Modulación de la respuesta de sobresalto por factores asociativos y emocionales

FACULTAD DE PSICOLOGÍA DEPARTAMENTO DE PSICOLOGÍA EXPERIMENTAL TESIS DOCTORAL: MODULACIÓN DE LA RESPUESTA DE SOBRESALTO POR FACTORES ASOCIATIVOS Y EMOCIONALES Autora: MARÍA AUXILIADORA MENA PEINADO Dirigida por: Dr. L. Gonzalo de la Casa Rivas y Dr. Juan Carlos López García Prólogo Se dice, se rumora, afirman en las aulas, en las reuniones, alguien o algunos enterados, que Auxi Mena Peinado va a ser una gran doctora. O cuando menos una buena doctora. O una doctora decente, valiosa. O simplemente, pero realmente, una doctora. Le llega la noticia a Auxi y ésta se alegra: ¡Qué maravilla! ¡Voy a ser doctora! ¡Voy a ser una doctora importante! ¡Voy a ser una gran doctora! Convencida, sale a la calle, o llega a la casa, convencida. Pero en la calle nadie, y en la casa menos, nadie se da cuenta de que va a ser doctora. ¿Por qué los doctores no tienen una estrella en la frente, o un resplandor visible, o un rayo que salga de las orejas? ¡Dios mío!, dice Auxi. Tengo que ser mamá o esposa, o luchar, como cualquier currante. ¡Eso es!, dice Auxi. No voy a ser una gran doctora, voy a ser una gran currante. Y, esta vez, se queda echada en la cama con una alegría dulce y tranquila. Adaptación del poema El peatón de Jaime Sabines. Agradecimientos Estas palabras van dirigidas a aquellas personas que han hecho posible la existencia de esta tesis doctoral. Quiero hacer constar mi agradecimiento a D. Luis Gonzalo De la Casa Rivas por confiar en mí, por enseñarme a ser investigadora, por su apoyo constante en malos y buenos momentos. También a D. Juan Carlos López García por sus palabras de aliento, sus consejos tanto a nivel laboral como personal, por ser un guía. Ambos habéis conseguido que me enamore de este mundo tan fascinante. Quiero dar las gracias a mi grupo de investigación. A Estrella , porque sin ella estaríamos perdidos. A Lalo , por tener una sensibilidad admirable. A Juanpe y a Porta por sus sabios comentarios. A Gabi y a Nati , porque sois un ejemplo a seguir, sabéis que habéis sido nuestro espejo. A Esperanza , por enseñarme a gatear y a caminar en este mundo, gracias amiga. A Almudena , por ser mi gemela de fatigas y celebraciones. A Aarón , por ser la mejor pareja laboral que he tenido. A Inma , por demostrarme que la edad no está reñida con ser una gran trabajadora. A Paola , porque me ha enseñado el orden y la sobriedad en el trabajo, de mayor quiero ser como tú. A Paula , por formar parte de mi colección particular de “almas blancas”, te echo mucho de menos. Al psiquiatra D. Miguel Ruiz-Veguilla , por apostar por los jóvenes investigadores y el necesario estudio de la esquizofrenia. A Inma Dorado , por su labor encomiable en la investigación hospitalaria y por tantas cosas que hemos compartido. A todas mis compañeras de despacho por apostar por la investigación. En especial a Carmen por su sonrisa eterna y a Lara por III Agradecimientos animarme en todo momento para que estuviera orgullosa de lo que hago. A Capea , por sus ideas emprendedoras y neurocientíficas, por sus millones de bromas, por levantarnos en los peores momentos. Nuestra gran columna. Un gran amigo. Gracias. A todos y cada uno de mis alumnos , en clase o en el laboratorio, habéis hecho mi sueño realidad. Quiero dar las gracias a mi familia . A toda. Mi gran tesoro. En especial a mi padre , fuiste, eres y seguirás siendo mi mayor mentor. A mi madre , por su espontaneidad y por escucharme siempre. A mi hermano y a mi cuñada por vuestra paz, constancia, madurez. A mis tíos , a mis primos , a mis abuelos , porque sé que estáis constantemente al pie del cañón. Por último, a Juan Carlos . Nunca podré agradecerte como es debido lo que eres para mí. Por cada una de tus correcciones de este manuscrito. Por ser mi diseñador gráfico. Por ser mi compañero de trabajo, y de vida. Por tu fuerza, por tu valentía, por levantarte y hacerme levantar todas las veces que hemos caído. Por enseñarme que la vida es maravillosa y divertida, a pesar de todo. Porque tu familia y tú me habéis dado una valiosa lección. Pase lo que pase, hemos aprendido mucho y seguiremos haciéndolo juntos. GRACIAS. IV Índice general Prólogo I Agradecimientos III Índice VI Lista de figuras VII Lista de tablas IX Resumen XI 1. Introducción 1 1.1. Limitaciones en el procesamiento de la información. . . . . . . . . 1 1.2. Mecanismos que garantizan el procesamiento de los estímulos . . . 7 1.2.1. Anatomía y fisiología de la respuesta de sobresalto. . . . . . 9 1.2.2. Elementos conductuales. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 1.3. El filtrado de la información irrelevante. . . . . . . . . . . . . . . . 19 1.3.1. Fenómenos de filtraje de información. . . . . . . . . . . . . 22 1.4. El papel de los factores emocionales en el procesamiento de la información................................ 37 1.4.1. Efecto cambios emocionales sobre la startle . . . . . . . . . 39 1.4.2. Efecto de cambios emocionales sobre la IPP. . . . . . . . . . 41 1.5. Cambios de la respuesta de sobresalto por factores asociativos. . . 45 2. Objetivos 55 3. Resumen global de los resultados 61 4. Discusión 79 V Resumen el contexto determinaron que éste es capaz de producir una respuesta condicionada en la misma dirección que lo hace el fármaco. Nuestros datos indican que la aproximación conductual es esencial para poder definir un endofenotipo que ayude a diagnosticar de forma precisa posibles trastornos mentales graves. XII Abstract Prepulse Inhibition (PPI) is a startle modulation phenomenon to facilitate an appropriate information processing. Psychological factors (e.g., emotion, stress and associative learning) and developmental and physiological elements could modulate the PPI magnitude. PPI analysis is relevant for approaching to psychopathologies such as schizophrenia, which is characterized by a PPI deficit. According to our data with schizophrenic patients, PPI could be considered an endophenotype of schizophrenic . Likewise, affective and stress manipulations in the study with healthy people was able to increase or reduce PPI magnitude respectively. Our research with pharmacological animal models showed that rats exhibited PPI expression from birth, but its modulation by dopaminergic agonist or antagonist administration only showed a significant effect in adult age. Moreover, our study about associations between drug effects and the context where drug was administrated confirmed that the context is a relevant variable. We observed that context was able to produce a PPI conditioned response similar to recorded when we administered drugs. Our data indicate that the XIII Abstract behavioural approach is essential to define a possible endophenotype of severe mental disorders. XIV Capítulo 1 Introducción 1.1. Limitaciones en el procesamiento de la información. Dedicar tiempo a mantener el contacto con nuestras amistades ahora es sencillo, nuestro círculo social se encuentra en el móvil o en el ordenador. Con un solo gesto recibes un sinfín de información de personas que se encuentran lejos. No hace mucho, de entre innumerables fotografías y mensajes me llamó la atención una información que había compartido uno de mis mejores amigos. Hice clic y esperé. De repente, escuché un sonido alarmante. En la parte inferior de mi ordenador apareció una ventana de aviso del antivirus donde se exponía la dudosa seguridad del link elegido. 1 Introducción Actualmente nos bombardean con una gran cantidad de información como consecuencia del avance tecnológico. Este progreso ha impulsado una adaptación de las teorías sobre el procesamiento de la información. Los planteamientos del sistema de gestión de la información de un ordenador defienden que el procesamiento de la información lo llevan a cabo tres subsistemas: almacenaje, que haría referencia a nuestra memoria; computación, que apunta a la conversión de lo almacenado en otro tipo de información más manejable; y la transmisión o comunicación, refiriéndose a la capacidad del uso de esa información en distintas situaciones (Hilbert, López y Vásquez, 2010). Esta comparación indica que, a pesar del progreso tecnológico, nuestra forma de percibir, atender, memorizar y recordar la información es similar a la de hace mil años, aunque los tipos de estímulos y contextos donde se presentan son diferentes y complejos. Un ejemplo de ello son los estudios realizados por Korovela y Kane (2016) que defienden que los usuarios de Facebook procesan de forma más rápida la información que procede de otros usuarios con los que tienen una fuerte vinculación afectiva. De igual forma, exponen que a mayor longitud del post publicado en las redes sociales la utilidad percibida del mismo se ve mermada y, por tanto, no se realiza un procesamiento adecuado de esa información. 2 María Auxiliadora Mena Peinado Asimismo, la forma de procesar las expresiones faciales también es determinante para poder adaptarnos al entorno que nos rodea (Coelho, Cloete y Wallis, 2010). En los animales, las expresiones son fáciles de identificar: la exposición de los dientes, la emisión de sonidos, la posición de las orejas, el estado del pelaje son estímulos relevantes que ponen en funcionamiento la respuesta adecuada para la interacción con el otro. En humanos, aunque es igual de crucial, la identificación de la emoción es más difícil que en los animales, acción esencial para saber cómo debemos responder ante un tipo de situación u otra. Para ello, hemos tenido que adaptarnos y procesar elementos que no son tan evidentes como en el caso de las interacciones entre animales. La posición de la boca y las cejas, la mirada, el cambio de color de la piel, entre otros, son componentes que nos dan información sobre la emoción que está sintiendo la otra persona: alegría, tristeza, ira, etc. Estas adaptaciones han sido indispensables para el ser humano debido a la evolución y al progreso. Darwin (1872) expuso en sus investigaciones que las expresiones faciales de las emociones son universales, es decir, determinadas en gran parte biológicamente. Ekman (1977) tras una serie de estudios sobre el reconocimiento de emociones en distintas culturas argumentó lo mismo que Darwin (1872), con la excepción de que, en algunas culturas, no eran capaces de diferenciar entre distintas emociones como el miedo o la sorpresa. De igual forma, las investigaciones de Ekman (1977) concluyeron que las emociones se muestran de diferente forma según la cultura. En algunos países de Asia, la 3 Introducción tristeza causada por haber perdido a un ser querido debe contenerse en comparación con la cultura musulmana. A esto se suman también las diferencias individuales debido a la personalidad y el aprendizaje desarrollado en el círculo social más cercano del individuo (Ekman, 1977). Al igual que sucede con el procesamiento de la información, debido a su utilidad para la supervivencia del individuo, los mecanismos que subyacen a los distintos reflejos se han mantenido constantes durante la evolución del ser humano. El reflejo de succión ante la presencia del pezón materno es una respuesta incondicionada que nos permite recibir alimento (Domjan, 2010). O bien, si vamos paseando por el campo y nos encontramos con una serpiente, sufriremos un aumento de la conductancia de la piel, aceleración cardiaca, vasoconstricción periférica y aumento de la actividad electromiográfica (Öhman, Flykt y Esteves, 2001). Esta reacción asegura una huida inmediata para proteger nuestra vida. Estímulos biológicamente relevantes como la comida, el agua, compañeros sexualmente activos o elementos novedosos, entre otros, evocan una respuesta concreta y ponen en marcha una serie de mecanismos que son indispensables para el procesamiento de los mismos. Basándonos en el ejemplo del principio, el aviso del antivirus pro- 4 María Auxiliadora Mena Peinado duce una respuesta determinada generada por la magnitud del sonido. Esta reacción se conoce como respuesta de sobresalto. Desde un pun- to de vista evolutivo, este tipo de reflejo se da ante la presentación de estímulos intensos que promueven una rápida reacción de huida o ataque ante amenazas potenciales para nuestra supervivencia. La modalidad de los estímulos que puede provocar este tipo de respuesta es variada: táctil, visual, auditiva (Dawson, Schell y Böhmelt, 1999). Un estímulo táctil intenso provoca una respuesta de alerta y de orientación (Blumenthal, Cuthbert, Filion, Hackley, Lipp y Van Boxtel, 2005). Esto podría explicarse por nuestro pasado evolutivo ya que ser tocado podía significar que un depredador está cerca, a punto de atacarnos (Domjan, 2010). Ante un estímulo luminoso intenso solemos cerrar los ojos de forma automática, refleja y apartar nuestra mirada de la luz, además de prepararnos para la huida o la defensa (Blumenthal y cols., 2005). Un estímulo auditivo intenso es otra modalidad que provoca una respuesta refleja de alerta. Como en el ejemplo que comentamos al principio, un sonido fuerte provoca una respuesta de orientación hacia el sonido, una aceleración de la tasa cardiaca y una contracción muscular, predisponiéndonos para la lucha o huida. Estas reacciones automáticas se asemejan a la respuesta de miedo que garantizan la adaptación al medio y la supervivencia del individuo (Ruiz-Padial y Vila, 2007). 