Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente

DOCTORADO EN BIOLOGÍA MOLECULAR, BIOMEDICINA E INVESTIGACIÓN CLÍNICA TESIS DOCTORAL FACTORES QUE INFLUYEN EN LA SUPERVIVENCIA DEL RECEPTOR DEL RETRASPLANTE HEPÁTICO URGENTE MARÍA JOSEFA CUEVAS LÓPEZ Julio de 2024 Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 2 Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 3 UNIVERSIDAD DE SEVILLA DEPARTAMENTO DE CIRUGÍA FACTORES QUE INFLUYEN EN LA SUPERVIVENCIA DEL RECEPTOR DEL RETRASPLANTE HEPÁTICO URGENTE TESIS DOCTORAL MARÍA JOSEFA CUEVAS LÓPEZ DIRECTORES CARMEN BERNAL BELLIDO MIGUEL ÁNGEL GÓMEZ BRAVO TUTOR FRANCISCO JAVIER PADILLO RUIZ Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 4 Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 5 Dª. CARMEN BERNAL BELLIDO, Doctora en Medicina y facultativo especialista de área de la Unidad de Cirugía Hepatobiliopancreática y Trasplante Hepático del Servicio de Cirugía General y Digestiva del Hospital Universitario Virgen del Rocío de Sevilla. D. MIGUEL ÁNGEL GÓMEZ BRAVO, Profesor titular de la Facultad de Medicina de Sevilla, Doctor en Medicina y facultativo especialista de área de la Unidad de Cirugía Hepatobiliopancreática y Trasplante Hepático del Servicio de Cirugía General y Digestiva del Hospital Universitario Virgen del Rocío de Sevilla. D. FRANCISCO JAVIER PADILLO RUIZ, Catedrático de Cirugía de la Universidad de Sevilla, Doctor en Medicina y Jefe de Servicio de Cirugía General y Digestiva del Hospital Universitario Virgen del Rocío de Sevilla. CERTIFICAN que el trabajo de investigación titulado “FACTORES QUE INFLUYEN EN LA SUPERVIVENCIA DEL RECEPTOR DEL RETRASPLANTE HEPÁTICO URGENTE” ha sido realizado bajo su supervisión por Dª. MARÍA JOSEFA CUEVAS LÓPEZ, graduada en Medicina por la Facultad de Medicina de la Universidad de Granada, y que reúne las condiciones necesarias para optar al grado de Doctor por la Universidad de Sevilla. En Sevilla, a 9 de Julio de 2024. Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 6 I. AGRADECIMIENTOS A mi familia, por creer siempre lo mejor de mí. A Romeo, por recordarme el lado bueno de las cosas. A mis directores, Carmen Bernal y Miguel Ángel Gómez, por sus ánimos y consejos. A Javier Padillo, por instarme a continuar trabajando. A la unidad de Cirugía Hepatobiliopancreática y Trasplante Hepático del Hospital Universitario Virgen del Rocío, por haberme enseñado tanto. Al Servicio de Cirugía General y del Aparato Digestivo del Hospital Universitario Virgen del Rocío, por hacer el camino verdaderamente agradable. Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 7 Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 8 II. RESUMEN INTRODUCCIÓN El retrasplante hepático urgente (reTHu) es aquel que se indica, de acuerdo a la definición de consenso de la Sociedad Española de Trasplante Hepático, en el plazo de 7 días tras la realización de un trasplante hepático en el que se ha producido la pérdida irreversible de la función del injerto. Pese a que el reTHu se ha asociado con resultados pobres en cuanto a supervivencia, especialmente a corto plazo, aún se desconocen cuáles son los factores que impactan negativamente sobre sus resultados. El objetivo del presente estudio es identificar los factores de riesgo que comprometen la supervivencia del receptor del reTHu. MATERIAL Y MÉTODOS Se lleva a cabo un estudio observacional, descriptivo y retrospectivo sobre los pacientes sometidos a reTHu por parte de una unidad de trasplante hepático española desde 1990 a 2021. Partiendo de esta población, se realiza un segundo estudio comparativo, retrospectivo, de casos y controles, sobre el papel que ejerce el empleo de injertos ideales u óptimos frente a injertos marginales o con criterios expandidos sobre los resultados del reTHu. Las variables analizadas son las demográficas de receptores y donantes, causas del reTHu, las complicaciones y mortalidad derivadas del mismo. Para el análisis estadístico de los datos se empleará el software IBM® SPSS® Statistics 28.0, utilizando el método Kaplan-Meier para el análisis de supervivencia. RESULTADOS Se realizaron 38 reTHu, mayoritariamente en varones (78,9%) con una mediana de edad de 52,2 años. La causa más frecuente de reTHu fue la trombosis de la arteria hepática (63,2%), seguida del fallo primario del injerto (18,4%). En el postoperatorio inmediato, el 29,7% de los receptores precisó al menos una reintervención, el 13,1% desarrolló una complicación biliar y el 15,8% presentó un episodio de rechazo agudo del injerto. El 21.1% de los pacientes falleció en los primeros 3 meses, siendo la causa de mortalidad más importante las infecciones de origen Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 9 bacteriano. La supervivencia de la serie alcanzó el 71, 60 y 51% a 1, 5 y 10 años, respectivamente. En el análisis univariante, el pronóstico vital se vio afectado por factores relativos al receptor, como su edad y comorbilidad, así como por el desarrollo de un fracaso multiorgánico de forma previa al reTHu, siendo éste el único factor de riesgo que se confirmó también en el análisis multivariante. El resto de variables analizadas, tanto quirúrgicas como dependientes del segundo donante, incluyendo la calidad del injerto empleado para el reTHu, no tuvieron repercusión sobre los resultados de la serie. CONCLUSIONES En nuestra serie, a pesar de que el reTHu cuenta con unas altas tasas de complicaciones y mortalidad perioperatorias, la supervivencia a largo plazo supera los estándares aceptados por las sociedades científicas. Los factores pronósticos más relevantes para el reTHu parecen ser dependientes de la situación clínica del receptor, por lo que el adecuado manejo durante la fase de urgencia cero podría contribuir a mejorar significativamente los resultados. El empleo de injertos marginales es seguro en el reTHu, siempre que se haga una buena selección preoperatoria de los mismos, ofreciendo similares resultados a los obtenidos con donantes ideales. Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 16 5.12.3 Características del segundo donante 127 5.12.4 Variables quirúrgicas del retrasplante hepático urgente 128 5.12.4.1 Donación del segundo injerto hepático 128 5.12.4.2 Implante del segundo injerto hepático 129 5.12.5 Inmunosupresión 129 5.12.6 Complicaciones del retrasplante hepático urgente 130 5.12.6.1 Reintervenciones 130 5.12.6.2 Complicaciones biliares 130 5.12.6.3 Rechazo del injerto hepático 131 5.12.6.4 Mortalidad precoz 131 5.12.6.5 Pérdida del injerto hepático 131 5.12.6.6 Mortalidad tardía 132 5.12.7 Supervivencia del retrasplante hepático urgente con donantes marginales 132 6. DISCUSIÓN 134 6.1 Limitaciones metodológicas 135 6.2 Introducción a la discusión 136 6.3 Características del receptor 138 6.3.1 Edad del receptor 138 6.3.2 Sexo del receptor 138 6.3.3 Grupo sanguíneo del receptor 139 6.3.4 Comorbilidad del receptor 139 6.3.5 Indicación de trasplante hepático 140 6.3.6 Scores pronósticos 141 6.3.7 Causa del retrasplante hepático urgente 142 6.3.8 Situación del receptor durante el periodo de urgencia cero 144 6.4 Características del segundo donante 146 6.4.1 Edad del segundo donante 146 6.4.2 Sexo del segundo donante 148 6.4.3 Grupo sanguíneo del segundo donante 149 6.4.4 Índice de masa corporal del segundo donante 151 6.4.5 Comorbilidad del segundo donante 152 6.5 Variables quirúrgicas del retrasplante hepático urgente 153 6.5.1 Donación del segundo injerto hepático 153 6.5.2 Implante del segundo injerto hepático 155 6.6 Inmunosupresión y retrasplante hepático urgente 156 Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 17 6.7 Complicaciones del retrasplante hepático urgente 158 6.7.1 Reintervenciones 158 6.7.2 Complicaciones biliares 160 6.7.3 Rechazo del injerto hepático 161 6.7.4 Mortalidad perioperatoria 162 6.7.5 Recidiva de la enfermedad hepática de base 163 6.7.6 Pérdida del injerto hepático 165 6.7.7 Mortalidad a largo plazo 166 6.8 Periodo temporal de realización del retrasplante hepático urgente 167 6.9 Retrasplante hepático urgente con donantes marginales 173 7. CONCLUSIONES 178 8. BIBLIOGRAFÍA 180 9. ANEXOS 195 9.1 Comité de ética 196 9.2 Consentimiento informado 199 Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 18 1. Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 19 1. INTRODUCCIÓN 1.1 Antecedentes históricos del trasplante hepático El trasplante hepático (TH) es el único tratamiento curativo para los pacientes que sufren una enfermedad hepática en fase terminal o de cirrosis, independientemente de que ésta se haya establecido de forma aguda o crónica. Aunque hoy en día el TH se trata de una práctica común y segura, estando ampliamente extendida en el mundo tras haber demostrado excelentes resultados, sus comienzos no fueron tan alentadores. 1.1.1 Aspectos técnicos del trasplante hepático En 1958, teniendo en cuenta el trasplante renal como precedente exitoso, el doctor Francis Moore describió la técnica quirúrgica del TH, que fue puesta en práctica por primera vez en un perro. Poco después, en 1963, el doctor Thomas Starzl, considerado como el padre del TH, llevó a cabo en Colorado el primer trasplante ortotópico hepático en humanos, en concreto, en una niña de 3 años que murió intraoperatoriamente a causa de una coagulopatía incontrolable. Por desgracia, los dos siguientes TH de su serie tampoco lograron grandes resultados, alcanzando una supervivencia máxima de solo 22 días (1). No obstante, apenas unos años más tarde, en 1967, sus esfuerzos continuados culminaron con la primera serie de TH exitosos del mundo (2). Al margen de los aspectos técnicos del TH, la labor de Starzl en el campo de la investigación clínica permitió que rápidamente se atisbaran los grandes problemas que amenazan la supervivencia tras el trasplante de órganos, como son las infecciones o el rechazo del injerto. 1.1.2 Inmunosupresión La mejoría progresiva de los resultados del TH estuvo íntimamente ligada al desarrollo de diversos fármacos inmunosupresores, que originalmente se comenzaron a emplear en el ámbito del trasplante renal (3). Sin embargo, una vez se constataron los pobres resultados obtenidos con el uso de fármacos tan prometedores como la azatioprina, se comenzó a trabajar en la búsqueda de inmunosupresores orientados específicamente al TH. Para ello, fueron de especial importancia los trabajos realizados por el doctor Roy Calne en Cambridge durante las décadas de los 60 y 70, quién, además de realizar el primer trasplante hepático en Europa en 1968, trabajó identificando y testando fármacos tan importantes como la ciclosporina, que supuso una auténtica revolución clínica (4). Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 20 Otro de los avances científicos más importantes en el campo de la inmunosupresión, fue el empleo de la combinación de los fármacos inmunosupresores “clásicos” de forma conjunta con los corticoesteroides, lo que, tanto en el trasplante hepático como en el renal, demostró reducir drásticamente las tasas de rechazo y, por tanto, las de pérdida del injerto (5). Estos hallazgos permitieron sentar las bases de la inmunosupresión moderna en forma de terapias combinadas con las que se trabaja en la actualidad. Más recientemente, en 1988, aconteció uno de los avances más importantes en el área del trasplante de órganos, que fue el descubrimiento de la molécula de tacrólimus o FK506 por el equipo del doctor Goto en Pittsburg. Dicho fármaco se convertiría en la gran estrella de la inmunosupresión, al demostrar, en modelos animales, mejorar la supervivencia, las tasas de rechazo y la disminución de los efectos adversos respecto a las terapias clásicas (6), posicionándose aún hoy en día, como la base de los principales regímenes inmunosupresores. En la época actual, la investigación en el campo de la inmunosupresión continua siendo un tema candente, gracias al desarrollo de nuevos agentes inmunosupresores, como los inhibidores de la proteína mTOR (mammalian Target of Rapamycin), que buscan sustituir, reducir las dosis o mejorar el perfil de efectos adversos producidos por el empleo de los fármacos más antiguos (7). 1.1.3 Donación y preservación de órganos Al margen de la inmunosupresión, el desarrollo y la expansión de los programas de TH desde sus inicios hasta los modelos que conocemos actualmente no hubiera sido posible sin la estandarización de las técnicas quirúrgicas para la donación y el implante de los injertos, las mejoras anestésicas y tecnológicas, y, especialmente, el desarrollo e implementación de los programas de donación. Para la generalización del TH fue clave el acuñamiento del concepto de muerte encefálica, que fue descrito por primera vez en el “Informe Harvard” en 1968 (8). El desarrollo de esta modalidad de donación permitió incrementar rápidamente las posibilidades de acceso al TH, al verse francamente aumentado el pool de órganos disponibles, que en años anteriores era exclusivamente dependiente de las donaciones en asistolia. Desde ese momento, gracias a la consecución de unos resultados claramente superiores a los de la donación en asistolia, la muerte encefálica se convirtió en la modalidad de donación ideal y la preferida actualmente a nivel mundial, con la Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 21 salvedad de algunos países asiáticos donde la donación en vivo es más popular debido a aspectos éticos y culturales. Paralelamente al éxito de la donación en muerte encefálica, en 1967, el doctor Folkert Belzer ya impulsaba el desarrollo de soluciones de preservación para su aplicación en el proceso del trasplante renal en modelos de experimentación animal (9). Debido a la sencillez del procedimiento y su precio reducido, en los años siguientes se produjo el auge de la preservación estática mediante las soluciones de preservación en frío, que culminó con el desarrollo de la solución de Wisconsin en 1980 (10). También cabe señalar que, ya en esta época, se investigaba acerca de las técnicas de perfusión asistidas por máquinas, comenzando a aparecer trabajos sólidos en este campo en la década de los 90, que tenían en mente la promoción de la donación en asistolia de forma controlada empleando máquinas de perfusión in vivo (11). Si bien los resultados de esta modalidad de donación cada vez se parecen más a los de la donación en muerte encefálica (12), se cree que pueden mejorarse aún más con el empleo adicional de las nuevas máquinas de perfusión ex vivo, que también ofrecen resultados prometedores en este área. 1.2 Indicaciones de trasplante hepático El TH se considerará indicado en situaciones de insuficiencia hepática irreversible, de instauración aguda o crónica, en las que el pronóstico vital del potencial receptor esté comprometido a corto y largo plazo (13). De acuerdo a los datos de la Organización Nacional de Trasplantes (ONT), solo en España se realizaron 1181 TH en adultos [Figura 1] y 81 en población infantil durante el año 2023 [Figura 2] (14). Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 22 Figura 1. TH en adultos en España en 2023 (www.ont.es). Figura 2. TH en edad pediátrica en España en 2023 (www.ont.es). Siendo esquemáticos y atendiendo a la naturaleza clínica de la indicación del TH, podemos distinguir 6 grupos causales del mismo: cirrosis no colestásicas, cirrosis colestásicas, tumores, fallo hepático fulminante, metabolopatías y retrasplantes (15). 1.2.1 Cirrosis no colestásicas Las cirrosis no colestásicas constituyen la causa más importante de TH, suponiendo aproximadamente el 51% de sus indicaciones en los adultos de nuestro medio. Aunque en los exámenes de laboratorio pueden detectarse alteraciones de las enzimas hepáticas (fundamentalmente a expensas de las indicativas de citólisis) y alteraciones de los tiempos de coagulación, en la mayoría de los casos el curso de la enfermedad es asintomático hasta la aparición de las complicaciones propias de la hipertensión portal, que se dan en fases avanzadas de la enfermedad en forma de descompensaciones, como son la ascitis, la encefalopatía hepática, la peritonitis bacteriana espontánea o el sangrado digestivo por varices esofagogástricas. Dentro del término “cirrosis no colestásicas” se agrupan numerosas entidades de etiología y cronología variopintas, cuyo desenlace es común una vez se establece la cirrosis. o Cirrosis alcohólica A pesar de que se ha observado una discreta tendencia al descenso de esta indicación en Europa, la cirrosis alcohólica aún sigue liderando indiscutiblemente las causas de TH en dicha población, tal como han demostrado los datos de la revisión del Huang et al Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 23 sobre las causas de cirrosis a nivel mundial, que aparecen representadas en la Figura 3 (16). Figura 3. Causa predominante de cirrosis hepática según datos registrados a nivel mundial entre 1993 y 2021 según Huang et al (16). En España, el alcoholismo aún es el problema subyacente tras el 38% de los pacientes en lista de espera para TH, lo que es considerado por muchos expertos como un fracaso de las campañas de prevención contra el consumo excesivo de alcohol. Tradicionalmente, esta entidad se ha visto asociada más comúnmente a pacientes varones en torno a los 50 años que mostraban un patrón de ingesta excesiva diaria y crónica de bebidas alcohólicas de baja o moderada graduación. Sin embargo, está por ver el efecto que tendrá sobre el perfil del paciente, el curso de la enfermedad y su pronóstico, el nuevo patrón de consumo en forma de atracones de fin de semana de bebidas de alta graduación que se da con mayor frecuencia en la población más joven. o Cirrosis secundarias a virus hepatotropos Las infecciones por virus hepatotropos pueden cursar de forma asintomática o con un pródromos viral tras el periodo de incubación. En los casos en los que la infección se cronifica, se produce una evolución usualmente lenta hasta la fase de cirrosis, situación que ocurre con mayor frecuencia, hasta en un 70% de los casos, tras la infección por el virus de la hepatitis C (VHC). Ha de tenerse en cuenta, que la VHC supone globalmente la causa de cirrosis asociada a mayor mortalidad, aunque con variaciones geográficas importantes (16). No obstante, si bien hasta hace poco en Europa y, en concreto, en España, la cirrosis por VHC era una indicación casi tan frecuente de TH como lo es la Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 24 cirrosis alcohólica, en la actualidad, gracias a la introducción de fármacos antivirales de gran efectividad para combatir dicho virus, su indicación ha sufrido un fuerte descenso, suponiendo sólo un 7% de los pacientes en lista de espera. Además, la generalización de dichos fármacos también ha propiciado un descenso de la mortalidad asociada al VHC en el periodo de lista de espera para el TH a nivel nacional y global. Por otra parte, la infección aguda por virus de la hepatitis B (VHB), asociada o no con coinfección o sobreinfección por el virus de la hepatitis D (VHD), puede cronificarse hasta en un 30% de los pacientes, conduciendo al desarrollo de cirrosis. Aunque también ha sido una indicación frecuente de TH, se espera un descenso de su presencia en las listas de espera en los próximos años, gracias al estado de vacunación generalizado de la población de los países desarrollados. o Enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA) Aunque su prevalencia es muy dispar a nivel global, desde un 2% en Corea del Sur y Brasil hasta el 18% en Canadá (16), la EHGNA ya constituye la causa de hepatopatía crónica más frecuente tanto en población adulta como pediátrica en España (17). En esta entidad, la presencia de depósitos grasos en el hígado lleva al desarrollo de una hepatitis inflamatoria y a la generación de cicatrices y fibrosis en el parénquima, lo que conduce a la disfunción del órgano. La presencia de enfermos de EHGNA en lista de espera de TH es cada vez mayor y se prevé que continuará en auge en los próximos años debido a la alta prevalencia de obesidad, diabetes mellitus y síndrome metabólico en la población mundial, estimándose por los expertos que la frecuencia de la indicación de TH por esta causa pueda equipararse, e incluso superar, a la de la cirrosis alcohólica. o Hepatitis autoinmune La hepatitis autoinmune se trata de una entidad de etiología desconocida y poco frecuente, que se ve precipitada en el contexto de factores ambientales en pacientes con susceptibilidad genética. Es más frecuente en mujeres de raza blanca de entre 50 y 60 años. Si bien su curso clínico es variable, un 10% de los pacientes en los que fracasa el tratamiento inmunosupresor requieren el TH, lográndose excelentes resultados tras el mismo (18). o Cirrosis criptogénica El infrecuente diagnóstico de cirrosis criptogénica se realiza “por exclusión” ante la falta de evidencia de un agente causal claro de la enfermedad hepática tras la realización de todos los estudios pertinentes, considerándose clásicamente como una entidad etiología Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 25 desconocida. Sin embargo, a día de hoy, esta definición está en discusión, ya que se cree que, usualmente, en la fase diagnóstica pasan desapercibidas algunas infecciones virales o susceptibilidades genéticas ocultas que, coexistiendo con otros factores de riesgo menores, podrían derivar en el desarrollo de la cirrosis hepática (19). 