Proyecto Hiponat: estudio multicéntrico prospectivo observacional sobre las características de la hiponatremia y su manejo en áreas de medicina interna

TESIS DOCTORAL PROYECTO HIPONAT: ESTUDIO MULTICÉNTRICO PROSPECTIVO OBSERVACIONAL SOBRE LAS CARACTERÍSTICAS DE LA HIPONATREMIA Y SU MANEJO EN ÁREAS DE MEDICINA INTERNA Jara Eloísa Ternero Vega Sevilla 2022 Departamento de Medicina Facultad de Medicina A mis Joses. Agradecimientos Quiero expresar mi más sincero agradecimiento a todas aquellas personas que de manera desinteresada han colaborado en este trabajo permitiendo que saliera adelante. En especial a mi director e impulsor de esta tesis, el Dr. Máximo Bernabeu Wittel, por ser un ejemplo a seguir, además de su enorme esfuerzo, disponibilidad y grandes consejos. Sin su ayuda esta tesis nunca hubiese visto la luz. A todos los investigadores que han participado en este proyecto: Dra. Carlas Rivas, Dr. Carlos Jiménez, Dr. Pablo Diaz, Dr. Julia Lanseros, Dr. Javier Castilla, Dra. Elena Sánchez, Dr. Miguel Angel Barón, Dr. Luis Ropero, Vanesa Cantón. Sin su dedicación y tiempo el proyecto no podría haberse realizado. A mi amigo y compañero de trabajo, Dr. Luis Giménez, por su apoyo moral y metodológico cada vez que lo he necesitado. A mi maestra de hiponatremia, Dra. Isabelle Runkle, por trasmitirme sus conocimientos y entusiasmo por la hiponatremia. A la Dra. Lourdes Moreno, tutora en mi etapa de residencia, y a todos los miembros del Servicio de Medicina Interna del Hospital Virgen del Rocío, que con ilusión participaron y fueron un gran ejemplo en mi formación como médico especialista. A mis padres y abuela, por trasmitirme su capacidad incansable de trabajo, su motivación y su apoyo, y en particular, a mi madre por estar ahí cada vez que la necesito y a todo su cariño incondicional. A Jose, mi gran compañero, por cuidarme cada día, por su paciencia, su cariño, su sacrificio y por estar siempre a mi lado. Sin él esta meta nunca la hubiera podido alcanzar. Y, por último, a mi hijo, por darme la ilusión y motivación para finalizar este proyecto. Índice Índice Indice general...................................................................................................................i Índice de tablas................................................................................................................v . Índice de figuras.............................................................................................................vii . Abreviaturas....................................................................................................................ix Producción científica………………………………………………………………………….…………….…………xi Índice i Índice General INTRODUCCIÓN Páginas A) Generalidades……………………………………………………….………………………………………….….1 1. Fisiología del agua…………………………………………………….………………………………………….…1 1.1. Distribución del agua corporal. ………………….………………………….………………………..1 1. Volumen arterial efectivo y su regulación………………………….……………………………………2 2. Osmolalidad y tonicidad…………………………………………………….……………………………………3 3. Regulación del agua y sodio. …………………………………………….…………………………………….5 3.1. Sed.…………………………………………………………………………………………………..…..…….…..6 3.2. Hormona antidiurética o vasopresina…………………………………………………………...…6 4.2.1. Definición……………………………………………………………………………………….…6 4.2.2. Regulación. ……………………………………………………………………………………...7 4.2.3. Función……………………………………………………………………………………………11 4.2.4. Otras funciones de ADH. ………………………………………………………………...13 5. Definición de hiponatremia…………………………………………………………………………………..13 6. Fisiopatología de la hiponatremia…………………………………………………………………..…….13 7. Clasificaciones de la hiponatremia……………………………………………………………………..…14 7.1. Según osmolalidad………………………………………………………………………………………...14 7.2. Clasificación según volumen extracelular. ……………………………………………………..17 7.1.1. Hiponatremia hipovolémica…….……………………………………………………..17 7.2.2. Hiponatremia hipervolémica…………………………………………………………..20 7.2.3. Hiponatremia normovolémica o euvolémica…………………………………..21 7.3. Clasificación basada en los niveles bioquímicos……………………………………………..30 7.4. Clasificación basada en la cronología……………………………………………………………..30 7.5. Clasificación basada en la sintomatología…………………………………………………….…32 7.6. Clasificación basada en etiología………………………………………………………………….…34 8. Manejo diagnóstico de hiponatremia hipotónica………………………………………………….…34 9. Manejo terapéutico de la hiponatremia………………………………………………………………….38 9.1. Manejo de la hiponatremia con síntomas graves e hiponatremia aguda………....40 9.2. Manejo de la hiponatremia crónica………………………………………………………………….41 9.2.1. Tratamiento hiponatremia euvolémica………………………………………42 9.2.2. Manejo de la hiponatremia hipovolémica…………………………………..48 9.2.3. Manejo de la hiponatremia hipervolémica………………………………….49 10. Síndrome de desmielinización osmótica………………………………………………………………..51 B) Impacto de la hiponatremia…………………………………………………………………………….….52 11. Prevalencia……………………………………………………………………………………………….………….52 12. Mortalidad……………………………………………………………………………………………………………53 13. Estancia hospitalaria, reingresos y costes……………………………………………………………..56 Índice ii 14. Consecuencias de la hiponatremia crónica leve…………………………………………………….57 14.1. Alteraciones cognitivas…………………………………………………………………………....57 14.2. Trastornos de la marcha, caídas, fracturas y osteoporosis………………………..57 15. Hiponatremia en Medicina Interna y las patologías más habituales …………………….60 15.1. Hiponatremia en Medicina Interna……………………………………………….……………...60 15.2. Insuficiencia cardiaca………………………………………………………………………………..…..62 15.3. Infecciones respiratorias………………………………………………………………………….……64 15.4. Patologías oncológicas…………………………………………………………………………….……65 15.5. Hepatopatía……………………………………………………………………………………………….…68 15.6. Infarto agudo de miocardio……………………………………………………………………….….69 15.7. Patologías del sistema nervioso central (SNS)……………………………………………….69 C) Justificación de la presente tesis doctoral…………………………………………………………….71 OBJETIVOS 1. Objetivos generales……………………………………………………………………………………………...73 2. Objetivos específicos…………………………………………………………………………………………….73 METOLOGÍA 1. Tipo de estudio……………………………………………………………………………………………………..75 2. Población de estudios…………………………………………………………………………………………..75 2.1. Criterios de inclusión…………………………………………………………………………………..…75 2.2. Criterios de exclusión. ……………………………………………………………………………………75 3. Fecha del estudio………………………………………………………………………………………………….76 4. Calculo tamaño muestral………………………………………………………………………………………76 5. Reclutamiento………………………………………………………………………………………………………76 6. Variables del estudio…………………………………………………………………………………………….76 6.1. Definición………………………………………………………………………………………………………76 6.2. Variables dependientes…………………………………………………………………………………76 6.3. Variables independientes………………………………………………………………………………77 7. Análisis estadístico……………………………………………………………………………………………….77 8. Aspectos éticos…………………………………………………………………………………………………….77 RESULTADOS 1. Pacientes incluidos y centros participantes…………………………………………………………..80 2. Prevalencia…………………………………………………………………………………………………………..80 3. Osmolaridad sanguínea………………………………………………………………………………………..81 4. Tipología de la hiponatremia………………………………………………………………………………..82 4.1. Según volemia………………………………………………………………………………………………..82 4.2. Según niveles bioquímicos……………………………………………………………………………..82 Índice iii 4.3. Según cronología……………………………………………………………………………………………83 4.4. Según sintomatología…………………………………………………………………………………….84 4.4.1. Manifestaciones de la hiponatremia crónica………………………………………….86 5. Características clínicas diferenciales de la hiponatremia……………………………………….87 5.1. Características sociodemográficas………………………………………………………………….87 5.2. Estancia hospitalaria………………………………………………………………………………………89 5.3. Principales comorbilidades…………………………………………………………………………….89 5.4. Diagnósticos al ingreso…………………………………………………………………………………..95 5.6. Etiología de la hiponatremia…………………………………………………………………………..98 5.5. Fármacos inductores de hiponatremia…………………………………………………………..99 5.7. Natremia en los 12 meses previos…………………………………………………………………101 6. Parámetros analíticos…………………………………………………………………………………………..101 6.1. Valores de la natremia durante la hospitalización…………………………………………102 7. Manejo de la hiponatremia……………………………………………………………………………………103 7.1. Manejo diagnóstico……………………………………………………………………………………..103 7.1.1. Consideración de la hiponatremia………………………………………………………..103 7.1.2. Pruebas complementarias……………………………………………………………………104 7.1.3. Manejo específico del SIAD………………………………………………………………….106 7.2. Manejo terapéutico…………………………………………………………………………………….107 7.3. Seguimiento de las guías de práctica clínica…………………………………………..……110 8.1. Pacientes con sobrecorrección……………………………………………………………………111 9. Mortalidad……………………………………………………………………………………………………………112 9.1. Factores asociados a la mortalidad. Análisis bivariante…………………………………113 9.2. Factores asociados a la mortalidad. Análisis multivariante……………………………114 10. Resultados al año de seguimiento……………………………………………………………………….115 10.1. Exitus…………………………………………………………………………………………………………..115 10.2. Persistencia de la hiponatremia…………………………………………………………………..115 10.3. Reingresos………………………………………………………………………………………………..…116 12. Comparación por grupos de pacientes………………………………………………………………..116 DISCUSIÓN 1. Características de la muestra………………………………………………………………………………………….123 1.1. Datos sociodemográficos………………………………………………………………………………123 1.2. Prevalencia……………………………………………………………………………………………………124 1.3. Hiponatremia no hipotónica………………………………………………………………………….127 1.4. Estancia hospitalaria……………………………………………………………………………………..127 1.5. Comorbilidades……………………………………………………………………………………………..127 1.6. Diagnósticos al ingreso………………………………………………………………………………….129 1.7. Natremia en los 12 meses previos…………………………………………………………………130 1.1 Clasificaciones de la hiponatremia………………………………………………………………………130 Índice iv 3.1. Clasificación etiológica según estado volémico…………………………………………….130 3.1.1. Hipervolemia………………………………………………………………………………………132 3.1.2. Hipovolemia……………………………………………………………………………………….134 3.1.3. Euvolemia…………………………………………………………………………………………..135 2.2. Clasificación según sintomatología………………………………………………………………139 3.2.1. Manifestaciones durante el ingreso……………………………………………………139 3.2.2. Manifestaciones de la hiponatremia crónica………………………………………141 2.3. Clasificación según cronología……………………………………………………………………..144 2.4. Clasificación según niveles bioquímicos……………………………………………………….145 4. Comparación por grupo de pacientes…………………………………………………………….……145 4.1. Hiponatremia al ingreso frente a hiponatremia durante el ingreso………………145 4.2. Hiponatremia al alta frente a normonatremia al alta……………………………………146 5. Mortalidad……………………………………………………………………………………………………………147 5.1. Mortalidad según volemia…………………………………………………………………………..149 5.2. Mortalidad según niveles bioquímicos………………………………………………………..149 5.3. Mortalidad según sintomatología……………………………………………………………….149 5.4. Mortalidad según cronología………………………………………………………………………149 5.5. Otros factores asociados a mortalidad…………………………………………………………150 6. Manejo de la hiponatremia……………………………………………………………………………………151 6.1. Manejo diagnóstico de la hiponatremia…………………………………..……………….…151 6.1.1. Según volemia………………………………………………………………………………..……151 6.1.2. Limitaciones para un manejo diagnóstico óptimo…………………………….….153 6.1.3. Herramientas diagnósticas novedosas…………………………………………………154 6.2. Manejo terapéutico de la hiponatremia……………………………………………………..155 6.2.1. Modalidades terapéuticas……………………………………………………………………156 6.2.2. Según volemia……………………………………………………………………………………..158 6.2.3. Limitaciones en el manejo terapéutico…………………………………………….….162 6.2.4. Tratamientos novedosos……………………………………………………………………..162 6.3. Seguimiento de las guías de práctica clínica………………………………………………..163 6.4. Sobrecorrección y síndrome de desmielinización osmótica………………………..164 7. Seguimiento al año……………………………………………………………………………………………….165 7.1. Mortalidad…………………………………………………………………………………………….……165 7.2. Persistencia de hiponatremia………………………………………………………….………….165 7.3. Reingresos……………………………………………………………………….…………..……….……165 8. Limitaciones…………………………………………………………………………………………………….……165 CONCLUSIONES…………………………………………………………………………………………………….169 BIBLIOGRAFÍA……………………………………………………………………………………………………….172 ANEXOS………………………………………………………………………………………………………………..193 Índice xi TG Triglicéridos. TSH Hormona estimulante del tiroides. UCI Unidad de cuidados intensivos. UEME Unión Europea de médicos especialistas. UTA Transportadores específicos de urea. VAE Volumen arterial efectivo. Índice xii Producción científica Parte de los resultados obtenidos de este estudio han sido presentados a congresos nacionales y regionales de forma simultánea. 1. J. Ternero Vega, M. Bernabeu Wittel, J. Castilla Yélamo, E. Sánchez Ruiz-Grana- dos, M. Barón Ramos, J. Lanseros Tenllado, G. Ropero Luis, C. Rivas Cobas. Características clínicas de los pacientes con hiponatremia en áreas de medicina interna. XXXVI Congreso Nacional de la SEMI. Zaragoza. Rev Clin Esp. 2016; 209:91. ISSN: 0014-2565. Comunicación Póster. 2. J. Ternero Vega, M. Bernabeu Wittel, E. Sánchez Ruiz-Granados, J. Castilla Yélamo, Barón Ramos, C. Jiménez Juan, G. Ropero Luis, M. Ollero Baturone. Manejo de la hiponatremia en áreas de Medicina Interna. XXXIII Congreso de la SADEMI. Córdoba, 2017. Comunicación Póster. 3. MESA REDONDA: Proyecto Hiponat. Reunión del grupo de pluripatológico y edad avanzada de la SEMI. Mayo 2017. Sevilla. Jara Eloísa Ternero Vega. 4. J. E. Ternero Vega, J. Lanseros Tenllado, R. García Serrano, P. Díaz Jiménez, C. Jiménez Juan, M. Bernabeu Wittel. Hiponatremia en medicina interna. X Congreso Nacional de Atención Sanitaria al Paciente Crónico. Zaragoza. 2018. ISBN: 978-84-09-00342-6. Comunicación Póster 5. J. Ternero Vega, V. Cantón y P. Díaz Jiménez. Seguimiento al año de una cohorte de pacientes con Hiponatremia en medicina interna. XXXVI Congreso Nacional de la SEMI. Barcelona. Rev Clin Esp. 2019;147. ISSN: 0014-2565. Comunicación Póster. 13 Introducción Introducción 1 1. Fisiología del agua 1.1. Distribución del agua corporal El agua es el componente más abundante en el cuerpo. En bebés prematuros los valores normales están entorno a un 80%, 70 a 75% en bebés a término, 65 a 70% en niños pequeños, 60% en adultos y un 50-40% en ancianos (1) . Por otra parte, teniendo que las mujeres suelen tener más grasa que los varones, estas tendrán menos porcentaje de agua que los hombres. Habitualmente, el peso corporal de agua total en mujeres adultas suele estar alrededor del 50% y un 60% en hombres. Aunque este porcentaje puede variar según varie la masa muscular o la cantidad de tejido adiposo de cada individuo, debido a que la grasa tiene un contenido de agua mucho menor que el músculo. El agua corporal total se distribuye en dos compartimentos principales. Por una parte, se encuentra el espacio intracelular, el cual contiene el líquido intracelular (LIC) correspondiéndole del 55 al 75% del agua total corporal. Por otro lado, nos encontramos el espacio extracelular, el cual engloba todo el líquido extracelular (LEC), suponiendo el 25-45% del total de agua corporal. Este último, a su vez se subdivide en el espacio intravascular (agua plasmática) que constituye el 25% del líquido extracelular. Por otro lado, el espacio extravascular o espacio intersticial (rodea a las células) contiene el 75% del líquido extracelular (Figura 1) (2). Figura 1. Distribución de agua corporal 60% Líquido Espacio Extracelular ≈ 40% 40% sólido Espacio Intracelular ≈ 60% Espacio Intravascular ≈ 75% Espacio Intravascular ≈ 25% Introducción 2 El compartimiento intracelular y extracelular están separados por las membranas celulares. Estas membranas son permeables al agua, pero no a todos los electrolitos. Estos ayudan a mantener la diferente composición de solutos de los dos compartimentos y lograr el equilibrio osmótico (osmolalidad LIC = osmolalidad LEC). Las composiciones de soluto extracelular e intracelular difieren considerablemente debido a la actividad de varios transportadores, canales y bombas de membrana impulsadas por AT- Pasa. Las principales partículas del LEC son sodio y sus aniones acompañantes cloro y bicarbonato, mientras que el potasio y los ésteres de fosfato orgánico (ATP, fosfato de creatina y fosfolípidos) son los osmoles predominantes en el LIC. En cuanto al compartimento extracelular, la pared capilar es la estructura que separa ambos espacios (líquido intravascular y el líquido intersticial. El movimiento de fluidos entre estos dos compartimentos está determinado por las fuerzas de Starling, es decir, depende de la presión hidráulica capilar y la presión osmótica coloidal (3). 2. Volumen arterial efectivo y su regulación Otro término importante a conocer para entender la hiponatremia, es el volumen arterial efectivo (VAE). Se trata del volumen de sangre del espacio intravascular que circula por las arterias que perfunde eficazmente a los tejidos. Variaciones en este volumen generará cambios de presión que serán detectados por unos receptores que se denominan baroreceptores. Estos receptores de presión activan a diversos sistemas específicos que regulan tanto la resistencia vascular sistémica como la excreción de sodio por el riñón y, a través de este mecanismo se regula la presión sanguínea. Estos baroreceptores se ubican en diferentes localizaciones: • En los riñones estos receptores están localizados en las células yuxtaglomerulares de la arteriola glomerular aferente. Estos baroreceptores detectan los cambios de la presión que afecta a la perfusión del riñón y regula la actividad del sistema reninaangiotensina-aldosterona. La secreción de renina y aldosterona promueven la reabsorción de sodio y con ello, la perfusión renal. • A nivel del seno carotideo y de aorta, también encontramos baroreceptores que regulan la actividad del sistema nervioso simpático. El aumento de la actividad simpática favorece la vasoconstricción, pero además aumenta la liberación de renina y, con ello, promueven la reabsorción de sodio. • Igualmente, encontramos baroreceptores ubicados en el corazón. Estos regulan la liberación de péptidos natriuréticos. A nivel de aurícula fundamentalmente secreta, péptido natriurético auricular y en los ventrículos, libera el péptido natriurético cerebral. Estos péptidos tienen función vasodilatadora y aumentan la excreción de sodio. Introducción 3 En respuesta a una disminución del volumen de LEC, con la consiguiente reducción de la perfusión tisular, se activa el sistema renina-angiotensina-aldosterona, ADH (vasopresiona o Hormona antidiurética) y el sistema nervioso simpático. Estos cambios hormonales dan como resultado, tanto la retención de sodio, de agua, así vasoconstricción, manteniendo de esta forma el volumen VAE y la presión arterial sistémica. Sin embargo, el volumen de LEC y la perfusión tisular no siempre cambian en la misma dirección. Dos ejemplos comunes son la insuficiencia cardíaca y la cirrosis. En ambos trastornos, el volumen de LEC está aumentado, pero la perfusión tisular está reducida, debido a un fallo en la bomba del corazón en el caso de la insuficiencia cardíaca y a la vasodilatación en la cirrosis. En ambos trastornos, la perfusión tisular disminuida, activa las hormonas retenedoras de sodio y vasoconstrictoras, que aumentan el volumen extracelular, pero, debido a la enfermedad subyacente, no normalizan la perfusión tisular. 3. Osmolalidad y tonicidad La concentración del total de soluto de un fluido se conoce como su osmolalidad plasmática (OsmoP), expresada como miliosmoles por kilogramo (kg) de agua (mOsm/kg). La mayoría de los solutos plasmáticos son sales de sodio con contribuciones menores de otros iones (potasio, calcio…), glucosa y urea. El valor normal de la osmolalidad plasmática varía entre 275 a 290 mOsm/kg. Su medida es independiente si los solutos pueden o no atravesar las membranas celulares. En cambio, los solutos que están restringidos al LEC, es decir que no atraviesan libremente las membranas celulares (glucosa, manitol, sodio, glicerol, radiocontrastes, entre otros), determinan la tonicidad u osmolalidad efectiva de ese compartimento. Estos solutos son los que crean gradiente de presión osmótica en las membranas celulares que conducen al movimiento osmótico del agua entre el compartimento intracelular y extracelular (4). El agua puede atravesar libremente casi todas las membranas celulares y se mueve desde un área de menor tonicidad (mayor contenido de agua) a un área de mayor tonicidad (menor contenido de agua) (5). Ciertos solutos, en particular la urea, atraviesa libremente las membranas, por lo que no contribuye a los movimientos de agua. Este tipo de osmoles se conocen como osmoles ineficaces porque no tienen efecto sobre el movimiento del agua a través de la membrana celular. Por ejemplo, la acumulación de urea en la insuficiencia renal se asocia a un aumento de la osmolalidad plasmática, pero la tonicidad plasmática no cambia. El etanol es otro osmol que ingresa rápidamente a las células y, por lo tanto, tampoco contribuye a la tonicidad. El equilibrio de la urea a través de la barrera hematoencefálica se produce mucho más lentamente que el equilibrio del agua. Por lo tanto, la urea puede actuar transitoriamente como un osmol eficaz con respecto al cerebro cuando su concentración Introducción 4 plasmática cambia rápidamente (5). El ejemplo más común de este fenómeno es la rápida caída de la concentración plasmática de urea producida por la hemodiálisis en un paciente urémico. En este contexto, la eliminación de urea extracelular se produce más rápidamente de lo que la urea puede equilibrarse a través de la membrana celular. Por tanto, la osmolalidad plasmática desciende mucho más rápidamente que la osmolalidad intracelular, lo que favorece el movimiento osmótico del agua hacia el interior de las células. En el cerebro, el desplazamiento de agua puede provocar edema cerebral y disfunción neurológica aguda, cambios que explican parcialmente el síndrome de desequilibrio de diálisis. En la mayoría de los casos, la hiponatremia refleja una osmolalidad efectiva baja o hipotonicidad, que provoca un movimiento osmótico del agua, desde el espacio extracelular hacia las células, provocando edema celular, incluso a las células del cerebro, contribuyendo de esta forma a los síntomas neurológicos de la hiponatremia. Sin embargo, la hiponatremia también puede ocurrir con osmolalidad efectiva elevada cuando el suero contiene muchos osmoles, como glucosa o manitol. Por otra parte, en la práctica diaria es posible encontrar el concepto de osmolalidad medida y osmolalidad calculada. Una osmolalidad sérica medida menor de 280 mOsm/kg siempre indica hiponatremia hipotónica, ya que hace referencia a la osmolalidad efectiva, es decir, solo tiene en cuenta osmoles efectivos. Por el contrario, si la osmolalidad es calculada y esta es mayor de 280 mOsm/kg, la hiponatremia puede ser hipotónica, isotónico o hipertónico, dependiendo de los agentes osmóticos activos presentes y si están o no incorporados en la fórmula que se ha utilizado para calcular la osmolalidad. En las siguientes fórmulas se indica las diferencias de cálculo entre osmolaridad plasmática y tonicidad u osmolaridad efectiva: Osmolalidad plasmática = Na x 2 + Glu/18 + Urea/2,8 Tonicidad = Na x 2 + Glu/18 Figura 2. Fórmulas para calcular osmolalidad plasmática y tonicidad. Introducción 5 4. Regulación del agua y sodio La regulación de los niveles de sodio, de agua corporal total y de osmolalidad plasmática están relacionados. La regulación de los niveles de sodio y de la tonicidad plasmática se consigue mediante cambios en el equilibrio hídrico. Por tanto, variaciones de los niveles de sodio van asociados con cambios en el volumen de agua, consiguiendo, de esta forma, mantener la tonicidad dentro de unos valores normales. En condiciones fisiológicas normales, la concentración plasmática de sodio y la osmolalidad plasmática se mantienen dentro de un rango estrecho. Cambios en los valores de sodio y, por tanto, de la tonicidad plasmática son detectados por unos receptores denominados osmorreceptores. Estos están localizados en el hipotálamo. Estos receptores afectan tanto a la ingesta de agua, ya que influye en la sed, como en la excreción de agua a través de la liberación de ADH (6). Por tanto, los principales mecanismos responsables de regular el metabolismo del agua son la sensación de sed y la secreción ADH, estando ambos determinados por los cambios en la osmolalidad plasmática. En consecuencia, cualquier escenario que haga cambiar los niveles de agua en el organismo activaría estos mecanismos con el objetivo de regular la osmolalidad y garantizar su equilibrio. Por ejemplo, situaciones que disminuyan el agua corporal total, provocarían un aumento de la concentración de sodio y, a su vez, de la osmolalidad