Aptitud terapéutica ante la leucoplasia verrucosa proliferativa oral

FACULTAD DE ODONTOLOGÍA DEPARTAMENTO DE ESTOMATOLOGÍA APTITUD TERAPÉUTICA ANTE LA LEUCOPLASIA VERRUCOSA PROLIFERATIVA ORAL TRABAJO FIN DE GRADO AUTORA: CARLA ALEJANDRA RODRIGUEZ GUZMÁN TUTOR: ÁNGEL MARTINEZ – SAHUQUILLO MÁRQUEZ 24 DE MAYO DE 2016 AGRADECIMIENTOS Finalizo mi Graduado en Odontología con el Trabajo de Fin de Grado. Todo el proceso de formación durante estos cinco años se lo debo a muchas personas a las que me gustaría dedicar unas palabras de agradecimiento. En primer lugar, a mi familia, en concreto a mis padres, Manuel Rodríguez Rodríguez y Trinidad Guzmán Núñez, los cuáles me han apoyado estos años y me han transmitido fuerza para poder luchar cada día hasta conseguir mi meta. En segundo lugar, al Doctor Ángel Martínez-Sahuquillo Márquez por su labor tutorial durante la elaboración de este proyecto y que me ha motivado y ayudado enormemente a materializar este trabajo. En tercer lugar, a mis amigos, a los de siempre y a los que he conocido estos años con los que he pasado tantas horas y tanto me han aportado. Gracias a todos por haberme acompañado en mí camino. ÍNDICE 1. Introducción………………………………………………………………… 2 1.1. Concepto………………………………………………………………… 2 1.2. Epidemiología…………………………………………………………… 3 1.3. Etiología………………………………………………………………… 3 1.4. Hallazgos clínicos……………………………………………………… 4 1.5. Hallazgos microscópicos………………………………………………… 5 1.6. Diagnóstico……………………………………………………………… 6 1.7. Diagnóstico diferencial……..…………………………………………… 8 1.8. Tratamiento……………………………………………………………… 8 1.9. Pronóstico……………………………………………………………… 8 2. Planteamiento del problema……………………………………………… 9 3. Material y método…………………………………………………………… 10 4. Resultados de la revisión…………………………………………………… 14 5. Discusión…………………………………………………………………… 18 5.1 Diagnóstico……………………………………………………………… 18 5.2 Tratamiento……………………………………………………………… 19 5.3 Pronóstico………………………………………………………………… 23 6. Conclusiones………………………………………………………………… 26 7. Bibliografía………………………………………………………………….. 27 8. Abreviaturas………………………………………………………………… 30 Trabajo Fin de Grado Carla Alejandra Rodríguez Guzmán 1 RESUMEN: Introducción: la leucoplasia verrugosa proliferativa (LVP) es una forma poco frecuente, recalcitrante, y con mal pronóstico de la leucoplasia que requiere especial atención debido a su alta tasa de progresión a carcinoma oral de células escamosas (COCE) y el carcinoma verrugoso (CV), de dificil diagnóstico y con tendencia a la multifocalidad y la recidiva. Objetivo: realizar una revisión bibliográfica actualizada sobre la LVP centrándonos en su terapéutica y pronóstico para determinar el manejo adecuado en este tipo de lesiones. Material y métodos: se han realizado búsquedas en las bases de datos Pubmed, Scopus y Chocrane en los últimos cinco años. Resultados y discusión: de la revisión de los catorce artículos utilizados, podemos concluir que los aspectos fundamentales para el diagnóstico es el carácter multifocal y la recidiva de las lesiones, aunque también existen otras características adicionales. No existe tratamiento definitivo, siendo el más empleado la excisión quirúrgica, con un control posterior exhaustivo, siendo necesarias repetidas biopsias a lo largo de la vida del paciente. Se require realizar más estudios en estos pacientes. ABSTRACT: Introduction: oral proliferative verrucous leukoplakia (PVL) is a rare, recalcitrant, and lethal form of leukoplakia that requires special attention because of its high rate of progression to oral squamous cell carcinoma (OSCC) and warty carcinoma (VC), of difficult diagnosis and a tendence to multifocality and relapse. Objetive: to perform an updated literature review of the PVL focusing on its management and prognosis to determine a proper handling. Material and methods: there have been researches in PubMed, Scopus and Chocrane