos, que desde 1971 viene realizando múltiples revisiones [7, 13, 39]. En 1973, publicó la primera lista de lo que llamó Registro de Alto Riesgo para la hipoacusia. El motivo era centrar en niños con antecedentes de riesgo las pruebas auditivas para identificar sorderas ya que en estos niños, la posibilidad de tenerlas era 10 veces mayor que en la población general [6]. En los últimos años se han puesto en marcha programas de detección precoz de la hipoacusia basándose en la incidencia y en la repercusión que supone el diagnóstico tardío de la misma. En los casos de hipoacusia congénita, la rehabilitación auditiva debería comenzar alrededor de los 6 meses, lo que indica que el diagnóstico debe realizarse antes. Este objetivo es muy difícil de conseguir si no se realiza un cribaje auditivo en la etapa neonatal. Evaluación de la ototoxicidad como factor de riesgo en el programa de Cribaje Universal de Hipoacusia Infantil del CHUIMI de Gran Canaria entre los años 2007-2009 36 Hoy en día está ampliamente aceptado que la detección precoz de la hipoacusia infantil dentro del primer mes de vida junto con su diagnóstico en los primeros 3 meses e inicio del tratamiento en los primeros 6 meses de vida son básicos para evitar o minimizar importantes alteraciones, no sólo del lenguaje, sino también del desarrollo neuropsicológico global del niño. La única forma de alcanzar estos objetivos es mediante la implantación del cribado auditivo universal en el recién nacido [3, 38, 72-74]. Es importante también tener en cuenta aquellos factores de riesgo de hipoacusia en los que la aparición de la misma puede ser tardía o ser de carácter progresivo [39]. Entre estos factores destacan: infecciones por citomegalovirus, meningitis bacteriana, traumatismo craneoencefálico, historia familiar de hipoacusia y exposición a ruido y ototóxicos [39]. Existe otra etapa en la vida del niño, como es la etapa escolar en la que también debería considerarse la realización del screening auditivo [39]. El screening escolar se puede realizar con una audiometría tonal mediante un barrido de las distintas frecuencias [39]. Entre el 10 y el 20% de todas las sorderas permanentes infantiles son de comienzo tardío o curso progresivo, por esto escapan al screening neonatal. Además, en la edad escolar existen otras formas de hipoacusia más leves o transitorias, debido por ejemplo a otitis serosa, que afecta aproximadamente al 5% de los niños [13]. Esta prevalencia ha sido confirmada en los exámenes de Salud Escolar de la Dirección General de Salud Pública y Consumo, arrojando cifras entre el 1,6 y el 4,9% según los años [13]. Aunque estas formas de sordera no tienen las consecuencias gravísimas de la sordera congénita o prelingual moderada-severa, sí pueden provocar retraso escolar y/o dificultades en el lenguaje [13]. Por ello, la implantación del screening neonatal no debe hacer descuidar los métodos de screening que se aplican actualmente en el Programa de Atención al Niño Sano y que suelen consistir en la observación de las respuestas conductuales en los lactantes, evaluación del desarrollo del lenguaje y del desarrollo psicomotor mediante el test de Denver en los lactantes/preescolares y audiometría en la edad escolar [13]. Tesis Doctoral Angeles Mercedes Oviedo Santos INTRODUCCIÓN 37 1.4 Potenciales evocados del tronco cerebral. El estudio neurofisiológico de potenciales evocados auditivos del tronco cerebral (PEATC) constituye un método objetivo de detección precoz de trastornos de la audición y evaluación funcional de la vía auditiva. Los PEATC convencionales son el método más sensible de valoración de la audición en niños, sin embargo, son demasiado costosos y en tiempo empleado como método inicial de screening [15, 28, 69, 75-77]. Los PEATC nos van a proporcionar, además de información audiométrica, datos significativos acerca de la integridad, maduración y sensibilidad de la vía auditiva. Los informes conseguidos de su aplicación durante el tiempo de seguimiento mínimo para llegar a un diagnóstico de certeza, son de utilidad para calificar el tipo de pérdida auditiva por lo que predicen el deterioro de la inteligibilidad del niño y alertan sobre la afectación de su desarrollo verbal [78]. Los PEATC-a envían un estímulo sonoro tipo clic a 35 dB al oído por sonda hasta unos auriculares adhesivos alrededor del pabellón auditivo o por sonda que se introducen en el CAE. Se recoge mediante electrodos adhesivos a piel, desechables, colocados en frente, nuca y hombro. La respuesta eléctrica generada a lo largo de la vía auditiva hasta tronco del encéfalo, mediante un algoritmo matemático automatizado, se consigue la conclusión de si es una respuesta normal (PASA) tras el análisis de al menos 1000 respuestas, o si por el contrario, es una respuesta alterada (NO PASA) tras el análisis de 15.000 respuestas [2, 15]. Gráficamente aparecen como una multionda a la que ocasionalmente se añaden otras dos, cuyo origen se atribuye a diferentes zonas de la vía auditiva, del VIII par y del tronco cerebral [1]. La primera onda corresponderá al potencial de acción del nervio auditivo [1]. La onda más constante es la denominada V, que es la que se utiliza en audiometría objetiva. Son unas respuestas muy fiables, estables y no se modifican con la sedación [1]. Evaluación de la ototoxicidad como factor de riesgo en el programa de Cribaje Universal de Hipoacusia Infantil del CHUIMI de Gran Canaria entre los años 2007-2009 38 Esta prueba es inocua, sencilla, objetiva, rápida, reproducible y fiable. Sensibilidad: 100% y especificidad del 90%, con una baja tasa de falsos positivos con tasa de falsos negativos igual a 0, lo que permite un descenso considerable de la derivación de niños al Servicio de ORL para diagnóstico. Se la considera actualmente la prueba estrella [2, 15]. Los Potenciales de Tronco Cerebral (PEATC), han tenido un profundo impacto sobre los procedimientos diagnósticos en patologías auditivas. Hecox y Galambos[79] fueron los primeros en observar que se podían obtener medias “umbral” de la onda V en lactantes y adultos. Se pensó en ellos como el mejor procedimiento para el diagnóstico de sorderas en niños[6], de hecho, tienen un gran interés en neonatos y niños por constituir un método objetivo y fiable en la detección precoz de la audición [15, 24, 80-82]. Su sensibilidad y especificidad son óptimas [7]. Su principal ventaja radica en que es una medida de la respuesta electrofisiológica del sistema auditivo, informando de su umbral audiológico[6, 83-85]. Sus inconvenientes son: el tiempo requerido (un tiempo de 30 minutos por oído como media), su interpretación muy técnica y su precio[86-88]. Ello hizo que se utilizasen sólo en niños con antecedentes de riesgo hasta la aparición de los modernos aparatos automáticos adaptados a identificar la onda V en 30 dB de intensidad [6, 15]. La interpretación de los PEATC se puede hacer bajo 2 criterios [15, 89]: 1. Criterio de alteración audiológica que trata de estimar el umbral auditivo. 2. Criterio de afectación neurológica que considera la conducción central de la vía auditiva hasta el troncoencéfalo. Los estudios con PEATC se realizan en recién nacidos (RN) buscando anomalías bajo criterio audiológico[14, 15, 18-21] teniendo como finalidad primordial el diagnóstico temprano de los trastornos de la audición. Otros estudios tienen una interpretación doble pretendiendo también determinar el significado pronóstico del nivel lesional [15, 22, 23]. Tesis Doctoral Angeles Mercedes Oviedo Santos INTRODUCCIÓN 39 En el individuo normo-oyente a intensidades altas (80 dB) se recoge un complejo ondulatorio de cinco ondas como respuesta evocada auditiva de troncoencéfalo. Estas cinco ondas son atribuidas [15]: 1. Onda I: a la actividad del nervio auditivo. 2. Onda II: al núcleo coclear. 3. Onda III: oliva superior en la protuberancia. 4. Onda IV con complejo IV-V: núcleo lateral. 5. Onda V: colículo inferior[90, 91]. A medida que disminuimos la intensidad del estímulo, se produce una prolongación y desaparición de las ondas del complejo ondulatorio, salvo la onda V que marca el umbral[91, 92], pudiéndose configurar la curva de latencia intensidad de la onda V. El objetivo de esta prueba es determinar el umbral así como las latencias en milisegundos de la onda V para cada intensidad con el fin de diferenciar la hipoacusia de transmisión de la neurosensorial por afectación coclear [15, 93]. La configuración y latencias de las ondas de los PEATC cambian con la maduración de la vía auditiva en el troncoencéfalo. Hay que tener en cuenta que la inmadurez del prematuro neonato retrasa las latencias de las ondas [15, 21, 81, 92-94]. En el neonato, la relación de amplitud entre la onda I y la onda V es a favor de la onda I y la maduración de la vía periférica (onda I) se produce antes de tiempo que la maduración del troncoencéfalo[92-94]. La maduración de la vía auditiva alcanza el nivel del adulto entre los 18 meses y 3 años según diferentes autores [15, 92]. El examen con PEATC es realizado al menos; al mes de nacimiento, a los tres meses y al noveno, hasta conseguir establecer un diagnóstico definitivo para pautar el tratamiento adecuado. Para verificar si el deterioro sensorial es permanente y definitivo, dado que la maduración del sistema nervioso central (piensan que no es uniforme para todos los individuos) es la responsable de la sincronía en la activación nerviosa y por tanto de la capacidad de respuesta ante estímulos acústicos transitorios. Por ello consideran que una vigilancia media de ocho a nueve meses es necesaria para tipificar y cuantificar hipoacusias no severas [55, 78, 95]. Evaluación de la ototoxicidad como factor de riesgo en el programa de Cribaje Universal de Hipoacusia Infantil del CHUIMI de Gran Canaria entre los años 2007-2009 40 La deficiencia auditiva estará identificada cuando con PEATC no se obtenga una onda V de amplitud y latencia normales con estímulos de 40 dBHL[7]. Un trabajo cuestiona la sensibilidad de los potenciales evocados y la sitúa entre el 8290%. Dicho estudio se basa en niños diagnosticados de sordera tardíamente que habían pasado el estudio de detección que se les realizó en el período neonatal por presentar factor de riesgo de sordera [1]. Los autores concluyen que, entre los factores que pueden estar implicados en estos supuestos falsos negativos, se encontrarían errores en la interpretación del test de detección, la configuración de la audiometría de tonos puros a la que se sometió posteriormente o que se tratara de una sordera adquirida o una pérdida progresiva (sordera de comienzo tardío) [1]. Tesis Doctoral Angeles Mercedes Oviedo Santos INTRODUCCIÓN 47 Indicadores de riesgo en lactantes:  Traumatismo craneal con pérdida de conciencia o fractura craneal.  Otitis media crónica, otitis media secretora recurrente o persistente.  Sospecha de hipoacusia o de retraso del lenguaje.  Uso de fármacos ototóxicos.  Estigmas asociados a síndromes que cursen con hipoacusia.  Meningitis bacteriana u otras infecciones que puedan cursar con hipoacusia. En diversos estudios de cohortes se establece que el 47-67% de los niños hipoacúsicos presentan uno o más indicadores de riesgo auditivo[122]. Además, ponen en evidencia que los indicadores más frecuentemente implicados son: los antecedentes familiares de hipoacusia, el ingreso en Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) neonatal y las malformaciones craneofaciales [3, 7, 123, 124]. En 1998, se inició una campaña para la detección precoz de sorderas en recién nacidos con indicadores de riesgo. El ámbito de aplicación eran los hospitales del INSALUD [6]. La estrategia más utilizada en los programas de screening auditivo es la de estudiar a la población con factores de riesgo, aunque sólo detecta el 40 – 50% de los casos de hipoacusia [7, 13, 39]. Estos datos se consideran suficientes para justificar el screening universal antes de los 3 meses de edad para detectar la hipoacusia, como así lo preconizan el European Consensus Development Conference on Neonatal Hearing Screening en 1998 [3, 13, 37, 39, 72], la American Academy of Pediatrics (AAP) en 1999, la Comisión para la detección precoz de la Hipoacusia (CODEPEH) en 1999[37, 38], la Joint Committee on Infant Hearing (JCIH) en 2000[73] y la Sociedad Española de Neonatología en 2001 [3, 7, 13, 15, 37-39, 74, 114, 125]. Desde un punto de vista legislativo nacional, en 1999 (por iniciativa de la CODEPEH) se aprueba en el Parlamento una proposición no de ley sobre un plan de prevención, diagnóstico e intervención precoz en sorderas infantiles [15, 38]. En el año 2000, en el Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud, se crea un grupo de trabajo sobre Evaluación de la ototoxicidad como factor de riesgo en el programa de Cribaje Universal de Hipoacusia Infantil del CHUIMI de Gran Canaria entre los años 2007-2009 48 hipoacusias, integrado por representantes de las comunidades autónomas, la Comisión para la detección precoz de la Hipoacusia (CODEPEH), Federación Española de Asociaciones de Padres y Amigos de los Sordos (FIAPAS) y Comité de Representantes de Minusválidos (CERMI) [3]. El JCIH (Joint Comittee on Infant Hearing) en el año 2000 cree que existen varios factores que aumentan el riesgo de deficiencia auditiva. Estas incluyen: bajo peso al nacer, prematurez, hipoxia perinatal e ictericia[25, 73]. Uno o más de estos factores se presentan entre el 6% y el 8% de los recién nacidos. En este grupo, la incidencia de sordera es mayor que en otros niños y entre el 2,5% al 5% tiene un diagnóstico de pérdida auditiva importante[25]. En abril de 2003 se llega a un consenso sobre contenidos básicos y mínimos de Programas de Detección de la Hipoacusia (PDH) [3]. El 14 de noviembre de 2003 la Dirección General de Salud Pública del Ministerio de Sanidad y Consumo publicó un documento sobre el “Programa de Detección Precoz de la Hipoacusia” consensuado con representantes de las Comunidades Autónomas, Comité de Representantes de Minusválidos (CERMI), Federación Española de Asociaciones de Padres y Amigos de los Sordos (FIAPAS) y la Comisión para la detección precoz de la Hipoacusia (CODEPEH), estando representada la Sociedad Española de Otorrinolaringología (SEORL) y la Asociación Española de Pediatría (AEP) en esta última [3, 37]. Tesis Doctoral Angeles Mercedes Oviedo Santos INTRODUCCIÓN 49 1.7 Factores de riesgo de hipoacusia neonatal e infantil. El JCIH (Joint Comittee on Infant Hearing) en el año 2000 publica que existen varios factores que aumentan el riesgo de deficiencia auditiva[73]. Estos incluyen: bajo peso al nacer, prematurez, hipoxia perinatal e ictericia[25]. En el año 2010 la Comisión para la detección precoz de la Hipoacusia (CODEPEH)[126] emite unas nuevas recomendaciones para la Detección Precoz de la Hipoacusia, la siguiente corresponde a la actualización de los factores de riesgo de hipoacusia infantil adaptados del JCIH (Joint Comittee on Infant Hearing) 2007[127]: 1. Sospecha por parte del cuidador acerca de retrasos en el habla, desarrollo y audición normal. 