plasmática (generalmente por encima de 290 mOsm/kg/H2O), activando este sistema, el cual desencadenaría: sensación intensa de sed y reducción de la pérdida de agua por los riñones mediante su reabsorción gracias a la acción de la vasopresina, obteniéndose una orina concentrada. En cambio, ante un exceso de agua (una tonicidad baja, equivalente a 270 mOsm/kg/H2O) prácticamente no existe ADH circulante en el torrente sanguíneo, por lo que se genera una orina diluida (acuaresis). Ambos mecanismos reguladores son complementarios. Si el control por la ADH o el mecanismo de la sed fallan en condiciones patológicas, el otro sistema efector puede mantener la osmolaridad y concentración de sodio con relativa efectividad. Así, por ejemplo, pacientes con poliuria debida a una deficiencia de ADH, mantienen la osmolaridad plasmática dentro de los límites normales simplemente bebiendo más. Del mismo modo, pacientes con polidipsia, regulan su osmolaridad al incrementar la excreción de agua. Sin embargo, en condiciones extremas, cuando ambos sistemas fallan al mismo tiempo o no funcionan lo suficiente para mantener la homeostasis de fluidos, tanto las concentraciones de sodio como la osmolaridad del LEC pueden desviarse de manera apreciable de los valores normales (1). Por tanto, los cambios en la concentración plasmática de sodio son un reflejo de un equilibrio hídrico anormal, más que una alteración propia de la regulación del sodio. Introducción 6 4.1. Sed La sed se define como la sensación subjetiva del deseo de beber. Las áreas cerebrales que controlan el deseo consciente de ingerir líquidos se localizan en varias estructuras relacionadas con la pared del tercer ventrículo conocida como lámina terminal, y comprenden el órgano subfornical y el órgano vasculoso de la lámina terminal, estructuras que no están protegidas por la barrera hematoencefálica y están en contacto directo con la sangre (1). Por lo que estas neuronas del centro de la sed detectan directamente la osmolaridad del LEC. Cuando sube la osmolalidad plasmática, se estimula el centro de la sed y promueve la ingesta de agua. 4.2. Hormona antidiurética o vasopresina 4.2.1. Definición La hormona antidiurética o vasopresina (ADH), es la principal hormona responsable de la regulación del agua corporal. Se trata de un nonapéptido sintetizado por las neuronas magnocelulares en los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo, desde dónde migra, a través de sus axones, hasta la hipófisis posterior o neurohipófisis, donde se almacena (Imagen 1). Está relacionado con la oxitocina, la otra hormona peptídica secretada desde la hipófisis posterior de todos los mamíferos. (1) Figura 3. Eje hipotálamo-hipofisario. Axones de las neuronas magnos celulares ADH y oxitocina Núcleo supraóptico Núcleo supraóptico Introducción 7 4.2.2. Regulación Los factores fisiológicos más importantes que regulan la secreción de la ADH desde la neurohipófisis, son la osmolaridad plasmática (regulación osmótica), así como, la presión y el volumen vascular (regulación hemodinámica). También, existen otros estímulos que afectan a la secreción de esta hormona, como las náuseas, la hipoglucemia o el estrés. Además, existen factores inhibidores de su secreción, como la ingestión de alcohol o de opiáceos (1). • Regulación osmótica de la ADH El estímulo principal para la secreción de la ADH es el cambio de presión osmótica efectiva del plasma. Los cambios en la osmolalidad plasmática son detectados por los osmorreceptores hipotalámicos. Estos receptores son extremadamente sensibles, detectando incrementos de apenas 1-2% de la osmolalidad plasmática (7). En los seres humanos, el umbral osmótico para la liberación de ADH está entorno al 280- 290 mOsm/kg (Figura 4) (8) (7). El mecanismo osmorregulador funciona como un sistema de ajuste y control por retroalimentación, en el que existe un umbral osmótico para la secreción de la ADH, por encima del cual aparece una correlación lineal entre los valores de osmolaridad plasmático y de los niveles circulantes de la ADH. Ante el incremento de la osmolalidad, las neuronas magnocelulares propician la síntesis y la liberación de ADH, a través, de los axones distales (proyectados hacia la hipófisis posterior) liberando al sistema capilar de la neurohipófisis. La vasopresina absorbe agua a nivel renal, obteniendo de esta forma una orina muy concentrada. La máxima concentración urinaria que puede alcanzar un riñón se encuentra alrededor de 1200 mOsm/kg/H2O, una cifra que implica un nivel de vasopresina sérica muy elevada (Figura 4) (1). Por el contrario, cuando la osmolaridad plasmática es baja, las concentraciones de ADH circulante se sitúan en niveles mínimos o indetectables (< 0.5 pg/mL) y, por consiguiente, se obtiene una orina diluida, generalmente, una osmolalidad por debajo de 100 mOsm/kg (Figura 4). La mínima dilución urinaria que puede alcanzar un riñón sano es de una osmolaridad de unos 50 mOsm/kg/H2O. El resultado final de estas relaciones, es un fino sistema de regulación que ajusta la eliminación de agua libre según el valor de la osmolalidad plasmática, a través de la modificación de la secreción pituitaria de ADH. La respuesta inmediata de dicha secreción a los cambios en la osmolalidad plasmática junto a la Introducción 14 activando sus transportadores específicos de urea (UTA-1 y 3) localizados en los túbulos colectores de la médula interna renal. Estas dos últimas acciones contribuyen a mantener un gradiente osmótico entre el espacio intersticial medular y la luz intraluminal, necesario para la absorción de agua y contribuyendo a la capacidad de concentración de la orina, necesario para la absorción de agua (1). 5. Definición de la hiponatremia Se denomina hiponatremia al descenso de la concentración plasmática de sodio. En la literatura científica, generalmente, se acepta una cifra menor de 135 mmol/l para hacer referencia a este trastorno. Se trata de la alteración hidroelectrolítica más frecuente en la práctica clínica (10) y a menudo plantea un desafío diagnóstico y terapéutico. 6. Fisiopatología de la hiponatremia La hiponatremia indica una alteración en la homeostasis del agua (16). La concentración plasmática de sodio está regulada por cambios en la ingesta y en la excreción de agua por vía renal. Este trastorno se produce por una ganancia neta de agua sin haber realmente cambios en la concentración de sodio. Este exceso de agua da lugar a la caída de los niveles de sodio plasmático por dilución (3). En la mayoría de los casos, se debe al aumento de la ADH circulante o de la sensibilidad renal a la misma, o a ambas situaciones, que impide la excreción de agua libre y con el consiguiente desarrollo de la hiponatremia. Las dos causas principales de la secreción persistente de ADH son: la reducción del volumen sanguíneo arterial efectivo y el síndrome de secreción inapropiada de ADH (SIADH). 7. Clasificaciones de la hiponatremia La hiponatremia puede clasificarse según diferentes parámetros, como el valor de la osmolalidad sérica, los niveles de natremia, la velocidad de desarrollo y el estado del volumen. Las estrategias de tratamiento han de ser clasificadas de acuerdo con las combinaciones de los diversos criterios. 7.1. Según osmolalidad Esta distinción es el primer paso necesario en la evaluación diagnóstica de cualquier hiponatremia. Según la osmolalidad existen tres tipos de hiponatremias (9). Introducción 15 ● Hiponatremia hipotónica: se trata de la forma de presentación más frecuente. En estos casos la osmolalidad efectiva está disminuida, por debajo de 280 mOsm/Kg. Tradicionalmente, también se le conoce como la verdadera hiponatremia. ● Hiponatremia no hipotónica: en estos casos la osmolalidad en sangre está aumentada, encima de 280 mOsm/Kg. En tales circunstancias, existe la presencia de osmoles “eficaces” en el espacio extracelular que dan lugar a un desplazamiento osmótico del agua desde el compartimento intracelular al extracelular, diluyendo así los niveles séricos de sodio. Ejemplos de estos osmoles son: las hiperglucemias (diabetes mellitus no controlada), manitol, contrastes hipertónicos, las inmunoglobulinas o glicina (absorción de fluidos de irrigación durante la cirugía ginecológica o urológica) (14) (15) (16). En el apartado de fisiología del agua, se comentó que existen osmoles “ineficaces” que elevan la osmolalidad sérica medida, pero no causan hiponatremia ni cambia la osmolalidad efectiva, son el caso de la urea o alcoholes. Estos osmoles son capaces de atravesar fácilmente las barreras celulares, por lo que no cambia la osmolalidad plasmática y, por tanto, no ocasionan un movimiento de agua hacia el compartimento extracelular. En la práctica clínica, la hiperglucemia es la causa más frecuente de hiponatremia no hipotónica. Se detalla a continuación una tabla con la equivalencia del nivel de sodio según los valores de glucemia. En líneas generales, por cada 100 mg. de incremento en glucosa, aumentará 2.4 mEq/ el nivel de sodio (9). A la hora del tratamiento, es aconsejable controlar la velocidad a la que se reduce la glucosa plasmática para minimizar el riesgo asociado de edema cerebral que podría ocurrir (81). Introducción 16 Na medido Glucosa Medida (mg/dL) Verdadero Na (mmol/l) 100 200 300 400 500 600 135 130 125 120 115 110 105 100 135 130 125 120 115 110 105 100 137 132 127 122 117 112 107 102 140 135 130 125 120 115 110 105 142 137 132 127 122 117 112 107 145 140 135 130 125 120 115 110 147 142 137 132 127 122 117 112 Tabla 2. Niveles de sodio reales corregidos en función de la glucemia plasmática. o Pseudohiponatremia: También conocido como falsa hiponatremia. En este último tipo, la osmolalidad sanguínea tiene un valor normal. La hiponatremia está en relación con artefactos de laboratorio ante estados de hipertrigliceridemias, hipercolesterolemias o hiperproteinemias (18). Estas situaciones interfieren en la medición de los niveles de sodio. Se produce cuando la determinación de sodio sérico es realizada por analizadores que emplean electrodos ion-selectivo de potenciometría indirecta, que requieren la dilución de la muestra. En esta técnica, se asume una constante distribución de la fracción líquida y la sólida. Cuando aumenta la fracción sólida (hipertrigliceridemias o hiperproteinemias), al utilizar la misma cantidad de diluyente, da como resultado una mayor dilución. En consecuencia, el cálculo de un nivel de iones se subestimará debido al grado de dilución (Figura 8). En tales casos, la osmolalidad sérica tiene unos valores normales porque su medida se realiza previo a la dilución. Otra opción para valorar la pseudohiponatremia, es la medición del valor del sodio por método de electrodo ion-selectivo por potenciometría directa (gasometría), la cual nos informará de la concentración real de sodio, ya que la medición es realizada con un método sin dilución. Introducción 17 Figura 8. Pseudohiponatremia. Adaptada de Turchin A, Seifter JL, Seely EW. Clinical problem-solving. Mind the gap. New England J Med. 2003; 349 (15): 1465–1469.(16) 7.2. Clasificación según volumen extracelular La hiponatremia hipotónica a su vez se puede diferenciar en tres tipos según la volemia clínica del paciente. Son datos imprescindibles para un correcto diagnóstico y tratamiento de este trastorno. 7.2.1. Hiponatremia hipovolémica Se produce cuando hay una depleción tanto de agua como de sodio corporal. Estos sujetos se caracterizan por tener una volemia clínica disminuida. Debido a la pérdida de líquido, renales o extrarrenales, se produce una depleción del volumen circulante efectivo, esto a su vez conlleva a la secreción de vasopresina barorregulada por parte de la hipófisis, la activación del eje renina-angiotensina-aldosterona y un aumento del tono simpático con el fin de preservar el volumen intravascular. La secreción de vasopresina conduce a su vez a la retención de agua a pesar de una tonicidad normal, desarrollando también una hiponatremia por dilución. Fracción líquida Fracción sólida Fracción sólida aumentada Fracción sólida normal Diluyente líquido Introducción 18 • Pérdidas no renales ➢ Pérdidas gastrointestinales: el organismo pierde sodio y agua a través del tracto gastrointestinal. En el caso de una diarrea intensa, los riñones responden conservando las concentraciones de sodio y de agua a través de los SRAA y ADH y, por tanto, el sodio en orina es muy bajo. En caso de vómitos, a pesar de la activación del SRAA, el sodio en orina suele ser normal o elevado, debido a que la alcalosis metabólica produce pérdida renal de sodio, ya que el sodio acompaña al bicarbonato en la orina. ➢ Tercer espaciado (obstrucción intestinal, pancreatitis o la sepsis): en estos casos, se produce una salida de líquido hacia el espacio extravascular, con la consiguiente disminución del volumen circulante efectivo, la activación de los barorreceptores y la consiguiente liberación de la vasopresina. ➢ Pérdida transdérmica de sodio: el cuerpo puede perder grandes cantidades sustanciales de sodio y líquidos por vía transdérmica debido a una sudoración intensa. Esto puede deberse a reabsorción de sodio en los conductos de la piel como sucede en la fibrosis quística o por una alteración de la función de la barrera natural de la piel debido a quemaduras extensas de la misma. Estas alteraciones dan lugar a una mayor vulnerabilidad a depleción de sodio y de volumen. • Pérdidas renales ⮚ Diuréticos: la pérdida de sodio urinario por estos fármacos puede causar una disminución del volumen circulante y, si es lo suficientemente importante, desencadenar la liberación de la hormona vasopresina. Los diuréticos, aunque especialmente las tiazidas, son frecuentemente implicados en el desarrollo de hiponatremia. La explicación tradicional es que la pérdida de sodio renal conduce a una depleción de volumen que estimulan la liberación de ADH no osmótica. Sin embargo, esto requeriría una pérdida sustancial de sodio y de volumen, pero que en los estudios se ha constatado que los pacientes con tiazidas suelen tener un aumento de peso corporal (25). Una de las teorías que se propone es que estos fármacos inducen directamente la liberación de vasopresina o aumenten la respuesta a esta hormona en el túbulo colector. En cualquier caso, parece haber una susceptibilidad individual a estos efectos, ya que la hiponatremia solo ocurre en ciertos pacientes, generalmente, de edad avanzada, y normalmente al reintroducir las tiazidas (25). Por lo que estos sujetos no deben volver a ser tratados con una tiazida. Introducción 19 Respecto a los diuréticos de asa, a pesar del potencial de causar pérdida urinaria de sodio, estos fármacos rara vez causan hiponatremia. Tales fármacos reducen la osmolalidad en la médula renal, de esta forma no se forma el gradiente osmótico necesario para concentrar la orina a través del papel de la ADH (26). ⮚ Insuficiencia suprarrenal primaria. Se produce una reducción de la actividad de aldosterona. En tales circunstancias, se ocasiona una pérdida de sodio a nivel renal, culminando en un descenso del volumen extracelular. Aunque la insuficiencia suprarrenal primaria se suele presentar en combinación con otros síntomas clínicos y anomalías bioquímicas, la hiponatremia puede ser el primer y el único signo (27). ⮚ Hipoaldosteronismo: puede ser debido a un déficit adquirido de la aldosterona, por ejemplo, por fármacos como la heparina o inhibidores enzima angiotensina convertasa (IECA), o por una resistencia a mineralocorticoides. Por ejemplo, por fármacos como trimetoprima/sulfametoxazol o patologías renales como una nefropatía obstructiva. Se caracterizan por una hiponatremia con sodio en orina elevado, potasio en suero elevado, gradiente transtubular de potasio bajo y tras haber descartado una insuficiencia suprarrenal. ⮚ Pérdida de sal cerebral. Este síndrome está ligado fundamentalmente a la hemorragia subaracnoidea. Su patogenia está en relación con un incremento de los niveles de péptido natriurético cerebral que conlleva a la eliminación de sodio renal y la consiguiente depleción de volumen (28). El diagnostico puede ser difícil y las patologías que habitualmente se debe plantear el diagnóstico diferencial (SIADH y la insuficiencia suprarrenal), son más comunes. Se considera que este síndrome puede estar sobrediagnosticado (29). Sin embargo, es importante el reconocimiento de este síndrome porque su tratamiento difiere de las entidades que pueden confundirse. Concretamente, el tratamiento requiere reanimación importante con volumen. ⮚ Enfermedad renal. Puede ocurrir pérdida de sodio a nivel renal en el contexto de patologías renales. Las llamadas nefropatías perdedoras de sal, como tubulopatía por quimioterapia, nefropatía por analgésicos, enfermedad renal quística medular y ciertos compuestos farmacológicos pueden inhibir la capacidad del riñón para reabsorber cantidades adecuadas de sodio (30). Esta pérdida de sodio culmina en el descenso del volumen circulante efectivo. Introducción 20 7.2.2. Hiponatremia hipervolémica Se produce un aumento tanto del agua total como del sodio corporal. Este exceso de agua da lugar a una hiponatremia por dilución. En estos casos la volemia clínica está aumentada. La fisiopatología es similar a la de la hiponatremia hipovolémica (79), excepto porque la integridad circulatoria disminuye debido a factores etiológicos específicos, como la disfunción cardiaca, la vasodilatación periférica en la hepatopatía y la hipoalbuminemia en el síndrome nefrótico. El grado de hiponatremia es un índice indirecto de activación neurohumoral y un indicador pronóstico importante en la hiponatremia hipervolémica (17). ⮚ Insuficiencia cardíaca: En esta situación el volumen circulante efectivo se encuentra reducido debido a la disminución del gasto cardíaco, así como por la salida de líquido al espacio intersticial provocado por un aumento de la presión hidrostática capilar. ⮚ Hepatopatía. En estos casos, la disminución del volumen circulante efectivo se debe a una vasodilatación esplácnica, a una comunicación arteriovenosa que se produce en esta patología así como la disminución de la presión oncológica (18). ⮚ Síndrome nefrótico: Tradicionalmente, se pensaba que la caída de la presión oncótica era la única responsable de la hiponatremia. Este descenso de la presión oncótica promueve la salida de líquido al espacio extracelular culminando en el descenso del volumen circulante efectivo. En los últimos años, se ha propuesto que en tales circunstancias también se produce una retención de sodio a nivel renal que contribuye a la formación de edema. La retención de sodio conlleva a la absorción de agua al espacio intravascular que posteriormente penetra en el espacio intersticial. Este mecanismo se ha planteado porque las personas que reciben tratamiento para el síndrome nefrótico experimentan casi siempre resolución del edema antes de que se normalicen los valores de albumina sérica (19). ➢ Enfermedad renal. En estos casos la hiponatremia está relacionada con el deterioro de la capacidad de excreción de agua libre ante cualquier daño renal agudo o en el contexto de una enfermedad renal crónica avanzada. Es sabido que, en los pacientes con enfermedad renal en estadios avanzados, la osmolalidad de la orina suele estar cerca del suero osmolalidad (isostenuria). Introducción 21 7.2.3. Hiponatremia normovolémica o euvolémica Está causado por un aumento absoluto relativo del agua corporal. En esta situación la volemia clínica es normal. Generalmente, este exceso de volumen está causada por un deterioro de la excreción de agua libre. Los pacientes con este tipo de hiponatremia, no experimentan edema porque se estimula la natriuresis a través de la acción del péptido natriurético (elimina sodio a nivel renal) y está inhibido el SRAA (no habrá retención de sodio) debido a que en estos casos el volumen circulante efectivo será normal o incluso elevado. El ejemplo paradigmático es el síndrome inadecuado de ADH. • Hiponatremia euvolémica mediada por ADH ➢ Hiponatremia inducida por estímulos fisiológicos de la ADH. Las náuseas, dolor y el estrés son estímulos no específicos, pero potentes para la secreción de vasopresina y una causa frecuente de hiponatremia que simula un SIADH. ➢ Insuficiencia suprarrenal secundaria. El déficit de ACTH conduce a una disminución de los niveles de cortisol. En circunstancias normales, el cortisol suprime la producción de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) y de la vasopresina en el hipotálamo. También, se ha descrito que puede contribuir en parte a las reducciones de la presión arterial sistémica y del gasto cardíaco. El exceso de vasopresina (77) dará lugar a la hiponatremia por dilución provocado por una disminución de la excreción de agua libre, cuadro idéntico al SIADH (35). En contraste con la insuficiencia suprarrenal primaria (enfermedad de Addison) en la que la deficiencia de aldosterona (mineralocorticoides) genera pérdida de sodio, hipovolemia e hiperpotasemia. ⮚ Síndrome de secreción inadecuado de ADH (SIADH). Schwartz et Bartter fueron los primeros que introdujeron este término, así como los criterios diagnósticos (Tabla 3) que actualmente siguen vigentes (criterios diagnósticos esenciales) (9). El SIADH es la causa más frecuente de hiponatremia euvolémica (20). Teniendo en cuenta la importancia de este síndrome, a continuación, describiremos de forma detallada esta entidad. 1) Fisiopatología del SIADH La secreción de vasopresina en el SIADH es inapropiada porque se produce independientemente de la osmolalidad o del volumen circulante Introducción 22 efectivo. Los mecanismos fisiopatológicos de este síndrome no se conocen bien, se relaciona con un daño en las vías inhibitorias del sistema barorreceptor. Estas lesiones pueden interrumpir el flujo de señales inhibitorias y producir una secreción inapropiada de la vasopresina. Los barorreceptores consisten en un sistema difuso de receptores localizados en el tórax y con sinapsis en el cerebro. Esto explicaría la mayor frecuencia del síndrome SIADH en patologías pulmonares o cerebrales (21) (22). El desarrollo de hiponatremia que ocurre en el SIADH puede provocarla por dos mecanismos. El primero y el principal sería por una dilución simple por efecto inmediato de la absorción de agua, generalmente mediado por ADH. El sodio plasmático disminuye en proporción al incremento del agua corporal total. Si la expansión del agua es importante, la reducción de sodio puede exacerbarse por un segundo mecanismo que implica una pérdida neta de sodio a nivel renal por inhibición del eje SRAA y activación del péptido natriurético atrial. Al expulsar el sodio del LEC, el organismo intenta expulsar el exceso de agua. La finalidad de esta eliminación renal de sodio es contrarrestar el aumento del volumen extracelular, pero a expensas de agravar la hiponatremia. En la mayoría de los casos, este síndrome se puede producir por un aumento de los niveles de ADH, resultante de una mayor liberación por parte de la neurohipófisis o de una producción ectópica a esta glándula. Si embargo, no siempre el efecto antidiurético es secundario a unos niveles elevados de vasopresina. Se ha identificado como causa alternativa, una actividad anormal de los receptores V2 de ADH a nivel renal (31). Por tanto, el término “síndrome de antidiuresis inapropiada (SIAD)” es más preciso que el síndrome de secreción inapropiada de vasopresina (SIADH), comúnmente citado en la literatura científica. De aquí en adelante, usaremos la terminología “SIAD” como término general para referirnos a este síndrome (23). Por otra parte, existe un mecanismo de defensa (“escape a la ADH”) para limitar el descenso progresivo de natremia cuando los niveles de ADH persisten elevados y el aporte de fluidos es continuo. Se ha demostrado que tras una fase inicial de retención de agua, se produce un escape parcial de la antidiuresis, de modo que, a pesar de niveles persistentemente altos de ADH, la osmolalidad urinaria disminuye y la osmolalidad plasmática aumenta (24). Este escape de la antidiuresis inducida por ADH parece estar mediado por la disminución de la expresión de los canales de agua de la acuaporina- 2 en el túbulo colector sensible a ADH (25) (33). Introducción 23 2) Diagnóstico El SIAD se trata de un diagnóstico de exclusión. Para poder establecer su presencia precisa de descartar un déficit de ACTH y un hipotiroidismo severo, así como el control del dolor y de las náuseas. También, es necesario una función renal normal. Además, de la ausencia de toma de diuréticos en las 48 horas previas (26). Teniendo en cuenta la función de ADH, absorción de agua en el túbulo colector, la orina estará concentrada y, por tanto, la osmolalidad de la orina será alta (normalmente >100 mOsm/l). Se produce una mayor excreción urinaria de sodio (habitualmente > 30 mmol/l) debido a la supresión del SRAA y el incremento del péptido natriurético atrial, inducidos por el incremento del volumen circulante eficaz. Sin embargo, se deben considerar dos advertencias importantes al interpretar el sodio en la orina. La primera, la ingesta reducida de sal debido a una dieta baja en sal puede reducir el sodio en la orina en pacientes con SIAD, y el segundo, también podría aumentar con los tratamientos diuréticos. Por otra parte, es necesario una exploración clínica euvolemia. En el SIAD se produce una retención de agua que pasa al espacio vascular. Por otro lado, este exceso de volumen, favorecerá la natriuresis por inhibición del SRAA y activación de los péptidos natriuréticos, que evita el desarrollo de edema, por lo que los pacientes no tendrán ni signos clínicos de depleción de volumen (disminución ortostática de la presión arterial, disminución de la turgencia de la piel, aumento de la frecuencia del pulso, membranas mucosas secas) ni expansión de volumen (edema subcutáneo o ascitis). Otras pruebas de laboratorio de apoyo, incluyen unos niveles bajos en suero de urea, creatinina y de ácido úrico. Al igual que ocurre con el sodio, estos parámetros descienden por dilución (27). Por otra parte, se ha demostrado que el hallazgo de la excreción fraccional de ácido úrico es altamente predictivo de SIAD, incluso en pacientes en tratamiento con diuréticos (28). Por último, es de destacar que la medición de la ADH en plasma no es un criterio para el diagnóstico de SIAD. En primer lugar, los niveles de ADH están elevados de forma variable en pacientes con SIAD, a veces cerca de los límites de detección del laboratorio. En segundo lugar, la ADH es difícil de medir con precisión porque circula a niveles plasmáticos tan bajos y porque la manipulación, el almacenamiento y el análisis de las muestras son difíciles. Y, por último, los niveles de ADH están elevados en los diferentes Introducción 30 está condicionada por la excreción de solutos y, por lo tanto, de la ingesta de solutos que, a su vez, está relacionado con el estado nutricional. Por ejemplo, son necesario excretar 50-100 mmol de solutos (urea y otras sales) para eliminar un litro de líquido. Si la ingesta de solutos es baja en relación a la ingesta de agua, el número de osmoles disponibles puede ser insuficiente para eliminar la cantidad de agua ingerida. Esto lo vemos en pacientes con anorexia (nerviosa) o consumo excesivo de cerveza (40)(48). 