data in the last five years. Results and discussion: from the revision of the fourteen article used, we conclude that the fundamentals for diagnosis is the multifocal character and recurrence of injury, although there are other additional features. There is no definitive treatment, the most used is surgical excision, with an exhaustive subsequent control, being still needed repeated biopsies throughout the patient's life. Further studies are required in these patients. Trabajo Fin de Grado Carla Alejandra Rodríguez Guzmán 2 1. INTRODUCCIÓN 1.1 Concepto. La Organización Mundial de la Salud (OMS) Centro Colaborador para el cáncer oral y precáncer ha descrito la leucoplasia como ―placa blanca con riesgo de transformación maligna‖ (1–4) habiendo excluido otras enfermedades o alteraciones conocidas que no supongan un aumento de riesgo de cáncer‖ (2). La prevalencia de leucoplasia oral se estima entre el 2-5% en todo el mundo y la mayoría de las lesiones siguen un curso benigno. Hay muchas variantes clínicas de leucoplasia oral. Figura1. Una lesión de LVP se ve a la derecha del paladar mucosa, de superficie prominente con múltiples picos (A); LVP en la mucosa yugal derecha más gruesa (b). (9) En 1985, Hansen y col. (11) describen la leucoplasia verrugosa proliferativa (LVP), diferenciándola de la leucoplasia común por sus características (5,6). La OMS ha descrito la LVP como lesión de alto riesgo, con alto potencial de transformación maligna: (1,3) entre el 56,2% y el 74,5% (7) y sin un criterio único patognomónico, sin embargo, tiene un criterio histológico combinado y comportamiento clínico exclusivo. Antes de la descripción por Hansen y col. (11) se denominaba papilomatosis oral (2). La LVP es una forma poco habitual, recalcitrante, y con mal pronóstico de la leucoplasia, que requiere especial atención debido a su alta tasa de progresión a carcinoma oral de células escamosas (COCE) y a carcinoma verrugoso (CV) (6,7). Trabajo Fin de Grado Carla Alejandra Rodríguez Guzmán 3 1.2 Epidemiología La epidemiología de la LVP ha sido estudiada por muchos autores. Hansen y col. (11) informaron de que la mayoría de las pacientes con LVP en su estudio eran del sexo femenino en proporción 4:1 (3,7), con edades comprendidas entre los 27 y los 74 años (media de edad 49 años). Silverman y Gorsky (12) informaron hallazgos similares (2). La edad del paciente promedio ponderado fue 63,9 años (rango, 40-95 años) según Abadie, con un 66,9% de mujeres y un 34,78% fumadores (3,6,7). Aun así no se encontró diferencia estadísticamente significativa entre sexos en relación con la progresión a cáncer (68,6% mujeres) y no progresión a cáncer (75% mujeres; P = 1,0) (7). En cuanto a la raza, no se ha demostrado que haya predilección racial (2). 1.3 Etiología La etiología de la LVP es de origen desconocido, y por ello su diagnóstico es un reto (2,3,8), debido a que los individuos a menudo carecen de los factores de riesgo que habitualmente son asociados con la leucoplasia oral y carcinoma (3,7). El papel del tabaco en las lesiones LVP no es consistente, ya que estas lesiones se pueden ver en los fumadores y no fumadores. El porcentaje de fumadores oscila entre el 31 y 62% en los estudios realizados (1–4), siendo el consumo de tabaco es similar entre los grupos de progresión del cáncer y grupos de no progresión (30% vs 31,8%, respectivamente; p = 1,0) (5,7). El papel del alcohol en la LVP tampoco ha sido vinculado como factor de riesgo (3,4). Aproximadamente el 17% de los pacientes con LVP evaluados por Campisi y col. (13) habían consumido alcohol (2,5). Se ha sugerido una asociación entre la LVP y el Virus del Papiloma Humano (VPH). Autores como Campisi y col. (13) y Palefsky y col. (14) encontraron una asociación del 25-89% (1,7) de las lesiones de LVP, evaluando principalmente el VPH 15-16, mientras