5 Introducción La respuesta refleja de alerta está presente tanto en invertebrados, por ejemplo, en la aplysia (Bach, 2015), como en vertebrados: peces (Medan y Preuss, 2014) y mamíferos (Russo y Parsons, 2017; Grillon y Davis, 1997), otorgando a este sistema una importancia vital para el estudio de la evolución. Lo más interesante es que se ha generado una comunicación esencial entre elementos básicos y mecanismos cognitivos superiores (Larrauri y Schmajuk, 2006), que pone de relieve que los sistemas primarios son indispensables para el procesamiento de estímulos relevantes y, por tanto, es crucial conocer sus limitaciones e implicaciones en el análisis de la información. 6 María Auxiliadora Mena Peinado 1.2. Mecanismos que garantizan el procesamiento de los estímulos relevantes. Aunque la respuesta de sobresalto es innata, hace años que numerosas investigaciones han demostrado que los reflejos son susceptibles de cambios y que están modulados por sistemas neurales complejos (por ej., Bradley, Cuthbert y Lang, 1999). Así, el componente conductual de la respuesta de alerta puede disminuir o aumentar por la presentación repetida del estímulo que lo provoca, como en el caso de la habituación y sensibilización (Davis y Sheard, 1974; Halberstadt y Geyer, 2009), por la inducción de cambios motivacionales y emocionales (Bradley, Cuthbert y Lang, 1999; De la Casa, Mena y Ruiz-Salas, 2016; De la Casa, Mena y Puentes, 2014; Grillon y Baas, 2003), por cambios ambientales (De la Casa y cols., 2012), o por la acción de agentes químicos externos (Schwarzkopf, Bruno y Mitra, 1993). En nuestra investigación nos centramos en el estudio de la respuesta de sobresalto ante estímulos auditivos. Dicha respuesta conductualmente se caracteriza por dos reacciones: parpadeo y un movimiento espasmódico del cuerpo (Blumenthal y cols., 2005). La expresión de este reflejo está determinada fisiológicamente por un circuito relati- 7 Introducción los investigadores está relacionado con las alteraciones que se observan en la respuesta de alerta en algunas patologías psiquiátricas, como en el caso de la esquizofrenia (Geyer, Swerdlow, Mansbach y Braff, 1990; Halberstadt y Geyer, 2009; Vargas y cols., 2016). Habituación La habituación es un fenómeno conductual presente tanto en vertebrados como en invertebrados por el que se observa una disminución paulatina de la respuesta que se da ante la exposición repetida de un estímulo (Thompson y Spencer, 1966), lo que representa una demostración de plasticidad conductual a corto y largo plazo. La habituación a largo plazo aparece cuando el descenso en la magnitud de la respuesta de sobresalto se da ante la presentación espaciada en el tiempo del estímulo que provoca el reflejo (Domjan, 2010; Jordan y Poore, 1998; Rankin y cols., 2009). Por otro lado, la habituación a corto plazo se observa cuando el estímulo se presenta repetidamente en un corto periodo de tiempo (Domjan, 2010; Jordan y Poore, 1998; Leaton y Supple, 1991). Ambas, tanto a largo como a corto plazo, parecen encontrarse en la base de un funcionamiento adecuado de la atención selectiva (Domjan, 2010). La habituación a corto plazo está mediada por mecanismos in- 14 María Auxiliadora Mena Peinado trínsecos y extrínsecos al circuito fisiológico de la respuesta de alerta (Hirano, Russell, Ornitz y Liu, 1996). De acuerdo con Groves y Thompson (1970), la habituación está mediada tanto por sistemas sensoriales como motores, corteza cerebral y circuitos cortico-subcorticales. En un experimento realizado por Davis, Parisi, Gendelman, Tischler y Kehne (1982) se analizó la respuesta de diferentes puntos del circuito del reflejo de sobresalto ante estímulos elicitados acústica o eléctricamente. Los electrodos, para registrar la conexión entre neuronas, fueron implantados en las neuronas de la raíz coclear y en el núcleo reticular caudal del puente. En ambos grupos se mantuvo un sonido de fondo o background de 80 decibelios (dB). Los resultados mostraron un incremento inicial en la amplitud de la respuesta seguido por un descenso gradual en el grupo de estudio de la zona de las neuronas de la raíz coclear. Por lo tanto, podríamos pensar que el proceso de habituación a corto plazo parece estar mediado por cambios en la comunicación neuronal antes de llegar al núcleo reticular caudal del puente. Como hemos mencionado anteriormente, estos cambios a nivel intrínseco no son los únicos en mediar en la plasticidad de la respuesta de sobresalto ya que mecanismos de sustratos neurales superiores también parecen mediar en este proceso. Según la literatura, estas modificaciones pueden incluir mecanismos jerárquicos (top-down) frontocorticales. Hirano y cols. (1996) demostraron que la respuesta refleja motora del estímulo elicitador repetido podría estar mediada por la actividad del córtex frontal. 15 Introducción Por otro lado, la habituación a largo plazo está modulada por mecanismos más rostrales. En un experimento realizado por Leaton, Cassella y Borszcz (1985) se observó que en ratas descerebradas se daba la expresión de la habituación a corto plazo pero no, sin embargo, la de a largo plazo. En otro estudio realizado por Jordan y Leaton (1983) fue la lesión de la formación reticular mesencefálica la que determinó que no se producía tal fenómeno. Esto delimitó que ambos mecanismos, a pesar de tener una definición común, estaban controlados por circuitos fisiológicos distintos. Estudiar estos fenómenos de aprendizaje es importante para el análisis de las alteraciones que se observan en algunas patologías psiquiátricas, como la esquizofrenia (Geyer y Braff, 1987; Halberstadt y Geyer, 2009). Esta enfermedad se caracteriza por un déficit en el filtrado de estímulos irrelevantes cuando el sujeto se encuentra en fase aguda (Kumari, Das, Zachariah, Ettinger y Sharma, 2005; Meincke y cols., 2004). Como hemos mencionado anteriormente, en poblaciones sin patologías psiquiátricas la repetición sistemática de un estímulo provocaba un descenso en la magnitud de la respuesta de sobresalto. Según algunas observaciones experimentales, en el caso de las personas con esquizofrenia la magnitud del reflejo no se reduce a pesar de la repetición del estímulo, lo que parece indicar que estos pacientes no 16 María Auxiliadora Mena Peinado son capaces de filtrar la información irrelevante del entorno (por ej., Cadenhead, Swerdlow, Shafer, Diaz y Braff, 2000; Kumari y cols., 2005). Estos datos son similares a los observados con modelos animales de esquizofrenia (Geyer y cols., 1990; Halberstadt y Geyer, 2009). Con respecto al sistema neural, el déficit dopaminérgico a nivel corticomesolímbico parece estar relacionado con la alteración del proceso de habituación (Halberstadt y Geyer, 2009). Existen además otros estudios que afirman que no solo la dopamina, también la serotonina, parecen estar implicadas en la modulación de la habituación de la respuesta de sobresalto (Geyer y cols., 1990; Messerotti, Bianchin y Angrilli, 2011). Sensibilización La sensibilización es un fenómeno conductual que ha recibido mucha menos atención en la literatura que la habituación. A diferencia de esta última, la sensibilización se caracteriza por un aumento de la respuesta de sobresalto por la exposición repetida del estímulo causante del reflejo (Domjan, 2010). Además de la exposición repetida, el aumento de este reflejo puede verse modulado por los intervalos temporales, por el tipo de estímulo usado o por el background (Davis, 1974; Geyer y cols., 1990). En un experimento realizado por Davis (1974) se comprobó que el aumento del sonido de fondo a 80 dB provocaba un incremento de la magnitud de la respuesta de sobresalto frente a 17 Introducción ensayos realizados con un background de 60 dB. (Davis, 1974; Larrauri y Schmajuk, 2006). También se ha observado un aumento de la magnitud de la respuesta de sobresalto cuando el sujeto ha sido expuesto previamente a la presentación del estímulo elicitador en un background de cierta intensidad (Davis, 1974). Una vez alcanzada el máximo nivel de sensibilización, decrece la magnitud de la respuesta de sobresalto y se produce la habituación (Davis, 1974; Larrauri y Schmajuk, 2006). En cuanto al circuito fisiológico subyacente a la sensibilización, Groves y Thompson (1970) definen un “sistema de estado” que involucraría al sistema reticular, el hipotálamo, el sistema límbico y la corteza cerebral, además del circuito base de la respuesta de sobresalto. Dicho sistema implica un nivel general de activación que estaría relacionado con numerosos factores que influyen en la respuesta de sobresalto, en comparación con el sistema implicado en la habituación, que es una vía más directa y simple (Groves y Thompson, 1970). 