7.3. Clasificación basada en los niveles bioquímicos Otra clasificación que podemos realizar de esta alteración es, según los valores analíticos medidos por electrodos específicos de iones. Aunque se han propuesto diversos dinteles, el más común y el más usado en la práctica clínica es el siguiente: ● Hiponatremia leve: natremia entre 130 y 135mmol/L. ● Hiponatremia moderada: natremia entre 125 y 129 mmol/L. ● Hiponatremia grave: natremia por debajo de 125 mmol/L. Como hemos comentado, existen diferentes publicaciones que han utilizado unos umbrales diferentes. Aunque la mayoría de los estudios coinciden que cuando las concentraciones séricas de sodio caen por debajo de 125 mmol/l, los síntomas se manifiestan con mayor gravedad (48) (49) (50) y la corrección de la hiponatremia requiere una vigilancia estrecha para evitar una corrección demasiada rápida. 7.4. Clasificación basada en la cronología Otra de las clasificaciones de este trastorno se basa en el tiempo de desarrollo. Se define hiponatremia “aguda” como la hiponatremia documentada en menos de 48 horas de duración. Por el contrario, la hiponatremia “crónica” es aquella hiponatremia identificada desde hace al menos 48 horas. Si la hiponatremia no se puede clasificar, situación frecuente en la práctica clínica, se considerará crónica, a menos que haya evidencia clínica o que la anamnesis demuestre lo contrario. Generalmente, se usa un límite de 48 horas para diferenciar la hiponatremia aguda de la crónica. Este punto de corte es necesario porque la hiponatremia aguda y crónica pueden complicarse por diferentes condiciones neurológicas. La hiponatremia aguda puede causar edema cerebral, esto es debido a que las células no tienen tiempo suficiente para adaptarse al entorno extracelular hipotónico (53) (54). El edema cerebral se desarrolla debido a que la disminución de la osmolalidad extracelular promueve la entrada de agua hacia las células. Se sabe que el cerebro necesita aproximadamente 48 horas para adaptarse a este ambiente hipotónico. Sin embargo, cuando se completa la Introducción 31 adaptación (habitualmente, a partir de las 48 horas), logrado principalmente mediante la liberación hacia el exterior de sodio, potasio, cloruro y osmoles orgánicos procedente de las células cerebrales (55) (56) (57), pasa a manifestarse como una hiponatremia crónica. Por otra parte, las células del cerebro pueden dañarse si la tonicidad extracelular aumenta demasiado rápida inducida por el tratamiento para subir los niveles de natremia. En estos casos, se produce una salida de agua desde el interior de las células al espacio extracelular. Esta “deshidratación” daña la vaina de mielina y es lo que se conoce como el síndrome de desmielinización osmótica (SDO) (58) (59). En consecuencia, es importante distinguir entre la hiponatremia aguda de la crónica para evaluar si alguien está en un mayor riesgo de desarrollo de edema cerebral inmediato o del síndrome de desmielinización osmótica. Desafortunadamente, en la práctica clínica, la distinción entre hiponatremia aguda y crónica no suele estar clara. Figura 10. Adaptación del cerebro al estado hipotónico. Edema cerebral H20 48 h SDO Introducción 32 Fármacos y condiciones asociados a hiponatremia aguda (< 48 h) • Polidipsia • Ejercicio • Tras resección de próstata o resección quirúrgica • endoscópica del útero • Postoperatorio • Preparación de colonoscopia • 3,4-metilendioximetanfetamina (MDMA) • Uso reciente de tiazidas • Oxitocina • Uso reciente de desmopresina, terlipresina o vasopresina Tabla 5. Fármacos y condiciones asociados a hiponatremia aguda. 7.5. Clasificación basada en la sintomatología Los síntomas asociados con este trastorno son variados y están relacionados con la rapidez del descenso y el valor de la concentración plasmática de sodio, así como de la cronología de la hiponatremia. Los síntomas de la hiponatremia aguda pueden variar desde leves, moderados hasta graves. Esta clasificación basada en la gravedad de los síntomas tiene por objeto reflejar el grado de edema cerebral y, por tanto, el riesgo de herniación cerebral y de muerte (72). También esta clasificación permite distinguir a aquellos pacientes que se beneficiarían de un tratamiento más agresivo. Las náuseas y el malestar general, suelen ser los primeros hallazgos, pueden aparecer cuando la concentración sérica de sodio cae por debajo de 130 mEq/L. En cambio, obnubilación, convulsiones, coma, distrés respiratorio e incluso, paro respiratorio, suelen desarrollarse cuando la concentración sérica de sodio está por debajo de 120 mEq/L. Sin embargo, una clasificación basada sólo en la gravedad de los síntomas tiene varios defectos. Primero, los síntomas de la hiponatremia aguda y crónica pueden superponerse. En segundo lugar, los pacientes con hiponatremia aguda pueden presentarse sin síntomas claros, pero puede desarrollar síntomas de moderados a severos en cuestión de horas (53). En tercer lugar, los síntomas de la hiponatremia son inespecíficos, los síntomas pueden estar explicados por otras condiciones no relacionadas con la hiponatremia. Por consiguiente, es necesario que se evalúen la historia y los síntomas con precaución. En general, se debe tener especial cuidado al atribuir síntomas de severos a la hiponatremia cuando el grado bioquímico es sólo leve. Los pacientes con hiponatremia crónica tienen un menor riesgo de síntomas neurológicos agudos debido a la presencia de mecanismos adaptativos cerebrales crónicos que evitan el desarrollo de edema cerebral (49) (Figura 10). Como consecuencia de lo Introducción 33 anterior, estos pacientes pueden tener anomalías clínicas sutiles cuando se analizan más en detalle. Tales anomalías incluyen alteraciones de la marcha, caídas, déficit de concentración y cognitivos (61) (62). Además, los sujetos con hiponatremia crónica tienen, más a menudo, osteoporosis y sufren fracturas óseas con más frecuencia que las personas normonatrémicas (62) (63) (64). Por eso, muchos autores defienden que no existan pacientes verdaderamente asintomáticos en el sentido estricto de la palabra, ya que, los individuos con hiponatremia crónica, aunque de forma leve, suelen tener presencia de estos signos y síntomas subclínicos (52). Hiponatremia aguda Hiponatremia crónica Leve Moderados Severos Alteraciones cognitivas Nauseas Vómitos Estupor Alteración de la marcha Malestar general Cefalea Coma Caídas Desorientación Convulsiones Fracturas Somnolencia Distrés respiratorio Osteoporosis Bradipsiquia Vómitos persistentes Déficit de concentración Tabla 6. Manifestaciones de la hiponatremia aguda y crónica. Las guías europeas propusieron una clasificación sintomática que refleja el grado de edema cerebral y el riesgo inmediato (49). Estos autores consideran que este tipo de síntomas deben ser considerados como síntomas graves o moderados. Moderadamente sintomático Gravemente sintomático Nauseas sin vómitos Vómitos Estupor Vómitos Cefalea Coma Distrés respiratorio Confusión Convulsiones Distrés respiratorio Somnolencia profunda Vómitos persistentes Coma (Escala Glasgow ≤ 8) Tabla 7: Clasificación de los síntomas de la hiponatremia según guía europea. Introducción 34 7.6. Clasificación basada en etiología Diferentes mecanismos y patologías pueden favorecer la hiponatremia. Las diferentes etiologías de la hiponatremia se han mencionado en el apartado de clasificaciones, aunque una proporción significativa de pacientes es de origen multifactorial. 8. Manejo diagnóstico de hiponatremia hipotónica A pesar de que su detección es sencilla, la evaluación de los pacientes con hiponatremia suele plantear un desafío clínico. Se trata de una patología infraestimada, pues su diagnóstico depende de la tipología de definición de hiponatremia que se adopte (según cronología, niveles de natremia, presencia de síntomas...), así como la importancia que le otorgue el clínico a cargo del paciente. Clásicamente, la hiponatremia profunda (por niveles de sodio plasmático) o con una clínica marcada (según la definición de síntomas) son las que se han considerado significativas. Por otra parte, un diagnóstico correcto puede ser también un gran reto, teniendo en cuenta que algunos pacientes pueden padecer diversas situaciones que pueden ser responsables de esta alteración, por ejemplo, un paciente anciano que presenta vómitos toma diuréticos e ingresa por una neumonía. Además, la situación clínica puede ser dinámica por lo que también puede contribuir a este desafío. La distinción entre los diferentes tipos de hiponatremia es primordial, ya que el manejo y el pronóstico de cada una de las clasificaciones son claramente diferentes. Además, la aplicación errónea de un tratamiento conduce a peores resultados clínicos, por ejemplo, aplicar restricción de líquidos a un paciente que está deshidratado no solo no corregirá la hiponatremia, sino que también empeorará el estado del paciente al favorecer más la hipovolemia. El enfoque diagnóstico inicial del paciente adulto con hiponatremia precisa de una correcta valoración global a través de una historia clínica detallada y un examen físico dirigido, respaldado todo ello, por las pruebas de laboratorio. Se debe realizar una historia clínica rigurosa, en la que indague sobre aspectos que sugieran pérdida de fluidos (diarreas, vómitos…), posibles causas de SIAD, como fármacos, neoplasias, patología cerebral o pulmonar o si existen datos que sugieran insuficiencia suprarrenal o hipotiroidismo. Igualmente, se debe evaluar los signos que orienten hacia un estado de volumen extracelular concreto, los síntomas y signos de hiponatremia, sobre todo descartar los signos de edema cerebral, la velocidad a la que se desarrolló este trastorno y la gravedad bioquímica. Introducción 35 En la práctica clínica, la evaluación del tipo de hiponatremia según el estado del volumen puede ser un desafío. Dos estudios que analizaron el rendimiento diagnóstico de la evaluación clínica del estado del volumen en pacientes con hiponatremia informaron de una baja sensibilidad (50%-80 %) y especificidad (30%-50 %) (84) (22). De hecho, muchos de los tradicionales algoritmos diagnósticos que comienzan con una evaluación clínica del estado del volumen pueden llevar a una clasificación errónea al principio del árbol de diagnóstico (22) (23). La identificación de la hiponatremia hipervolémica suele ser evidente y sencilla, ya que los signos clínicos son fáciles de detectar, como son los edemas en miembros inferiores, el aumento de la presión venosa yugular, crepitantes en bases pulmonares a la auscultación pulmonar o la presencia de ascitis. Por el contrario, la hipovolemia profunda se manifiesta con taquicardia, hipotensión, sequedad de piel y mucosas, pero cuando la hipovolemia es leve, no es fácil de diferenciar de la euvolemia si se basa únicamente en el examen clínico (23). Continuando con la exploración física, la determinación manual de la presión ocular (PO) puede resultar útil para diferenciar la hipovolemia de la euvolemia (50). Los pacientes hipovolémicos presentan una presión ocular baja, mientras que los pacientes con hiponatremia euvolémica tienen una PO normal. De hecho, en los estados en los que el volumen circulante efectivo está elevado, como ocurre en el SIAD, los pacientes suelen presentar una PO normal con elasticidad o “rebote” del globo ocular. Otro dato que también se puede emplear es la inspección de la presión venosa central (PVC). En el paciente hipovolémico en decúbito a 45º, la onda de presión venosa se detecta por debajo del ángulo esternal, mientras que la PVC estará entre 1-3 cm. del ángulo en el paciente euvolémico y a más de 3 cm en individuo hipervolémico (51). La turgencia cutánea no es buen signo, ya que con frecuencia este trastorno ocurre en personas ancianas y en este grupo poblacional de forma general se encuentra reducida. Respecto a los exámenes de laboratorio, los parámetros fundamentales y cruciales en la evaluación de esta alteración son la osmolalidad urinaria y el nivel de sodio en orina. Un enfoque diagnóstico que prioriza estos parámetros en el algoritmo inicial tiene una alta fiabilidad (49) (figura 11). La osmolalidad urinaria refleja la actividad de la vasopresina y en el análisis de la hiponatremia sirve fundamentalmente para descartar un consumo excesivo de líquidos (supresión de ADH). En tales casos, este parámetro será < 100 mmo/l. Respecto al sodio en orina, teniendo en cuenta que los riñones responden reteniendo sodio ante un volumen sanguíneo arterial efectivo bajo, inducida por un aumento de la actividad de la aldosterona y la angiotensina II en la nefrona, se usa un sodio en orina menor de 30 mmol/L para identificar hiponatremia tanto hipovolémica como hipervolémica. Como se ha comentado estos dos tipos de hiponatremias se caracterizan por tener un volumen arterial efectivo disminuido. En cambio, en la hiponatremia euvolémica, los niveles de sodio urinario son altos porque en tales casos se produce una inhibición del eje renina angiotensina-aldosterona, ya que su volumen arterial efectivo Introducción 36 será normal-alto. Sin embargo, se deben enfatizar cuatro advertencias. La primera, el sodio en orina también será bajo en pacientes que consumen una dieta baja en sodio (poco común en las poblaciones occidentales). Segundo, el uso reciente de diuréticos aumentará el sodio en orina. Tercero, patologías hipovolémicas de origen renal suelen expresar sodio en orina alto y, por último, los pacientes con enfermedad renal crónica pueden ser menos capaces de reabsorber sodio (52) (86). Adicionalmente, es sabido que los sujetos con un volumen circulante efectivo reducido, tienden a presentar un aumento de las concentraciones séricas de urea y creatinina a medida que el sodio disminuye. Mientras que los pacientes euvolémicos con SIAD, polidipsia primaria o intoxicación acuosa aguda presentaran generalmente una reducción de las concentraciones de urea, creatinina, así como de ácido úrico en suero, a medida que el sodio disminuye, debido principalmente a un alto aclaramiento y cierto grado de dilución (51). Figura 11. Algoritmo diagnóstico de la hiponatremia del protocolo de manejo de la hiponatremia en el Hospital Universitario virgen del Rocío. Introducción 37 Recientemente se han identificado otros parámetros que pueden mejorar aún más el enfoque diagnóstico, como son la excreción fraccionada de ácido úrico y de urea (82). Fenske et al. (83) demostró que la medición de la excreción fraccionada de urea (FEurea) o los niveles de ácido úrico (FEAu) son parámetros valiosos para discriminar entre SIAD de una hiponatremia hipovolémica, independientemente del uso de diuréticos. Concretamente, éstos encontraron que FEAu > 12% y FEUrea > 55% predice con gran sensibilidad y especificidad el diagnostico SIAD con o sin uso de diuréticos (83). Posteriormente, un estudio más amplio ratificó este hallazgo (82). Por último, una prueba diagnóstica adicional que se utiliza en el diagnóstico diferencial de la hiponatremia hipovolémica y euvolémica, es la expansión de volumen con solución salina isotónica (84). Se suele reservar para pacientes en los que la diferenciación entre ambas hiponatremias es difícil. Un aumento del sodio plasmático en respuesta a la solución salina isotónica sería compatible con hiponatremia hipovolémica, considerando siempre que la osmolalidad de la solución infundida (la osmolaridad del suero fisiológico salino al 0,9 % es de 305 mmol/L) sea menor que la osmolaridad que la médula renal (reflejada en la osmolalidad urinaria). En estos casos la nefrona será incapaz de eliminar el agua y la hiponatremia empeorará (89). Otra forma de predecir el empeoramiento y la ausencia de respuesta al suero fisiológico salino al 0,9 % es, a través de la suma de potasio urinario y sodio urinario. Si este es mayor a 154 mmol/L no responderá a la terapia con suero. En la tabla 8 se recoge a modo general el diagnóstico diferencial de las hiponatremias (51). Introducción 38 Hipovolemia Euvolemia Hipervolemia Signos clínicos Presión ocular Baja Normal Baja Edemas, ascitis y crepitantes No No Si PVC Baja Normal Alta Piel y mucosas secas Si No No Pruebas Laboratorio NaU mmol/l < 20, salvo pérdidas renales > 20 > 20, salvo uso de diuréticos OsmU mOsm/kg Variable > 100 Variable Urea y creatinina mg/dl Alto Bajo Alto Ácido úrico mg/dl Alto Bajo Alto FE urea < 55% > 55% < 55% FE ácido úrico < 12 % >12% < 12% Tabla 8. Diagnóstico diferencial de las hiponatremias según datos clínicos y de laboratorio. A pesar del papel patogénico de la vasopresina en la hiponatremia, la vasopresina plasmática rara vez se mide en la práctica clínica. Esto tiene dos razones. En primer lugar, la osmolalidad urinaria refleja con precisión la actividad de la vasopresina y, por lo tanto, se puede utilizar este parámetro que es más fácilmente disponible. En segundo lugar, la vasopresina es difícil de medir de manera confiable en laboratorios no expertos porque se une a las plaquetas, es inestable en el plasma aislado y los análisis comerciales no son muy sensibles a concentraciones bajas (101). Sin embargo, estas limitaciones parece que podrían superarse con la utilización otra molécula procedente de la escisión enzimática de la prohormona vasopresina, que a su vez produce vasopresina, neurofisina y copeptina (103). Esta última es más estable y, por tanto, más fácil de analizar. Por tanto, la copeptina se podría utilizar como marcador sustituto de la vasopresina. 9. Manejo terapéutico de la hiponatremia Es conocido que las estrategias para su manejo a menudo son subóptimas. Esta dificultad a la hora del tratamiento, se observa en la limitación de los clínicos para seguir unas directrices concretas, ya que existen diversas guías de práctica clínica y recomendaciones de expertos (51) (52) (52). Éstos difieren en algunas de sus recomendaciones básicas, desde los diferentes umbrales para el inicio de las diversas terapias hasta el tipo de tratamiento recomendado. Otro problema que presenta, es la dificultad para realizar una corrección adecuada en el caso de las hiponatremias crónicas, la cual debe realizarse con sumo cuidado, evitando la subida rápida de los niveles de sodio para eludir repercusiones neurológicas. Además, en la práctica diaria, la distinción entre hiponatremia Introducción 39 aguda y crónica es difícil, porque generalmente se desconoce el momento en que se desarrolló la hiponatremia. Por todo ello, el manejo terapéutico de esta alteración supone un desafío. El tratamiento específico está determinado en función de la duración y la gravedad de los síntomas. En cuanto a la cronología, por lo general, se usa un límite de 48 horas para diferenciar la hiponatremia aguda de la crónica (52). Esta clasificación es útil porque la hiponatremia aguda y crónica puede complicarse por diferentes condiciones neurológicas. La hiponatremia aguda puede causar edema cerebral cuando las células no tienen tiempo suficiente para adaptarse al entorno extracelular hipotónico. En cambio, en la hiponatremia crónica (más de 48 horas), se ha producido una adaptación de las células cerebrales y, en este contexto, un aumento agudo de la tonicidad extracelular inducida por el tratamiento puede causar síndrome de desmielinización osmótica (SDO) (107) (56). Por todo esto, la hiponatremia aguda y crónica deben ser tratados como escenarios separados, ya que necesitan ser manejados de manera diferentes. Concretamente para la hiponatremia aguda, el enfoque se basa en la administración urgente de un bolo de solución salina hipertónica para evitar un resultado adverso. Por el contrario, para la hiponatremia crónica, el enfoque inicial más razonable es el tratamiento de la causa y el mecanismo subyacente. Respecto a la gravedad, los individuos que padecen hiponatremia con síntomas graves, como las convulsiones o la somnolencia, en ausencia de un tratamiento con solución salina hipertónica precoz, pueden complicarse con una herniación del tronco encefálico. Por el contrario, las hiponatremias con síntomas leves a moderados, ocurren con frecuencia en el contexto de hiponatremia crónica, siendo la prioridad, buscar y tratar la etiología responsable de esta alteración. En cuanto a las tasas óptimas de corrección de la hiponatremia, las recomendaciones actuales sugieren estratificar por el riesgo de desarrollar SDO (Tabla 9). Se propone un objetivo de 4-8 mmol/L por día en pacientes con bajo riesgo de SDO, con un límite máximo que no debe exceder los 10-12 mmol/L en 24 horas o 18 mmol/L en 48 horas. Para aquellos con alto riesgo de SDO, se recomienda un aumento de 4 a 6 mmol/L por día, con un límite objetivo máximo que no exceda los 8 mmol/L en cualquier período de 24 horas. Los factores que colocan a un paciente en alto riesgo incluyen a pacientes con hipopotasemia, alcoholismo, desnutrición, enfermedad hepática o niveles de natremia iniciales < 105 mmol/l (51). Introducción 46 La desventaja específica de la urea solía ser su palatabilidad. Este problema se ha resuelto mediante el desarrollo de una formulación en la que la urea se combina con otras sustancias que han mejorado su sabor. Otros de los inconvenientes son los síntomas gastrointestinales que pueden provocar, el desarrollo de azotemia en dosis más altas y la falta de disponibilidad en algunos países. • Vaptanes La fisiopatología del SIAD está relacionada con unos niveles plasmáticos de ADH elevados. Teniendo en cuenta que los vaptanes son antagonistas del receptor de vasopresina en las células principales del conducto colector, estos tratamientos representan una opción terapéutica que se dirige al mecanismo del trastorno (130). Concretamente, este fármaco se une competitivamente al receptor V2, desplazando la hormona ADH del sitio de unión y permitiendo un aumento en la eliminación de agua libre. Se han desarrollado varios vaptanes para tratar estados euvolémicos e hipervolémicos, incluidos tolvaptán, satavaptán, lixivaptán y conivaptán (este último también se dirige a los receptores V1 y tiene un uso intravenoso) (121). Sin embargo, el único que está aprobado e indicado en el tratamiento de la hiponatremia euvolémica por el SIADH en Europa es el tolvaptán. Existen ensayos aleatorizados doble ciego que han