Adherencia al uso protocolizado (protocolo provincial) de pemetrexed en cáncer de pulmón no Microcítico. Resultados clínicos

1 ADHERENCIA AL USO PROTOCOLIZADO (PROTOCOLO PROVINCIAL) DE PEMETREXED EN CÁNCER DE PULMÓN NO MICROCÍTICO. RESULTADOS CLÍNICOS TRABAJO FIN DE GRADO María del Pilar Bellido Balsera Facultad de Farmacia Universidad de Sevilla 2 ADHERENCIA AL USO PROTOCOLIZADO (PROTOCOLO PROVINCIAL) DE PEMETREXED EN CÁNCER DE PULMÓN NO MICROCÍTICO. RESULTADOS CLÍNICOS Trabajo Fin de Grado. Experimental María del Pilar Bellido Balsera Grado en Farmacia Área de Prácticas Tuteladas Tutores: Jesús Sánchez Bursón y María Isabel Sierra Torres Facultad de Farmacia. Universidad de Sevilla Sevilla, 6 de Julio de 2016. Aula Multimedia 3 Resumen A nivel mundial, el cáncer de pulmón (CP) es el más frecuente de todos los tumores y la principal causa de mortalidad por cáncer. Alrededor del 85% al 90% de los casos diagnosticados son del tipo no microcítico. Una de las alternativas terapéuticas para esta patología es el doblete de un platino con pemetrexed. Este estudio tiene como objetivo evaluar la adherencia al “Protocolo provincial de tratamiento y seguimiento del cáncer de pulmón y mesotelioma” en la prescripción y uso de pemetrexed en el tratamiento de cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), en el Hospital Universitario Virgen del Rocío de Sevilla. Este estudio incluye a todos los pacientes del H.U. Virgen del Rocío, diagnosticados de CPNM , que comenzaron el tratamiento con pemetrexed en alguna de sus líneas, en fecha igual o posterior al 15 de julio de 2015. Así se recogieron datos de numerosas variables relacionadas con la enfermedad y el tratamiento, para el posterior análisis estadístico descriptivo. Son 53 pacientes los que forman parte de este estudio, siendo el sexo varón, el estadio IV, el ECOG entre 0-1 y el uso del esquema cisplatino-pemetrexed las características más representadas en nuestros datos. El 52,83% de los pacientes no se adherían al protocolo provincial al uso de pemetrexed, y la principal causa fue el no encontrarse en el estadio adecuado al inicio del tratamiento. Obtuvimos una media de supervivencia libre de progresión (SLP) de 4,76 meses y la mediana supuso 3,33 meses. Entre las toxicidades extrahematológicas encontradas, destacó la astenia, observándose en un 50% de los pacientes en tratamiento combinado con cisplatino, en un 67% de los pacientes con pemetrexed en monoterapia, y finalmente, en un 38% de los pacientes que combinaban pemetrexed con carboplatino. Más de la mitad de los pacientes que se estudiaron no cumplían todos los requisitos para estar en tratamiento con pemetrexed en alguna de sus líneas, por tanto, el especialista en oncología y todos los profesionales relacionados con el campo, necesitan ajustarse todavía a ese protocolo regional de reciente aprobación. Palabras clave: CPNM, pemetrexed, protocolo, adherencia, supervivencia. 4 Índice Pág. 1. Introducción 1.1. Generalidades……………………………………………………………….............6 1.2. ¿Qué son los tumores? Tipos………………………………………………………..6 1.3. Cáncer……………………………………………………………………………….7 1.4. Cáncer de pulmón…………………………………………………………...............9 1.5. Pemetrexed en tratamiento………………………………………….......................15 1.6. Pemetrexed en el Servicio Andaluz de Salud……………………………...............17 2. Objetivos……………………………………………………………………………………18 3. Metodología 3.1 Características del estudio………………………………………………………….19 3.2 Obtención y procesamiento de datos……………………………………………….20 4. Resultados y discusión 4.1. Descripción de los pacientes en estudio…………………………………………...24 4.2. Criterios de cumplimiento y adherencia al protocolo de uso del fármaco………...28 4.3. Esquema de tratamiento y SLP……………………………………………............31 4.4. Toxicidades y seguridad del tratamiento…………………………………………..33 4.5. Limitaciones……………………………………………………………….............35 5. Conclusiones…………………………………………………………………........................35 6. Bibliografía……………………………………………………………………......................36 5 LISTA DE FIGURAS Pág. Figura 1. Modificación genética del cáncer. Paso de protooncogén a oncogén………………….7 Figura 2. Mutaciones más frecuentes en la cascada del EGFR…………………………………..8 Figura 3. Mecanismo de acción de pemetrexed………………………………………………...16 Figura 4. Respuestas observadas agrupadas en líneas de tratamiento……………………..........26 Figura 5. Recuento y frecuencia de los pacientes, agrupados por estadio de la enfermedad…...27 Figura 6. Frecuencia de pacientes agrupados por ECOG al inicio de tratamiento……………...27 Figura 7. Adherencia al protocolo………………………………………………………………29 Figura 8. Motivos de no adherencia…………………………………………………………….29 Figura 9. Representación gráfica de las adherencias según esquema de tratamiento…………...30 Figura 10. Grafica de supervivencia desde el inicio con pemetrexed…………………………..33 LISTA DE TABLAS Pág. Tabla 1. Datos estadísticos de los cinco cánceres con mayor incidencia en España……………..6 Tabla 2. Estadificación TNM del cáncer….