18 María Auxiliadora Mena Peinado 1.3. El filtrado de la información irrelevante. En nuestra vida diaria, todas las acciones que realizamos requieren de funciones físicas, conductuales y cognitivas específicas. Por ejemplo, usted se encuentra ahora mismo leyendo estas líneas en su casa, el sol está entrando por la ventana, la televisión está encendida a bajo volumen, su gato está jugando con una pelota y, sin embargo, usted sólo presta atención a estas líneas. ¿Por qué? Continuamente recibimos un sinfín de estímulos a los que no atendemos, nuestro sistema cognitivo los considera irrelevantes centrándose así en el procesamiento de información relevante para cada situación. De esta forma se evita una saturación del sistema facilitando la percepción, la atención y la memorización de contenidos. El mecanismo subyacente a esta selección de información ha sido estudiado por diferentes autores (Broadbent, 1958; Deutsch y Deutsch, 1963; Norman, 1968; Treisman, 1964). Todos ellos defienden la existencia de un mecanismo cuya función es filtrar los estímulos que llegan a nuestros canales sensitivos. Cada autor matiza distintas características del filtraje de la información. Así y atendiendo al desarrollo histórico de los modelos atencionales que han propuesto un modelo de filtro, nos encontramos inicialmente con la propuesta teórica de Broadbent 19 Introducción (1958) que proponía un modelo precategorial o de selección temprana de la información donde un filtro selecciona el estímulo más relevante, haciendo que el individuo atienda solo a ese elemento. En este modelo se explica el filtro como un sistema de selección de información. Según esta propuesta y, teniendo en cuenta el ejemplo anterior, el lector de esta tesis solo atenderá a estas líneas, ignorando todos los estímulos que tienen lugar a su alrededor. Otro modelo precategorial o de selección temprana es el de Treisman (1964) que, al igual que Broadbent, propuso que el procesamiento que realizamos de los estímulos una vez superada la memoria sensorial lo hacemos de forma serial, aunque no de manera rígida. Volviendo a nuestro ejemplo, usted sigue leyendo, pero, de repente, en la televisión a bajo volumen, suena la melodía de un avance informativo anunciando una noticia previsiblemente importante. Pese a que anteriormente la información que estaba emitiendo el televisor era irrelevante, capta su atención por la importancia de su contenido. Desde una perspectiva alternativa a la de Broadbent (1958) y Treisman (1964), Deutsch y Deutsch (1963) propusieron un modelo de filtro postcategorial o de selección tardía. Al igual que en los modelos anteriores, Deutsch y Deutsch (1963) defienden un primer análisis de las características de los estímulos en un almacén de memoria sensorial. A partir de aquí, el modelo de Deutsch y Deutsch (1963) introduce variables motivacionales para seleccionar la información. Aquellos estí- 20 María Auxiliadora Mena Peinado mulos que en una situación determinada coincidan con las demandas motivacionales del individuo pasarán el sistema de filtrado de información. En este sentido, la información adquiere un contenido semántico previo al filtrado, contenido que se realiza de forma automática y no consciente. Aplicada a nuestro ejemplo, esta perspectiva considera que el filtro atencional evaluaría toda la estimulación recibida (las palabras que estamos leyendo, el sol que entra por nuestra ventana, las noticias de la televisión y el movimiento de nuestro gato jugando a la pelota). Sólo tras el filtraje seremos conscientes de la información hacia la que orientamos nuestra atención, en este caso a la lectura. Por último, Norman (1968) se basó en el modelo anterior para definir el mecanismo de filtraje, aunque expuso un matiz interesante: una vez analizados los estímulos se lleva a cabo una comparación entre la información almacenada en la memoria a largo plazo y los elementos analizados. Añadido a los factores motivacionales, la memoria a largo plazo incrementa las posibilidades de selección porque introduce la experiencia del sujeto en la selección de la información. Según Norman (1968), las funciones centrales del filtro son comparar los estímulos, evaluar las comparaciones y seleccionar la más relevante en cada momento. Según este modelo, el filtro examinaría la comparación de la información leída con lo almacenado anteriormente y lo mismo haría con el resto de elementos de la situación, seleccionando la información 21 Introducción visual como relevante. Pero imagínense que los movimientos de su gato comienzan a ser extraños recordándole a aquellos que sufrió una tarde en la que se desvaneció. Entonces, esta comparación será la relevante para el filtro, ignorando así la lectura y los demás elementos, centrando nuestra atención en el gato. 1.3.1. Fenómenos de filtraje de información. Como hemos visto, el filtraje de información irrelevante es un mecanismo adaptativo para poder procesar, aprender, memorizar o recordar sin necesidad de saturar nuestro sistema cognitivo. Son mecanismos tremendamente complejos e incluso los más simples presentan un alto grado de especialización y complejidad. En esta tesis nos hemos centrado fundamentalmente en un mecanismo específico que algunos autores han propuesto como un fenómeno que se encuentra en la base del proceso de filtraje de la información irrelevante y que se denomina Inhibición Prepulso, IPP (por ej., Filion, Dawson y Schell, 1998; Sánchez-González y cols., 2016). En la figura 1.2 exponemos un ejemplo del protocolo usado para evaluar el fenómeno tal y como se desarrolla en nuestra investigación con humanos. El participante recibe una serie de sonidos a través de unos auriculares. El primero de ellos, un ruido de fondo de 65 dB se 22 María Auxiliadora Mena Peinado Figura 1.2: Ejemplo de diseño experimental de IPP para estudios con humanos. presenta longitudinalmente a lo largo de la sesión experimental cuyo objetivo es evitar la percepción de sonidos exteriores que puedan interferir en el estudio. A lo largo del mismo, como podemos observar en dicha figura, la persona recibe una serie de sonidos, conocidos como pulsos, cuya intensidad es de 100 dB y duran 20 ms. La finalidad de este estímulo es provocar la respuesta de sobresalto. Y, de forma aleatoria también, se presentan ensayos con un compuesto prepulso-pulso. Se trata de un compendio de sonidos en los que el prepulso tiene una intensidad de 80 dB y duración de 20 ms seguidos de un intervalo temporal de entre 40, 60 u 80 ms, tras el cual se presenta el pulso. Este compendio tiene como objetivo estudiar la capacidad que tiene el prepulso de inhibir la respuesta de sobresalto. Por lo general, el reflejo de alerta será mayor para los ensayos de pulso frente a los ensayos de prepulso-pulso. En nuestro estudio con ratas (Mena y De la Casa, 23 Introducción directamente o a través del pálido ventral, son gabaérgicas (Larrauri y Schmajuk, 2006; Swerdlow y Geyer, 1999). Estos impulsos inhiben la actividad del núcleo tegmental pedúnculo-pontino interrumpiendo así la expresión de la IPP (Powell y cols., 2003). Desarrollo madurativo cerebral e IPP El córtex prefrontal es la única estructura cortical implicada en el sistema modulador de la respuesta de sobresalto. Su conectividad se desarrolla de forma prolongada desde la infancia hasta la edad adulta, siendo la última zona del cerebro en alcanzar la plena madurez (Giedd y cols., 1999; Gogtay y cols., 2004; Shaw y cols., 2008). Uno de los cambios más importantes durante el desarrollo es la inervación dopaminérgica al córtex prefrontal (Tseng y O’Donnell, 2007). Más concretamente el crecimiento madurativo de las interneuronas gabaérgicas responsables de la actividad dopaminérgica a nivel corticomesolímbico (Davis, Kahn, Grant y Davidson, 1991). Estos ajustes tienen como objetivo la maduración de las conexiones corticales, así como el desarrollo de patrones conductuales más complejos (Benes, Taylor y Cunningham, 2000; Manitt y cols., 2011; Reynolds y cols., 2014; Tseng y O’Donnell, 2007). Uno de ellos podría ser la modulación de la repuesta de sobresalto ya que, como hemos mencionado anteriormente, el circuito del córtex prefrontal no está completamente desarrollado hasta la adultez. 30 María Auxiliadora Mena Peinado Patologías Los tres sistemas anteriormente mencionados, responsables de la expresión, inhibición y modulación de la respuesta de sobresalto, así como el desarrollo madurativo cerebral son indispensables para comprender el funcionamiento neuronal y fisiológico de ciertas patologías psiquiátricas. La lista de trastornos que presentan una alteración en la expresión de IPP es amplia: trastorno bipolar (Giakoumaki y cols., 2007; van Enkhuizen, Milienne-Petiot, Geyer y Young, 2015), trastorno obsesivo-compulsivo (Hoenig, Hochrein, Quednow, Maier y Wagner, 2005; Russo y cols., 2014), síndrome de Tourette (Swerdlow, 2013; Zebardast y cols., 2013), enfermedad de Huntington (Swerdlow y cols., 1995; Valls-Solé, Muñoz y Valldeoriola, 2004), demencias como el parkinson (Issy, Padovan-Neto, Lazzarini, Bortolanza y Del-Bel, 2015; Valls-Solé y cols., 2004) y el alzheimer (Hejl, Glenthøj, Mackeprang, Hemmingsen y Waldemar, 2004; Koppel y cols., 2014), ansiedad (Duley, Hillman, Coombes y Janelle, 2007), autismo (Cheung y cols., 2010; Lawson, Gray y Woehrle, 2016), estrés postraumático (Echiverri-Cohen, Zoellner, Ho y Husain, 2016; Heesink y cols., 2016) y síndrome del X frágil (Kohl, Heekeren, Klosterkötter y Kuhn, 2013; Schneider y cols., 2012), entre otros. Las causas más comunes del déficit de IPP parecen ser la hiperactividad dopaminérgica, un déficit a nivel colinérgico, la 31 Introducción inmadurez neurológica (Kohl y cols., 2013) o el desarrollo funcional deficiente de las estructuras implicadas, como es el caso del córtex prefrontal (Gogtay y Thompson, 2010). A pesar de la evidente disparidad etiológica y clínica entre las distintas patologías, todas ellas presentan en común deficiencias en la sincronización sensoriomotora y en el procesamiento de la información, características que también están presentes en la esquizofrenia (Broberg y cols., 2010; Parwani y cols., 2000). Esquizofrenia e IPP La patología más estudiada en relación al déficit de IPP es la esquizofrenia (Geyer y cols., 1990; Grillon y Baas, 2003; Kumari y cols., 2005). A medida que se ha ido avanzado en el conocimiento de esta patología se han ido descubriendo rasgos cognitivos, conductuales, neurales y fisiológicos que permiten un abordaje más adecuado del trastorno. Los resultados sobre la magnitud de la respuesta de sobresalto en esta patología son inconsistentes. Algunos estudios muestran que las personas con esquizofrenia presentan alteraciones de la magnitud de la respuesta de sobresalto con respecto a controles sin patología (Moriwaki y cols., 2009; Wang y cols., 2012). Otros, sin embargo, exponen que no hay diferencias en cuanto al reflejo de alerta entre esquizofrénicos y personas sanas (Hasenkamp y cols., 2010; Takahashi y cols., 2008). Como ya comentamos, el déficit con respecto a la habituación de la respuesta 32 María Auxiliadora Mena Peinado de sobresalto en esquizofrénicos es consistente. Los estudios muestran que estos pacientes presentan alteraciones en el procesamiento de un estímulo presentado repetidamente (Akdag y cols., 2003; Geyer y cols., 1990). De igual forma, tal patología se caracteriza por mostrar un déficit en IPP (Duncan y cols., 2003; Parwani y cols., 2000; Wang y cols., 2012). Desde un punto de vista funcional, las personas sin patologías centrarían su atención en los elementos relevantes del entorno en cada momento para poder adaptarse al medio, soslayando un procesamiento en profundidad de aquellos estímulos que carecen de importancia. De esta manera se evita un posible colapso del sistema cognitivo. Sin embargo, las personas con esquizofrenia se caracterizarían por una capacidad reducida para filtrar los estímulos irrelevantes y seleccionar la información más relevante en cada momento. Este hecho podría ser indicativo de los déficits observados en la magnitud de la IPP (por ej., Braff y cols., 2001; Duncan y cols., 2003). Con respecto a las características neurales y fisiológicas del trastorno esquizofrénico, una de las teorías más clásicas se basa en estudios fisiológicos que revelan una alta tasa en los niveles de dopamina así como un mayor número de receptores dopaminérgicos en estos pacientes (por ej., Caravaggio y cols., 2015; Villar-Menéndez y cols., 2014). Los estudios que revelan que la administración de antagonistas dopaminérgi- 33 Introducción cos reestablece la IPP (por ej., Duncan y cols., 2003) suponen un apoyo a esta teoría. Al margen de la disfunción del sistema dopaminérgico, existen otras hipótesis plausibles sobre el origen de la enfermedad, como la que defiende que se debe al desarrollo deficiente de las interneuronas gabaérgicas en el córtex prefrontal medial, lo que desencadenaría una hipoactividad dopaminérgica mesocortical y una hiperactividad dopaminérgica a nivel mesolímbico (Davis y cols., 1991; Sigurdsson, 2016). Otras líneas de investigación se relacionan con la hipótesis sobre el papel del glutamato en la enfermedad (por ej., Maksymetz, Moran y Conn, 2017; Thakkar y cols., 2017). Concretamente, experimentos realizados con animales revelan que la administración de sustancias antagonistas de los receptores de glutamato, como el MK-801, inducen síntomas similares a los que presentan los esquizofrénicos, como por ejemplo una disminución de la IPP (Gaskin, Toledo-Rodriguez, Alexander y Fone, 2016; van den Buuse, Biel y Radscheit, 2017). Asimismo, se ha observado que la administración de este tipo de sustancias exacerba la sintomatología en personas con esquizofrenia (por ej., Frohlich y Van Horne, 2014). Esta hipótesis glutamatérgica del trastorno, además de anomalías en la liberación de glutamato, considera que se produce un funcionamiento deficitario de los receptores de NMDA (Moghaddam y Javitt, 2012; Sigurdsson, 2016). 