La tuberculosis, una realidad del siglo XIX

UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE FARMACIA LA TUBERCULOSIS, UNA REALIDAD DEL SIGLO XXI MARÍA DE LA BELLA RODRÍGUEZ CHOZAS UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE FARMACIA GRADO EN FARMACIA TRABAJO FIN DE GRADO LA TUBERCULOSIS, UNA REALIDAD DEL SIGLO XXI AUTORA: María de la Bella Rodríguez Chozas LUGAR Y FECHA DE PRESENTACIÓN: Sevilla, 18 de junio de 2024 DEPARTAMENTO: Microbiología y Parasitología TUTORA: María del Carmen Márquez Marcos TIPOLOGÍA DEL PROYECTO: Bibliográfico RESUMEN Introducción: la tuberculosis es una enfermedad bacteriana muy contagiosa, que se transmite por el aire pudiendo dañar los pulmones y otros órganos del cuerpo. A pesar de su antigüedad, la tuberculosis sigue siendo una enfermedad infecciosa con una de las tasas de morbilidad y mortalidad más altas del mundo, especialmente en países en vías de desarrollo, constituyendo un gran problema de salud pública en pleno siglo XXI. Por ello, el objetivo de este Trabajo Fin de Grado es realizar una revisión bibliográfica sobre la tuberculosis y su principal agente etiológico en humanos. Metodología: las fuentes de información empleadas principalmente para la elaboración de este trabajo han sido artículos científicos consultados a través de bases de datos, como Pubmed, y páginas webs de organismos oficiales del ámbito de la salud, como la OMS y el Centro Nacional de Epidemiología del Instituto de Salud Carlos III, entre otras. Resultados y discusión: Mycobacterium tuberculosis es el principal agente causal de la tuberculosis en humanos. Su envoltura celular peculiar le permite evadir la respuesta inmunitaria del huésped y crear un entorno adecuado para su supervivencia, cuya principal consecuencia es el establecimiento, en la mayoría de los casos, de una infección latente asintomática que dificulta el diagnóstico de la enfermedad. En algunos casos y debido a determinados factores, la infección latente evoluciona a infección activa, pudiendo ocasionar finalmente la muerte. Por ello, es esencial un diagnóstico eficaz para establecer la profilaxis o el tratamiento adecuado de las personas infectadas y evitar la aparición de resistencias y la propagación de la enfermedad a la comunidad. Conclusiones: la aparición de resistencias y la falta de una vacuna efectiva, hacen imprescindible el estudio de nuevas técnicas diagnósticas que permitan la detección temprana de la tuberculosis y la instauración de tratamientos efectivos frente a esta enfermedad, especialmente en grupos de riesgo. PALABRAS CLAVES: tuberculosis, Mycobacterium tuberculosis, diagnostico, tuberculosis latente, tuberculosis activa. ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN ............................................................................................................ 1 2. OBJETIVOS ................................................................................................................... 2 3. METODOLOGÍA ............................................................................................................ 2 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN ........................................................................................... 3 4.1. Historia de la tuberculosis .................................................................................................. 3 4.2. Características generales de la bacteria Mycobacterium tuberculosis .............................. 5 4.3. Linajes filogenéticos de MTBC ............................................................................................ 7 4.4. Patogenia de la infección ................................................................................................... 9 4.5. Fisiopatología de la infección y cuadro clínico ................................................................. 11 4.6. Epidemiología ................................................................................................................... 14 4.7. Diagnóstico de la enfermedad ......................................................................................... 15 4.7.1 Desafío actual en el diagnóstico de la tuberculosis ................................................... 19 4.8. Tratamiento ...................................................................................................................... 21 4.8.1. Nuevas estrategias terapéuticas para el tratamiento de la tuberculosis ................. 25 4.9. Profilaxis ........................................................................................................................... 28 5. CONCLUSIONES .......................................................................................................... 31 6. BIBLIOGRAFÍA ............................................................................................................ 