2. Historia familiar de hipoacusia permanente en la infancia. 3. Estancia en Cuidados Intensivos Neonatales durante más de 5 días, incluidos los reingresos en la Unidad dentro del primer mes de vida. 4. Haber sido sometido a oxigenación por membrana extracorpórea, ventilación asistida, antibióticos ototóxicos, diuréticos de asa (furosemida). Hiperbilirrubinemia que precisó exanguinotransfusión. 5. Infecciones intrauterinas grupo TORCHS (citomegalovirus, herpes, rubeola, sífilis y toxoplasmosis). 6. Anomalías craneofaciales incluyendo las del pabellón auricular, conducto auditivo, apéndices o fositas preauriculares, labio leporino o paladar hendido, anomalías del hueso temporal y asimetría o hipoplasia de las estructuras faciales. 7. Hallazgos físicos relacionados con síndromes asociados a pérdida auditiva neurosensorial o de conducción como un mechón de pelo blanco, heterocromía del iris, hipertelorismo, telecantus o pigmentación anormal de la piel. 8. Síndromes asociados con pérdida auditiva o pérdida auditiva progresiva o de comienzo tardío por neurofibromatosis, osteopetrosis y los síndromes de Usher, Waardenburg, Alport, Pendred, Jervell y Lange-Nielson entre otros. 9. Enfermedades neurodegenerativas como el síndrome de Hunter y neuropatías sensorio-motrices como la ataxia de Friedrich y el síndrome de Charcot-Marie-Tooth. Evaluación de la ototoxicidad como factor de riesgo en el programa de Cribaje Universal de Hipoacusia Infantil del CHUIMI de Gran Canaria entre los años 2007-2009 50 10. Infecciones postnatales con cultivos positivos asociadas a pérdida auditiva, entre las que se incluyen las meningitis víricas (especialmente varicela y herpes) y bacterianas (especialmente Haemophilus influenza b (Hib) y neumocócica). 11. Traumatismo craneocefálico, especialmente fracturas del hueso temporal y base de cráneo que requiera hospitalización. 12. Quimioterapia. 13. Enfermedades endocrinas. Hipotiroidismo. Tesis Doctoral Angeles Mercedes Oviedo Santos INTRODUCCIÓN 51 1.8 Programas de detección de hipoacusia. Los déficits auditivos en la infancia reúnen todos los requisitos que se exigen a las enfermedades que son sometidas a examen colectivo para la detección neonatal[7, 24]: 1. frecuencia y gravedad del trastorno. 2. que la detección e intervención tempranas del trastorno, antes de que sea detectable por criterios clínicos, mejoren el pronóstico. 3. que las técnicas de detección posean la sensibilidad y especificidad suficientes, debiendo existir un criterio claro que diferencie bien a los sujetos normales de los patológicos. 4. que la intervención y el tratamiento de la enfermedad sean eficaces y estén disponibles. 5. que el programa de detección tenga una aceptable relación coste/beneficio y debe ser aplicable al 100% de la población, sin poner en riesgo a la población que se somete a prueba. Las características de las pruebas de cribado son: seguridad, sencillez, reproductibilidad, aceptabilidad, validez y valor predictivo, coste y aplicabilidad [37, 86, 128]. Las técnicas de screening auditivo más utilizadas son las otoemisiones acústicas (OEA) y los potenciales evocados auditivos del tronco cerebral (PEATC); ambos mediante procedimientos automáticos. En la actualidad hay equipos multifunción que incorporan las dos tecnologías (realizan las OEA y los PEATC). Los PEATC pueden ser empleados como técnica de screening auditivo, ya que poseen una sensibilidad y especificidad óptimas, pero su coste es mayor, así como el tiempo de realización. Además requiere un entrenamiento del técnico que realiza la prueba mayor que para las OEA, aunque se han desarrollado versiones automatizadas que facilitan la exploración para el screening [6]. Los métodos de despistaje con OEA/PEATC automatizados, tras un período adecuado de rodaje, presentan una alta especificidad (80-100%) para las hipoacusias moderadas, Evaluación de la ototoxicidad como factor de riesgo en el programa de Cribaje Universal de Hipoacusia Infantil del CHUIMI de Gran Canaria entre los años 2007-2009 52 severas y profundas (incluyendo los casos no estudiados y las hipoacusias de probable desarrollo tardío) [7]. El programa de cribado de hipoacusia se estructura en base a 5 niveles [7]: 1. Primer nivel o fase de detección inicial con otoemisiones acústicas evocadas. 2. Segundo nivel o fase de seguimiento o confirmación mediante un segundo pase con otoemisiones. 3. Tercer nivel o fase de identificación o diagnóstico definitivo mediante potenciales evocados. 4. Cuarto nivel o fase de intervención y tratamiento. 5. Quinto nivel o fase de evaluación de la estrategia. La fase de detección, dependiendo del tipo de técnicas y protocolos que se utilizen, podrá tener 1 o 2 niveles (cribado y confirmación) antes de pasar a la fase de diagnóstico. En este momento, según los protocolos empleados, el porcentaje de derivación al diagnóstico se sitúa entre el 1,5 y el 0,6 % [16, 34, 61, 129], por debajo de las tasa de derivación para el diagnóstico recomendadas (<4%) por la la Comisión para la detección precoz de la Hipoacusia (CODEPEH) y la Joint Comittee on Infant Hearing (JCIH) [3, 38, 73]. La estrategia de detección auditiva universal neonatal debe reunir las siguientes características [7, 39]: 1. Estudiar ambos oídos, en al menos el 95% de todos los RN. 2. Detectar todos los casos (o al menos el 80%) de déficit auditivo bilateral, superior a 40 dB. 3. Tasa de falsos positivos igual o inferior a 3% y una tasa de falsos negativos del 0% 4. Tasa de remisión para estudio auditivo y confirmación del diagnóstico <4%. 5. Que el diagnóstico definitivo y la intervención se realicen no más tarde de los 6 meses de edad. Tesis Doctoral Angeles Mercedes Oviedo Santos INTRODUCCIÓN 53 En este momento, según los protocolos empleados, el porcentaje de derivación al diagnóstico se sitúa entre el 1,25 y el 0,6%, por debajo de las tasas de derivación para el diagnóstico recomendadas (< 4%) por la CODEPEH y la JCIH [3]. Las hipoacusias que escapan al diagnóstico con la detección neonatal (falsos negativos), pueden ser consecuencia de una interpretación incorrecta de la prueba, tratarse de hipoacusias de aparición tardía, hipoacusias progresivas o hipoacusias adquiridas postnatales [7]. Si un niño no balbucea a los 11 meses debe remitirse inmediatamente para su estudio audiológico [7]. Las características del tratamiento que aplicamos a los recién nacidos (RN) en los que detectamos hipoacusia vienen condicionadas por su eficacia, disponibilidad, accesibilidad, cumplimiento y valoración del cambio que implica realizar un tratamiento precoz frente a uno tardío[37]. Los avances tecnológicos en audífonos y en implantes cocleares está permitiendo que los niños con sorderas graves, profundas puedan aprender el lenguaje oral a través del estímulo auditivo en fases muy precoces (antes de los 2-4 años) aprovechando el período crítico [3]. Actualmente, niños con hipoacusias graves/ profundas prelocutivas (con escasas capacidades para desarrollar un mínimo el lenguaje oral) con implantes cocleares realizados antes de los 6 años (sobre todo antes de los 2 años) tienen unos logros logoaudiométricos próximos a niños normooyentes [3]. Son capaces de reconocer y comprender la palabra hablada en un contexto abierto sin el apoyo visual de la lectura labial o de la gestualidad, y obtener un mayor desarrollo del lenguaje hablado, circunstancias que les permiten integrarse en un entorno oral [3]. Diversos estudios establecen que el coste por niño detectado es similar al de otros programas para los que está establecida la detección obligatoria [3]. Es a partir del décimo año del inicio del screening cuando el ahorro en intervención terapéutica y educacional produce un cambio en la relación coste/beneficio [3]. Evaluación de la ototoxicidad como factor de riesgo en el programa de Cribaje Universal de Hipoacusia Infantil del CHUIMI de Gran Canaria entre los años 2007-2009 54 El coste de cada prueba varía entre 15 y 60 Euros con PEATC; y desde 3 a hasta 15 euros con OEA [15, 38, 130]. El coste por niño cribado es aproximadamente de 7,3 a 58 euros[15, 44, 131]. El coste por caso detectado asciende a 9.939 Euros[7]. En cualquier caso, actualmente está demostrado que el coste de la detección de la hipoacusia no es superior al de otras enfermedades congénitas para las que si está establecida la detección obligatoria, como es el caso del hipotiroidismo y de la fenilcetonuria [7]. El programa de cribado universal de hipoacusia tiene un mayor potencial de coste / beneficio a largo plazo sobre un cribado selectivo (por factores de riesgo) o no cribado, si la identificación precoz determina una mejora del lenguaje, menos coste educacional y un incremento de la productividad laboral [3]. El Hospital Materno-Infantil de Gran Canaria inició el programa de detección Universal de la hipoacusia neonatal mediante otoemisiones acústicas evocadas por clic en Noviembre de 2006, utilizando un equipo Echo-screening. Desde Enero de 2007 hasta Diciembre de 2009 se han realizado las pruebas sobre un total de 20.246 niños, de los que 2.179 presentaban como factor de riesgo la administración de fármacos ototóxicos. Tesis Doctoral Angeles Mercedes Oviedo Santos INTRODUCCIÓN 55 1.9 Métodos de screening. 1. Primer Nivel (Screening) [13, 15, 25, 35, 37]: se iniciará por la anamnesis y exploración física para descartar y/o confirmar factores de riesgo, siguiendo el protocolo y las directrices de la CODEPEH.  Neonato sin factores de riesgo: el screening propiamente dicho se realizará mediante OEA o PEATC automatizados A-ABR.  En los recién nacidos a término deberá realizarse antes del alta.  En los pretérmino deberá realizarse a partir de las 37 semanas de edad postconcepcional. Los neonatos que superen la prueba serán dados de alta. Los neonatos que no superen la prueba pasarán al segundo nivel.  Neonato con factores de riesgo: dado que las OEA sólo exploran la cóclea y por tanto no detectan la hipoacusia retrococlear, si el factor de riesgo que presenta el niño se asocia a este tipo de hipoacusia se realizará PEATC automatizados A-ABR, o bien PEATC convencionales. 2. Segundo Nivel (Confirmación): los niños que no pasen el primer nivel serán sometidos de nuevo a OEA o bien a PEATC automatizados A-ABR; los que den resultado normal serán dados de alta. Los que den resultado anormal pasarán al siguiente nivel. 3. Tercer Nivel (Diagnóstico): se realizará antes de los 3 meses de edad, mediante las técnicas específicas de PEATC convencionales. Si el PEATC es normal, con umbral de onda V persistente a 30 dB, bilateral en ambos oídos, se da de alta al paciente. Si el PEATC no es normal, o bien no se objetiva umbral de la onda V persistente a 30 dB, se realizará un diagnóstico de confirmación antes de los 6 meses, especialmente si presenta algún factor de riesgo y teniendo en cuenta que de un 10 – 20% de las hipoacusias neurosensoriales congénitas son de presentación tardía[13]. Evaluación de la ototoxicidad como factor de riesgo en el programa de Cribaje Universal de Hipoacusia Infantil del CHUIMI de Gran Canaria entre los años 2007-2009 56 4. Cuarto Nivel (Tratamiento): por el Servicio de ORL, (prótesis auditivas, audífonos, implantes cocleares, etc.). 