34 María Auxiliadora Mena Peinado También se han propuesto otras hipótesis que consideran que entre las causas de la enfermedad se pueden encontrar mutaciones genéticas (Miyakawa y cols., 2003; Stefansson y cols., 2002), infecciones durante el embarazo que pueden provocar alteraciones en el neurodesarrollo (Dickerson y Bilkey, 2013; Reisinger y cols., 2015) o daños a nivel hipocampal (O’Donnell, 2012; Tseng, Chambers y Lipska, 2019). El déficit de IPP considerado un endofenotipo de la esquizofrenia En las últimas décadas, los estudios sobre el déficit de IPP en esquizofrenia han afirmado que los resultados son tan consistentes que tal alteración puede llegar a considerarse un endofenotipo de la enfermedad (Swerdlow, Gur y Braff, 2015; Mena y cols., 2016). Se trata de un subtipo de biomarcador encargado de la mediación entre el genotipo y la expresión clínica de la enfermedad (Gottesman y Gould, 2003). Para que un rasgo de una enfermedad pueda considerarse un endofenotipo tiene que estar presente a lo largo de la enfermedad independientemente del estado en el que se encuentre (Mena y cols., 2016). Otro requisito es que los familiares directos de tales pacientes también presenten una magnitud reducida de la IPP en relación a personas sin familiares con patologías (Braff y cols., 2001; Hasenkamp y cols., 2010). De igual forma, otras patologías asociadas a la esquizofrenia también presentan 35 Introducción un déficit consistente de la IPP, es el caso del trastorno esquizotípico de la personalidad (Braff y cols., 2001; Campanella y Guerit, 2009), como también personas sanas que presentan altas puntuaciones en pruebas diseñadas para registrar la propensión al psicoticismo (Kumari, Antonova y Geyer, 2008). La relevancia de la identificación de estos biomarcadores radica en la posibilidad de conocer la enfermedad en profundidad, cómo se comunican los genes con respecto al cuadro clínico, el origen de la enfermedad y, con ello, un fiable tratamiento para la patología (Maung, 2016; Tamminga et al., 2017). 36 María Auxiliadora Mena Peinado 1.4. El papel de los factores emocionales en el procesamiento de la información. Supongamos una situación donde estás consultando una web sobre información turística para realizar un viaje a Japón por el que tienes mucha ilusión e interés ya que es un país que siempre te ha causado mucha curiosidad. Es el viaje que siempre has soñado. Por un lado, te sientes feliz, pero por otro, el viaje requiere mucho tiempo para los preparativos y te causa estrés. Un día antes de la salida se convoca una huelga de controladores aéreos y sientes desconcierto e ira porque te atrasan el vuelo dos días. Al fin, después de 48 horas, subes al avión. Nunca te ha gustado volar y sientes una sensación extraña, tienes miedo, aunque estás feliz porque finalmente vas a hacer el viaje de tus sueños. Esta escena ejemplifica la variedad de emociones que pueden aparecer ante un conjunto de experiencias que se dirigen a un mismo objetivo. Estas no son estáticas, varían en función de la situación, del contexto, de elementos sociales e incluso, a veces, no sabemos por qué aparecen. Los aspectos emocionales han ido ganando cada vez mayor protagonismo en el ámbito de la investigación psicológica porque son capaces de modular cualquier proceso cognitivo-conductual (por ej., Ness y cols., 2017). Además, también se han convertido en 37 Introducción una pieza angular para el estudio de algunas psicopatologías como la esquizofrenia o el trastorno bipolar, donde el procesamiento emocional se ve afectado (por ej., Morrissette y Stahl, 2012; Romero y cols., 2016). Definir el término “emoción” es complicado. Gribz (2002) lo definió como “un cambio rápido del estado de agitación del individuo”. Para acercarnos al concepto de “emoción”, algunos autores proponen considerar dos dimensiones en las que se agrupan los distintos procesos afectivos: la valencia y la activación (Carretié, 2011). La valencia hace referencia a un continuo afectivo donde la persona puede elegir un patrón conductual apetitivo o aversivo, cuyos límites son los componentes de valor hedónico positivo y negativo. La activación o arousal, el grado de energía a nuestra disposición para poder afrontar una situación (Hebb, 1950; Lang, Bradley y Cuthbert, 1990), queda definida dentro de un continuo que varía desde la relajación a un estado de excitación (Carretié, 2011; Lang y cols., 1990). Ambos elementos son factores ortogonales que aparecen en un continuo. Tanto la valencia como la activación son aspectos relevantes en el estudio sobre el papel que juega la emoción sobre los fenómenos que hemos desarrollado en esta tesis (la respuesta de sobresalto y la IPP). La mayoría de investigaciones al respecto se han centrado en la manipulación de procesos emocionales sobre la modulación de la res- 38 María Auxiliadora Mena Peinado puesta de alerta y los resultados obtenidos en este tipo de estudios son bastante consistentes (Anokhin y Golosheykin, 2010; Genevsky y Gard, 2012). Sin embargo, con relación a la IPP los datos son aparentemente contradictorios (Faraday, O’Donoghue y Grunberg, 1999; Sutherland y Conti, 2011). 1.4.1. Efectos de cambios emocionales sobre la respuesta de alerta. La función evolutiva del estado de alerta tiene como objetivo activar al organismo rápidamente para la lucha o la huida ante situaciones peligrosas. Hoy en día, la respuesta de sobresalto puede activarse ante situaciones que no implican riesgo vital y que nos impulsan a experimentar un estado de alerta innecesario, como, por ejemplo, ver una película de miedo en el cine. La respuesta de alerta es un reflejo diseñado para la supervivencia del individuo, por lo que podemos considerar que un estímulo aversivo activará con mayor rapidez tal reflejo en contraste con la respuesta generada tras la presentación de estímulos apetitivos. De hecho, hay estudios que revelan que los eventos aversivos provocan respuestas de sobresalto más rápidas que los elementos apetitivos, tanto a nivel conductual como a nivel de actividad cerebral, debido al carácter ame- 39 Introducción de homeostasis (Solomon y Corbit, 1974) defiende que el estímulo neutro, tras varias asociaciones con la administración de una sustancia concreta, provocará una respuesta condicionada de signo contrario a la que produce el fármaco (Poulos y Cappell, 1991). Por otra parte, la teoría de “procesos similares” propone que la respuesta condicionada produciría efectos semejantes a los de la droga (Crombag, Badiani, Maren y Robinson, 2000). Eikelboom y Stewart (1982) ofrecen una explicación, a nivel neural, de las diferencias entre estas dos teorías. Según estos autores, el EC sería responsable de una respuesta de signo igual o contrario a la droga dependiendo de si la sustancia ejerce un efecto directo o no sobre el sistema nervioso central. Más concretamente, un hipotético generador de respuestas sería el responsable de producir una respuesta contraria o similar a la de la droga, dependiendo de la actuación de la misma sobre vías eferentes o aferentes (Eikelboom y Stewart, 1982). Para la teoría de “procesos oponentes” los efectos de la droga actuarían sobre la vía eferente provocando que el generador de respuesta se dirija directamente hacia el órgano efector, contrarrestando así los efectos de la droga. Para la teoría de “procesos similares”, los cambios fisiológicos inducidos por la droga activarían la vía aferente, dirigiéndose hacia el sistema nervioso central. Este hecho provocaría que el generador de respuesta elicitara un efecto similar a la droga. 46 María Auxiliadora Mena Peinado Podemos ejemplificar la propuesta de Eikelboom y Stewart (1982) de la siguiente forma: los efectos de las drogas que producen un proceso de búsqueda de equilibrio en los procesos fisiológicos, como es el caso de la heroína, actúan sobre la vía eferente provocando respuestas como somnolencia, relajación y contracción de las pupilas. Esta reacción daría lugar a una actuación del generador de respuesta que pondría en marcha mecanismos contrarios a los provocados por la droga: tensión, contracción muscular continua y dilatación de las pupilas. De esta forma, basándonos en el modelo de condicionamiento de tolerancia a la droga (Siegel, Baptista, Kim, McDonald y Weise-Kelly, 2000), el contexto presente durante el consumo de sustancias adictivas, el cual se convertirá en el EC, se asociará a las reacciones provocadas por el generador de respuesta, de tal forma que cuando el sujeto se exponga en el futuro a ese EC aparecerán respuestas condicionadas contrarias a los efectos provocados por la droga. Para la teoría de “procesos similares”, la administración de estupefacientes (como, por ejemplo, la anfetamina) provocaría una reacción de la vía aferente por el incremento de liberación dopaminérgica, que sería responsable, entre otros efectos, del aumento de la actividad locomotora. La vía aferente provocaría una reacción directa del generador de respuesta que pondría en marcha mecanismos similares a los 47 Introducción provocados por el consumo de la droga. En la presente tesis nos centramos en la teoría de “procesos similares”. El primero en defender tal planteamiento fue el propio Pavlov (1927), quien describió una serie de experimentos con perros a los que se les administró una dosis baja de apomorfina al mismo tiempo que se le presentaba una nota de música aguda en un contexto determinado. Durante la exposición a tales claves contextuales el animal mostraba nerviosismo, segregaba abundante saliva, se relamía y sufría espasmos similares a los de la émesis. Tras varias asociaciones, bastaba presentar el sonido para que el animal presentara los mismos síntomas. De igual forma, en un estudio con morfina se observó que, tras una serie de administraciones, los perros manifestaban émesis y salivaban sin necesidad de consumir la droga durante el período de preparación del material de experimentación. Con estos resultados Pavlov concluyó que las claves contextuales pueden inducir respuestas condicionadas fisiológicas y conductuales por el establecimiento de asociaciones entre ellas y la administración de determinadas sustancias farmacológicas. Dos años más tarde, Tatum y Seevers (1929) propusieron que la exposición repetida a un contexto asociada con los efectos de la cocaína producía un incremento de la actividad locomotora de perros y monos cuando eran expuestos al contexto en ausencia de la droga. 