que estudios posteriores (7) como los de Fettig y col. (15) y Bagán y col. (16) no pudieron establecer ninguna asociación entre VPH y LVP (2–5). Trabajo Fin de Grado Carla Alejandra Rodríguez Guzmán 4 Existe evidencia de que el virus de Epstein-Barr (VEB) puede tener relación en algunos casos de LVP, (2) pero aun así no puede vincularse como factor de riesgo (3,4). Especies de Cándida han sido identificadas en la mayoría de los casos de LVP investigados por Marx y col. (17), aunque ello puede deberse a que la morfología de la superficie áspera y acanalada de la LVP favorece el atrapamiento de los organismos cándida (2). Se han identificado también aberraciones de genes específicos y sobreexpresión de la telomerasa en los casos de LVP, aunque se sabe poco acerca de la aplicabilidad y la importancia de estos marcadores moleculares en las lesiones de carcinomas por LVP (2). Lee y col. (18) y Batsakis y col. (19) demostraron una mayor tasa de progresión de cáncer en pacientes con leucoplasia oral demostrando la sobreexpresión de p53 (1,7). Ésta se encuentra con frecuencia en los tumores p-scca (carcinoma de células escamosas derivado de la LVP), lo que nos lleva a creer que la sobreexpresión de p53 puede ser un factor que contribuye a la naturaleza multifocal de la LVP (1). También se ha propuesto el papel de la inmunidad debilitada / paciente comprometido y LVP (2,9), siendo más prevalente pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (9). 1.4 Hallazgos clínicos En sus primeras fases clínicas, la LVP puede presentarse como una hiperqueratosis focal, que puede ser fácilmente confundida con la leucoplasia convencional (2,3). Con el tiempo, se pueden observar lesiones similares adicionales, que aparecen rodeando la lesión (2). Inicialmente, la LVP se presenta a menudo como una lesión superficie plana y blanca, áspera, granulada o verrugosa (2,6), difusa y homogénea (7). Sin embargo, las lesiones pueden ser a veces eritematosa en lugar de blancas (2,3,6,8) y gradualmente se hacen exofíticas (7,8). Trabajo Fin de Grado Carla Alejandra Rodríguez Guzmán 5 La progresión de las LVP tiende a seguir a 4 fases clínicas generales:  la presentación temprana localizada;  la expansión geográfica con el tiempo;  el desarrollo de una apariencia verrugosa;  el desarrollo de cáncer (2–4). Aunque la mayoría de las lesiones iniciales son asintomáticas, el dolor a veces puede estar presente. La evidencia clínica de ulceración e induración de la LVP puede indicar la posibilidad de transformación maligna (2). La LVP puede afectar a cualquier superficie de la mucosa oral y con frecuencia es bilateral. La enfermedad implica predominantemente a la mucosa bucal y la lengua (3,7). Algunos investigadores opinan que la encía (52%) y la mucosa alveolar (50%) son las zonas más frecuentemente implicadas (2,7). Bagán y col. (16) encontraron una mayor tasa de participación de la encía mandibular (86,7%) en comparación con el maxilar superior (76,7%) y señalan la mucosa bucal como el segundo sitio más común (5,7). 1.5 Hallazgos microscópicos Al observar las lesiones al microscopio, la LVP presenta un espectro de hallazgos histológicos que van de benigno a maligno. Hansen y col. (11) proponen un sistema de clasificación microscópico para LVP usando una escala de 1 a 10 (7) para definir la gravedad de los cambios celulares:  Grado 0: mucosa normal;  Grado 2: leucoplasia clínicamente homogénea;  Grado 4: hiperplasia verrugosa;  Grado 6: carcinoma verrugoso;  Grado 8: carcinoma de células escamosas papilar;  Grado 10: carcinoma de células escamosas pobremente diferenciados (2,9). Trabajo Fin de Grado Carla Alejandra Rodríguez Guzmán 12 En la segunda búsqueda utilizamos como criterio: ―(oral OR mouth) AND verrucous AND proliferative AND (leukoplakia OR queratosis) AND prognosis‖ Obteniéndose en Pubmed un total