…...............................................................................9 Tabla 3. Esquema de tratamiento en histología no escamosa del CPNM…….………………...13 Tabla 4. Clasificación clinicopatológica de pacientes…………………………………………..24 Tabla 5. Respuesta al tratamiento por estadios de la enfermedad…………………....................25 Tabla 6. Adherencia observada por protocolo…..………………………………………………30 Tabla 7. Casos censurados……………….……………………………………………………...31 Tabla 8. Análisis de supervivencia (meses)…………………..…………….…………………..31 Tabla 9. Estadística descriptiva SLP por esquema de tratamiento……………………………...32 Tabla 10. Toxicidades más frecuentes en el uso de pemetrexed……………………………......34 6 1. INTRODUCCIÓN 1.1. Generalidades El cáncer es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en todo el mundo. Sólo en 2012 se diagnosticaron aproximadamente 14 millones de nuevos casos y, según el informe mundial sobre el cáncer, éste fue responsable de 8,2 millones de muertes en todo el mundo. Se prevé que el número de nuevos casos aumente en aproximadamente en un 70% en los próximos 20 años (International Agency for Research on Cancer (IARC), 2012). Según los datos publicados en 2014, en España en 2012, los cánceres diagnosticados con más frecuencia en el hombre, fueron los de pulmón, próstata, colon y recto, estómago e hígado, mientras que en la mujer fueron los de mama, colon y recto, pulmón, cuello uterino y estómago (IARC, 2014). En 2013, el Instituto Nacional de Estadística (INE), publicó que del total de defunciones ocurridas en España en ese mismo año, un 33,9% fueron causadas por tumores en el sexo masculino y un 22,7% en el femenino. A continuación, se especifican los cinco cánceres con mayor incidencia en nuestro país, sin diferenciar sexos, de manera global (Tabla 1). Tabla 1. Datos estadísticos de los cinco cánceres con mayor incidencia en España (IARC, 2012). INCIDENCIA MORTALIDAD PREVALENCIA CÁNCER Número % ASR (W) Número % ASR (W) Número % ASR (W) Colorrectal 32240 15 33,1 14700 14,3 12,3 89705 15,4 226,3 Próstata 27853 12,9 65,2 5481 5,3 8,6 102559 17,6 527,3 Pulmón 26715 12,4 30,3 21118 20,6 22,8 28148 4,8 71 Mama 25215 11,7 67,3 6075 5,9 11,9 104210 17,9 516,2 Vejiga 13789 6,4 13,9 5007 4,9 4 47225 8,1 119,2 1.2. ¿Qué son los tumores? Tipos «Tumor» es un término genérico que designa un amplio grupo de enfermedades que pueden afectar a cualquier parte del organismo. Normalmente, las células humanas crecen y se dividen para formar nuevas células a medida que el cuerpo las necesita. Cuando las células normales envejecen o se dañan, mueren, y las células nuevas las reemplazan. Sin embargo, en los tumores este proceso ordenado se descontrola (American Cancer Society, 2014) . En el proceso de formación de tumores, a medida que las células se hacen más y más anormales, las células viejas o dañadas, sobreviven cuando deberían morir, y células nuevas se forman cuando no son necesarias. Estas células adicionales pueden dividirse sin interrupción y suelen formar masas, tumores. 7 Los tumores pueden ser de dos tipos: Los tumores benignos quedan perfectamente localizados en un área, no se extienden a los tejidos cercanos y no los invaden. Esto es beneficioso para el tratamiento y cura de ese tumor. Sin embargo, a veces los tumores benignos pueden alcanzar una dimensión considerable, llegando a producir complicaciones. La gran mayoría de éstos, al extirparse, generalmente no vuelven a crecer. Los tumores malignos, sin embargo, son los llamados tumores cancerosos ya que pueden extenderse a los tejidos cercanos y los pueden invadir. Además, al crecer, algunas células cancerosas pueden desprenderse y moverse a lugares distantes del cuerpo por medio del sistema circulatorio o del sistema linfático y formar nuevos tumores lejos del tumor original. Los tumores malignos o cánceres pueden volver a crecer tras su extirpación quirúrgica. 1.3. Cáncer Alteraciones moleculares El origen de las células cancerosas emana de una alteración en el ácido desoxirribonucleico (ADN). En el núcleo de la célula, existen proto-oncogenes, genes normales que tras acontecimientos adversos se transforman en oncogenes. Estos oncogenes producen proteínas anómalas bien en cantidad o en estructura, que a su vez afectan a la función celular. El paso de proto-oncogén a oncogén es lo que denominamos una mutación genética (Figura 1). Las mutaciones más prevalentes en el cáncer son las que se producen en el grupo de los genes supresores de tumores, implicados en la replicación celular aberrante, que en situaciones normales corrigen errores y evitan los fallos que pudieran producirse en el proceso de Figura 1. Modificación genética en el cáncer. Paso de protoncogen a oncogen (Bio-uTexas., 2012). 