5. Quinto nivel (Evaluación del programa): desde todos los servicios participantes se remitirá información mensual a la Sección de Promoción de la Salud de la Dirección General de Salud Pública y Consumo de las actividades realizadas. Con esta información se emitirá un informe anual de evaluación del programa, que será presentado oficialmente a las instituciones y a los profesionales implicados en el programa. El porcentaje de derivación de la primera prueba de OEA es aproximadamente del 10% y el de la segunda prueba de OEA es de aproximadamente del 14% [15]. La sensibilidad para el programa de screening universal (OEA-PEATC) es del 95% [15]. En el Cribaje de Hipoacusia, si el resultado de las otoemisiones es NORMAL o PASA en ambos oídos se considera que el neonato pasa la prueba y sale del protocolo, salvo en 2 circunstancias [75]: 1. Si el recién nacido es de alto riesgo para la sordera, según los indicadores del Consensus Statement del National Institute of Health de los Estados Unidos de América y de la Comisión para la Detección Precoz de la Hipoacusia (CODEPEH), asiste al mes a consulta de otorrinolaringología (ORL) y se evalúa cada seis meses mediante el Test de Tanaka y exploración otorrinolaringológica hasta la adquisición del lenguaje. 2. Sospecha de lesión retrococlear, en la que indican PEATC al tercer mes de vida. Si el resultado es de NO VÁLIDO, FALLA o NO PASA en algún oído se considera que el neonato falla o que no pasa el screening auditivo y se repiten las OEAT a la semana. En estas segundas OEAT sale el niño del protocolo si se obtiene NORMAL o PASA en los dos oídos, si no lo obtiene acude el mes a consulta de Otorrinolaringología (ORL) donde se explora al niño y se decide el paso a PEATC ante la sospecha de hipoacusia[75]. Tesis Doctoral Angeles Mercedes Oviedo Santos INTRODUCCIÓN 63 existe evidencia de que la ototoxicidad en los pacientes con la mutación A1555G está limitada a la cóclea, sin afectar el sistema vestibular. Los estudios de función vestibular exhaustivos realizados a pacientes portadores de la mutación con hipoacusia profunda después de recibir estreptomicina fueron normales. Coincidiendo con los resultados de otros trabajos, los potenciales evocados auditivos realizados a pacientes portadores de la mutación A1555G muestran una afectación coclear y en las pruebas de imagen no aparecen alteraciones en el oído [138]. La hipoacusia desarrollada por aminoglucósidos se ha relacionado únicamente con los de administración inyectable. Sin embargo son muchos los aminoglucósidos que han estado durante años, y todavía actualmente, incluidos en preparados cormerciales de administración por vía oral para diversas patologías. La gran heterogeneidad en la severidad de la hipoacusia en individuos con la mutación A1555G, incluso dentro de una misma familia, podría deberse a que en algunos pacientes mínimas absorciones del aminoglucósidos de estos preparados puedan haber contribuido a una mayor progresión de la sordera. No se pueden descartar otros factores ambientales o genes nucleares que actúen como modificadores de la intensidad de la pérdida auditiva [138]. Los individuos portadores de la mutación genética desarrollan la pérdida auditiva en horas o días tras la administración del antibiótico. Usami et al., encontraron que en nueve pacientes con la mutación A1555G la sordera apareció entre un día y tres meses después de la administración del aminoglucósido[141]. Además vieron que la severidad de la hipoacusia no tenía relación con la edad en el momento de la administración. En algún paciente incluso la sordera tuvo lugar tras una sola inyección del aminoglucósido. Sin embargo, en ocasiones al principio únicamente aparecen acúfenos y la hipoacusia se desarrolla progresivamente a lo largo de varios años, encontrándose casos en los que el diagnóstico se produjo 17 años después de recibir el aminoglucósido [138]. Se ha encontrado una gran prevalencia de la mutación A1555G en determinadas poblaciones, entre la que se encuentra la española[138, 148]. Se calcula que la mutación representa entre el 16 y el 27% de los casos familiares de hipoacusia neurosensorial no sindrómica en nuestro país [139, 140, 149, 150]. Evaluación de la ototoxicidad como factor de riesgo en el programa de Cribaje Universal de Hipoacusia Infantil del CHUIMI de Gran Canaria entre los años 2007-2009 64 En un estudio randomizado sobre 70 familias españolas con hipoacusia hereditaria se ha encontrado que el 27% de las familias presentaban un patrón de herencia maternal, encontrándose la mutación A1555G en todas ellas [132, 149]. Ello hace que esta mutación represente la principal causa de hipoacusia progresiva en el adulto y el segundo gen, tras el de la conexina 26, responsable de hipoacusia no sindrómica [132]. La mayoría de los individuos portadores de la mutación A1555G descritos en la bibliografía presentan antecedentes familiares de sordera. Sin embargo, se ha encontado también la mutación en casos esporádicos de hipoacusia inducida por aminoglucósidos [138, 140, 161, 167-169]. El análisis de los árboles genealógicos pone de manifiesto en todos los pacientes portadores de la mutación una trasmisión por vía materna de la hipoacusia, característica de las enfermedades debidas a defectos en el ADN mitocondrial. El ADN mitocondrial es heredado de la madre, ya que las mitocondrias de un zigoto provienen exclusivamente del óvulo. Las mutaciones en el ADN mitocondrial serán trasmitidas de las madres a todos sus descendientes, tanto varones como mujeres [138-140]. Se estima que a la edad de 30 años, el 40% de los individuos con la mutación A1555G presentan hipoacusia, mientras que si además han sido tratados con aminoglucósidos el porcentaje asciende al 95% [132, 139, 140, 149, 170]. Ninguno de estos enfermos presenta alteración de la función vestibular [132]. La pérdida auditiva generalmente es ligera en los individuos que no han recibido tratamiento con aminoglucósidos mientras que en los tratados con estos antibióticos la hipoacusia suele ser moderada – grave [139, 140]. Según otros autores la hipoacusia es de intensidad severa-profunda, con mayor afectación de los tonos agudos [138, 139, 171-173]. Otros factores ambientales o genéticos podrían influir en el desarrollo de la hipoacusia en los individuos portadores de la mutación [139, 140]. Se calcula que el 17-33% de los pacientes con ototoxicidad por aminoglucósidos portan la mutación A1555G [138-140, 152-154]. En ocasiones, la ototoxicidad puede ser debida al Tesis Doctoral Angeles Mercedes Oviedo Santos INTRODUCCIÓN 65 efecto secundario dependiente de la dosis de estos antibióticos, sin existir un factor genético. Se han encontrado otras mutaciones en el ADN mitocondrial causantes de ototoxicidad por aminoglucósidos pero se han descrito en algunas pocas familias[174]. Alguna de éstas o nuevas mutaciones por descubrir podrían estar en relación con los casos que tengan antecedentes de tratamiento con aminoglucósidos pero que no presentan la mutación A1555G [139, 140]. Recientemente han sido identificadas mutaciones mitocondriales en asociación con la pérdida de la audición y la herencia materna. Estas pueden resultar de los estados heteroplásmico u homoplásmico con respecto al pool de ADN mitocondrial. La heteroplasmia se refiere a una mezcla (por lo general dos, pero la “multiplasmia” también se ha descrito) de los genotipos de la mitocondria mientras que homoplasmia se refiere a presentar un solo genotipo mitocondrial en todas las células del cuerpo. Las mutaciones mitocondriales están asociadas con algunas formas sindrómicas tales como la hipoacusia neurosensorial. El síndrome neuromuscular sistémico MELAS (encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica, episodios similares a ACV), MERF (encefalomiopatía mitocondrial con fibras rojas rotas) y el síndrome de Kearns-Sayre frecuentemente se presentan con pérdida auditiva, entre otros síntomas. Estos están causados por mutaciones ADN mitocondrial heteroplástico que se manifiestan en el tejido muscular y los nervios, donde los requerimientos energéticos son mayores por tanto la mitocondria es más abundante y activa. La pérdida auditiva resulta de la disfunción neuronal generalizada. Una forma de hipoacusia neurosensorial heredada asociada con diabetes mellitus resulta de varias mutaciones heteroplásmicas distintas en los genes mitocondriales del ARN trasferente. En estos pacientes, la pérdida auditiva se desarrolla después de la diabetes, pero es de inicio temprano con un fenotipo severo. Es interesante observar que, esto incluye la mutación A3243G dentro del gen mitocondrial codificador ARNt leu (UUR), cuya mutación es la misma que resulta en el síndrome de MELAS. Evaluación de la ototoxicidad como factor de riesgo en el programa de Cribaje Universal de Hipoacusia Infantil del CHUIMI de Gran Canaria entre los años 2007-2009 66 La mutación del genoma mitocondrial 1555A→G dentro de la codificación genética del ARN ribosomal 12S está asociada con la susceptibilidad a los aminoglucósidos para la pérdida auditiva. Adicionalmente una sordera neurosensorial progresiva de frecuencias altas (agudos) y tinnitus permanente, incluso en ausencia de exposición a aminoglucósidos, puede ocurrir en individuos portadores de esta mutación, que es, una forma de hipoacusia neurosensorial. La pérdida auditiva está presumiblemente causada por el incremento de la susceptibilidad al daño coclear en respuesta a varios factores medioambientales. La mutación A1555G es una causa frecuente de ototoxicidad por aminoglucósidos en la población española. Por el momento, la principal aplicación clínica de la detección de esta mutación está en prevenir la hipoacusia por aminoglucósidos. Por lo que, antes de administrar estos antibióticos a un paciente, es muy importante realizar una anamnesis detallada en busca de antecedentes familiares de ototoxicidad o de hipoacusia por vía materna. De igual modo, debería realizarse un estudio genético para descartar la presencia de la mutación A1555G a todo paciente con ototoxicidad por aminoglucósidos. La presencia de la mutación contraindicaría estos antibióticos en todos los familiares por vía materna [138]. Se piensa que la presbiacusia puede ser heredada como una mutación mitocondrial pero todavía no se ha encontrado la mutación (es) específica. Se cree que participa al menos uno de los genes de la vía de la fosforilación oxidativa y la citocromo oxidasa II es la candidata más parecida. Además de la mutación particular en un simple gen, otros factores podrían modificar el fenotipo clínico observado. Los factores pueden incluir antecedentes genéticos, modificación de los genes y factores medioambientales tales como la exposición al ruido y la ototoxicidad. La modificación de los genes puede influenciar el fenotipo resultante desde la mutación dada a otro locus. Un ejemplo extremo es DFNM1, que actúa como un supresor dominante de DFNB26. Tesis Doctoral Angeles Mercedes Oviedo Santos INTRODUCCIÓN 67 Bacino et al., analizaron 35 pacientes chinos con ototoxicidad por aminoglucósidos y sin la mutación A1555G, encontrando tres cambios en la secuencia del gen de rRNA 12S, de los cuales uno podría ser una mutación patogénica: la delección de una timina en posición 961, con varias inserciones de citosinas[175]. Posteriormente se ha encontrado esta misma mutación en otros pacientes con ototoxicidad pr aminoglucósidos[138, 162, 174, 176]. Tessa et al., analizando niños con sordera en busca de mutaciones en el ADN mitocondrial, encontraron tres pacientes con hipoacusia inducida por aminoglucósidos en el que se identificaron la mutación T1095C, también en el gen del ARNr 12S [138, 177]. Los genes modificadores pueden explicar porqué los niveles de pérdida auditiva pueden variar desde leve a profundo con idénticas mutaciones de hipoacusia neurosensorial así como la diferencia fenotípica de idénticas mutaciones y síndomes mitocondriales. Hay que recordar el excelente rendimiento diagnóstico del screening mediante PCR de la mutación 35delG de la conexina 26, que consigue diagnosticar el 50% de las hipoacusias familiares y el 10-40% de las hipoacusias esporádicas[66, 132]. Evaluación de la ototoxicidad como factor de riesgo en el programa de Cribaje Universal de Hipoacusia Infantil del CHUIMI de Gran Canaria entre los años 2007-2009 68 1.12 Edad. El niño está especialmente expuesto al riesgo ototóxico y varios factores concurren con la importancia y también con la dificultad de interpretación de la ototoxicidad a esta edad [178, 179]. Los factores principales que deciden la forma en que la sordera afecta al desarrollo de un niño son el grado de deficiencia auditiva y la edad en que se le diagnostica[25]. Dificultades del diagnóstico precoz en el niño [178]. El contexto médico en el que se hace la prescripción terapéutica a esta edad impide a menudo un análisis cocleovestibular inicial. La frecuente falta de cooperación por parte del niño hace difíciles los test subjetivos, de ahí la importancia de disponer de un equipo de audiología pediátrico acostumbrado a realizar test de comportamiento desde los seis meses de edad[180]. Los test objetivos, ya se trate de los potenciales auditivos evocados o de las otoemisiones acústicas, no siempre permiten detectar una lesión inicial o moderada; si el registro de los productos de distorsión puede realizarse a mayor escala que hasta el momento, tal vez se aporte una solución al mencionado problema. La intrincación de los factores patológicos no permite implicar necesariamente el fármaco en la aparición de la afección cocleovestibular[179]. Fragilidad del niño durante el período intrauterino [178]. Trabajos recientes han confirmado la existencia de un período crítico durante el desarrollo embrionario del oído, marcado por una hipersensibilidad a los fármacos ototóxicos[179]. Los trabajos farmacocinéticas han permitido establecer que el paso transplacentario de los aminoglucósidos es máximo durante el 1º y 3º trimestre del embarazo. Los niveles Tesis Doctoral Angeles Mercedes Oviedo Santos INTRODUCCIÓN 69 séricos medidos en el cordón umbilical varían del 15 al 70% con respecto a la concentración en el plasma materno. Dado que el riñón fetal no funciona como órgano de eliminación de los aminoglucósidos como en el caso del adulto, el cuerpo del niño parece conectado en derivación sobre el organismo materno. Todo lleva a pensar que una insuficiencia renal materna y una administración prolongada de aminoglucósidos, eventualmente asociada a diuréticos del asa, provocan en el feto concentraciones séricas importantes y por tanto aumentan el riesgo de ototoxicidad. Fragilidad del niño durante el período neonatal [178]. Una vez más, los trabajos clínicos tampoco han llegado a ninguna conclusión formal debido a la dificultad de establecer la respectiva causalidad de los diferentes factores de riesgo[179]:  La prematuridad parece predisponer particularmente; por una parte, la insuficiencia renal funcional aumenta las concentraciones séricas de aminoglucósidos; por otra parte, la exposición de estos recién nacidos al ruido de las incubadoras (que pueden alcanzar 70 dB) puede constituir un verdadero traumatismo sonoro crónico.  