demostrado que los antagonistas de la vasopresina son más efectivos que el placebo para elevar el sodio sérico de los pacientes hiponatrémicos tanto dentro como fuera del hospital (63). Los efectos se exploraron en los ensayos SALT-1 y SALT-2, ensayos que comparaban el tolvaptán versus el placebo. Estudios realizados en Estados Unidos y Europa, respectivamente (63). Se incluyó individuos con hiponatremia debido a insuficiencia cardíaca, cirróticos, así como SIAD. Los resultados mostraron un aumento progresivo del sodio sérico en pacientes tratados con tolvaptán, en comparación con los tratados con placebo. El mayor aumento del sodio plasmático se produjo en los pacientes con el sodio sérico de base más baja. En un 3% aproximadamente de los sujetos se objetivó una subida del sodio plasmático sérico que excedió la tasa de corrección máxima recomendada, pero no hubo casos de SDO (44). Además, en un estudio con un seguimiento a cuatro años (SALTWATER), se mostró que el tolvaptán sigue siendo efectivo a largo plazo (64). Respecto a la directrices americanas y europeas, ambas coinciden que este tratamiento no está indicado en las hiponatremias agudas o severamente sintomáticas, para los que la solución salina hipertónica es el tratamiento de elección (51). Sin embargo, ha sido difícil colocar a los vaptanes en el arsenal terapéutico de la hiponatremia crónica (116) (130). La guía de los Estados Unidos enumera los vaptanes como una de las opciones farmacológicas, si la restricción Introducción 47 de líquidos ha fallado (9). En cambio, las directrices europeas no recomiendan este tratamiento en hiponatremia crónica por SIAD (8). La razón para hacerlo fue la escasa evidencia de mejores resultados con la corrección de sodio plasmático, la escasez de ensayos clínicos y ensayos de muestras reducidas y comparadas con placebo. Las recomendaciones de los protocolos que usan el tolvaptán en su algoritmo terapéutico sugieren ciertas precauciones para evitar la sobrecorrección y el desarrollo de un posible SDO posterior. Se deben controlar de forma estrecha los niveles de sodio sérico, así como la diuresis durante la fase activa de corrección de la hiponatremia. Además, no se debe recomendar paralelamente la restricción de líquidos (el paciente debe de beber libremente), lo que permite que el propio mecanismo de sed del paciente compense la acuaresis inducida. Tampoco se debe administrar junto con otros tratamientos. Los efectos adversos más comunes fueron polaquiuria, poliuria, sed, boca seca, astenia, poliuria y polidipsia. La hepatotoxicidad con tolvaptán es una preocupación basada en el ensayo TEMPO 3:4 (este ensayo examinó el efecto del tolvaptán en dosis altas sobre la progresión de la enfermedad renal poliquística) (129) (65). En este estudio se objetivó un aumento de más de 2,5 veces las enzimas hepáticas entre los individuos que recibieron tolvaptán en comparación con el placebo. Tras este estudio se recomienda controlar las enzimas hepáticas en pacientes que toman tolvaptán y no administrar en pacientes con enfermedad hepática. Otra limitación potencial es que pueda existir una corrección demasiado rápida de la hiponatremia, lo que podría conducir a una lesión neurológica irreversible. Por último, esta terapia suele tener un coste elevado. • Demeclociclina La demeclociclina es un derivado de tetraciclina que se ha utilizado en el tratamiento de SIAD. Actúa inhibiendo la respuesta del riñón a la hormona antidiurética con el consiguiente aumento en el aclaramiento de agua libre (42). Produce un estado similar a una diabetes insípida nefrogénica. Las dosis utilizadas han sido de 600 a 1200 mg/d divididas en dos dosis. Actualmente, este tratamiento apenas se usa por los efectos secundarios, ya que pueden llegar a ser graves (se han descrito casos de poliuria y por consiguiente una sobrecorrección), los efectos terapéuticos impredecibles que hacen difícil su utilización en la práctica clínica, así como la ausencia de evidencia científica. Además, puede provocar nefrotoxicidad, especialmente en pacientes cirróticos. Por todo ello, es un medicamento que está en desuso (30) . Introducción 48 9.2.2. Manejo de la hiponatremia hipovolémica • Pérdidas En la hiponatremia hipovolémica, independientemente de la vía por la cual se produce la pérdida de líquido y de sodio (gastrointestinal, renal o tercer espacio), la base del tratamiento corresponde a soluciones de cristaloides. El objetivo es la restauración del déficit de volumen, pero, además, se debe tratar la causa subyacente (cesar diarreas o vómitos, suspender diuréticos...). La hiponatremia hipovolémica rara vez es lo suficientemente aguda o grave para requerir una solución salina hipertónica para su corrección urgente. Típicamente, suele ser de carácter crónica, por lo que los límites aconsejados para la tasa de corrección de hiponatremia crónica deben ser observados. Se debe añadir cloruro de potasio si se detecta hipopotasemia. El potasio administrado entra en las células para corregir el déficit y se intercambia por sodio intracelular, por lo que a través de esta suplementación aumenta la natremia, incluso sin ningún cambio en el equilibrio hídrico externo. Por tanto, la dosis de potasio debe tenerse en cuenta a la hora de predecir la velocidad de respuesta al tratamiento. • Insuficiencia suprarrenal primaria Si hay alguna sospecha de que la hiponatremia es la manifestación bioquímica de una insuficiencia suprarrenal primaria, debe iniciarse la sustitución de glucocorticoides. En el caso de crisis adrenal aguda, se trata de una emergencia médica y requiere la administración urgente de glucocorticoides a dosis de estrés (por ejemplo, 50-100 mg. de hidrocortisona parenteral cada 8 horas) asociados a la administración de solución salina intravenosa de forma rápida y agresiva (118). • Hipoaldosteronismo Respecto al hipoaldosteronismo, se trata con la suspensión siempre que sea posible, de toda medicación que interfiera en el SRAA o reduzca los niveles de aldosterona o los fármacos que interfieran en la acción mineralocorticoide. En el primer grupo, se encuentran los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), los IECA, los ARA-II y la heparina. Los AINE, espironolactona, eplerenona, amilorida, trimetoprim/sulfametoxazol y pentamidina, forma parte del segundo grupo. Sólo algunos pacientes requerirán la administración del mineralocorticoide como la fluidocortisona. Introducción 49 • Síndrome pierde sal La base del tratamiento es la solución salina isotónica en cantidades abundantes. 9.2.3. Manejo de la hiponatremia hipervolémica En la hiponatremia hipervolémica, la terapia tiene como objetivo promover la excreción de agua libre para restaurar los niveles normales de sodio sérico. En este tipo de hiponatremias la restricción hídrica y los diuréticos de asa son los pilares del tratamiento, junto con el tratamiento que bloquea la alteración neurohormonal. No obstante, ningunas de estas estrategias terapéuticas son efectivas a largo plazo, porque se han demostrado que estimulan la liberación de ADH y la sed. • Insuficiencia cardiaca En el caso de desarrollarse hiponatremia en esta patología, como hemos comentado, la restricción hídrica junto con los diuréticos de asa son los tratamientos principales. Nuevamente, en este tipo de hiponatremia, se encuentra discrepancia entre los diferentes protocolos si la primera línea de tratamiento no es efectiva. Algunos autores enumeran a los vaptanes como una de las opciones farmacológicas si la restricción de líquidos y los diuréticos han fallado (27), en la línea de que la hiponatremia contribuye a un peor pronóstico en estos pacientes (66). En cambio, otros autores no recomiendan a los vaptanes en este tipo de hiponatremia (49). La razón para hacerlo fue la ausencia de evidencia de mejores resultados con la corrección de los niveles de sodio, así como un posible daño potencial de estos tratamientos (riesgo de sobrecorrección y una toxicidad hepática). Los antagonistas de ADH han demostrado su efecto beneficioso incrementando las cifras de sodio y la diuresis en pacientes con insuficiencia cardiaca sin deteriorar la función renal, sin producir alteraciones hidroelectrolíticas y produciendo una menor activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona en comparación con los diuréticos de asa (67) (68). No obstante, ningún estudio ha demostrado reducir la mortalidad por todas las causas o las tasas de reingreso. Además, sus resultados a largo plazo en los pacientes no están claros. Ejemplo de ello, fue el ensayo EVEREST (Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptán), que comparó la efectividad del Tolvaptán frente al placebo en pacientes ingresados por insuficiencia cardiaca descompensada (69). En los últimos años, diversos estudios han demostrado que la administración de solución salina hipertónica intravenosa en pacientes con insuficiencia cardiaca es segura y eficaz, especialmente si hay un componente de hiponatremia (70) (71). Esta estrategia terapéutica ha demostrado en estudios prospectivos mejorar la diuresis, Introducción 50 la función renal, la hiponatremia y los resultados clínicos cuando se administran concomitantemente con dosis altas de diuréticos. Por lo que esta opción terapéutica es una alternativa en los pacientes con insuficiencia cardiaca avanzada e hiponatremia. Algunos autores han usado la urea oral en la insuficiencia cardiaca avanzada. Generalmente, en periodos cortos de tiempo. Esta decisión fundamentalmente está apoyada en estudios retrospectivos donde este tratamiento muestra seguridad y eficacia para corregir la hiponatremia, no causa perjuicios a nivel renal y produce un aumento de la diuresis, que pudiera tener indicación en el alivio de los síntomas de la insuficiencia. • Cirrosis Actualmente, no existe robusta evidencia sobre el nivel de sodio sérico a partir del cual debe iniciarse el tratamiento. Tampoco existen pautas consensuadas que aborden específicamente el tratamiento de la hiponatremia en pacientes con cirrosis. En la mayoría de protocolos, al igual que la insuficiencia cardiaca, la restricción hídrica y los diuréticos son la primera línea de tratamiento. En este tipo de pacientes la combinación de diuréticos más eficaz consiste en espironolactona junto con diuréticos de asa. Respecto a la RH, requiere una disminución de la ingesta por debajo del volumen de la orina más pérdidas insensibles (18). Esto generalmente significa una ingesta de líquidos menor de 750 ml (72). Por lo que la capacidad de aumentar el sodio sérico con esta estrategia terapéutica es limitada, ya que este grado severo de restricción diaria de líquidos se tolera muy mal. Además, la RH puede provocar sed que a su vez puede hacer estimular la ADH. Una de las opciones específicas de esta patología para mejorar la hiponatremia es la infusión de albúmina. Este compuesto consigue aumentar el aclaramiento de agua libre urinaria al expandir el volumen intravascular, lo que lleva a un aumento del sodio sérico. Se aconseja indicar 1 g/kg/día de peso corporal (máximo 100 g/día). En un estudio multicéntrico retrospectivo que analizó a 1.126 pacientes con cirrosis e hiponatrémicos al ingreso (sodio sérico <130 mEq/L), se observó que los sujetos que recibieron albúmina durante el ingreso experimentaron una concentración sérica de sodio mayor y una tasa más alta de resolución de la hiponatremia en comparación con los pacientes que no recibieron albúmina (69 versus 61%, p 0.009) (73) . También se ha descrito la utilización de solución salina hipertónica para elevar el sodio sérico en pacientes hiponatrémicos, pero este tratamiento puede aumentar la sobrecarga de volumen con empeoramiento de la ascitis y los edemas. Por lo tanto, se limita a las hiponatremias severamente sintomáticas, definida por manifestaciones que pongan en peligro la vida como bajo nivel de consciencia, vómitos persistentes, distrés respiratorio o convulsiones (74). Igualmente, se ha usado en Introducción 51 sujetos que están a punto de someterse a un trasplante de hígado en un esfuerzo por alcanzar una cifra óptima de sodio y evitar un rápido aumento perioperatorio de la concentración sérica de sodio. Respecto a los inhibidores de los receptores V2, la gran mayoría de los autores no aconsejan utilizar este tipo de fármaco. Las preocupaciones sobre la seguridad del tolvaptán en pacientes con enfermedad hepática surgió tras el ensayo multicéntrico TEMPO 3:4 (65). Sobre la base de este estudio, no se aconseja el uso de tolvaptán en pacientes con enfermedad hepática, ya que puede provocar un mayor daño hepático. Se puede hacer una excepción razonable a esta recomendación para pacientes hiponatrémicos con enfermedad hepática en espera de un trasplante de hígado. La corrección de la hiponatremia es deseable en tales pacientes, para evitar un rápido aumento perioperatorio de la concentración sérica de sodio. En estos sujetos no se aconseja usar la urea porque puede exacerbar la encefalopatía hepática. Igualmente, está contraindicada la demeclociclina debido a la alta incidencia de nefrotoxicidad en los pacientes cirróticos 183, • Enfermedad renal En pacientes con hiponatremia con función renal aguda o con filtrado marcadamente reducido, es necesaria la restricción de líquidos a cantidades inferiores a las pérdidas insensibles más la producción de orina para lograr un balance hídrico negativo. A veces es necesario el apoyo de diuréticos para corregir los niveles de sodio. 10. Síndrome de desmielinización osmótica Este síndrome es una entidad neurológica poco común y grave caracterizada por la destrucción de las vainas de mielina, secundaria habitualmente a una corrección rápida de la hiponatremia (75). Anteriormente, era conocido como mielinólisis pontina, pero se ha comprobado que la desmielinización puede afectar a otras áreas diferentes a la protuberancia. No se entiende por completo cómo se produce el SDO. La hiponatremia crónica se asocia con la pérdida de osmolitos orgánicos osmóticamente activos (como mioinositol, glutamato y glutamina) de los astrocitos, que brindan protección contra el edema de las células cerebrales. Sin embargo, los osmolitos orgánicos no pueden reemplazarse tan rápidamente cuando el volumen cerebral comienza a reducirse en respuesta al tratamiento de la hiponatremia. Como resultado, el volumen cerebral puede caer desde un valor superior a uno por debajo de lo normal. Se piensa que este cambio de volumen provoca una lesión directa a los astrocitos y/u oligodendrocitos que son cruciales para la mielinización normal (76). Introducción 52 Como se ha comentado en apartados previos, no se aconseja una subida de los niveles de sodio sérico más allá de los 10-12 mmol/L en las primeras 24 horas, ni más de 18 mmol/L en las primeras 48 horas. Incluso, los límites pueden ser más estrictos (no más de 6-8 mmol/l en las primeras 24 h) en los individuos que presenten algunos de los factores de riesgo, ejemplo de ellos son el alcoholismo, la hipopotasemia, enfermedad hepática o desnutrición. Por tanto, se recomienda la monitorización de los niveles de sodio y el volumen urinario durante la fase de corrección activa. Si se detecta una sobrecorrección, se trataría de una urgencia médica. En esta situación se aconseja el uso líquido hipotónico o desmopresina o una combinación de los mismos para disminuir la concentración de sodio plasmático para evitar el síndrome de desmielinización osmótica (110). La clínica de este síndrome suele comenzar a los 2-6 días (incluso hasta 15 días después) de la sobrecorrección. Los pacientes afectados pueden presentar disfagia, disartria, paraparesia, cuadriparesia, letargia, confusión, desorientación, coma y crisis comiciales. También se han descrito formas más leves, con clínica de labilidad emocional, apatía, agitación, insomnio, paranoia, desinhibición, ataxia y alteración de la capacidad de concentración (77). El pilar del diagnóstico es la sospecha clínica junto con el examen neurológico y la ayuda de la resonancia magnética. Generalmente, el pronóstico es malo, muchos pacientes desarrollan un déficit neurológico persistente. No existe un tratamiento específico para esta patología. La única medida que se puede aplicar es la prevención, intentando conseguir el descenso de la natremia lo más precoz y rápido posible en el caso de sobrecorrección. La pauta que recomiendan utilizar es suero glucosado (SG) al 5 % y desmopresina. La cantidad y el ritmo dependería de los valores de osmolaridad urinaria. Si este es menor de 500 mOsm/kg, se indica SG 5% una dosis de 3 mL/Kg (dosis habitual de 300 cc) en 2 horas, más 1 mcg desmopresina subcutánea y reevaluar en 6 horas. Si por lo contrario, la osmolalidad urinaria es mayor de 500 mOsm/kg, se aconseja SG 5% a dosis de 3mL/Kg (dosis habitual de 300 cc) en 2 horas y reevaluar en 6 horas (78). IMPACTO DE LA HIPONATREMIA 11. Prevalencia La hiponatremia es el trastorno hidroelectrolítico más frecuente en los pacientes hospitalizados (68). La bibliografía acerca de la prevalencia es variable, ya que la definición utilizada, así como el entorno clínico condiciona los datos. En algunas series ha llegado alcanzar una prevalencia por encima del 30% (68) (148). Esta alteración hidroelectrolítica puede estar presente al ingreso o adquirirse durante la estancia hospitalaria (12). Introducción 53 En cuanto a la hiponatremia a nivel comunitario, destacar un estudio llevado a cabo en la población estadounidense (cohorte NHANES 1999-2004), en el cual se estimó una prevalencia de este trastorno del 1,72% (79). Especial mención a la hiponatremia en el grupo de personas de mayor edad. Es conocido que este trastorno aumenta significativamente con la edad, por lo que la gran mayoría de las hiponatremias se manifiestan en personas de edad avanzada (79) (11) (12) (13). En sujetos de este grupo de edad existen diversos factores que suelen estar implicados en el desarrollo de hiponatremia (1) (68) (148): • Es característico que los pacientes ancianos presenten deterioro de la capacidad excretora de agua atribuida principalmente a la reducción de la tasa de filtración glomerular relacionada con el envejecimiento. Por consiguiente, pequeños aumentos de la retención de agua renal pueden ejercer efectos clínicos significativos (51). • En las personas mayores los núcleos paraventriculares y supraópticos del hipotálamo, donde se libera la vasopresina, se encuentran hipertrofiados, lo cual explicaría la mayor sensibilidad a los estímulos osmóticos en esta población. • Muchas enfermedades propias de esta etapa de la vida, pueden contribuir al desarrollo de esta alteración. • Exposición frecuente a fármacos asociado con la aparición de hiponatremia (1). 12. Mortalidad Es bien conocido desde hace tiempo que la hiponatremia se trata de un predictor de mortalidad en un amplio espectro de condiciones médicas. La insuficiencia cardíaca, la cirrosis hepática o enfermedades neoplásicas han sido las patologías más ampliamente estudiadas (80) (81). Esta asociación se ha comprobado en diferentes escenarios, tanto en pacientes hospitalizados (82) como ambulatorios (79) (83). Igualmente, este aumento de la mortalidad está descrita tanto en pacientes que llegan a urgencias con este trastorno como en sujetos que desarrollan la hiponatremia durante la hospitalización (79) (84) (79). El riesgo de mortalidad en pacientes hospitalizados con este trastorno aumenta prácticamente en todos los subgrupos clínicos y persiste después del alta hospitalaria, independientemente de la enfermedad subyacente (84) (85). En la tabla 11 se recogen los principales estudios sobre mortalidad intrahospitalaria en pacientes con esta alteración hidroelectrolítica. Destacar un trabajo retrospectivo sobre diagnósticos codificados en Medicina Interna, donde se demostró que los pacientes con el código de Introducción 54 hiponatremia, tuvieron una mayor mortalidad, pero también unas tasas de reingresos más elevados, estancias hospitalarias más largas, así como costes más cuantioso respecto a los sujetos que no tenían la codificación de hiponatremia (86). Tabla 11. Principales estudios sobre mortalidad hospitalaria en pacientes con hiponatremia Definición hiponatremia (mmol/L) n Tasa de mortalidad (%) Mortalidad hiponatremia vs normonatremia Lombardi et al. (2019) (83) < 135 46.634 3,9 % 3,11 [IC 95%: 2,53-3,8] Elmi et a.l (2014) (87) <135 2.034 8,5 % - Eckart et al. (2018) (88) <135 6962 8,3 % 2,31 [IC 95%: 1,81-2,94] Lu et al.(2020) (89) <138 6539 5,11 % 1.82 [1.43–2.33] Chawla et al. (2011) (83) <135 45.693 6.1 % 2,76 [IC 95%: 2,62-2,90] Los resultados adversos de este trastorno se deben tanto a la enfermedad subyacente causante de esta alteración hidroelectrolítica como a la propia hiponatremia. Hoorn et al.(57) en su revisión sobre hiponatremia y mortalidad, describe los siguientes mecanismos: • La hiponatremia es una causa directa de muerte a través del desarrollo de edema cerebral o de SDO. • La enfermedad subyacente grave es la causa de la muerte y la hiponatremia es simplemente otra complicación más de la enfermedad de base. Clásicamente, este trastorno se ha considerado un marcador de gravedad de la enfermedad subyacente en diversos contextos clínicos (50) (93) (147). Durante el estrés, el organismo activa el eje hipotálamo-pituitario-adrenal, lo que conduce a un aumento de la hormona antidiurética o vasopresina (ADH) y cortisol, entre otras hormonas. Estas hormonas son importante para mantener los fluidos intravasculares y, por tanto, la presión arterial (90). La reabsorción de agua por activación de la vasopresina potencialmente causa hiponatremia, que por tal razón también se considera un marcador de estrés y de gravedad. En este sentido, se ha demostrado que la copeptina (la porción C- terminal de la provasopresina) se produce en cantidades equimolares a ADH y refleja los niveles de ADH (91). La copeptina se ha demostrado que se correlaciona con el nivel de estrés individual (92). En estudios previos han relacionado unos niveles altos con peores resultados en diversas patologías (93) (94). Eckart et al detectó un aumento de los niveles de copeptina en los no supervivientes que acudieron a Introducción 55 urgencias de centro hospitalario con una asociación independiente con la mortalidad y otros resultados adversos. Esto sugiere que los mecanismos independientes del estrés y de la vasopresina son responsables del desarrollo de la hiponatremia. • Por último, la hiponatremia puede contribuir a la disfunción orgánica y, por lo tanto, contribuir indirectamente a la mortalidad. Esta tercera posibilidad explicaría por qué esta alteración hidroelectrolítica se ha identificado como un predictor independiente de mortalidad en diversos estudios de distintas patologías tras ajustar por edad, sexo, comorbilidades y otros factores que pueden afectar a la mortalidad (95) (96). Esto sugiere un impacto negativo inherente asociado a un estado hipotónico crónico más allá del de la enfermedad subyacente. Por otra parte, la información emergente implica que la hiponatremia está relacionada con deterioro cognitivo (97), caídas (98), osteoporosis (99) y fracturas (100), lo que sugiere un efecto sobre el sistema nervioso y los huesos. Se sabe poco sobre los efectos de este trastorno en otros órganos, como el corazón, aunque en algunos estudios sobre animales, se ha demostrado que inhibe directamente los canales de calcio del miocito, pudiendo comprometer la contractilidad cardiaca (101). Además puede causar cardiomiopatía con fibrosis perivascular e intersticial (102) y empeorar la tolerancia a la isquemia miocárdica por el incremento del estrés oxidativo y apoptosis (103). Diversos estudios de casos y controles emparejados han mostrado que los pacientes hiponatrémicos tenían más probabilidades de fallecer, por lo que estos estudios apoyan esta teoría. (81) Ninguno de los tres mecanismos es excluyente y pueden implicarse más de un mecanismo. Por otra parte, en diversos estudios se pone de manifiesto que el grado de hiponatremia y la mortalidad no presenta una relación lineal, sino una relación parabólica (83) (Figura 12). Chawla et al describe como la mortalidad aumenta a medida que los niveles de sodio bajan de 135 mmol/l, sin embargo, por debajo de 120 mEq / L esta tendencia se invierte. De modo que la tasa de mortalidad disminuye progresivamente a medida que baja más el sodio plasmático. Sobre la base de estas observaciones se han formulado diversas hipótesis. Los pacientes con hiponatremia mueren más por los dos últimos mecanismos, es decir, por la naturaleza de la enfermedad subyacente y/o el papel que puede jugar la hiponatremia en la disfunción del órgano. En cambio, los individuos con edema cerebral secundario a la hiponatremia