de 16 resultados sin aplicar ningún tipo de filtro. Establecemos limitaciones generales, acotando los resultados a los últimos 5 años, estudios realizados en humanos y seleccionando como idiomas Inglés o Español, obteniéndose 3 resultados, los cuales ya los habíamos encontrado en nuestra anterior búsqueda. En Scopus obtuvimos 12 artículos. Al aplicar los criterios de exclusión obtuvimos 3, de los cuales utilizamos 1. En Chocrane no se obtuvieron resultados con esta estrategia de búsqueda. BUSQUEDA EN PUBMED Encontrados (Sin aplicar / aplicando criterios de exclusión) Seleccionados (oral OR mouth) AND verrucous AND proliferative AND (leukoplakia OR queratosis) AND (treatment OR therapy OR therapeutics) 1. AND Review 2. AND Case Reports 3. AND Systematic Review 4. AND Comparative Study 5. AND English abstract 6. AND Research Support 7. AND Letter 16 3 4 0 2 3 4 0 3 2 1 0 0 0 0 0 3 2 1 0 2 3 4 0 BÚSQUEDA EN SCOPUS 12 3 1 Tabla 3. Resultados de la segunda búsqueda. Trabajo Fin de Grado Carla Alejandra Rodríguez Guzmán 13 En la tercera búsqueda utilizamos como criterio: ―(oral OR mouth) AND verrucous AND proliferative AND (leukoplakia OR queratosis) AND diagnosis‖ Obteniéndose en Pubmed un total de 87 resultados sin aplicar ningún tipo de filtro. Establecemos limitaciones generales, acotando los resultados a los últimos 5 años, estudios realizados en humanos y seleccionando como idiomas Inglés o Español, obteniéndose 21 resultados, los cuales 11 ya habíamos encontrado en nuestra anterior búsqueda. Utilizamos 10 artículos. En Scopus encontramos 52 resultados. Al aplicar los criterios de exclusión el resultado fue de 22 artículos, de los cuales utilizamos 9, aunque estos artículos ya lo habíamos encontrado en Pubmed. En Chocrane no obtuvimos resultados con esta estrategia de búsqueda. BUSQUEDA EN PUBMED Encontrados (Sin aplicar / aplicando criterios de exclusión) Seleccionados (oral OR mouth) AND verrucous AND proliferative AND (leukoplakia OR queratosis) AND (treatment OR therapy OR therapeutics) 1. AND Review 2. AND Case Reports 3. AND Systematic Review 4. AND Comparative Study 5. AND English abstract 6. AND Research Support 7. AND Letter 87 16 25 4 4 6 12 0 21 9 4 3 2 0 2 0 10 7 2 1 0 0 0 0 BÚSQUEDA EN SCOPUS 52 22 9 Tabla 4. Resultados de la tercera búsqueda. Trabajo Fin de Grado Carla Alejandra Rodríguez Guzmán 14 4. RESULTADOS DE LA REVISIÓN Parashar P. Proliferative verrucous leukoplakia: An elusive disorder. J Evid Based Dent Pract [Internet]. Elsevier Inc; 2014;14(SUPPL.):147–53.e1. En este artículo se destaca el papel esencial de los profesionales de la salud de realizar exámenes intraorales, siendo conscientes de que la LPV es una forma distinta y poco común de leucoplasia oral multifocal, de la que se sabe poco sobre su etiopatogénesis y no hay modalidad de tratamiento específico eficaz. Debido a su alto potencial de recurrencia y progresión para el carcinoma de células escamosas, todas las lesiones recurrentes blancas y multifocales de la cavidad oral deben ser vistas con sospecha. Abadie WM, Partington EJ, Fowler CB, Schmalbach CE. Optimal Management of Proliferative Verrucous Leukoplakia: A Systematic Review of the Literature. Otolaryngol Head Neck Surg [Internet]. 2015;0194599815586779 Este artículo nos recalca que la leucoplasia verrugosa proliferativa es una forma rara de leucoplasia con una alta tasa de transformación maligna. Se requiere una alta sospecha clínica, para incluir un tiempo de un seguimiento cercano y repetidas biopsias por un profesional de la salud bien versado en el carcinoma oral. Aguirre-Urizar JM. Proliferative multifocal leukoplakia better name that proliferative verrucous leukoplakia. World J Surg Oncol [Internet]. BioMed Central Ltd; 2011;9(1):122. Esta propone el nombre de "Leucoplasia proliferativa multifocal" en lugar de ―leucoplasia verrucosa proliferativa‖ con el objetivo de reducir el infradiagnóstico de esta enfermedad, mejorar el diagnóstico precoz, tratar de hacer una terapia temprana y control y evitar su transformación maligna. Akrish S, Ben-Izhak O, Sabo E, Rachmiel A. Oral squamous cell carcinoma associated with proliferative verrucous leukoplakia compared with conventional squamous cell carcinoma—a clinical, histologic and immunohistochemical study. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol [Internet]. Elsevier Inc.; 2015;119(3):318–25. El objetivo de este estudio es documentar y comparar las características del carcinoma que surgen en los pacientes con LVP (p-scca) con las del carcinoma de células escamosas convencional (c-scca) con el fin de determinar si p-scca debe ser categorizada como una entidad clínica independiente. P-scca, presenta mejores factores pronósticos y mejores tasas de supervivencia. Los resultados sugieren que el p-scca puede representar una entidad distinta Trabajo Fin de Grado Carla Alejandra Rodríguez Guzmán 15 Ge L, Wu Y, Wu L, Zhang L, Xie B, Zeng X, et al. Case report of rapidly progressive proliferative verrucous leukoplakia and a proposal for aetiology in mainland China. World J Surg Oncol [Internet]. BioMed Central Ltd; 2011;9(1):26. En este caso control se describe un caso de progresión rápida, que tiene transformación maligna en un corto período de tiempo. Además, la etiología de la LVP se discute y la inmunidad se propone como la causa posible. El estado inmunológico, merece un examen por su contribución a la etiología de la LVP. Gillenwater AM, Vigneswaran N, Fatani H, Saintigny P, El-Naggar AK. Proliferative Verrucous Leukoplakia (PVL): A Review of an Elusive Pathologic Entity! Adv Anat Pathol [Internet]. 2013;20(6):416–23. El artículo nos concluye que el diagnóstico de la LVP sólo puede lograrse a través de la observación clínica de las lesiones que en el tiempo evolucionan a carcinoma verrugoso y a carcinoma escamoso o convencional. Se presenta una breve vista de las características biológicas y clinicopatológicas de LPV y discute su diagnóstico, diagnóstico diferencial y manejo. Kharma MY, Tarakji B. Current evidence in diagnosis and treatment of proliferative verrucous leukoplakia. Ann Saudi Med. 2012;32(4):412–4. Este artículo nos dice que la LVP es una lesión bucal persistente y progresiva que requiere tratamiento temprano y agresivo para aumentar las posibilidades de un resultado favorable. El diagnóstico temprano se recomienda, así como un consenso sobre los criterios de diagnóstico, lo que mejore enfoques terapéuticos. Ann M. Gillenwater, MD, Nadarajah Vigneswaran, DMD, Hanadi Fatani, MD, Pierre Saintigny, MD, Adel K. El-Naggar, M. Proliferative verrucous leukoplakia: Recognition and differentiation from conventional leukoplakia and mimic. Wiley Online Library. DOI 10.1002/hed.23505 Este artículo nos indica que la identificación de pacientes con LVP sólo se puede lograr a través de la observación clínica aguda de la progresión macroscópica e histológica temporal en pacientes con carcinoma de células escamosas. Presenta la visión actual de las características clínico-patológicas y biológicas de LVP y se discute su diagnóstico, diagnóstico diferencial y manejo. Pentenero M, Meleti M, Vescovi P, Gandolfo S. Oral proliferative verrucous leucoplakia: Are there particular features for such an ambiguous entity? A systematic review. Br J Dermatol. 2014;170(5):1039–47. Trabajo Fin de Grado Carla Alejandra Rodríguez Guzmán 16 Esta revisión de la literatura tiene como objetivo recopilar la evidencia disponible sobre los siguientes temas: datos demográficos del paciente, etiología, localización, lesión potencial maligno, la ubicación y características histopatológicas de las lesiones transformadas, las tasas de supervivencia específica de la enfermedad y la respuesta al tratamiento. Los datos recuperados se fusionaron y se realizó un análisis descriptivo. Los resultados demuestran que PVL tiene características particulares. Carrard VC, Brouns EREA, Waal I Van Der. Proliferative verrucous leukoplakia ; a critical appraisal of the diagnostic criteria. 