48 María Auxiliadora Mena Peinado Los experimentos se llevaron a cabo con la administración de una dosis muy baja de cocaína. Al principio, los efectos del estupefaciente no fueron observables hasta pasados unos minutos. Transcurrida una semana observaron que, inmediatamente después de la inyección de la droga, se manifestaban los síntomas. De igual forma, observaron que, a pesar de que la dosis era muy baja, tras veinticinco minutos de exposición a la cocaína los animales mostraban un aumento en la magnitud de los síntomas, parecidos a aquellos que se manifiestan con una dosis alta. Tras varios meses los animales presentaban convulsiones inmediatamente después de inyectarle la droga. Posteriormente, Downs y Eddy (1932) llevaron a cabo un experimento con ratas a las que se les administraba también cocaína en un contexto determinado. Como resultado de la administración repetida, algunos síntomas tales como debilidad muscular, movimientos estereotipados de la cabeza, respiración rápida o paralización de las patas traseras aumentaron hasta producir fuertes convulsiones. Se concluyó entonces que tras varias administraciones repetidas de la cocaína en un mismo contexto la respuesta se incrementaba. En la década de los 60 del siglo pasado, Ross y Schnitzer (1963) llegaron a la misma conclusión, esta vez analizando el efecto de la asociación de las claves contextuales con la administración de anfetamina 49 Introducción en ratas. Los resultados revelaron que el grupo que había sido expuesto a la asociación contexto-droga mostraba mayor actividad a pesar de no estar bajo los efectos de la droga en el día de la prueba. Los resultados se explicaron en términos de efecto placebo (Ross y Schnitzer, 1963), es decir, que una simple administración puede tener consecuencias sobre un comportamiento posterior independientemente de la acción directa de la droga. A partir de esta época comenzaron a cobrar importancia este tipo de estudios y las investigaciones se centraron en el efecto condicionado de la anfetamina ante claves contextuales específicas (Anagnostaras y Robinson, 1996; Crombag y cols., 2000; Herz y Beninger, 1987). Todas ellas mostraban un aumento de la actividad locomotora como respuesta condicionada después de la asociación contexto-droga. La mayor parte de experimentos con animales que se han desarrollado en este ámbito han utilizado como medida de la asociación entre el contexto y la droga la actividad locomotora, determinadas estereotipias o la conducta rotacional (Drew y Glick, 1987; Hinson y Poulos, 1981). A pesar de la consistencia de los resultados, el aumento de la actividad ante claves contextuales condicionadas en ausencia de la droga podría explicarse a partir de la presencia de conductas exploratorias relacionadas con la novedad contextual, probablemente debido a la ausencia de habituación al contexto a causa de la administración de la droga durante los ensayos 50 María Auxiliadora Mena Peinado de condicionamiento. Para verificar esta hipótesis, Ahmed, Oberling, Di Scala y Sandner (1996) realizaron una serie de experimentos añadiendo una fase previa al tratamiento experimental en la que los animales eran expuestos al contexto para su familiarización. Los resultados revelaron que, a pesar de mostrar respuestas de habituación al contexto, seguían apareciendo las respuestas condicionadas de exploración, confirmando así la asociación condicionada entre el contexto y la droga. Hasta ahora, hemos asumido el carácter genérico que tiene el contexto para inducir una respuesta condicionada similar a la producida por una droga. Pero dependiendo del procedimiento empleado podemos diferenciar entre dos aproximaciones: en la primera se evalúa la respuesta condicionada directamente tras los ensayos de asociación contexto-droga. En este caso, la conducta de los sujetos se registra ante las claves contextuales condicionadas en ausencia de droga. En la segunda aproximación, conocida como sensibilización específica del contexto (Bell, Duffy y Kalivas, 2000; Liang, Chen, Chen, Peng y Zheng, 2011), se registra la conducta en presencia de una dosis reducida de la droga previamente asociada al contexto para evaluar el carácter adictivo de la misma. La sensibilización específica del contexto es un fenómeno que se produce cuando la administración repetida de un psicoestimulante o 51 Introducción de un opioide en un determinado contexto genera un aumento de la respuesta conductual ante la droga (Schnur, Espinoza y Flores, 1994). Los factores de los que depende este fenómeno son el tipo de contexto, la dosis de droga y las diferencias genéticas (Bloise, Carey y Carrera, 2007; Elmer, Gorelick, Goldberg y Rothman, 1996). El procedimiento más usado en este tipo de estudios es el siguiente: dos grupos experimentales son expuestos a una droga repetidamente, el primero de ellos recibe siempre la sustancia ante las mismas claves contextuales, el otro grupo la recibe cada vez en distintos contextos. Los resultados demuestran que el efecto de la droga será mayor para el grupo que recibía el estupefaciente ante las mismas claves contextuales que para el que ha recibido la droga en distintos ambientes (Bloise y cols., 2007). Estos resultados demuestran que la asociación repetida de una droga con claves contextuales invariables hace que el contexto produzca en el organismo un efecto de signo igual al que produce la droga, sumándose así los efectos producidos por el estupefaciente y aquellos generados por el contexto. Los tipos de droga más usados para evaluar este fenómeno han sido la cocaína (Bell y cols., 2000; Liang y cols., 2011), la morfina (Schnur y cols., 1994) y la apomorfina (Bloise y cols., 2007), entre otras (Schnur y cols., 1994; White y Rauhut, 2014). Es conveniente diferenciar entre cada tipo de droga y su asociación con el contexto. En estudios con 52 María Auxiliadora Mena Peinado animales y dependiendo del fármaco, solo se observa la asociación producida entre el contexto y la droga siempre que una pequeña dosis de la sustancia sea administrada antes de la prueba (Braga, Dias, Carey y Carrera, 2009). La explicación más plausible es la relacionada con los mecanismos de aprendizaje dependiente de estado, es decir, que este tipo de drogas activaría una serie de claves interoceptivas que pueden formar parte del contexto y que solo estarán presentes si se administra la droga (Braga y cols., 2009; White y Rauhut, 2014). Las asociaciones entre las acciones farmacológicas y los estímulos contextuales tienen implicaciones en los niveles de los neurotransmisores dopamina y glutamato a nivel mesolímbico (Bell y cols., 2000; White y Rauhut, 2014). Según Bell y cols. (2000) se produce un aumen- to de dopamina y glutamato en el núcleo accumbens que contribuiría a la facilitación en la aparición de las respuestas condicionadas. A su vez, la aplicación de agonistas de los receptores AMPA en esta estructura cerebral aumentaría la sensibilización (White y Rauhut, 2014). Los estudios anteriores tienen como objetivo analizar las implicaciones de los procesos de memoria relacionados con el condicionamiento contextual para evitar que una persona en tratamiento por drogodependencia recaiga de nuevo por el mero hecho de estar expuesto a las mismas claves contextuales en presencia de las que consumía la droga 53 Introducción (Singer y cols., 2014; White y Rauhut, 2014). 54 Capítulo 2 Objetivos El objetivo general de esta tesis doctoral es analizar la modulación de la respuesta de sobresalto considerando el papel que juega para un adecuado filtraje de la información, así como su modulación por algunos factores asociativos y emocionales. Un análisis apropiado de los estímulos que nos rodean es indispensable para poder lograr un correcto procesamiento de la información. Emplearemos el fenómeno de la IPP para evaluar el filtrado de elementos irrelevantes y lo mediremos a través de registros electromiográficos, en el caso de los participantes humanos, y empleando cajas experimentales con un software especializado en la detección del movimiento para los experimentos con ratas. Con respecto a los factores asociativos y emocionales, nuestro objetivo es evaluar su efecto sobre la respuesta de sobresalto y la IPP. Este 55 Resumen global de los resultados cols. en revisión) pueden modular la respuesta refleja de alerta ante un estímulo auditivo de elevada intensidad. La modulación de dicho reflejo por la forma de presentación de los estímulos a la que nos hemos referido en primer lugar es conocida como IPP, fenómeno que hemos descrito anteriormente de forma detallada. La IPP es un elemento central que hemos empleado en todos los estudios que se presentan en esta tesis y, por ello, una variable dependiente común a todos los trabajos es la intensidad de la respuesta de sobresalto y el porcentaje de reducción que se observa cuando antes de la presentación del estímulo intenso aparece un estímulo de menor intensidad (la IPP). Como hemos explicado previamente, el estudio de la respuesta de alerta y de la IPP se ha propuesto como un elemento central en el análisis de algunas patologías psiquiátricas (Giakoumaki y cols., 2007; Hoenig y cols., 2005; Kohl y cols., 2013), y, de forma más relevante, en la esquizofrenia (Dawson y cols., 1993; Kumari y cols., 2007; Moriwaki y cols., 2009). Uno de nuestros estudios fue realizado con una muestra de pacientes con diagnóstico de esquizofrenia paranoide (Mena y cols., 2016). El registro de la respuesta de sobresalto y de la IPP se realizó en primer 62 María Auxiliadora Mena Peinado lugar entre tres y siete días después del ingreso (fase aguda - test) y, en segundo lugar, tres meses después del alta (fase crónica - retest). La relevancia de esta segunda medición radica en la posibilidad de comprobar si la medicación es capaz de revertir la atenuación de la habituación de la respuesta de sobresalto y de la IPP generada por los desajustes fisiológicos presentes en el momento del ingreso. El procedimiento intrasujeto que se llevó a cabo tanto para la muestra control como para los pacientes en los diferentes momentos (test-retest) permitió obtener resultados con respecto a la habituación de la respuesta de sobresalto comparando su magnitud antes y después de la fase experimental. Se observó la ausencia de habituación solo en el caso de esquizofrénicos en estado agudo. El grupo sin patología y la muestra de pacientes en estado crónico presentaron una reducción de la magnitud de la respuesta de sobresalto a lo largo del experimento. De igual forma, se registró la IPP con distintos intervalos de tiempo entre el prepulso y el pulso (40, 60 y 80 ms). En el grupo control los resultados indican un alto porcentaje de IPP, una media alrededor del 45%, en los intervalos de 60 y 80 ms, y un 30 %, aproximadamente, para el de 40 ms. Como esperábamos, la comparación entre los resultados obtenidos en este grupo y en los pacientes en estado agudo indicó una disminución importante del porcentaje de IPP para el grupo con 63 Resumen global de los resultados patología. El dato más relevante de este estudio es el que muestra la comparación entre el porcentaje de IPP en los pacientes en el estado agudo y el crónico, que indica ausencia de diferencias significativas entre ambas medidas. Este resultado apunta que, aunque la medicación fue capaz de restaurar los niveles normales de habituación en los pacientes, no fue así en el caso del déficit de IPP observado durante la fase aguda de la enfermedad. Se analizó también la relación entre los síntomas en ambas fases de la enfermedad y la magnitud de IPP. Para ello se realizaron