Una meningitis, que haya justificado o no la prescripción de aminoglucósidos, se acompaña frecuentemente de una laberintitos serosa o supurada que impide el estudio etiológico.  El amamantamiento de una madre que recibe aminoglucósidos constituye una auténtica vía de administración, no obstante la responsabilidad de la lactancia nunca ha sido formalmente documentada, sin duda porque la dosis total de fármaco ingerido es baja y porque su absorción por el tracto gastrointestinal es mala, aunque con la reaparición de la tuberculosis se deberá considerar de nuevo el riesgo fetal[181]. La gravedad de las afecciones cocleovestibulares en el niño, con el temido riesgo de sordera total y degradación rápida del lenguaje, justifica que se tomen precauciones específicas cuando un tratamiento con aminoglucósidos está indicado: Evaluación de la ototoxicidad como factor de riesgo en el programa de Cribaje Universal de Hipoacusia Infantil del CHUIMI de Gran Canaria entre los años 2007-2009 70  Respecto de las posologías teniendo en cuenta que, referidas al kilo de peso corporal, las dosis deben ser más elevadas en el niño que en el adulto para la obtención del mismo efecto terapéutico.  Consideración de una posible predisposición familiar, como demuestran algunos estudios (cf. supra).  Por fin y sobre todo, alta supervisión de las funciones auditivas y vestibulares a lo largo del tratamiento: 1. En el plano auditivo: detección por medio de los potenciales evocados y las otoemisiones, posibles incluso en los bebés más prematuros (28 semanas), que deberán ser necesariamente confirmados lo antes posible con audiometría subjetiva[180]. 2. En el plano vestibular: la supervisión debe ser clínica y paraclínica. El estudio de los reflejos de postura de la cabeza y el cuello, del fenómeno de los “ojos de muñeco”, de la marcha sobre un colchón, del nistagmo posicional, así como el estudio de los nistagmos calóricos después del estímulo pre o postoperatorio con agua fría (el niño sujeto por los brazos del examinador), proporcionan datos cuya precisión e interés son muy a menudo ignorados[179]. Tesis Doctoral Angeles Mercedes Oviedo Santos INTRODUCCIÓN 71 1.13 Farmacología y fisiopatología del oído. Los síntomas principales de las enfermedades del oído son la pérdida de audición, los acúfenos, el vértigo, el dolor, la presión y el prurito [182]. La pérdida de audición puede ser de conducción (resultado de alteraciones de la conducción del sonido en el oído externo o en el oído medio) o neurosensorial (resultado de las alteraciones de las células sensoriales del oído interno y de sus conexiones centrales) [182]. Evaluación de la ototoxicidad como factor de riesgo en el programa de Cribaje Universal de Hipoacusia Infantil del CHUIMI de Gran Canaria entre los años 2007-2009 72 1.14 Ototoxicidad. La denominación de ototoxicidad medicamentosa designa las perturbaciones transitorias o definitivas de la función auditiva, vestibular, o de las dos a la vez, inducidas por sustancias de uso terapéutico [135, 178]. Los mecanismos profundos de acción de los medicamentos incriminados se hallan lejos de estar enteramente elucidados [178]. Cualquiera que sea su clasificación farmacológica, todas estas drogas actúan sobre el oído interno, a nivel de los órganos de los sentidos, se trate del epitelio coclear o vestibular o de las estructuras que contribuyen a su funcionamiento (estría vascular principalmente) [178]. Las siguientes 4 categorías de fármacos causan toxicidad del oído interno [135, 182]. Clase Ejemplos Analgésicos y antipiréticos Salicilatos y quinina Antimicrobianos Antibióticos aminoglucósidos Antibióticos glicopeptídicos Antibióticos macrólidos Gentamicina, neomicina Vancomicina Eritromicina Antineoplásicos Cisplatino Diuréticos del asa Furosemida, ácido etacrínico Tesis Doctoral Angeles Mercedes Oviedo Santos INTRODUCCIÓN 79 tenidas en cuenta. La vestibuloototoxicidad permanente incapacitante solo se reconoce cuando el paciente, al moverse, se queja de [182]:  Intolerancia al movimiento.  Oscilopsia (dificultad para estabilizar la mirada durante los movimientos de la cabeza).  Ataxia. El mejor tratamiento consiste en identificar a los pacientes con predisposición a presentar estos síntomas y minimizar la exposición al fármaco, monitorizando sus concentraciones séricas y/o sustituyéndolo tan pronto como sea posible por antibacterianos no ototóxicos [182]. FACTORES QUE INCREMENTAN EL RIESGO DE OTOTOXICIDAD POR AMINOGLUCÓSIDOS [182] Función renal dañada Tratamiento prolongado (más de diez días) Uso concomitante de otros fármacos neurotóxicos u ototóxicos (diuréticos del asa, eritromicina a altas dosis, vancomicina) Edad avanzada Tratamiento previo con aminoglucósidos Pérdida de audición neurosensorial preexistente La ototoxicidad vinculada al tratamiento con aminoglucósidos puede manifestarse como una lesión auditiva o vestibular. Como los aminoglucósidos pueden destruir las células ciliadas del oído interno, la ototoxicosis puede ser permanente. El riesgo de ototoxicosis aumenta con la duración del tratamiento, las concetraciones séricas más altas (ante todo en los pacientes con alteración renal), la hipovolemia y la administración simultánea de otras sustancias ototóxicas, en especial el ácido etacrínico. Existen pruebas de predisposición genética a la ototoxicosis en algunas personas. Los efectos ototóxicos de alcance clínico que se manifiestan por disminución de la agudeza auditiva o por desequilibrio vestibular, es rara (probablemente afecta a <1% de los casos) cuando la duración del tratamiento se mantiene al mínimo. Con un control más sensible (p.e., audiometrías), puede comprobarse que la hipoacusia asintomática de los tonos altos Evaluación de la ototoxicidad como factor de riesgo en el programa de Cribaje Universal de Hipoacusia Infantil del CHUIMI de Gran Canaria entre los años 2007-2009 80 (agudos) es más frecuente. No existen diferencias de transcendencia clínica en relación con la frecuencia global de ototoxicosis. La dosis máxima de gentamicina de seguridad normalmente autorizada [210] es de 5 mg/kg/día durante diez días (es decir, una dosis total máxima de 50 mg/kg). Sin embargo, hay que saber que incluso respetando estos valores existe el riesgo de ototoxicidad, sobre todo en el plano vestibular [178, 210]. La administración repetida de aminoglucósidos conduce a un cierto efecto acumulativo, ya que la cantidad previamente recibida no ha tenido tiempo de ser eliminada antes de la nueva administración [178]. La modalidad de administración del aminoglucósido representa un factor de riesgo determinante[179], ya que la vía de administración y el ritmo condicionan las concentraciones obtenidas en el oído interno. Se prefiere la vía intramuscular pues provoca picos menos bruscos que la vía intravenosa. La vía intraraquídea debe ser categóricamente proscrita, ya que provoca niveles importantes en la perilinfa con la cual el líquido cefalorraquídeo está en estrecha relación [178]. También es esencial considerar el ritmo de administración. Las orientaciones terapéuticas actuales tienden a privilegiar una sola administración por día, dando lugar a lo que se ha denominado el once a day[211]. Además, se ha demostrado que la captación histológica a nivel del oído interno es más débil bajo inyección única que bajo perfusión continúa [178, 179]. Los picos séricos cortos son sin duda menos ototóxicos que las concentraciones más bajas pero prolongadas[179]. Por lo tanto, el médico debe preferir, cuando tenga la posibilidad, administrar la dosis cotidiana de la forma fraccionada posible, por lo menos en perfusión continua [178]. Tesis Doctoral Angeles Mercedes Oviedo Santos INTRODUCCIÓN 81 La insuficiencia renal aumenta el riesgo ototóxico. Los aminoglucósidos son exclusivamente eliminados por filtración glomerular. Por consiguiente cualquier lesión renal conlleva un incremento de las concentraciones plasmáticas que a su vez, provocan un aumento de las concentraciones perilinfáticas y endolinfáticas del fármaco y facilita su captación por los tejidos del oído interno[179]. Una insuficiencia renal latente puede ser responsable de numerosas afecciones ototóxicas. Esta insuficiencia renal puede existir previamente, ser más o menos conocida como se acaba de ver, pero también puede ser provocada por la afección tratada o sobrevenir a raíz del tratamiento antibiótico [178]. En la práctica, antes de iniciar un tratamiento con aminoglucósidos o con diuréticos del asa, el médico siempre debe procurar evitar la lesión, aunque sea mínima, de la función renal [178]. Los niveles séricos de creatinina deben ser controlados regularmente para adaptar las dosis terapéuticas de aminoglucósidos (o de diuréticos) al estado renal y al mismo tiempo detectar los primeros signos de neurotoxicidad. Un incremento de la tasa de creatinina, aunque sólo se trate de 0,3 mg/100 ml, debe alertar al médico del riesgo de neurotoxicidad y ototoxicidad principalmente vestibular [178]. Esto cobra más relevancia si se considera que la dosis llamada de seguridad para los aminoglucósidos no es una protección absoluta. Del mismo modo los niveles séricos de aminoglucósidos llamados de seguridad también pueden hacer caer en error [178]. Evaluación de la ototoxicidad como factor de riesgo en el programa de Cribaje Universal de Hipoacusia Infantil del CHUIMI de Gran Canaria entre los años 2007-2009 82 1.15.3 Antimicrobianos – Glicopeptídicos. La vancomicina, obtenida de un actinomiceto, es un glucopéptido complejo que interfiere la síntesis de la pared celular de las bacterias grampositivas en fase de crecimiento [208]. El uso de los antibióticos glicopeptídicos como la vancomicina está aumentado a causa del incremento en la resistencia bacteriana a los antibióticos más comúnmente utilizados. Su mecanismo de ototoxicidad no está esclarecido aunque el patrón de pérdida de células ciliadas externas previo a la pérdida de células ciliadas internas es similar al que ocurre con los aminoglucósidos [182]. La ototoxicidad de la vancomicina es rara cuando se usan dosis suficientemente reducidas en los pacientes con insuficiencia renal. Tesis Doctoral Angeles Mercedes Oviedo Santos INTRODUCCIÓN 83 1.15.4 Antimicrobianos – Macrólidos. La eritromicina es una base orgánica bacteriostática que altera la síntesis de proteínas mediante unión a la subunidad 50 S ribosómica [208]. La eritromicina podría provocar sorderas, en principio reversibles[135, 193]. Los factores de riesgo son la edad avanzada y la deficiencia renal o hepática [178, 181]. La pérdida de audición neurosensorial para altas frecuencias (agudos), los acúfenos en “soplo” y el vértigo pueden ser secundarios a dosis altas de eritromicina intravenosa, un antibiótico macrólido que inhibe la síntesis proteica bacteriana uniéndose a la subunidad 50S del ribosoma [182]. Entre los pacientes con mayor riesgo están aquellos que padecen insuficiencia hepática o renal, los afectados por la enfermedad de los legionarios y los ancianos. El mecanismo de esta ototoxicidad es desconocido, aunque es reversible tras la supresión del fármaco [182]. La ototoxicosis tras la administración oral de eritromicina es rara pero puede seguir un patrón proporcional a las dosis en un 20% de los adultos tratados con eritromicina por vía intravenosa (4gr/día) explorados con audiometría. La ototoxicosis es, en general, leve y reversible. Se han propuesto medidas de prevención [178, 212]: 1. La dosis diaria de eritromicina no debería exceder 1,5 g si el nivel de creatinina es superior a 180 micromol/litro. 