2013;18(3):411–3. En este artículo se hace la propuesta de exigir la participación de más de dos subsitios orales, un tamaño de las zonas leucoplásicas de al menos 3 centímetros, y un período bien documentado de al menos cinco años de evolución de la enfermedad que se caracteriza por la difusión y la aparición de una o más recurrencias en un área previamente tratada. García-chías B, Cruz LC La, Cerero-lapiedra R. Diagnostic criteria in proliferative verrucous leukoplakia : Evaluation. 2014;19(4). Este artículo trata de comprobar la validez de los criterios mayores y menores que se han propuesto, modificando los de Cerero-La piedra. Estos criterios son aplicados a 116 casos de pacientes.Y se calcula la sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo. Vecchio A Del, Palaia G, Tenore G, Russo N, Romeo U. The photodynamical treatment of oral verrucous proliferative leukoplakia . Case report at 18 months follow up. 2013;13–4. Se trata de un caso clínico donde se trata la LVP con terapia fotodinámica. Al cabo de cinco sesiones de láser diodo y ácido 5-aminolaevulinico como fotosensibilizador la lesión desaparece. Se lleva a cabo un control del paciente cada tres meses hasta los dieciocho meses en el cual no se haya ninguna recidiva. Romeo U, Russo N, Palaia G, Tenore G, Vecchio A Del. Case report Oral proliferative verrucous leukoplakia treated with the photodynamic therapy : a case report. 2014;(2):77–80. En este caso clínico también se trata la LVP con terapia fotodinámica: láser diodo y ácido-5-aminolaevulinico como fotsensibilizador. Tras cuatro sesiones la lesión desaparece. Siguiendo el caso una vez al mes durante doce meses no se encuentran recidivas y la mucosa oral está intacta. Trabajo Fin de Grado Carla Alejandra Rodríguez Guzmán 17 Poveda-roda R, Bagán J V, Jiménez-soriano Y. Retinoids and proliferative verrucous leukoplakia ( PVL ). A preliminary study. 2010;15(1). Este estudio se ha realizado mediante la observación de la evolución de la LVP en diecisiete pacientes que fueron tratados con retinoides de forma tópica o de forma sistémica sistémica, así como los beneficios, perjuicos y reacciones admersas durante un tiempo determinado. No es concluyente, ya que sólo se obtuvieron siete mejoras y serias reacciones adversas. Chainani-Wu N1, Purnell DM, Silverman S Jr. A case report of conservative management of extensive proliferative verrucous leukoplakia using a carbon dioxide laser. Photomed Laser Surg. 2013 Apr;31(4):183-7 Se trata de un caso control donde se trata y se sigue a un paciente con LVP y carcinoma invasivo superficial con láser diodo mediante excisión y evaporación. La morbilidad del paciente se ve mejorada a lo largo de doce años, siendo un tratamiento conservador que no interfiere en la calidad de vida del paciente. Qaisi M, Vorrasi J, Lubek J, Ord R. Multiple primary squamous cell carcinomas of the oral cavity. J Oral Maxillofac Surg [Internet]. Elsevier Inc; 2014;72(8):1511–6 Esta revisión bibliográfica concluye La incidencia de COCE parece implicar con mayor frecuencia a mujeres de raza blanca y sin factores de riesgo. La encía parece ser el sitio principal más comúnmente implicado. La observación y el tratamiento temprano parecen mejorar el pronóstico y la supervivencia de estos pacientes. Se han encontrado metástasis cervicales y desarrollado más de cuatro carcinomas primarios por LVP. Tabla 5. Resultados de la revisión Trabajo Fin de Grado Carla Alejandra Rodríguez Guzmán 18 5. DISCUSIÓN La LVP hoy en día sigue siendo una patología incurable. A pesar de utilizar diferentes tratamientos con el fin de eliminar estas lesiones los resultados no son exitosos. La mayoría de los artículos revisados hacen referencia a los criterios diagnósticos y al tratamiento precoz para poder diagnosticar la LVP lo antes posible y evitar que ésta avance. Por ello, es interesante tener establecidos unos criterios diagnósticos de LVP fiables para poder tratarlo de forma temprana de manera que el pronóstico sea lo más favorable posible para el paciente. 