8 replicación celular. Otra mutación que merece ser destacada en el cáncer, es la de los receptores de factores de crecimiento. La interacción de un factor de crecimiento con su receptor por una unión específica, activa una cascada de eventos intracelulares e interfieren de manera directa o indirecta en la proliferación celular y diferenciación de los tejidos (González y cols., 2010) (Figura 2). Clasificación del cáncer En cuanto a la clasificación, existe un sistema distinto a la diferenciación de la localización anatómica. El sistema que con mayor frecuencia se emplea para la estadificación de todos los tipos de cáncer es el TNM (Tabla 2). Estas siglas hacen referencia a tres aspectos del cáncer: la T se refiere al tamaño y localización del tumor, la N a la afectación de los ganglios linfáticos y la M a la afectación o no de otros órganos, en definitiva hace referencia a la metástasis. Cuanto más grande es el número, mayor es el tumor y mayor es la extensión a los tejidos cercanos. En el caso de que no pueda medirse un tumor primario, el sistema TNM lo representa con las siglas TX. En el estadio 0, TIS significa Tumor in Situ o también es equivalente denominarlo como CIS, Carcinoma in Situ. Figura 2. Mutaciones más frecuentes en la cascada del EGFR (González y cols., 2010). 9 Tabla 2. Estadificación TNM del cáncer (González y cols., 2010). ESTADIAJE CRITERIOS Carcinoma oculto TX, N0, M0 Estadio 0 TIS, Carcinoma in situ Estadio I IA T1, N0, M0 IB T2, N0, M0 Estadio II IIA T1, N1, M0 IIB T2, N1, M0 ó T3, N0, M0 Estadio III IIIA T3 (ó T1 ó T2 con N2), N0, N1 ó N2, M0 IIIB Cualquier T, N3 (ó cualquier N con T4), M0 Estadio IV Cualquier T, cualquier N o M1 1.4. Cáncer de pulmón A nivel mundial el CP es el más frecuente de todos los tumores y la principal causa de mortalidad por cáncer. La envergadura del problema se refleja en cifras de incidencia y mortalidad: en el 2002 se diagnosticaron un total de 1,35 millones de nuevos casos con una mortalidad cercana a 1,18 millones en todo el mundo (Parkin, 2002). En España, el CP fue, detrás del próstata, el más diagnosticado en varones en 2012, siendo la cifra de 21.780 casos nuevos y que según la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), seguirá aumentando en los próximos años. A pesar de ser un cáncer muy frecuente (26.715 nuevos casos al año estimados en la población general), debido a su alta mortalidad (21.118 casos en 2012) su prevalencia a los 5 años es relativamente baja (28.148 pacientes) (IARC, 2012). De cada 100 nuevos casos de CP, 80 serán inoperables y 20 serán susceptibles de tratamiento quirúrgico. Sin embargo, solo 5 de cada 10 superarán los 5 años de vida tras el diagnóstico. Factores de riesgo y predisposición genética Para el desarrollo del CP existen varios factores de riesgo. Uno de ellos es el tabaco. La relación entre el tabaco y el CP está perfectamente demostrada (González M y cols., 2010). Entre el 80- 90% de los casos son atribuibles al consumo prolongado de tabaco. El riesgo de CP incrementa con el número de cigarrillos fumados, los años de tabaquismo, el inicio precoz en el hábito de fumar, el grado de inhalación, el contenido en nicotina, el uso de cigarrillos sin filtro y la exposición pasiva, y desciende de forma proporcional al número de años desde el abandono del hábito tabáquico (Bach y cols., 2003). Mattson et al, calcularon que un varón de 35 años que fuma más de 25 cigarrillos al día tiene un riesgo del 13% de morir por CP antes de los 75 años y un 10% de posibilidades de morir por enfermedad coronaria (Mattson y cols., 1987). Aunque el tabaco puede considerarse la causa principal del desarrollo del CP, solo el 11% de los 16 La duración del tratamiento suele ser de 4 ciclos si existe estabilización y puede llegar, aunque no debe superar los 6 ciclos en caso de respuesta, ya que dar más tratamiento no mejora la supervivencia y, sin embargo, aumenta la toxicidad con un empeoramiento de la calidad de vida (Farray y cols., 2005). En combinación con un platino, la dosis recomendada de pemetrexed es de 500 mg/m2 del área de superficie corporal (ASC) administrados por perfusión intravenosa durante 10 minutos el primer día de cada ciclo de 21 días. La dosis recomendada de cisplatino es de 75 mg/m2 ASC administrada en perfusión durante dos horas, aproximadamente 30 minutos después de completar la perfusión de pemetrexed durante el primer día de cada ciclo de 21 días. En caso de ser prescrito el carboplatino en lugar del cisplatino, la dosis tendría que ajustarse a un área bajo la curva (AUC) de 5 mg/ml·min utilizando la ecuación de Calvert. Los pacientes deben recibir un tratamiento antiemético adecuado e hidratación apropiada antes y/o después de recibir el platino. En pacientes con CPNM que han sido tratados previamente con QT, o que comiencen con pemetrexed en monoterapia en primera línea de tratamiento, la dosis recomendada es de 500 mg/m2 (ASC) administrados como una perfusión intravenosa durante 10 minutos el primer día de cada ciclo de 21 días (EMA, 2009). Figura 3. Mecanismo de acción de pemetrexed (Shore y cols., 2003). 