2. Los sujetos expuestos a riesgos deberían ser sometidos a un audiograma antes y después del tratamiento. 3. Si la eritromicina está asociada a otro fármaco ototóxico (aminoglucósidos, diuréticos del asa, cisplatino) es necesaria una atención muy especial. Evaluación de la ototoxicidad como factor de riesgo en el programa de Cribaje Universal de Hipoacusia Infantil del CHUIMI de Gran Canaria entre los años 2007-2009 84 1.15.5 Antimicrobianos – Tetraciclinas. Las tetraciclinas (p.ejem; tetraciclina, minociclina, doxiciclina) son antibióticos bacteriostáticos de amplio espectro, que inhiben la síntesis de proteínas en las bacterias al bloquear la unión del ARNt a la subunidad ribosómica 30 S [208]. La minociclina parece presentar un riesgo vestibular indiscutible. Las alteraciones son esencialmente de orden vestibular con sensación de ebriedad, desequilibrio, inestabilidad al andar y nistagmo bidireccional [178, 179]. Tesis Doctoral Angeles Mercedes Oviedo Santos INTRODUCCIÓN 85 1.15.6 Antineoplásicos. Se trata esencialmente de sustancias que pertenecen a la familia del cisplatino pero también otras drogas como la vincristina, 5-fluoracilo, bleomicina y las mostazas nitrogenadas pueden ejercer una cierta acción ototóxica [146, 178, 213, 214]. La peor ototoxicidad es provocada por el cisplatino [135, 146, 213, 214]; se parece a los aminoglucósidos debido a su doble toxicidad, renal y cocleovestibular. La afectación suele ser irreversible[135]. Los enfermos que padecen ototoxicidad producida por el cisplatino se quejan fácilmente de otalgia, de acúfenos y de sordera[181]. Según las series, el porcentaje de aparición de acúfenos durante el tratamiento varía entre el 2 y el 36%[215, 216]; y causa sordera en el 10 al 26% de los niños. La sordera comienza generalmente en las frecuencias agudas y afecta a los dos oídos[217]. La pérdida auditiva puede aparecer varios días después del término del tratamiento y el riesgo se incrementa en los sujetos con antecedentes otológicos [178, 218]. Tras la administración de fuertes dosis de cisplatino (entre 150 y 225 mg/m2) todos los pacientes señalan una disminución de su audición[135, 219]. Con una posología más baja (50 mg/m2), la incidencia de la ototoxicidad es menos importante[135, 220]. El mismo estudio revela que el 40% de los enfermos acusan una disminución auditiva significativa en la zona conversacional, que la edad es un factor pronóstico importante, que el riesgo es mayor con una dosis única que con dosis acumuladas y que para las concentraciones plasmáticas que no excedan de 1 microgramo/litro este riesgo resulta casi nulo. Por último, la vestibulotoxicidad del cisplatino también ha podido detectarse clínicamente [178, 221]. El mecanismo de acción del cisplatino sobre el oído interno aún no ha sido claramente definido. El cisplatino ejerce su toxicidad por la producción excesiva de radicales libres y la inhibición de proteínas antioxidantes[135, 193]. Afecta inicialmente a las células localizadas en la parte basal de la cóclea, lo que explica que la afectación auditiva comience en las frecuencias agudas. En dosis altas, el efecto tóxico también afecta a las células ciliadas internas[135, 222]. Evaluación de la ototoxicidad como factor de riesgo en el programa de Cribaje Universal de Hipoacusia Infantil del CHUIMI de Gran Canaria entre los años 2007-2009 86 La ototoxicidad del cisplatino probablemente se debe a su efecto sobre la ATPasa e inhibición de la adenilciclasa, lo que da como resultado la degeneración de las células vellosas laberínticas. Se comporta principalmente como cocleotóxico, produciendo la degeneración de las células ciliadas externas, las células del ganglio espiral y las neuronas cocleares, con relativa conservación del sistema vestibular. Los cambios morfológicos en el oído interno son similares a los producidos por aminoglucósidos. Las células ciliadas externas del giro basilar de la cóclea son las más susceptibles [182]. Se produce pérdida auditiva en el 50% de los pacientes tratados con dosis convencionales [178]. La prevención de la ototoxicidad del cisplatino se orienta en tres direcciones. En primer lugar, como en el caso de los aminoglucósidos[223, 224], la supervisión de la función coclear mediante la audiometría de alta frecuencia. En segundo lugar, la administración previa de otras sustancias como el tiosulfato sódico[225] o la fosfomicina[226, 227]. En tercer y último lugar, en vez del cisplatino han sido recomendados sus análogos estructurales, como el carboplatino, con un cierto éxito por lo que a ototoxicidad se refiere [178, 218]. En varios estudios recientes se ha estudiado el efecto protector de agentes antioxidantes, como la aspirina[135, 228]. Tesis Doctoral Angeles Mercedes Oviedo Santos INTRODUCCIÓN 87 1.15.7 Diuréticos del asa. Estos diuréticos deben su nombre a su zona de acción renal, el asa de Henle, donde se encargan de inhibir la reabsorción de los iones sodio, potasio y cloro mediante la bomba sodio-potasio [178]. Se trata principalmente del ácido etacrínico y de la furosemida [135, 178]. A pesar de su diferente estructura química, estos dos diuréticos tienen en común el hecho de afectar al riñón y al oído interno [178, 198]. La furosemida se excreta esencialmente por el riñón y su semivida media es de aproximadamente 30 minutos [178]. En los enfermos con insuficiencia renal, la semivida puede alcanzar entre 10 y 20 horas [178, 181]. La administración de ácido etacrínico provoca alteraciones importantes de la estría vascular [178, 179, 229]:  Edema intersticial que provoca alteraciones la dilaceración de las células intermediarias y las células marginales y cuya importancia es proporcional a la dosis administrada.  Disminución del volumen de las células intermediarias, que parece estar relacionado con el grado de edema intersticial.  Aumento del volumen de las células marginales cuya superficie endolinfática se abomba en la escala media. Hay que destacar tres puntos con respecto a esto: 1. El sistema de unión que une las células marginales no sufre ningún tipo de modificación, sea cual sea su grado de distensión 2. Algunas células marginales se ven más afectadas que otras, lo que explica la heterogenidad de las lesiones 3. El grado de distensión celular parece constituir un índice fiel del grado de intoxicación por ácido etacrínico. Las lesiones histológicas parecen estar relacionadas con los efectos electrofisiológicos de estos diuréticos sobre la estría vascular (alteran las bombas iónicas) [135, 178, 179, 230].Las lesiones del órgano de Corti son limitadas o inexistentes [178]. Evaluación de la ototoxicidad como factor de riesgo en el programa de Cribaje Universal de Hipoacusia Infantil del CHUIMI de Gran Canaria entre los años 2007-2009 88 Efectos de los diuréticos del asa sobre la composición electroquímica de la endolinfa. La estría vascular es la estructura coclear responsable de la etiogenia de los gradientes iónicos y de la formación del potencial endococlear [178]. Los dos grandes efectos electrofisiológicos del ácido etacrínico sobre el sistema endolinfático parecen ser una inhibición total de los transportes activos durante la negativización del potencial endococlear y una disminución de la permeabilidad de las membranas, principalmente al potasio[178, 179]. Efectos bioquímicos de los diuréticos del asa. Se ha demostrado tanto en el riñón como en el vestíbulo que los diuréticos inhiben un cotransporte sodio-potasio-cloro, apical en el túbulo renal y basolateral en las células oscuras del vestíbulo[179]. El efecto de los diuréticos sobre la estría vascular podría estar relacionado con la inhibición de este transporte. Además, a las dosis experimentales utilizadas, los diuréticos inhiben la sodio-potasio ATPasa, lo que podría justificar el edema celular observado [178]. La furosemida y el ácido etacrínico inhiben la reabsorción de cloro en la parte distal del asa de Henle y promueven la excreción de líquido extracelular. En el oído interno inhiben el trasporte de potasio de la membrana celular en la estría vascular y son fundamentalmente cocleotóxicos. Al igual que los aminoglucósidos, los diuréticos del asa tienen efectos adversos tanto sobre el riñón como sobre el oído interno y los efectos tóxicos de ambos medicamentos son sinérgicos [182]. El riesgo de toxicidad se incrementa si los fármacos se administran con demasiada rapidez (inyección en bolo) en pacientes ancianos o con insuficiencia renal. En cuestión de minutos pueden aparecer acúfenos, pérdida de audición y vértigo, que pueden ser reversibles si se suspende inmediatamente la medicación [182]. Tesis Doctoral Angeles Mercedes Oviedo Santos HIPOTESIS-JUSTIFICACION 95 3 OBJETIVOS 3.1 Objetivo general Evaluar las características clínico-epidemiológicas, el patrón fármaco-terapéutico y el tratamiento ulterior de los recién nacidos con exposición a ototóxicos en los que se ha realizado un programa de screening universal de hipoacusia y que no fueron capaces de pasarlo. 3.2 Objetivos específicos En los recién nacidos expuestos a fármacos ototóxicos que han participado en el programa de screening universal de Hipoacusia del Complejo Hospitalario Universitario Insular Materno Infantil de Gran Canaria durante los años 2007-2009 y que no consiguieron pasar el cribado, realizar una evaluación de los siguientes parámetros.: 1. El porcentaje de recién nacidos con sordera. 2. El grado de hipoacusia desarrollada. 3. El tipo de hipoacusia desarrollada. 4. La existencia o no de otros factores de riesgo de hipoacusia concomitante. 5. La existencia de conmorbilidades asociadas (p.ejem. fracaso renal). 6. La existencia o no de mutaciones mitocondriales para la susceptibilidad a aminoglucósidos. 7. Los fármacos ototóxicos utilizados (uno o más). 8. Las dosis utilizadas de los fármacos ototóxicos. 9. Las vías de administración de los fármacos ototóxicos. 10. Los intervalos de administración de los fármacos ototóxicos. 11. El tiempo de duración de los fármacos ototóxicos. 12. La edad del recién nacido cuando fue expuesto al fármaco ototóxico. 13. Las pruebas realizadas para llegar al diagnóstico de hipoacusia. 14. La edad del recién nacido al diagnóstico de la hipoacusia. 15. El tratamiento audioprotésico (audífonos, implantes cocleares, otros) recibido posteriormente para la hipoacusia. Evaluación de la ototoxicidad como factor de riesgo en el programa de Cribaje Universal de Hipoacusia Infantil del CHUIMI de Gran Canaria entre los años 2007-2009 96 97 Alegoría del oído. Rubens. “La libertad comienza por los oídos”. (Edward Paul Abbey) MATERIAL Y MÉTODOS 98 Tesis Doctoral Angeles Mercedes Oviedo Santos MATERIAL Y MÉTODOS 99 4 MATERIAL Y MÉTODOS 4.1 Diseño del estudio Se realiza un análisis transversal, retrospectivo, descriptivo y observacional de todos los recién nacidos sometidos al cribaje universal de hipoacusia en el Complejo Hospitalario Insular Materno Infantil de Gran Canaria que presentan como factor de riesgo el uso de fármacos ototóxicos entre los años 2007-2009 y que no consiguieron pasar el programa de cribado de hipoacusia. Los recién nacidos fueron recogidos de la base de datos de la Unidad de Hipoacusia del Complejo Hospitalario Insular Materno Infantil de Gran Canaria dentro del Programa de Detección Precoz de la Sordera del Gobierno de Canarias. Para ello, se revisaron las OET (otoemisiones transitorias) y los PAETC (potenciales automáticos del tronco cerebral) en todos los recién nacidos vivos con exposición a ototóxicos durante el período comprendido entre enero de 2007 y diciembre de 2009 que no pasaron el cribado de hipoacusia y que se encuentran recogidos en la base de datos del cribado de Hipoacusia del Gobierno de Canarias. 4.2 Entorno En la Comunidad Autónoma de Canarias lleva realizándose el cribado universal de Hipoacusia desde el año 2007 en todos los hospitales públicos de agudos de Canarias (ocho en total), así como en muchos centros privados del archipiélago. En nuestra provincia (Las Palmas) se encuentra ubicado en tres hospitales públicos (Hospital Universitario Insular – Materno Infantil, Hospital General de Fuerteventura y Hospital General de Lanzarote), cuya información es almacenada en la base de datos del Programa de Detección Precoz de la Sordera del Gobierno de Canarias. Evaluación de la ototoxicidad como factor de riesgo en el programa de Cribaje Universal de Hipoacusia Infantil del CHUIMI de Gran Canaria entre los años 2007-2009 100 4.3 Población de estudio Todos los recién nacidos sometidos al cribaje universal de hipoacusia en el Complejo Hospitalario Insular Materno Infantil de Gran Canaria que presentaban como factor de riesgo el uso de fármacos ototóxicos entre los años 2007-2009 y que no consiguieron pasar el programa de cribado de hipoacusia, fueron testados mediante otoemisiones; las primeras con Echo-ScreenTA PLUS antes de su alta hospitalaria, y las segundas otoemisiones a través del sistema Inteligent Hearing Systems (Audiotest TE) e Interacoustic. Si en ese período no fue posible por motivos estratégicos la realización de las otoemisiones, los pacientes fueron citados de nuevo en el menor tiempo posible en la Unidad de Hipoacusia del Hospital Materno Infantil. Al ser recién nacidos con factor de riesgo (ototoxicidad), los individuos del estudio, independientemente del resultado de las primeras y segundas otoemisiones, fueron citados para seguimiento en CCEE (consultas externas) de Otorrinolaringología infantil o en la Unidad de Hipoacusia del Hospital Materno Infantil para la realización del Test de Tanaka o de potenciales evocados del tronco cerebral (PEATC). Tesis Doctoral Angeles Mercedes Oviedo Santos MATERIAL Y MÉTODOS 101 Figura 1. Protocolo del Programa de Cribaje Universal de la Hipoacusia Infantil de la Comunidad Autónoma de Canarias. 