33 1 1. INTRODUCCIÓN La tuberculosis es una enfermedad infecciosa transmisible, que sigue siendo un gran problema de salud pública a nivel mundial en pleno siglo XXI. Cada año se diagnostican en torno a 10 millones de casos de tuberculosis y más de 1 millón de personas mueren al año por esta enfermedad (OMS, 2023). Su prevalencia es mayor en países en vía de desarrollo debido a las condiciones sociales y económicas desfavorables de sus habitantes, junto a la coinfección con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Además, la pandemia del SARS-CoV-2 (COVID-19) ha supuesto un impacto negativo en esta enfermedad por dos motivos, el primero relacionado con el diagnóstico y tratamiento de la tuberculosis, provocando una desaceleración en los avances logrados hasta 2019 en la lucha contra esta enfermedad y el segundo, relacionado con la mayor susceptibilidad de los pacientes con COVID-19 a padecer tuberculosis, incrementado el número de enfermos (Yang et al., 2023). Esta enfermedad es producida por el complejo Mycobacterium tuberculosis (MTBC) conformado por 13 especies diferentes (tabla 1), las cuales están relacionadas genéticamente (Fellag et al., 2021). De todas ellas, el agente que causa mayor número de infecciones en humanos y en el cual centraremos esta revisión es Mycobacterium tuberculosis. Tabla 1. Especies del MTBC y población susceptible de contagio por cada especie (modificada de Kanabalan et al., 2021). ESPECIES MTBC POBLACIÓN SUSCEPTIBLE Mycobacterium tuberculosis Humanos principalmente y animales en contacto con humanos Mycobacterium canettii y M. africanum Población africana generalmente Mycobacterium bovis Caprinos domésticos o salvajes, bovinos y humanos Mycobacterium caprae Cabras Mycobacterium microti Roedores y humanos inmunodeprimidos Mycobacterium pinnipedii Focas Mycobacterium mungi Mangosta rayada Mycobacterium orygis Antílopes acuáticos, antílopes oryx y gacelas del continente africano 2 La especie M. tuberculosis infecta a un cuarto de la población mundial de manera latente y las personas portadoras de infecciones de tuberculosis latente (LTBI) presentan un 5-10% de riesgo de reactivación de la enfermedad. Sin embargo, este riesgo se multiplica por 18 en pacientes inmunodeprimidos como personas infectadas por VIH, en las cuales la reactivación de la enfermedad da lugar a tuberculosis pulmonar y/o extrapulmonar (Alsayed y Gunosewoyo, 2023). 2. OBJETIVOS La tuberculosis es una de las enfermedades infecciosas que más muertes causa a nivel mundial; por ello, el objetivo general previsto en este Trabajo de Fin de Grado (TFG) ha sido realizar una revisión bibliográfica sobre la tuberculosis y su principal agente etiológico. Para ello, se han planteado los siguientes objetivos específicos:  Describir los distintos linajes filogenéticos del MTBC, así como las características de la principal bacteria causante de tuberculosis humana, Mycobacterium tuberculosis.  Analizar la situación epidemiológica actual de la tuberculosis.  Comprender la patogenia, fisiopatología y repercusiones clínicas de la infección, así como los tratamientos farmacológicos y profilaxis existentes.  Conocer las técnicas de diagnóstico y los desafíos actuales que se presentan en este ámbito para un mayor control de la enfermedad. 3. METODOLOGÍA Para la realización de esta revisión bibliográfica ha sido necesaria la utilización de múltiples fuentes de información, destacando base de datos científicas como Medline, ScienceDirect y, principalmente, Pubmed. En la búsqueda de información se incluyeron tanto artículos originales como revisiones bibliográficas. Para comenzar, se utilizaron palabras claves en las bases de datos mencionadas anteriormente como son “tuberculosis” y “Mycobacterium tuberculosis”, obteniendo 293.304 y 90.290 artículos, respectivamente. Debido a la 3 gran cantidad de resultados obtenidos, se decidió acotar la búsqueda aplicando los siguientes filtros: “disponible texto completo gratuito”, “publicaciones de menos de 5 años” y “artículos de revisión”, reduciéndose los resultados a 3.270 y 1.344 artículos, respectivamente. Posteriormente, se aplicaron criterios de selección basados en la relevancia, vigencia y aporte del tema, eligiendo finalmente 6 artículos para obtener una visión global sobre el tema a tratar en esta revisión. Finalmente, para una búsqueda más exhaustiva de los diferentes puntos a tratar, se añadieron otras palabras claves como “complex”, “structure”, “history”, “lineages”, “pathogenesis”, “symptoms”, “pulmonary”, “extrapulmonary”, ”epidemiology”, “diagnosis”, “treatment”, “prevention” y “vaccine”. Por otro lado, se han consultado distintas páginas webs oficiales como la de la “Organización Mundial de la Salud (OMS)”, el “Centro Nacional de Epidemiología del Instituto de Salud Carlos III” y el “Centro de Control y Prevención de Enfermedades (CDC)”, de las que se ha recopilado información de gran utilidad para esta revisión bibliográfica. Para completar el trabajo, como la gran mayoría de las fuentes utilizadas se encuentran en inglés, ha sido necesaria la utilización de diccionarios online como “WordReference: https://www.wordreference.com/es/”. 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN 4.1. Historia de la tuberculosis La tuberculosis es una enfermedad que ha afectado al hombre desde la más remota antigüedad. Las primeras descripciones de la enfermedad aparecen en los años 3.000 y 1.500 a.C. en civilizaciones asiáticas y los primeros hallazgos más notables de tuberculosis en restos humanos se sitúan en Europa y Cercano Oriente en la época neolítica a través de evidencias paleopatológicas y biomoleculares tempranas. El hecho de que la tuberculosis humana tenga más de 10.000 años de antigüedad es respaldado por distintas evidencias, el ejemplo más antiguo de ello hasta la fecha es un estudio realizado en Turquía, en el que se describen lesiones características de tuberculosis en un fósil de Homo erectus de 500.000 años de antigüedad (Buzic y Giuffra, 2020). 