17 En cuanto a su uso en las distintas edades de los pacientes, pemetrexed se utiliza en el rango de entre los 18 y los 75 años. La pauta para mayores de 75 años o en situación frágil, suele ser la monoterapia con agentes como vinorelbina o docexatel, ya que el principal efecto secundario de pemetrexed es la neutropenia, y la aparición de ésta en pacientes de estas características haría que el riesgo superara los beneficios del fármaco. Aquellos pacientes que progresan a un tratamiento de primera línea, ya sea con pemetrexed o sin él, y que mantienen un buen estado general, serían susceptibles a un nuevo tratamiento de segunda línea basada en monoterapia con citostáticos como docexatel o pemetrexed, o terapia dirigida como erlotinib. Docexatel en monoterapia se mostró superior al mejor tratamiento de soporte, o vinorelbina en supervivencia y en calidad de vida, por lo que quedó establecido como el tratamiento estándar en segunda línea. Sin embargo, recientes estudios demuestran que pemetrexed presenta una eficacia similar y con menos efectos secundarios que el docexatel (Zatloukal y cols., 2004). El principal inconveniente que tiene la utilización de pemetrexed es el importante impacto económico para el sistema público de salud. Por esto y por sucesivas modificaciones, la última en 2011, de las indicaciones del fármaco, muchas comunidades autónomas en España han elaborado protocolos de utilización del mismo en el tratamiento del CPNM. 1.6. Pemetrexed en el Servicio Andaluz de Salud La adherencia al tratamiento es un comportamiento complejo con carácter de proceso conformado por una estructura y dinámica interna, que integra un componente personal, un componente relacional en el que se encuentra implicado el profesional de salud y uno comportamental propiamente dicho, dirigidos al logro de un resultado beneficioso para la salud (Martin, 2009). Entre los años 2010-2011 se realizó un estudio observacional sobre el uso (indicaciónprescripción) de pemetrexed en el tratamiento del CPNM metastásico (estadio IV) o localmente avanzado (estadio IIIB) en la comunidad autónoma de Andalucía. La histología predominante que se beneficiaba del tratamiento con este fármaco era el adenocarcinoma (85%), de los que un 88% se encontraban en fase IV y un 52% presentaban un ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de entre 0-1 al inicio del tratamiento (Pérez-Moreno y cols.,2015). Basándose en estos datos, se decidió elaborar un protocolo provincial, específico para cada área de salud. 18 Protocolo Provincial del tratamiento de CPNM de la provincia de Sevilla Ante la falta de consenso a la hora de prescribir y la ausencia de protocolos a los que ajustarse en el ámbito hospitalario, se llegó a la conclusión de la necesidad de crear una guía provincial para avanzar y adaptar la terapia de esta enfermedad a cada región. Su elaboración se basó en estudios coste-efectividad del tratamiento quimioterápico, especialmente en los subtipos más prevalentes de la población afectada. Varios servicios y unidades de los Hospitales Universitarios Virgen del Rocío, Virgen Macarena y Virgen de Valme de Sevilla, se consensuaron en seguir un protocolo tras una puesta en común de sus bases, para la utilización de la quimioterapia en pacientes en tratamiento y seguimiento del CP y mesotelioma. En él se recogen las guías de tratamiento para: CPNM, CMP y mesotelioma. Pemetrexed, está indicado dentro de este protocolo, en el tratamiento de la enfermedad metastásica, es decir, en estadio IV. A su vez no debe haber mutación de las proteínas EGFR y ALK (anaplastic lymphome kinase), también conocidas cuando no están mutadas como WT (wild type) y en la histología escamosa. El esquema de combinación de fármacos con pemetrexed tiene un mayor coste y también una menor toxicidad. Por ello los pacientes que lo reciban en quimioterapia deben cumplir unos determinados requisitos. Es así como el 15 de julio de 2015, entró en vigor el "Protocolo provincial de Sevilla, para el tratamiento y seguimiento del cáncer de pulmón y mesotelioma". 2. OBJETIVOS -Principal: evaluar la adherencia al “Protocolo provincial de tratamiento y seguimiento del cáncer de pulmón y mesotelioma” en la prescripción y uso de pemetrexed en el tratamiento de CPNM, en el Hospital Universitario Virgen del Rocío de Sevilla. -Secundarios: 1. Describir las características clinicopatológicas de los pacientes y analizarlas mediante estadística descriptiva. 2. Evaluar la supervivencia libre de progresión (SLP) de los pacientes con pemetrexed. 19 3. Analizar la seguridad de pemetrexed en CPNM. 3 . METODOLOGÍA 3.1 CARACTERÍSTICAS DEL ESTUDIO  Diseño del estudio El trabajo realizado comprende un estudio observacional, unicéntrico, retrospectivo y no controlado. Nuestro estudio recoge datos comprendidos entre el 15 de julio de 2015 y el 15 de enero de 2016.  Ámbito del estudio El estudio se realizó en el Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla, España. Hospital de tercer nivel, 1383 camas instaladas, y constituido por Hospital General, Traumatología, Infantil, de la Mujer y Duques del Infantado.  