1.2.2 Cirrosis colestásicas A diferencia de las cirrosis no colestásicas, la patología colestásica se caracteriza por una elevación progresiva de las enzimas de colestasis y la aparición de síntomas larvados, como el prurito o la astenia, o agudos, en forma de episodios de colangitis aguda recurrente. Dichos síntomas pueden ser tan limitantes que, en muchas ocasiones y de forma independiente al grado de insuficiencia hepática, son el precipitante de la indicación de TH. En los adultos las dos entidades más frecuentes de este grupo son la cirrosis biliar primaria (CBP) y la colangitis esclerosante primaria (CEP). A pesar de que en la población adulta constituyen una causa relativamente infrecuente de TH (apenas el 6% de los casos), sí que son la principal indicación del mismo en la edad infantil (20). La etiología más frecuente en este sector poblacional es la atresia de las vías biliares, representando el 31% de las indicaciones de TH. Aunque en menor proporción, también son más frecuentes en este subgrupo poblacional las indicaciones debidas a otros síndromes colestásicos hereditarios. El pronóstico del TH en este tipo de patologías generalmente es bueno, aunque existe una tasa no despreciable pero variable de recidiva de la enfermedad basal, que puede amenazar la supervivencia del injerto. 1.2.3 Tumores La patología tumoral constituye una indicación frecuente y creciente de TH en adultos, suponiendo el 21% de los casos. A pesar de que los tumores que asientan con mayor asiduidad en el hígado son las metástasis hepáticas de tumores de otras localizaciones, la indicación de TH por tumores hepáticos más común corresponde a neoplasias de comportamiento maligno y de origen primario en el hígado. La mayoría de estas indicaciones corresponde a hepatocarcinomas (CHC), que asientan sobre hígados previamente cirróticos en el 90% de los casos. El aumento de las indicaciones de TH por CHC está claramente relacionado con las mejoras en los programas de seguimiento de la cirrosis y de las técnicas diagnósticas, así como la aceptación de criterios de selección oncológicos más laxa, más que con una mayor incidencia real del mismo. Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 32 y que el paciente sea un buen cumplidor de su tratamiento habitual y conocedor de las implicaciones del TH tanto a corto como largo plazo, así como disponer de un apoyo familiar y social firmes. Por otra parte, la indicación de TH tras un FHF como consecuencia de un intento autolítico, es una decisión aún más compleja, ya que, con frecuencia, la situación basal del paciente y la de su entorno son desconocidas o desfavorables, lo que genera un importante conflicto ético. En estos casos, si finalmente se realiza el TH, habrá que garantizar un adecuado apoyo psicológico-psiquiátrico y un seguimiento posterior. o Específicas del trasplante hepático • Abstinencia etílica de corta duración (<6 meses) Si bien la abstinencia se considera un requisito indispensable para indicar el TH, se podría iniciar el estudio pre-trasplante en pacientes en los que la valoración psicológica y social haga prever que el objetivo de abandonar por completo el hábito enólico se logrará, estimándose, por tanto, una baja probabilidad de recaída. • Obesidad mórbida La obesidad mórbida puede poner en tela de juicio la indicación de TH, especialmente, cuando la justificación de éste se trate de una causa distinta a la EHGNA. Aunque la experiencia al respecto es escasa, uno de los metaanálisis más recientes defiende la realización de cirugía bariátrica previa al TH, a fin de poder rescatar a posibles candidatos al mismo (31), mientras que, por el contrario, otros autores plantean la realización de este tipo de intervenciones de forma conjunta al TH. Los resultados obtenidos a corto plazo han sido contradictorios a lo esperado en distintas series (32), y, además, se ignora la evolución de este tipo de pacientes a largo plazo, por lo que, actualmente, se desconoce cuál es la mejor técnica de cirugía bariátrica a realizar en estos casos, así como el momento idóneo para llevarla a cabo. Más allá de que, en el contexto de la obesidad, el TH se convierta en una cirugía más demandante técnicamente y con mayor tasa de complicaciones, como infecciones de herida quirúrgica o evisceraciones, debe tenerse en cuenta que la obesidad mórbida tiene como sustrato la presencia de malos hábitos higiénico-dietéticos y el sedentarismo, que, de mantenerse en el postoperatorio, pueden llevar no sólo al desarrollo de comorbilidades cardiovasculares y osteoarticulares, sino también a la recidiva o aparición de EHGNA en el injerto y, por tanto, a la pérdida del mismo. Por este motivo, es importante contar con el apoyo multidisciplinar de las unidades de Nutrición y Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 33 Psicología para ayudar a crear y fomentar hábitos saludables en esta población, a fin de preservar la calidad y función de los injertos, y, simultáneamente, mejorar la calidad de vida de los pacientes. • Trombosis portal La trombosis portal de origen distinto al tumoral, habitualmente no supone una contraindicación para el TH salvo en afectaciones severas, que habitualmente corresponden al grado IV de la clasificación de Yerdel, es decir, que implican la obstrucción completa del eje portomesentérico, tal como se muestra en la Figura 5 (33). Figura 5. Clasificación de Yerdel para la trombosis portal (33) Cuando su presencia se detecta durante el estudio pre-trasplante, el primer paso a realizar, si no hay contraindicaciones, es iniciar un tratamiento anticoagulante, a fin de intentar la regresión de la trombosis o, al menos, evitar su progresión hacia el resto del árbol portomesentérico. Aunque se puede proseguir con el TH, la planificación quirúrgica es muy importante, especialmente en los grados III y IV, ya que en estos casos es probable que no pueda conseguirse una trombectomía efectiva y la anastomosis portal no podrá realizarse en su lugar habitual, siendo necesario emplear una alternativa fisiológica, como un shunt de buen calibre (si existe) o recurrir a una anastomosis no fisiológica para garantizar el flujo venoso hacia el injerto. En estas fases avanzadas de la trombosis portal, el riesgo de retrombosis precoz en el injerto es alto, lo que a su vez se asocia a mayor riesgo de Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 34 mortalidad (34), por lo que, si existen otros factores de riesgo concomitantes, debería plantearse la desestimación del TH. Otra situación muy distinta, es la presencia de una trombosis portal de origen tumoral, más comúnmente asociada al diagnóstico de CHC. La indicación de TH en estos casos es controvertida, existiendo grupos asiáticos que defienden que si la trombosis no alcanza el tronco portal común y el tumor cumple los criterios aceptados por el centro, se puede proceder el TH con buenos resultados, mientras que la experiencia de los grupos europeos augura un pobre pronóstico y una mayor tasa de recurrencias (35), por lo que se recomienda que la indicación de TH se haga de manera cautelosa en casos muy bien seleccionados. 1.4 Listas de espera del trasplante hepático De forma general, para todos los órganos trasplantables, incluso contando con una de las tasas de donación más altas del mundo como es el caso de España, el número de pacientes en lista de espera siempre rebasa el de donantes efectivos. Además, dentro del propio territorio nacional, continúan existiendo desigualdades en la posibilidad de acceso al trasplante, las tasas de donación y el sistema de asignación de órganos empleado, lo que conlleva que también existan diferencias importantes en el tiempo en lista de espera entre las distintas comunidades autónomas. Respecto al TH, según los datos de la SETH, se incluyen en lista de espera anualmente entre 1200 y 1500 candidatos, y se realizan más de 1100 TH anuales, lo que supone una tasa de aproximadamente 24 TH por millón de habitantes al año [Figura 6]. Figura 6. Situación de la lista de espera de TH en España, 2023 (www.ont.es). Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 35 A pesar de que en 2023 la cifra de inclusiones ha vuelto a asemejarse a la de los datos previos a la pandemia por COVID19, en los últimos años, hemos presenciado un descenso progresivo de los pacientes que se han incluido en la lista de espera, lo que, junto con el creciente número de TH realizados cada año, ha ocasionado un descenso del número de pacientes que permanecen en lista. Se considera que el descenso de las indicaciones de TH es debido, en gran medida, a las mejoras recientemente introducidas para el tratamiento del VHC. Los nuevos fármacos antivirales han supuesto un cambio radical en la historia natural de la enfermedad, permitiendo rescatar y excluir definitivamente de la lista de espera a pacientes con cirrosis descompensada, e incluso, llevarlos a la curación. De esta forma, la cirrosis por VHC, que clásicamente había sido en España la causa más frecuente de TH después de la cirrosis alcohólica, ha pasado a ser una indicación relativamente rara más allá de los casos en los que coexiste con un CHC [Figura 7]. Figura 7. Evolución temporal de la indicación de TH por VHC en España desde 2014 a 2023 (www.ont.es). Este acortamiento de la lista de espera ha propiciado la apertura de las puertas a la expansión de las indicaciones de TH en el contexto de la “Transplant Oncology”. En este aspecto, en las últimas décadas, hemos asistido a una ampliación de los criterios de aceptación para TH de pacientes con CHC, lo que ha hecho que esta indicación haya crecido sustancialmente en los últimos años, incluso llegando a convertirse en la indicación mayoritaria de TH para algunos grupos españoles, llegando a rebasar a la Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 36 cirrosis alcohólica y ofreciendo resultados similares en la supervivencia respecto a las demás causas de TH. De este modo, los avances diagnósticos y terapéuticos que se han ido aplicando al campo del TH han provocado un cambio notable en el perfil clínico de los pacientes en lista de espera, especialmente en lo relativo a las indicaciones mayoritarias de TH, respecto al de los candidatos de hace solo unas décadas, tal como puede apreciarse en base a los datos del Registro Español de Trasplante Hepático (RETH) [Figura 8] (20). Figura 8. Evolución de la indicación de TH en España entre 1984 y 2021 según datos del RETH (www.ont.es). Por otra parte, la tasa de exclusión de lista de espera se ha mantenido estable en el tiempo, situándose en torno al 9% anual (25). Se distinguen 2 tipos de exclusiones: o Exclusión temporal Es el tipo más frecuente de exclusión y suele estar en relación a procesos interrecurrentes, principalmente tras el diagnóstico de infecciones transitorias. En algunas ocasiones se producen como consecuencia de complicaciones de la hipertensión portal, como es el caso de la peritonitis bacteriana espontánea, si bien es cierto que con mayor asiduidad se trata de infecciones habituales en la población general, cuyo origen se encuentra mayoritariamente en las vías respiratorias o urinarias, pero que en el paciente cirrótico son capaces de provocar una descompensación grave de la enfermedad basal. o Exclusión definitiva Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 37 Aunque no existen guías clínicas que establezcan criterios de consenso para la toma de decisiones, la mayoría de los pacientes (aproximadamente el 70%) que abandonan la lista de forma definitiva lo hacen por un deterioro rápido de su situación basal, pasando a considerarse como “demasiado enfermos para el TH”, con frecuencia por el desarrollo de complicaciones como la enfermedad renal grave o la incapacidad para realizar actividades básicas como la deambulación o el autocuidado (36) [Figura 9]. También puede suponer la exclusión de la lista la progresión de la enfermedad oncológica en los casos de CHC. Para evitar esta situación, los expertos recomiendan realizar terapias puente sobre las lesiones cancerosas, del tipo radiofrecuencia o microondas, en todos los casos en los que sea posible, especialmente si coexisten factores de riesgo o tiempos de lista de espera para el TH mayores a 6 meses, con el objetivo de controlar la enfermedad mientras el candidato espera su turno para ser trasplantado. Las exclusiones por fallecimiento en lista de espera son, afortunadamente, infrecuentes, con una incidencia estable en los últimos años, que se encuentra en torno al 2,5% del total de los candidatos incluidos (20). Por el contrario, en torno a un 25% de los pacientes son excluidos de la lista por mejoría clínica con curación o recompensación de la cirrosis, situación que ocurre con más frecuencia en los pacientes con hepatitis de origen vírico que responde al tratamiento médico (37) [Figura 9]. Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 38 Figura 9. Resumen de las exclusiones de lista de espera de TH en España desde 2014 a 2023 (www.ont.es). 1.5 Pool de donantes para el trasplante hepático A pesar del éxito de las campañas de donación, de forma general, a nivel mundial, siempre ha existido un desequilibrio negativo entre el número de candidatos a TH incluidos en lista de espera y la cantidad de órganos disponibles. A fin de minimizar al máximo esa discordancia, surgió el modelo español de trasplantes, que ha permitido posicionar a España como líder mundial en donación de órganos. La implementación de dicho modelo ha posibilitado la obtención de una tasa de donantes de órganos que, constantemente, se ha ido incrementando a lo largo de los años, superando ya los 48 donantes anuales por cada millón de habitantes de acuerdo a los datos registrados por la ONT [Figura 10] (25). Figura 10. Tasa anual de donantes de órganos por países 2019-2023 (www.ont.es). Sin embargo, el perfil del donante se ha ido transformando progresivamente de acuerdo a factores inevitables, como el envejecimiento de la población o la prevalencia de obesidad en la misma. De este modo, en la actualidad, el donante medio queda muy lejos del donante ideal que existía hace años, es decir, un donante joven, sin comorbilidad y en situación de muerte encefálica, muchas veces a consecuencia de accidentes de tráfico. Afortunadamente, este perfil de donante es cada vez menos frecuente en la práctica clínica habitual, lo que a su vez ha complicado la gestión destinada a satisfacer la demanda creciente de potenciales receptores en la lista de espera. Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 39 Para poder mantener el equilibrio del sistema de donación y trasplante, se han diseñado una serie de estrategias para aumentar el pool de donantes. La más importante y exitosa de ellas ha sido la de flexibilizar los criterios para poder considerar la donación, pasando a hacerse uso de los que se conocen como “donantes marginales o con criterios expandidos”. De acuerdo con los criterios del grupo Eurotransplant (32) se consideran donantes marginales aquellos que poseen al menos una de las siguientes características; edad mayor a 65 años, donación en asistolia o esteatosis mayor del 40%. Además de estos, también se consideran como injertos marginales aquellos con serología positiva para VHC, los procedentes de la donación secuencial o en dominó y los injertos parciales. Todos ellos tienen en común su asociación con mayores tasas de complicaciones, pérdida del injerto y mortalidad del receptor (38). Sin embargo, el auge de su empleo ha sido imparable, especialmente a expensas del uso de donantes de edad avanzada. Tanto es así que, en nuestro medio, cerca del 60% del total de donantes son mayores de 60 años, y casi la mitad de éstos, mayores de 70 años [Figura 11]. Figura 11. Edad de los donantes en España entre 2014 y 2023 (www.ont.es). Simultáneamente, especialmente a partir de 2015, hemos asistido a la expansión de la donación en asistolia controlada (o tipo III de la clasificación de Maastricht) (14). Dicha expansión ha sido posible gracias a la generalización del uso de los sistemas de perfusión in vivo, como la perfusión normotérmica regional (PRN), que han logrado mejorar ostensiblemente los resultados de esta modalidad de donación. Este hecho, a pesar del consecuente aumento de la complejidad logística, hace esperable que este Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 40 tipo de donación siga creciendo en proporción a la donación en muerte encefálica, contando, además, con donantes adicionales que se han incorporado a este pool, como son las asistolias derivadas de la eutanasia tras su reciente legalización en España. De esta forma, la donación en asistolia que hasta 2013 constituía una mera anécdota, ha pasado a suponer cerca del 40% del total de las donaciones en la actualidad [Figura 12] (25). Figura 12. Modalidad de donación de órganos en España entre 2014 y 2023 (www.ont.es). Dado el panorama actual, en el ámbito del TH, es imposible desestimar el uso de estos injertos marginales. Sin embargo, de forma contraria a las primeras publicaciones al respecto, a medida que se utilizan con mayor frecuencia, han aparecido en la literatura múltiples trabajos que han demostrado unos resultados muy similares a los obtenidos con donantes ideales, apoyando firmemente el empleo de las distintas modalidades de donación con criterios expandidos (39). Estos hallazgos son particularmente llamativos en lo referente a la utilización de donantes ancianos, donde algunas series unicéntricas muestran tasas de complicaciones y supervivencia comparables a las de los donantes más jóvenes (40–42), resultados que se han visto confirmados por el único metaanálisis disponible al respecto (43). Contrariamente, otras publicaciones de grupos importantes, como el del Eurotransplant, han expuesto peores resultados con este tipo de donantes en términos de fallo primario del injerto y supervivencia del receptor. No obstante, estos resultados deben ser interpretados con precaución debido a sus severas limitaciones metodológicas, ya que no disponen de grupo control comparativo más allá de la cohorte histórica, por lo que los resultados podrían estar sesgados (44). Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 41 Otro aspecto a tener en cuenta, es que la edad avanzada suele ir asociada a la presencia concomitante de otros factores de riesgo, como obesidad, esteatosis o ateroesclerosis, que, a su vez, incrementan la sensibilidad del injerto al daño isquémico y, por tanto, pueden precipitar el fracaso del mismo. Por este motivo, algunos expertos abogan por evitar el empleo de estos injertos añosos cuando concurren varios de estos factores de riesgo (39), siendo crucial la evaluación cuidadosa de todos estos aspectos durante la cirugía del donante. Teniendo en cuenta esto, en la literatura también se ha descrito que los receptores más jóvenes, a menudo, son los que peores resultados obtienen tras recibir órganos procedentes de donantes de edad avanzada (45). En base a estos hallazgos, a fin de mejorar los resultados, se han desarrollado scores clínicos en vistas a encontrar una combinación adecuada (matching) entre donante y receptor, siendo el más conocido el Donor Risk Index (38). El propósito teórico de este tipo de scores es que aquellos injertos con mayor riesgo de fracaso, de acuerdo a las características del donante del que proceden, se destinen a receptores de mayor edad, a fin de maximizar los beneficios obtenidos en los receptores más jóvenes. Esto, además de suponer un problema ético, no es compatible con los modelos de distribución de órganos que se usan habitualmente en nuestro medio, cuyo objetivo es seleccionar al candidato con la enfermedad hepática más severa para trasplantarlo primero, sin tener en cuenta su edad a la hora de la priorización en la lista de espera. Para intentar solventar este problema, se han diseñado varios algoritmos para la distribución de injertos que sí tienen en cuenta el factor de la edad del donante, como son el SOFT score (46) o el BAR score (47). Desafortunadamente, su aplicación en la práctica real ha mostrado resultados inferiores respecto a los sistemas clásicos de asignación de órganos, motivo por el que actualmente no existe consenso en cómo mejorar la distribución de injertos ponderando este factor (48). 1.6 Sistemas de priorización de órganos Desde los primeros TH exitosos, hemos asistido a un incremento progresivo de sus indicaciones y a la posterior expansión de las mismas, lo que conlleva un incremento constante de potenciales candidatos en las listas de espera. Sin embargo, la demanda cada vez mayor de órganos no va ligada a un crecimiento proporcional de los donantes disponibles. Este hecho hace necesaria la existencia de un sistema de priorización que Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 48 que los pacientes con formas globales o severas acaban por perder la funcionalidad del injerto, desarrollando infecciones recurrentes y graves. En estos casos las terapias mencionadas previamente sólo servirían como puente y debería valorarse la posibilidad de indicar el reTHe (65). o Recidiva de la enfermedad basal • VHC Antes del desarrollo de los actuales fármacos contra el VHC, la recidiva de la infección en el injerto era inevitable y, además, estaba asociada con un especial mal pronóstico debido a su agresividad y a la escasa efectividad de los fármacos que se empleaban en aquel entonces (interferón y ribavirina), lo que rápidamente conducía a la fibrosis del injerto y a la pérdida del mismo. Para tratar de evitar esta situación, la medicación inmunosupresora se intentaba reducir al mínimo o incluso se retiraba, lo que degeneraba en una elevada tasa de rechazo crónico (66), que finalmente también conllevaba una alta tasa de pérdida del injerto, suponiendo una indicación frecuente de reTHe, que, además, contaba con un pronóstico particularmente pobre (67). Sin embargo, hoy en día, las nuevas alternativas terapéuticas consiguen evitar el TH en gran parte de los pacientes, así como disminuir la recurrencia del injerto en los casos en los que el TH es necesario, motivos por los que, actualmente, la pérdida del injerto y la indicación de reTHe por recidiva de la VHC son anecdóticas en países desarrollados (68). • Hepatitis autoinmune Afortunadamente, la hepatitis autoinmune se trata de una causa infrecuente de TH, ya que la recurrencia de la enfermedad es muy habitual tras el mismo, estimándose entre el 12 y 45% según distintas series, asociando, además, una tasa muy alta de pérdida del injerto cuando ésta se produce (69). Uno de los aspectos clave para evitar la necesidad del reTHe es el adecuado tratamiento inmunosupresor, tradicionalmente manteniendo dosis bajas de corticoesteroides de forma crónica. No obstante, en lo referente a este aspecto, existe controversia en la literatura, ya que las publicaciones más recientes sugieren que el tratamiento con corticoesteroides puede ser retirado con seguridad siempre y cuando se haga un seguimiento estrecho de la función del injerto (70). • Enfermedades colestásicas A pesar de que los pacientes que parten de este subgrupo de patologías colestásicas suelen manifestar resultados muy favorables tras el TH, la recurrencia de la enfermedad Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 49 es común en el injerto, especialmente en el caso de la cirrosis biliar primaria (CBP), en la que puede llegar a ocurrir en el 45% de los pacientes a largo plazo (71). De nuevo, el seguimiento estrecho de estos pacientes es clave para evitar el deterioro de la función del injerto, usualmente con buenos resultados con el tratamiento médico, logrando evitar el reTHe en la mayoría de los casos. o Rechazo crónico Gracias al desarrollo de los fármacos y las estrategias de inmunosupresión modernas, el rechazo crónico del injerto hepático es un hallazgo cada vez menos frecuente en la práctica clínica, a pesar de que aún supone aproximadamente el 16% de todos los reTHe (72). El adecuado seguimiento ambulatorio de los receptores es la clave para su diagnóstico precoz, ya que en estos casos las consecuencias de esta patología pueden ser reversibles o, al menos, controlables. Si se logra diagnosticar en estas fases precoces, el ajuste de la medicación inmunosupresora puede evitar la progresión de la enfermedad o ralentizar su avance, con la intención de evitar que se instaure una fibrosis del parénquima y el desarrollo de una insuficiencia hepática severa que haga necesario el reTHe (73). o Hepatocarcinoma Con el aumento progresivo de la indicación de TH por CHC, así como con la flexibilización de los criterios oncológicos de inclusión en lista de espera de este tipo de pacientes, podríamos esperar que las tasas de recidiva tumoral en el injerto se vean incrementadas. Actualmente no existe consenso en cómo deben manejarse en caso de su detección en el seguimiento post-trasplante, aunque hay autores que abogan por emplear el mismo arsenal terapéutico que en el CHC convencional, incluyendo opciones de tratamientos ablativos, resectivos o quimioterápicos. Sin embargo, con los recursos actuales y la evidencia científica disponible al respecto, a día de hoy el reTHe no se considera una opción válida para estos pacientes (74) 1.8.1.1.2 Scores pronósticos del retrasplante hepático electivo El proceso hasta que se toma la decisión de llevar a cabo un reTHe es complejo y requiere una valoración muy minuciosa de cada caso. La dificultad de esta decisión radica en dos puntos fundamentales: la alta tasa de morbimortalidad asociada al reTH y la escasez de órganos disponibles para el mismo. Tanto es así que, el consenso de la SETH, a pesar de no realizar una propuesta formal, sugiere que la cantidad máxima de injertos otorgados a un mismo receptor no debería ser mayor de dos (61). Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 50 Pese a que en años recientes los resultados han mejorado, en la literatura se han descrito de forma amplia los peores resultados que ofrece el reTH cuando se compara con los del TH, especialmente en términos de supervivencia (75), con una mortalidad llamativamente marcada durante el primer trimestre. Además, incluso a largo plazo, en algunas series la supervivencia del reTHe no alcanza el 50% a 5 años, estándar que se considera un requisito mínimo esperable para plantear el reTH. Por estas razones, se han desarrollado scores pronósticos que se usan como referencia durante la evaluación individual de los potenciales candidatos a reTHe. El más conocido y empleado de ellos es el índice de Rosen, basado en el modelo previamente desarrollado por el grupo UNOS en 1999, que identificó 5 factores predictores de la supervivencia del reTHe, que son: edad del receptor, creatinina sérica, bilirrubina sérica, tiempo transcurrido hasta el reTHe y causa de la indicación del mismo (76). A partir de éste, en 2003 el grupo de Rosen modificó el modelo para conferirle validez externa y aplicabilidad en Europa, lo que supuso que la causa de la pérdida del injerto fuera eliminada del modelo. De esta forma, establecieron 3 categorías de riesgo que permiten estimar la supervivencia tras el reTHe y, en base a eso, decidir o desestimar la indicación del mismo [Figura 14] (77). Atendiendo a estos resultados, actualmente el consenso de la SETH, aconseja a los grupos trasplantadores el cálculo de este índice durante la evaluación del potencial candidato a reTHe por parte del comité multidisciplinar. Asimismo, también se sugiere la desestimación del reTHe para los pacientes categorizados como de alto riesgo, es decir, aquellos con un resultado superior a 20 puntos (61). Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 51 Figura 14. Estimación de la supervivencia tras el reTHe según el modelo de Rosen validado en Europa (77) Un aspecto a tener en cuenta, es que el modelo de Rosen tiene un factor limitante que puede considerarse como una causa de discriminación, que se trata de la influencia de la variable de la edad del receptor. Dado que la edad del receptor por sí sola ya no se considera como un factor limitante para la indicación del TH ni del reTH, han surgido modificaciones del índice de Rosen que excluyen este factor de la ecuación, pasando a considerar de peor pronóstico al grupo de pacientes con puntuaciones mayores de 9,5 puntos [Figura 15]. Figura 15. Estimación de la supervivencia tras el reTHe según el modelo de Rosen validado en Europa y modificado excluyendo la edad del receptor (77). 1.8.1.1.3 Sistemas de priorización del retrasplante hepático electivo Una vez se ha tomado la decisión para el reTHe, dada la cronicidad del proceso, los pacientes entran en lista de espera y se priorizan siguiendo el modelo de distribución habitual del centro. Aunque el sistema más empleado es el MELD, existe controversia acerca de su utilidad real en estas situaciones, ya que la estimación de supervivencia que ofrece es poco precisa al no ponderar algunas de las variables que impactan directamente en la supervivencia tras el reTHe, como la mayor dificultad técnica y las complicaciones postoperatorias. Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 52 Por otra parte, tampoco se ha demostrado una correlación clara de los valores del MELD con la mortalidad asociada al reTHe, a diferencia de lo que ocurre con el TH, tal como se describe en la serie más grande publicada hasta la fecha (78). No obstante, hay que tener en cuenta que los valores por encima de 25 puntos sí que se han asociado con peores resultados, al igual que ocurre cuando se incluyen pacientes en el estadio C (más de 10 puntos) de la clasificación de Child-Pugh, por lo que se considera que, si bien ambas escalas son imprecisas en estas situaciones, pueden continuar empleándose como sistemas de priorización de órganos en el ámbito del reTHe. 1.8.1.1.4 Resultados del retrasplante hepático electivo Técnicamente, el reTHe es considerablemente más demandante que el TH o que el reTHu, situación que es debida al importante síndrome adherencial y fibrosis que se genera en torno a las estructuras vasculares y biliares, lo que dificulta su identificación y disección. Por este motivo, el reTHe está asociado a mayor tiempo de isquemia fría, mayor tiempo operatorio global, mayor consumo de hemoderivados y mayor porcentaje de complicaciones asociadas, lo que le confiere una mayor tasa de mortalidad perioperatoria con respecto al TH. Sin embargo, estos datos han ido mejorando con el tiempo gracias a una adecuada selección de los candidatos y su optimización prequirúrgica, siendo importante destacar que, a medio y largo plazo, la supervivencia ya supera los estándares esperados, e incluso, en algunas series unicéntricas publicadas, es superior a la que se obtiene tras el reTHu (75). 1.8.1.2 Retrasplante hepático urgente Este grupo representa aproximadamente un 2-3% del total de TH, suponiendo un tercio de los reTH anuales en España, tasa que, al igual que la del reTHe, se ha mantenido estable a lo largo de los últimos años (25). Realizar esta estimación es posible gracias a la definición de consenso establecida por la ONT y la SETH, entendiendo el reTHu como aquel que se indica con carácter urgente, en menos de 7 días tras el TH en la población adulta y en menos de 30 días tras el TH en población pediátrica, lo que implica la inclusión del candidato en lista de espera como “urgencia cero”. Sin embargo, a nivel internacional, la incidencia de esta entidad es muy variable, lo que es consecuencia de la ausencia de una definición estandarizada a nivel global del reTHu, lo que, a su vez, hace que con frecuencia se agrupen bajo el mismo concepto pacientes muy dispares entre sí y, que, por tanto, los resultados publicados en relación al mismo estén frecuentemente sesgados. La definición precisa de esta entidad Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 53 permite no solo estandarizar la literatura científica al respecto, sino que también nos acerca a conocer los resultados reales que ésta ofrece, así como indagar sobre los factores de riesgo modificables que puedan influir en ellos. Por otra parte, a diferencia del reTHe, la indicación del reTHu, independientemente de la causa que lo justifique, e incluso cuando es necesario en sucesivas ocasiones (usualmente en población pediátrica), no suele generar grandes conflictos éticos, ya que para los equipos de trasplante esta indicación puede considerarse como el resultado de una complicación cualquiera del TH, y que, por tanto, es solucionable y está justificada siempre y cuando el potencial receptor mantenga una situación clínica con buenas expectativas de supervivencia tras la cirugía. 1.8.1.2.1. Indicaciones de retrasplante hepático urgente Podemos dividir los motivos de indicación de reTHu en dos grupos: problemas técnicos o vasculares y problemas directamente relacionados con el injerto. 1.8.1.2.1.1 Problemas técnicos o vasculares o Trombosis aguda de la arteria hepática La trombosis aguda de la arteria hepática es la causa predominante de reTHu en muchas series. Cursa con una isquemia generalizada del parénquima hepático que conlleva una especial repercusión sobre la vía biliar. Los factores de riesgo que se han identificado asociados a esta grave complicación son: la necesidad de reconstrucción arterial compleja, la longitud excesiva de la arteria hepática y el pequeño calibre de los vasos arteriales, especialmente en los injertos procedentes de bipartición o split (79). Si la trombosis arterial se detecta precozmente antes de establecerse la necrosis del injerto, éste puede ser salvable si se realiza una trombectomía por vía quirúrgica o asistida por vía endovascular, aunque se asume un riesgo alto de incurrir en una retrombosis. Por este motivo, en estos casos, el consenso de la SETH sobre anticoagulación y antiagregación recomienda iniciar tratamiento antiagregante a modo de profilaxis secundaria de la trombosis arterial (recomendación grado 1C) (27). Sin embargo, en las trombosis en las que la necrosis ya está establecida, rápidamente se establece una situación de fallo hepático severo que hace necesario el reTHu. En estos casos, los análisis de laboratorio muestran un ascenso franco y brusco de las enzimas de citólisis, confirmándose el diagnóstico mediante el hallazgo de ausencia de flujo en la arteria hepática en las pruebas de imagen. En el postoperatorio del reTHu, se Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 54 ha de valorar la persistencia de factores de riesgo precipitantes de la trombosis, pudiéndose iniciar tratamiento antiagregante en casos seleccionados (recomendación grado 1C). En otras ocasiones la trombosis arterial no tiene repercusión clínica o analítica importantes, pudiendo incluso pasar desapercibida, visualizándose casualmente en una prueba de imagen rutinaria. En estos casos, la trombosis suele haberse instaurado de forma lenta o crónica, pero el injerto se puede perder igualmente por el desarrollo larvado de una colangiopatía isquémica. A fin de evitar que se establezca dicha complicación, se pueden intentar procedimientos de recanalización por vía endovascular, y, a pesar de que la evidencia al respecto es escasa, se puede valorar iniciar el tratamiento con antiagregantes (recomendación grado 2C). o Trombosis portal aguda La presentación aguda de la trombosis portal es mucho menos frecuente que la de la trombosis arterial, siendo lo más habitual en la práctica clínica el hallazgo de formas de instauración crónica de esta entidad. La trombosis puede afectar de forma selectiva al tronco portal principal, a ramas venosas intrahepáticas o, globalmente, al árbol portal completo, siendo su principal factor de riesgo la presencia previa de trombosis portal en el receptor (80). Más raramente, otra de sus causas descritas es el hipoflujo portal originado por la presencia de shunts de gran calibre que pasaran desapercibidos durante la cirugía del TH. En función de la extensión de la afectación y la rapidez con la que se establezca, se puede desarrollar un amplio espectro de situaciones clínicas que requieren un manejo distinto en cada caso. De forma que, las afectaciones segmentarias o las que se establezcan de forma crónica pueden ser asintomáticas y tratadas con anticoagulantes, mientras que aquellas de rápida instauración que cursan con una extensa necrosis del parénquima requieren el reTHu. En los casos en los que la existencia de un shunt no tratado hubiera podido contribuir a la trombosis, se puede intentar revascularizar la porta reconfeccionando la anastomosis y ligando el shunt si no existe necrosis del parénquima. En caso contrario, cuando el reTHu es inevitable, también deberían ligarse este tipo de shunts para evitar problemas adicionales. Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 55 Tanto en las trombosis manejadas de forma conservadora como en las que se lleve a cabo una trombectomía, ya sea quirúrgica o endovascular, está indicado mantener el tratamiento anticoagulante durante al menos 6 meses, que se podría prolongar en función de la evolución clínica y la presencia de otros factores de riesgo concomitantes (recomendación grado 1C). Por el contrario, en los casos que requirieran el reTHu, en ausencia de factores de riesgo adicionales, no está justificada la profilaxis secundaria en el postoperatorio (77).18/07/2024 11:02:00 o Trombosis aguda de las venas suprahepáticas o síndrome de Budd-Chiari La trombosis de las venas suprahepáticas se trata de una complicación muy infrecuente que, de forma aguda, a menudo ocurre como consecuencia de una desproporción entre el nuevo injerto y la cavidad abdominal del receptor, usualmente cuando el injerto es de pequeño calibre y existe un hipocondrio derecho aumentado de tamaño por una hepatomegalia franca como ocurre en los casos de tumores gigantes o en la poliquistosis hepática. En estos casos, se produce una torsión o “kinking” del injerto que obstruye el drenaje venoso a través del pedículo suprahepático. La consecuencia es una imposibilidad para el drenaje venoso del hígado, con la congestión del mismo y la aparición de hepatomegalia y ascitis. Si se detecta a tiempo, se puede reposicionar el injerto e, idealmente, crear o colocar una base de apoyo para el mismo, como una prótesis mamaria o un balón de Sengstaken, para evitar la retorsión (81). En los casos en los que el injerto ya no es viable, debe indicarse el reTHu. De forma similar a lo anteriormente descrito para las trombosis portales, la trombosis suprahepática ocurre con mayor frecuencia de forma crónica, presentándose por lo general de forma paucisintomática. En estos casos, el manejo terapéutico con anticoagulación, asistido o no con el abordaje endovascular de la trombosis, ofrece buenos resultados. 1.8.1.2.1.2 Problemas relativos al injerto hepático o Fallo primario del injerto o malfunción primaria No existe definición de consenso sobre el fallo primario del injerto, aunque la UNOS propone una serie de criterios para su diagnóstico: elevación severa de las enzimas de citólisis (>3000 UI/ml), coagulopatía manifestada por un INR >2,5, elevación de los niveles de lactato >4 mEq/l, acidosis metabólica con un pH ≤7,30 en la gasometría arterial y/o un pH ≤7,25 en la gasometría venosa, junto con la presencia de inestabilidad hemodinámica con necesidad de soporte con drogas vasoactivas. Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 56 Se cree que la causa subyacente a esta entidad son las alteraciones del metabolismo celular que se producen durante el periodo de isquemia y reperfusión del órgano en el proceso de la donación y trasplante, a las que son especialmente sensibles los injertos marginales. Durante esta fase, más si es prolongada, la acumulación de radicales libres y la activación de factores proinflamatorios desencadena la muerte de los hepatocitos y la subsecuente necrosis del parénquima, de forma que se establece una situación de ausencia de función del injerto hepático, que rápidamente provoca una coagulopatía severa, trastornos hidroelectrolíticos e inestabilidad hemodinámica que no son corregibles a menos que se efectúe un reTHu de forma inminente, que constituye la única posibilidad de tratamiento para este problema (82). Entre los factores de riesgo atribuibles a la malfunción primaria destacan el tiempo de isquemia fría prolongado, la edad avanzada del donante, la esteatosis del injerto en grado moderado o severo y el empleo de injertos parciales (83). Pese a que el fallo primario del injerto rivaliza en algunas series con la trombosis arterial aguda por ser la etiología más frecuente de pérdida del injerto hepático en el postoperatorio inmediato, su incidencia está disminuyendo gracias a las mejoras en la preservación de órganos y con el empleo de las máquinas de perfusión ex vivo. o Rechazo del injerto hepático Tanto el rechazo hiperagudo (por presencia de anticuerpos preformados contra el donante) como el agudo (ya sea mediado por linfocitos T o por anticuerpos), pueden ser causa de reTHu, aunque, gracias a los regímenes actuales de inmunosupresión, la pérdida del injerto secundaria al primero es anecdótica y también muy infrecuente en el caso del segundo, ya que éste suele responder al tratamiento con dosis elevadas de corticoesteroides o al ajuste de la medicación inmunosupresora (84). 1.8.1.2.1.3 Otras causas de retrasplante hepático urgente En algunas ocasiones es preciso llevar a cabo un reTHu a pesar de que el injerto funcione con normalidad. Lo más habitual es que este tipo de indicaciones de reTHu correspondan a situaciones poco frecuentes como la detección, cuando ya se ha efectuado el implante en el receptor, de enfermedades infecciosas u oncológicas graves y transmisibles en el donante que hubieran pasado desapercibidas en el momento de la extracción del órgano. En el caso de las enfermedades infecciosas, si no hay afectación del órgano implantado, se puede mantener una actitud expectante e iniciar el tratamiento antimicrobiano adecuado, pero, en caso contrario, cuando el órgano está dañado por la infección o si se ha hallado una neoplasia en el donante, el reTHu está justificado (85). Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 57 1.8.1.2.2 Factores de riesgo del retrasplante hepático urgente Los factores de riesgo que se han identificado y asociado a las complicaciones del reTHu son fundamentalmente dependientes de las características del donante, tales como la edad avanzada o la donación en asistolia, y de la propia cirugía, como los tiempos de isquemia prolongados. En realidad, dichos factores no son más que una extrapolación de los factores de riesgo relacionados con peores resultados tras el TH, asumiéndose que los resultados serán aún peores para el reTHu, al verse sumados a la peor situación clínica que presentan estos pacientes respecto a los candidatos que se encuentran a la espera de un TH por la vía habitual. Por este motivo, sin una base científica sólida, dada la ausencia de estudios de calidad al respecto, hay autores que abogan por evitar el uso de donantes con criterios expandidos para el reTH (86). Sin embargo, la realidad es que es difícil prescindir de este tipo de donantes hoy en día, teniendo en cuenta que componen más del 50% del pool de donantes válidos en España (25). Además, se considera que desestimar este tipo de órganos puede tener un efecto contraproducente, ya que, a pesar de que la situación clínica del receptor permita aguardar durante unas horas o días a la aparición de un donante ideal, se pondrá en juego la vida del paciente en caso de ocurrir un deterioro brusco de su estado clínico que conlleve la instauración de un fracaso multiorgánico, situación en la que la indicación de reTHu deja de tener sentido debido al infausto pronóstico a corto plazo de estos casos. 1.8.1.2.3 Resultados del retrasplante hepático urgente Actualmente, al margen de los análisis de supervivencia, en la literatura no existen estudios comparativos que hagan referencia a otro tipo de complicaciones, del reTHu frente al TH, a corto o largo plazo. La supervivencia de los pacientes sometidos a reTH varía según las series, situándose en torno al 60 a 70% al primer año y entre el 40 a 60% a 5 años (87,88), rozando los estándares mínimos moralmente requeridos por las sociedades científicas. Dichas cifras son consideradas significativamente peores que las de la supervivencia obtenida en pacientes que precisan un único TH, que en España se sitúan en torno al 81% al año y 68,1% a 5 años. Sin embargo, estos datos son difíciles de interpretar, ya que la mayoría de los estudios publicados agrupan el total de los reTH a la hora de realizar la estimación de Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 64 un seguimiento y despistaje estricto en este tipo de pacientes a fin de detectar su aparición de la forma más precoz posible. • Complicaciones específicas según el tipo de fármaco ▪ Complicaciones de los corticoesteroides De forma más específica, el mantenimiento a largo plazo de los corticoides es poco habitual y se limita, no sin controversia, a pacientes trasplantados por cirrosis de origen inmune. Su empleo crónico está asociado, entre otros, al desarrollo de diabetes, obesidad, osteoporosis, síndrome de Cushing, trastornos tróficos de la piel y mucosas, e incluso, manifestaciones neurológicas como cefalea o glaucoma, por lo que se recomienda su retirada de forma precoz tras el TH. ▪ Complicaciones de los agentes antiproliferativos Los efectos adversos asociados al uso del micofenolato suelen ocurrir a nivel del aparato digestivo, ocasionando diarreas o vómitos. También, aunque habitualmente no tienen gran transcendencia clínica y pueden mejorarse con el ajuste de dosis, es frecuente la presencia de citopenias que es necesario vigilar periódicamente. ▪ Complicaciones de los anticalcineurínicos La ciclosporina y el tacrólimus son potentes inmunosupresores, cuyos efectos tóxicos pueden ser o no dosis-dependientes. Su principal problema es que ocasionan deterioro renal agudo en el contexto de niveles supraterapéuticos, si bien es cierto que dicha situación suele remitir con el ajuste de la dosis. Sin embargo, la nefrotoxicidad cumulativa a largo plazo es una causa importante de enfermedad renal crónica e irreversible en los pacientes trasplantados. En estos casos debe considerarse la retirada de estos fármacos y sustituirlos por inhibidores de mTOR o valorar la monoterapia con micofenolato (101). Además, de forma independiente a la dosis, estos fármacos con frecuencia producen alteraciones neurológicas, siendo particularmente frecuente el temblor, que en casos invalidantes puede requerir la retirada del fármaco. ▪ Complicaciones de los inhibidores de m-TOR Su perfil de efectos adversos es similar al de otros inmunosupresores, aunque el más destacado es el desarrollo de hiperlipemia, y, con él, el aumento del riesgo cardiovascular. Se recomienda en estos casos, el empleo asociado de estatinas. Además, tanto los inhibidores de m-TOR como el micofenolato son teratogénicos, por lo que hay que tener especial precaución en mujeres trasplantadas en edad fértil, en las Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 65 que habrá que disminuir o retirar temporalmente estos fármacos en caso de que existan deseos genésicos. o Complicaciones biliares La forma más frecuente de complicación biliar es la estenosis de la anastomosis biliar, entidad que puede cursar de forma larvada, con colestasis progresiva que conduce al desarrollo de una cirrosis biliar secundaria y a la pérdida del injerto, o manifestarse de forma brusca, en forma de colangitis aguda. El desarrollo de este tipo de problemas se ha asociado clásicamente a la presencia de complicaciones biliares en el postoperatorio inmediato. Del mismo modo, el uso sistemático de prótesis o de tubos en T durante las reconstrucciones biliares está asociado a mayor incidencia de complicaciones biliares en el postoperatorio inmediato, lo que supone a su vez un factor de riesgo para el desarrollo de la estenosis biliar tardía, por lo que su uso se desaconseja de forma general (102,103). El manejo de la estenosis biliar habitualmente busca agotar las estrategias conservadoras mediante procedimientos mínimamente invasivos sobre el árbol biliar y, en caso de fracaso, la derivación quirúrgica. Por otra parte, la complicación más temida y, a la vez, más infrecuente de este grupo, es la colangiopatía isquémica, ya que está asociada con un descenso de la supervivencia tras conducir a la pérdida del injerto, pudiendo suponer la indicación de un reTHe. o Rechazo del injerto hepático El rechazo del injerto puede ocurrir en cualquier momento tras el TH. Aunque existen tres formas de rechazo en función del momento en que se produzca, en el ámbito del TH, a diferencia del trasplante renal, sólo tienen transcendencia las formas agudas y crónicas. • Rechazo hiperagudo Se produce inmediatamente tras el trasplante como consecuencia de la presencia de anticuerpos preformados contra el donante. Si bien es común en el trasplante renal, es excepcional en el TH, representando menos del 0,1% de los casos de rechazo. Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 66 • Rechazo agudo ▪ Rechazo agudo temprano Dado que no existe consenso en su definición, habitualmente se describe como aquel que ocurre en los primeros días o meses tras el TH, aunque usualmente acontece durante el primer mes desde el mismo. Dentro de esta categoría, se distinguen 2 subtipos: - Rechazo agudo humoral o mediado por anticuerpos Al igual que el rechazo hiperagudo es una entidad infrecuente tras el TH siempre que exista compatibilidad del grupo sanguíneo ABO entre donante y receptor. - Rechazo agudo celular o mediado por linfocitos T Constituye una causa de disfunción del injerto muy común, que puede afectar hasta a más del 50% de los receptores (104). ▪ Rechazo agudo tardío De incidencia variable, en algunas series se estima que ocurre hasta en el 7 a 40% de los casos (105) y está mediado por linfocitos T. No existe consenso en su definición precisa, de forma que se considera que es aquel rechazo del injerto que ocurre meses tras el trasplante, usualmente coincidiendo con periodos de inmunosupresión insuficiente. El diagnóstico de sospecha del rechazo agudo (tanto precoz como tardío) se ha de confirmar con los hallazgos anatomopatológicos procedentes de la biopsia del injerto hepático. Su severidad se puede determinar con la misma, siguiendo la escala de Banff, que se muestra en la Figura 16 (106). Figura 16. Clasificación de Banff para la severidad del rechazo agudo (106). Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 67 Generalmente, el rechazo agudo celular responde adecuadamente a pulsos de corticoesteroides y al ajuste de la medicación inmunosupresora, especialmente en el caso del rechazo agudo temprano, sin revestir consecuencias o impacto en la supervivencia a largo plazo. Sin embargo, cuando se produce de forma tardía, existe una mayor tasa de refractariedad al tratamiento, existiendo revisiones científicas que han reportado peores resultados en términos de supervivencia global y una mayor tendencia al desarrollo de rechazo crónico y a la pérdida del injerto en estos pacientes (105). • Rechazo crónico: Se estima que ocurre a medio largo plazo en el 5% de los pacientes trasplantados. Entre sus precipitantes destacan los antecedentes de rechazo agudo previos, un régimen de inmunosupresión insuficiente o una mala adherencia al mismo y algunas enfermedades basales como la hepatitis C o la hepatitis autoinmune. Aunque clínicamente el paciente suele permanecer asintomático, los análisis de laboratorio muestran una colestasis progresiva sin respuesta a los cambios del tratamiento inmunosupresor. Histológicamente se caracteriza por una destrucción de los ductos biliares que asocia una vasculopatía obliterante, que conduce al desarrollo de una fibrosis ductal que ocasiona la pérdida del injerto en los estadios finales. El tratamiento de esta entidad es complejo y no existen recomendaciones específicas, estando indicado el reTHe en las fases finales de la enfermedad (107). 1.8.1.2.5 Inmunosupresión en el retrasplante hepático urgente Dada la alta tasa de complicaciones asociadas al empleo de los agentes inmunosupresores, así como su importancia para prevenir episodios de rechazo y, eventualmente, la pérdida del injerto, el empleo de un régimen óptimo de los mismos y su monitorización son imperativos durante el seguimiento de los pacientes trasplantados. Actualmente, no existen recomendaciones específicas sobre la estrategia inmunosupresora de elección para el reTHu, por lo que, en la práctica clínica habitual, se suele utilizar el documento de consenso de la Sociedad Internacional de Trasplante Hepático como referente para guiar el tratamiento. Dicho organismo considera óptimas las estrategias que combinan varios fármacos inmunosupresores, a los que se les puede añadir agentes inductores en el postoperatorio inmediato (107). La modificación de los Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 68 fármacos y sus dosis variará en función de las necesidades del paciente, las complicaciones que se produzcan y el tiempo transcurrido desde el TH. Entre los fármacos inmunosupresores más importantes destacan los anticalcineurínicos, los agentes antiproliferativos y los corticoesteroides, a los que más recientemente se les han sumado los inhibidores de m-TOR y las terapias basadas en anticuerpos. A continuación, se resumen las características más relevantes de cada uno de estos grupos. o Anticalcineurínicos En el grupo de los anticalcineurínicos se incluyen el tacrólimus y la ciclosporina, siendo ésta última muy poco empleada en nuestro medio por su mayor tasa de rechazo respecto al tacrólimus. Dicho fármaco se considera de primera elección para el inicio y mantenimiento del tratamiento inmunosupresor debido a su buen perfil de seguridad y alta eficacia para evitar el rechazo del injerto. Es importante monitorizar periódicamente sus niveles plasmáticos, ya que su principal problema es la toxicidad renal, que habitualmente puede solventarse con la reducción de su dosis, y supliéndola con la combinación de otras terapias inmunosupresoras. En casos de buena tolerancia al mismo y en ausencia de factores de riesgo de rechazo, es el fármaco de elección para el paso a monoterapia. o Agentes antiproliferativos Dentro de los agentes antiproliferativos, los más importantes son la azatioprina y, el más empleado en nuestro medio, el micofenolato, cuya ventaja es que no requiere la monitorización de sus niveles. Su poder inmunosupresor permite tanto minimizar las dosis requeridas de anticalcineurínicos como, incluso, en pacientes trasplantados de más de un año y sin factores de riesgo para rechazo, considerar su administración en monoterapia, siempre que se haga un seguimiento lo suficientemente estrecho como para detectar el desarrollo de rechazo de forma precoz. o Corticoesteroides Los corticoesteroides pueden usarse como agentes inductores, cuando se administran por vía intravenosa en el post-trasplante inmediato, o como terapia de mantenimiento, en regímenes combinados durante los primeros meses tras el TH. Su gran inconveniente son los trastornos metabólicos que producen, como el empeoramiento o desarrollo de diabetes y síndrome metabólico. Por este motivo, deben retirarse en cuanto sea posible, usualmente con seguridad transcurridos 3 meses tras el TH. No Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 69 obstante, su empleo en forma de bolos es esencial en el tratamiento del rechazo agudo, obteniéndose excelentes resultados en la mayoría de las ocasiones. o Inhibidores de mTOR Habitualmente, los inhibidores de mTOR se consideran como fármacos inmunosupresores de segunda elección, estando reservados para las terapias combinadas con anticalcineurínicos cuando se requiere minimizar las dosis de los mismos o para la sustitución de éstos en los casos en los que sea imperativo retirarlos. Por otra parte, aunque la evidencia aún no es lo suficientemente firme como para recomendar su uso rutinario, los inhibidores de mTOR tienen propiedades inmunomoduladoras que hacen posible su uso para el tratamiento o la prevención de algunas neoplasias, tales como los tumores de piel distintos al melanoma y, especialmente, el CHC, existiendo indicios de que su empleo puede aumentar la supervivencia en pacientes trasplantados por ese motivo (108). o Terapias basadas en anticuerpos El empleo del basiliximab y timoglobulina como agentes inductores de la terapia inmunosupresora en los primeros días del TH cada vez es más común, ya que permite introducir de forma retardada los anticalcineurínicos en aquellos pacientes en los que su uso no sea recomendable de entrada, por ejemplo, aquellos con insuficiencia renal severa en el postoperatorio, o aquellos con alto riesgo de rechazo, como los reTH indicados por rechazo crónico o por recidiva de una enfermedad autoinmune. Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 70 Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 71 2. JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO Las tasas de complicaciones y mortalidad perioperatorias derivadas del reTHu son importantes, siendo, según algunas series internacionales, peores que las observadas en pacientes que reciben un único TH e, incluso, los que precisan un reTHe (109) . Sin embargo, aunque las tasas de supervivencia del reTHu continúan siendo inferiores a las del TH, existen recientes publicaciones de grupos españoles que muestran resultados superiores en lo referente al reTHu respecto al reTHe, especialmente cuando el primero se ha indicado por un problema de origen vascular o técnico (110). El reTH es un tema que suscita interés científico y, sobre él, se han publicado series que buscan esclarecer los factores pronósticos que afectan a los resultados globales y a la supervivencia de estos pacientes, lo que ha permitido desarrollar índices pronósticos como el de Rosen-UNOS (77). Sin embargo, su aplicabilidad se limita únicamente a facilitar la toma de decisiones en lo referente a la indicación del reTHe, donde, usualmente, hay margen para optimizar al potencial receptor mientras se encuentra en lista de espera e, incluso, seleccionar un donante óptimo para él si las condiciones lo permiten. Por desgracia, se han publicado pocos trabajos que versen sobre los factores, ya sean quirúrgicos o relativos al donante o al receptor, que puedan afectar negativamente a los resultados a corto o largo plazo del reTHu (111). Esta falta de conocimiento al respecto, nos impide, en nuestra práctica clínica habitual, diseñar y establecer medidas pre, intra o postoperatorias destinadas a mejorar los resultados en estos casos. Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 72 Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 73 3. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS Dado que existe controversia en la literatura sobre los resultados del reTHu a corto y largo plazo, se plantean las siguientes hipótesis: - Principal: o La supervivencia del reTHu es similar a la del TH. - Secundarias: o Los factores que afectan a la supervivencia a corto plazo del reTHu son similares a los del paciente crítico, y, a su vez, a los del TH. o El uso de injertos con criterios expandidos no repercute negativamente en la supervivencia de los receptores del reTHu. Los objetivos del presente estudio son los que siguen: - Principal: Analizar la supervivencia de los receptores tras el reTHu. - Secundarios: 1) Determinar las características epidemiológicas y clínicas preoperatorias de los receptores del reTHu. 2) Determinar las características clínicas y quirúrgicas relevantes del primer y segundo donantes. 3) Identificar las variables pronósticas que influyan en la supervivencia del reTHu a corto plazo. 4) Analizar las causas de mortalidad y de pérdida del injerto a corto y medio plazo. 5) Analizar las variaciones temporales de los factores que pudieran afectar a los resultados del reTHu. 6) Estudiar las diferencias en los resultados del reTHu realizado con donantes óptimos y con donantes con criterios expandidos. Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 80 años, modalidad de donación en muerte encefálica, esteatosis nula o leve y serologías virales negativas. • Injerto marginal o con criterios expandidos: de acuerdo a los criterios del Eurotransplant se considerarán injertos marginales aquellos en los que exista alguno de los siguientes factores; edad del donante mayor de 65 años, modalidad de donación en asistolia o presencia de esteatosis en grado moderado o severo. 4.4.2.6 Variables quirúrgicas 4.2.4.6.1 Variables de la segunda donación o Anomalía arterial: hallazgo de anatomía vascular arterial distinta a la habitual en el injerto hepático. o Reconstrucción vascular: necesidad de realización de anastomosis vasculares adicionales a las habituales durante la cirugía de banco. o Esteatosis: porcentaje de esteatosis en el injerto estimada por biopsia del mismo; • Nula • Leve: menor del 10%. • Moderada: entre el 10 y el 40%. • Severa: mayor del 40%. o Solución de preservación: fórmula empleada para la perfusión del injerto durante el tiempo de isquemia fría; Wisconsin, Celsior, HTK o IGL-1. 4.4.2.6.2 Variables del segundo implante o Piggy-back: maniobra de extracción del hígado del receptor preservando en el paciente la vena cava en toda su extensión. o Trombosis portal: detección pre o intraoperatoria de la ocupación de la luz del eje portomesentérico por un trombo sanguíneo. o Uso de injertos vasculares: reconstrucción de la anatomía vascular asistida mediante el uso de injertos naturales o sintéticos. o Anastomosis de la vía biliar: técnica empleada para la reconstrucción de la vía biliar; anastomosis colédoco-coledociana o derivación biliodigestiva. o Tiempo de isquemia fría: tiempo en minutos desde el inicio de la perfusión fría con la solución de preservación hasta la reconstitución del flujo portal. o Tiempo de isquemia total o arterial: tiempo en minutos desde el inicio de la perfusión fría con la solución de preservación hasta la reconstitución del flujo arterial. Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 81 o Transfusión de hemoderivados: necesidad de transfusión de concentrados de hematíes, plaquetas o plasma durante la cirugía del primer implante. 4.4.2.7 Variables relativas a la inmunosupresión o Inmunosupresión de inducción: introducción retardada del tratamiento inmunosupresor definitivo mediante el empleo de agentes inductores de la inmunosupresión en el postoperatorio inmediato. o Régimen de inmunosupresión: esquema del tratamiento inmunosupresor administrado tras el reTHu. 4.4.2.8. Variables relacionadas con las complicaciones del retrasplante hepático urgente o Reintervención: descripción del número de reintervenciones efectuadas durante el periodo postoperatorio inmediato del reTHu, así como de las causas que motivaron las mismas. o Complicaciones biliares: descripción del diagnóstico sindrómico de las complicaciones biliares, la cronología de su aparición y el manejo terapéutico de las mismas. o Rechazo del injerto hepático: descripción del número de episodios de rechazo del segundo injerto hepático, su diagnóstico anatomopatológico, la cronología de su aparición y el manejo terapéutico de los mismos. o Mortalidad perioperatoria: descripción del número de fallecimientos acontecidos en menos de 90 días tras el reTHu, así como las causas de los mismos. o Tiempo de ingreso: periodo en días desde que se realizó el TH hasta el alta hospitalaria. o Recurrencia de la enfermedad hepática: evidencia clínica, radiológica o histológica de la presencia en el segundo injerto de la enfermedad que originalmente motivó el TH. o Pérdida del injerto: deterioro severo e irreversible de la función hepática del segundo injerto hepático. o Tiempo hasta la pérdida del injerto: periodo en meses o años desde el reTHu hasta el diagnóstico de pérdida del injerto. o Mortalidad tardía: descripción del número de fallecimientos acontecidos a partir de los 90 días tras el reTHu, así como las causas de los mismos. 4.4.2.9. Periodo de realización del retrasplante hepático urgente Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 82 o Periodo temporal del reTHu: se han considerado 2 etapas temporales en función del año en que se llevó a cabo el reTHu; la primera incluyendo los realizados desde 1990 a 2011 y la segunda los realizados desde 2012 a 2021. 4.5 Base de datos La recogida de la información pertinente al estudio se hizo a través de la base de datos histórica de la Unidad de Cirugía Hepatobiliopancreática y Trasplante Hepático del Hospital Universitario Virgen del Rocío, consultando las historias clínicas digitalizadas o analógicas de cada receptor. A partir de estos datos se creó una nueva base de datos estandarizada incluyendo las variables de interés. 4.6 Análisis de datos En caso de que sigan distribuciones normales, las variables cuantitativas continuas se describirán con medidas de centralización y dispersión, como la media, la desviación típica (SD) y el rango, mientras que la mediana, los percentiles 25 y 75 y el rango serán las empleadas en caso contrario. Los análisis comparativos se realizarán mediante el test de la t de Student en los casos en que las distribuciones sean normales y mediante el test de la U de Mann-Whitney en las que no lo sean. Las variables cualitativas se describirán de acuerdo al número total de casos en cada categoría, acompañados del porcentaje que representen sobre el total de la población. Los análisis comparativos se realizarán mediante el test de χ2 o con la prueba exacta de Fisher en su defecto. En ambos tipos de variables, se hará referencia a los valores faltantes mediante el término “perdidos”. Para el análisis univariante de supervivencia de las variables continuas se utilizará el modelo de riesgos proporcionales de Cox. El análisis de supervivencia univariante de las variables cualitativas se realizará mediante el modelo Kaplan-Meier y el test comparativo de supervivencia empleado será el log-rank. Siempre que sea posible, se describirá la mediana de supervivencia del grupo en función de la variable de interés, acompañada de su intervalo de confianza al 95% Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 83 El modelo de regresión de Cox será el empleado para el análisis multivariante de supervivencia, que se construirá en base a las variables cuyo resultado haya sido estadísticamente significativo en el análisis univariante, es decir, cuyo valor de p sea inferior a 0,05. El análisis de los datos se ha realizado empleando el software IBM® SPSS® Statistics 28.0. 4.7 Medidas de resultado La medida de resultado principal fue la tasa de supervivencia global de la serie medida a 1, 5 y 10 años tras el reTHu. Las medidas de resultados secundarias fueron encaminadas a identificar los factores que afectaron a la mortalidad precoz tras el reTHu. 4.8 Tratamiento de datos faltantes No se harán inferencias sobre los datos faltantes. Cuando existan valores perdidos estos serán descritos como tal, y el análisis se realizará exclusivamente a partir de los datos observados disponibles. Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 84 Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 85 5. RESULTADOS Durante el periodo comprendido en el estudio se realizaron 1580 TH en el Hospital Universitario Virgen del Rocío, de los cuales 38 fueron reTHu, lo que supuso un 2,4% del total de la serie global de TH del centro. 5.1 Características del receptor Existió un predominio del género masculino en la población del estudio (78,9%), con una mediana de edad de 52,2 años (rango de 15 a 68 años) en el momento en que se efectuó el TH. La severidad de la comorbilidad de los receptores estimada mediante el índice de Charlson fue en promedio de 5,3 puntos (rango de 0 a 9 puntos). Existió una asociación directamente proporcional entre la edad del receptor y su índice de Charlson (p<0,001). Entre los antecedentes patológicos de los receptores destacaron, por su mayor prevalencia, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (18,5%) y la enfermedad renal crónica (15,8%), con una tasa de pluripatología del 13,2% en la serie. Los receptores ingresaron en lista de espera con un Child-Pugh medio de 6 puntos, encontrándose el 18% de ellos en el estadio C de dicha clasificación, es decir, en situación de enfermedad hepática descompensada [Figura 17]. Figura 17. Severidad de la enfermedad hepática de los receptores previa al TH según la clasificación de Child-Pugh. La mediana del MELD score de los receptores previa al TH fue de 10 puntos, con un rango muy variable (6 a 36 puntos), lo que, al tratarse del sistema de asignación de Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 86 órganos empleado en el centro, en sí mismo justifica la disparidad entre los tiempos que los candidatos permanecieron en lista de espera (mediana de 142 días) [Tabla 1]. Tabla 1. Resumen de las características de los receptores. *Perdidos: 1 (2,6%). 8 pacientes (26,3%) presentaron serología positiva para VHC previamente al TH, el mismo número que pacientes con antecedentes de VHB. La tasa de positividad del receptor para CMV fue del 65,8% (25 pacientes), existiendo 1 único caso de negatividad para el CMV entre los receptores (2,6%), con una tasa de valores perdidos del 31,6% (12 pacientes). El receptor con serología negativa para CMV, además, fue considerado como de alto riesgo para sufrir una primoinfección por dicho virus, tras recibir un injerto con positividad para CMV. La causa más común de TH fue el CHC, que supuso el 44,7% del global de las indicaciones, asentando principalmente sobre hepatopatías crónicas de origen vírico (70,6% en conjunto) y sobre cirrosis enólica (23,5%) [Tabla 2]. Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 87 Tabla 2. Desglose del origen del CHC. La siguiente indicación de TH en frecuencia fue la cirrosis no colestásica sin CHC (26,3%), fundamentalmente a expensas de la cirrosis de origen enólico, que fue el sustrato etiológico en el 60% de los casos [Tabla 3]. Tabla 3. Desglose de las indicaciones por cirrosis no colestásica sin CHC. El resto de indicaciones de TH fueron mucho menos frecuentes, tal como se recoge en la Tabla 4. Tabla 4. Resumen de las indicaciones de TH. 5.2 Características del primer donante La edad media de los primeros donantes fue de 54,8 años, con una distribución equitativa por sexos. El 97,4% de los primeros injertos fueron del mismo grupo sanguíneo que el de sus respectivos receptores, aunque hubo 1 caso en el que esta condición no pudo cumplirse, que correspondió al de uno de los TH indicados de forma urgente por un fallo hepático fulminante. La mayoría de los primeros injertos fueron provenientes de donaciones en situación de muerte encefálica (86,8%), mientras que las donaciones en asistolia controlada y en Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 88 vivo tuvieron un papel minoritario en el contexto del primer TH, suponiendo un 10,5% y un 2,6%, respectivamente [Tabla 5]. Tabla 5. Resumen de las características del primer donante. DBD=donación en muerte encefálica, DCD= donación en asistolia, LD= donante vivo. El 60,5% de los injertos fueron procedentes de donantes ideales, mientras que el 39,5% restante fue procurado del pool de donantes con criterios expandidos. Estos últimos fueron así considerados por presentar una edad superior a 65 años en el 66,7% de los casos, por tratarse de donaciones en asistolia en el 26,7% y por proceder de donante vivo en el 6,7% restante. 5.3 Variables quirúrgicas del primer trasplante hepático 5.3.1 Donación del primer injerto hepático Se identificaron anomalías arteriales en 9 de los primeros injertos hepáticos (23,7% de los casos), correspondiendo 3 de ellas a arterias hepáticas derechas provenientes de la arteria mesentérica superior, 3 a arterias hepáticas izquierdas procedentes de la arteria gástrica izquierda y 3 casos de doble anomalía arterial. Entre ellos, 6 injertos (15,8%) requirieron algún tipo de reconstrucción vascular durante la cirugía de banco. La preservación de todos los órganos se realizó con el método convencional de preservación estática en frío. Las soluciones empleadas preferentemente fueron las de Wisconsin (32,4%), Celsior (34,2%) y HTK (28,9%). 5.3.2 Implante del primer injerto hepático Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 89 Respecto a las variables técnicas de la cirugía del implante, se pudo conservar la cava del receptor en todos los casos mediante la maniobra de Piggy-back. Las anastomosis vasculares se hicieron con configuración terminoterminal en todas las ocasiones, siendo preciso el empleo de un injerto venoso de origen natural (donante cadáver) en 1 ocasión (2,6%), que fue destinado a la reconstrucción de las venas suprahepáticas del caso en que se utilizó un donante vivo. La presencia de trombosis portal en el receptor se dio en 5 casos (13,2%) y todas ellas fueron tratadas mediante la realización de trombectomías quirúrgicas previamente a la confección de la anastomosis portal. En cuanto a la reconstrucción biliar, en 35 casos (92,1%) se realizaron anastomosis coledocoledocianas terminoterminales, optándose por la confección de una derivación bilioentérica del tipo hepaticoyeyunostomía en 3 receptores (7,9%). La mediana de tiempo de isquemia fría fue de 372 minutos (6,2 horas) mientras que la del tiempo de isquemia total fue de 405 minutos (6,75 horas), lo que se tradujo en un tiempo promedio de 33 minutos destinado a la confección de la anastomosis arterial. El 71,1% de los receptores precisaron transfusión de al menos algún tipo de hemoderivado durante la cirugía del primer implante, alcanzándose una tasa de politransfusión del 47,4%. 5.4 Causas del retrasplante hepático urgente La indicación de reTHu vino dada en el 81,6% de los casos por problemas de origen técnico o vascular, especialmente a costa de casos de trombosis aguda de la arteria hepática, que supusieron el 63,2% del total de las indicaciones de la serie. La presencia en el injerto de anomalías vasculares subyacía a la trombosis arterial en 9 de los 24 casos (37,5%). Se intentó la revascularización quirúrgica en el 36,8% de los receptores en los que ocurrió una complicación de índole vascular, pero con retrombosis inmediatamente posterior. No obstante, en 2 de los casos se indicó el reTHu durante el propio acto quirúrgico de la revascularización por retrombosis intraoperatoria. Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 96 de complicación biliar en el periodo postoperatorio inmediato, que se trataba de la fístula que se manejó de forma conservadora. Aunque todas las estenosis se trataron inicialmente de forma conservadora, el tratamiento fracasó en 3 ocasiones (60%). De ellas, 2 se resolvieron con la confección de una derivación bilioentérica (a los 2 y 4 años del seguimiento). Sin embargo, en el caso restante, la estenosis biliar fue la manifestación inicial del único caso de colangiopatía isquémica de la serie, que finalmente supuso la pérdida del injerto a los 10 años del seguimiento. 