severa, juega un papel menos importante a nivel de mortalidad. Estos pacientes con hiponatremia severa probablemente ingresan más por los síntomas relacionados con el edema cerebral y no tanto porque estuvieran tan enfermos. Introducción 62 Tabla 12. Frecuencia de ingresos de patologías en Medicina Interna en Hospitales de Andalucía. Diagnósticos Clínicos Medicina Interna Enfermedad Pulmonar obstructiva crónica 7 % Infecciones urinarias/Sepsis 4,6 % Deterioro de la función renal 2,8 % Insuficiencia cardiaca 14,2 % Accidente de cerebrovascular 6,2 % Neumonía/infecciones respiratorias 9,3 % Pancreatitis 2,2 % Colelitiasis / colecistitis 2,4 % Patologías oncológicas 7 % Hemorragias digestivas 1,8 % Infarto agudo de miocardio (IAM) 7,5 % Otros 35 % Tabla 13. Frecuencia de hiponatremia según estudios retrospectivos de las principales patologías en Medicina Interna. Diagnósticos Clínicos Frecuencia Insuficiencia Cardiaca 20-30 % Infecciones respiratorias 20-30 % Patología oncológica 30-40 % Hepatopatía 40-50 % Infarto agudo de miocardio 10-20 % Patologías neurológicas 20 % 15.2. Insuficiencia cardiaca La hiponatremia es la alteración hidroelectrolítica más común en los pacientes con insuficiencia cardíaca con una prevalencia de aproximadamente el 20% en pacientes hospitalizados (145) (42). Se asocia con peores resultados clínicos y a un aumento de la mortalidad, independientemente de otras comorbilidades (42) (43) (158). Por otra parte, se ha demostrado que la presencia de hiponatremia persistente al alta se relaciona con mayor mortalidad y reingresos a los 30 días (157), ejemplo de ello, fue el estudio de Donzè et al. (117) en el cual la hiponatremia se asoció con una mayor tasa de reingreso y mortalidad en ese periodo (OR 1,45; IC 95%: 1,27-1,67) ). Sin embargo, sigue sin quedar claro si la hiponatremia es un marcador de gravedad de la enfermedad o tiene un efecto causal. Introducción 63 Los estudios que evalúan el impacto pronóstico de corregir la hiponatremia durante el tratamiento descongestivo en la insuficiencia cardíaca aguda han arrojado resultados contradictorios (159) (160). Esto no debería sorprender, ya que los mecanismos fisiopatológicos subyacentes de la hiponatremia en la insuficiencia cardíaca son diversos y complejos, lo que justifica un enfoque individualizado. En esta patología, la hiponatremia puede ser el resultado de diferentes mecanismos. Por una parte, se produce por la activación de los sistemas neurohumorales (como el sistema renina-angiotensina-aldosterona) la estimulación del sistema nervioso simpático y la liberación de ADH no osmótica como respuesta a una perfusión tisular inadecuada tras una lesión cardiaca. El bajo gasto cardíaco disminuye la presión que perfunde los barorreceptores en el seno carotídeo y la arteriola aferente renal. Aunque inicialmente se activan para preservar la integridad hemodinámica, si el daño cardiaco es grave y mantenido, estas acciones neurohormonales conducen a una disfunción cardíaca progresiva y a la retención de sodio y agua, promoviendo la dilución del plasma que puede resultar en hiponatremia (155). Por otra parte, la hiponatremia puede ser inducida por el uso de diuréticos que se emplea en esta patología. Los diuréticos de asa son menos inductores de este trastorno en comparación con los diuréticos tiazídicos. Los primeros bloquean el cotransportador de sodio-potasio-cloruro en la extremidad ascendente gruesa del asa de henle. Esta zona de la nefrona hace una contribución sustancial a la tonicidad del intersticio renal. Por lo que estos fármacos interfieren con la capacidad de concentración de los riñones, lo que conduce a una reducción de la reabsorción de agua libre que a su vez conduce a la producción de orina hipotónica. Sin embargo, si se produce un agotamiento profundo del volumen, finalmente se produce una activación neurohormonal, lo que puede conducir a una elevación de los niveles ADH, constituyendo a un escenario ideal para el desarrollo de hiponatremia (17). En cuanto a las tiazidas, pueden inducir este trastorno por diversos mecanismos. Este tratamiento interviene en la inhibición de la reabsorción de sodio bloqueando el cotransporte de sodio-cloro en el conducto contorneado distal, preservando el gradiente del intersticio medular. De esta forma, previene de la excreción de una orina diluida porque se promueve la reabsorción de agua libre por la actividad de ADH, por lo que se aumenta la tendencia a la hiponatremia (17). Por otra parte, la pérdida urinaria de potasio hace que el sodio extracelular se desplace hacia el interior de la célula. También se ha propuesto, una regulación al alza de la expresión de la acuaporina-2, de esta forma se explicaría porqué muchos pacientes con hiponatremias con este tratamiento están euvolémicos (118). En cuanto a los tratamientos, los datos de un registro estadounidense muestran que las modalidades de tratamiento más utilizadas para la hiponatremia en la insuficiencia cardiaca son la restricción de líquidos y las estrategias de solución salina hipertónica o antagonistas de los receptores V2 (17). Introducción 64 15.3. Infecciones respiratorias Los estudios han informado una prevalencia de hiponatremia al ingreso con neumonía adquirida en la comunidad que varía del 8 a 28% (163). Generalmente, no suelen presentarse con niveles bioquímicos severos. En diversos estudios, la presencia de este trastorno se asoció con un empeoramiento de los resultados clínicos, como la prolongación de la hospitalización, aumento de la mortalidad hospitalaria, así como mayor utilización de ventilación mecánica e ingreso en unidades de cuidados intensivos (UCI). En consecuencia, la presencia de esta alteración analítica estaba relacionada con un mayor coste de atención de estos individuos (119) (120). En general, cualquier patología que afecte al parénquima pulmonar (ejemplo, EPOC, neumonías, neoplasia de pulmón, etc.), pueden instaurar un SIAD y con ello provocar hiponatremia. Es conocido que el principal mecanismo responsable de esta alteración es la secreción inadecuada de ADH. Respecto a la causa de liberación de ADH no osmótica, a día de hoy sigue sin estar claro. Se ha propuesto que las citocinas inflamatorias, como la interleucina-6, y la hipoxia, tienen efectos hipotalámicos directos (56). En el registro de Cuesta et al (56), la hiponatremia hipovolémica era casi tan frecuente como el SIAD. Esta depleción de volumen puede ser explicada por las pérdidas de agua insensible de los pulmones y de la piel que aumentan debido a la hiperventilación y la pirexia, respectivamente. También la depleción de volumen se ve exacerbada por una mala hidratación oral, particularmente si el paciente es de edad avanzada y si además tiene también pérdidas gastrointestinales (vómitos o diarrea). Por último, también se describen hiponatremias hipervolémicas, las cuales suelen presentarse cuando hay asociado un componente de descompensación cardiaca en el contexto de la infección respiratoria. Respecto al EPOC, un registro español, notificó un 10,8% de hiponatremias en pacientes ingresados por reagudización de esta patología. Igualmente, se asociaba con estancias más prolongada y mayor probabilidad de fallecer durante la hospitalización (166). En cuanto a la reciente infección pulmonar por SARS-CoV2, en un estudio retrospectivo de 4.664 pacientes hospitalizados con COVID-19 (Registro HOPE), la hiponatremia al ingreso estuvo presente en el 20% de los pacientes. La presencia de esta alteración se relacionó con mayor mortalidad, terapia invasiva y sepsis (167) Nuevamente, la clasificación correcta de la hiponatremia es esencial para una terapia adecuada. Habitualmente, en los casos de SIAD, la secreción inadecuada de ADH se resuelve a medida que se trata y se resuelve la infección respiratoria. En lo casos que persiste, se debe sospechar y descartar una patología pulmonar subyacente, como Introducción 65 bronquiectasias, enfisema o neoplasia de pulmón. En estos casos, se suele recurrir a terapias como la restricción hídrica, tolvaptan o urea para tratar correctamente esta alteración. Aunque a día de hoy ninguna de las terapias disponibles para SIAD asociado con neumonía ha sido evaluada en estudios prospectivos. 15.4. Patologías oncológicas La hiponatremia es el trastorno hidroelectrolítico más común en oncología y puede llegar a estar presente hasta en el 44% de los pacientes con alguna neoplasia. Sin embargo, varía mucho la incidencia y la prevalencia según el tipo de cáncer, el espectro clínico y el punto de corte del sodio sérico. En los pacientes con cáncer hospitalizados, la hiponatremia se asocia con un aumento de la mortalidad y la duración de la estancia hospitalaria y, por consiguiente, mayores costes (169). Por otra parte, se ha observado un empeoramiento de su calidad de vida y afecta negativamente a la respuesta al tratamiento específico contra el tumor, ya que suele requerir un retraso de los tratamiento quimioterápicos (121). Respecto a la causa de la hiponatremia, la liberación ectópica de vasopresina representa la mayoría de los casos, por lo que el diagnóstico de SIAD se postula como el más probable, pero es fundamental controlar el dolor, las náuseas o el estrés que pueden contribuir a que suceda un ascenso fisiológico de la ADH. También puede explicarse por los fármacos anticancerosos o medicamentos coadyuvantes, como antidepresivos o anticomiciales, así como las comorbilidades concomitantes (168). El SIAD se encuentra con mayor frecuencia en pacientes con carcinoma microcítico de pulmón o con cáncer de cabeza y cuello, con una frecuencia del 11% al 15% y entorno al 3%, respectivamente. El SIAD también se ha identificado en pacientes con una amplia variedad de otros tumores sólidos y hematológicos, pero con unas tasas más bajas que las encontradas en las neoplasias mencionadas, como son tumores digestivos, ovarios, mama o próstata (122). Introducción 66 Tabla 14. Etiologías más frecuentes de SIAD en paciente con neoplasia. Neoplasias Fármacos Otras situaciones Pulmón. Cabeza y cuello. Hematológicas. Gastrointestinales. Ginecológicos. Próstata. Cerebrales. Otros. • Quimioterapia: vincristina, vinblastina, cisplatino, carboplatino,ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan, metotrexato etc. • Fármacos coadyuvantes: ISRS, antidepresivos tricíclicos, anticomiciales, IMAO, etc. Infecciones pulmonares. Nauseas. Dolor. Estrés. Respecto al tratamiento, nuevamente es primordial realizar un correcto diagnostico causal de la hiponatremia para instaurar el tratamiento más adecuado que nos permita corregir este desorden. Por lo que distinguir el SIAD de otras causas subyacentes de hiponatremia, en particular los estados hipovolémicos, es importante para seleccionar el tratamiento más apropiado. El tratamiento inicial y fundamental de este trastorno suele ser la causa subyacente, por lo que sí está producida por un tumor secretor de ADH el tratamiento oncológico activo será un pilar fundamental para su corrección. Por otra parte, el tratamiento de la hiponatremia va a depender de la presencia o no de los síntomas, de su gravedad y tiempo de aparición y del estado del volumen extracelular del paciente. No se han establecido pautas formales para el manejo de la hiponatremia en pacientes oncológicos. No obstante, desde la Sociedad Española de Oncología Médica con el objetivo de una corrección adecuada, permitir pautar el tratamiento antitumoral con la mayor seguridad, así como mejorar la calidad de vida de estos pacientes, se ha elaborado un algoritmo de tratamiento para la hiponatremia secundaria a SIAD específico para el paciente oncológico, tanto en pacientes candidatos a quimioterapia (figura 15) como en no candidatos a quimioterapia (figura 16). Este algoritmo a su vez se subdivide en función de su intensidad y sintomatología que produce. Introducción 67 Figura 15. Algoritmo de tratamiento para la hiponatremia secundaria a SIAD específico para pacientes oncológicos candidatos a quimioterapia. Figura 16. Algoritmo de tratamiento para la hiponatremia secundaria a SIAD específico en el paciente oncológico no candidatos a quimioterapia. Introducción 68 15.5. Hepatopatía La hiponatremia es común en pacientes con cirrosis avanzada. En un estudio prospectivo que incluyó a 997 pacientes con esta patología de 28 centros diferentes, la prevalencia de una concentración sérica de sodio inferior a 135, 130, 125 y 120 mEq/ fue del 50%, 22%, 6% y 1%, respectivamente (123). En la hepatopatía esta alteración hidroelectrolítica es un predictor de mal pronóstico (44), se asocia a ascitis severa y refractaria, síndrome hepatorrenal, encefalopatía hepática y peritonitis bacteriana espontánea (124) (123). También, se sabe que estos pacientes tienen mayor deterioro de la calidad de vida, más hospitalizaciones, mayor mortalidad, provocadas por una mayor incidencia de complicaciones ya comentadas previamente (44). Si esto refleja la gravedad de la enfermedad o tiene un efecto contributivo directo sigue sin estar claro (45). La patogénesis de la hiponatremia en estos pacientes está directamente relacionada con los cambios hemodinámicos y las adaptaciones neurohumorales secundarias a la vasodilatación sistémica, que conduce a la activación de la hormona antidiurética. Ésta a su vez promueve la retención de agua que es responsable de la caída del sodio sérico. Otros dos factores que pueden contribuir, son el tratamiento diurético, ya que puede exacerbar aún más la reducción de la perfusión tisular lo que deteriora aún más la capacidad de excretar agua libre. Y, por otro lado, los bebedores de cervezas que toman un gran volumen de líquidos. Los síntomas de hiponatremia pueden ser difíciles de separar de los síntomas que a menudo se manifiesta en pacientes con enfermedad hepática en etapa avanzada. Se incluye la astenia, confusión, cefalea, anorexia, mareos, náuseas, inestabilidad en la marcha y calambres musculares (18). En cuanto al tratamiento, al igual que en pacientes hiponatrémicos sin cirrosis, elevar el sodio sérico en estos pacientes puede mejorar los síntomas (125). No obstante, a día de hoy, seguimos sin tener evidencia de que el aumento de la concentración sérica de sodio en pacientes con cirrosis mejore la morbilidad o la mortalidad. Respecto a las diferentes opciones terapéuticas, estas fueron comentadas en el apartado 6, donde se recoge el manejo de hiponatremia hipotónica hipervolémica. Independientemente del método elegido para aumentar la concentración sérica de sodio, se debe evitar la corrección diaria en más de 4 a 6 mEq/L para minimizar el riesgo de lesiones desmielinizantes que podrían provocar alteraciones neurológicas de por vida. Introducción 69 15.6. Infarto agudo de miocardio En diferentes estudios, fundamentalmente retrospectivos, la hiponatremia estaba presente entre el 10-20% de los pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM) al ingreso (126). En el contexto de un infarto agudo miocárdico, el descenso del sodio es un factor pronóstico importante de mortalidad, tanto a corto como a largo plazo (149) (150) (151). En estos individuos, la hiponatremia se asocia con una activación neurohormonal compleja, que implica la liberación no osmótica de vasopresina, la activación del sistema nervioso simpático y del sistema renina-angiotensina-aldosterona. La presencia de este trastorno puede ser explicado por la liberación no osmótica de vasopresina que puede precipitarse por el desarrollo de insuficiencia cardíaca descompensada, la respuesta al dolor, las náuseas o el estrés. La activación de estos mecanismos tiene un impacto potencialmente negativo en la supervivencia de estos pacientes. Por lo tanto, la hiponatremia en el IAM puede reflejar la gravedad de la enfermedad, incluida la disfunción ventricular izquierda, la alteración hemodinámica y el grado de activación neurohormonal (127). 15.7. Patologías del sistema nervioso central (SNS) Se sabe que la hiponatremia es la alteración hidroelectrolítica más frecuente en sujetos con enfermedades neurológicas. Ocurre en torno al 20 % de estos individuos (1) y se asocia con una tasa de mortalidad hospitalaria más alta que en los pacientes sin hiponatremia (105). Esta elevada prevalencia se explica en parte porque esta parte del cuerpo es la encargada de mantener el equilibrio osmótico, a través de la liberación de la ADH según la detección de la osmolaridad. Patologías neurológicas pueden comprometer esta función. Numerosas enfermedades del sistema nervioso pueden ocasionar hiponatremia. La más prevalente es la hemorragia subaracnoidea (HSA) y sobre todo aquellas que están relacionadas con la rotura de aneurismas anteriores (128). También, se describen en accidentes cerebrovasculares (ACV), traumatismos craneoencefálicos, infecciones o tumores neurológicos. Asimismo, se encuentra a menudo en procedimientos neuroquirúrgicos o en terapias neurológicas, como fármacos antiepilépticos, antipsicóticos y antidepresivos. En cuanto a los mecanismos responsables, generalmente, suele ser una hiponatremia euvolémica secundaria a una hiperproducción de ADH, producida por el propio daño neurológico o, más raramente, por una secreción ectópica de ADH desde un tumor u otras estructuras patológicas (129). No obstante, en estos sujetos se han descrito Introducción 70 cualquier tipo de hiponatremia, como en relación con la insuficiencia suprarrenal, la hiponatremia por insuficiencia cardiaca o por pérdidas digestivas (130). La manifestación más común es la alteración del estado mental, conocido como encefalopatía hiponatrémica, que puede oscilar desde una confusión leve a un coma profundo. Esta clínica neurológica se debe al desarrollo de edema cerebral que, al progresar, puede llegar a producir una herniación transtentorial. Por tanto, en los pacientes con enfermedades neurológicas, la hiponatremia puede tener efectos fatales y paralelamente un aumento de la mortalidad (5). Por una parte, el edema cerebral aumenta la presión intracraneal y reduce la perfusión cerebral. Esta reducción de la perfusión vuelve al cerebro más vulnerable a los efectos de la isquemia. Por otro lado, en los casos de neoplasia, hemorragia o inflamación cerebral, en los cuales el espacio intracraneal está reducido, tienen un mayor riesgo de herniación (131). Además, esta alteración hidroelectrolítica reduce el umbral epileptógeno de los individuos con lesiones cerebrales agudas, sobre todo en presencia de hipoxia o acidosis (132). La aparición de hiponatremia en sujetos con estas patologías, implica el clásico diagnóstico diferencial con el síndrome pierde sal cerebral (SPSC). Aunque es conocido que la prevalencia de esta patología es muy baja, ejemplo de ello, fue un estudio prospectivo de 100 pacientes con hiponatremia tras una hemorragia subaracnoidea, en el cual no se detectó ni un solo caso (130). La identificación entre ambas patologías es importante porque ambas entidades tienen un tratamiento completamente distinto. Concretamente en este síndrome la estrategia terapéutica se basa en la hidratación con sueroterapia (133). El síndrome SPSC se caracteriza por un exceso de pérdida renal de sodio con la consiguiente depleción de volumen. En cambio, el SIAD se expresa con un estado de volumen expandido debido a la secreción inadecuada de ADH. De manera que, el punto clave de diagnóstico diferencial entre ambas patologías es la valoración del volumen extracelular, que estaría disminuido en caso de SPSC y aumentado o normal en el SIDH. Los datos de depleción de volumen como pérdida de peso, balance negativo de líquidos, hipotensión ortostática y taquicardia, así como hallazgos de laboratorio que reflejan la hemoconcentración o niveles elevados de urea, son sugestivas de este síndrome (129). . Un manejo adecuado de la hiponatremia reduce la morbimortalidad de estos pacientes, pero este hecho puede ser especialmente significativo en pacientes con problemas neurológicos. Como se ha comentado, estos individuos tienen un mayor riesgo de herniación cerebral, así como de desarrollo de isquemia cerebral. Por lo que es de especial importancia la detección y el tratamiento de los sujetos con síntomas graves o niveles de sodio severamente bajos (131). Introducción 71 C) Justificación de la presente tesis doctoral La hiponatremia es el trastorno más prevalente a nivel hospitalario y es conocido el alto impacto sociosanitario. Es una entidad que está infradiagnosticada, sobre la cual no hay un consenso en las directrices terapéuticas a seguir. Todo ello supone un reto importante, de ahí la necesidad de la realización de un trabajo que pretenda dilucidar la prevalencia, las características clínicas principales, evaluar las posibles etiologías, analizar el abordaje diagnóstico y terapéutico, la estancia hospitalaria y las complicaciones a largo plazo de los pacientes hospitalizados en servicios de Medicina Interna con la presencia de esta alteración hidroelectrolítica. Para ello, y teniendo en cuenta la escasez de trabajos prospectivos sobre este trastorno, se ha realizado este estudio con el fin de aportar conocimiento de la hiponatremia en Medicina Interna. Los objetivos y metodología se detallan a continuación. Metodología 78 El estudio ha sido sometido a la revisión y autorización de los Comités Éticos correspondientes (Anexo 2). Los pacientes incluidos en este estudio no fueron sometidos a la consideración experimental, pues se trató de un análisis sobre datos clínicos contenidos en su historia de salud única, y por ello no supondrá ningún riesgo adicional. La recogida y procesamiento de los datos personales y de salud de los sujetos participantes en este estudio estuvieron limitados a los datos necesarios para el correcto desarrollo del presente estudio. Todos los datos de los pacientes facilitados por los investigadores y obtenidos durante el estudio fueron tratados de acuerdo con la Ley Orgánica 3/2018, de 6 de diciembre, de Protección de Datos de Carácter Personal y el Real Decreto 389/2021, de 1 junio, que la desarrolla y únicamente fueron utilizados con el propósito de satisfacer los objetivos de investigación. -. 79 RESULTADOS Resultados 80 1. Pacientes incluidos y centros participantes Fueron incluidos un total de 501 sujetos con hiponatremia hipotónica, reclutados en hasta 69 cortes de inclusión procedentes de áreas de hospitalización de Medicina Interna de 5 hospitales de Andalucía. La fecha de inclusión abarcó desde el 15 de marzo del 2015 al 11 de octubre de 2017. La gran mayoría de los pacientes se reclutaron del Hospital Universitario Virgen del Rocío con 351 sujetos (70.1 %). La frecuencia del resto de hospitales participantes se recoge en la tabla 15. Tabla 15. Hospitales participantes en el proyecto y el número de pacientes incluidos en cada centro. HOSPITALES Pacientes incluidos (%) Hospital Virgen Del Rocío de Sevilla 351 (70.1 %) Hospital San Juan de Dios de Bormujos (Sevilla) 79 (15.8 %) Hospital Infanta Elena (Huelva) 49 (9.8 %) Hospital de la Serranía de Ronda (Málaga) 13 (2.6 %) Hospital Regional de Málaga 9 (1.8 %) 2. Prevalencia La prevalencia global de la hiponatremia hipotónica obtuvo una media de 8,32 ± 7,20 %. La prevalencia global máxima de este tipo de hiponatremia fue de 57,14 % y la mínima de 1.01 %. También se obtuvo la prevalencia de la hiponatremia no hipotónica global que fue de 6.37 ± 4.70 %. En el Hospital Universitario Virgen del Rocío, centro que reclutó un mayor número de sujetos, se observó una prevalencia de hiponatremia hipotónica con una media de 8.69 ± 5.19 %. La máxima prevalencia registrada en este centro fue del 22.2 % y la mínima del 1.01 %. En este hospital la prevalencia de hiponatremia no hipotónica obtuvo una media de 8.88 ± 3.46 %. En este tipo de hiponatremia la máxima prevalencia notificada fue de 19.54 % y la mínima de 0.98 %. Respecto a otros centros, se dispone la información de la prevalencia del Hospital de Serranía de Ronda y del Hospital de San Juan de Dios. En el primero de ellos, en 8 cortes de inclusión, la prevalencia de hiponatremia hipotónica fue de 3.03 ± 2.73 % y de la hiponatremia no hipotónica fue de 1.26 ± 1.83 %. En cambio, en el segundo centro, en 31 cortes de prevalencia de hiponatremia hipotónica los resultados fueron de 4.83 ± 10.52 % y la no hipotónica de 2.11 ± 3.29 %. Resultados 81 3. Osmolalidad sanguínea La osmolalidad sanguínea fue el primer dato que se analizaba y se llevó a cabo en todos los sujetos que cumplían con los criterios de inclusión y no cumplían con criterios de exclusión. Se obtenía o se calculaba con los parámetros del análisis de sangre donde se detectaba la hiponatremia. Este parámetro obtuvo una media de todos los individuos de 269,19 ± 14,56 mOsm/kg, siendo el valor mínimo de 198,00 y el máximo de 322,00 mOsm/Kg. A partir de este dato, se seguía analizando sólo aquellos pacientes con hiponatremias hipotónicas (< 275 osmol/kg). La media de este grupo fue 261,71 ± 9,37 mOsm/kg, siendo el valor mínimo registrado de 198,00 y el máximo de 274,75 mOsm/Kg. En la gran mayoría de los casos este dato se obtuvo a través de la fórmula y menos habitual fueron las mediciones a través del laboratorio. Concretamente, en el 91,3 % de procedían de cálculos realizados por los investigadores y sólo en el 8,7 % se obtuvo directamente de los análisis sanguíneos. La fórmula usada en este trabajo ha sido la siguiente: A continuación, se recogen las medias y desviación típica de la osmolalidad según el tipo de natremia teniendo en cuenta la volemia. Tabla 16. Valores de la osmolalidad según volemia. HiperVol (1) HipoVol (2) EuVol (3) 1 vs 2 1 vs 3 2 vs 3 Osmolalidad en sangre (mOsm/kg) 266,82 ± 38,16 264,04 ± 7,88 263,14 ± 24,11 NS NS 0,00 HiperVol: hipervolémia (1); HipoVol: Hipovolemia (2); EuVol: euvolemia (3). De aquí en adelante, los resultados obtenidos corresponden a la hiponatremia hipotónica. Osmolalidad plasmática = sodio x 2 + Glucosa/18 + Urea/2,8. Osmolalidad plasmática = Na x 2 + Glu/18 + Urea/2,8. Osmolalidad plasmática = Na x 2 + Glu/18 + Urea/2,8. Osmolalidad plasmática = Na x 2 + Glu/18 + Urea/2,8. Resultados 82 4. Tipología de la hiponatremia 4.1. Según volemia La principal clasificación de esta alteración hidroelectrolítica se basa en la volemia. Según los datos recogidos en las historias clínicas, los signos clínicos, así como los parámetros analíticos, los investigadores podían clasificar la hiponatremia en tres tipos: hipervolemia, hipovolemia y euvolemia. La distribución de la muestra global fue la siguiente: 180 casos de hipervolemia (35,92 %), 164 casos de hipovolemia (32,73 %) y 157 casos de normovolemia (31,33 %). Esta distribución está representada en la figura 17. Figura 17. Distribución de la muestra global según clasificación basada en la volemia. 