Población del estudio La población incluida en el estudio fueron los pacientes ingresados o ambulatorios del Hospital Universitario Virgen del Rocío entre el 15 de Julio 2015 y el 15 de Enero de 2016, en tratamiento con pemetrexed en alguna de sus líneas.  Criterios de inclusión Se incluyeron todos los pacientes del Hospital Universitario Virgen del Rocío, diagnosticados de CPNM , que comenzaron el tratamiento con pemetrexed en alguna de sus líneas, en fecha igual o posterior al 15 de julio de 2015.  Criterios de exclusión -Menores de 18 años. -Pacientes con CPM o mesotelioma. -Pacientes con cáncer no pulmonar con metástasis al pulmón. 20 3.2 OBTENCIÓN Y PROCESAMIENTO DE DATOS  Recogida de datos La recogida de datos se realizó entre los meses de febrero de 2016 y abril de 2016, mediante consulta y análisis de las historias clínicas y farmacoterapéuticas de los pacientes, obtenidas de los programas informáticos del hospital: DIRAYA® (historia clínica digital e historia de prescripción de atención primaria) y FARMIS® (sistema integrado de farmacoterapia, Oncofarm) y se tabularon en una hoja de cálculo Excell. Se comenzaron a extraer datos en Febrero de 2016, y durante ese mes se fue elaborando y completando la hoja Excell. ◦ Variables del estudio 1. Variables independientes - Variables demográficas: ▪ Fecha de nacimiento: aporta información sobre la edad de los pacientes al inicio del tratamiento con pemetrexed. - Variables cuantitativas: ▪ Sexo: hombre o mujer. ▪ Peso: dato en Kg. ▪ Altura: medida en cm. ▪ Superficie corporal: medida en m2, superficie de la piel del paciente, para calcular la dosis absoluta de los fármacos citostáticos de acuerdo al peso en Kg y la talla en cm. Según la fórmula de Dubois. ▪ Creatinina. ▪ Aclaramiento de creatinina: parámetro que mide la función renal del paciente, y la capacidad de eliminación del fármaco, basada en la tasa de filtración glomerular. - Variables cualitativas: ▪ Hábitos tabáquicos: factor de riesgo para el desarrollo de la enfermedad. Se clasifican en: fumador actual, fumador en algún momento de su vida, fumador que dejó de fumar en el momento del diagnóstico y no fumador. 21 - Variables clínicas: ▪ Fecha diagnóstico inicial: momento en el que se detectó la enfermedad por primera vez. ▪ Estadio al diagnóstico: período o fase de la enfermedad cuando es diagnosticada. Los valores pueden ser: CPNM I, CPNM IIA, CPNM IIB, CPNM IIIA, CPNM IIIB y CPNM IV. ▪ Estadio al inicio con pemetrexed: fase de la enfermedad cuando se administra primera dosis del fármaco. ▪ ECOG al diagnóstico: los valores pueden oscilar de 0 a 4, dependiendo del estado físico en el que se encuentre el paciente en el diagnóstico. A mayor ECOG, el estado físico del paciente es peor. ▪ ECOG al inicio de pemetrexed. ▪ Histología del tumor: anatomía patológica y específica para clasificar el tipo de tumor. Tipos: Epidermoide/escamosa, No escamosa (Adenocarcinoma o Células grandes) y Otros. ▪ Sobreexpresión EGFR: amplificación del proceso en el que la información contenida en el ADN de los genes se traduce en la formación de las proteínas. Valores dicotómicos (Sí/No o ND). ▪ Mutación EGFR: alteración en la secuencia normal de ADN que da lugar a ese factor de crecimiento. Valores dicotómicos (Sí/No o ND). ▪ Localización metástasis: clasifica dentro ya del estadio IV metastásico, el lugar donde ha llegado el cáncer y donde se ha establecido tras la metástasis. Si hay datos, estos suelen encontrase en huesos, cerebro, hígado y glándulas suprarrenales. 2. Variables dependientes  Línea de tratamiento con pemetrexed: línea para la que se indica el tratamiento (1ª, 2ª o mantenimiento).  Protocolo de tratamiento: esquemas para el uso del fármaco. Son pemetrexed-cisplatino, pemetrexed-carboplatino o pemetrexed en monoterapia. 22  Adherencia: cumplimiento de todos los requisitos del protocolo a la hora de prescribir pemetrexed. Valores dicotómicos (Sí/No). Criterios de cumplimiento de protocolo: - Diagnóstico en CPNM, histología no escamosa. -No candidato a ensayo clínico. -EGFR/ALK WT (no mutados). -PS (ECOG) 0-1. -Edad < 75 años. -ClCr >45 ml/min. -No comorbilidades que contraindiquen el uso de cisplatino. En la tabla 3 ya se agruparon, según líneas de tratamiento, los fármacos o combinación de fármacos que debían prescribirse para seguir el protocolo.  Seguridad: se refiere a la existencia de reacciones adversas a los medicamentos o efectos tóxicos en el paciente, relacionados con el tratamiento de pemetrexed. Variable cualitativa categorizada. La toxicidad de la QT ha sido graduada de acuerdo a distintas clasificaciones que contemplan cinco grados atendiendo a la severidad: grado 0 (ausente), grado 1 (leve), grado 2 (moderada), grado 3 (grave), grado 4 (amenazante para la vida) y grado 5 (muerte).  Indicación del tratamiento: finalidad de la pauta prescrita, que bien puede ser: Paliativo (en estadios avanzados y metastásicos de la enfermedad). Adyuvante (aplicado tras cirugía). Neoadyuvante (previo a la cirugía, orientado a disminuir el tamaño del tumor).  