4 Uno de los primeros autores en describir esta enfermedad fue Hipócrates de Cos, quién en el Libro I, De las epidemias, escribió sobre un cuadro clínico denominado “tisis” caracterizado por supuración y posterior ulceración pulmonar, el cuál era más frecuente en hijos de padres infectados, atribuyéndole un patrón hereditario. Pero esta hipótesis etiológica se rechazó después de que Aristóteles propusiera por primera vez la posibilidad de contagio por la respiración (Piñeiro, 2019). Con el comienzo de la Edad Media el progreso científico se detuvo ya que los conocimientos médicos de los antiguos padres de la medicina fueron estudiados y aceptados como verdades absolutas debido a los dogmas de la época. Esto repercutió negativamente en la tuberculosis y hubo que esperar catorce siglos para la transición del enfoque dogmático al experimental, sin ningún tipo de avance relevante en su conocimiento y tratamiento (Buzic y Giuffra, 2020). En el siglo XVII, el médico inglés Richard Morton, tras la descripción reciente de la estructura anatómica del pulmón a través del microscopio, fue el primero que afirmó que los tubérculos siempre estaban presentes en los pulmones que padecían “tisis”. Un siglo más tarde, Gaspar Laurent Bayle describió la presencia de tubérculos en distintos órganos del cuerpo y no solo en el pulmón, tras el estudio de numerosos cadáveres. Fue entonces cuando se expuso la tuberculosis como una enfermedad pulmonar y/o extrapulmonar. En ese mismo siglo, Johann Lukas Schönlein denominó por primera vez dicha enfermedad como “tuberculosis”, reemplazando la denominación de “tisis” utilizada hasta la fecha (Armocida y Martini, 2020). En el siglo XVIII, en Europa Occidental la tuberculosis se había convertido en una epidemia con una alta tasa de mortalidad en los jóvenes, conociéndose como “ladrón de la juventud”. Esto fue debido a las condiciones sociales que se vivían en esa época de revolución industrial, entre las que se encontraban la desnutrición, las viviendas superpobladas y mal ventiladas y condiciones laborales desfavorables, entre otras. Además, las personas afectadas presentaban una extrema palidez anémica, pasando la enfermedad a denominarse “peste blanca” (Barberis et al., 2017). A principios del siglo XIX existió un debate sobre el origen etiopatológico de la enfermedad; mientras en el sur de Europa era considerada como una enfermedad 5 infecciosa, en el norte se pensaba que era hereditaria. Un cirujano militar francés demostró la naturaleza infecciosa de la enfermedad, tras la observación de una mayor prevalencia en los soldados que permanecían más tiempo en los cuarteles en comparación con los que se encontraban realizando maniobras en el campo. Así mismo, observó que en las zonas urbanas más pobladas existía una mayor prevalencia de la enfermedad y que en ciertas ciudades, como Nueva York, no había habido indicios de la enfermedad hasta la llegada de los pioneros (Barberis et al., 2017). Finalmente, el famoso científico Robert Koch logró aislar el bacilo tuberculoso, presentando este resultado a la Sociedad de Fisiología de Berlín el 24 de marzo de 1882, marcando el mayor hito en la lucha contra la tuberculosis. El primer remedio con éxito contra esta enfermedad tuvo lugar de forma paralela al descubrimiento de Koch; se trataba de la cura en sanatorios localizados en bosques con aire fresco continuo, y una buena nutrición. En España, tras la guerra civil, se construyeron numerosos sanatorios con el fin de controlar los casos de tuberculosis, entre los que cabe destacar el de Tarrasa y Santa Coloma, ambos en Cataluña, donde existía una mayor incidencia de la enfermedad. Desde el descubrimiento de Koch hasta la actualidad se han desarrollado pruebas diagnósticas como la prueba cutánea de la tuberculina, descrita por Pirquet y Mantoux, distintos fármacos antituberculosos y medidas preventivas, como la vacuna de Alber Clamette y Camille Guérin. Sin embargo, a pesar de todos los abordajes existentes para luchar contra esta enfermedad, la tuberculosis sigue suponiendo un gran problema de salud pública a nivel mundial (Barberis et al., 2017). 4.2. Características generales de la bacteria Mycobacterium tuberculosis Mycobacterium tuberculosis es una bacteria perteneciente a la familia Mycobacteriaceae, se trata de un bacilo Gram-positivo aerobio, inmóvil, con forma ligeramente curvada, patógeno intracelular obligado y resistente al ácido. Mide entre 0,2-0,7 x 1-10 μm, siendo su crecimiento celular lento y su tiempo de generación entre 2 y más de 20 horas (Maiolini et al., 2020). 12 pacientes no se desarrollan evidencias adicionales de tuberculosis y las defensas del organismo detienen la infección, estableciéndose una LTBI. Dado que la diseminación local a los ganglios linfáticos regionales es común, la enfermedad puede propagarse de manera hematógena a otras áreas del cuerpo, lo que da como resultado los focos pulmonares y extrapulmonares característicos de la TB activa, responsables de las principales manifestaciones clínicas de la tuberculosis (Lyon y Rossman, 2017). En la TB activa, la frecuencia de aparición de los síntomas clínicos dependerá de si se trata de una infección primaria o secundaria, siendo mayor en este último caso. Cuando se produce la rotura del granuloma, los bacilos invaden el espacio pleural e interactúan con los linfocitos T, produciéndose una reacción de hipersensibilidad que da lugar a un aumento del líquido y de la presión osmótica pleural, produciendo un derrame pleural exudativo que lleva a la compresión de los pulmones, apareciendo signos de inflamación, disnea, pleuresía, tos, dificultad respiratoria y bronquitis crónica (Ravimohan et al., 2018). A medida que se desarrolla la disnea, se produce una cantidad anormal de flema, lo