4.2. Según niveles bioquímicos En el total de pacientes analizados se muestra que la hiponatremia leve (135- 130 mmol/l) fue la más frecuente con 216 casos (43.3 %), seguido de la hiponatremia moderada (129 – 125 mmol/l) con 148 sujetos (29.4 %) y, por último, con 137 pacientes (27.3 %) con hiponatremia profunda (< 125 mmol/l). La distribución de la muestra está representada en la figura 18. 36% 33% 31% Hipervolémica Hipovolémica Euvolémica Resultados 83 Figura 18. Distribución según niveles bioquímicos de sodio. Según el grupo de hiponatremia teniendo en cuenta el estado volémico, la distribución según los niveles bioquímicos del sodio se muestra en la figura 19. Destacamos que en la categoría hiponatremia euvolémica los niveles bioquímicos profundos fueron más comunes. Figura 19. Tipo de hiponatremia según los niveles bioquímicos en los tres tipos de hiponatremia. 4.3. Según cronología En consideración a la cronología de la hiponatremia, la gran mayoría de los casos de todos los sujetos estudiados fueron hiponatremia crónica (> 48 h o no es posible Leve 43% Moderada 30% Profunda 27% 43% 32% 25% Hipervolémica Leve Moderada Profunda 57% 25% 18% Hipovolémica Leve Moderada Profunda 29% 30% 41% Euvolémica Leve Moderada Profunda Resultados 84 conocerla) con 417 sujetos (84.2 %), el resto fueron hiponatremia aguda (78 individuos, 15.8 %). La distribución de esta variable se representa en la siguiente figura: Figura 20. Distribución según cronología de desarrollo de la hiponatremia. Según el grupo de hiponatremia teniendo en cuenta el estado volémico, la distribución según la cronología de desarrollo de la hiponatremia se muestra en la figura 21. En los tres tipos predominaba la cronología crónica. Figura 21. Tipo de hiponatremia según cronología en los tres tipos de hiponatremia. 4.4. Según sintomatología En la muestra global, más del 50% de los pacientes presentó algún síntoma relacionado con la hiponatremia. Concretamente, en 265 sujetos (52,8 %) se detectaron algún síntoma o signo relacionado con esta alteración hidroelectrolítica, por el contrario, en 236 individuos (47,2 %) no se detectó sintomatología asociada. En cuanto al grado de Aguda 16% Crónica 84% 13% 87% Hipervolemica Aguda Crónica 25% 75% Hipovolémica Aguda Crónica 8% 92% Euvolémica Aguda Crónica Resultados 85 gravedad, 230 personas (45,9 %) manifestaron sintomatología de carácter moderadamente grave y 117 sujetos (23,4 %) fueron de carácter grave. A continuación, se detallan los datos de sintomatología según el tipo de hiponatremia teniendo la volemia. En la hiponatremia hipervolémica de los 180 sujetos totales, 84 (47,2 %) tenían algún tipo de sintomatología relacionada con este trastorno. En relación con el grado de sintomatología, en 72 individuos (40,4 %) fueron moderadamente graves y en 24 (13,5 %) fueron de tipo grave. En la hiponatremia hipovolémica de 164 personas, 77 de ellas (47,2 %) tuvieron alguna sintomatología relacionada con este trastorno. En cuanto al grado de sintomatología, 66 sujetos (40,5 %) fueron moderadamente graves y 39 (23,9 %) fueron de carácter graves. Por último, en la hiponatremia euvolémica, de 157 individuos, 99 (64,7 %) manifestaron alguna sintomatología. Se detectaron 91 personas (59,5 %) con síntomas de tipo moderadamente grave y 54 (35,3 %) con síntomas graves. Todos estos datos se representan en la figura 22. Figura 22. Porcentaje de pacientes con sintomatología de la muestra global y de los tres tipos de hiponatremia, así como la gravedad de los síntomas. Respecto a los síntomas y signos concretos de carácter moderados hallados en la muestra global, las náuseas se detectaron en 160 sujetos (31,9 %), la confusión en 122 individuos (24,4 %) y la cefalea en 70 personas (14,0 %). En relación con sintomatología grave, los vómitos fueron hallados en 75 sujetos (15 %), el distrés respiratorio en 17 (3,2 %), la somnolencia en 65 (12,8 %), la convulsión en 5 (1 %) y un bajo nivel de consciencia profundo (escala de Glasgow por debajo de 8) en 4 individuos (0.6 %). 52,8 47,2 47,2 64,7 45,9 40,4 40,5 59,5 23,4 13,5 23,9 35,3 0 10 20 30 40 50 60 70 Global Hipervolémica Hipovolémica Euvolémica Sintomatología Moderamente graves Graves Resultados 86 En la tabla 17 se recoge la frecuencia y el porcentaje de los signos y síntomas según volemia, así como el análisis inferencial. Tabla 17. Síntomas y signos de la hiponatremia según volemia. Tipo hiponatremia HiperVol (1) HipoVol (2) EuVol (3) 1 vs 2 1 vs 3 2 vs 3 Frecuencia (%) p (RR [IC 95%]) Síntomas 84 (47,2%) 77 (47,2%) 99 (64,7%) NS 0,001 (2,09 [1,33-3,28] 0.01 (2,23 [1.41-3.54]) Síntomas moderadamente graves 72 (40,4%) 66 (40,5%) 91 (59,5%) NS 0,001 (2,16 [1,38-3,37] 0,000 (2,33 [1.4-3.6]) Náuseas 49 (27,5%) 52 (31,9%) 58 (37,9%) NS NS (0,051) NS Confusión 39 (21,9%) 27 (16,6%) 57 (37,3%) NS 0,002 (2,18 [1,34-3,57]) 0.000 (3,08 [1.79-5,31]) Cefalea 20 (11,2%) 17 (10,4%) 33 (21,6%) NS 0,009 (2,24 [1,21-4,15]) 0.004 (2,58 [1.33-5,01]) Síntomas graves 24 (13,5%) 39 (23,9%) 54 (35,3%) 0,009 (2,14 [1,21-3,89]) 0.000 3,61 [2,06 – 6,34] 0,03 (1,68 [1,02-2,7]) Vómitos 12 (2,3%) 28 (5,5) 35 (6,9%) 0,002 (3,09 [1,48-6,47]) 0,000 4,40 (2,14-9,06) NS Somnolencia 17 (3,4%) 16 (3,2%) 32 (6,3%) NS 0,007 (2,04 [1,24-4,62]) 0,008 (2,46 [1,24-4,88]) Distrés respiratorio 4 (0,8%) 2 (0,4%) 11 (2,2%) NS NS 0,004 (11,22[1,41-88,7]) Convulsión 0 (0%) 0 (0%) 5 (1%) - 0,015 (0,45 [0,40-0,50]) 0,021 (0,47 [0,42-0,53]) Coma (escala Glasgow ≤ 8) 1 (0,2%) 2 (0,4%) 1 (0,2%) NS NS NS . 4.4.1. Manifestaciones de la hiponatremia crónica Las manifestaciones clínicas asociadas a la hiponatremia crónica surgieron en 110 individuos (22,3 %) de todos los pacientes analizados. La más habitual fue las alteraciones en la marcha con 75 sujetos (15 %), seguido de caídas con 59 casos (11,8 %), posteriormente deterioro cognitivo en 39 individuos (7,8 %) y, por último, déficit de concentración con 36 personas (7,2 %), fracturas con 33 pacientes (6,6 %) y la osteoporosis en 14 sujetos (4.3 %) Respecto a las clases de hiponatremia según el estado volémico, en la hiponatremia hipervolémica se detectaron 35 personas de 180 (19,7 %). Las más Resultados 87 habituales fueron alteraciones de la marcha con 25 individuos (14 %), seguido de caídas con 22 sujetos (12,4 %), déficit de cognitivo con 13 (7,3 %) y 7 casos (3,9 %) tantas fracturas, déficit de concentración y osteoporosis. En la hiponatremia hipovolémica sólo 21 sujetos de 164 (12,9 %) se objetivaron manifestaciones crónicas de la hiponatremia. La más comunes fue las alteraciones de la marcha con 14 casos (8,6 %), seguido de déficit de concentración con 10 individuos (6,1%), 9 caídas (5,5 %) y con 4 casos de fracturas y osteoporosis (2,5 %). En la hiponatremia euvolémica las manifestaciones clínicas estuvieron presenta en 56 personas (36,6 %) de 157. La más frecuentes fueron alteraciones de la marcha (38, 24,8 %), caídas (28, 18,3 %), déficit de cognitivo (24, 15,7 %), déficit de concentración (22, 14,4 %), osteoporosis (14, 9,2 %) y, en último lugar, las fracturas con 13 casos (8,8 %). Tabla 18. Manifestaciones crónicas de la hiponatremia según volemia, Tipo hiponatremia HiperVol (1) HipoVol (2) EuVol (3) 1 vs 2 1 vs 3 2 vs 3 Frecuencia (%) p (RR [IC 95%]) Manifestaciones crónicas 35 (19,7%) 21 (12,9%) 56 (36,6%) NS 0.06 (2,18 [1,33-3,75]) 0,00 (4,04 [2,25-7,29]) Tipo de manifestaciones Alteraciones Marcha 25 (14%) 14 (8,6%) 38 (24,8%) NS 0,035 (1,81 [1,03-3,18]) 0,000 (3,78 [1,88-7,59]) Fracturas 3 (3,9%) 4 (2,5%) 13 (8,8%) 0,09 (0,19 [0,54-0,66]) NS 0,026 (4,87 [1,36-17,48]) Caídas 22 (12,4%) 9 (5,5%) 28 (18,3%) 0,015 (0,31 [0,13-0,75]) NS 0.000 (4,87 [2,06-11,54]) Déficit cognitivo 13 (7,3%) 3 (1,8%) 24 (15,7%) 0,016 (0,16 [0,36-0,73]) 0,015 (2,38 [2,38-4,86]) 0,000 (14,64 [3,39-63,15]) Déficit de concentración 3 (3,9%) 10 (6,1%) 22 (14,4%) 0,06 (0,30 [0,14-0,71]) 0,001 (3,92 [1,61-9,50]) 0,006 (3,04 [1,28-7,02]) Osteoporosis 3 (3,9%) 4 (2,5%) 14 (9,2%) NS NS 0,0169 (5,24 [1,47-18,64]) 5. Características clínicas diferenciales de la hiponatremia 5.1. Características sociodemográficas De los 501 pacientes incluidos de la muestra global, 260 (51.9 %) eran mujeres y 241 (48.1 %) varones. La media de edad fue 71,31 ± 14,24 años. La edad máxima registrada fue 100 años y la mínima 28 años. Por edades destaca que la mayoría de pacientes Resultados 94 Las diez comorbilidades más frecuentes de la muestra global y según el tipo de hiponatremia se aprecian en la figura 26. Figura 26. Las diez comorbilidades más frecuentes de la muestra global y según el tipo de hiponatremia expresado en porcentajes. HTA DM ICC Dislipemia FA Neoplasia Obesidad EPOC ERC Tabaquis mo Global 65,4 37,2 32,9 29,9 22 17,3 11 13,8 13,2 12,8 Hipervolémica 66,9 42,4 68,5 33,7 36 5,1 18 12,4 20,8 10,7 Hipovolémica 62,5 33,1 11,3 22,5 11,3 24,8 8,1 10,4 14,4 12,5 Euvolémica 69,9 36,6 14,4 35,3 16,3 23,7 6,5 19,9 4,6 17 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Global Hipervolémica Hipovolémica Euvolémica Resultados 95 Tabla 20. Análisis inferencial de las comorbilidades más frecuentes en los tres tipos de hiponatremia según volemia. HiperVol vs Hipovol HiperVol vs Euvol HipoVol vs Euvol p (RR [IC 95%]) HTA NS NS NS DM NS NS NS ICC 0,000 (5,41 [2,59-11,31]) 0,000 (0,70 [0,21- 0,4] NS Dislipemia 0,007 (0,51 [0,31-0,83]) NS 0,018 (1,8 [1,10-3,09]) FA 0,000 (0,21 [0,11-0,38]) 0,000 (0,33 [0,19-0,57]) NS Neoplasia 0,000 (5,14 [2,59-11,31] 0,000 (4,89 [2,32-10,28]) NS Obesidad 0,010 (0,41 [0,20-0,18] 0,002 (0,32 [0,15-0,67]) NS EPOC NS NS 0,026 (2,84 [1,08-4,23]) ERC NS 0,000 (0,16 [0,06-0,39]) 0,002 (0,25 [0,99-0,64]) Tabaquismo NS NS NS 5.4. Diagnósticos al ingreso Los diagnósticos clínicos principales más frecuentes de la muestra global fueron insuficiencia cardiaca descompensada (ICD) con 115 sujetos (23 %), infecciones respiratorias con 65 personas (13.02 %), 42 casos (6.4 %) con patologías oncológicas y 40 (6 %) con el diagnóstico de hiponatremias. Le siguen en frecuencia las pérdidas digestivas con 35 sujetos, la pancreatitis aguda y la sepsis con una misma frecuencia de 22 individuos, la hepatopatía crónica con 18 personas y la cardiopatía isquémica con 14 pacientes. Otros diagnósticos menos frecuentes (< 10 casos) fueron el fracaso renal agudo, patología relacionada con la vía biliar, accidente cerebrovascular, fibrilación auricular, anemia y otras infecciones. Otros diagnósticos no codificados fueron 72 individuos (14 %). En el gráfico 27 se recoge los 10 principales diagnósticos en la muestra global, así como su frecuencia. Resultados 96 Figura 27. Los 10 diagnósticos principales más frecuentes. En cuanto al diagnóstico secundario más frecuentes fueron otros diagnósticos no codificados con 82 sujetos (25.5 %), fracaso renal agudo con 53 individuos (16.5%), hiponatremia con 35 pacientes (10.9 %), infecciones respiratorias con 28 personas (8.7 %), con 22 sujetos (6.8 %) patologías oncológicas, insuficiencia cardiaca descompensada con 19 individuos (5.9 %), fibrilación auricular con 18 personas (5.6 %), anemia con 16 pacientes (5 %), pielonefritis en 18 (2.5 %) y con una frecuencia similar la hepatopatía y la cardiopatía isquémica con 7 casos (2.2 %). Respecto al tercer diagnóstico más habitual, este dato sólo estuvo recogido en 118 de los 501 sujetos. Nuevamente fueron otros diagnósticos no codificados fue el diagnóstico más prevalente con 52 individuos (44.1 %), seguido del fracaso renal agudo con 17 personas (14.4 %), hiponatremia con 13 pacientes (11 %), 8 sujetos (6.8 %) con fibrilación auricular, seguido desnutrición calórica proteica con 7 individuos (5.9 %), insuficiencia cardiaca descompensada con 3 personas (2.5 %) y una misma frecuencia de 2 casos (1.8 %) tenían pielonefritis aguda, hemorragia digestiva y anemia. Por último, un cuarto diagnóstico sólo estuvo codificado en 16. El más común fueron otros diagnósticos no codificados con 8 individuos (50 %), seguido del fracaso renal agudo con 3 personas (18.8 %), hiponatremia en 2 pacientes (12.5 %) y un diagnóstico (6.3 %) de las siguientes patologías: insuficiencia cardiaca descompensada, patologías relacionadas neoplasia y hemorragia digestiva. 115 64 42 40 35 22 22 18 14 72 0 20 40 60 80 100 120 140 Resultados 97 Respecto a los diagnósticos más prevalentes según el tipo de hiponatremia según volemia, en la hiponatremia hipervolémica tenemos que la insuficiencia cardiaca descompensada es nuevamente el diagnóstico principal más frecuente con 111 casos (62,4 %), seguido de la hepatopatía con 18 sujetos (10,1 %), otros diagnósticos no codificados con 17 personas (9,6 %), cardiopatía isquémica con 11 pacientes (6,2 %) e infecciones respiratorias con 7 casos (3,9 %). En cuanto al segundo diagnóstico más común en estos pacientes, fue el deterioro de la función renal con 26 personas (14,6%), seguido de otros diagnósticos no codificados con 19 (10,7 %), infecciones respiratorias con 18 pacientes (10,1 %), fibrilación auricular con 14 sujetos (7,9 %), hiponatremia con 11 individuos (6,2 %). En cuanto al tercer diagnóstico, lo más común fueron otros diagnósticos no codificados con 25 casos (14 %) y fracaso renal agudo e hiponatremia, ambos con 9 casos (5,1 %)- En cuanto a los diagnósticos más comunes de la hiponatremia hipovolémica, el primer diagnóstico más habitual fue las pérdidas digestivas (vómitos o diarreas) con 33 casos (20,2 %), seguido de otros diagnósticos no codificados con 25 (15,3 %), pancreatitis aguda con 21 individuos (12,9%), diagnósticos relacionados con neoplasias con 20 (12,3 %) sepsis con 17 personas (10,4 %) y la hemorragia digestiva con 15 pacientes (9,2 %). En relación con el segundo diagnóstico más habitual, fueron otros diagnósticos no codificados con 30 (18,4%), seguido de fracaso renal con 21 (12,9 %), hemorragia digestiva con 9 casos (4,5 %) y con 6 casos (3,7 %) tanto la pielonefritis como la desnutrición calórica-proteica. En cuanto al tercer diagnóstico, nuevamente otros diagnósticos no codificados fue lo frecuente con 12 sujetos (7,4 %) seguido del fracaso renal con 7 individuos (4,3 %). En relación con la hiponatremia euvolémica, en el primer diagnóstico lo más habitual fueron las infecciones respiratorias con 50 individuos (32,7 %), seguido del diagnóstico de hiponatremia con 35 casos (22,9 %), posteriormente otros diagnósticos no codificados con 30 sujetos (19,6%) y patologías neoplásico/síndrome constitucional con 20 pacientes (13,1 %). Siendo menos común otros diagnósticos codificados como el fracaso renal (1), patologías de la vía biliar (4), pérdidas digestivas (1) o la insuficiencia cardiaca (1). En cuanto al segundo diagnóstico, los tres más común fueron otros diagnósticos no codificados con 31 casos (20,3 %), el diagnóstico de hiponatremia con 23 sujetos (15 %) y diagnósticos relacionados con neoplasia/síndrome constitucional con 7 pacientes (4,6%). Respecto al tercero diagnóstico, lo más frecuente fue otros diagnósticos no codificados con 15 (9,8 %) seguido de diagnóstico de hiponatremia con 3 (2 %). Resultados 98 Figura 28. Distribución de los 10 diagnósticos principales más frecuentes según el tipo de hiponatremia. 5.5. Etiología de la hiponatremia Como se comentó previamente, la distribución del tipo de hiponatremia según la volemia fue la siguiente: hipervolemia 180 (35,92 %) casos 164 (32,73 %) de hipovolemia y 157 de normovolemia (31,33 %). Esta distribución está representada en la figura 17. Respecto a la causa de hiponatremia hipervolémica, la insuficiencia cardiaca fue la patología más prevalente con 141 individuos (79,4 %), seguido de la hepatopatía crónica con 31 casos (16,0 %), insuficiencia renal (disminución de excreción de agua) con 7 sujetos (4 %) y un caso de síndrome nefrótico (0,6 %). En cuanto a la etiología de los pacientes con hiponatremia hipovolémica, lo más común fue las pérdidas digestivas (diarreas o vómitos) con 58 pacientes (36,9 %), seguido de sepsis/síndrome febril con 33 casos (20,5 %). Con 22 sujetos fue los diagnósticos de pancreatitis aguda (13,7 %), 16 casos coincidieron la hemorragia digestiva y la desnutrición calórica-proteica (9,3 %). Menos común fue la obstrucción 110 7230 0 1 18 11 17 14 20 4 33 21 17 01 25 1 50 20 35 11102 30 0 20 40 60 80 100 120 Frecuencia Diagnósticos principales Hipervolémica Hipovolemica Euvolémica Resultados 99 intestinal o uso de diuréticos con 8 pacientes (4,8 %) y la insuficiencia suprarrenal primaria con 3 individuos (1,8 %) En relación con el origen de los casos de hiponatremia euvolémica, la gran mayoría fueron SIAD, se detectó 150 sujetos con esta patología (95,5 %). Seguido de 4 individuos con polidipsia primaria (2,54 %), insuficiencia suprarrenal secundaria con 2 casos (1,2 %) y un único de hipotiroidismo severo (0,6 %). En cuanto a la causa de SIAD, lo más frecuente fueron la patología pulmonar, fármacos y neoplasia con 52 (34,7 %), 30 (20 %) y 28 casos (18,7 %), respectivamente. Otras menos comunes fueron el dolor, idiopático, patología neurológica, infecciones o nauseas, con 15 (10 %), 12 (8 %), 5 (3,3 %) y 1 (0,7 %). 5.6. Fármacos inductores de hiponatremia En la muestra global la gran mayoría de los pacientes analizados tenían prescritos fármacos que podían inducir esta alteración hidroelectrolítica: diuréticos, antidepresivos, antihipertensivos (inhibidores del sistema renina-angiotensina), antipsicóticos, antiepilépticos o antineoplásicos. Concretamente, de los 501 sujetos 378 individuos (75.3 %) tenían prescrito al menos un fármaco de este grupo, en cambio 123 (24.7 %) no tenían prescrito ningún medicamento de estos grupos. Respecto a los diuréticos, más de la mitad de los sujetos tenían recetado estos fármacos, concretamente 284 (57.8 %). Según el tipo de diurético, 186 pacientes (38.12 %) tomaban diuréticos de asa, seguido de los diuréticos tiazídicos con 87 sujetos (21.95 %) y, en tercer lugar, 64 individuos (12.77 %) diuréticos ahorradores de potasio. En cuanto al grupo de fármaco antihipertensivo (inhibidores del sistema renina-angiotensina), 185 pacientes (36.2 %) tenían prescrito este grupo de fármaco. Los antihipertensivos IECA estaban prescrito a 78 sujetos (15,56 %) y los ARA-II en 77 individuos (15.36 %). En el primer tipo lo más común fueron enalapril con 65 casos seguido de ramipril con 12. En cuanto a los ARA-II lo más frecuente fue losartán con 34 casos seguido de valsartán con 15. En relación con los fármacos antidepresivos estaba prescrito en 101 sujetos (20.3 %), el subgrupo más común fue los antidepresivos inhibidores selectivos receptadores de serotonina (ISRS) con 79 casos (11.9 %), seguido de los antidepresivos tricíclicos, inhibidores de recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) e inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO) con 7 sujetos (7.7 %), 5 (5.6 %) y 2 pacientes (2.2 %) respectivamente. Respecto al resto de grupos de fármacos, los antiepilépticos estuvieron pautado en 63 individuos (12.6 %), siendo lo más habituales pregabalina (26 casos, 4,1 %) y carbamazepina (17 casos, 2,7 %), los antipsicóticos en 24 personas (3,7 %) siendo lo más habituales el haloperidol y risperidona, y, por último, los antineoplásico sólo se registraron en 6 pacientes (1.2 %). Resultados 100 En las hiponatremias hipervolémicas la prescripción de fármacos inductores de hiponatremia fue de 142 de los 178 (79,8%). Los diuréticos estaban prescritos en 141 sujetos (79,2 %). El grupo más habitual fueron diuréticos de asa en 108 personas (60,75 %), seguido de diuréticos tiazídicos en 25 (14 %) y menos frecuente fueron otros diuréticos. Los fármacos inhibidores del eje renina estaban prescrito en 83 individuos (46,6 %), dentro de ellos los más habituales fueron la enalapril (27 casos), losartán (13 casos) y valsartán e ibersartán (ambos con 7 casos). Los antidepresivos se registraron en 36 sujetos (20,2 %) el grupo de antidepresivo más común fue los ISRS con 29 casos (16,3 %). Los fármacos antiepilépticos estuvieron prescritos en 22 individuos (12,4 %), siendo el anticonvulsivante más frecuente prescrito la pregabalina (15 casos). Los antipsicóticos se registraron en 6 personas (3,5) y el más habitual fue el haloperidol (2 casos). Los fármacos antineoplásicos sólo estaban prescritos en un solo paciente (0,6 %). En las hiponatremias hipovolémicas la prescripción de fármacos inductores de hiponatremia fue de 73 de los 106 (68,9 %). Los diuréticos estaban prescritos en 29 sujetos (45,3 %). Lo más habitual fueron diuréticos de asa en 29 personas (27,4 %), seguido de diuréticos tiazídicos en 18 (17 %), menos frecuente fueron otros diuréticos. Los fármacos inhibidores del eje renina estaban prescrito en 30 individuos (28,3 %), dentro de ellos los más habituales fueron la enalapril (15 casos), losartán (6 casos) y valsartán (4 casos). Los antidepresivos se registraron en 20 sujetos (18,9 %) el grupo de antidepresivo más común fue los ISRS con 13 casos (12,3 %). Los fármacos antiepilépticos estuvieron prescritos en 12 individuos (11,3 %), siendo el anticonvulsivante más frecuente prescrito la carbamazepina (6 casos). Los antipsicóticos se registraron en 6 personas (5,7 %) y el más habitual fue la risperidona con 3 casos. Los fármacos antineoplásicos estuvieron prescritos en 3 pacientes (2,8 %). En las hiponatremias euvolémicas la prescripción de fármacos inductores de hiponatremia fue de 120 de los 153 (78,4 %). Los diuréticos estaban prescritos en 70 sujetos (45,8 %). Lo más habitual fueron diuréticos de asa en 36 personas (23,8 %), seguido de forma estrecha por los diuréticos tiazídicos en 32 (20,9%), menos frecuente fueron otros diuréticos. Los fármacos inhibidores del eje renina estaban prescrito en 46 individuos (30,1 %), dentro de ellos los más habituales fueron la enalapril (17 casos), losartán (14 casos) y valsartán e ramipril (ambos con 4 casos). Los antidepresivos se registraron en 28 sujetos (18,3 %) el grupo de antidepresivo más común fue los ISRS con 27 casos (16,3 %). Los fármacos antiepilépticos estuvieron prescritos en 24 individuos (15,7 %), siendo los anticonvulsivantes más frecuentes prescrito la pregabalina y carbamazepina, ambos con 8 casos. Los antipsicóticos se registraron en 9 personas (5,9 %) y los más habituales fue el haloperidol (3 casos) y risperidona (2 casos). Los fármacos antineoplásicos fueron prescritos en 2 solo paciente (0,6 %). Resultados 101 5.7. Natremia en los 12 meses previos Referente a los niveles de sodio en los meses previos, del total de pacientes estudiados en 121 de sujetos (25.3 %) sí se detectaron hiponatremia en el mes previo. La natremia media en ese periodo de todos los sujetos que tenía ese dato fue de 135 ± 5,65 mmol/l. En 92 sujetos (19.2 %) se detectaron hiponatremia los seis meses previos con una media de 137,10 ± 9,17 mmol/l de aquellos sujetos que disponía de ese valor. Alrededor de los 12 meses se identificaron 65 individuos (13.7 %) con este trastorno con una media de sodio de 133,37 ± 6,25 mmol/l de aquellos que tenían determinado ese valor. En la siguiente tabla se muestra esa información junto a los datos teniendo en cuenta la volemia y el análisis inferencial. Tabla 21. Frecuencia y natremia media durante los 12 meses previos. Global HiperVol (1) HipoVol (2) EuVol (3) 1 vs 2 1 vs 3 2 vs 3 Frecuencia % Media ± DE (mmol/l) p 1 mes previo 25,3 % 133,33 ± 6,18 21,3 % 134,34 ± 5,15 24,1 % 134,20 ± 6,11 30,4 % 130,86 ± 6,93 NS 0,009 0,009 6 meses previos 19,2 % 135,44 ± 5,17 21,4 % 135,67 ± 5,24 14,9 % 136,59 ± 5,75 22,4 % 134,76 ± 6,11 NS NS 0,049 1 año previo 13,7 % 137,03 ± 9,25 17,3 % 137,81 ± 12,44 10,6 % 137,11 ± 5.80 12,9 % 135,70 ± 6,32 NS NS NS 6. Parámetros analíticos Se han analizados los siguientes parámetros bioquímicos. Este dato se recogió en el día del ingreso o en el momento más cercano a este. Esta información se recoge en la tabla 22. Parámetros más específicos que se usaron para evaluar la hiponatremia, como el sodio u osmolaridad en orina, se recoge en una tabla más adelante (tabla 25). Resultados 102 Tabla 22. Valores analíticos medidos. Global HiperVol (1) HipoVol (2) EuVol (3) 1 vs 2 1 vs 3 2 vs 3 Media ± DE P Glucosa (mg/dL) 117,66 ± 40,11 117,45 ± 40,25 114,59 ± 33,50 121,30 ± 42,32 NS NS NS Creatinina (mg/dL) 1,50 ± 5,84 2,25 ± 9,64 1,29 ± 1,18 0,84 ± 0,52 NS NS 0,00 Urea (mg/d) 59,44 ± 44,16 75,26 ± 51,82 58,18 ± 38,11 40,68 ± 29,47 0,005 0,000 0,000 NT-Probnp (pg/ml) 8200,04 ± 15990,85 12000,25 ± 18590,35 852,69 ± 923,38 804,35 ± 1340,88 0,000 0,000 NS CT (mg/dL) 156,47 ± 71,72 153,64 ± 64,35 154,4 ± 87,45 161,91 ± 65,48 NS NS NS TG (mg/dl) 127,90 ± 95,47 122,64 ± 112,9 131,58 ± 65,73 130,56 ± 97,0 NS NS NS K (mEq/L) 4,44 ± 0,82 4,53 ± 0,77 4,44 ± 0,87 4,31 ± 0,80 NS 0,046 NS BT (mg/dL) 1,37 ± 3,10 1,65 ± 3,55 1,51 ± 3,23 0,91 ± 2,37 NS NS NS GPT (UI/L) 41,09 ±73,84 30,33 ±46,14 51,01 ±93,29 42,43 ± 73,81 NS NS NS GOT (UI/L) 37,10 ± 47,55 37,21 ± 42,42 33,69 ± 42,04 39,72 ± 57,62 NS NS NS PT (mg/dl) 6,31 ± 1,01 6,4 ± 0,89 6,18 ± 0,98 6,35 ± 1,10 NS NS NS TSH (mUI/l) 2,69 ± 6,56 2,49 ± 3,06 4,04 ± 11,84 1,91 ± 2,02 NS NS NS T4 (ng/dl) 2,10 ± 3,30 2,71 ± 4,43 2,09 ± 3,21 1,32 ± 0,38 NS NS NS Albumina (g/dl) 3,07 ± 0,82 3,09 ± 0,56 2,91 ± 0,74 3,25 ± 1,12 NS NS NS Tabla 22. Valores analíticos medidos. CT: Colesterol Total; TG: triglicéridos; BT: Bilirrubina total; PT: proteínas totales 6.1. Valores de la natremia durante la hospitalización Los valores medio del sodio durante diferentes momentos de la hospitalización se recoge en la tabla 23. A continuación, en la siguiente figura se representa gráficamente la evolución de la natremia desde el ingreso hasta el alta o exitus, teniendo en cuenta además el tipo de hiponatremia (figura 29). Tabla 23. Valor medio de la natremia en diferentes momentos de la hospitalización. Momento de la hospitalización Natremia (media ± DE) HiperVol vs HipoVol HiperVol vs EuVol HipoVol vs EuVol Sodio al ingreso (mmol/L) 129,22 ± 6.76 0,001 0,001 0,000 Primera hiponatremia (mmol/L) 128,21 ± 5.81. 