Dosis de citostáticos: ajustadas por peso y grado de toxicidad tras último ciclo recibido, o estado del paciente en el momento de prescripción.  Fecha inicio tratamiento.  Fecha último tratamiento recibido.  Nº ciclos recibidos.  Motivo fin tratamiento.  Fecha de progresión: día en el que se produce un aumento ≥ al 20% de la suma de los diámetros mayores de todas las lesiones o aparición de nuevas lesiones. 23  Respuesta: la mejor respuesta se estableció de acuerdo con los criterios RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) y fue reportada como respuesta completa (RC), respuesta parcial (RP), progresión de la enfermedad (PE) o enfermedad estable (EE).  Supervivencia libre progresión (SLP): tiempo que transcurre desde el inicio del tratamiento hasta que se demuestra la progresión de la enfermedad o se produce el fallecimiento.  Radioterapia: fecha de primera sesión de radioterapia del paciente. Esquema en relación a QT: la radioterapia puede administrase bien concomitante, secuencial o previa al tratamiento con QT.  Tratamiento soporte con bifosfonatos: si al paciente se le ha administrado o no tratamiento de soporte con ácido zoledrónico, inhibidor de la resorción ósea osteoclástica inducida por tumores.  Análisis estadístico Estudio descriptivo de las variables clínicas e histológicas. Para las variables cualitativas se utilizó la frecuencia relativa en porcentajes y para las variables cuantitativas la media y la desviación estándar o la mediana. Para la SLP, usamos el método de Kaplan-Meier, que nos midió la variable en los pacientes que en algún momento del tratamiento fueron PE o que murieron. Los pacientes que no progresaron fueron los que dieron respuesta EE o RP al tratamiento, a éstos los reconoció el método como casos censurados, que no pudieron ser evaluados pero sí reflejados en la grafica de supervivencia acumulada que nos aportó los resultados de la variable. El análisis de los datos y la elaboración de gráficas se realizó con el paquete estadístico SPSS (versión 24). 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN Se comenzó el estudio con una muestra de 70 pacientes, de los cuales se excluyeron 17. De los 17 excluidos, 13 fueron por comenzar el tratamiento con pemetrexed antes de la fecha acotada para estudio (15 de julio de 2015) y los tres restantes fueron excluidos por pertenecer a un 24 diagnóstico distinto al CPNM, que en estos casos fueron: mesotelioma, CPM y cáncer de próstata con metástasis pulmonar. Los pacientes finalmente incluidos en el estudio fueron 53, de los cuales 12 fueron tratados con pemetrexed en distintos esquemas durante el tratamiento, bien por intolerancia o decisión del prescriptor. 4.1. Descripción de los pacientes en estudio Las características clínicas y patológicas de los 53 pacientes están recogidas en la tabla 4. La mediana de edad fue de 61 años; 81,13% eran hombres y el 73,58% correspondían a un estadio IV. Los pacientes recibieron quimioterapia basada en platino: cisplatino 75 mg/m2 (28 pacientes) o carboplatino AUC5 (16 pacientes) más pemetrexed, separándose, a su vez, los pacientes que usaban en el momento de estudio, pemetrexed en monoterapia (9 pacientes). Algunos investigadores, observaron que pemetrexed en combinación con un platino era la primera opción para el tratamiento de primera línea (ambos con o sin pemetrexed en mantenimiento) en pacientes con adenocarcioma en CPNM en el estadio IV y ECOG 1 (Pérez- Moreno y cols., 2015). Ya que el CPNM sigue siendo más prevalente en el hombre, ellos obtuvieron que un 80% de los casos pertenecían al género masculino, y que además son o fueron fumadores. Nuestro estudio apoya todos estos datos, ya que obtuvimos que un 81,13% de los pacientes diagnosticados en CPNM fueron hombres, un 90,56% estuvo vinculado a hábitos tabáquicos, y el esquema de tratamiento con pemetrexed prevalecía en 1ª línea (83,01%), siendo el más utilizado el prescrito en combinación con cisplatino (52,83%) (Tabla 4). No. % Mediana de edad (años) 61 Rango 36-79 Sexo Hombre 43 81,13 Mujer 10 18,86 ECOG performance status 0-1 46 86,79 2 6 11,32 3 1 1,89 Aclaramiento de creatinina >45 mL/min 51 96,22 <45 mL/min 2 3,77 Hábito tabáquico Tabla 4. Clasificación clinicopatológica de pacientes. 