5.1 Diagnóstico García-Chías y col. (23) basándose en los criterios de diagnóstico propuestos por Cerero-Lapiedra, establecieron unos criterios diagnósticos mayores y menores. Se requiere que las lesiones de sospecha cumplan estos criterios diagnósticos específicos: (2,6). Los criterios mayores son los siguientes: a. Una lesión de leucoplasia con más de dos sitios diferentes, por lo general la encía, la cresta alveolar y el paladar. b. La presencia de una zona verrugosa. c. La extensión o reabsorción de las lesiones durante el desarrollo de la enfermedad. d. La recurrencia en un área previamente tratada. e. Desde un punto de vista histopatológico, encontrar desde simples hiperqueratosis epiteliales a hiperplasia verrugosa, carcinoma verrugoso o carcinoma de células escamosas, in situ o infiltrante. Los criterios menores son los siguientes: a. Una lesión leucoplasia oral que ocupa al menos 3 cm al agregar todas las zonas afectadas. b. La paciente es una mujer. c. El paciente (varón o mujer) no fuma. d. La evolución de la enfermedad durante más de 5 años. Trabajo Fin de Grado Carla Alejandra Rodríguez Guzmán 19 Con el fin de establecer el diagnóstico de la LVP, se sugirió que dos de las siguientes combinaciones tienen que existir:  Tres criterios mayores (siendo ―e‖ entre ellos)  O bien dos criterios mayores (siendo ―e‖ entre ellos) más dos criterios menores (6). Este conjunto de criterios de diagnóstico no se ha utilizado y evaluado en series de casos, y por lo tanto no sabemos aún su verdadera utilidad y eficacia (23) 5.2 Tratamiento En la LVP, debido a la falta de una visión adecuada en la etiopatogenia de esta enfermedad, hay una falta de consenso en cuanto a que los protocolos de tratamiento adecuados (3,8). Una vez diagnosticada la LVP, debe emprenderse un tratamiento activo (9). Todos los tratamientos quirúrgicos conservadores no han tenido éxito (4). Los tratamientos que se han empleado son los siguientes: o Excisión quirúrgica El tratamiento convencional de la LVP es la excisión quirúrgica, utilizado en la mayoría los casos (7), aunque la extirpación total de las lesiones es complicada debido a la localización múltiple de la LVP (2). Se prefiere esta opción de tratamiento porque permite la evaluación microscópica (7). A menudo, con fines oncológicos, se extirpa la lesión con dos cm de margen de seguridad. Esto a menudo conduce a un defecto grande que requiere reconstrucción para ayudar a aliviar problemas como cicatrices, trismo, disfagia y microstomía (29). Los pacientes con LVP necesitan controles de seguimiento mediante múltiples biopsias a lo largo del tiempo para identificar el estado histológico de este trastorno progresivo (2,7). Hansen y col. (11) estudiaron 30 pacientes con LVP durante un periodo de seguimiento que osciló entre 1 y 20 años con lo que concluyeron que los pacientes Trabajo Fin de Grado Carla Alejandra Rodríguez Guzmán 20 requieren entre 3 y 89 biopsias diagnósticas adicionales, con un promedio de 14,2 biopsias por paciente en la fase de seguimiento(2). Según Abadie requieren un promedio de 9 biopsias (7). o Antivirales Debido al polémico papel del VPH como causa de la LVP el tratamiento con antivirales ha sido juzgado (2). Femiano y col. (22) persiguieron un estudio en el que se trataron mitad de una muestra de las lesiones de LVP VPH positivas