correlaciones entre las distintas puntuaciones obtenidas en la Escala de los Síndromes Positivos y Negativos de la Esquizofrenia (en inglés: The positive and negative syndrome scale (PANSS); Kay, Fiszbein y Opler, 1987) y el registro de la IPP, entre las que no se encontraron diferencias significativas. Estos resultados muestran las limitaciones que aparecen en el procesamiento de la información en personas con esquizofrenia. La disminución del porcentaje de IPP parece indicar la existencia de un déficit en los mecanismos de filtrado de la información que impide que el procesamiento de los estímulos acústicos recibidos sea adecuado. Como hemos mencionado anteriormente, la modulación de la IPP 64 María Auxiliadora Mena Peinado en la esquizofrenia puede explicarse por múltiples factores, por ejemplo por la relación entre factores fisiológicos como una alta tasa de liberación dopaminérgica (Caravaggio y cols. 2015) o la inmadurez de conexiones cerebrales (Kelsom y Lu, 2013), y por factores psicológicos de naturaleza emocional (Frau y cols. 2015) o atencional (Dickerson y Bilkey, 2013), entre otros. En lo sucesivo, describiremos lo que nuestros resultados indican sobre cómo ciertos factores emocionales en personas sin patologías pueden modular la magnitud de la respuesta de sobresalto y la IPP. En esta tesis incluimos dos artículos en los que analizamos el efecto de factores afectivos sobre la respuesta de alerta y su modulación. El primero se refiere al efecto de la inducción de emociones por la presentación de imágenes y videos de carácter afectivo positivo y negativo sobre la repuesta de sobresalto y sobre la IPP (De la Casa y cols., 2014). El segundo artículo hace referencia al efecto sobre ambos fenómenos de la inducción de estrés y de la manipulación del proceso atencional (De la Casa y cols., 2016). En un primer experimento la manipulación afectiva se llevó a cabo presentando en la pantalla de un ordenador imágenes de carácter positivo, neutro o negativo, extraídas del Sistema Internacional de Imágenes 65 Resumen global de los resultados Afectivas (en inglés: International Affective Picture System (IAPS); Lang, Bradley y Cuthbert, 2008). Los resultados indican un descenso de la magnitud de la respuesta de sobresalto para la manipulación afectiva positiva en comparación con la provocada por imágenes neutras y negativas. De igual forma, los resultados muestran un aumento del porcentaje de IPP para la condición de afecto positivo en comparación con las condiciones negativa o neutra. Estos datos indican que, aunque las imágenes de contenido negativo fueron elegidas expresamente por ser las más aversivas del IAPS (Lang y cols., 2008), no parecieron tener un impacto emocional suficiente para producir cambios significativos en la respuesta de alerta ni en la IPP. Esta impresión se basa en el análisis de las puntuaciones de los participantes en el cuestionario PANAS – prueba de evaluación de la afectividad (Joiner, Sandin, Chorot, Lostao y Marquina, 1997) que reveló que las imágenes de contenido negativo no fueron evaluadas tan negativamente por los participantes como se esperaba inicialmente, a diferencia de la evaluación realizada para las imágenes positivas. En la misma línea y con el mismo procedimiento se analizó la modulación de la respuesta de sobresalto e IPP empleando videos seleccionados para inducir emociones positivas, negativas o ninguna de ellas (condición neutra). El videoclip elegido para inducir afecto 66 María Auxiliadora Mena Peinado positivo fue un breve fragmento de la película “Ice Age”, mientras que en la condición de afecto negativo se seleccionaron escenas de películas de terror gore. Para la condición de afectividad neutra, se presentó simplemente una secuencia de pantallas de colores. Los resultados mostraron un aumento de la magnitud de la respuesta de sobresalto y del porcentaje de IPP para la condición de afectividad negativa en comparación con los grupos de inducción positiva y neutra. A diferencia de lo ocurrido en el anterior experimento, el análisis de los datos de la prueba PANAS (Joiner y cols., 1997) reveló puntuaciones más altas en los ítems que evalúan el afecto negativo para los grupos expuestos a los fragmentos de películas de terror. El videoclip afectivamente positivo no fue efectivo para inducir un afecto positivo suficientemente potente. El segundo artículo referido a esta línea tuvo como objetivo analizar si la inducción de un estado afectivo negativo relacionado con la realización de una tarea de alta dificultad podría modular la respuesta de sobresalto y la IPP. En un segundo experimento comprobamos si la fuerte demanda atencional de la tarea podría ser la causa de los cambios observados en la respuesta de alerta y la IPP (Panayiotou, Witvliet, Robinson y Vrana, 2011; Schicatano y Blumenthal, 1998). 67 Resumen global de los resultados En el primer experimento los participantes debían contestar a una serie de ítems del Test de Matrices progresivas de Raven (Raven, 1976) de dificultad alta (grupo experimental) o de dificultad baja (grupo control). Esperábamos que, en la condición experimental, el estrés derivado de la ejecución de la tarea tuviera un efecto sobre la respuesta de sobresalto y la IPP similar al que se produjo en el trabajo anterior al inducir un efecto negativo. Por el contrario, los resultados indicaron una reducción de la magnitud de la respuesta de sobresalto para el grupo experimental frente al control, así como un menor porcentaje de IPP para los intervalos temporales de los ensayos de prepulso-pulso de 60 y 80 ms. Las comparaciones de las puntuaciones en una prueba diseñada para evaluar el nivel de activación emocional Mood Grid, (Russell, Weiss y Mendelsohn, 1989) realizada antes y después de la presentación de la tarea, revelaron una mayor tasa de afectividad negativa solo para el grupo experimental, lo que corrobora la efectividad de la tarea para la inducción de estrés. El segundo experimento de este artículo tuvo como propósito evaluar si la modulación de la respuesta de sobresalto y de la IPP obtenida en el experimento anterior se podría deber a un proceso atencional en vez de a un proceso afectivo. Para ello, se dividió la muestra en dos grupos: el primero (experimental) tuvo que completar el test de 68 María Auxiliadora Mena Peinado Toulouse-Piéron (Toulouse y Piéron, 1998), una tarea que requiere un alto grado de concentración y focalización de la atención. Para el grupo control se programó una tarea en la que simplemente se debían emparejar las imágenes que aparecían en la pantalla del ordenador con las mismas imágenes impresas en un folio en el mismo orden de presentación que en el ordenador, de tal forma que la tarea no demandara esfuerzo atencional. Los resultados revelaron una disminución de la magnitud de la respuesta de sobresalto para el grupo experimental con respecto al grupo control. El porcentaje de IPP fue similar para ambos grupos. Las puntuaciones del test Mood Grid (Russell y cols. 1989) revelaron que las tareas escogidas no provocaron ninguna reacción emocional. Estos resultados indican que la modulación de la respuesta de sobresalto en el estudio sobre estrés se debió probablemente a una manipulación atencional, mientras que el porcentaje de IPP fue sensible a factores afectivos. Un dato curioso con respecto a los resultados de los dos últimos artículos mencionados es la comparación del porcentaje de IPP. Como hemos comentado, los resultados obtenidos cuando se presenta un estímulo de carácter afectivo negativo muestran un aumento del porcentaje 69 Resumen global de los resultados de IPP. Mientras que la inducción de estrés provoca una reducción del fenómeno. Esta diferencia puede deberse a la acción dopaminérgica ante ambas manipulaciones. En el caso de la presentación de estímulos aversivos las proyecciones de las neuronas dopaminérgicas en el área mesocortical pueden ser inhibidas, generando así un descenso de la liberación de dopamina en el circuito modulador de la IPP (Cabib y Puglisi-Allegra, 2012; Jhou y cols., 2009). En el caso del estrés, la concentración de liberación dopaminérgica en el área mesolímbica se ve incrementada provocando así una disminución del porcentaje de IPP (Cabib y Puglisi-Allegra, 2012; Mizrahi y cols., 2012). El uso de modelos animales en investigaciones controladas puede ser clave para analizar distintos elementos de determinadas enfermedades, en nuestro caso, el estudio de la esquizofrenia (Flores, Morales-Medina y Díaz, 2016; Sigurdsson, 2016). Existen distintos procedimientos para elaborar modelos animales que reproduzcan ciertos síntomas de una patología. En nuestro caso, usamos modelos farmacológicos que utilizan la administración de agonistas dopaminérgicos para poder producir síntomas similares a los provocados por una alta liberación de dopamina en los pacientes esquizofrénicos, que parece estar en la base de la disminución de la IPP que se observa en esos pacientes (Lacroix, Spinelli, White y Feldon, 2000). 70 María Auxiliadora Mena Peinado El objetivo del siguiente experimento que presentamos fue analizar la asociación producida entre los efectos provocados por el fármaco y las claves contextuales donde se administra la droga. Para ello, y basándonos en los principios del condicionamiento clásico (Pavlov, 1927), esperamos que el contexto donde se lleva a cabo el experimento se convierta en un EC que se asocie al efecto que produce la administración de un agonista y un antagonista dopaminérgicos. Partiendo de la teoría de “procesos similares” (Crombag y cols., 2000), esperamos que tras varias asociaciones, la presentación del EC sea capaz de originar una respuesta condicionada similar a la producida por las drogas y, por tanto, la mera exposición al contexto pueda dar lugar a una modulación de la respuesta de sobresalto y de la IPP en la misma dirección que lo hacen los fármacos. Para ello llevamos a cabo dos experimentos en los que se administraron a los animales anfetamina (3 mg/kg) como agonista dopaminérgico y haloperidol (2 mg/kg), como antagonista de los receptores de dopamina. Los contextos a los que fueron expuestas las ratas eran las cámaras experimentales (con olor a menta y la luz apagada en un caso y con olor a esencia de almendra y la luz encendida, en el otro). Los contextos fueron contrabalanceados. En el primer experimento se llevaron a cabo tres sesiones de con- 71 Capítulo 4 Discusión El presente trabajo analizó la influencia de factores auditivos, emocionales, contextuales y madurativos sobre el procesamiento y filtrado de información. Los resultados mostraron cómo estas variables pueden afectar de forma diferencial a la expresión de la respuesta de sobresalto. De igual forma, se ha comprobado que nuestro estudio puede ser relevante para ser tratado como herramienta de diagnóstico en procesos patológicos, permitiendo la posibilidad de conocer más a fondo algunas enfermedades mentales, como sería el caso de la esquizofrenia. El estudio que hemos llevado a cabo, titulado “Reduced Prepulse Inhibition as a Biomarker of Schizophrenia” (Mena y cols., 2016), con una muestra de esquizofrénicos confirma algo que está bien documenta- 79 Discusión do en la literatura: el déficit de IPP puede considerarse un biomarcador de la enfermedad (Light y Swerdlow, 2014; Swerdlow, Braff y Geyer, 2016). Esta afirmación se realiza a partir de la comprobación de ciertos criterios indicados por dos iniciativas importantes en el tratamiento de tal enfermedad: The Measurement and Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia (MATRICS; Green, Kern y Heaton, 2004) y Cognitive Neuroscience Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia (CNTRICS; Carter y cols., 2008). Los criterios más importantes a tener en cuenta son los siguientes: 1. Estabilidad en el tiempo: nuestros resultados indican que el déficit de IPP se mantiene constante a pesar del paso del tiempo y de la medicación. 