25 Fumador 48 90,56 No fumador 5 9,43 Estadío CPNM IB 1 1,89 IIA 2 3,77 IIB 2 3,77 IIIA 5 9,43 IIIB 4 7,55 IV 39 73,58 Régimen de quimioterapia Cisplatino + Pemetrexed 28 52,83 Pemetrexed en monoterapia 9 16,98 Carboplatino + Pemetrexed 16 30,19 Línea de tratamiento con pemetrexed 1ªLinea combinado 44 83,01 1ª Linea monoterapia 4 7,54 2ªLinea combinado 5 9,43 Mantenimiento Sí 25 47,16 No 28 52,83 Indicación del tratamiento Neoadyuvante 6 11,32 Adyuvante 7 13,2 Paliativo 14 75,47 Radioterapia Secuencial 6 11,32 Concomitante 16 30,19 Previa 7 13,21 No RT 24 45,28 Bifosfonatos Sí 7 13,21 No 46 86,79 Todos los pacientes recibieron el esquema terapéutico con pemetrexed en el tratamiento. La respuesta al tratamiento de los estadios IB, IIA, IIB, IIIA, IIIB y IV se refleja en la tabla 5. Tabla 5. Respuesta al tratamiento por estadios de la enfermedad. Respuesta Estadio IB n=1 IIA n=2 IIB n=2 IIIA n=5 IIIB n=4 IV n=39 No. (%) No. (%) No. (%) No. (%) No. (%) No. (%) RP - - - - - - - - - - 4 10,3 EE 1 100 2 100 1 50 1 20 4 100 10 25,6 PE - - - - 1 50 4 80 - - 25 64,1 32 Tabla 9. Estadística descriptiva SLP por esquema de tratamiento. Otros autores obtuvieron que la mediana de supervivencia desde el inicio con pemetrexed (SIP) fue de 7,8 meses. Además fue mayor cuando pemetrexed se utilizaba como segunda línea de tratamiento (Villanueva-Herrainz y cols., 2010). En nuestro estudio, sin embargo, la mayor supervivencia se ve reflejada cuando pemetrexed se utiliza en primera línea de tratamiento en combinación con cisplatino. Picazza y cols., constatan en su estudio que la SLP fue de 6 meses, bajando algo la mediana de Villanueva-Herrainz. Por otro lado, y ajustándose más a nuestros resultados, el estudio de ensayo clínico fase III que realizan otros investigadores, revela que la mediana de SLP con pemetrexed fue de 2,9 meses (Hanna y cols., 2004). Así como otros estudios más recientes, mostraron que el 15,10% de los pacientes en estudio contaban con una mediana de SLP en el esquema pemetrexed-carboplatino de >2 meses, el 58,50% estaba entre 0 y 2 meses, y el 26,40% superaba estos datos en el esquema de pemetrexed en monoterapia (Van Kruijsdijk y cols., 2016). En base a esto último, ellos consideraron este último esquema de tratamiento, como el de mejor resultado para evaluar la variable, en contra de lo que obtuvimos nosotros, pues nuestros resultados apuntan a que el mejor esquema de tratamiento fue el de pemetrexed en combinación con cisplatino. En la figura 10 vemos la tasa de supervivencia acumulada de los pacientes no censurados. En el eje de ordenadas se observa la proporción de pacientes (en tanto por uno) que en algún momento del estudio, y tras comenzar el tratamiento, progresaron. El eje de abscisas muestra (en meses), el tiempo que logró sobrevivir cada uno libre de progresión. El paciente que presentó mayor SLP, toleró bien el fármaco sin progresar 10,2 meses y en el esquema con cisplatino. Por el contrario, el que presentó la menor cifra, contó tan solo con 0,4 meses y fue un paciente del esquema con carboplatino. Medias y medianas para el tiempo de supervivencia (meses) Esquema Mediaa Mediana Estimado Error estándar IC de 95 % Estimado Error estándar IC de 95 % Límite inferior Límite superior Límite inferior Límite superior Cis-Pem 5,19 0,86 3,51 6,88 3,93 0,80 2,34 5,51 Carbo- Pem 3,23 0,59 2,07 4,39 3,33 0,89 1,57 5,08 Pem 4,66 1,25 2,21 7,11 2,47 0,14 2,17 2,76 Global 4,76 0,59 3,59 5,92 3,33 0,68 1,98 4,67 a. La estimación está limitada al tiempo de supervivencia más largo, si está censurado. 33 Figura 10. Gráfica de supervivencia desde el inicio con pemetrexed. La supervivencia global (SG) no pudo ser evaluada debido al corto periodo de tiempo entre el comienzo del estudio y la recogida de datos. De entre los 53 pacientes que se estudiaron, 9 fueron exitus (6 fallecieron durante los 6 meses de estudio, y 3 en fecha posterior). 4.4. Toxicidades y seguridad del tratamiento La toxicidad fue estudiada y revisada teniendo en cuenta que tiene dos dimensiones: una subjetiva y otra objetiva. En este estudio se han recogido datos de las subjetivas, que ocasionan síntomas que no se relacionan con signos físicos evaluables ni alteraciones analíticas. La tabla 10 muestra las toxicidades más frecuentes con su grado reflejadas en las historias clínicas, y los protocolos de tratamiento, representados en número y porcentajes. 34 Tabla 10. Toxicidades más frecuentes en el uso de pemetrexed. TOXICIDAD CIS-PEM (No. 28) % CARBO-PEM (No. 16) % PEM (No. 9) % G1: 6 G1: 21% G1: 4 G1: 25% G1: 2 G1: 22% Mucositis G2: 1 G2: 4% G2: 2 G2: 13% - - G1: 14 G1: 50% G1: 6 G1: 38% G1: 6 G1: 67% Astenia G2: 4 G2: 14% G2: 2 G2: 13% G2: 2 G2: 22% - - G3: 1 G3: 6% - - Edema G1: 3 G1: 11% G1: 3 G1: 19% G1: 1 G1: 11% G1: 2 G1: 7% - - G1: 1 G1: 11% Epigastralgia G2: 2 G2: 7% G2: 1 G2: 6% - - G1: 6 G1: 21% G1: 2 G1: 13% G1:5 G1: 56% Náuseas G2: 2 G2: 7% G2: 1 G2: 6% - - - - G1: 4 G1: 25% G1: 3 G1: 33% Anorexia G2: 2 G2: 7% G2: 1 G2: 6% - - Estreñimiento G1: 3 G1: 11% - - G1: 2 G1: 22% Vómitos G1: 3 G1: 11% G1: 1 G1: 6% G1: 1 G1: 11% De todas las toxicidades que se estudiaron, aquí se muestran las que aparecieron con más frecuencia en la hoja de evolución del paciente oncológico, dejando a un lado las toxicidades hematológicas inherentes al tratamiento quimioterápico intravenoso, ya que al actuar sobre las células que están en división, la médula ósea es especialmente sensible. Entre las toxicidades extrahematológicas, destaca en primer lugar, la astenia, observándose en un 50% de los pacientes en tratamiento combinado con cisplatino. Le sigue un 67% de los pacientes con pemetrexed en monoterapia, y finalmente, un 