que provoca sibilancias y tos progresiva. Esta tos puede empeorar si se produce la calcificación de ganglios linfáticos adyacentes al pulmón, que lleva a la destrucción pulmonar y conduce a la hemoptisis. Esta última puede conducir a la muerte en un 5-14% de los casos (Luies y Preez, 2020). Estos síntomas clínicos locales, relacionados con la infección y el daño pulmonar resultante, pueden ir acompañados de síntomas sistémicos característicos, como son fiebre, sudores nocturnos, pérdida de peso, fatiga, falta de apetito y escalofríos (CDC, 2022). En la tuberculosis extrapulmonar, las manifestaciones clínicas dependerán del órgano afectado, siendo común que ocurra en ganglios linfáticos (50%), pleura (18%), sistema genitourinario (13%), huesos y articulaciones (6%), sistema gastrointestinal (6%), sistema nervioso central (3%) y columna vertebral (1%) (Tabla 2) (Natali et al., 2020; Baykan et al., 2022; Carabalí-Isajar et al., 2023). 13 Tabla 2. Resumen de las manifestaciones clínicas de los tipos más frecuentes de TB extrapulmonar (elaboración propia). TIPOS DE TUBERCULOSIS EXTRAPULMONAR MANIFESTACIONES CLÍNICAS Linfadenitis tuberculosa (“escrófula”) Inflamación local, hiperemia marcada, edema, necrosis y caseificación de los ganglios linfáticos afectados principalmente los de la región cervical. Tuberculosis pleural Síndrome febril agudo, tos no productiva, dolor torácico pleurítico, disnea, sudores nocturnos, escalofríos y pérdida de peso. Tuberculosis genitourinaria Tuberculosis del tracto urinario Disuria, lumbalgia, piuria aséptica y glomerulonefritis. Tuberculosis del tracto genital masculino Orquiepididimitis crónica e infertilidad. Tuberculosis del tracto genital femenino Malestar, dolor abdominal y pélvico, irregularidad menstrual, amenorrea, flujo vaginal anormal, sangrado posmenopáusico e infertilidad. Articulaciones y huesos Artritis tuberculosa Inflamación progresiva, dolorosa pero fría de una articulación. Osteomielitis tuberculosa Depende del hueso afectado, por ejemplo, un absceso frío en la pared torácica debido a una osteomielitis tuberculosa en la costilla. Tuberculosis intestinal Dolor abdominal crónico o agudo, pérdida de peso, anemia, fiebre, sudores nocturnos, diarrea crónica, estreñimiento y disminución del apetito. Tuberculosis del Sistema Nervioso Central Meningitis subaguda o crónica Cuadro febril subagudo progresivo, malestar general, dolor de cabeza, debilidad, malestar vago en cuello o espalda, cambios de personalidad, vómitos, confusión, parálisis de pares craneales, estupor, convulsiones y coma. Tuberculoma intracraneal Fiebre baja, pérdida de peso, diaforesis, dolor de cabeza, convulsiones, hemiplejía progresiva y/o signos de aumento de la presión intracraneal. Aracnoiditis espinal tuberculosa Dolor, hiperestesia o parestesias, parálisis de la neurona motora inferior y pérdida del control del esfínter. Tuberculosis espinal o enfermedad de Pott Pérdida de peso, fatiga, fiebre, sudores nocturnos, dolor de espalda crónico, marcha de Alderman y absceso paravertebral. 14 4.6. Epidemiología Según el Informe Mundial sobre la tuberculosis 2023 de la OMS, se estima que, a nivel global en 2022, en torno a 10,6 millones de personas enfermaron de tuberculosis representando un aumento con respecto a los 10,3 millones en 2021 y los 10 millones en 2020. Estos incrementos estimados en la incidencia de tuberculosis en 2021 y 2022 son consecuencia de la falta de diagnóstico y tratamiento de la enfermedad durante la pandemia de COVID-19. Sin embargo, el impacto negativo de la pandemia de COVID-19 en la tuberculosis es más notable en los casos de mortalidad, donde el número total de muertes se vio incrementando en medio millón con respecto a años anteriores a la pandemia (1,3 millones en 2022 y 1,4 millones en 2021). Desde el punto de vista geográfico, la mayoría de los casos de tuberculosis en 2022 tuvieron lugar en las regiones del Sudeste Asiático (46%), África (23%) y el Pacifico Occidental (18%), con menor incidencia en el Mediterráneo Oriental (8,1%), América (3,1%) y Europa (2,2%). En España, se notificaron 3.927 casos nuevos de tuberculosis y 162 defunciones en 2022, siendo Cataluña, la comunidad autónoma con más casos declarados de tuberculosis pulmonar (Figura 4). Además, tanto el número de personas infectadas como de letalidad fue mayor en el sexo masculino en comparación con el sexo femenino (Centro Nacional de Epidemiología, Instituto de Salud Carlos III, 2022). Figura 4. Tasa de notificación de tuberculosis pulmonar en España 2022 (Instituto de Salud Carlos III, 2022). 15 En definitiva, a pesar de que desde el año 2000, gracias a las iniciativas mundiales para combatir la tuberculosis, se han conseguido salvar más de 75 millones de vida, estas son insuficientes debido a que sigue siendo la segunda causa de muerte por enfermedad infecciosa. Por ello, es necesario intensificar estas iniciativas, así como cumplir con las metas establecidas para el período 2023-2027 entre las que se encuentra el acceso a los servicios de prevención y atención a la tuberculosis en el 90% de las personas que lo necesiten y el aumento de financiación para la aplicación de medidas e investigación sobre esta enfermedad (OMS, 2023). 