0,003 0,001 0,00 Sodio mínimo (mmol/L) 126.63 ± 5.86 0,004 0,001 0,00 Sodio máximo (mmol/L) 136.07 ± 4.80 NS NS NS Sodio al alta (mmol/L) 134.88 ± 5.28 NS NS NS Resultados 103 Figura 29. Evolución cronológica de la natremia durante el ingreso. 7. Manejo de la hiponatremia A continuación, analizaremos el manejo de la hiponatremia de forma global, así como en cada una de sus clasificaciones. 7. 1. Manejo diagnóstico 7.1.1. Consideración de la hiponatremia La entidad de la hiponatremia sólo se tuvo en cuenta tras revisar las historias clínicas de los pacientes participantes en el 18.8 % (106 sujetos) del total de las personas estudiadas. Según tipo de hiponatremia según volemia, la hiponatremia hipervolemia se notificó este trastorno en 36 casos (20,2 %), en la hiponatremia hipovolémica en 16 sujetos (9,8 %) y en la hiponatremia euvolémica fue el tipo con mayor notificación con de 72 individuos (47,1 %). En relación al tipo de hiponatremia según gravedad bioquímica, en el caso de la leve sólo mencionó en 17 sujetos (7,9 %), en la hiponatremia moderada se notificó en 25 personas (17,1 %). Y en la hiponatremia profunda se mencionó en 79 individuos (58,5 %). Sodio ingreso Primera hiponatremia Valor minimo Valorar máximo Al alta/exitus Muesta global 129,22 128,21 126,63 136,07 134,88 Hipervolemica 129,39 128,48 126,88 136,08 134,68 Hipovolemica 131,32 129,82 128,26 136,74 135,51 Euvolemica 126,36 125,75 124,18 135,23 134,38 P0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 120 125 130 135 140 Natremia mmol/L Evolución de la natremia < <>> < Resultados 110 8. Seguimiento de las guías de práctica clínica Las hiponatremias con síntomas severos o con sodio por debajo de 125 mEq/l fueron de 128 casos. A estos pacientes se evaluaron el cumplimiento de las directrices de la guía de práctica clínica europea de la hiponatremia. Sólo 19 pacientes (14,9 %) cumplieron 3 de los 7 criterios propuestos para considerar adecuado el manejo de la hiponatremia según las guías europeas de hiponatremia. La determinación de osmolalidad plasmática (osmP) y de sodio urinario (NaU) en estos pacientes fueron de 31 (22,4 %) y 46 sujetos (33,3 %), respectivamente. La infusión de suero hipertónico fue de 17 individuos (12,3 %). La repetición de este tratamiento hasta conseguir mejoría neurológica sólo se observó en 2 sujetos. La comprobación de la elevación de al menos 5 mmol/l en las primeras horas fue 11 personas (7,9 %). En 111 de los 128 sujetos se alcanzó la cifra de natremia de 130 mmo/l (79,7 %). No hubo sobrecorrección (SB) en 83 individuos (60, 21 %) en las primeras 48 horas (más de 10 mEq/l en las primeras 24 h o más de 18 mmol/l en las primeras 48 h). En la hiponatremia hipervolémica los pacientes que cumplieron con los criterios para analizar el seguimiento las directrices de las guías fueron 35 individuos. De todos ellos, sólo 4 (11,42 %) cumplieron al menos 3 de los 7 criterios propuestos para considerar adecuado el manejo de la hiponatremia según directrices europeas. La osmolalidad plasmática se solicitó en 4 personas (11,4 %) y el sodio urinario se registró en 12 sujetos (34,2 %). El suero hipertónico se administró en 2 casos (5,7 %). La confirmación de la elevación de al menos 5 mmol/l en las primeras horas se alcanzó en 2 pacientes (5,7 %). En 34 sujetos se logró más o igual de 130 mmol/l (97,14 %). En 34 pacientes no se registró unos niveles de natremia compatible con sobrecorrección (75,5 %). En la hiponatremia hipovolémica los pacientes que cumplieron con los criterios para analizar el seguimiento de las guías fueron 29. De todos individuos, únicamente 3 (10,32 %) cumplieron al menos 3 de los 7 criterios propuestos para considerar adecuado el manejo de la hiponatremia según directrices europeas. La solicitud de osmolalidad plasmática fue sólo en 3 pacientes (10,34 %) y el sodio urinario se midió en 5 sujetos (17,24%). La infusión de suero hipertónico en estos pacientes fue de una persona (3,44%). En este paciente no comprobó la subida de al menos 5 mmoL/l (0%). En 25 sujetos alcanzaron los 130 mmo/l (86,20%). En 19 no se notificaron niveles de sobrecorrección (65,5 %) En la hiponatremia euvolémica hubo 64 sujetos que cumplieron los criterios de seguimiento de las guías. De todos ellos, solamente 12 (18,75 %) cumplieron al menos 3 de los 7 criterios propuestos para considerar adecuado el manejo de la hiponatremia según directrices europeas. La osmolalidad sanguínea se solicitó en 24 pacientes (37,5 %) y el sodio en orina de 29 individuos (45,2 %). La administración de suero hipertónico fue en 14 casos (21,8 %) y se repitió para conseguir un aumento de al menos de 5 mmol/l en 2 personas. La comprobación de alcanzar al menos 5 mmol en las primeras horas fue Resultados 111 de 9 sujetos (14,0 %). Se logró al menos de 130 mm/l de natremia durante el episodio en 52 sujetos (81,2 %). Y una subida de los niveles de natremia no compatible con sobrecorrección se notificó en 30 casos (46,8 %). Todos estos datos se recogen en la siguiente tabla. Tabla 30. Cumplimiento criterios de guías de práctica clínica de hiponatremia. Global n = 128 HiperVol (1) n = 35 HipoVol (2) n = 29 EuVol (3) n = 64 1 vs 2 1 vs 3 2 vs 3 Cumplen criterios 14,84 % 11,42 % 10,32 % 18,75 % NS NS 0.000 OsmoP 31 (22,4 %) 4 (11,4 %) 3 (10,3 %) 24 (37,5 %) NS 0,000 0,000 NaU 46 (33,3 %) 12 (34,2 %) 5 (17,24 %) 29 (45,2 %) NS NS 0,000 SHT 17 (12,3 % 2 (5,7 %) 1 (3,4 %) 14 (21,8 %) NS 0,013 0,000 Repetición SHT 2 (1,4%) 0 (0 %) 0 (0 %) 2 (3,1 %) NS NS NS Alcanzar 5 mmol/l 11 (7,9 %) 2 (5,7 %) 0 (0 %) 9 (14 %) NS NS 0,004 > 130 mmo/l 111 (79,7%) 34 (97,1 %) 25 (86,20 %) 52 (81,2 %) NS NS NS No SB 83 (60,2 %) 34 (75,5 %) 19 (65,5 %) 30 (46,8 %) NS NS 0,004 8.1. Pacientes con sobrecorrección De estos sujetos con síntomas de gravedad o sodio de menos 125 mmo/l, se registraron 46 sujetos con sobrecorrección (35,9 %). A continuación, se detallan las características de estos pacientes y se compara con los sujetos que no tuvieron sobrecorrección. No se registró ningún caso de síndrome de desmielinización osmótica. Resultados 112 Tabla 31. Características de los pacientes con sobrecorrección frente a los sin sobre corrección. Pacientes sin sobrecorrección n = 82 (64,1 %) Pacientes con sobrecorrección n = 46 (35,9%) p (RR [IC 95%]) Sexo 58,8 % mujeres 73,9 % mujeres NS Edad 71,31 ± 14,24 72,15 ± 16,09 NS Diagnósticos principales 1. ICC 2. Infección respiratoria 3. Patologías oncológicas 1. Hiponatremia. 2. Infección respiratoria 3. ICC / Pérdidas digestivas - Días de estancias 14,75 ± 12,92 15,03 ± 12,09 NS Según volemia Hipervolémica 42,5% 17,4 % 0,11 (0,28 [0,10-0,76]) Hipovolémica 26.8 % 20 % NS Euvolémica 32,5 % 63,0 % 0,005 (3,54 [1,45-8.64]) Cronología Crónica 87,8 % 97,8 % NS Mención a la hiponatremia 42,0 % 71,4 % 0,008 (3,48 [1.35-8.70]) PPCC 12,58 % 43,6 % - Tratamientos 69,9 % 80,0 % - Exitus 6,5 % 26,8 % 0,010 (0,19 [0,50-0,74]) 9. Mortalidad El porcentaje de exitus de la muestra global del episodio de reclutamiento fue del 15,16 % (76 sujetos). Según el tipo de natremia, en la hiponatremia hipervolemia fallecieron 31 personas de los 180 (14,4 %), en la hiponatremia hipovolémica fueron 29 sujetos de 164 (17,8 %) y la hiponatremia euvolémica fueron 14 individuos de los 157 (9,2%). Respecto a la causa de exitus, tanto en la muestra global como en los tres tipos de hiponatremias, el motivo de ingreso fue la causa más común, frente a complicaciones desarrolladas durante la propia hospitalización. Concretamente, en la muestra global fue de 71,1 % y en los tipos de hiponatremia según volemia, la hiponatremia hipervolémica el porcentaje fue del 66,7 %, en la hipovolémica de 64,7 % y en la euvolémica de 88,9 %. Resultados 113 9.1. Factores asociados a la mortalidad. Análisis bivariante A continuación, se muestra los datos de los análisis bivariantes tanto de las variables cualitativas como cuantitativas. En primer lugar, se analiza las comorbilidades más relevantes y frecuentes y, en segundo lugar, se evaluaron otras variables cualitativas asociadas a la propia hiponatremia (tabla 32 y 33). Tablas 32. Comorbilidades asociadas a mortalidad. Variables (principales comorbilidades) Fallecimientos n (%) p RR (IC 95%) Si No Sexo (varón) 39 (16.3 %) 35 (13,5 %) NS Insuficiencia cardiaca crónica 34 (20.7 %) 40 (12,1 %) 0.019 (1,80 [1,09-2,59]) Cardiopatía isquémica 13 (17.8 %) 61 (14.5 %) NS EPOC 11 (16.2 %) 63 (14.7 %) NS Hepatopatía crónica 12 (21.4 %) 62 (14.1 %) NS 0.080 (1.81 [0.92 – 3.5]) Demencia 3 (18.8 %) 15 (22.7 %) NS Enfermedad renal crónica 15 (23.1 %) 59 (13,7 %) NS 0.061 (1.80 [0.95 – 3.4]) ACV 6 (12.2 %) 68 (15.2 %) NS Diabetes Mellitus 31 (16.8 %) 43 (13.9 %) NS Obesidad 7 (12.7 %) 53 (13,5 %) NS Neoplasia activa 22 (25.6 %) 51 (12.5 %) 0.003 (2.3 [1.3 – 4]) Diuréticos 51 (17,8 %) 23 (11.1 %) 0,022 (1,83 [1,084-3,10]) Resultados 114 Tabla 33. Factores cualitativos asociados a mortalidad. Factores asociados a la hiponatremia Fallecimientos n (%) p (RR [IC 95%]) Si No Hiponatremia al ingreso 53 (12,6 %) 21 (27.6 %) 0.001 (0.38 [0.22 – 0.675]) Hiponatremia aguda 16 (20.5 %) 58 (13.9 %) NS Hiponatremia bioquímicamente profunda 26 (19,3 %) 99 (23,6 %) NS Síntomas de hiponatremia 42 (16.1 %) 32 (13.7 %) NS Síntomas moderadamente graves 37 (16.1 %) 37 (14.1 %) NS Síntomas graves 23 (19.7 %) 51 (13.6 %) NS Síntomas de hiponatremia crónica 14 (12.7 %) 60 (15.7 %) NS Hiponatremia hipervolémica 31 (17.6 %) 42 (13.4 %) NS Hiponatremia hipovolémica 29 (18.2 %) 45 (14.1 %) NS Hiponatremia euvolémica 14 (9.2 %) 59 (18.1 %) 0.09 (0.44 [0.24 – 0.82]) Seguimiento de las directrices de guías de práctica clínica 8 (10.8 %) 66 (16.4 %) 0.004 (0.22 [0.75 – 0.64]) Seguidamente, el análisis de las variables cuantitativas (tabla 34). Tabla 34. Factores cuantitativos asociados a la mortalidad. Factores cuantitativos Exitus p Si No Edad (años) 72,64 ± 13,43 71,08 ± 14,38 NS Días de estancia media 18,90 ± 16,73 14,01 ± 12.09 0,004 Sodio al ingreso (mmol/l) 130.09 ± 6.64 129.068 ± 6.64 NS Sodio mínimo (mmol/l) 125.62 ± 5.77 126.81 ± 5.87 0.043 Sodio al alta/exitus (mmol/l) 132,44 ± 12.097,81 135.28 ± 4.56 0.002 Creatinina (mg/dl) 1,52 ± 0,85 1,49 ± 6,3 0.000 Urea (mg/dl) 80,90 ± 53,11 55,28 ± 41,15 0,000 Potasio (mmol/l) 4,56 ± 0,87 4,40 ± 0,81 NS Osmolalidad orina mOsm/l 351,00 ± 126,38 286,36 ± 134,70 NS Sodio en orina (mmol/l) 57,46 ± 37,27 63,36 ± 40,83 NS TSH (mUI/l) 5,67 ± 16.42 2,22 ± 2,70 NS Cortisol (mcg/dl) 346,70 ± 584,82 117,90 ± 243,58 NS Proteínas totales (mg/dl) 6,00 ± 1,19 6,36 ± 0,95 0,013 Colesterol total (mg/dl) 141,29 ± 96,53 158,88 ± 66,92 0,006 Bilirrubina total (mg/dl) 2,21 ± 4,75 1,27 ± 2,77 0,005 Resultados 115 9.2. Factores asociados a la mortalidad. Análisis multivariante En la siguiente tabla, se muestra los resultados del análisis multivariante. Tabla 35. Factores asociados a mortalidad tras análisis multivariante. Factores Exitus p RR IC 95 % Insuficiencia cardiaca 2,17 1,17 ± 4,02 0,013 Hepatopatía crónica 2,07 0,97 ± 4,43 NS 0,059 Neoplasia activa 2,94 1,49 ± 5,80 0,002 Dislipemia 0,35 0,17 ± 0,73 0.006 Sodio mínimo 0,95 0.90 ± 1.01 NS 0,054 Vómitos 2.15 1,07 ± 4,45 NS Hiponatremia al ingreso 0,396 0.198 ± 0.79 0,009 10. Resultado al año de seguimiento Al año se analizaron los pacientes que no habían fallecidos durante la hospitalización (n=426) y se recogieron si habían sido exitus durante ese periodo, el número de reingresos durante este tiempo y si persistía la hiponatremia, así como el valor de este. 10.1. Exitus En la muestra general, de los 410 sujetos que se puedo analizar la mortalidad, habían sido exitus 132 que corresponde al 30,98 % de todos aquellos sujetos que no habían sido exitus durante el ingreso índice. Según tipo de hiponatremia teniendo en cuenta la volemia, en la hiponatremia hipervolémica 55 sujetos de 147 (37,41 %) habían fallecido al año. En la hipovolémica muerto 39 de 134 individuos (29,10 %) y en la euvolémica habían fallecido 41 de 139 (29,49 %). 10.2. Persistencia de la hiponatremia En cuanto a la persistencia de la hiponatremia en ese periodo, este dato pude ser obtenido de 313 personas, de las cuales en 124 persistía este trastorno, corresponde al 29,10 % de aquellos que no habían fallecidos durante el ingreso índice. El valor medio Resultados 116 de natremia al año de los 313 sujetos era de 135,75 ± 6,33 mmol/l y el valor medio de aquellos que sí mantenían la hiponatremia era de 129,81 ± 4,90. En cuanto a la persistencia de la hiponatremia según tipo de hiponatremia, persistían unos niveles por debajo de 135 mmo/l en 45 (30,61 %) en los pacientes con hipervolemia con un valor medio 135,56 ± 6,88. En la hipovolemia fueron 39 (29,10 %) con un valorar de la natremia media de 136,48 ± 6,51 mmo/l. Y, por último, la euvolémica con 51 casos (36,3 %) y valor medio de 134,92 ± 5,43 mmol/l. 10.3. Reingresos Este dato está recogido en 406 sujetos, de los cuales en 214 individuos (52,7 %) se registró al menos un reingreso. Respecto al tipo de hiponatremia, en la hipervolémica este dato fue obtenido en 135 sujetos de los cuales en 75 (51,55 %) tuvieron al menos un reingreso. En la hiponatremia hipovolémica fue de 71 (52,9 %) sujetos. Por último, en la hiponatremia euvolémica fue de 84 personas (60,43 %) se registró al menos un reingreso. Tanto en la muestra global como en los tres tipos de hiponatremia, la media de reingreso fue de 1,73 ± 1,11. Tabla 36. Resultados al años según tipo de volemia. HiperVol (1) HipoVol (2) Euvol (3) 1 vs 2 1 vs 3 2 vs 3 Exitus 37,4 % 29,10 % 29,49 % NS NS NS Reingresos 51,55 % 52,9 % 60,4 % NS NS NS Hiponatremia al año 30,61 % 29,10 % 36,3 % NS NS NS Natremia media 135,56 ± 6,88 136,48 ± 6,51 134,92 ± 5,43 NS NS NS 11. Comparaciones específicas adicionales por grupos de pacientes En la siguiente tabla se describe las características entre los individuos que tenían hiponatremia al ingreso frente a los que desarrollaban este trastorno durante el ingreso. Resultados 117 Tabla 37. Características de los pacientes con hiponatremia al ingreso frente a hiponatremia durante el ingreso. Hiponatremia al Ingreso n = 422 (84,2%) Hiponatremia durante ingreso n = 77 (15,36 %) p (RR [IC 95%]) Sodio al ingreso 127,62 ± 6,07 139,02 ± 5,02 0,000 Sexo (mujeres) 53,1 % 44,2 % NS Edad 71,34 ± 14,26 69,76 ± 13,87 NS Diagnósticos principales 1.ICC. 2. Infecciones respiratorias 3. Patologías oncológicas/pérdidas digestivas 1. ICC. 2. Patología oncológica. 3. Infecciones respiratorias - Comorbilidades 4,44 ± 2,42 4,51 ± 2,20 NS Días de estancias 13,31 ± 11,64 22,75 ± 16,69 0,000 Volemia Hipervolémica 35,9 % 33,8 % NS Hipovolémica 29,9 % 48,1 % 0,001 (0,41 [0,25-0,68]) Euvolémica 33,5 % 15,6 % 0,001 (2,85 [1,49-5,46]) Bioquímica Leve Leve 41,0 % 55,8 % NS Moderada 29,4% 28,6 % NS Profunda 29,4% 14,3 % NS Cronología Crónica 92,7 % 35,1 % 0,00 (24,35 [13,3-44,6]) Síntomas 54,1 % 43,7 % NS Moderados 47,6 % 39,1 % NS Graves 24,5% 18,4 % NS Natremia Mínimo 126,20 ± 6,07 129,14 ± 3,83 0,000 Alta/exitus 134,97 ± 5,19 134,68 ± 5,68 NS Consideración hiponatremia 27,9 % 5,4 % 0,000 (6,34 [2,24-17,92]) PPCC 19,4% 1,1 % - Tratamientos 70, 4 % 64,4 % - Exitus 13.0 % 27,3 % 0,001 (0,39 [0,22-0,70]) A continuación, se compara los pacientes que han recibido algún tratamiento para la hiponatremia de aquellos que no lo recibieron. Resultados 118 Tabla 38. Características de los pacientes no tratados frente a los tratados. Hiponatremia no tratada n = 152 (30,33 %) Hiponatremia tratada n = 344 (68,66 %) p (RR [IC 95%]) Sexo (mujeres) 48,7 % 53,8 % NS Edad 67,52 ± 14,76 72,81 ± 13,59 NS Diagnósticos principales 1. Infecciones respiratorias 2. Patologías oncológicas/pérdidas digestivas. 3. ICC 1. ICC. 2. Pérdidas digestivas 3. Infecciones respiratorias - Comorbilidades 3,75 ± 1,98 4,56 ± 2,36 0,000 Días de estancias 12,92 ± 11,32 14,65 ± 12,85 NS Volemia Hipervolémica 22,2 % 41,9 % 0,00 (2,44 [1,5-3,77]) Hipovolémica 24,2 % 36,3 % 0,010 (1,76 [1,14-2,71]) Euvolémica 51,0 % 21,5 % 0,000 (0,24 [0,16-0,37]) Bioquímica Leve Leve 52,9 % 38,9 % NS Moderada 30,1 % 28,7 % NS Profunda 15,7 % 32,5 % NS Cronología Crónica 83,8 % 84,8 % NS Síntomas 40,1 % 57,8 % 0,000 (2,04 [1,38-3,02]) Moderados 34,0 % 51,5 % 0,000 (2,05 [1,4-3,05]) Graves 13,1% 28,2 % 0,00 (2,61 [1,54-4,41]) Natremia Al ingreso 130,20 ± 5,49 128,40 ± 7,12 0,000 Alta/exitus 134,96 ± 4,08 134,86 ± 5,49 NS Consideración hiponatremia 14,4 % 28,8 % 0,00 (2,48 [1,48-4,16]) PPCC 5,9 % 20,1 % - Exitus 16,9 % 11,8 % NS Al año Exitus 32,8 % 32,3 % NS Reingresos 61,4 % 61,6 % NS Persiste hiponatremia 34,7 % 31,3 % NS Resultados 119 Por último, se analizan aquellos sujetos vivos con hiponatremia al alta frente aquellos con normonatremia. Discusión 126 Por otra parte, el carácter prospectivo de este trabajo, ha permitido que los investigadores analicen de forma minuciosa la historia clínica de los sujetos candidatos. En estos individuos, además de valorar la osmolalidad, se valoraban los niveles de proteínas totales o hiperlipemia, así como otras sustancias osmóticamente activas diferentes a la glucemia, como puede ser el manitol o las inmunoglobulinas. Elevaciones de estas moléculas dan lugar a una hiponatremia no hipotónica que no son detectadas al analizar la osmolalidad por fórmulas, ya sean manuales o automáticas realizadas por los propios laboratorios. En estos casos los investigadores clasificaban la hiponatremia como no hipotónica. En la gran mayoría de los estudios retrospectivos no describen los valores de la osmolalidad y cuando se recogen no informan si esta se trata de la osmolalidad sérica u osmolalidad efectiva (150) (145). El carácter retrospectivo no permite identificar muchos casos de hiponatremia no hipotónica, por lo que probablemente en esos trabajos todas las hiponatremias detectadas fueron clasificadas y analizadas como hiponatremias hipotónicas. Por consiguiente, consideramos que la prevalencia de estos estudios retrospectivos probablemente esté sobredimensionada. Otro factor que ha podido contribuir a una menor prevalencia a la notificada en otros estudios, es la paralización de la fase de recogida de datos durante los meses de verano. El reclutamiento finalizaba a finales de junio y se retomaba a principios de septiembre. Sin embargo, existen varios trabajos que relacionan una mayor incidencia de la hiponatremia y un mayor riesgo de hospitalización por hiponatremia durante los meses de verano relacionada con una mayor temperatura exterior (155) (156). Las razones de la mayor prevalencia de hiponatremia durante estos meses se atribuyen a varios factores predisponentes, como un mayor consumo de líquidos hipotónicos, sudoración, un mayor riesgo de situaciones hipovolémicas o incluso se ha planteado como hipótesis de que el aumento de la temperatura exterior es un estímulo para la vasopresina (155). Por último, otra variable que ha podido contribuir es la ausencia de corrección del sodio según el nivel de proteínas totales. Existen dos métodos para valorar la natremia, uno es el método directo y el otro es el método indirecto (157). Generalmente, en los laboratorios de los hospitales se mide a través del método indirecto, y así se lleva a cabo en los centros participantes del presente estudio. El método directo se usa habitualmente en gasometrías y mide directamente los iones. Durante la última década, varios estudios han informado discrepancias entre los métodos indirecto y directo (157) (158), ya que el primer método va a depender de la fracción sólida del suero, que a su vez va a depender fundamentalmente de los niveles de proteínas totales y triglicéridos. En pacientes con hipoproteinemia el método indirecto sobreestima el valor real de la natremia, en cambio, en los pacientes con hiperproteinemia se produce una pseudohiponatremia. En un estudio realizado a 190 pacientes críticos, Chow et al (159), se encontró una frecuencia de hipoproteinemia de un 85 % (proteínas totales < 6 g/dl) y una diferencia de sodio sérico entre ambos métodos de 3,5 mmol/L, a expensas de una elevación de sodio sérico determinada por el método indirecto. La prevalencia de Discusión 127 hiponatremia fue menor con el método indirecto al clasificar erróneamente un 27 % de la muestra. La hipoproteinemia es habitual en los pacientes de medicina Interna (edad avanzada, enfermedad aguda grave, desnutrición, hepatopatía...) (136), por lo que es posible que en nuestro trabajo en cierta medida ha existido un infradiagnóstico de hiponatremias hipotónicas por este motivo. De hecho, los niveles medio de proteínas totales en el análisis fueron relativamente bajos, 6,31 ± 1,01 mg/dl. Por todas estas razones, consideramos que en nuestro estudio se ha detectado una prevalencia menor a la esperable. Pero, por otra parte, los datos de prevalencia procedentes de estudios retrospectivos o trasversales probablemente tengan en cierto modo sobredimensionada este indicador por no tener en cuenta las hiponatremias no hipotónicas. En futuros estudios estas condiciones deberían ser consideradas. 