con la cirugía solamente, y la otra mitad de las lesiones de LVP VPH positivas con cirugía y metisoprinol, un fármaco inmunomodulador con actividad antiviral contra el VPH. Los resultados de su estudio mostraron que la tasa de recurrencia de las lesiones LVP tratados con terapia combinada (que incluyó cirugía y metisoprinol) fue mucho menor en comparación con aquellas lesiones tratadas con cirugía sola. El período de seguimiento de estos pacientes fue de 18 meses (2). En el futuro, anticuerpos anti-VPH, anticuerpos anti-TGF, y estrategias de gestión pro-apoptóticos puede ser consideradas como tratamiento (10). o Tratamientos farmacológicos Se han propuesto diferentes tratamientos farmacológicos para la LVP. El tratamiento con fluconazol durante dos meses y la suspensión oral de nistatina, ha sido recomendado como tratamiento para la LVP. Sin embargo, este protocolo de tratamiento es básicamente empírico (2). Los inhibidores de los retinoides, la vitamina A, los antioxidantes, y la ciclooxigenasa (COX-2) se han investigado sin resultados claros (7). El b-caroteno también ha demostrado mejoría clínica en pacientes con leucoplasia oral, y los niveles séricos más altos estuvieron asociados con un menor riesgo de leucoplasia (7). Trabajo Fin de Grado Carla Alejandra Rodríguez Guzmán 21 Los tratamientos tópicos no han tenido efecto positivo (9). La terapia con vitamina tópica no ha demostrado ser beneficiosa (10). o Retinoides El uso de retinoides de forma tópica o sistémica se ha empleado como tratamiento de la LVP. Poveda-Roda y col. (27) siguieron la evolución de 17 pacientes que trataron con retinoides. Doce de ellos recibieron tratamiento sistémico empleando 1-2 mg/kg/día de ácido 13-cis-retinoico, viéndose la LVP mejorada en seis de los casos, sin cambios en uno de ellos y empeorado en el resto. En cinco pacientes se utilizó la forma tópica mediante gel de tretinoína o isotretinoína al 0.05-0.1%, obteniéndose sólo un resultado favorable y sin cambios en el resto. Es relevante la toxicidad de éste producto, ya que se han observado muchos efectos adversos en su utilización sistémica, tales como: queilitis, descamación, prurito, alopecia, rinitis, e incluso sangrado rectal, calambre de las extremidades y crisis asmática. Los autores concluyen que es necesario realizar más estudios experimentales antes de indicar o contraindicar el uso de los retinoides. o Tratamiento con láser La ablación con láser no es considerada una forma ideal de tratamiento debido a que se asocia con un ritmo rápido y alto de recurrencia (2,3). Además, algunos investigadores que han experimentado con el uso láseres (CO2 y Nd: YAG) para el tratamiento de la LVP, han llegado a la conclusión de que el potencial de recurrencia mediante ablación con láser es similar a la biopsia con bisturí. La rápida recurrencia de la LVP después de la ablación con láser probablemente está relacionado con la falta de control preciso de la profundidad del láser, que puede dejar capas del epitelio involucrados sin eliminar (2,10). Sin embargo, autores como Chainani-Wu y col. Utilizaron el láser diodo en un caso de LVP con carcinoma invasivo superficial cuando el paciente se negó a la glosectomía completa. Se realizaron tanto excisiones como vaporizaciones láser. Este enfoque dio Trabajo Fin de Grado Carla Alejandra Rodríguez Guzmán 28 mainland China. World J Surg Oncol [Internet]. BioMed Central Ltd; 2011;9(1):26. 10. Kharma MY, Tarakji B. Current evidence in diagnosis and treatment of proliferative verrucous leukoplakia. Ann Saudi Med. 2012;32(4):412–4. 11. Hansen LS, Olson JA, Silverman S Jr. Proliferative verrucous leukoplakia. A long-term study of thirty patients. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1985 Sep;60(3):285-98. 12. Silverman S Jr, Gorsky M. 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