4.7. Diagnóstico de la enfermedad En primer lugar, ante la sospecha de una persona infectada por Mycobacterium tuberculosis es necesario realizar un diagnóstico lo antes posible para confirmar o descartar la presencia de enfermedad, con el fin de instaurar un tratamiento eficaz y evitar la propagación a la comunidad. En la realización del diagnóstico es importante diferenciar entre tuberculosis latente y activa, dado que en el primer caso la persona no presenta síntomas de la enfermedad, pero es diagnosticado tras un resultado positivo en las pruebas de detección inmunológicas y en el segundo caso, la persona presenta síntomas de la enfermedad por lo que el diagnostico se realiza a partir del historial clínico del paciente, su examen físico y las pruebas de laboratorio (CDC, 2016; Suárez et al., 2019). Considerando lo citado, se inicia con el diagnóstico clínico consistente en la anamnesis del paciente para observar signos y síntomas clínicos como fiebre, sudores nocturnos, pérdida de peso sin causa conocida y hemoptisis, entre otros. Además, se recopilan datos demográficos u otras enfermedades concomitantes que pudieran hacer más susceptible al paciente a dicho contagio. No obstante, el diagnóstico definitivo requiere de un resultado positivo en las pruebas de laboratorio. Estas pruebas se basan en la combinación de ensayos microbiológicos, radiológicos, inmunológicos y moleculares (Tabla 3) (Mukherjee et al., 2023): 16 Tabla 3. Resumen de las pruebas de laboratorio para el diagnóstico de tuberculosis (elaboración propia). MICROBIOLÓGICAS RADIOLÓGICAS INMUNOLÓGICAS MOLECULARES Cultivo Microscopía TST IGRA ELISA VENTAJAS Gold standard Alta sensibilidad y especificidad Detección de todas las resistencias a fármacos Rápida Económica Sencilla Alta sensibilidad Bajo coste Diferencia entre tuberculosis pulmonar y extrapulmonar Bajo coste Especificidad subóptima Disponibilidad Alta sensibilidad y especificidad Alta sensibilidad y especificidad Alta sensibilidad y especificidad Rápidas Detección resistencias INCONVENIENTES Falsos – Lento Personal cualificado Laboratorio BSL3 Baja sensibilidad Especificidad variable Inespecífica Variabilidad en la interpretación Baja sensibilidad Falsos + Complejidad Alto coste Alto coste Alto coste TIPO DE MUESTRA Esputo Aspirado gástrico o bronquial Hisopos laríngeos Líquidos orgánicos y biopsias Heces Radiografía de tórax Tomografía computarizada Tomografía por emisión de positrones Cutánea Suero Suero Orina Suero Esputo Orina Líquidos orgánicos REFERENCIAS Huang et al., 2022; Mukherjee et al., 2023; Baquero-Artigao et al., 2023 Suárez et al., 2019; Mukherjee et al., 2023; Baquero-Artigao et al., 2023 Huang et al., 2022; Mukherjee et al., 2023; Baquero-Artigao et al., 2023; Moreno Guillén et al., 2023 Seki et al., 2021; Huang et al., 2022 17  La observación microbiológica, basada en el cultivo del patógeno en medio de crecimiento específico seguido de un examen microscópico (baciloscopia), se considera el gold standard del diagnóstico de tuberculosis activa. El cultivo se realiza en medio de cultivo sólido, como el medio de Lowenstein-Jensen, o líquido, como el caldo de Middle-brook 7H9. Previo al cultivo se debe realizar una descontaminación de las muestras con NaOH y N-acetil-L-cisteína. Por su parte, la tinción más utilizada es el método de Ziehl-Neelsen o el método de Kinyoum, los cuales utilizan colorantes como la fucsina (primario), azul de metileno (contratinción) y compuestos fenólicos que penetran en la pared celular bacteriana. Estos bacilos al ser ácido-alcohol resistentes adquieren el color rosa/rojo del colorante primario, pero no se tiñen de azul al no decolorarse con alcohol, observándose de color rojo al microscopio óptico. En ocasiones, también puede emplearse el método de auramina-rodamina y observación al microscopio de fluorescencia (Huang et al., 2022; Mukherjee et al., 2023; Baquero-Artigao et al., 2023).  Las pruebas radiológicas, tales como la tomografía computarizada o la radiografía de tórax, son imprescindibles para determinar la afectación de órganos en tuberculosis pulmonar y/o extrapulmonar y la respuesta del paciente al tratamiento. Recientemente se han comenzado a utilizar técnicas de imagen nuclear, como la tomografía por emisión de positrones, que pueden detectar la enfermedad activa en la mayoría de órganos, pero llevan a una mayor exposición a la radiación (Suárez et al., 2019; Mukherjee et al., 2023; Baquero-Artigao et al., 2023).  Otros ensayos son los inmunológicos, que se utilizan generalmente como pruebas de diagnóstico de tuberculosis latente para identificar a las personas con alto riesgo de desarrollar tuberculosis activa. Entre ellos, encontramos la prueba cutánea de la tuberculina o de Mantoux (TST) basada en la detección de hipersensibilidad retardada tras la inyección intradérmica de una mezcla de antígenos comunes de diferentes especies de micobacterias contenidos en un extracto proteico purificado (PPD). El resultado se obtiene a las 72 horas midiendo el diámetro promedio de la induración de la pápula, donde un 18 diámetro <5 mm daría un resultado negativo y >5 mm positivo. La aparición de la induración, así como enrojecimiento local, hinchazón y el aumento de la permeabilidad vascular, se debe a que los pacientes infectados pueden producir linfocitos T sensibilizados, los cuales al ponerlos en contacto con PPD se estimulan nuevamente, liberando una variedad de linfocinas solubles que provoca estos cambios fisiológicos. Por otro lado, tenemos el ensayo de liberación de IFN-γ, conocido por sus siglas IGRA, basado en la detección de la producción de IFN-γ por linfocitos T sensibilizados a Mtb, tras la estimulación con antígenos específicos, como son la proteína diana antigénica de secreción temprana de Mtb de 6kD y la proteína filtrada en cultivo de 10 kD. Los IGRA gold standard actualmente son la prueba