1.3. Hiponatremia no hipotónica Este tipo de hiponatremia no fueron objeto de este estudio, por lo que sus datos no fueron analizados más allá de su prevalencia, la cual en la muestra global fue de 6,7 ± 4,70 %. Como se ha explicado en la sección de prevalencia, creemos que esta cifra probablemente esté sobredimensionada por la fórmula de la osmolalidad usada en este estudio. En general, no hay estudios sobre este tipo de hiponatremias que a su vez puede ser explicado por diferentes mecanismos. Además, este tipo de hiponatremia resulta menos importante en la clínica porque no tiene riesgo de edema cerebral (154). Esta clase de hiponatremia se caracteriza por tener un nivel de sodio bajo, pero una osmolalidad efectiva elevada o normal. A veces, el suero contiene osmoles adicionales que aumentan la osmolalidad y reducen la concentración sérica de sodio al atraer agua del compartimento intracelular. Ejemplos de tales osmoles incluyen glucosa, manitol y glicina (absorción de fluidos de irrigación durante cirugía urológica o ginecológica) (49). Generalmente, la principal causa de este tipo de hiponatremia en la práctica clínica es debido a la hiperglucemia, esta sustancia transloca agua desde las células al espacio extracelular y provoca hiponatremia por hipertonicidad. Habitualmente, cada 100 mg/dl en el nivel de glucosa, el sodio sérico disminuye aproximadamente 1.6 mmol/l, aunque a medida que el nivel de glucosa sérica aumenta a más de 400 mg/dl, la disminución de sodio puede aproximarse a 2.4 mmol/l (49). En nuestra muestra se observa que los niveles medio de glucemias son 117,66 ± 40,11 mg/dl, lo que indica que la clasificación entre hiponatremia hipotónica y no hipotónica teniendo en cuenta los niveles de glucemias estuvo bien establecida. 1.4. Estancia hospitalaria La estancia hospitalaria de nuestro trabajo obtuvo una media de 14 días, sin diferencias relevantes según el tipo de hiponatremia considerando el estado volémico. Si comparamos estos datos con la estancia hospitalaria de los servicios de medicina interna Discusión 128 a nivel nacional, hemos obtenido una estancia hospitalaria más prolongada. Concretamente, en el estudio RECALMIN en el año 2017 la estancia media de los servicios de medicina interna de toda España fue de unos 8 días (160). Según datos del Hospital Virgen del Rocío, la estancia hospitalaria media del servicio de medicina interna de este centro se encuentra en torno a 7 días en los últimos años (161). De manera que el resultado obtenido implica casi el doble de días de hospitalización. Esta estancia hospitalaria más elevada podría ser explicado por dos motivos. El primero, está en relación con la muestra analizada, ya que se trata de sujetos con hiponatremias, ya sea presentes al ingreso o desarrolladas durante el mismo. En multitud de estudios se demuestra que los pacientes con hiponatremia tienen una estancia hospitalaria más prolongada cuando se compara con controles normonatremicos. Ejemplo de ello, fue el estudio de Lu et al. (150), donde los pacientes con hiponatremia tuvieron una estancia media de 13.4 ± 0.2 días frente a 10.7 ± 0.2 días en los normonatrémicos, p < 0.001) o el estudio de Tzoulis et al. (162) con una estancia media de los pacientes con hiponatremia de 17 días, por lo que incluso más duradera que la obtenida en este trabajo. En el registro de hiponatremia europeo y norteamericano de pacientes hospitalizados con hiponatremia, obtuvieron una estancia hospitalaria media de 10 días, y este tampoco varió según clasificación de la hiponatremia, según niveles de natremia, diagnóstico ni tratamiento empleado (20). El segundo de ello, viene en relación con la fecha de ingreso que se definió en el diseño de este estudio. En nuestro trabajo la fecha de ingreso que se acordó fue la fecha que el paciente llegaba al servicio de urgencias. Los pacientes pueden permanecer en estas unidades desde unas horas hasta 72 horas hasta estabilización clínica o en espera de cama en planta de hospitalización. Por lo que, nuestro estudio, además de contabilizar la estancia del propio servicio de medicina Interna, se tuvo en cuenta la permanencia en la unidad de urgencias. Por último, respecto a este indicador, comentar que la hiponatremia adquirida durante el ingreso obtuvo una estancia hospitalaria mayor frente a la detectada al ingreso, 22,75 días frente a 13,31 días, p= 0.000. Este hallazgo puede ser explicado a que esta alteración surja en el contexto de una patología crónica avanzada subyacente que no mejora con las medidas iniciales prescritas o una complicación desarrollada durante el ingreso, por ejemplo, cuadros digestivos como vómitos o diarreas. De hecho, en este grupo fueron más frecuente las hiponatremias hipovolémicas de forma significativa. Ambas situaciones impiden un alta hospitalaria precoz. 1.5. Comorbilidades En nuestro análisis se demuestra que los pacientes con hiponatremia son sujetos con un elevado número de comorbilidades. La media de comorbilidades fue de 4.5, sólo el 2.7 % no presentaron ninguna comorbilidad y alrededor 85 % Discusión 129 de los sujetos tenían entre 2 y 7 comorbilidades. Si lo comparamos con el promedio de comorbilidades a nivel nacional de medicina interna, 3,3 ± 1,9 (160), este grupo de pacientes con hiponatremias tienen mayor número de comorbilidades, similar al paciente crónico complejo, 4,3 ± 2,2 (163) . Estos hallazgos revela una asociación de hiponatremia con una mayor carga de enfermedad y alta complejidad (79). Específicamente, las comorbilidades más frecuentes fueron las cardiovasculares con 84.1 % de los pacientes, dentro de estas la hipertensión con un 50.2 %, seguida de la insuficiencia cardiaca con un 32.9 %. Le siguieron las comorbilidades más habituales fueron las endocrino-meta- bólicas con 60.4 %, destacó la diabetes mellitus con un 37,2%, y la dislipemia con 29,9 %, y en tercer lugar las neuro-psiquiátricas con 40 % de los sujetos. Esto es similar a lo descrito en otros estudios (136). Los pacientes con edad avanzada y con comorbilidad asociada se han convertido en los últimos años en un fenómeno creciente en el ámbito hospitalario, pero fundamentalmente en los servicios como Medicina Interna (136) (160). Según el estudio RECALMIN el promedio de comorbilidades en estos servicios ha sufrido una elevación de dicho promedio en los últimos años (160). A su vez este perfil de pacientes ha demostrado en la literatura una mayor posibilidad de desarrollar hiponatremia (150). Por ejemplo, en el trabajo de Mohan et al. (79) los sujetos comunitarios con más comorbilidades fueron más propensos a tener este trastorno en comparación con aquellos sin comorbilidades (2,26 % frente a 1.04 %, p < 0.001). 1.6. Diagnósticos al ingreso Los diagnósticos clínicos principales más frecuentes de la muestra global fueron insuficiencia cardiaca descompensada con 115 sujetos (23 %), infecciones respiratorias con 65 personas (13.02 %), 42 casos (6.4 %) con patologías oncológicas y 40 (6 %) con el diagnóstico de hiponatremias. Estos datos coinciden con otros estudios realizados en Medicina Interna en España donde la patología cardiaca y la patología pulmonar son los procesos más prevalentes atendidos por los servicios de Medicina Interna (160). En el estudio de Lu et al.(150) que analizó pacientes con hiponatremia en Medicina Interna, los diagnósticos más habituales fueron las infecciones respiratorias, la insuficiencia cardiaca y la patología oncológica. Cuanto se analizó los diagnósticos principales determinados por los clínicos responsables de los pacientes, se observó que estos diagnósticos coinciden con el tipo de hiponatremia definida por los investigadores. En el caso de las hiponatremias euvolémicas, catalogadas como tal por los investigadores, los tres primeros diagnósticos más habituales fueron las infecciones respiratorias, seguido del propio diagnóstico de hiponatremia, y las patologías oncológicas, 32.7 %, 19.6 % y 13.1 %, respectivamente. La etiología de la hiponatremia a su vez puede ser por diversas circunstancias. Según el registro de hiponatremia, de los sujetos ingresados con este trastorno, las principales causas de SIAD fueron las neoplasias malignas, los medicamentos y las infecciones Discusión 130 respiratorias (164). Teniendo en cuenta que la gran mayoría de los casos de hiponatremia euvolémica en la vida real son SIAD (20), estos datos nos apoya que hubo correlación entre los datos recogidos por los clínicos y los investigadores. Respecto a la hiponatremia hipervolémica, los diagnósticos más comunes fueron la insuficiencia cardiaca descompensada (62.4 %) y la hepatopatía crónica (10.1 %), por lo que estos datos también nos indican del paralelismo entre los diagnósticos de los clínicos y el tipo de hiponatremia según volemia registrado por los investigadores. Y en el caso de hiponatremia hipovolémica, las patologías más habituales fueron los cuadros de pérdidas digestivas y la pancreatitis aguda, 20.2 % y 12.9 % respectivamente. Ambas situaciones se caracterizan por una situación hipovolémica. En relación con los otros diagnósticos (segundo, tercero y cuarto), destacamos que el diagnóstico de la hiponatremia, la cual fue más habitual, nuevamente, en el grupo de individuos con hiponatremia euvolémica frente a los pacientes con hiponatremia hipervolémica e hipovolémica. Posiblemente, en el primer grupo la propia hiponatremia sea más común como motivo de ingreso. En cambio, en los otros dos tipos, es más probable que sea una consecuencia o un reflejo de la gravedad de otra enfermedad que ha implicado el ingreso. 1.7. Natremia en los 12 meses previos En nuestro análisis se documenta que el 25.3 % de los pacientes se detectaron hiponatremia en el mes previo. En el 19.2 % se detectaron hiponatremia los seis meses previos y el 13.7 % se identificaron hiponatremia alrededor del año previo. Cuando se analizó según el estado volémico, la hiponatremia en el mes previo había ocurrido significativamente más a menudo en pacientes con hiponatremia euvolémica (30,4 %) frente a la hipervolémica (25,3 %) e hipovolémica (24,1 %). A los 6 meses, también fue más significativo en las hiponatremias euvolémicas (22,4 %) frente a la hipovolémica (14,9 %). No siendo significativa la diferencia al año previo. Estos datos refuerzan que en nuestra muestra era más frecuente la hiponatremia crónica en los sujetos euvolémicos. En el registro europeo y americano de hiponatremia, la presencia de hiponatremia previa (aunque no se definió un periodo) ocurrió en el 29 % de todos los participantes, semejante al obtenido en nuestro trabajo, aunque este fue más probable en pacientes con hepatopatía crónica y menos probable en aquellos con SIAD (138). 2. Clasificación de la hiponatremia 2.1. Clasificación etiológica según estado volémico El tipo más común de hiponatremia documentado en este estudio ha sido la hiponatremia hipervolémica (35.9 %), seguida de cerca tanto de la hiponatremia hipovolémica y la hiponatremia euvolémica (32.7% y 31.11%, respectivamente). Aunque estos Discusión 131 porcentajes no coinciden con otros estudios llevados a cabo con muestras hospitalarias, sí coinciden con otros análisis realizados en Medicina Interna (165). Asimismo, estos datos justifican que la insuficiencia cardiaca es el diagnóstico más prevalente en estos servicios (160). De hecho, según la memoria del Hospital Virgen del Rocío de los últimos años, centro que reclutó un mayor número de pacientes, esta enfermedad fue la causa más común de las altas hospitalarias (161). De modo que, la hiponatremia en los servicios de Medicina Interna es más probable que sea una consecuencia fisiopatológica de otra enfermedad, en vez de motivo único y exclusivo de ingreso, como sí suele ocurrir en las hiponatremias euvolémicas. Por otro lado, los resultados obtenidos también reflejan que estos servicios abordan y tratan a enfermedades de diferentes indoles. Nuestros investigadores una vez calculado la osmolalidad sanguínea y tras descartar una hiponatremia no hipotónica, procedían a la evaluación global del paciente y a la clasificación según el estado volémico. Los determinantes para esta distinción fueron la historia clínica, la exploración física, los valores analíticos y en ocasiones la respuesta al tratamiento. En la primera de ella se analizaba los síntomas y los signos de la afección que motivó el ingreso, las comorbilidades, los medicamentos, se analizaba la ingesta y pérdida de líquidos o episodios previos de hiponatremia. El examen físico era fundamental para esta clasificación como la presencia de edemas en miembros inferiores, ingurgitación yugular, crepitantes a la auscultación pulmonar, cifras de tensión arterial sequedad de las mucosas oral… Sin embargo, la exploración suelen tener una baja sensibilidad (50-70 %) y especificidad (30-50 %) en el diagnóstico de la hiponatremia, sobre todo en el grupo de hiponatremia hipovolémica (134). Por tanto, en esta valoración se intentaba apoyar con parámetros analíticos, tanto sanguíneos como de orina, que ayudaba a diferenciar las diferentes categorías. Por ejemplo, un nivel de sodio en orina de más de 30 mEq/l en un paciente con hiponatremia hipovolémica sugiere perdidas de origen renal, mientras que un nivel de sodio de orina menos de 30 mEq/l indica pérdidas de origen digestivo. En esta interpretación era necesario tener en cuenta el uso de diuréticos. Si bien, como veremos en apartados siguientes, el número de pruebas diagnósticas en este trabajo fueron limitados. Por otra parte, la hiponatremia suele tener un origen multifactorial (166). Por ejemplo, en un cuadro de insuficiencia cardiaca descompensada, además de la reducción de volumen arterial efectivo por el fallo de bomba y la pérdida de líquido al espacio extravascular, esta patología suele acompañarse de fracaso renal agudo que su vez contribuyen a una disminución del filtrado glomerular. Por otra parte, pueden tener prescrito diuréticos como las tiazidas, fármaco que con frecuencia induce esta alteración hidroelectrolítica. Si además la hiponatremia es severa puede manifestarse con vómitos que al mismo tiempo contribuyen al desarrollo de una hiponatremia hipovolémica o euvolémica por elevación fisiológica de ADH. Otro caso sería el paciente con hiponatremia euvolémica por una neumonía. Esta patología a su vez puede descompensar una insuficiencia cardiaca de base y, además, pueden tener prescrito diuréticos. Así pues, en este Discusión 132 trabajo se intentó definir el tipo de hiponatremia según el estado volémico y la etiología predominante. Sin embargo, la mayoría de los estudios de hiponatremia que han llevado a cabo esta clasificación, incluido nuestro trabajo, hay que interpretarlo con cautela, porque generalmente, había una pobre determinación de pruebas de laboratorios esenciales para el diagnóstico de cada entidad, además muchos de estudios son de carácter retrospectivo que ha impedido una valoración correcta (138) (116). 2.1.1. Hipervolemia Según nuestro análisis, la insuficiencia cardiaca fue la etiología más común de los pacientes con hiponatremia hipervolémica (79,4 %), seguido de la hepatopatía crónica (16 %). En estos individuos tienen volúmenes plasmáticos y de líquido extracelular aumentados, pero el organismo percibe una depleción de volumen con la consiguiente elevación de ADH (17) (159). • Insuficiencia cardiaca La prevalencia de hiponatremia e insuficiencia cardiaca oscila entre 10- 30 % de estos pacientes, aunque se ha llegado a registrar hasta el 47.2 % de estos sujetos (167). Diversos estudios han relacionado la presencia de hiponatremia con mayor gravedad y peor pronóstico (168). De hecho, en nuestro trabajo los pacientes con hiponatremia hipervolémica mostraron un mayor número de comorbilidades respecto a las hiponatremias hipovolémicas y las euvolémicas (5,27 ± 2,5 vs 4,00 ± 2.35 vs 4,31 ± 2.05, p = 0,000, respectivamente), así una media de edad más elevada, por lo que probablemente estos sujetos han tenido una mayor carga de enfermedad. En el estudio Caraba et al.(167) individuos con hiponatremia e insuficiencia cardiaca, observaron un aumento de la severidad de NYHA de clase funcional, una fracción de eyección (FE) más deteriorada, y unos niveles más elevados de NT-PROBNP. En otro trabajo de Sato et al. (169) se demuestra que los pacientes hospitalizados hiponatrémicos con insuficiencia cardiaca se encuentran en estado más crítico, requieren más cuidados intensivos y tienen un peor pronóstico en términos de mortalidad. Por tanto, una reducción de la concentración sérica de sodio es paralela a la gravedad de esta patología. A día de hoy aún no se ha determinado si la hiponatremia podría inducir una disfunción miocárdica o si es simplemente supone un cambio fisiopatológico de esta enfermedad (170). En un metaanálisis se demostró que la mejora de la hiponatremia en pacientes con insuficiencia cardiaca durante la hospitalización se asoció con un menor riesgo de mortalidad por todas causas (RR = 0.65; IC95% [0.53-0.80], p < 0.01). Sin embargo, en el ensayo clínico que utilizaron como estrategia terapéutica tolvaptan no demostró que este fármaco concreto redujera la mortalidad. Teniendo en cuenta Discusión 133 toda esta información, a día de hoy se necesitan estudios para determinar los mecanismos exactos que subyacen a la hiponatremia en esta patología y trabajos donde analicen el beneficio de la mejora de la hiponatremia en individuos con insuficiencia cardiaca (170). • Hepatopatía crónica Respecto a la hepatopatía crónica, aunque fue el segundo diagnóstico más habitual entre las hiponatremias hipervolémicas y ser una alteración hidroelectrolítica común en estos sujetos(123), no fue usual en nuestro registro. Sólo se registró como etiología en 31 (16 %) de los 501 pacientes de la muestra. Esto va en consonancia con los estudios realizados en servicios de Medicina Interna en España, donde la hepatopatía crónica no estuvo entre los diagnósticos más frecuentes (135). En estos sujetos existe una variedad de factores que pueden contribuir al desarrollo de la hiponatremia. El determinante más importante es la vasodilatación sistémica, que produce una marcada reducción de la resistencia vascular sistémica con la consiguiente reducción de la presión arterial media que su vez conduce a la activación de la ADH. Por otra parte, también puede influir la disminución de la presión oncótica. (18). Como hemos comentado, la hiponatremia es prevalente en individuos con cirrosis. En un estudio prospectivo multicéntrico que involucró a 997 pacientes en 28 unidades hepáticas, la prevalencia de una concentración sérica de sodio inferior a 135, 130, 125 y 120 mEq/L en pacientes con cirrosis y ascitis fue del 50, 22, 6 y 1 % respectivamente (123) . Se ha relacionado los niveles de ADH con la severidad de la cirrosis, y, por tanto, el grado bioquímico de la hiponatremia es paralelo a la severidad de la enfermedad hepática. En consecuencias, la hiponatremia es un marcador pronóstico en estos individuos (171). De hecho, tras diversos estudios que demostraron que este trastorno es un predictor independiente de mortalidad (171), el sodio se ha incluido en la herramienta MELD, conociéndose a esta nueva versión el MELD-Na (171). El MELD es un índice pronóstico utilizado para valorar la gravedad de la cirrosis hepática que se correlaciona con la mortalidad a tres meses. Desde el año 2002 se utiliza para priorizar a los pacientes en lista de espera de trasplante hepático, ya que su determinación no está influida por valoraciones subjetivas. En la era previa al MELD-Na, los sujetos con hiponatremia se asociación con mayor riesgo de mortalidad en la lista de espera y a una menor probabilidad de trasplante. Con la introducción del MELD-Na, los resultados de los pacientes con hiponatremia han mejorado a través de tasas de mortalidad más bajas en la lista de espera y tasas de trasplante más elevadas (172) (173). Discusión 134 • Enfermedad renal crónica En nuestro trabajo su frecuencia fue muy baja (sólo 7 individuos), a pesar de ser una entidad relevante en los servicios de Medicina (135). Posiblemente, la formula usada para calcular la osmolalidad plasmática impidió que se reclutara un mayor número de sujetos. Los pacientes con ERC tienden a desarrollar hiponatremia debido al deterioro de la capacidad de excreción de agua libre. Estos sujetos se caracterizan por tener una osmolalidad de la orina suele estar cerca a la osmolalidad del suero. Los estudios epidemiológicos han relacionada la hiponatremia con una mayor mortalidad por todas las causas en individuos con ERC (174). En el estudio de Waikar et al. (174) por cada aumento de 4 mmol/l en el nivel de sodio inicial se asoció con un riesgo 19-28 % menor de mortalidad por todas las causas en pacientes con hemodiálisis . En otro estudio retrospectivo con adultos con enfermedad renal crónica avanzada, se observó que la hiponatremia por debajo de 130 meq/l en el trimestre anterior a la transición a terapia renal sustitutiva, se asoció a mayor riesgo de mortalidad, 54% más frecuente (HR 1.54; IC95% [1.34 - 1.76], p < 0.005) tras el inicio de la terapia renal sustitutiva, a pesar de la corrección de la hiponatremia con el inicio de la diálisis (175). El mecanismo exacto de la hiponatremia en el riesgo de mortalidad en pacientes con ERC sigue sin quedar claro. Nuevamente, se desconoce si es un reflejo de la gravedad o la hiponatremia juega un papel en la mortalidad. Por otra parte, apenas hay estudios que evalúen si la corrección de la natremia en estos individuos podría mejorar los resultados. 2.1.2. Hipovolemia La hiponatremia hipovolémica fue el segundo tipo de hiponatremia más común en este trabajo. En este grupo de pacientes, la etiología más habitual fueron las pérdidas digestivas (36.9 %) seguido del síndrome febril o sepsis (20.5%) y la pancreatitis aguda (13.7 %). Es común ingresar en los servicios de Medicina Interna pacientes con sintomatología digestiva aguda, como síndromes diarreicos o vómitos de corta evolución, que ocasionan deterioro del estado general y/o deterioro de la función renal (135). En estos individuos se produce una depleción tanto de agua como de sodio corporal que conlleva a la secreción de vasopresina. En este grupo fueron causas pocos comunes, la hemorragia digestiva, desnutrición calórica-proteica, diuréticos o la insuficiencia suprarrenal primaria. Probablemente, porque en estos pacientes tuvieran un diagnóstico principal u otra etiología que justificara en mayor medida la hiponatremia. Respecto a la desnutrición, hay trabajos donde se ha observado que en los individuos con desnutrición, la hiponatremia es una alteración Discusión 135 hidroelectrolítica frecuente (176) (166) e, incluso, ha demostrado ser un predictor pronóstico independiente en estos sujetos (177). En cuanto a la insuficiencia suprarrenal primaria, también conocida como enfermedad de Addison, consiste en una incapacidad de las glándulas suprarrenales para producir cortisol y se trata de una patología infrecuente (178). El diagnóstico es difícil ya que los signos clínicos son inespecíficos y aparecen de forma progresiva e insidiosa con el tiempo y puede ser aún más difícil de diagnosticar en los pacientes ancianos (179) (182). El signo clínico más frecuente y dominante es la astenia, en cambio, la hiponatremia es el signo bioquímico más constante. Este trastorno se debe a la pérdida de sodio ligada al déficit de aldosterona y a la hemodilución secundaria a la elevación de ADH inducido por el déficit de cortisol (180). Por lo tanto, debido a la forma de presentación con signos y síntomas inespecíficos, la edad avanzada de nuestros individuos junto con la necesidad de disponer de unos niveles de cortisol plasmático bajos (menos de 3 mcg/dl a primera hora de la mañana), estos factores han podido implicar que esta entidad haya pasado desapercibida para los clínicos e investigadores. De ahí la baja frecuencia de patología endocrina en este trabajo (sólo 3 sujetos). En nuestro trabajo no se consideró el hipoaldosteronismo, causa de hiponatremia hipovolémica. Es una entidad que puede pasar desapercibida y, de hecho, no sé consideró a la hora del diseño de este estudio. Esta entidad puede detectarse en hasta un 3,8 % de los pacientes hospitalizados, la mayoría de ellos de edad avanzada. Es característico que los pacientes presenten tan solo hiperpotasemia, pero cuando hay una hipovolemia, la elevación de la ADH puede inducir una hiponatremia. Para su diagnóstico es necesario descartar la insuficiencia suprarrenal primaria y obtener un gradiente de potasio transtubular (GKTT) disminuido (menos de 7 mmol/l) (51). 2.1.3. Euvolémica La hiponatremia euvolémica fue el tercer tipo de hiponatremia más frecuente en este estudio con un 31,33 % de la muestra. La gran mayoría de estos pacientes fueron SIAD ( 95,5 %), al igual que sucede en otros estudios (20). Sin embargo, nuestros resultados deben interpretarse con cautela ya que no se disponían de todos los datos necesarios para diagnosticar estrictamente de SIAD (26). Además, muchos autores no engloban la hiponatremia euvolémica por vómitos o dolor en este síndrome, sino que los consideran una elevación fisiológica de ADH. En nuestro trabajo estos pacientes se incluyeron dentro del SIAD. Por otra parte, sólo se notificaron 4 casos de polidipsia primaria, dos casos insuficiencia suprarrenal secundaria y un único caso de hipotiroidismo severo