2. Independencia del cambio de estado: el porcentaje de IPP que analizamos durante los estados agudo y crónico no varían. 3. Posibilidad de realizar estudios usando un diseño intrasujeto: nosotros hemos llevado a cabo tal diseño, lo que nos ha permitido realizar el estudio a pesar del relativamente reducido tamaño de la muestra y contar con una baja variabilidad. 4. Reactividad al tratamiento farmacológico: en nuestro estudio 80 María Auxiliadora Mena Peinado no hay prueba de tal reacción. Los resultados observados en anteriores estudios con respecto al tratamiento son inconsistentes. Hay estudios que aseguran que el uso de antipsicóticos típicos y de nueva generación no presenta diferencias sobre la evolución de la sintomatología (Leucht y cols., 2013). Otros, que el tratamiento con antipsicóticos atípicos, como el caso de la clozapina o la risperidona, es más efectivo en el tratamiento de la enfermedad (Asada, Mizutani, Takagi y Suzuki, 2016). En nuestro estudio, todos los pacientes estaban tratados con neurolépticos de nueva generación y, aunque hay una alta variabilidad con respecto a la medicación usada, solo tres pacientes estaban tratados con clozapina o risperidona cuando se realizó el registro de IPP en estado crónico. 5. Asociación con alteraciones fisiológicas del sistema nervioso central. Realmente en nuestro caso no hemos llevado a cabo un estudio directo sobre el sistema nervioso cerebral, aunque sí conocemos a fondo el circuito responsable de la respuesta de sobresalto e IPP. Como hemos comentado anteriormente, el déficit de IPP que presentan los esquizofrénicos puede estar relacionado con circuitos mesocorticales, mesolímbicos (Larrauri y Schmajuk, 2006), así como con la actividad dopaminérgica (Mereu y cols., 2017), serotoninérgica (Brito-Melo y cols., 2012), glutamatérgica (Curčić-Blake, Bais, Pijnenborg, Liemburg y Aleman, 2015) y gabaérgica (Wearne, Parker, Franklin, Goodchild y Cornish, 2017), entre otras. 81 Discusión 6. Identificación de mecanismos cognitivos implicados. Nuestros resultados muestran un déficit de IPP en esquizofrénicos. Esto refle- ja limitaciones en el filtraje de estímulos irrelevantes y, por tanto, una inapropiada integración sensoriomotora (de Oliveira, Nagaishi y Barbosa Silva, 2017). El control de estos déficits es extremadamente relevante ya que un inadecuado funcionamiento provoca una saturación de información que impediría el procesamiento adecuado de la misma (Kumari, Soni y Sharma, 1999). 7. Posibilidad de realizar estudios similares con animales, lo que conlleva el uso de modelos animales de esquizofrenia. En nuestro caso, una de nuestras investigaciones se realizó con un modelo farmacológico mediante la administración de anfetamina (agonista dopaminérgico), que da lugar a la ausencia de habituación de la respuesta de sobresalto y a un bajo porcentaje de IPP. Aunque los resultados obtenidos han sido relativamente claros, consideramos necesario destacar algunas limitaciones que presenta nuestro estudio. La primera de ellas hace alusión a la no realización de retest para la muestra control. Aunque en futuras investigaciones lo incluiremos, resultados anteriores demuestran que no hay cambios en el tiempo con respecto al porcentaje de IPP en personas sin patología 82 María Auxiliadora Mena Peinado (Aggernaes y cols., 2010). Asimismo, deberíamos haber analizado el efecto de la nicotina sobre la magnitud de la respuesta de sobresalto e IPP ya que un 80% de nuestra muestra eran fumadores. Trabajos similares han demostrado que la nicotina aumenta el porcentaje de IPP en personas sin patologías (Kodaira y cols., 2013), en esquizofrénicos (Wu y Lan, 2015) y en roedores (Azzopardi, Typlt, Jenkins y Schmid, 2013). Nuestro estudio presenta, sin embargo, una disminución del porcentaje de IPP para la muestra de esquizofrenia. Además, hubiera sido conveniente la confirmación del diagnóstico por la Entrevista Clínica Estructurada para los trastornos del Eje I del DSM (SCID-I), el control de posibles problemas auditivos en la muestra evaluada y el registro de la fase menstrual de las mujeres de la muestra. Para este último factor se ha comprobado que la magnitud de la IPP es distinta dependiendo de la fase del ciclo menstrual (Armbruster, Strobel, Kirschbaum y Brocke, 2014). El hecho de que el número de mujeres en nuestra muestra fue muy reducido – tres para el grupo de esquizofrenia y cuatro en el grupo controlnos hace pensar que esta variable no debe haber sido muy relevante para los resultados. Actualmente, estamos realizando un estudio más exhaustivo en muestras de pacientes diagnosticados de esquizofrenia y trastorno bipolar. Ambos trastornos suelen ser confundidos a la hora del diagnóstico, 83 Discusión decisión que es crucial para la elección de un tratamiento farmacológico adecuado. Como hemos mencionado, el déficit de IPP es considerado un biomarcador para la esquizofrenia, mientras que no existen datos suficientemente consistentes como para afirmar lo mismo con respecto al trastorno bipolar. La actual investigación se centra también en el estudio de familiares de primer orden del enfermo que presentan propensión al psicoticismo (Cadenhead y cols., 2000), tendencia que puede estar modulando también la respuesta de sobresalto y el porcentaje de IPP. En este nuevo estudio se están llevando a cabo test-retest para todos los participantes, incluidos los de la muestra control. Igualmente controlaremos el consumo de sustancias y el ciclo menstrual de las mujeres. Las investigaciones sobre emoción en esta tesis muestran la relevancia que tiene este factor para modular la respuesta de sobresalto y la IPP. En primer lugar, para el estudio titulado “Startle response and prepulse inhibition modulation by positive- and negative-induced effect” (De la Casa y cols., 2014), debemos alegar que, a la vista de los resultados experimentales obtenidos, no todas las condiciones afectivas usadas fueron las adecuadas. Según los resultados de la prueba PANSS (Kay, Fiszbein y Opler, 1987), las imágenes de carácter negativo y el videoclip de afectividad positiva no fueron efectivos para provocar la emoción deseada, con lo cual los resultados obtenidos en ambas condiciones no son indicativos de tal procedimiento. 84 María Auxiliadora Mena Peinado Al margen de esto, en el primer experimento los resultados mostraron que el aumento de la respuesta de sobresalto por la presentación de videoclips negativos se debió a una correspondencia entre el reflejo y la condición de afecto inducido. Basándonos en la teoría del priming motivacional (Lang y cols., 1990), el reflejo de sobresalto es una respuesta seleccionada para la supervivencia del individuo, donde un estímulo nos sirve como señal de alerta para huir o atacar, por lo que podríamos considerarlo como un reflejo para estímulos de carácter negativo. Si el estímulo que se presenta es positivo o apetitivo no habrá correspondencia entre para lo que fue diseñado el reflejo y el elemento presentado con lo cual, la respuesta de sobresalto disminuirá. Esto sucedió en nuestra investigación cuando eran presentadas las imágenes positivas. Los resultados con respecto a la IPP mostraron que tanto la inducción afectiva, positiva o negativa, aumenta su porcentaje. Estos datos pueden tener múltiples explicaciones. Hay estudios que aseguran que la presentación de estímulos negativos puede provocar que las proyecciones de neuronas dopaminérgicas desde el área tegmental ventral hacia el núcleo accumbens sean inhibidas (Cabib y Puglisi-Allegra, 2012; Jhou, Fields, Baxter, Saper y Holland, 2009). Esta inhibición produciría un descenso de dopamina en el sistema modulador y, por tanto, daría lugar 85 Discusión a un aumento en el porcentaje de IPP. Hay otros estudios que aseguran que la manipulación afectiva no causa efectos sobre la IPP (Hawk y Kowmas, 2003) o que, la presentación de estímulos afectivos provoca un aumento de los niveles de dopamina (Wang, Smith y Delgado, 2016). Si este fuera el caso, nuestros resultados pueden interpretarse por una modulación atencional, un aumento de la atención al prepulso que generaría un mayor porcentaje de la IPP (Thorne, Dawson y Schell, 2005). La falta de diferencias con respecto al porcentaje de IPP entre las imágenes neutras y negativas en el experimento 1 y videos positivos y neutros en el experimento 2 puede estar relacionada con la ausencia de efecto emocional de los estímulos presentados como indican los resultados del PANSS (Kay y cols., 1987). Estos resultados también pueden ser debidos al uso de un diseño entregrupos que puede haber generado un aumento en la variabilidad de los datos. El objetivo del uso de este tipo de diseño fue evitar los posibles efectos emocionales residuales que se producen en un diseño intrasujeto. Por otro lado, el estrés también fue evaluado como un posible factor emocional modulador de la respuesta de sobresalto e IPP en el estudio titulado: “Effect of stress and attention on startle response and prepulse inhibition” (De la Casa y cols., 2016). En esta misma investigación evaluamos también el papel de la atención sobre la modulación. 86 María Auxiliadora Mena Peinado De esta forma, en el primer experimento hubo una reducción tanto de la respuesta de sobresalto como de la IPP. Esta respuesta se obtuvo tras haber sido expuestos a una actividad generadora de alto o bajo estrés. Los datos obtenidos en la prueba Mood Grid (Russell y cols., 1989) confirmó que se trataban de tareas adecuadas para producir tal efecto. Los resultados del segundo experimento mostraron una disminución de la respuesta de sobresalto ante la tarea demandante de alta atención comparada con la de baja atención. Con respecto a la IPP no hubo diferencias entre ambos grupos. La posible carga emocional de la tarea fue evaluada también con el test Mood Grid (Russell y cols., 1989), el cual mostró que ninguna de las tareas atencionales generaba estrés. Comparando ambos experimentos podemos afirmar que las emociones pueden modular el porcentaje de IPP, pero que la disminución de la respuesta de sobresalto se debe a componentes atencionales. Los efectos del estrés sobre IPP se han comprobado previamente en situaciones diversas como, por ejemplo, en estudios con veteranos supervivientes de la guerra de Vietnam afectados de estrés postraumático (Grillon, Morgan, Southwick, Davis y Chamey, 1996) o en investigaciones realizadas con animales (Pallarès, Llidó, Mòdol, Vallée y Darbra, 2015), 87 Discusión misma una vez administrada. Este punto de vista estaría más cercano a una explicación basada en la teoría de procesos oponentes (Solomon y Corbit, 1974). Estos resultados contradictorios pueden deberse a la selección de respuestas específicas de la droga para garantizar la supervivencia del individuo, de tal forma que dependiendo de la situación a la que nos enfrentemos los efectos de la droga pueden responder a un patrón de procesos oponentes (Solomon y Corbit, 1974) o a “procesos similares” (Crombag y cols., 2000). La implicación de este tipo de estudio es relevante para el tratamiento de algunas patologías graves como es el caso de la esquizofrenia o del trastorno bipolar. Controlando todas las variables contextuales internas y externas, durante la administración del fármaco podríamos conseguir que las claves contextuales