38% de los pacientes que combinaban pemetrexed con carboplatino. Sin embargo, aún siendo este porcentaje el más pequeño, pudo encontrarse un paciente con astenia grado 3 dentro de este último esquema. Cabe destacar, además, la mucositis y la anorexia apreciadas en gran cantidad de pacientes, correspondiéndose al 25% de ellos en esquema carboplatino-pemetrexed. Se encontraron toxicidades grado 2 en epigastralgia, naúseas y anorexia en pacientes tratados con cisplatino-pemetrexed. Entre las toxicidades destacadas en el estudio de Villanueva-Herrainz y cols., se encontraban: astenia (34,1%), neurotoxicidad (parestesias en extremidades y dolores musculares) (18,2%) e intolerancia gastrointestinal (9,1%). La astenia y la toxicidad gastrointestinal se ven confirmadas como toxicidades asociadas a pemetrexed en nuestro estudio. La neurotoxicidad apareció en algunos pacientes pero no fue representativa, apareció con menos frecuencia y gravedad que otras, las reflejadas arriba en la tabla 10. Un estudio realizado recientemente, 35 respalda la respuesta de nuestros pacientes, en él tampoco se observó la neurotoxicidad como efecto adverso de pemetrexed. Lo que si se vio es que las náuseas aparecían con bastante frecuencia y en grado >3, en un 62,3% de los pacientes. El estreñimiento, también fue destacado, encontrándose en un 40% de los casos (Karayama y cols., 2016). Otros estudios coinciden además con nuestros resultados, en que el afecto adverso grado 3 con una de las mayores prevalencias es la astenia, así como las náuseas, que con frecuencia aparecen como efecto adverso importante para pemetrexed (Weiss y cols., 2016). 4.5. Limitaciones A pesar de los buenos resultados obtenidos, que apoyan estudios previos vinculados al uso del fármaco en el CPNM con vista clínica, la principal limitación encontrada es que se trata de un estudio retrospectivo en el que no existe un grupo control para comparar con otros tratamientos en los que no se encuentre incluido pemetrexed y, por tanto, no se puede llegar a conclusiones definitivas respecto a los factores pronósticos de la supervivencia. Además, el número de pacientes es reducido y, al clasificarlos, los grupos no son homogéneos, por lo que los resultados observados deben analizarse teniendo en cuenta esto. Por otro lado, al evaluar la adherencia a un protocolo concreto, específico de un área pequeña y muy localizado geográficamente, así como de muy reciente aprobación, no pudimos comparar nuestro objetivo principal con otros estudios. No obstante, y a pesar de encontrarnos con estas dificultades, el presente estudio nos proporciona información útil acerca de la prescripción y utilización de pemetrexed en la práctica clínica habitual. 5. CONCLUSIONES Más de la mitad de los pacientes que se estudiaron (52,83%) no cumplían todos los requisitos para estar en tratamiento con pemetrexed en alguna de sus líneas, por tanto, el especialista en oncología y todos los profesionales relacionados con el campo, necesitan ajustarse todavía a ese protocolo regional de reciente aprobación. En futuros estudios, sería adecuado realizar una encuesta a los médicos para conocer la importancia que dan a la estandarización en la prestación de servicios de salud y la participación en el proceso de implementación de los protocolos, así como el grado de aplicación y sus motivos. 36 El citostático pemetrexed se administra sobre todo a pacientes con CPNM en estadio IV con la enfermedad avanzada y metastásica, en régimen paliativo y cuando el paciente cuenta con un ECOG bajo de 0-1, validando los resultados de otros estudios. La SLP con pemetrexed en monoterapia es corta, pero aún así se encuentra por encima de restantes esquemas en combinación, por lo que habrá que estudiar/valorar si es el esquema que debería aplicarse habitualmente si nada lo contraindica. Pemetrexed resultó ser un fármaco bastante seguro, encontrándose baja incidencia de efectos adversos y bajo porcentaje de gravedad. Aún así, es importante conocer los efectos secundarios vinculados exclusivamente a él y que no se confundan con los vinculados a los platinos. De esta manera podemos controlar la dosificación del fármaco en cada ciclo de quimioterapia, que permita tener un buen control sintomático y una mayor calidad de vida. 6. BIBLIOGRAFÍA Agencia Europea del Medicamento (EMA). Ficha técnica o resumen de las características del producto de ALIMTA 500 mg polvo para concentrado para solución para perfusión. Francia: Lilly France S.A.S; 2009. Serie de Informes Técnicos. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR__Product_Information/human/ 000564/WC500025611.pdf Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC). Informe Globocan 2012. France; 2012. Disponible en: http://globocan.iarc.fr American Cancer Society, ACS (Sociedad Americana del Cancer). Cáncer de pulmón no microcítico (células no pequeñas). Atlanta; 2008. [En línea]. [Consultado en Marzo 2016]. 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