5.9.3 Rechazo del injerto hepático 9 pacientes de la serie (23,7%) sufrieron un episodio de rechazo del injerto en algún momento del seguimiento. Durante el periodo postoperatorio precoz, ocurrieron 6 casos de rechazo agudo celular en grado leve (66,7% del total de cuadros de rechazo del injerto). En todos ellos, el problema remitió tras el ajuste de la medicación inmunosupresora con el apoyo de bolos de corticoesteroides. La combinación inmunosupresora empleada no repercutió sobre la tasa de rechazo agudo temprano del grupo, de modo que se observaron 3 casos (18,8%) en el grupo de la ciclosporina y 3 (17,6%) en el grupo del tacrólimus (p=1). Dicha tasa tampoco se vio afectada en función del uso de la inmunosupresión de inducción [5 casos (26,3%) en el grupo sin inductor vs 1 casos (7,1%) en el grupo con inductor, p=0,209]. A largo plazo, hubo 2 casos de rechazo agudo celular tardío, que respondieron adecuadamente al ajuste del tratamiento inmunosupresor. Además, se detectó 1 caso de rechazo crónico del injerto, que fue manejado exitosamente de forma conservadora, sin llegar a valorarse la necesidad de un reTHe a fecha de fin del estudio. 5.9.4 Mortalidad perioperatoria 8 receptores (21,1%) fallecieron en los primeros 90 días tras el reTHu. La etiología infecciosa fue la responsable de la mitad de los exitus de este periodo (4 casos), siendo la causa subyacente más común el shock séptico secundario a una infección bacteriana (37,5%). A la etiología infecciosa le siguió en frecuencia el shock hemorrágico irreversible (25%). En la Tabla 11 se detallan las demás causas de mortalidad perioperatoria. Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 97 Tabla 11. Desglose de las causas de mortalidad perioperatoria tras el reTHu. No se identificaron factores de riesgo de mortalidad perioperatoria relativos a las características basales de los receptores o su situación clínica durante el tiempo que permanecieron en urgencia cero, a excepción del hallazgo analítico de valores de albúmina séricos por debajo de los valores de referencia del laboratorio (p=0,035) y de la presencia de fracaso multiorgánico establecido previamente al reTHu (p=0,008) [Tablas 12 y 13]. Tabla 12. Mortalidad perioperatoria y características del receptor. n (% sobre el total de receptores) n (% sobre el total de receptores fallecidos) Causas mortalidad perioperatoria 4 (10,5%) 3 (7,9%) 1 (2,6%) 4 (50%) 3 (37,5%) 1 (12,5%) Shock séptico Origen bacteriano Origen vírico (COVID19) 2 (5,3%)2 (25%) Shock hemorrágico 1 (2,6%)1 (12,5%) Accidente cerebrovascular 1 (2,6%)1 (12,5%) Parada cardiorrespiratoria Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 98 Tabla 13. Mortalidad perioperatoria y situación clínica del receptor durante el periodo de urgencia cero. Por el contrario, ninguna de las características del segundo donante o de las variables quirúrgicas principales tanto de la cirugía del donante como la del implante tuvieron repercusión sobre la mortalidad perioperatoria [Tablas 14 y 15]. Tabla 14. Mortalidad perioperatoria y características del segundo donante. Tabla 15. Mortalidad perioperatoria y variables quirúrgicas del segundo implante. Asimismo, la aparición de complicaciones mayores relativas al TH durante el periodo postoperatorio, tampoco tuvo impacto en la tasa de mortalidad acontecida en los primeros 90 días tras el reTHu [Tabla 16]. Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 99 Tabla 16. Mortalidad perioperatoria y complicaciones postoperatorias. 5.9.5 Recidiva de la enfermedad hepática de base La recurrencia de la enfermedad hepática inicial fue diagnosticada en 4 pacientes de la serie (10,5%). La causa más común de recaída fue la recidiva del VHC en 2 de los 8 pacientes que padecían esta enfermedad previamente al TH (25%). Aunque uno de ellos continuaba vivo y con la enfermedad controlada en respuesta viral sostenida en la fecha de finalización del estudio, el otro sufrió la pérdida de la función del injerto, lo que condujo a su fallecimiento a los 8 años del reTHu. Durante el periodo de seguimiento a largo plazo se detectó la recidiva del CHC en 1 de los 17 pacientes cuyo TH había sido indicado inicialmente por este motivo (5,9%). La recidiva aconteció 21 meses tras el TH, siendo considerada como irresecable, falleciendo el paciente al año por una causa distinta al proceso oncológico. Asimismo, también conllevó la pérdida del injerto la recurrencia de 1 caso de enfermedad colestásica, 16 meses después del reTHu. No obstante, la muerte del paciente aconteció 5 meses más tarde por una causa no relacionada con la recidiva de su enfermedad hepática de base. 5.9.6 Pérdida del injerto hepático En el seguimiento a largo plazo, en total, se produjeron 3 pérdidas del injerto (7,9%); 2 de ellas por recidiva de la enfermedad hepática de base y 1 como el resultado de una complicación del propio reTHu, tras el desarrollo de una colangiopatía isquémica. A pesar de que la mediana de tiempo hasta la pérdida del injerto fue de 28 meses, la mediana de supervivencia de estos receptores alcanzó los 101 meses. Si bien los 3 pacientes acabaron falleciendo antes de la fecha de finalización del seguimiento, en 2 de los casos la muerte no tuvo relación directa con el problema del injerto. 5.9.7 Mortalidad a largo plazo Durante el periodo de seguimiento del estudio se produjeron 18 exitus (47,4% de los receptores). De ellos, a partir de los 90 días postoperatorios, tuvieron lugar 10 casos (55,5%), de los que el 40% fueron considerados como consecuencias o complicaciones Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 100 relativas al reTHu. Aunque las causas de muerte fueron variables, la etiología más común resultó ser la infecciosa, que sumó el 40% de los casos de mortalidad tardía, siendo la mitad de ellos secundarios a infecciones bacterianas por complicaciones de origen biliar. El resto de las causas de muerte a largo plazo de la serie se detallan en la Tabla 17. Tabla 17. Desglose de las causas de mortalidad a largo plazo. 5.10 Periodo de realización del retrasplante hepático urgente 5.10.1 Características del receptor En la primera etapa del estudio (previa a 2012) tuvo lugar el 42,1% de los reTHu de la serie (16 casos) y en la segunda el restante 57,9% (22 casos). No hubo diferencias significativas entre ambos periodos respecto a la mediana de edad de los receptores, que fue de 50 años en el primer periodo y de 57,5 años en el segundo (p=0,41), pero sí en lo referente a su grado de comorbilidad según el índice de Charlson, cuya mediana fue de 5 puntos en el primer periodo y de 7 puntos en el segundo (p=0,008), con una tasa de pluripatología similar en ambas etapas (18,8% en la primera vs 9,1% en la segunda, p=0,384). Los receptores de ambos periodos presentaron similares grados de deterioro de la función hepática de acuerdo a la puntuación de la clasificación de Child-Pugh (mediana de 7 puntos en la primera etapa vs 6 en la segunda, p=0,490) o al MELD score (mediana de 12 puntos en la primera etapa vs 9 en la segunda, p=0,295). Asimismo, tampoco hubo diferencias entre ambos periodos respecto al tiempo medio que los candidatos pasaron en lista de espera antes del TOH [Tabla 18]. Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 101 Tabla 18. Resumen de las características del receptor en función del periodo temporal. *Perdidos: 1 (2,6%). Las indicaciones de TH difirieron en ambos periodos, siendo la indicación predominante de TH la cirrosis no colestásica en los primeros años de la serie (41,2% en la primera etapa vs 14,3% en la segunda), para posteriormente ser sustituida por el CHC en el segundo periodo del estudio (17,6% en la primera etapa vs 66,7% en la segunda) [Tabla 19]. Tabla 19. Desglose de las indicaciones de TH en función del periodo temporal. En los casos de cirrosis sin CHC, el factor etiológico principal de la misma fue el alcohol en el 71,4% de las ocasiones en la primera etapa, mientras que el sustrato predominante en la segunda fueron las hepatitis víricas en el 66,7% de los casos, sin diferencias significativas (p=0,5) [Tabla 20]. pPeriodo 2 (2012-2021)Periodo 1 (1990-2011) Indicación TOH 0,0793 (14,3%)7 (41,2%) Cirrosis no colestásica 0,19402 (11,8%) Cirrosis colestásica 0,011 14 ( 66,7%) 14 ( 66,7%) 0 0 4 ( 23,5%) 3 ( 17,6%) 1 (5,9%) 0 Tumores Hepatocarcinoma Hepatoblastoma Otros 11 (4,8%)1 (5,9%) Fallo hepático fulminante 13 (14,3%)3 (17,6%) Otros Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 102 Tabla 20. Desglose del origen de la cirrosis en función del periodo temporal. Por otra parte, de forma equiparable en ambos periodos, el origen predominante del CHC fueron las hepatitis de origen viral (66,7% vs 75%, p=1) [Tabla 21]. Tabla 21. Origen del CHC en función del periodo temporal. Respecto al resto de indicaciones de TH, sus cifras se mantuvieron en proporciones similares en las dos etapas del estudio, tal como se describe en la Tabla 18. 5.10.2 Causas del retrasplante hepático urgente La distribución de las indicaciones de reTHu fue similar en ambas etapas, con un predominio de las complicaciones técnicas (87,5% en el primer periodo vs 77,2% en el segundo frente al fallo primario del injerto (12,5% en la primera etapa vs 22,7% en la segunda, p=0,675) [Tabla 22]. Tabla 22. Desglose de las causas de reTHu en función el periodo temporal. 5.10.3 Situación del receptor durante el periodo de urgencia cero El tiempo que los pacientes permanecieron en urgencia cero aguardando el segundo injerto hepático fue significativamente mayor en la primera etapa, con una mediana de 2 días en este periodo frente a 1 día en el segundo (p=0,011). Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 103 En lo relativo a la función del injerto no se detectaron diferencias significativas entre ambos periodos respecto a los valores séricos de albúmina o bilirrubina, aunque sí fue más frecuente la presencia de trastornos de coagulación de acuerdo a las alteraciones del INR durante el segundo periodo (37,5% en la primera etapa vs 77,3% en la segunda, p=0,022) [Tabla 23]. Tabla 23. Funcionalidad del primer injerto hepático según el periodo temporal. La necesidad de mantener la ventilación mecánica invasiva mientras los receptores aguardaban el segundo injerto hepático fue mayor durante la segunda etapa del estudio (37,5% vs 77,3%, p=0,002). Asimismo, también fue más frecuente durante el segundo periodo del estudio el deterioro constatado de alguna función orgánica adicional mientras los receptores se encontraban en urgencia cero. Estas diferencias fueron estadísticamente relevantes en lo relativo a la tasa de fracaso multiorgánico, que se dio en el 50% de los pacientes del segundo periodo frente al 6,3% de los receptores del primero (p=0,011) [Tabla 24]. Tabla 24. Situación clínica global previa al reTHu en función del periodo temporal. FMO=fracaso multiorgánico 5.10.4 Características del segundo donante Los segundos donantes del primer periodo temporal fueron significativamente más jóvenes que los del segundo (edad de 49,5 años en la primera etapa vs 60,1 años en la segunda, p=0,045), sin diferencias notables en la distribución por sexos, la severidad de la comorbilidad asociada o la tasa de isogrupo donante-receptor entre ambos periodos. Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 104 La donación en la modalidad de muerte encefálica fue la predominante en ambos grupos (100% en el primer periodo vs 90,9% en el segundo), siendo exclusiva la donación en asistolia del segundo periodo (2 casos). Por otra parte, los donantes del primer y segundo periodo no difirieron entre sí respecto a su IMC, con una prevalencia muy similar de sobrepeso u obesidad en ambos grupos (43,8% en el primer periodo vs 44,5% en el segundo, p=1). Asimismo, tampoco se detectaron diferencias relevantes en cuanto a la presencia de esteatosis en el injerto hepático, siendo el hallazgo más frecuente la ausencia de la misma en ambos grupos (62,5% en el primer periodo vs 59,1% en el segundo, p=0,127). El uso de donantes con criterios expandidos no difirió estadísticamente en ambos periodos (25% en la primera etapa y 50% en la segunda, p=0,101) [Tabla 25]. Tabla 25. Características de los segundos donantes en función del periodo temporal. 5.10.5 Variables quirúrgicas del retrasplante hepático urgente Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 105 5.10.5.1 Donación del segundo injerto hepático La tasa de anomalías vasculares en el segundo injerto fue similar entre ambos periodos (18,8% en el primero vs 9,1% en el segundo, p=0,632), aunque la necesidad de reconstrucción durante la cirugía del banco fue exclusiva de la primera etapa (12,5%). El uso de las soluciones de preservación fría fue distinto en ambas etapas del estudio, siendo la mayoritariamente empleada en el primer periodo la solución de Wisconsin (62,5%) y la de Celsior en el segundo (54,5%) (p<0,001) [Figura 20]. Figura 20. Solución de preservación empleada en función del periodo temporal. 5.10.5.2 Implante del segundo injerto hepático Los subgrupos no difirieron entre sí en lo que respecta tanto a la técnica quirúrgica empleada durante el explante del primer injerto como a la confección de las anastomosis vasculares. La prevalencia de trombosis portal en el receptor también fue similar en ambos grupos (25% en la primera etapa vs 13,5% en la segunda, p=0,425). La reconstrucción biliar preferida en ambos grupos fue la coledococoledociana terminoterminal, limitándose el empleo de la derivación bilioentérica en forma de hepaticoyeyunostomía al primer periodo (3 casos, 18,8%). El único caso en que la reconstrucción biliar no pudo completarse se produjo en la segunda etapa del estudio. No se detectaron variaciones en los aspectos quirúrgicos analizados entre ambos periodos respecto a los tiempos de isquemia: Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 112 Figura 29. Kaplan-Meier para el análisis de supervivencia tras el reTHu según el diagnóstico previo de VHC. De forma similar, el antecedente de positividad para la infección por VHB no repercutió en la supervivencia de la serie (log-rank=0,321) [Figura 30]. Figura 30. Kaplan-Meier para el análisis de supervivencia tras el reTHu según el diagnóstico previo de VHB. o Scores pronósticos y tiempo en lista de espera Los valores de MELD score o CHILD-Pugh previos al TH no influyeron en la supervivencia de la serie (p=0,337 y p=0,316, respectivamente), así como tampoco lo hizo el tiempo en lista de espera que los receptores pasaron esperando el TH (p=0,067). 7.11.1.3 Supervivencia según la causa del retrasplante hepático urgente Los pacientes retrasplantados tras una complicación vascular mostraron una mediana de supervivencia de 126 meses frente a la de 259 meses de los casos de reTHu por Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 113 fallo primario del injerto, sin diferencias estadísticamente significativas (log-rank=0,586) [Figura 31]. Figura 31. Kaplan-Meier para el análisis de supervivencia tras el reTHu según la causa del mismo. En el análisis de supervivencia según subgrupos causales de reTHu tampoco se objetivaron diferencias estadísticamente significativas (log-rank=0,539) [Figura 32]. Figura 32. Kaplan-Meier para el análisis de supervivencia tras el reTHu según el subgrupo causal del mismo. 5.11.1.4 Supervivencia según la situación del receptor durante el periodo de urgencia cero o Variables analíticas Durante la fase de urgencia cero, las alteraciones de los indicadores de función hepática como los valores de bilirrubina o albúmina séricas no tuvieron impacto en la Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 114 supervivencia de la serie (p=0,3 y p=0,511, respectivamente), al igual que ocurrió con la presencia de trastornos de la coagulación estimados según el valor del INR (p=0,726). De forma similar, el hallazgo de valores elevados de creatinina sérica por encima de las referencias usuales del laboratorio (1,5mg/dl) no se asoció de forma significativa con un peor pronóstico para la supervivencia de los receptores de la serie (log rank=0.077) [Figura 33]. Figura 33. Kaplan-Meier para el análisis de supervivencia tras el reTHu según el valor de creatinina sérica durante el periodo de urgencia cero. o Fallo de órganos Los receptores que durante el periodo de urgencia cero se encontraban en situación de fracaso multiorgánico mostraron resultados inferiores en términos de supervivencia respecto a los pacientes en los que no se estableció fracaso de órganos o presentaban déficits de función orgánica aislados (log-rank=0,017) [Figura 34]. Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 115 Figura 34. Kaplan-Meier para el análisis de supervivencia tras el reTHu según la situación clínica del receptor durante el periodo de urgencia cero. o Ventilación mecánica invasiva La necesidad de mantener la ventilación mecánica invasiva previamente al reTHu no tuvo impacto sobre la supervivencia de la serie, con una mediana de supervivencia de 151 meses (IC95% 32 a 151 meses) en los pacientes que no precisaron dicha asistencia frente a la mediana de 126 meses (IC95% 3 a 126 meses) de los pacientes que sí necesitaron mantenerse intubados durante el periodo de urgencia cero (log-rank=0,393) [Figura 35]. Figura 35. Kaplan-Meier para el análisis de supervivencia tras el reTHu según la necesidad de ventilación mecánica invasiva durante la fase de urgencia cero. VMI=ventilación mecánica invasiva o MELD score durante el periodo de urgencia cero El valor del MELD obtenido tras el fracaso del primer injerto no determinó diferencias en la supervivencia tras el reTHu (log-rank=0,098). De la misma forma, el análisis por estratos según el nuevo valor del MELD tampoco arrojó diferencias pronósticas significativas (log-rank=0,163) [Figura 36]. Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 116 Figura 36. Kaplan-Meier para el análisis de supervivencia tras el reTHu según el valor del MELD score recalculado durante el periodo de urgencia cero. o Tiempo en urgencia cero El tiempo que transcurrió desde la inclusión del receptor como urgencia cero hasta el reTHu no tuvo impacto sobre la supervivencia de la serie (p=0,365). 5.11.1.5 Supervivencia según factores del segundo donante o Edad del segundo donante La edad del segundo donante no repercutió en la supervivencia de los pacientes de la serie (p=0,296). Asimismo, tampoco se detectaron diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia de los receptores cuando el análisis se realizó de acuerdo a la clasificación de los segundos donantes en subgrupos etarios (logrank=0,349) [Figura 37]. Figura 37. Kaplan-Meier para el análisis de supervivencia tras el reTHu según la edad del segundo donante. Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 117 o Sexo del segundo donante El sexo del segundo donante tampoco tuvo impacto en la supervivencia del receptor tras el reTHu (log-rank=0,256) [Figura 38]. Figura 38. Kaplan-Meier para el análisis de supervivencia tras el reTHu según el sexo del segundo donante. o Grupo sanguíneo del segundo donante Al igual que el grupo sanguíneo del receptor, el grupo sanguíneo del segundo donante tampoco influyó en la supervivencia (log-rank=0,4), así como tampoco afectó a la misma el hecho de que el segundo injerto fuera del mismo o distinto isogrupo respecto al receptor (log-rank=0,1) [Figura 39]. Figura 39. Kaplan-Meier para el análisis de supervivencia tras el reTHu según la relación del grupo sanguíneo entre receptor y donante. o Índice de masa corporal del segundo donante Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 118 La presencia de sobrepeso u obesidad grado I en el segundo donante no tuvo efecto en la supervivencia de la serie (log-rank=0,701). o Serología del segundo donante Dado el bajo número de segundos donantes que presentaron serologías con riesgo de transmisión al receptor (1 de VHC y 2 de VHB) no se realizaron estimaciones de supervivencia al respecto. Asimismo, tampoco se realizó análisis de supervivencia en lo concerniente al estado serológico de CMV en el receptor o el donante, ya que, con los datos disponibles, sólo 1 receptor fue considerado como de alto riesgo para la primoinfección. o Modalidad de donación Dado que el 94,7% de los segundos donantes lo fueron en la modalidad de muerte encefálica no fue posible realizar el análisis de supervivencia en cuanto a esta variable. No obstante, no se ha producido la muerte durante el periodo de seguimiento en ninguno de los receptores que recibieron el segundo injerto hepático tras donaciones en situación de asistolia controlada. 