generaran efectos condicionados similares a los producidos por el tratamiento. Si esto fuera posible, un tratamiento en el que se alternaran las asociaciones contexto-tratamiento y contextoplacebo podría reducir la dosis de los fármacos prescritos sin que la efectividad del tratamiento se viera mermada. Una posibilidad para llevar a cabo este tipo de estudios sería aprovechar el tratamiento farmacológico con antipsicóticos inyectables de acción prolongada. Este tipo de fármaco está indicado para pacientes graves que no cumplen con las pautas médicas indicadas y que presentan complicaciones con la adherencia al tratamiento. Por ello, deben acudir periódicamente a una 94 María Auxiliadora Mena Peinado unidad de salud mental para recibir el inyectable, con lo cual podríamos mantener constantes las claves contextuales durante el tratamiento. Este estudio aportaría una nueva visión al tratamiento farmacológico tradicional, sumándole a éste la aplicación de procedimientos psicológicos básicos. Además, podría abrir una importante línea de investigación sobre la composición del tratamiento farmacológico y posibles asociaciones con el contexto para otro tipo de enfermedades, fármacos o neurotransmisores. En la actualidad estamos realizando estudios fisiológicos para medir los niveles dopaminérgicos durante un procedimiento de condicionamiento contextual, exactamente estamos llevando a cabo registros en ratas con la técnica de microdiálisis cerebral. De esta forma podremos comprobar si la disminución de IPP se debe, según nuestra hipótesis, a un aumento de los niveles dopaminérgicos en el núcleo accumbens por la exposición al contexto asociado con la droga. El uso de modelos animales para el estudio de enfermedades psiquiátricas se considera de vital importancia para su conocimiento y tratamiento. En el trabajo al que acabamos de referirnos hemos usado fármacos para excitar el sistema dopaminérgico, concretamente, la administración de anfetamina. Esta manipulación es considerada un 95 Discusión modelo animal de esquizofrenia de tipo farmacológico ya que emula síntomas de la enfermedad como el déficit de inhibición de la respuesta de sobresalto (Mouri, Nagai, Ibi y Yamada, 2013). De igual manera, el uso de animales también es crucial para entender el funcionamiento de los sistemas implicados en la IPP. Estos estudios aportarían evidencias anatómicas y fisiológicas que permitirían acercarnos aún más a la etiología de la esquizofrenia. Por ello, llevamos a cabo un estudio para analizar indirectamente el papel de la única estructura cortical implicada en el circuito de la IPP: el córtex prefrontal medial (Larrauri y Schmajuk, 2006; Tóth y cols., 2017), titulado: “Differential sensitivity to dopamine agonist and antagonist receptors across development” (Mena y cols., en revisión). Los resultados obtenidos en este estudio muestran que la expresión de la IPP es temprana ya que estaba presente en las tres etapas madurativas evaluadas, pero la modulación de la IPP por administración de agonista y antagonista dopaminérgicos solo se dio en adultos. Según estudios previos, las ratas preadolescentes muestran un reducido efecto de los receptores D2 sobre la actividad de las interneuronas gabaérgicas del córtex prefrontal debido a su inmadurez (Gorelova, Seamans y Yang, 2002; Seamans, Gorelova, Durstewitz y Yang, 2001). La actividad dopaminérgica se normalizaría a partir de los DTN 60 96 María Auxiliadora Mena Peinado (Tarazi y Baldessarini, 2000), edad de comienzo de la adultez en ratas (Sengupta, 2013). Es durante esta etapa cuando la corteza prefrontal se considera que ha madurado (Kolb y cols., 2012) y, por tanto, la inervación dopaminérgica se habría completado (Kalsbeek, Voorn, Buijs, Pool y Uylings, 1988; Tseng y O’Donnell, 2004). Los resultados obtenidos durante las etapas de adolescencia pueden estar causados por una posible insensibilidad del circuito a las dosis usadas. Es decir, que debido a la inmadurez de los circuitos que utilizan principalmente dopamina, los fármacos utilizados no son eficientes para modular la IPP. Una de las hipótesis para dar explicación a la etiología de la esquizofrenia argumenta un desarrollo defectuoso de la inervación dopaminérgica en la corteza prefrontal, causado por una disfunción de las interneuronas corticales (Nakazawa y cols., 2012). Este déficit provocaría una hipoactividad dopaminérgica mesocortical y una hiperactividad dopaminérgica a nivel mesolímbico (Abi-Dargham y cols., 2000), hecho que posiblemente explique los déficits observados en el porcentaje de IPP. Nuestros resultados podrían explicarse también por la acción de la poda sináptica neuronal. Después del nacimiento hay una sobrepro- 97 Discusión ducción sináptica que llega a su fin sobre los 12 años para los humanos y sobre los DTN 40 en el caso de las ratas. Mientras que este exceso de conexiones tiene lugar, un proceso de poda sináptica en el córtex comienza sobre los 8 años y acaba sobre los 24 para los humanos y, en ratas, da comienzo sobre los DTN 20 para terminar sobre DTN 100 (Kolb y cols., 2012). La poda en el córtex prefrontal comienza más tarde que la de la corteza en general para acabar más allá de los 32 años para los humanos y después de los DTN 150 para las ratas (Kolb y cols., 2012). Por tanto, la poda sináptica se extiende más allá de la madurez de la corteza cerebral. Cabría la posibilidad de que, durante etapas anteriores a la adultez, pudieran existir conexiones desconocidas que carecieran de moduladores efectivos de la IPP por la administración de determinados fármacos. Para confirmar con más seguridad nuestros resultados, sería conveniente en un futuro aumentar la muestra de sujetos experimentales. De igual forma, estamos interesados en replicar el estudio teniendo en cuenta otras etapas madurativas del animal: infancia y senectud. Yendo más allá de la investigación conductual, sería conveniente también realizar estudios fisiológicos y neuroanatómicos para determinar el papel concreto del córtex prefrontal. En la actualidad estamos llevando a cabo estudios de optogenética y lesión que podrían ayudarnos a llegar a conclusiones relevantes sobre el desarrollo madurativo y la modulación 98 María Auxiliadora Mena Peinado de la IPP. El presente estudio podría arrojar información sobre los mecanismos que subyacen a la esquizofrenia ya que la manifestación de la enfermedad suele darse entre los 20 y 30 años (Rabin y Siegel, 2010); es decir, al comienzo de la adultez del individuo. Por otro lado, este tipo de trabajos ayudaría también a determinar el posible endofenotipo de la esquizofrenia para facilitar su diagnóstico y un tratamiento más específico. Los modelos animales de desarrollo neural son importantes para determinar características de la esquizofrenia como, por ejemplo, la edad de inicio de la enfermedad. Estos modelos son creados a través de la activación inmunológica materna mediante la administración de tóxicos durante el periodo crítico de desarrollo neural del embrión. Modelos como MAM-E17 (Kállai y cols., 2017) o Poly (I:C) (Reisinger y cols., 2015) permiten estudiar la enfermedad desde el nacimiento del animal prescindiendo del uso de modelos farmacológicos. De esta forma se intenta evitar posibles efectos secundarios de la droga para poder centrarnos en el tratamiento de la enfermedad y su relación con procesos psicológicos básicos. 99 Capítulo 5 Conclusiones A lo largo de nuestras investigaciones hemos analizado determinados componentes básicos de la psicofisiología y estudiado su función sobre el procesamiento de la información tanto en humanos como en roedores. Los resultados obtenidos en la investigación con pacientes con esquizofrenia muestran que la disminución característica del porcentaje de IPP obtenida podría considerarse un endofenotipo de dicha patología. Para tal afirmación llevamos a cabo una evaluación sobre la estabilidad y persistencia del déficit de IPP. Los datos obtenidos indican que los fármacos, en este caso antipsicóticos atípicos, no restauraron la IPP tras tres meses de tratamiento. 101 Conclusiones El análisis de elementos emocionales capaces de modular fenómenos como la IPP son de suma importancia para conocer más a fondo enfermedades como la esquizofrenia. Este tipo de patología se caracteriza por alteraciones afectivas que podrían ser las causantes de otros síntomas e incluso del déficit de IPP característico del trastorno. De acuerdo con esto, los resultados obtenidos en nuestros experimentos revelan que cualquier manipulación afectiva, ya sea de carácter positivo o negativo, aumenta la IPP en humanos sin patologías. Asimismo, se observó una disminución de la respuesta de sobresalto tras la presentación de imágenes positivas y un aumento por la exposición de videos de carácter negativo. El estrés, por otro lado, disminuye el porcentaje de IPP. Los datos obtenidos para la magnitud de la respuesta de sobresalto muestran que su disminución se debió a factores atencionales. De igual modo, y en base a los experimentos realizados con roedores, pudimos recopilar información sobre los circuitos encargados de la generación y la modulación de la IPP, así como estudiar nuevas alternativas de tratamiento para enfermedades psiquiátricas. En el primero de los citados estudios analizamos la asociación entre el efecto de drogas moduladoras de la actividad dopaminérgica y las claves 102 María Auxiliadora Mena Peinado contextuales presentes durante la administración de la misma. Los resultados mostraron que, tras varias sesiones de condicionamiento, el contexto fue capaz de producir una respuesta condicionada similar a la producida por los fármacos. De esta forma, la mera presencia del contexto asociado con el agonista dopaminérgico dio lugar a una disminución de la magnitud de la IPP. Sin embargo, los resultados con respecto al antagonista dopaminérgico no fueron concluyentes. Por último, para analizar la implicación del desarrollo madurativo cerebral sobre la IPP llevamos a cabo un estudio longitudinal con ratas. Los resultados obtenidos revelaron que la expresión de IPP está presente desde edad temprana pero que su modulación, por administración de determinados fármacos, solo se da a partir de la adultez. El córtex prefrontal medial podría jugar un papel importante en la modulación de la IPP y su implicación en este fenómeno no sería efectiva hasta alcanzar una madurez plena. En resumen, los distintos estudios que conforman esta tesis muestran la relevancia que tienen determinados factores psicológicos básicos para el conocimiento de patologías graves como la esquizofrenia. De igual forma, se ofrecen datos que podrían aportar nuevas líneas de estudio, así como algunas alternativas menos invasivas para el diagnóstico y tratamiento de la esquizofrenia. 103 Bibliografía tuation in antipsychotic-naive, first-episode schizophrenia patients before and after 6 months’ treatment with quetiapine. The International Journal of Neuropsychopharmacology / Official Scientific Journal of the Collegium Internationale Neuropsychopharmacologicum (CINP), 13(10), 1383–95. https://doi.org/10.1017/S14611457- 10000787 Ahmed, S. H., Oberling, P., Di Scala, G., & Sandner, G. (1996). Amphetamine-induced conditioned activity does not result from a failure of rats to habituate to novelty. Psychopharmacology, 123 (4), 325–332. https://doi.org/-10.1007/BF02246642 Akdag, S. J., Nestor, P. G., O’Donnell, B. F., Niznikiewicz, M. A., Shenton, M. E., & McCarley, R. W. (2003). The startle reflex in schizophrenia: Habituation and personality correlates. 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