1ª OET No 2ª OET ¿Pasa? Sí Fin No 1 oído ORL de zona 2 oídos Unidad de Hipoacusia Sí Factor de riesgo Sí 2ª OET ¿Pasa? Sí Test de Tanaka ¿Pasa? Sí Fin No Unidad de Hipoacusia No Unidad de Hipoacusia No Fin ¿Pasa? Evaluación de la ototoxicidad como factor de riesgo en el programa de Cribaje Universal de Hipoacusia Infantil del CHUIMI de Gran Canaria entre los años 2007-2009 102 En el registro del screening neonatal de hipoacusia están recogidos 20.246 niños, es decir, todos los recién nacidos vivos del área de Gran Canaria entre el año 2007–2009 que fueron sometidos al cribaje universal de hipoacusia neonatal en el Hospital Universitario Materno Infantil de Gran Canaria, de los cuales 2.179 tenían como factor de riesgo la administración de fármacos ototóxicos. De los 2.179 recién nacidos que tenían como factor de riesgo la administración de fármacos ototóxicos pasaron con éxito las primeras OET 1.982 niños y no consiguieron pasarlas 197; en las segundas OET las pasaron 1.116 recién nacidos y no las pasaron 68. Nuestra población de estudio recala en los 68 recién nacidos con factor de riesgo de ototoxicidad que no consiguieron pasar la segunda OET. Figura 2. Flujograma de pacientes del Screning neonatal de hipoacusia. 20.246 (Total de R. N. ) 2179 (R.N. con ototóxicos) 1982 (Pasan 1ª OET) 68 (No pasan 2ª OET) 197 (No pasan 1ª OET) 1184 (Acuden a 2ª OET) 1116 ( Pasan 2ª OET) 17527 (R. N. sin ototóxicos) Tesis Doctoral Angeles Mercedes Oviedo Santos MATERIAL Y MÉTODOS 103 4.4 Datos y tratamiento Para esta investigación hemos recabado durante los años 2007 – 2009, todos los datos clínicos de aquellos recién nacidos en el Hospital Insular Materno Infantil de Gran Canaria con exposición a ototóxicos y con unas segundas OET que han dado como resultado NO PASA en la base de datos del Programa de Detección Precoz de la Sordera del Gobierno de Canarias. Todos los datos recogidos fueron registrados a través de una base de datos manual, posteriormente informatizados en una base de datos Access 2003 y exportados para su tratamiento estadístico a una base SPSS 20.0. Para estudiar la calidad de los datos recogidos en nuestro estudio se revisaron los datos inválidos (códigos que indican que el dato es desconocido o missing (valor +/- 9)); valores fuera de rangos posibles o fechas incongruentes; analizando asímismo las variables más relevantes para conocer el tipo y grado de hipoacusia de nuestros pacientes. Los datos clínicos, farmacológicos, genéticos y audiológicos se analizan para intentar aproximar el grado de fiabilidad de la detección precoz de la sordera infantil en los recién nacidos con exposición a ototóxicos en nuestro medio, hallando el porcentaje de sordera infantil por ototóxicos y el promedio de diagnósticos por caso. 4.5 Sistemas de información Los parámetros estudiados en el análisis pertenecen a la historia clínica del recién nacido. Teniendo los diversos permisos hospitalarios que proceden y los criterios de confidencialidad garantizados. Los datos de los recién nacidos fueron recogidos de la base de datos de la Unidad de Hipoacusia del Complejo Hospitalario Insular Materno Infantil de Gran Canaria dentro del Programa de Detección Precoz de la Sordera del Gobierno de Canarias Evaluación de la ototoxicidad como factor de riesgo en el programa de Cribaje Universal de Hipoacusia Infantil del CHUIMI de Gran Canaria entre los años 2007-2009 104 Con los recién nacidos del estudio se creó una base en SPSS 20.0, Excel y Access 2003, cumpliendo todos los criterios de confidencialidad. La recogida de la información se llevó a cabo a través de la Unidad de Hipoacusia del Complejo Hospitalario Insular Materno Infantil de Gran Canaria dentro del Programa de Detección Precoz de la Sordera del Gobierno de Canarias. Con ello, se identificaron los recién nacidos y se hizo una revisión de todas las historias al alta. Se realizó una búsqueda bibliográfica utilizando PubMed (National Library of Medicine), Acta Otorrinolaringol. Esp., Cochrane, Ovid y UptoDate con las palabras clave “ototoxicity”, “universal newborn hearing screening (UNHS)”, “aminoglycosides” y “mutation in mitocondrial genome”. Se llevó a cabo también, una búsqueda adicional en las referencias citadas en dichas publicaciones. 111 Autorretrato con sordera. Reynolds. “La poesía es pintura de los oídos, como la pintura poesía de los ojos”. (Félix Lope De Vega) RESULTADOS Evaluación de la ototoxicidad como factor de riesgo en el programa de Cribaje Universal de Hipoacusia Infantil del CHUIMI de Gran Canaria entre los años 2007-2009 112 Tesis Doctoral Angeles Mercedes Oviedo Santos RESULTADOS 113 5 RESULTADOS En el registro del screening neonatal de hipoacusia están recogidos 20.246 niños, es decir, todos los recién nacidos vivos del área de Gran Canaria entre el año 2007–2009 que fueron sometidos al cribaje universal de hipoacusia neonatal en el Hospital Universitario Materno Infantil de Gran Canaria. De ellos, 2.179 tenían como factor de riesgo la administración de fármacos ototóxicos, representando un 10,76% del total de recién nacidos estudiados en el programa de detección precoz de la sordera. De los 2.179 recién nacidos que tenía como factor de riesgo la administración de fármacos ototóxicos pasaron con éxito las primeras OET 1.982 niños y no consiguieron pasarlas 197 (9,04%). A la segunda OET asistieron sólo 1.184 de las cuales pasaron 1.116 recién nacidos (94.3%) y no las pasaron 68 (5.7%). Estos últimos elementos de la investigación suponen el 0,33% del total de niños nacidos e inscritos en el cribaje universal de hipoacusia en el Hospital Universitario Materno Infantil de Gran Canaria. Nuestro estudio se basa en los 68 recién nacidos con factor de riesgo ototoxicidad que no consiguieron pasar la segunda OET. Figura 2. Flujograma de pacientes del Screening neonatal de hipoacusia. 20.246 (Total de R. N. ) 2179 (R.N. con ototóxicos) 1982 (Pasan 1ª OET) 68 (No pasan 2ª OET) 197 (No pasan 1ª OET) 1184 (Acuden a 2ª OET) 1116 ( Pasan 2ª OET) 17527 (R. N. sin ototóxicos) Evaluación de la ototoxicidad como factor de riesgo en el programa de Cribaje Universal de Hipoacusia Infantil del CHUIMI de Gran Canaria entre los años 2007-2009 114 5.1 Resultados referentes a la hipoacusia infantil. De los 68 recién nacidos del estudio, el 30.9% (n=21) pasan el primer PEATC considerándolos normoyentes por el contrario, presentan hipoacusia el 27.9% (n=19) de los recién nacidos en relación con los resultados del primer PEATC. Al restante 41.2% (n=28) no se les realizó potenciales al comprobar que eran normoyentes según test Tanaka y/o al pasar una TEOAE, en la Unidad de Hipoacusia del Hospital Insular. Por lo tanto, el 72.1% (n=49) de los recién nacidos del estudio son considerados normoyentes, mientras que el 27.9% (n=19) presentaron algún tipo de hipoacusia. Figura 3. Porcentaje de los diversos resultados del screening auditivo en los recién nacidos del estudio. El 27.9% (n=19) de los recién nacidos presentaron algún tipo de hipoacusia. Respecto al total de recién nacidos (n=68), el 11.8% presentan una hipoacusia bilateral neurosensorial (n=8), el 8.8% (n=6) presenta sólo una sordera unilateral, el 4.4% una hipoacusia bilateral transmisiva (n=3) y el 2.9% una hipoacusia bilateral mixta (n=2). Presentan hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral el 14.7% (n=10) de los niños. 27,9% 30,9% 41,2% Hipoacusia según PEATC Normoacusia según PEATC Normoacusia según TEOAE y/o Test de Tanaka Tesis Doctoral Angeles Mercedes Oviedo Santos RESULTADOS 115 Respecto a los niños con hipoacusia, los porcentajes de los tipos encontrados se muestran a continuación: Figura 4. Porcentaje de los distintos tipos de hipoacusia según el primer PEATC auditivo. El grado de hipoacusia bilateral según el primer PEATC tiene una media de 40.7 ±17.1 dB; y fueron en un 8.8% (n=6) de 20 - 39 dB (leves), en un 8.8% (n=6) de 40 - 59 dB (moderada), y en un 1.5 % (n=1) de 90 dB (profunda). La media de los grados de hipoacusia es de 40.7 +/- 17.1 dB, siendo la media de grado moderada. El 19.1% (n=13) de los recién nacidos de nuestro estudio presentaban algún tipo de hipoacusia bilateral superior a 20 dB en relación con los resultados del PEATC. Figura 5. Porcentaje de recién nacidos con hipoacusia según los distintos grados de hipoacusia con respecto al resultado del primer PEATC auditivo. 11.8% 8.8% 4.4% 2.9% 30.9% 41.2% Hipoacusia bilateral neurosensorial Sordera unilateral Hipoacusia bilateral transmisiva Hipoacusia bilateral mixta Normoacusia según PEATC Normoacusia según TEOAE y/o Test de Tanaka 0,00% 1,00% 2,00% 3,00% 4,00% 5,00% 20db 25dB 30dB 35dB 40dB 45dB 50dB 90dB 1.5% 1.5% 2.9% 2.9% 2.9% 4.4% 1.5% 1.5% 20db 25dB 30dB 35dB 40dB 45dB 50dB 90dB Evaluación de la ototoxicidad como factor de riesgo en el programa de Cribaje Universal de Hipoacusia Infantil del CHUIMI de Gran Canaria entre los años 2007-2009 116 Oído derecho. El 35.3% (n=24) de los niños de la población tienen una audición normal según el primer PEATC en el oído derecho. EL 16.2% (n=11) presentan una hipoacusia derecha neurosensorial, el 4.4% (n=3) una hipoacusia derecha transmisiva, también un 2.9% (n=2) una hipoacusia derecha mixta. Al 41.2% (n=28) no fue preciso realizarles potenciales al comprobar que eran normoyentes según test Tanaka y/o pasar una TEOAE, en la Unidad de Hipoacusia del Hospital Insular. Respecto a los niños con hipoacusia en el oído derecho, se muestran a continuación los porcentajes de los diversos tipos de hipoacusia encontrados. Figura 6. Porcentajes de los diversos resultados sobre el oído derecho según el screening auditivo auditivo. El grado de hipoacusia en el oído derecho según el primer PEATC tiene una media de 38.1 +/- 17.5 dB; y fueron en un 10.3% de 20 - 30 dB (leves), en un 11.8% de 40 - 50 dB (moderada), y en un 1.5 % de 90 dB (profunda). Figura 7. Porcentaje de los distintos grados de hipoacusia en el oído derecho según el primer PEATC auditivo. 16.2% 4.4% 2.9% 35.3% 41.2% Neurosensorial Transmisiva Mixta Normoacusia según PEATC Normoacusia según TEOAE y/o Test de Tanaka 0,00% 2,00% 4,00% 6,00% 8,00% 20dB 30dB 40dB 50dB 90dB 5.9% 4.4% 7.4% 4.4% 1.5% 20dB 30dB 40dB 50dB 90dB Tesis Doctoral Angeles Mercedes Oviedo Santos RESULTADOS 117 Oído izquierdo. Según los resultados del primer PEATC, el 32.3% (n=22) de los niños tenían una audición normal en el oído izquierdo. El 14.7% (n=10) sufrían de hipoacusia neurosensorial izquierda, el 10.7% (n=7) de hipoacusia transmisiva izquierda y el 1.5% (n=1) de hipoacusia mixta. Al 41.2% (n=28) no fue preciso realizarles potenciales al comprobar que eran normoyentes según test Tanaka y/o pasar una TEOAE en la Unidad de Hipoacusia del Hospital Insular. Respecto a los niños con hipoacusia en el oído izquierdo se muestran a continuación los porcentajes de los diversos tipos de hipoacusia encontrados. Figura 8. Porcentaje de los distintos grados de hipoacusia en el oído izquierdo según el primer PEATC auditivo. El grado de hipoacusia en el oído izquierdo según el primer PEATC tiene una media de 37.2 +/- 16.7 dB; y fueron en un 13.2% de 20 - 30 dB (leves), en un 11.8% de 40 - 50 dB (moderada), y en un 1.5 % de 90 dB (profunda). Figura 9. Porcentaje de los distintos grados de hipoacusia en el oído izquierdo según el primer PEATC auditivo. 