QuantiFERON-TB Gold Plus, la cual estimula sangre total, cuantifica la cantidad de IFN-γ liberado mediante ELISA e identifica la respuesta por linfocitos T (CD4+ y CD8+); y el ensayo T-SPOT TB, que cuantifica el número de linfocitos T que producen IFN-γ en respuesta a la estimulación mediante ELISPOT (Rivero y Alfayate, 2021; Huang et al., 2022; Moreno-Guillén et al., 2023; Baquero- Artigao et al., 2023). No obstante, en los métodos inmunológicos existen otras dos técnicas como son ELISA y la prueba de lipoarabinomanano en orina. La prueba ELISA está basada en la cuantificación del nivel de anticuerpos en suero y permite la diferenciación entre tuberculosis activa y latente ya que determinadas inmunoglobulinas, como las IgG, dirigidas contra la proteína transmembrana micobacteriana, se encuentran presentes en mayores concentraciones en la infección latente que en la activa. Por otro lado, la prueba de lipoarabinomanano (un componente de la pared celular de las micobacterias) en orina es especialmente útil en niños y en coinfectados con VIH (Mukherjee et al., 2023).  Las técnicas moleculares basadas en la amplificación de ácidos nucleicos son actualmente muy importantes en el diagnóstico del complejo MTBC y de las tuberculosis resistentes a los medicamentos (Seki et al., 2021). Entre ellas nos encontramos con la Xpert MTB/RIF, la más utilizada actualmente, al tratarse de 19 una PCR en tiempo real que permite detectar simultáneamente el ADN de Mtb y la resistencia a la rifampicina, basándose para ello en la detección del gen rpoB, el cual es un gen que codifica la subunidad beta de la ARN polimerasa y las mutaciones del mismo que confieren la resistencia a dicho fármaco (Phetsuksiri et al., 2020); la Amplificación isotérmica mediada por bucle, dirigida a los genes de ARNr gyrB, los cuales codifican la subunidad B de la ADN girasa, involucrados en la resistencia a las quinolonas, y al ARNr 16S, que codifica la subunidad menor de los ribosomas procarióticos, cuyas mutaciones están asociadas a la resistencia a la estreptomicina, kanamicina, amikacina y capreomicina (Gómez-Velasco et al., 2024); el Ensayo de sonda de línea, que detecta por PCR el ADN de Mtb y las mutaciones genéticas asociadas a la resistencias a los medicamentos y, por último, la MicroPCR en tiempo real, basada en PCR a tiempo real para la detección de Mtb (Huang et al., 2022). 4.7.1 Desafío actual en el diagnóstico de la tuberculosis El diagnóstico de la tuberculosis enfrenta varios desafíos importantes en la actualidad. Uno de los retos principales es la limitada especificidad y sensibilidad de las pruebas diagnósticas actuales, especialmente en pacientes coinfectados con VIH o en niños. A esto se le suma el acceso limitado en regiones de bajo recursos a pruebas más avanzadas, como la Xpert MTB/RIF, lo que supone un desafío en el diagnóstico de tuberculosis resistentes. Además, la resistencia a los fármacos complica tanto el diagnostico como el tratamiento de esta enfermedad. Por estos motivos, es necesaria la implantación de nuevas estrategias para mejorar el diagnóstico y tratamiento de esta enfermedad, con el fin de controlarla y mejorar los resultados de salud a nivel mundial. Los avances más recientes en el diagnóstico de tuberculosis incluyen una serie de tecnologías como la PCR digital, la detección basada en CRISPR, la secuenciación del genoma completo, la espectrometría de masas y los nanodiagnósticos, los cuales presentan una sensibilidad y especificidad elevada, siendo eficientes en la detección y diferenciación de cepas sensibles y resistentes a los medicamentos. A continuación se detalla el fundamento de estas nuevas tecnologías (Mukherjee et al., 2023): 20  La PCR digital es un método que permite determinar la cantidad exacta de ácido nucleico presente en una muestra. Se utiliza únicamente para estudiar la expresión de genes mutantes, así como para la comprensión del mecanismo de resistencia al fluorouracilo. Puede combinarse con el ensayo Xpert MTB/RIF para elevar la reproducibilidad y, además, se puede utilizar para el diagnóstico de tuberculosis extrapulmonar.  El sistema CRISPR-Cas ha demostrado una gran eficacia diagnostica en muestras de esputo y líquido cefalorraquídeo. Debido a su gran sensibilidad proporciona información genética sobre la resistencia a los medicamentos antituberculosos (ATD) de primera y segunda línea tanto para la tuberculosis pulmonar como extrapulmonar.  Por otro lado, la secuenciación del genoma completo nos permite detectar la resistencia a medicamentos como isoniazida, rifampicina, estreptomicina o levofloxacino y además, es empleada en la caracterización de brotes de tuberculosis, lo cual ayuda a definir con precisión los patrones de transmisión de la enfermedad (Moreno-Guillén et al., 2023).  La espectrometría de masas en el diagnóstico de tuberculosis permite la caracterización de cepas de micobacterias a nivel de especie mediante la expresión de proteínas en las diferentes etapas de la enfermedad.  Por último, el nanodiagnóstico se basa en la interacción de las nanopartículas con biomoléculas objetivos (proteínas), que a veces sirven como biomarcadores, siendo una técnica prometedora para la detección de biomarcadores de la tuberculosis. Centrándonos en los biomarcadores mencionados anteriormente, estos desempeñan un papel importante en la lucha contra esta enfermedad puesto que ayudan a optimizar las decisiones a la hora de instaurar el tratamiento. Actualmente su investigación es llevada a cabo a través de técnicas multiómicas que utilizan métodos de alto rendimiento para obtener rápidamente cientos o miles de biomarcadores, entre los que se incluyen ADN, ARN, proteínas y metabolitos a través de la genómica, transcriptómica, proteómica y metabolómica. 