5.11.1.6 Supervivencia según variables quirúrgicas del retrasplante hepático urgente o Esteatosis del segundo injerto hepático. El hallazgo de esteatosis en el injerto, independientemente de su grado, no perjudicó los resultados de la serie a corto o largo plazo (log-rank=0,395) [Figura 40]. Figura 40. Kaplan-Meier para el análisis de supervivencia tras el reTHu según el grado de esteatosis del injerto hepático. Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 119 o Anomalías arteriales La presencia de anomalías arteriales en el segundo injerto no marcó diferencias significativas en el pronóstico de los receptores (log-rank=0,088) [Figura 41]. Figura 41. Kaplan-Meier para el análisis de supervivencia tras el reTHu según la presencia de anomalías arteriales en el segundo donante. La baja cifra de anomalías arteriales con necesidad de reconstrucción en la cirugía de banco (2 casos) no permitió la realización de la estimación de supervivencia al respecto. o Solución de preservación En el análisis univariante, se encontraron diferencias significativas en la supervivencia en función de la solución de preservación empleada (log-rank<0,0001), mostrando peores resultados con las soluciones que se usaron minoritariamente (HTK e IGL-1), mientras que el pronóstico fue similar con el empleo de las soluciones mayoritarias (Celsior y Wisconsin) [Figura 42]. Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 120 Figura 42. Kaplan-Meier para el análisis de supervivencia tras el reTHu según la solución de preservación empleada para el mantenimiento del segundo injerto. o Tiempos de isquemia • Tiempo de isquemia fría La supervivencia de la serie no varió en función del tiempo de isquemia fría (p=0,249), incluso en los casos en los que dicho tiempo estuvo por encima de 6 horas (logrank=0,572) [Figura 43]. Figura 43. Kaplan-Meier para el análisis de supervivencia tras el reTHu según el tiempo de isquemia fría. • Tiempo de isquemia total El tiempo de isquemia total no tuvo repercusión en la supervivencia de los receptores (p=0,921), así como tampoco la tuvo la prolongación del tiempo de confección de la anastomosis arterial por encima de los 30 minutos (log-rank=0,232) [Figura 44]. Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 121 Figura 44. Kaplan-Meier para el análisis de supervivencia tras el reTHu según el tiempo para la confección de la anastomosis arterial. o Transfusión de hemoderivados La necesidad de aportar hemoderivados durante la cirugía del reTHu no tuvo impacto en la supervivencia, incluyendo las situaciones que requirieron politransfusión de los mismos (log rank=0,756) [Figura 45]. Figura 45. Kaplan-Meier para el análisis de supervivencia tras el reTHu según la necesidad de transfusión de hemoderivados intraoperatoria. 5.11.1.7 Supervivencia según el régimen inmunosupresor La supervivencia de los receptores que llegaron a iniciar tratamiento inmunosupresor tras el reTHu fue independiente de la combinación terapéutica elegida (log-rank=0,353), con una mediana de supervivencia de 259 meses (IC95% 53 a 259 meses) en el grupo de la ciclosporina frente a la mediana de 151 meses (IC95% 65 a 151 meses) en el grupo del tacrólimus [Figura 46]. Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 128 Tabla 30. Calidad del donante y características principales de los segundos donantes. 5.12.4 Variables quirúrgicas del retrasplante hepático urgente 5.12.4.1 Donación del segundo injerto hepático Al margen de los 2 casos de esteatosis moderada del grupo de los donantes marginales, también fue más frecuente en dicho grupo la presencia de esteatosis leve del injerto (4,3% de los injertos ideales vs 33,3% de los donantes con criterios expandidos, p=0,002). Por otra parte, la proporción de anomalías arteriales en el segundo injerto no difirió estadísticamente en el grupo de los donantes ideales y en el de los marginales. La necesidad de reconstrucción vascular fue limitada al grupo de los donantes ideales [Tabla 31]. Tabla 31. Calidad del donante y características quirúrgicas de los segundos injertos. El uso de soluciones de preservación estática en frío fue similar en ambos grupos (p=0,573), tal como se muestra en la Figura 53. Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 129 Figura 53. Calidad del injerto y solución de preservación empleada. 5.12.4.2 Implante del segundo injerto hepático El hallazgo de trombosis portal en el receptor se dio en similar proporción en ambos grupos de donantes, sin repercusión en la técnica quirúrgica realizada. Asimismo, los tiempos quirúrgicos globales, de isquemia fría (de media 6,6 horas en el grupo de los donantes ideales vs 6 horas en el de los donantes marginales) y de isquemia total (7,3 horas en el grupo de los donantes ideales vs 6,5 horas en el de los donantes marginales) no difirieron en función de la calidad del injerto. La tasa global de trasfusión no se vio afectada por el tipo de injerto empleado en el segundo implante (87% en el grupo de los donantes ideales vs 80% en el de los donantes con criterios expandidos) [Tabla 32]. Tabla 32. Calidad del donante y variables quirúrgicas principales del segundo implante. 5.12.5 Inmunosupresión Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 130 El régimen inmunosupresor pudo ser iniciado en 19 de los receptores que recibieron injertos ideales (82,6%) y en 14 de los que recibieron injertos marginales (93,3%) (p=0,629). Para el grupo de injertos ideales, la terapia inmunosupresora preferida fue la combinación de ciclosporina, micofenolato y corticoesteroides en el 57,9%, mientras que el tacrólimus combinado con micofenolato y corticoesteroides fue el tratamiento elegido en el 92,9% de los receptores que recibieron injertos con criterios expandidos (p=0,003). Asimismo, también hubo diferencias significativas en lo relativo al empleo adicional de la inmunosupresión de inducción, cuyo uso fue más frecuente en el grupo de los injertos marginales (64,3%) que en el de los injertos óptimos (31,6%) (p=0,017) [Tabla 33]. Tabla 33. Calidad del donante y régimen inmunosupresor. C + MMF + CE = ciclosporina, micofenolato y corticoesteroides; T + MMF + CE = tacrólimus, micofenolato y corticoesteroides. 5.12.6 Complicaciones del retrasplante hepático urgente 5.12.6.1 Reintervenciones La tasa de reintervención perioperatoria no varió estadísticamente entre ambos grupos, siendo del 39,1% en el grupo de los donantes ideales (9 pacientes) y del 13,3% en el de los donantes marginales (2 pacientes) (p=0,144). 5.12.6.2 Complicaciones biliares Las complicaciones biliares precoces o perioperatorias fueron exclusivas del grupo de pacientes que recibió un segundo injerto ideal (5 casos), constituyendo además la principal causa de reintervención en este grupo de pacientes, sin alcanzarse la significación estadística (p=0,135). Por el contrario, el desarrollo de complicaciones biliares a largo plazo fue significativamente más común con el empleo de donantes marginales (1 caso en el grupo de donantes óptimos vs 5 en el de los injertos con criterios expandidos, p=0,027) [Tabla 34]. Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 131 Tabla 34. Calidad del donante y complicaciones biliares. 5.12.6.3 Rechazo del injerto hepático El 17,4% de los receptores que recibieron un segundo injerto ideal presentaron en algún momento del seguimiento, de forma perioperatoria o tardía, un episodio de rechazo. Este tipo de complicación se produjo en el 33,3% de los receptores de un segundo injerto marginal, sin diferencias estadísticamente relevantes (p=0,296) [Tabla 35]. Tabla 35. Calidad del donante y rechazo del injerto hepático. 5.12.6.4 Mortalidad precoz La tasa de mortalidad perioperatoria fue similar en ambos grupos, siendo del 26,1% (6 casos) en el grupo de los donantes ideales y del 13,3% (2 casos) en el grupo de los donantes marginales (p=0,439). Las causas de mortalidad fueron dispares entre los grupos, tal como se desglosa en la Tabla 36. Tabla 36. Calidad del donante y causas de mortalidad perioperatoria. 5.12.6.5 Pérdida del injerto hepático Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 132 La tasa de pérdida del segundo injerto hepático a largo plazo no difirió entre los grupos, ya que ocurrió en 1 caso en el grupo de los donantes óptimos (4,3%), por recidiva de la enfermedad de base del paciente, y en 2 casos en el de los donantes marginales (13,3%), uno por recidiva de la enfermedad hepática y el otro por colangiopatía isquémica (p=0,576). 5.12.6.6 Mortalidad tardía De las 10 muertes que ocurrieron durante el seguimiento a largo plazo de la serie, 6 se dieron en el grupo de los donantes ideales (26,1%) y 4 en el de los donantes marginales (26,7%), por lo que no existieron diferencias significativas entre los grupos (p=1). Si bien en el grupo de los donantes ideales no se identificó una causa de mortalidad predominante, las infecciones fueron el factor etiológico más destacado en los exitus de los receptores de injertos con criterios expandidos. En la Tabla 37 se recogen las causas de mortalidad a largo plazo en función de la calidad del segundo donante. Tabla 37. Calidad del donante y causas de mortalidad a largo plazo. 5.12.7 Supervivencia tras el retrasplante hepático urgente con donantes marginales La mediana de tiempo de seguimiento fue de 107 meses (8,9 años) en el grupo de los donantes ideales y de 103 meses (8,6 años) en el grupo de los donantes con criterios expandidos, sin diferencias significativas entre ambos grupos (p=0,385). Durante el seguimiento no se hallaron diferencias relevantes en cuanto a la tasa de supervivencia a largo plazo, ya que en el grupo de los donantes óptimos se alcanzó el 70, 61 y 55% a 1, 5 y 10 años respectivamente, mientras que en el grupo de los donantes con criterios expandidos se llegó al 73, 59 y 39% a 1, 5 y 10 años respectivamente (logrank=0,808) [Figura 54]. Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 133 Figura 54. Kaplan-Meier del análisis de supervivencia según la calidad del donante. Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 134 Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 135 6. DISCUSIÓN 6.1 Limitaciones metodológicas Por todos es conocido que en el área del trasplante y la donación de órganos es complejo plantear estudios experimentales, fundamentalmente por razones éticas, lo que hace que habitualmente sean estudios observacionales los que nos pueden ayudar a generar teorías sobre los factores que afectan al desenlace de interés en la población del estudio. En nuestro caso, el bloque principal del trabajo corresponde a un formato puramente observacional, cuyo objetivo más destacado era determinar la supervivencia del grupo de pacientes sometidos a reTHu. Como tal, el análisis está sujeto a las limitaciones propias de los estudios observacionales, y particularmente, a las de las series de casos que cuentan con un número reducido de sujetos, dificultando la identificación de factores de riesgo y la generación de conclusiones sólidas y extrapolables a una población más amplia. Más allá de la descripción de los resultados, para paliar este defecto, y poder efectuar comparaciones que permitan hacernos una idea del impacto real del reTHu sobre la supervivencia de sus receptores, se han empleado a modo de referente los resultados de la cohorte histórica del TH en España, tal como se discutirá más adelante. Otro de los escollos metodológicos más relevantes del trabajo es su carácter retrospectivo, lo que afecta directamente a su validez. Tomando en consideración que la necesidad de llevar a cabo un reTHu se trata de un fenómeno, afortunadamente, infrecuente, plantear un estudio con carácter prospectivo alargaría excesivamente el tiempo necesario para obtener un tamaño muestral adecuado, incluso partiendo de un centro con alto volumen de trasplantes, como es el del estudio, dónde apenas se realizan 1 o 2 reTHu anuales. Dicho obstáculo es el motivo que hizo necesario recurrir a los datos de la cohorte histórica de TH del centro. Por otra parte, dado que la cohorte se extiende durante más de 30 años en el tiempo, ha sido imprescindible emplear distintos soportes de registro de la información relevante para las variables de interés. Además, dicha información ha sido registrada por distintos observadores a lo largo de los años, lo que puede habernos llevado a incurrir en sesgos de información. También debe tenerse en cuenta que, durante este tiempo, se han incorporado nuevos avances técnicos y clínicos, lo que probablemente ha tenido repercusión sobre los resultados obtenidos. A fin de valorar los potenciales efectos de Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 136 los cambios en el manejo de este tipo de pacientes, se ha efectuado un análisis comparativo entre dos periodos temporales, usando como fecha divisoria el año 2012, año en el que comenzó el auge de la donación con criterios expandidos en España. A este respecto, la parte del estudio que concierne al empleo de injertos procedentes de donantes marginales en el campo del reTHu, sí que se ha planteado como un estudio analítico. Dado el reducido número de pacientes que componen la cohorte del reTHu, el diseño del estudio escogido ha sido el de casos y controles anidados en una cohorte (con una ratio 1,5:1), lo que ha permitido plantear una hipótesis de investigación más específica, haciendo posible la obtención de resultados más concretos. Sin embargo, a pesar de que se trata de un estudio sencillo y fácilmente reproductible, su validez se encuentra limitada tanto por su carácter retrospectivo, como por el número de pacientes que componen la población, lo que facilita la posibilidad de incurrir en sesgos de confusión y dificulta la obtención de resultados estadísticamente significativos. 6.2 Introducción a la discusión A pesar de que estamos asistiendo a un cambio en la tendencia de las indicaciones de TH, en gran parte gracias a las novedades en el tratamiento de las hepatopatías de origen vírico, la flexibilización de los criterios de inclusión para los casos de CHC y la aparición de las “nuevas indicaciones de TH”, la tasa de reTH se ha mantenido estancada en nuestro medio durante los últimos años. Este hecho podría considerarse llamativo, sobre todo si se tienen en cuenta los avances que se han introducido en diversas áreas del TH y que han contribuido a mejorar ostensiblemente sus resultados de forma general, lo que también haría esperable una reducción en las tasas de reTH. Sin embargo, esta misma secuencia lógica nos llevaría a pensar que, al verse prolongado el tiempo de supervivencia a largo plazo de los receptores, paralelamente existiría un incremento del riesgo cumulativo de sufrir una disfunción del injerto que condujera a su pérdida, lo que haría previsible un aumento de las tasas de reTHe. Por el contrario, gracias a la introducción de mejoras técnicas y a la mayor experiencia de los equipos de TH, deberíamos esperar una reducción de las tasas de reTHu, especialmente de aquellos casos que son debidos a problemas relativos a la técnica quirúrgica. Mas allá de la especulación, en España, aproximadamente entre 35 y 40 receptores requieren un reTHu anualmente, lo que supone algo menos de la mitad del total de las “urgencias cero” y equivale a un 3% del total de TH realizados, porcentaje que es muy Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 137 similar al 2,4% del global de la serie de TH del centro del estudio (25). A pesar de que esta pueda parecer una cifra baja, si echamos la vista atrás, la realidad es que el esperado descenso de la tasa de reTHu no se ha producido, con la excepción del periodo temporal comprendido entre los años 2020 y 2021, correspondiente a la pandemia por COVID19, cuyas particulares circunstancias llevaron a la realización de un menor número de TH y, consecuentemente, a un descenso en las cifras de reTHu. No obstante, una vez superada esta etapa, la tasa de reTHu ha vuelto a asemejarse a las cifras prepandemia [Figura 55]. Figura 55. Relación histórica entre el número de reTHu y el total de TH anuales en España (www.ont.es) Esta situación de “estanqueidad” ha sido explicada por diversos autores como una consecuencia de la expansión del uso de los injertos marginales, en relación al mayor riesgo de fallo primario del injerto con el que se ha asociado este tipo de órganos. Por este motivo, a pesar de la falta de estudios importantes que avalen estas teorías, ya que por razones éticas no podrían realizarse ensayos clínicos que comparen los injertos óptimos con los marginales, algunos autores prefieren evitar el uso de este tipo de órganos en el contexto del reTHu. No obstante, es de señalar que, en nuestro medio, la principal causa de pérdida inmediata del injerto continúa siendo la trombosis aguda de la arteria hepática, cuya incidencia ha sido constante a lo largo de los años en nuestro estudio (62,5% en los primeros años de la serie y 63,6% a partir de 2012), al igual que ha ocurrido con las indicaciones de reTHu por fallo primario del injerto (12,5% vs 22,7%), a pesar de que el Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 144 Por otra parte, una serie holandesa con gran número de pacientes que investigaba los factores pronósticos del reTH describió, de forma aislada, peores resultados asociados al fallo primario del injerto (120). Dichos hallazgos han de interpretarse con precaución ya que este estudio combinaba para el análisis de supervivencia los casos de reTHu y reTHe, probablemente sesgando los resultados. En contraposición, en nuestra experiencia, el pronóstico del fallo primario del injerto no difirió del resto de causas de reTHu. Además, debe destacarse que, a pesar de ser descrito en muchas series internacionales como la principal indicación de reTH precoz, el fallo primario del injerto fue poco frecuente en nuestra serie, incluso contando con una elevada tasa de donantes marginales entre los primeros donantes (39,5%), con una cifra similar a las reportadas por otras series españolas. Este hallazgo puede considerarse un reflejo de una buena selección intraoperatoria de los órganos a trasplantar, junto con un adecuado empleo de las técnicas de preservación de los injertos y un buen ajuste de los tiempos de isquemia. 6.3.8 Situación del receptor durante el periodo de urgencia cero El único parámetro que se asoció a resultados inferiores, tanto en el análisis univariante como en el multivariante, fue el desarrollo de fracaso multiorgánico durante el tiempo de espera previo al reTHu, que además se dio en un muy importante número de pacientes de la serie (31,6%). Este tipo de situación, de haberse dado en un enfermo crónico pretrasplante, podría haber supuesto la contraindicación del mismo debido a la alta tasa de mortalidad asociada, al considerarse, según las guías, como “demasiado enfermo para trasplantar”. A fin de hacer más objetiva la toma de este tipo de decisiones, un panel multidisciplinar de expertos internacionales en TH diseñó el algoritmo que se muestra en la Figura 59 (121). Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 145 Figura 59. Algoritmo de Weiss et al para la toma de decisiones respecto al TH en pacientes críticamente enfermos (121). Sin embargo, en el ámbito del reTHu, por motivos éticos, los criterios son mucho más flexibles a la hora de aceptar la inclusión en urgencia cero, lo cual no resta que se deba realizar una evaluación minuciosa del potencial candidato a reTHu, especialmente en situaciones en las que concurran factores de mal pronóstico, como edad avanzada, comorbilidad importante o dependencia funcional previa al TH. Además, los expertos defienden que, dentro del fracaso multiorgánico, algunos problemas confieren peor pronóstico que otros, especialmente el fracaso respiratorio con necesidad de asistencia ventilatoria mecánica, el fracaso hemodinámico con necesidad de aminas a dosis altas y el fracaso metabólico con incapacidad para el lavado del ácido láctico, restándole importancia al propio fracaso hepático, que parece influir poco en la supervivencia en situaciones “electivas” (121). Aplicando estos hallazgos al campo del reTHu, en nuestra serie, si bien los resultados no fueron estadísticamente significativos, se observó una tendencia hacia una peor supervivencia en los pacientes que precisaron el mantenimiento de la ventilación mecánica invasiva durante el periodo de urgencia cero, mientras que los indicadores de función hepática como los valores séricos de albúmina, bilirrubina o INR no tuvieron valor pronóstico. Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 146 Por otro lado, la presencia de fracaso renal, considerado el mayor predictor de supervivencia pre-trasplante, tampoco tuvo impacto en los resultados del grupo, a pesar de que los valores analíticos de creatinina mayores de 1,5mg/dl parecieron conducir a resultados discretamente inferiores. A la vista de estos hallazgos, queda claro que la situación previa al reTHu es radicalmente distinta a la que ocurre en el pre-trasplante convencional, asemejándose más a situaciones de descompensaciones severas. Es por ello que el empleo del MELD score carece de sentido para guiar la asignación de órganos en la situación crítica que se establece con el reTHu (122). Es en este punto donde radica la importancia de la existencia y el buen uso de la urgencia cero, permitiendo que los candidatos reciban un nuevo órgano en un promedio de 48 horas, tiempo que es incluso menor en nuestra serie, que cuenta con una mediana de 24 horas. No obstante, la rapidez con la que la urgencia cero permite solucionar el problema no es suficiente, sino que la clave para disminuir la alta tasa de mortalidad perioperatoria del reTHu parece radicar en unos cuidados críticos óptimos mientras el paciente espera el nuevo injerto, siendo esencial prevenir complicaciones o infecciones severas que puedan surgir, a fin de evitar el establecimiento de un fracaso multiorgánico irreversible que haga inviable el reTHu y nos obligue a desestimarlo. 6.4 Características del segundo donante 6.4.1 Edad del segundo donante La edad del donante es una de las variables que aparece habitualmente en los scores pronósticos relativos al TH, tanto en series locales como internacionales. En estos estudios no sólo se ha establecido una asociación inversamente proporcional entre la edad del donante y la supervivencia de los receptores, sino que la edad avanzada del donante también se ha relacionado con una mayor tasa de pérdida del injerto y aparición de complicaciones biliares. Además, algunos autores han señalado que los efectos de la edad del donante son más acusados cuando concurren otros factores de riesgo, ya sean propios del donante (donación en asistolia o esteatosis grave), del receptor (MELD elevado o serología positiva para VHC) o de la propia cirugía (tiempo de isquemia fría prolongado) (48). Sin embargo, a medida que se adquiere experiencia con el empleo de donantes añosos, incluso septuagenarios u octogenarios, otros tantos estudios más recientes señalan que la edad del donante no parece repercutir en la supervivencia de los receptores, especialmente cuando es posible hacer un adecuado emparejamiento entre el donante Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 147 y el receptor. Estos hallazgos dispares se resumen en la Figura 60, procedente de una revisión al respecto realizada por Lué et al (123). Figura 60. Impacto de la edad del donante sobre los resultados del TH (123). Es importante reseñar que los hallazgos previamente descritos proceden de estudios que conciernen específicamente a los resultados tras el TH convencional y, por tanto, podrían no ser extrapolables al terreno del reTH. No obstante, cabe destacar que, aunque no existen estudios dedicados en exclusiva al reTHu, se han publicado algunos trabajos que contemplan los resultados de ambos tipos de reTH, y que también han Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 148 señalado la edad del donante como uno de los factores de riesgo que más impactan en la supervivencia tras el mismo. A partir de estos estudios y de los datos de la UNOS, se ha desarrollado el modelo Retransplant Donor Risk Index (ReTxDRI) (124), que, al igual que su predecesor en el campo del TH (el DRI), tiene como objetivo guiar la distribución de órganos en el reTH, emparejando al receptor, de acuerdo a sus características clínicas, con el injerto más apropiado para él, a fin de maximizar los beneficios obtenidos tras el reTH. Debe tenerse en cuenta que los receptores jóvenes son usualmente los más perjudicados al recibir injertos más añosos, por lo que algunos autores recomiendan reservar los órganos más jóvenes para los receptores de menor edad. Aunque en nuestra serie no se siguieron criterios estrictos para la distribución de los injertos, la asignación del segundo hígado se hizo de manera que los receptores menores de 40 años recibieran injertos de donantes más próximos a su edad (de mediana de 47 años), hecho que pudo haber sido una de las razones que influenciaran el mejor pronóstico observado en los receptores más jóvenes durante el análisis univariante. En el global de la serie no se han detectado variaciones de interés en la supervivencia de los receptores en función de la edad del segundo donante, a pesar de que estos contaron con una edad media de 55 años, considerada como factor de riesgo en muchos de los estudios previamente referidos. Adicionalmente, tampoco observamos diferencias pronósticas importantes en relación a los subgrupos etarios, incluso cuando los injertos empleados sobrepasaban los 70 años. A la vista de estos resultados, la edad del donante no parece ser un factor limitante a la hora de destinar un injerto para su uso en un reTHu, aunque es importante hacer una valoración minuciosa de otros factores de riesgo que puedan ir ligados a estos injertos más añosos, e intentar realizar, en la medida de lo posible, un adecuado emparejamiento entre donante y receptor. 6.4.2 Sexo del segundo donante El género del donante no repercute en la funcionalidad del injerto, tal como se ha visto en numerosos estudios, y así ha ocurrido también en el nuestro. Sin embargo, hay que tener en cuenta que el volumen hepático difiere entre ambos sexos, siendo lo más habitual encontrar un volumen menor en las mujeres que en los hombres. En situaciones en las que exista una gran disparidad entre el peso del donante y el del receptor y, por Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 149 tanto, del volumen del órgano a implantar, pueden aparecer problemas graves como los síndromes de “small o large for size” y el síndrome compartimental, con un considerable impacto en la supervivencia del paciente y del injerto (125). A pesar de que es poco común y no lo hemos registrado en nuestra serie de reTHu, en algunas situaciones de extrema urgencia que suponen algunos reTHu o, con más frecuencia, en los TH por fallo hepático fulminante en mujeres jóvenes y delgadas que reciben injertos hepáticos provenientes de varones de peso considerablemente mayor, puede ser necesario asumir el riesgo de aceptar la oferta del órgano aun previendo la posibilidad de que ocurra un fenómeno de “large for size”, como sí hemos registrado en nuestra serie global de TH. Por este motivo, cuando el sexo biológico del donante es distinto del receptor, es importante tener en cuenta el peso del candidato a TH a la hora de aceptar un órgano ofertado, de forma similar a las consideraciones que se tienen cuando el candidato se encuentra en edad pediátrica, a fin de prever y evitar este tipo de complicaciones. 6.4.3 Grupo sanguíneo del segundo donante Uno de los principios que rigen el trasplante de órgano sólido es la necesidad de asegurar la compatibilidad del grupo sanguíneo ABO a fin de evitar complicaciones de tipo autoinmune. No obstante, en ocasiones, en situaciones de extrema urgencia, para poder preservar la vida del paciente, es necesario recurrir a donantes de distinto isogrupo respecto al receptor, ya sean compatibles o incompatibles. Ejemplos claros de ello son los trasplantes cardíacos en población pediátrica, el fallo hepático fulminante y, en ocasiones, el reTHu. Esta es la razón de que, en los reTHu de nuestra serie, nos encontremos ante una tasa elevada de injertos de distinto grupo sanguíneo respecto al del receptor (31,6%), a diferencia de lo que ocurrió con los TH iniciales, donde la condición de isogrupo se cumplió en todos los casos excepto en 1 (2,6%), que correspondió también con una indicación urgente de TH por un fallo hepático fulminante. Los resultados de la cohorte española asocian la incompatibilidad del grupo sanguíneo con una merma en la supervivencia tras el TH, con igualdad de resultados en los casos en los que se cumple la condición de isogrupo y los casos con discordancia en el mismo entre donante y receptor en los que se mantiene la compatibilidad ABO [Figura 61] (20). En nuestro estudio, de forma concordante a dichos hallazgos, el grupo sanguíneo del donante no tuvo repercusión sobre la supervivencia de los receptores de la serie, siendo necesario reseñar que, a pesar de que existió una alta tasa de discordancia de grupo entre donante y receptor, en todos esos casos, se mantuvo la compatibilidad ABO. Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 150 Figura 61. Supervivencia de los receptores de TH según la compatibilidad ABO según datos del RETH (www.ont.es) Si bien el empleo de órganos incompatibles ofrece una solución a un problema urgente, existen dudas acerca de las implicaciones que puedan ejercer sobre los resultados. Un metaanálisis coreano publicado al respecto en 2017, concluyó que la incompatibilidad de grupo en el TH se asoció a un incremento de la tasa de complicaciones y de pérdida del injerto (126). No obstante, en dicho trabajo se detectaron diferencias en las tasas de supervivencia durante el primer año post-trasplante, siendo inferiores en los casos de incompatibilidad de grupo, pero equiparándose a largo plazo con las del resto de casos. Estos hallazgos fueron explicados por los propios autores como el resultado de la presencia concomitante de otros factores confusores más relevantes para la supervivencia, como el grado de severidad de la enfermedad hepática al momento del diagnóstico, lo que justificaba el impacto en la mortalidad inicial. En nuestra serie, al limitarnos al estudio de los reTHu, no encontramos esos potenciales factores confusores en el análisis de supervivencia, que reflejó una ausencia de impacto en la misma a pesar del empleo frecuente de donantes de distinto isogrupo. Por otra parte, dicha variable tampoco tuvo repercusión sobre la tasa de pérdida del injerto, aunque debe tenerse en cuenta, respecto a esta última, que se trató de un fenómeno poco frecuente en la pequeña población estudiada, y que, en una población mayor, los hallazgos podrían variar. Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 151 Adicionalmente, el metaanálisis anteriormente descrito, expuso una mayor tasa de complicaciones asociadas a la incompatibilidad de grupo, fundamentalmente a expensas de mayor incidencia de rechazo agudo mediado por anticuerpos y rechazo crónico, aunque sin diferencias en la tasa de rechazo agudo celular. Los hallazgos de nuestra serie también difirieron en este respecto, ya que, aunque las complicaciones de tipo inmune fueron frecuentes, aquellas en las que el metaanálisis había demostrado significación estadística fueron ocurrencias anecdóticas entre nuestros pacientes, correspondiendo la mayoría de ellas a casos de rechazo agudo celular, con una incidencia muy similar en función de la isocompatibilidad entre donante y receptor (isogrupo 23,1% vs no isogrupo 33,3%, p=0,235). 6.4.4 Índice de masa corporal del segundo donante La prevalencia de sobrepeso y obesidad en la población mundial está en aumento, estimándose la primera entre un 30-44% de la población y la segunda en aproximadamente un 15% de acuerdo a los datos de 2020 facilitados por el Instituto Nacional de Estadística. A medida que ambas aumentan, también lo hace su incidencia tanto en los receptores como en los donantes. Si bien la obesidad en grados avanzados está claramente asociada a mayor prevalencia de esteatosis hepática en el injerto (en distintos grados, hasta en un 76% de las biopsias) (127), asociando un claro empeoramiento del pronóstico tras el TH, aún existen dudas acerca del comportamiento de los injertos provenientes de este tipo de donantes cuando la esteatosis no está presente. Algunos estudios al respecto aplicables al TH, han señalado que la obesidad del donante no repercute en la supervivencia del receptor, e incluso, en la del donante vivo, siempre y cuando, no concurran otros factores de riesgo. Por este motivo, actualmente, la obesidad del donante, por sí sola, no debe considerarse una contraindicación para la oferta del órgano (127,128). No obstante, estos estudios inciden en la importancia de una adecuada selección y examen de este tipo de injertos, que busque descartar, entre otros, la presencia de esteatosis en grado moderado o severo que sí que implicaría un cambio radical en el pronóstico estimado tras la cirugía. De forma similar, en nuestro estudio, a pesar de contar con una alta prevalencia de donantes con sobrepeso y obesidad (mayor del 40%), ésta no tuvo repercusión sobre la tasa de esteatosis observada en el injerto respecto a la de injertos provenientes de donantes con un IMC dentro de la normalidad. Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 152 6.4.5 Comorbilidad del segundo donante En otros trasplantes de órganos sólidos, las comorbilidades del donante se han asociado con un claro impacto en la funcionalidad del órgano trasplantado, especialmente en el trasplante de riñón, al ser éste la diana de algunas enfermedades frecuentes y, en ocasiones, silentes, como la hipertensión arterial o la diabetes mellitus [Figura 62] (129). Figura 62. Factores de riesgo relativos al donante en el trasplante renal según Sharif et al (129). Por el contrario, ya que el hígado no suele sufrir las consecuencias de este tipo de enfermedades, en el campo del TH, no se ha verificado esta asociación pronóstica. No obstante, siendo conscientes de la evidencia científica al respecto, en nuestra serie hemos podido observar un patrón de selección del donante restringido a personas con muy escasa comorbilidad previa, estimada por un índice de Charlson medio de 1,5 puntos, por lo que, previsiblemente, no ha tenido impacto en la supervivencia de la serie. Por otra parte, es esperable que algunas afecciones que inciden directamente sobre el hígado sí que tengan repercusión en la supervivencia de los receptores, tales como la presencia de serología positiva para hepatitis (B o C) o para CMV. Respecto a los primeros y teniendo en cuenta la controversia que rodea al empleo de este tipo de donantes, el estado de las listas de espera actuales de nuestro medio hace muy rara la necesidad de utilizar órganos de donantes con serología positiva para VHC. Aunque en años anteriores la escasez de donantes hizo necesario contemplar seriamente el uso de estos injertos e incluso la emisión en 2019 de un documento de consenso al respecto (14), la realidad es que los equipos de TH han sido siempre muy cautelosos con el Factores que influyen en la supervivencia del receptor del retrasplante hepático urgente 153 empleo de este tipo de injertos. Esta situación se ha visto reflejada en nuestra serie, donde se utilizó un único donante de estas características, sin que se haya detectado la recurrencia de la enfermedad durante el seguimiento del receptor. De igual manera, aunque es algo más común, el uso de donantes con antígeno anticore para el VHB positivos también genera desasosiego entre los equipos de trasplante, ya que, a diferencia de la hepatitis C, no existe tratamiento curativo para esta enfermedad y obliga a realizar un seguimiento estrecho y a la administración de tratamiento de por vida a los pacientes de riesgo (aquellos no inmunizados previamente). El empleo de estos injertos en la serie ha sido anecdótico, por lo que tampoco podemos hacer inferencias sobre su papel pronóstico en el reTHu, si bien es cierto que no se ha detectado ningún caso de hepatitis B de novo en los receptores. Por otra parte, es sabido que la prevalencia de serología positiva para CMV en la población general es muy elevada en nuestro entorno, lo que hace previsible la elevada tasa de donantes con serología positiva para CMV observada en la serie (65,8%). Si bien es cierto que la enfermedad por este virus se trata de la infección oportunista que se diagnostica con más frecuencia tras los trasplantes de órgano sólido, estimándose en un 29% de los receptores tras el TH, gracias a los tratamientos antivirales actuales y los cribados periódicos de carga viral, no suele medrar el pronóstico vital de forma significativa, a excepción de los casos que ocurren en receptores de alto riesgo (serología previa negativa para CMV) (130). Afortunadamente, la mayoría de los receptores de nuestro estudio fueron considerados de bajo riesgo (serología positiva para CMV), motivo por el que, junto con la eficacia de los programas de cribado y tratamiento precoz, la supervivencia de la serie no se vio afectada. 6.5 Variables quirúrgicas del retrasplante hepático urgente 6.5.1 Donación del segundo injerto hepático Uno de los problemas más importantes a la hora de la aprobación de un órgano para trasplantar es el estado de la arteria hepática y la presencia de anomalías vasculares, dado que técnicamente pueden dificultar la cirugía y alargar los tiempos de isquemia en los casos en los que se requieren reconstrucciones arteriales o anastomosis distintas a las habituales, incrementando la probabilidad de sufrir una complicación vascular en el postoperatorio. En el contexto del reTHu, este problema es aún mayor, ya que, en gran parte de las ocasiones, ya existe un problema vascular que es la causa de la pérdida del injerto. La tendencia para este tipo de receptores es a seleccionar injertos sin anomalías arteriales (o que no requieran reconstrucción) u otros problemas como la