14.7% 10.7% 1.5% 32.3% 41.2% Neurosensorial Transmisiva Mixta Normoacusia segun PEATC Normoacusia según TEOAE y/o Test de Tanaka 0,00% 2,00% 4,00% 6,00% 8,00% 20dB 30dB 40dB 50dB 90dB 5.9% 7.4% 7.4% 4.4% 1.5% 20dB 30dB 40dB 50dB 90dB Evaluación de la ototoxicidad como factor de riesgo en el programa de Cribaje Universal de Hipoacusia Infantil del CHUIMI de Gran Canaria entre los años 2007-2009 118 5.2 Tratamiento audioprotésico (audífonos, implantes cocleares, otros) recibido posteriormente para la hipoacusia. El 1.5% (n=1) de los recién nacidos del estudio precisaron un implante coclear como tratamiento audioprotésico a la sordera profunda que presentaban. No existen recién nacidos en el estudio que precisaran del uso de audífonos como solución a la sordera. El 1.5% (n=1) de los recién nacidos del estudio precisaron un implante coclear como solución a la sordera profunda que presentaban. El tipo de implante coclear utilizado en el 1.5% (n=1) de los casos fue el sistema 512. No se encontraron complicaciones en la recién nacida del estudio que requirió del uso de un implante coclear. El tiempo de espera para colocación del implante coclear fue de 609 días (1 año y 8 meses) desde el nacimiento de la recién nacida, y de 313 días desde el diagnóstico de hipoacusia neurosensorial profunda con PEATC, previamente había realizado tratamiento con audífonos a los 198 días (6 meses y medio) desde su nacimiento. Tesis Doctoral Angeles Mercedes Oviedo Santos RESULTADOS 119 5.3 Screening auditivo Los resultados obtenidos de los 68 recién nacidos del estudio, en las diversas pruebas de screening auditivo, se muestran a continuación en la figura que sigue. Figura 10. Resultados encontrados en las diversas pruebas de screening auditivo realizadas en los recién nacidos del estudio. De los 68 recién nacidos a los que se le realizaron las diversas pruebas de screening auditivo, el 47.1% (n=32) no pasaban las primeras otoemisiones (un sólo oído o ambos), mientras que el 52.9% (n=36) sí pasaban ambos oídos. Tabla I. Resultados del primer OET con respecto a la hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral. RESULTADO DE 1ª OET HIPOACUSIA TOTAL NO SI NO PASA 26 6 32 (47.1%) PASA 32 4 36 (52.9%) Total 58 10 68 (100%) El 100% de los recién nacidos no pasaron la 2ª otoemisión ya que éste era un criterio de inclusión en el estudio. Al 72.1% (n=49) de los recién nacidos del estudio se les realizó un TEOAE, al 27.9% (n=19) no fue preciso realizarles la citada prueba, ya que pasaron el Test de Tanaka o se les realizó un PEATC. De los recién nacidos a los que se les realizó el TEOAE en la 1ª OET 2ª OET TEOAE 1º PEATC 2º PEATC PASA 52,90% 0,00% 52,90% 30,90% 8,80% NO PASA 47,10% 100% 19,20% 27,90% 7,40% TOTAL 100% 100% 72,10% 58,80% 16,20% 52.9% 0% 52.9% 30.9% 8.8% 47.1% 100% 19.2% 27.9% 7.4% 100% 100% 72.1% 58.8% 16.2% 0,00% 20,00% 40,00% 60,00% 80,00% 100,00% 120,00% PASA NO PASA TOTAL Evaluación de la ototoxicidad como factor de riesgo en el programa de Cribaje Universal de Hipoacusia Infantil del CHUIMI de Gran Canaria entre los años 2007-2009 120 Unidad de Hipoacusia consiguieron pasarlos el 73.6% (n=36), mientras que no la pasaron el 26.4% (n=13). Tabla II. Resultados del TEOAE con respecto a la hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral. RESULTADO DE LA TEOAE HIPOACUSIA TOTAL NO SI NO PASA 7 6 13 (26.4%) PASA 33 3 36 (73.6%) Total 40 9 49 (100%) Al 58.8% (n=40) de los recién nacidos se les realizó un PEATC, al 41.2% (n=28) no fue preciso realizarles la citada prueba, ya que pasaron el Test de Tanaka y/o el TEOAE en la Unidad de Hipoacusia. De los recién nacidos a los que se les realizó el PEATC consiguieron pasarlo el 52.5% (n=21), mientras que no las pasaron el 47.5% (n=19). Tabla III. Resultados del primer PEATC con respecto a la hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral. RESULTADO DEL 1º PEATC HIPOACUSIA TOTAL NO SI NO PASA 10 9 19 (47.5%) PASA 20 1 21 (52.5%) Total 30 10 40 (100%) Al 16.2% (n=11) de los recién nacidos se les realizó un 2º PEATC, al 83.8% (n=57) no fue preciso realizarles la citada prueba, ya que pasaron el Test de Tanaka, el TEOAE o el PEATC en la Unidad de Hipoacusia. De los recién nacidos a los que se les realizó el segundo PEATC consiguieron pasarlo el 54.5% (n=6), mientras que no las pasaron el 45.5% (n=5). Tabla IV. Resultados del segundo PEATC con respecto a la hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral. RESULTADO DEL 2º PEATC HIPOACUSIA TOTAL NO SI NO PASA 1 4 5 (45.5%) PASA 6 0 6 (54.5%) Total 7 4 11 (100%) Tesis Doctoral Angeles Mercedes Oviedo Santos RESULTADOS 127 La media de la semana gestacional al nacimiento fue de 35.8 +/- 4.4 semanas. La distribución según la edad gestacional del recién nacido al nacimiento fue del 51.5% (n=35) para los niños a término (37 semanas o más), del 14.7% (n=10) para los niños pretérminos (de 34 a 37 semanas), del 32.4% (n=22) para los niños prematuros (de 28 a 34 semanas) y del 1.5% (n=1) para los niños con prematuridad extrema (menos de 28 semanas). El OR respecto a hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral y prematuridad es de 1.07 (0.2 a 4.1 IC 95%). Figura 17. Porcentajes según la semana gestacional al momento del nacimiento. A continuación, se muestra el intervalo de confianza al 95%, de la semana gestacional al nacimiento de los niños con hipoacusia y de los niños sin hipoacusia, donde no se aprecian diferencias estadísticamente significativas. Figura 18. Resultados respecto a la hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral y la semana gestacional al momento del nacimiento. 51.5% 14.7% 32.4% 1.5% TERMINO (> o = a 37 semanas) PRETERMINO (> o = a 34 semanas y < 37 semanas) PREMATURO (>o= a 28 semanas y < 34 semanas) PREMATURO EXTREMO (<de 28 semanas) Evaluación de la ototoxicidad como factor de riesgo en el programa de Cribaje Universal de Hipoacusia Infantil del CHUIMI de Gran Canaria entre los años 2007-2009 128 5.7 Factores de riesgo neonatal de hipoacusia. El 92.6 % (n=63) de los recién nacidos había ingresado en una Unidad de Cuidados Intensivos neonatales durante más de 5 días, incluídos los reingresos en la Unidad dentro del primer mes de vida. El OR respecto a hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral y la estancia en UCIN es de 1.1 (1.06 a 1.3 IC 95%). El 32.4% (n=22) de los recién nacidos padecieron algún tipo de infección postnatal con cultivos positivos asociadas a pérdida auditiva, entre las que se incluyen las meningitis víricas (especialmente varicela y herpes) y bacterianas (especialmente Hib y neumocócica). El OR respecto a hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral y la infección postnatal es de 2.4 (0.6 a 9.4 IC 95%). El 30.9% (n=21) de los niños del estudio requirieron el uso de fototerapia por presentar hiperbilirrubinemia. Mientras que un 2.9% precisaron exanguinotransfusión como tratamiento de la hiperbilirrubinemia. El OR respecto a hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral y la hiperbilirrubinemia con fototerapia es de 0.9 (0.2 a 5.01 IC 95%). El 23.5% (n=16) de los recién nacidos de la población estudiada fueron sometidos a ventilación asistida. El OR respecto a hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral y la ventilación asistida es de 0.7 (0.1 a 4.1 IC 95%). El 11.8% (n=8) de los recién nacidos presentaban algún tipo de anomalía craneofacial incluyendo las del pabellón auricular, conducto auditivo, apéndices o fositas preauriculares, labio leporino o paladar hendido y anomalías del hueso temporal y asimetría o hipoplasia de las estructuras faciales. El OR respecto a hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral y la anomalía craneofacial es de 2.1 (0.3 a 12.6 IC 95%). El 5.9% (n=4) de los recién nacidos padecían algún tipo de enfermedad endocrinológica. El OR respecto a hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral y la enfermedad endocrina es de 2.03 (0.1 a 21.7 IC 95%). Tesis Doctoral Angeles Mercedes Oviedo Santos RESULTADOS 129 El 4.4 % (n=3) de los recién nacidos presentaban historia familiar de hipoacusia. El OR respecto a hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral y la historia familiar es de 14.2 (1.1 a 175.6 IC 95%). El 2.9 % (n=2) de los recién nacidos de la población muestral sufrieron algún tipo de infección intrauterina causada por el grupo TORCHS (citomegalovirus, herpes, rubeola, sífilis y toxoplasmosis). El OR respecto a hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral y los TORCHS es de 6.3 (0.3 a 110.5 IC 95%). El 2.9% (n=2) presentaban síndromes asociados con pérdida auditiva o pérdida auditiva progresiva o de comienzo tardío por neurofibromatosis, osteopetrosis y los síndromes de Usher, Waardenburg, Alport, Pendred, Jervell y Lange-Nielson entre otros. El OR respecto a hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral y los síndromes asociados con pérdida auditiva o pérdida auditiva progresiva o de comienzo tardío es de 6.3 (0.3 a 110.5 IC 95%). El 1.5 % (n=1) de los niños de la población estudiada presentaban hallazgos físicos relacionados con síndromes asociados a pérdida auditiva neurosensorial o de conducción como un mechón de pelo blanco, heterocromía del iris, hipertelorismo, telecantus o pigmentación anormal de la piel. El OR respecto a hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral y los hallazgos físicos relacionados con síndromes asociados a hipoacusia es de 0.1 (0.07 a 0.2 IC 95%). Evaluación de la ototoxicidad como factor de riesgo en el programa de Cribaje Universal de Hipoacusia Infantil del CHUIMI de Gran Canaria entre los años 2007-2009 130 Tabla VIII. Porcentaje de recién nacidos con factores de riesgo clásicos de hipoacusia neonatal. Valor e intervalo de confianza al 95% de la hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral y los factores de riesgo neonatal clásicos de hipoacusia en los recién nacidos. Factores de Riesgo Hipoacusia Porcentaje Valor Intervalo Confianza 95% Inferior Superior Estancia en UCIN 92.6% 1.1 1.06 1.3 Infección postnatal 32.4% 2.4 0.6 9.4 Hiperbilirrubinemia con fototerapia 30.9% 0.9 0.2 5.01 Ventilación asistida 23.5% 0.7 0.1 4.1 Anomalía craneofacial 11.8% 2.1 0.3 12.6 Enfermedad endocrina 5.9% 2 0.1 21.7 Historia familiar de hipoacusia 4.4% 12.2 1.1 175.6 TORCHS 2.9% 6.3 0.3 110.5 Síndromes asociados con pérdida auditiva o pérdida auditiva progresiva o de comienzo tardío 2.9% 6.3 0.3 110.5 Hallazgos físicos relacionados con síndromes asociados a hipoacusia 1.5% 0.1 0.07 0.2 Figura 19. Representación en porcentajes de los factores de riesgo de hipoacusia clásicos encontrados en los recién nacidos del estudio. 0,00% 10,00% 20,00% 30,00% 40,00% 50,00% 60,00% 70,00% 80,00% 90,00% 100,00% 92,6% 23,5% 30,9% 2,9%2,9% 11,8% 1,5%2,9% 32,4% 5,9% ESTANCIA EN UCIN VENTILACION ASISTIDA HIPERBILIRRUBINIMIA CON FOTOTERAPIA HIPERBILIRRUBINEMIA CON EXANGUINOTRANSFUSION TORCHS ANOMALIAS CRANEOFACIALES HALLAZGOS FISICOS RELACIONADOS CON HIPOACUSIA SINDROMES RELACIONADOS CON HIPOACUSIA INFECCION POSTNATAL Tesis Doctoral Angeles Mercedes Oviedo Santos RESULTADOS 131 Todos los recién nacidos que presentaron sordera neurosensorial y mixta bilateral tenían uno o más factores de riesgo de hipoacusia clásicos, además del factor de riesgo ototoxicidad. Los recién nacidos que presentaron sordera neurosensorial y mixta bilateral tenían de media 2.7 (1.9 a 3.4 IC 95%) factores de riesgo de hipoacusia clásicos mientras que los normooyentes presentaron una media de 1.9 (1.6 a 2.3 IC 95%) factores de riesgo clásicos (p = 0.04). Tabla IX. Suma de los factores de riesgo clásicos en los recién nacidos con hipoacusia y sin hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral. Suma de los factores de riesgo clásicos en los recién nacidos MEDIA Y DESVIACIÓN TÍPICA INTERVALO DE CONFIANZA AL 95% INFERIOR SUPERIOR Sin hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral 1.9 +/- 1.3 1.6 2.3 Con hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral 2.7 +/ - 1.05 1.9 3.4 Evaluación de la ototoxicidad como factor de riesgo en el programa de Cribaje Universal de Hipoacusia Infantil del CHUIMI de Gran Canaria entre los años 2007-2009 132 5.8 Otros factores de riesgo neonatal. Consideramos, a todos los siguientes factores de riesgo de hipoacusia neonatal como factores de riesgo de hipoacusia neonatal no clásicos, a los que hacemos referencia en la tabla IX. El 80.9% (n=55) de los niños de la población estudiada fueron ingresados en neonatología por infección o sospecha de infección neonatal. El OR respecto a hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral y la infección o sospecha de infección neonatal es de 0.9 (0.2 a 5 IC 95%). El 38.2% (n=26) de los niños de la población estudiada presentaban algún tipo de neumopatía (pulmón húmedo o neumopatía del prematuro, en su mayoría). El OR respecto a hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral y la neumopatía es de 4.8 (1.1 a 20.6 IC 95%) siendo estadísticamente significativo. El 22.1% (n=15) de los niños de la población estudiada presentaban algún tipo de cardiopatía. El OR respecto a hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral y la cardiopatía es de 2.8 (0.7 a 16 IC 95%). El 10.3% (n=7) de los niños de la población estudiada presentaron sepsis durante el ingreso en neonatología. El OR respecto a hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral y la sepsis es de 2.6 (0.4 a 11.8 IC 95%). El 8.8% (n=6) de los niños de la población estudiada presentaban retinopatía del prematuro. El OR respecto a hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral y la retinopatía es de 1.2 (0.1 a 11.3 IC 95%). Tesis Doctoral Angeles Mercedes Oviedo Santos RESULTADOS 133 Tabla X. Porcentaje de recién nacidos con factores de riesgo no clásicos. Valor e intervalo de confianza al 95% de la hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral y los factores de riesgo neonatal no clásicos en los recién nacidos. Factores de Riesgo Hipoacusia No Clásicos Porcentaje Valor Intervalo Confianza 95% Inferior Superior Infección o sospecha de infección neonatal 80.9% 0.9 0.2 5 Neumopatía 38.2% 4.8 1.1 20.6 Cardiopatía 22.1% 2.8 0.7 16 Sepsis 10.3% 2.6 0.4 11.8 Retinopatía 8.8% 1.2 0.1 11.3 Figura 20. Representación en porcentajes de los factores de riesgo de hipoacusia no clásicos encontrados en los recién nacidos del estudio. El 90% (n=9) de los niños con sordera presentaban uno o más factores de riego no clásicos (p=0.30). Los recién nacidos que presentaron sordera neurosensorial y mixta bilateral tenían de media 2.2 (1.1 a 3.2 IC95%) factores de riesgo de hipoacusia no clásicos, mientras que los normooyentes presentaron una media de 1.5 (1.1 a 1.8 IC95%) factores de riesgo de hipoacusia no clásicos (p = 0.08). 