21 A través de la proteómica se han descubierto biomarcadores, concretamente proteínas del huésped, a partir de los cuales se pretende diferenciar entre TB activa y LTBI, debido a que la respuesta inmune del huésped a los antígenos varía en las diferentes etapas de la infección, ya que las proteínas de Mtb suelen ser antígenos diferenciales y las proteínas del huésped son citoquinas principalmente. Esto ha sido evidenciado a través de diversos estudios, como el realizado por Li y sus colaboradores (2022), basado en la tecnología de microarrays, en el que se utilizaron miles de antígenos de Mtb, obteniendo una combinación de los mismos, los cuales presentaron una sensibilidad y especificidad del 93% para distinguir entre ambas fases de la enfermedad (Zhuang et al., 2024). Por otro lado, a través de la genómica se han identificado biomarcadores, como el ARN del huésped, que nos permite comprender la interacción entre Mtb y el huésped. Un ejemplo son los microARN (miARN) que son moléculas de ARN cortas que regulan la interacción entre el huésped y Mtb (Zhuang et al., 2024). Sin embargo, y a pesar de todas las investigaciones realizadas en este campo, hasta el momento no se han encontrado biomarcadores que sean suficientemente específicos para esta enfermedad, por lo que se necesitan más estudios que permitan identificar biomarcadores de aplicación universal para implementarlos en la práctica clínica real de la tuberculosis (Kanabalan et al., 2021; Zhuang et al., 2024). 4.8. Tratamiento El tratamiento farmacológico actual de las distintas formas de tuberculosis activa requiere de la administración de múltiples fármacos durante varios meses (Dartois y Rubin, 2022). Cuando el paciente es diagnosticado de tuberculosis, se le prescribe un régimen de tratamiento estandarizado con medicamentos antituberculosos (ATD) de primera línea, los cuales presentan dos mecanismos de acción principales diferentes, bactericida y esterilizante (Nair et al., 2023). Este régimen estándar incluye como fármacos ATD a la isoniazida, rifampicina y pirazinamida, los cuales pueden ir acompañados de etambutol o estreptomicina en caso de dudas sobre la sensibilidad a los fármacos o presencia de una forma grave de 28 4.9. Profilaxis La prevención y el control de la tuberculosis es esencial para reducir su propagación. Existen distintos mecanismos preventivos utilizados por las organizaciones de salud públicas para reducir la transmisión de esta enfermedad, en esta revisión nos centraremos en el tratamiento preventivo de la tuberculosis (TPT) y en la vacuna con el bacilo de Calmette-Guérin (BCG) (Brett et al., 2020). El TPT se basa en la prevención de la reactivación de LTBI para evitar la progresión de la enfermedad a tuberculosis activa. Este tratamiento farmacológico trae consigo riesgos y costes, por lo que debe dirigirse selectivamente a grupos de población con mayor riesgo de progresión a tuberculosis activa. Para identificar estos grupos es necesario tener en cuenta la epidemiología y el patrón de trasmisión de la enfermedad en cada país (OMS, 2023). En zonas de baja carga, se recomienda para el tratamiento de la LTBI y la exposición reciente a la tuberculosis en grupos de alto riesgo. Mientras que en zonas de alta carga, se recomienda para poblaciones con un alto riesgo de progresión de la enfermedad, incluidos los pacientes de VIH y los niños menores de 5 años, independientemente de su estado de infección por tuberculosis (Salazar-Austin et al., 2019). Entre los grupos de población de alto riesgo encontramos pacientes con VIH, contactos familiares o cercanos de pacientes con tuberculosis pulmonar confirmada bacteriológicamente, pacientes antes de ser sometidos a tratamiento inmunosupresor, inmigrantes de países con una alta carga de tuberculosis y diabéticos, entre otros (Goletti et al., 2022). Las estrategias recomendadas incluyen tres regímenes de tratamiento preferidos y dos alternativos, basados en rifampicina e isoniazida, respectivamente (Tabla 5) (Sterling et al., 2020; Bark et al., 2024). 29 Tabla 5. Resumen de los tratamientos preventivos de la tuberculosis (elaboración propia). REGÍMENES POBLACIÓN RECOMENDADA DESVENTAJAS TRATAMIENTOS PREFERIDOS 3 meses Isoniazida + Rifapentina semanal Adultos y niños mayores de 2 años, incluidos VIH positivos Coste, medicación múltiple y reacciones sistémicas al fármaco 4 meses Rifampicina diaria Adultos y niños VIH negativos de todas las edades Interacciones farmacológicas 3 meses Isoniazida diaria + Rifampicina Adultos y niños de todas las edades y VIH positivos Interacciones farmacológicas y mayor riesgo de hepatotoxicidad. TRATAMIENTOS ALTERNATIVOS 6 meses Isoniazida diaria Adultos y niños VIH negativos de todas las edades Hepatotoxicidad 9 meses Isoniazida diaria Adultos y niños de todas las edades VIH positivo y negativo Por otro lado, la vacuna BCG es una vacuna viva atenuada, derivada de Mycobacterium bovis, que fue administrada por primera vez en 1921 a un bebé por vía oral. Tras su aprobación por la OMS, son muchos los países que han incorporado estrategias de vacunación con BCG en sus programas nacionales de vacunación. De estos países, más del 85% recomiendan la vacunación universal y el resto la han suspendido, debido a una reducción en la incidencia de la enfermedad, o bien aconsejan su uso selectivo para grupos de riesgo. En países con una alta carga de 30 tuberculosis, las estrategias de vacunación suelen formar parte de los programas de inmunización infantil y se llevan a cabo principalmente en recién nacidos y lactantes, al tratarse de grupos de edad con alto riesgo de contraer la enfermedad (Setiabudiawan et al., 2022). A pesar de ser la única vacuna autorizada para la tuberculosis hasta el momento, existe actualmente un debate sobre su empleo debido a su protección parcial, su eficacia variable en los lactantes y el bajo control de la infección pulmonar en todos los demás grupos de edad. Existen algunas hipótesis sobre la variabilidad en eficacia de esta vacuna que van desde la exposición previa a micobacterias no tuberculosas o variación genética de la cepa de Mtb a la que se está expuesto, hasta el estado inmunológico del huésped en el momento de la vacunación (Setiabudiawan et al., 2022). Debido a ello, en las últimas tres décadas se han probado varias estrategias y una amplia gama de tecnologías de vacunas para mejorar o reemplazar la vacuna BCG. Actualmente, en la cartera mundial de vacunas contra la tuberculosis se incluyen más de 16 candidatas en diferentes etapas de desarrollo clínico. Estas se dividen en varios grupos (Romano et al., 2023):  Vacunas micobacterianas vivas atenuadas, cuyo objetivo es reemplazar el BCG al nacer y/o prevenir la tuberculosis en adolescentes y adultos.  Vacunas de células enteras muertas y fragmentadas, con fines terapéuticos.  Vacunas de subunidades proteicas con adyuvantes, basadas en una o más proteínas de fusión de Mtb recombinantes para la exposición preventiva previa y posterior.  Vacunas con vectores virales, cuyo objetivo es aumentar la inmunidad al BCG. 31 De estas estrategias de vacunación, 5 de ellas, se encuentran en Fase 3 para estudiar su eficacia. En el momento que alguna de ellas demostrara una protección contra la tuberculosis superior a la obtenida con BCG, se podría autorizar una nueva generación de vacunas contra la tuberculosis en los próximos años. De esta forma, con un mejor diagnóstico, un tratamiento de menor duración y la disponibilidad de una nueva vacuna eficaz contra las formas respiratorias de la enfermedad, se podría conseguir el sueño de erradicar la tuberculosis (Moreno-Guillén et al., 2023). 5. CONCLUSIONES Tras la recopilación de información y elaboración de la presente revisión bibliográfica pueden extraerse las siguientes conclusiones: 1. La tuberculosis es una enfermedad infecciosa causada por 13 especies de micobacterias estrechamente relacionadas que forman el complejo Mycobacterium tuberculosis (MTBC) y muestran diferencias genómicas, genéticas y fenotípicas responsables de las diferencias en sus reservorios y modos de transmisión. De estas 13 especies, sólo nueve se han asociado con la tuberculosis humana, siendo M. tuberculosis el principal agente causal de esta enfermedad. 2. M. tuberculosis presenta una morfología celular que le permite evadir la respuesta inmune del huésped a distintos niveles y establecer un entorno adecuado para su supervivencia. 3. Las gotitas de aire que contienen el bacilo y son expulsadas al toser, estornudar o hablar, constituyen la principal vía de contagio de la enfermedad. Una vez inhalado, M. tuberculosis puede ser eliminado por el sistema inmunológico, la infección puede progresar a una tuberculosis activa, pulmonar o extrapulmonar, que puede causar la muerte del paciente, o bien establecer una infección latente asintomática que puede reactivarse o no muchos años después de la exposición inicial. 32 4. La carga de tuberculosis se concentra en países en vías de desarrollo, debido a las deficientes condiciones higiénicas-sanitarias y a la falta de recursos. Asimismo, la pandemia de COVID-19 ha tenido un impacto negativo en el control de la tuberculosis, afectando al diagnóstico y tratamiento de la enfermedad, así como favoreciendo el aumento de la susceptibilidad de los pacientes a la infección. 5. El incumplimiento terapéutico que lleva a la aparición de resistencias junto con la protección parcial de la única vacuna aprobada hasta el momento para la tuberculosis dificultan el control de la enfermedad, siendo sumamente importante el estudio de nuevas alternativas tanto terapéuticas como profilácticas. De igual forma, es fundamental el correcto diagnóstico ante un caso sospechoso de infección, para llevar a cabo el tratamiento preventivo o farmacológico según el caso y evitar la transmisión de la enfermedad a la comunidad. 6. La investigación de nuevas pruebas diagnósticas, especialmente aquellas basadas en técnicas multiómicas, para la identificación de biomarcadores de la tuberculosis es fundamental para mejorar la detección temprana de casos positivos y la instauración de tratamientos efectivos, especialmente en poblaciones vulnerables. 33 6. BIBLIOGRAFÍA  Agarwal P, Gordon S, Martinez FO. Foam cell macrophages in tuberculosis. Front Immunol. 2021; 12: 775326.  Alsayed SSR, Gunosewoyo H. Tuberculosis: pathogenesis, current treatment regimens and new drug targets. Int J Mol Sci. 2023; 24(6): 5202.  Armocida E, Martini M. Tuberculosis: a timeless challenge for medicine. J Prev Med Hyg. 2020; 61(2): e143-e147.  Baquero-Artigao F, del Rosal T, Falcón-Neyra L, Ferreras-Antolín L, Gómez- Pastrana D, Hernanz-Lobo A, Méndez-Echevarría A, Noguera-Julian A, Pascual Sánchez MT, Rodríguez-Molino P, Piñeiro-Pérez R, Santiago-García B, Soriano- Arandes A. Update on the diagnosis and treatment of tuberculosis. 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