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 0% 10.3% 22.1% 8.8% 38.2% 80.9% Evaluación de la ototoxicidad como factor de riesgo en el programa de Cribaje Universal de Hipoacusia Infantil del CHUIMI de Gran Canaria entre los años 2007-2009 134 Tabla XI. Suma de los factores de riesgo clásicos en los recién nacidos con hipoacusia y sin hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral. Suma de factores de riesgo no clásicos en los recién nacidos MEDIA Y DESVIACIÓN TÍPICA INTERVALO DE CONFIANZA AL 95% INFERIOR SUPERIOR Sin hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral 1.5 +/- 1.1 1.2 1.8 Con hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral 2.2 +/ - 1.3 1.1 3.2 Tesis Doctoral Angeles Mercedes Oviedo Santos RESULTADOS 135 5.9 Tiempo del inicio del tratamiento con ototóxicos y edad gestacional del feto cuando fue expuesto al fármaco ototóxico en la madre. Al 67.6% de los recién nacidos el inicio del primer ototóxico se realiza en el mismo día de su nacimiento. Tabla XII. Edad de inicio del tratamiento con ototóxicos (aminoglucósidos) en los recién nacidos. Tiempo de inicio del primer ototóxico Frecuencia (N) Porcentaje Primer día de nacimiento 46 67.6 % Segundo día de nacimiento 7 10.3 % Más del tercer día de nacimiento 15 22.1 % Total 68 100 % La media del tiempo de inicio del primer ototóxico, entre los recién nacidos con sordera neurosensorial y mixta bilateral es de 3.3 días, frente a los 16.6 de los normoyentes (p = 0.55). Figura 21. Media del tiempo (días) del inicio de la administración del primer ototóxico según la existencia o no de hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral en los recién nacidos. Evaluación de la ototoxicidad como factor de riesgo en el programa de Cribaje Universal de Hipoacusia Infantil del CHUIMI de Gran Canaria entre los años 2007-2009 136 La media de semana gestacional en el momento de administración del primer ototóxico a la madre fue de 37.2 +/- 4.4 semanas. La media de la semana gestacional en el momento de administración del primer ototóxico entre los recién nacidos con sordera neurosensorial y mixta bilateral es de 37 semanas, frente a las 37.3 de los normoyentes (p = 0.94). Figura 22. Media de la semana gestacional (semanas) en el momento de la administración del ototóxico según la existencia o no de hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral en los recién nacidos. Al 67.6% (n=46) de los recién nacidos el inicio del primer aminoglucósido se realiza en el mismo día de su nacimiento. La media de tiempo de inicio de administración del primer aminoglucósido entre los recién nacidos con sordera neurosensorial y mixta bilateral es de 3.3 días, frente a los 30.8 de los normoyentes (p = 0.57). Tesis Doctoral Angeles Mercedes Oviedo Santos RESULTADOS 143 niños de la población estudiada que fueron ingresados en la unidad de neonatología fue de 18.4 ± 7.2 y 18 miligramos respectivamente. Figura 28. Resultados respecto a la media de la dosis (miligramos) del primer glicopéptido y la existencia o no de hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral en los recién nacidos. La vía de administración de los glucopéptidos fue siempre a través de la vía intravenosa. El intervalo medio de administración a los niños en la población estudiada que fueron ingresados en la unidad de neonatología, fue de 15 +/- 6.4 horas, de 13.6 +/- 6.06 horas, y de 12 horas, para el primer, segundo y tercer glicopéptido, respectivamente. Figura 29. Resultados respecto a la media del intervalo (horas) de administración del glicopéptido y la existencia o no de hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral en los recién nacidos. Evaluación de la ototoxicidad como factor de riesgo en el programa de Cribaje Universal de Hipoacusia Infantil del CHUIMI de Gran Canaria entre los años 2007-2009 144 El tiempo medio de administración del glicopéptido a los niños de la población estudiada que fueron ingresados en la unidad de neonatología, fue de 7.5 +/- 4 días, 9.40 +/- 3.05 días, y de ocho días, respectivamente, para el primer, segundo y tercer glicopéptido. Figura 30. Resultados respecto a la media de la duración (días) de la administración del primer glicopéptido y la existencia o no de hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral en los recién nacidos. A todos los niños a los que se les había administrado glicopéptidos en la unidad de neonatología (n=16), se les había administrado previamente algún aminoglucósido. Es decir, al 23.5% de los recién nacidos del estudio se les administró secuencialmente un aminoglucósido y un glicopéptido. Tabla XVII. Resultados respecto a la administración secuencial del aminoglucósido y el glicopétido y la existencia o no de hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral en los recién nacidos. Hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral Total No Sí Aminoglucósido y glicopétido secuencial No 46 (67.7%) 6 (8.8%) 52 (76.5%) Si 12 (17.6%) 4 (5.9%) 16 (23.5%) 58 (85.3%) 10 (14.7%) 68 (100%) Tesis Doctoral Angeles Mercedes Oviedo Santos RESULTADOS 145 El OR para el aminoglucósido y el glicopéptido de forma secuencial y la hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral es de 2.5 (0.6 a 10.5 IC 95%). 5.12 Diuréticos del asa. El 10.3% (n=7) de los niños de la población estudiada que fueron ingresados en la unidad de neonatología, se les administró algún tipo de diurético del asa. Al 8.8% (n=6) y al 5.8% (n=4) se les administró segundo o tercer tipo de diurético del asa, respectivamente. De los recién nacidos a los que se les administró algún tipo de glicopéptido, sólo 2 (2.9%) presentaron hipoacusia. Tabla XVIII. Resultados respecto a la administración de diuréticos del asa y la existencia o no de hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral en los recién nacidos. Hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral Total No Sí Diurético del asa No 53 (77.9%) 8 (11.8%) 61 (89.7%) Si 5 (7.4%) 2 (2.9%) 7 (10.3%) 58 (85.3%) 10 (14.7%) 68 (100%) El OR del primer diurético y la hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral es de 2.6 (0.4 a 16 IC 95%). El OR del segundo diurético y la hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral es de 1.2 (0.1 a 11.3 IC 95%). A todos los niños de la población estudiada que fueron ingresados en la unidad de neonatología y que se les administró algún tipo de diurético del asa por primera, segunda o tercera vez, fue siempre la furosemida, el diurético elegido. Evaluación de la ototoxicidad como factor de riesgo en el programa de Cribaje Universal de Hipoacusia Infantil del CHUIMI de Gran Canaria entre los años 2007-2009 146 La dosis media del diurético del asa (furosemida) administrado a los niños de la población estudiada que fueron ingresados en la unidad de neonatología, fue de 1.4 +/- 0.75 miligramos. La dosis media del segundo y del tercer diurético del asa (furosemida) administrado a los niños de la población estudiada que fueron ingresados en la unidad de neonatología, fue de 1.25 +/- 0.88 miligramos y de 2.5 +/- 1 miligramos, respectivamente. Analizamos las diferencias de las dosis medias del primer diurético del asa según la existencia de hipoacusia o no, encontrando una media de 1.8 y 1.3 miligramos, respectivamente. Figura 31. Resultados respecto a la media de la dosis (miligramos) del primer diurético del asa y la existencia o no de hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral en los recién nacidos. Al 8.8% (n=6) de los niños de la población estudiada que fueron ingresados en la unidad de neonatología y que se les administró diuréticos del asa, fue siempre a través de la vía intravenosa, y al 1.5% (n=1) a través de la vía oral. Al 5.8% (n=4) de los niños de la población estudiada que fueron ingresados en la unidad de neonatología y que precisaron de la administración de un segundo diurético del asa, fue a través de la vía intravenosa y Tesis Doctoral Angeles Mercedes Oviedo Santos RESULTADOS 147 al 2.9% (n=2) a través de vía oral. Al 5.8% (n=4) de los niños de la población estudiada que fueron ingresados en la unidad de neonatología y que se les administró un tercer diurético del asa, fue a través de la vía intravenosa 2.9% (n=2) y de la oral 2.9% (n=2). El intervalo medio de la administración del diurético del asa a los niños de la población estudiada que fueron ingresados en la unidad de neonatología, fue de 17.7 +/- 7.9 horas. El intervalo medio de la administración del segundo y del tercer diurético del asa a los niños de la población estudiada que fueron ingresados en la unidad de neonatología, fue de 16 +/- 8.7 horas y de 13 +/- 7.6 horas, respectivamente. Figura 32. Resultados respecto a la media de los intervalos de administración (horas) del primer diurético del asa y la existencia o no de hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral en los recién nacidos. El tiempo medio de administración del diurético del asa a los niños de la población estudiada que fueron ingresados en la unidad de neonatología, fue de 3.7 +/- 4.3 días. El tiempo medio de administración del segundo y del tercer diurético del asa a los niños de la población estudiada que fueron ingresados en la unidad de neonatología, fue de 5.3 +/- 8.7 días y de 18 +/- 28 días, respectivamente. Figura 33. Resultados respecto a la media de los días de administración del diurético del asa y la existencia o no de hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral en los recién nacidos. Evaluación de la ototoxicidad como factor de riesgo en el programa de Cribaje Universal de Hipoacusia Infantil del CHUIMI de Gran Canaria entre los años 2007-2009 148 5.13 AAS y/o AINES. El 10.3% (n=7) de los niños de la población estudiada que fueron ingresados en la unidad de neonatología se les administró AAS y/o AINES. De los recién nacidos a los que se les administró algún tipo de AAS y /o AINES sólo 2 (2.9%) presentaron hipoacusia. El OR de los AINES y/o AAS y la hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral es de 2.6 (0.4 a 16). Tabla XIX. Resultados respecto a los AAS y/o AINES y la existencia o no de hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral en los recién nacidos. Hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral Total No Sí AAS y/o AINES No 53 (77.9%) 8 (11.8%) 61 (89.7%) Si 5 (7.4%) 2 (2.9%) 7 (10.3%) 58 (85.3%) 10 (14.7%) 68 (100%) El 7.4% (n=5) de los niños de la población estudiada que fueron ingresados en la unidad de neonatología se les administró indometacina, al 1.5% (n=1) AAS y al 1.5% (n=1) ibuprofeno. Tesis Doctoral Angeles Mercedes Oviedo Santos RESULTADOS 149 Tabla XX. Resultados respecto al tipo de AAS y/o AINES y la existencia o no de hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral en los recién nacidos. Hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral Total No Sí Tipo de AAS y/o AINES AAS 1 (14.3%) 0 (0%) 1 (14.3%) Indometacina 3 (42.8%) 2 (28.6%) 5 (71.4%) Ibuprofeno 1 (14.3%%) 0 (0%) 1 (14.3%) 5 (71.4%) 2 (28.6%) 7 (100%) La dosis media del AAS y/o AINES administrado a los niños de la población estudiada que fueron ingresados en la unidad de neonatología fue de 5.6 +/- 10.5 miligramos. Figura 34. Resultados respecto a la media de la dosis (miligranos) de AAS y/o AINES y la existencia o no de hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral en los recién nacidos. Evaluación de la ototoxicidad como factor de riesgo en el programa de Cribaje Universal de Hipoacusia Infantil del CHUIMI de Gran Canaria entre los años 2007-2009 150 Al 8.8% (n=6) de los niños de la población estudiada se les administró AAS y/o AINES en la unidad de neonatología, y fue a través de la vía intravenosa, y al 1.5% (n=1) vía oral. Tabla XXI. Resultados respecto a la vía de administración del AAS y/o AINES y la existencia o no de hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral en los recién nacidos. Hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral Total No Sí Vía de administración de AAS y/o AINES IV 4 (57.1%) 2 (28.6%) 6 (85.7%) Oral 1 (14.3%) 0 (0%) 1 (14.3%) 5 (71.4%) 2 (28.6%) 7 (100%) El intervalo medio de la administración del AAS y/o AINES a los niños de la población estudiada que fueron ingresados en la unidad de neonatología, fue de 15.4 +/- 5.8 horas. Figura 35. Resultados respecto a la media del intervalo (horas) de administración del AAS y/o AINES y la existencia o no de hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral en los recién nacidos. Tesis Doctoral Angeles Mercedes Oviedo Santos RESULTADOS 151 El tiempo medio de administración del AAS y/o AINES a los niños de la población estudiada que fueron ingresados en la unidad de neonatología, fue de 14.8 +/- 33.1 días. Figura 36. Resultados respecto a la media de los días de administración del AAS y/o AINES y la existencia o no de hipoacusia neurosensorial y mixta bilateral en los recién nacidos. Evaluación de la ototoxicidad como factor de riesgo en el programa de Cribaje Universal de Hipoacusia Infantil del CHUIMI de Gran Canaria entre los años 2007-2009 152 5.14 Tetraciclinas, quimioterápicos, quininas y macrólidos. A ningún recién nacido de la población estudiada de le administró algún tipo de tetraciclinas, quimioterápicos, quininas o macrólidos.